Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocyklicznych, a scislej pochodnych naftalenu, benzotiofenu, benzofuranu i indolu, które podstawione sa grupa karboksylowa, nizsza grupa alkoksykarbonylowa. Zwiazki takie maja zdolnosc selektyw¬ nego hamowania dzialania enzymu syntetazy tro«bok*anu , bez istotnego hamowania dzialania enzymów syntetazy prostacykliny oraz cyklooksygenazy* Zwiazki takie uzyteczne sa wiec jako srodki terapeutyczne, na przyklad w leczeniu trombozy, chorób serca wywolanych niedokrwie¬ niem, udarów, przejsciowych ataków niedokrwienia, migreny, chorób naczyn obwodowych, na¬ czyniowych powiklan cukrzycy, raka oraz ostrzasu endotoksynowego.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym podstaw¬ nik Y zwiazany z pierscieniem "A", oznacza grupe -COOH lub -COOCOi-CA-alkil), X oznacza atom tlenu lub siarki albo grupe CH^CH-, podstawnik R , zwiazany z atomem wegla pierscie¬ nia HB", oznacza atom wodoru lub chlorowca, C^-C^-alkil lub -SfCj-C^-alkil), a grupa imi- dazolilo-1-metylowa zwiazana jest z atomem wegla pierscienia "B", oraz farmakologicznie dopuszczalne sole tych zwiazków.Okreslenie "atom chlorowca11 oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu* Korzystnie atomem chlorowca jest atom chloru lub bromu. Grupy alkilowe o 3 lub k atomach wegla moga stanowic lancuchy proste lub rozgalezione* Jak zaznaczono powyzej, grupa imidazolilo-1-metylowa i grupa R zwiazane sa z atoma¬ mi wegla pierscienia f,B". W przypadku gdy X oznacza grupe -CH^CH-, nalezy rozumiec, ze obejmuje to takze sytuacje, w której jedna z wyzej wymienionych grup lub obie grupy zwiaza¬ ne sa z atomem wegla tej grupy -CH«CH-i -COOC CH IV korzystnych grupach zwiazków: (a) X oznacza atom siarki, Y oznacza grupe -C00CH*-, ^Hc- lub -COOH, przylaczona w pozycji 5-f 6- lub 7- pierscienia MAn, a R oznacza K, 3, Cl, Br lub -SCH,, (b) X oznacza atom tlenu, Y oznacza grupe -COOH lub -C00CH* przyla-2 138 849 czona w pozycji 5 lub 6 pierscienia "A", R1 oznacza CH,, C2'H5, Cl lub Br, (c) X oznacza gru¬ pe -CK=CH-, Y oznacza -COOK, a R oznacza H lub CH^* Bardziej korzystnie, grupa imidazolilo-1-metylowa przylaczona jest w pozycji 2f Y ozna¬ cza grupe -C09K przylaczona w pozycji 5 lub 6f gdy X oznacza 0 lub S, albo w pozycji 6 lub 1 7f gdy X oznacza-CH=CH- a podstawnik R oznacza C^-C^-alkil, C^-C^-alkilotiot Cl lub Br i przylaczony jest w pozycji 3, gdy X oznacza 0 lub S lub w pozycji 1, gdy X oznacza -CH^CH-* Do korzystnych grup alkilowych naleza metyl i etyl, natomiast korzystna grupa alkilo- tio jest grupa metylotio.Najbardziej korzystne sa zwiazki o wzorach 2-5• Sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym R\ X i Y maja wyzej podane znaczeni*, polega wg wynalazku na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 6, w którym R i X maja wyzej podane znaczenie,Q oznacza grupe latwo odszczepiaina a grupy (C1-CZf-alkil/-0-C/=0/- i -CH2Q zwiazane sa, odpowiednio, z atomami wegla pierscieni "A" i "BM, poddaje sie relecji z imidazolem w obecnosci dodatkowej zasady, badz z sola imldazolu z metalem, po czym powsta¬ ly zwiazek o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe -COOfC^-C^-alkil) ewentualnie przeprowadza sie na drodze hydrolizy kwasowej lub zasadowej, w zwiazek o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe -COOH i/lub zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna soli We wzorze 6 Q oznacza grupe latwo odszczepiaina, taka jak atom chlorowca, grupa C^-C^- alkilosulfonyloksylowa lub grupa o wzorze ArS020-, w którym Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, takimi jak grupa C^-C^-alkilowa lub C^-C^-al- koksylowa albo atom chlorowca * Korzystnymi solami imidazolu z metalami sa sole metali alkalicznych oraz srebra* Naj¬ bardziej korzystna jest sól sodowa wytworzona z imidazolu i wodorku sodowego* Korzystnie jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 6, w którym Q oznacza atom chlo¬ ru lub bromu, jako sól imidazolu z metalem stosuje sie sól metalu alkalicznego, a jako do¬ datkowa zasade stosuje sie wodoroweglan sodowy* \f przypadku stosowania NaHCO, pozadany jest nadmiar, az do 10-krotnego nadmiaru, imidazolu* Korzystnymi rozpusczalnikami sa dwumetyloformamid (przy uzyciu NaH) oraz aceton (przy uzyciu NaHCO,)* Zwykle reakcja przebiega do konca w temperaturze pokojowej, chociaz w nie¬ których przypadkach konieczne jest ogrzewanie, np* do 100°C, a czasami utrzymywanie w stanie wrzenia w celu przyspieszania reakcji, która zachodzi do konca zwykle w ciagu do 12 godzin* Produkt wyodrebnia sie i oczyszcza w znany sposób.Zwiazki o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe -COOH, wytwarza sie z odpowiednich estrów o wzorze 1 przez hydrolize kwasowa (np* przy uzyciu HC1) lub zasadowa (np* przy uzyciu KOH) w znany sposób* Zwiazki wyjsciowe o wzorze 6 mozna wytwarzac jak to przedstawiono na schemacie 1* Alternatywnie, gdy Q oznacza atom Cl, grupe CHoCl mozna wprowadzic przez chlorometylowanie, jak przedstawiono na schemacie 2, na którym X oznacza atom 0, S, a Y oznacza C02(C1-C^-alkil)* Gdy CHgCJ oznacza CH2Br, mozna przeprowadzic bromowanie metylowego zwiazku wyjsciowego.W tym przypadku R korzystnie nie oznacza grupy alkilowej* Reakcje przedstawia schemat 3, na którym X oznacza atom 0, S, -CH«CH-, a Y oznacza C02(C1-C^-alkil)* Pewne 3-chloro-2-hydroksymetylobenzo/b/tiofenowe zwiazki wyjsciowe otrzymuje sie spo¬ sobem zilustrowanym schematem 4* Reakcje cyklizacji opisano w J. Het* Chem. 8, 711, (1971) i J* Org* Chem* 41, 3399 (1976).Farmakologicznie dopuszczalne sole mozna wytwarzac wedlug znanych sposobów, np* podda¬ jac organiczny roztwór zwiazku reakcji z organicznym roztworem odpowiedniego kwasu i otrzy¬ mujac sól addycyjna z kwasem lub po wytraceniu osadu albo po odparowaniu roztworu. Czeskto-138 849 3 kroc w przypadku estrowych substancji wyjsciowych, zastosowany kwas bedzie powodowal hy¬ drolize do wolnego kwasuf równoczesnie z tworzeniem sie soli* Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole selektyw¬ nie hamuja dzialanie enzymu syntetazy tromboksanu bez istotnego wplywu na dzialanie enzy¬ mów syntetazy prostacykliny czy cyklooksyfenazy. Zatem, zwiazki te maja znaczenie w leczeniu róznych stanów klinicznych, które okreslone sa brakiem równowagi prostacyklina/tromboksan A2.Ze wzgledów podanych ponizej stany te obejmuja tromboze, choroby serca wywolane niedokrwie¬ niem, udary, przejsciowe ataki niedokrwienia, migrene, choroby naczyn obwodowych, raka, na¬ czyniowe powilkania cukrzycy oraz wstrzas endotoksynowy• Prace badawcze pozwolily ustalic, ze w wiekszosci tkanek glównym produktem metabolizmu kwasu arachidonowego jest jedna z dwóch nietrwalych substancji, tromboksan A2 (T*A2) ^UD prostacyklina (PGI2). (Proc. Met. Acad. Sci., USA, 1975, 72, 299^, Nature 1976. 263. 663, Prostaglandis, 1976, 12, 897)• "W wiekszosci przypadków prostagiandyny PGE2, PGF2* oraz PGD2 sa porównywalne z drugorzednymi produktami ubocznymi na tej drodze biosyntezy^ Odkrycie tromboksanu A2 i prostacykliny istotnie wplynelo na poznanie homeostazy naczyniowej. Pro¬ stacyklina, na przyklad jest silnym czynnikiem rozszerzajacym naczynia oraz inhibitorem agre¬ gacji plytek krwi i w zwiazku z tym jest najsilniejsza, dotychczas odkryta substancja endo- gemiczna. Enzym syntetazy prostacykliny umiejscowiony jest w sródblonkowej warstwie ukladu naczyniowego i moze byc zasilny przez endonadtlenki uwalniane z plytek krwi wchodzacych w kontakt ze sciankami naczyn. Tak powstajaca prostacyklina ma istotne znaczenia dla zapobie¬ gania osadzania plytek na sciankach naczyn krwionosnych (Prostaglandings, 1976, l£t 685, Science, 1976, 17, Nature, 1978, 2J2, 765).Tromboksan A2 syntetyzowany jest przez enzym synterazy tromboksanu, który umiejscowio¬ ny jest, na przyklad, w plytkach krwi. Tromboksan A2 jest silna substancja sciagajaca na¬ czynia i prosgregacyjna. Zatem jego dzialanie jest wprost przeciwne do dzialania prostacy¬ kliny. Jezeli, z róznych powodów, powstawanie prostacykliny w ukladzie naczyniowym zostaje oslabione, wówczas endonadtlenki, wytwarzane przez plytki wchodzace w kontakt ze sciankami naczyn, przeksztalcane sa w tromboksan, lecz nie sa efektywnie przeksztalcane w prostacy- kline (Lancet, 1977, 18, Prostaglandigs, 1978, 12, 3).Zmiana równowagi prostacyklina/tromboksan na korzysc tromboksanu moze powodowac agre¬ gacje plytek, skurcz naczyniowy (Lancet, 1977, ^79, Science, 1976, 1135, Amer. J. Cardiolo- gy, 1978, J*l9 787), oraz zwiekszona podatnosc na tromboze miazdzycowa (Lancet /i/ 1977, 1216). Znanym jest równiez fakt, ze w doswiadczalnej miazdzycy stlumione zostaje wytwarzanie prostacykliny, natomiast rozmnozone jest wytwarzanie tromboksanu k^ (Prostaglandings, 1977, 14, 1025 i 1035)• Zatem, tromboksan A2 zostal uznany za czynnik wywolujacy odmiane anginy, zawal miesnia sercowego, nagle zamieranie serca i udar. (Tromb. Haemostatis, 1977, 38, 132).Badania na królikach wykazaly, ze wstrzykniecie bezposrednio do serca swiezo wypreparowane¬ go tromboksanu A2 powoduje zmiany ECG typowe dla tych stanów (Biochem. aspects of Prosta¬ glandings and Thromboxanes, N. Kharaschand J. Fried, Academic Press 1977, str. 189)» Sposób taki uwazany jest za znakomity model zwierzecy ataków sercowych u pacjentów z choroba wien¬ cowa i zostal wykorzystany do wykazania, ze podawanie zwiazku uwazanego za antagonistyczny w stosunku do oddzialywania tromboksanu A2 chroni króliki przed przeciwnymi skutkami wstrzy¬ kiwania tromboksanu A2.Innym przypadkiem, w którym brak równowagi PGI2/TxA2 uwazany jest za czynnik wywoluja¬ cy, jest migrena.Migrenowy ból glowy zwiazany jest ze zmianami wewnatrz i pozamózgowego przeplywu krwi, zwlaszcza przedmigrenowym zmniejszeniem mózgowego przeplywu krwi, po którym nastepuje roz¬ szerzenie obydwu ukladów naczyniowych podczas bólu glowy. Przed rozpoczeciem sie bólu glowy, podnosi sie poziom 5-hydroksytryptaminy we krwi i to powoduje zjawisko agregacji in vivo orazu 138 849 uwalnianie aminy ze zgrupowan plytek. Znanym jest fakt, ze plytki krwi pacjentów cierpiacych na migrene sa bardziej sklonne do agregacji niz krwinki osobników przecietnych (J. Clin.Fathol. 1971, 2kf 250, J. Haadeche, 1977, ,17., 101), Ponadto przyjmuje sie obecnie, ze ni& normalnie funkcjonowanie plytek jest nie tylko glównym czynnikiem ataków migrenowych, ale w rzeczywistosci ich pierwotnym powodem (Lancet /i/, 1978, 501). Zatem lek, który selektywnie oddzialywuje na funkcjonowanie plytek harrujac powstawanie trorr.boksanu A2 móglby byc bardzo korzystny w leczeniu migren. nienormalne zachowanie sie plytek zostalo opisane na podstawie badan pacjentów z cukrzy¬ ca (Metabolizm, 1979, 28f 394, Lancet, 1978 /i/ 235). Cukrzycy sa znani ze swej szczególnej podatnosci na powiklania mikronaczyniowe, miazdzyce oraz tromboze, a nadczynnosc plytek uwa¬ zana jest za powód takiej choroby naczyn krwionosnych. Cukrzycowe plytki wytwarzaja zwiekszo¬ ne ilosci TxB2 oraz ¦elonodwualdehydu (Symposium "Diabetes and Thronbosis - Impplications for Hierapy", Leeds, U.K. Kwiecien 1979)» Wykazano takze, ze u szczurów z doswiadczalna cu¬ krzyca naczyniowe wytwarzanie prostacykliny jest zmniejszone, natomiast wzmozona jest synteza TxA2 z plytek (IV International Prostaglandin Conference, Washington, D.C. Kaj 1979)* Zatem, brak równowagi miedzy prostacyklina a TxA2 uwazany jest za powód powiklan mikronaczyniowych u cukrzyków. Inhibitor TxA? - syntetazy móglby, zatem, znalezc kliniczne zastosowanie w zapo¬ bieganiu takim zaburzeniom naczyniowym.Aspiryna i wiekszosc innych, niesteroidowych leków przeciwzapalnych oslabia enzym cy- klooksygenezy. Efektem tego jest zahamowanie wytwarzania endonadtlenków PGG2/H2 i przez to obnizenie poziomów zarówno prostacykliny jak i tromboksanu A2. Aspiryna i leki aspirynopo- dobne zostaly klinicznie ocenione na zapobiegawcze dzialanie na udary i ataki serca (New 2ngland and J. ied. 1978, 299. 53, fi. H. J. 1978, 1188, Stroke, 1977, 8, 301).Chociaz osiagnieto pewne zachecajace wyniki z tymi lekami ,to jednak w tych stanach klinicznych bardziej cenny bylby zwiazek, który specyficznie hamuje powstawanie tromboksanu A2 pozostawiajac bez zmniejszenia biosynteze prostacykliny (Lancet) /ii/, 1978, 780).Zdolnosc pierwotnej neoplazmy do przerzutów jest glównym powodem niepowodzen w lecze¬ niu raka u ludzi. Przyjmuje sie, ze metastatyczne komórki nowotworowe moga zmieniac kry¬ tyczna równowage PGI2-TxA2 na korzysc trombozy (Science, 1981, 212, 1270). Wykazano ostatnio, ze prostacyklina jest silnym czynnikiem antyprzerzutowym, przez wlasciwosc oddzialywania antyagregacyjnego na plytki. Wykazuje to, ze inhibitor syntetazy TxA2 moze oddzialywac jako czynnik antyprzerzutowy in vivo (J. Celi. Biol. 1980, j*7, 64).Vstrzas wywolywany przez bakteryjne endotoksyny zwiazany jest z trombocytopenia, wzmo¬ zona koagulacja wewnatrznaczyniowa, nietrwaloscia lizosomów oraz skurczem naczyn plucnych i kreskowych. Ponadto wykazano, ze plazmowe poziomy tromboksanu wyraznie wzrastaja. Podawa¬ nie imidazolowych inhibitorów syntetazy TxA2 doswiadczalnym zwierzetom przed endotoksyna powoduje zmniejszanie objawów wstrzasu i wyraznie zwieksza wskaznik przezycia (Prostaglan- dings and Medicine, Ji, 215, /1980/, Circulation Res. 46, 854 /1980/).Oddzialywanie zwiazków o wzorze 1 na enzym syntetazy tromboksanu oraz na enzymy syn¬ tetazy prostacykliny i cyklooksygenazy mierzono na podstawie nastepujacych oznaczen enzymu in vitro# 1. Cyklooksygenaza Mikrozomy pecherzyków nasiennych barana (Biochemistry 1971, Ifi, 2372) inkubowano z kwasem arachidowym (100/uM, 1 min. 22°) w celu wytworzenia PGH2, po czym podwlelokrotnosci mieszaniny reakcyjnej wstrzykiwano w temperaturze 37°C do strumienia roztworu Krebsa (za¬ wierajacego mieszanine antagonistów (Nature, 1978. 218. 1135) i indometacyny (Brit. J. Fhar- macoli, 1972, J£9 451) w wodoroweglanie sodowym, który to roztwór zalewa spiralnie ciety pasek aorty królika (Nature, 1969. 223. 29)«138 849 5 Zdolnosc zwiazku do hamowania enzymu mierzona jest przez porównanie wzrostu izometrycz- nego naprezenia wywolywanego przez PGH2 w nieobecnosci badanego zwiazku i nastepnie pro- inkubacje enzymu z badanym zwiazkiem w czasie 5 minut (Agents and Actions, 1981, Tl, 274). 2. Syntetaza prostacykliny (PGI2) Mikrosomy aorty swin (Nature 1976, _2£5, 663) inkubowano (30 s, 22°C), z PGK2 wytwo¬ rzonym jak w punkcie 1 i reakcje zakonczono dodajac 5 krotna objetosc etanolu. Wytwarzanie PGI2 oznaczano na podstawie pomiaru ilosci stalego produktu jego rozkladu, 6-keto PGF-^ f przy uzyciu specjalnego aparatu radioimmunologicznego. wytwarzanie PGI2 moze byc calkowi¬ cie zahamowane przez pre^inkubacje enzymu z selektywnym inhibitorem syntetazy PGI2, kwasem 15-hydroperoksyarachidonowym. (Prostaglandings, 1976, lLf 715). Badany zwiazek wstepnie in- kubuje sie z enzymem w ciagu 5 minut i dokonuje pomiaru jego zdolnosci do zapobiegania wy¬ twarzaniu PGI2 (6-keto PGF^ ^ ). 3. Syntetaza tromboksanu A2 (TxA2) Kikrosomy ludzkich plytek krwi (Science, 1976, 193P 163) zadawane uprzednio indome- tacyne inkubowano (2 min., 0°C) z PGH2 (wytworzonym jak w punkcie 1) i reakcje zakonczono dodajac 5 krotna objetosc etanolu* Wytwrzanie TxA2 okreslano na podstawie pomiaru ilosci trwalego jego metabolitu TxB2 przy uzyciu specjalnego przyrzadu radioimmunologicznego.Badany zwiazek wstepnie inkubowano z enzymem w ciagu 5 minut i dokonywano pomiaru je¬ go zdolnosci do hamowania syntetazy enzymu na podstawie obnizenia wytwarzania TxA2 (TXB2).Testowane w ten sposób zwiazki o wzorze 1 wykazaly zdolnosc do selektywnego hamowania syn¬ tetazy tromboksanu.Poza powyzszymi badaniami zostaly równiez opisane badania in vitro majace na celu po¬ miar hamowania agregacji plytek krwi ludzkiej, co pozwala przewidziec antytrombotyczna skutecznosc w zastosowaniu klinicznym (Lancet /ii/, 1974, 1223, J. Exp. Med., 1967f 126f 171).Obydwa aktywne klinicznie czynniki aspiryna i sulfinpirazon wykazuja in vitro aktywnosc ha¬ mujaca wobec szeregu czynników powodujacych agregacje w tym tescie i V celu dokonania oceny mocy leków przeciwtrombotycznych opisano równiez wiele badan in vivo na zwierzetach.Metoda F^trono i wsp. zostala zaadaptowana do badania wytwarzania TxB2 i polega na po¬ bieraniu próbek krwi zwierzat przed i po podaniu leku. scislej, próbki krwi przenosi sie do szklanych rurek i pozostawia do zakrzepniecia w temperaturze 37°Ci Serum oddziela sie przez odwirowanie i próbki przechowuje sie w temperaturze -40°C do oznaczenia TxB2, gdy odpo¬ wiednie rozcienczenie zdeproteinizowanych próbek zostana zanalizowane metoda RIA. Technika taka stosowana jest w doswiadczeniach z badanymi zwiazkami dla okreslenia mocy wewnatrzna¬ czyniowej u uspionych królików.Uspione królikii Biale króliki z Nowej Zelandii, plci meskiej (2,6-5$6 kg) uspiono pentobarbitanem sodu (30 mg/kg dozylnie) a nastepnie uretanem (500 mg/kg dootrzewnowo). Po cewkowaniu tcha¬ wicy podlacza sie cewnik do tetnicy szyjnej w celu zbierania próbek krwi. Cewnik pozostaje drozny przez powolne wlewanie (0,2 ml/minute) sterylnej solanki. Kontrolne próbki krwi w tetnicy szyjnej pobiera sie na 30 oraz 5 minut przed podaniem badanego zwiazku lub nosnika (0,9# wag./obj. NaCl, 0,2 mg/kg) poprzez brzegowa zyle uszna. Badano trzy grupy królików.Pierwsza grupa otrzymala dawke 0,03 mg/kg badanego zwiazku i nastepnie po godzinie kolejna dawke 0,1 mg/kg* Podobnie, druga otrzymala dawke 0,3 mg/kg, a nastepnie 1 mg/kg. Trzecia grupa otrzymala nosnik, a nastepnie po godzinie kolejny zastrzyk nosnika* Rróbki krwi tetni¬ cy szyjnej pobiera sie 15 oraz 45 minut po zaprzestaniu dawkowania. Kazdorazowo pobiera sie próbke 1 ml do szklanej probówki bez czynnika antykoagulacyjnego, dla oznaczenia TxB2. 1? tym celu próbke krwi pozostawia sie do skrzepniecia podczas dwugodzinnego inkubowania w tempe¬ raturze 37°C (wstepne eksperymenty wykazywaly w takich wlasnie warunkach maksymalne wytwa¬ rzanie TxB2) i serum oddziela sie przez odwirowanie. Próbki serum poddaje sie oznaczeniu TxB2 metoda RIA po zdeproteinizowaniu etanolem i rozcienczeniu buforem Isogel Tris*6 138 849 W tablicy 1 podano % zahamowania wytwarzania TxB2 po uplywie róznych okresów czasu do dozylnego podania okreslonej dawki badanego zwiazku.Tablica 1 I Zwiazek wzór 7 wzór 2 wzór 3 wzór 4 wzór 5 Dawka (mg/kg) 0,3 0,1 I 0,3 0,1 0,3 0,1 0,3 0,1 0,3 % zahamowania wytwarzania ?xB2 po danym okresie czasu 2 minuty -.' 100 99 99 92 15 minut 96 98 94 99 100 93 98 47 83 30 minut 89 95 96 95 37 45 minut - 100 100 97 65 75 minut - 98 99 95 51 Dozylne wstrzykiwanie kwasu arachidonowego powoduje usmiercenie królików przez powo¬ dowanie skupiania sie plytek krwi i powstawanie zastoin w plucach. I tym razem zarówno kli¬ nicznie aktywne aspiryna (Agents and Actious 1977, 1, 481) jak i sulfinpirazon (Pharmaco- logy, 1976, 14, 522) chroni króliki przed zgubnymi skutkami infekcjii Sulfimpirazon wyka¬ zywal takze zdolnosc zapobiegania agregacji plytek na zewnetrznej petli aorty brzusznej szczurów in vivo (Tromb. Diathes. Heam. 1973, 30, 138).Zwiazki o wzorze 1 moga byc podawane doustnie w postaci tabletek lub kapsulek, za¬ wierajacych jednostkowe dawki zwiazku o wzorze 1 jako substancji czynnej z zarobkami takimi jak skrobia, weglan wapnia, fosforan dwuwapniowy, kwas alginowy, laktoza, stearynian magnezu* "Primogal" (znak towarowy) lub talki Tabletki wytwarzane sa zwykle przez granulowanie sklad¬ ników razem i prasowanie powstalej mieszaniny do postaci tabletek o zadanych rozmiarach* Kapsulki wytwarzane sa zazwyczaj przez granulowanie skladników razem i napelnianie nimi kap¬ sulek z twardej zelatyny o rozmiarach odpowiednich do pomieszczenia zadanej dawki," Zwiazki o wzorze 1 moga byc równiez podawane pozajelitowo, na przyklad domiesniowo, dozylnie lub podskórnie. Do podawania pozajelitowego najdogodniej stosowane sa w postaci sterylnych roztworów wodnych, które oprócz substancji czynnej moga zawierac inne substancje rozpuszczone jak srodki tonlzujace oraz regulatory pH. Zwiazki te moga byc dodawane do wody destylowanej, doprowadzajac potem pH roztworu do wartosci 3-6 przy uzyciu kwasu takiego jak cytrynowy, mlekowy lub solny. V celu nadania roztworowi izotonicznosci moga byc dodawane in¬ ne skladniki takie jak dekstroza lub sól fizjologiczna. Powstaly roztwór mozna nastepnie pod¬ dac sterylizacji i przelac do sterylnych fiolek szklanych o wielkosci odpowiedniej dla po¬ mieszczenia zadanej objetosci roztworu. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc równiez podawane przez infuzje preparatów do podawania pozajelitowego, opisanych powyzej, do zyl.V przypadku doustnego podawania ludziom poziom dziennej dawki zwiazku o wzorze 1 wyno¬ si 0,1-20 mg/kg dla przecietnego osobnika (70 kg). V przypadku podawania pozajelitowego po¬ ziom dziennej dawki zwiazku o wzorze 1 wynosi 0,01-0,5 mg/kg dla przecietnego doroslego pacjenta.138 849 7 Zatem, tabletki czy kapsulki zawieraja 5-150 mg substancji czynnej do podawania doustnego do 3 razy dziennie. Dawki jednostkowe do podawania pozajelitowego zawieraja 0,5-35 mg sub¬ stancji czynnej* Typowa fiolka ma pcjercmosc 10 ml i zawiera 5 mg substancji czynnej w 6-10 ml roztworu. Oczywiscie nalezy rozumiec, ze w kazdym przypadku rzeczywista dawke najbar¬ dziej odpowiednia dla danego pacjenta okresla lekarz w zaleznosci od wieku, wagi i reakcji pacjenta.Podane powyzej dawki sa .przykladowe dla pacjenta przecietnego• Oczywiscie w indywi¬ dualnych przypadkach moga byc dawki wieksze lub mniejsze.Sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzorze 1 ilustruja ponizsze przyklady, w których temperature podano w °C.Przyklad I. Ester etylowy kwasu 2-/l-imidazolilometylo/-3-metylobenzo/t}/tio- fenokarboksylowego-5 /1/ Ester etylowy kwasu 2-chlorometylo-3-metylo-benzo /b/tiofenokarboksylowego-5 ¥ ciagu 30 minut przez mieszanine 5,50 g estru etylowego kwasu 3-metylobenzo/b/tio- fenokarboksylowego-5, 1,25 g bezwodnego chlorku cynku i 1f50 g paraformaldehydu w 50 ml chloroformu przepuszczano gazowy chlorowodór• Powstala mieszanine mieszano w ciagu 8 godzinf po czym roztwór chloroformowy zdekantowano znad zyiricowatej pozostalosci, dobrze przemyta woda i osuszono (^SO^). Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano surowy ester etylowy kwa¬ su 2-chloronetylo-3-metylobenzo/b/tiofenokarboksylowego-5, który bezposrednio uzyto w nastep¬ nym etapie• /2/ Ester etylowy kwasu 2-/l-imidazolilometylo/-3-metylobenzo/ij/tiofenokarboksylowego-5 (schemat 5)* Do poddawanego mieszaniu roztworu 0f68 g imidazolu w 30 ml bezwodnego N,N-dwumetylofor- mamidu (DMF), dodano porcjami 0,3 g 50% zawiesiny wodorku sodu woloju mineralnym 1 calosc mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut. Nastepnie dodano roztwór 2f70 g estru etylowego kwasu 2-chlorometylo-3-metylobenzo/V"tiofenokarboksylowego-5 w 5 ml suchego N,N- dwumetylo formamidu, calosc mieszano w ciagu 2 godzin, po czym odparowano* Pozostalosc roz¬ puszczono w octanie etylu i roztwór dobrze przemyto woda i osuszono (Na^SO^)* Po odparowa¬ niu rozpuszczalnika otrzymano olej, który poddano chromatografii na zelu krzemionkowym* W wyniku elucji przy uzyciu mieszaniny chloroform/benzyna (temperatura wrzenia 40-60°) (3:1) poczatkowo odebrano niewielka ilosc zanieczyszczen, a nastepnie czysty produkt* Po odparo¬ waniu frakcji zawierajacych produkt otrzymano stala substancje, która przekrystalizowano z mieszaniny octan etylu/benzyna (temperatura wrzenia 60-80° )f otrzymujac 1,40 g estru etylo¬ wego kwasu 2-/l-imidazolilometylo/-3-metylobenzo/ti/tiofenokarboksylowego-5 o temperaturze topnienia 126-127°.Analiza elementarna dla C16H16N2°2S Znaleziono: C 64,39 H 5,37 N 9,46 Obliczono: C 63,97 H 5,37 N 9,33 Przyklad Iii Chlorowodorek kwasu 2-/l-imidazolilometylo/-3-benzo/li7tiofeno- karboksylowego-5 (schemat 6)i Mieszanine 1,0 g estru etylowego kwasu 2-/l-imidazolilometylo/-3-metylobenzo/1ti/tiofe- nokarboksylowego-5 i 80 ml 6n kwasu solnego ogrzewano na lazni parowej w ciagu 5 godzin a nastepnie ochlodzono* Odsaczono staly osad, wysuszono i przekrystalizowano z mieszaniny eta¬ nol/eter, otrzymujac 0,72 g chlorowodorku kwasu 2-/l-imidazolilometylo/-3-metylobenzo/Vtio- fenokarboksylowego-5 o temperaturze topnienia 298-299°# Analiza elementarna dla C1^H12N2°2S#HC1 Znaleziono: C 54,61 H 4,19 N 9,21 Obliczono: C 54,45 H 4,24 N 9,07 Przyklad III* Ester metylowy kwasu 2-/l-imidazolilometylo/benzoA/tiofenokar- boksylowego-5»8 138 849 hi Kwas 2-metylobenzo/ti7tiofenokarbcksylowy-5 V wyniku przeksztalcenia 5-bromo-2-metylobenzo/b7tiofenu w odczynnik Grignarda i na¬ stepnie poddania reakcji z dwutlenkiem wegla wedlug sposobu jak w przykladzie 3(1) opubli¬ kowanego europejskiego zgloszenia patentowego nr 0073663 otrzymano kwas 2-metylobenzo/tfc/tio- fenokarboksylowy-5 o temperaturze topnienia 220-222 • Analiza elementarna dla cioH8°2s Znaleziono: C 62,06 H 4,07 Obliczono: C 62,14 H 4,19 /2/ Ester metylowy kwasu 2-metylobenzo/Vtiofenokarboksylowego-5 Roztwór 17,4 g kwasu 2-metylobenzo/'b/tiofenokarboksylowego-5 w 250 ml metanolu nasyca¬ no chlorowodorem, a nastepnie ogrzewano utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut• Substancje stala, która wykrystalizowala pod wplywem ochlodzenia, odsaczono i wysuszono otrzymujac 16,7 g estru metylowego kwasu 2-metylobenzo/tj/tiofenokarboksylowego-5 o temperaturze topnienia 97-98°.Analiza elementarna dla C^H^C^S Znaleziono: C 64,39 H 4,94 Obliczono: C 64,05 H 4,89 /3/ Ester metylowy kwasu 2-bromometylobenzo/b/tiofenokarboksylowego-5 V wyniku zadawania estru metylowego kwasu 2Hnetylobenzo/t*/tiofenokarboksylowego-5 N-bro- mosukcynimidem oraz azobisizobutyronitrylem w czterochlorku wegla, wedlug sposobu jak w przy¬ kladzie 3 (III) opublikowanego europejskiego zgloszenia patentowego nr 0073663, otrzymano ester metylowy kwasu 2-bromometylobenzo/b/tiofenokarboksylowego-5 o temperaturze topnienia 106-107°i Analiza elementarna dla C^HgBrOgS Znaleziono: C 45,98 H 3,11 Obliczono: C 46,33 H 3,18 /4/ Ester metylowy kwasu 2-/l-imidazolilometylo/benzo/Vtiofenokarboksylowego-5 (schemat 7)» Mieszanine 1,71 g estru metylowego kwasu 2-bromometylobenzo/lj/tiofenokarboksylowego-5, 4,06 g imldazolu i 0,55 g wodoroweglanu sodowego w 50 ml acetonu utrzymywano w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin a nastepnie odparowano* Pozostalosc rozdzielono pomiedzy octan etylu 1 wode* Warstwe organiczna przemyto woda, osuszono (Na2S0Zf) i odparowa¬ no uzyskujac substancje stala, która poddano chromatografii na zelu krzemionkowym. V wyniku elucji chloroformem odebrano poczatkowo niewielka ilosc substancji wyjsciowej, a nastepnie produkt* R odparowaniu frakcji zawierajacych produkt uzyskano substancje stala, która prze- krystalizowano z mieszaniny octan etylu/benzyna (temperatura wrzenia 60-60°), otrzymujac 0,81 g estru metylowego kwasu 2-/l-imidazolilometylo/ benzo /Vtiofenokarboksylowego-5 o tem¬ peraturze topnienia 127-128°• Analiza elementarna dla C^H^^C^S Znaleziono: C 61,49 H 4,52 N 10,40 Obliczono: C 61,75 H 4,44 N 10,29 Przyklad IV* Ester metylowy kwasu 3-chloro-2-/l-imidazolilometylo/benzo/Vtio- fenokarboksylowego-5 hi Ester metylowy kwasu 3-chloro-2HDetylobenzoA/tlofenokarboksylowego-5 Do poddawanego mieszaniu roztworu 5,15 g estru metylowego kwasu 2-metylobenzo/Vtiofe- nokarboksylowego-5 w 50 ml chloroformu wkroplono 3,38 g chlorku sulfurylu* Powstaly roztwór utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, ochlodzono, przemyto woda, osuszono (Na^SO^) i odparowano. Pozostalosc przekrystalizowano z mieszaniny metanol/wo¬ da, otrzymujac 3,00 g estru metylowego kwasu 3-chloro-2-metylobenzo/lj7tiofenokarboksylowego-5 o temperaturze topnienia 85-86°*138 849 9 Analiza elementarna dla C^HnCK^S Znaleziono: C 55,06 H 3,63 Obliczono: C 54,09 H 3,77 /2/ Ester metylowy kwasu 2-bromometylo-3-chlorobenzo/t7-tiofenokarboksylowego-5 "W wyniku zadawania estru metylowego kwasu 3^hloro-2-metylobenzo/t*/tiofenokarboksylo- wego-5 N-bromosukcinimidem oraz azobisizobutyronitrylem w czterochlorku wegla, wedlug sposo¬ bu jak w przykladzie 3 (III) opublikowanego europejskiego zgloszenia patentowego nr 0073663, otrzymano ester metylowy kwasu 2-bromometylo-3-chlorobenzo/b7tiofenokarboksylowego-5 o tern- peraturze topnienia 144-145° i Analiza elementarna dla C^HgBrdU^S Znaleziono: C 41,53 H 2,56 Obliczono: C 41,33 H 2f52 /3/ Ester metylowy kwasu 3-chloro-2-/l-imidazolilometylo/-benzo/Vtiofenokarboksylowego-5 (schemat 8)» V wyniku zadawania estru metylowego kwasu 2-bromometylo-3-chlorobenzo/y tiofeno- karboksylowego-5 imidazolem i wodoroweglanem sodowym, wedlug sposobu jak w przykladzie III (4), otrzymano ester metylowy kwasu 3-chloro-2-/1-imidazolilometylo/benzo/Vtiofenokarboksy- lowego-5 o temperaturze topnienia 138-139° (z mieszaniny octan etylu /benzyna, temperatura wrzenia 60-80°)• Analiza elementarna dla C^^^C}.^202S Znaleziono: C 54,74 H 3,38 N 9,39 Obliczono: C 54,81 H 3,61 N 9,13 Przyklad V* Ester metylowy kwasu 3-bromo-2-/l-imidazolilometylo/benzo/h/tio- fenokarboksylowego-5 /1/ Ester metylowy kwasu 3-bromo-2-metylobenzo/b7tiofenokarboksylowego-5 Po poddawanej mieszaniu mieszaniny 2,40 g estru metylowego kwasu 2-metylobenzo/h/tio- fenokarboksylowego-5 i 2,40 g bezwodnego octanu sodu w 50 ml chloroformu wkroplono 2,08 g bromu* Calosc mieszano w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie przemyto woda, roztworem wodoroweglanu sodowego i osuszono (Na2S0^)i Po odparowaniu chloroformu uzyskano substancje stala, która przekrystalizowano z ukladu metanol/woda, otrzymujac 2,00 g estru metylowego kwasu 3-bromo-2-metylobenzo/Vtiofenokarboksylowego-5 o temperaturze topnienia 84-85°.Analiza elementarna dla C^HoBrOgS Znaleziono: C 46,22 H 3,01 Obliczono: C 46,33 H 3,18 /2/ Ester metylowy kwasu 3-bromo-2-bromometylobenzo/b7-tiofenokarboksylowego-5 V wyniku zadawania estru metylowego kwasu 3-bromo-2-metylo-benzo/Vtiofenokarboksylo- wego-5 N-bromosukcinimidem oraz azobisizobutyronitrylem w czterochlorku wegla, wedlug spo¬ sobu jak w przykladzie 3 (III) opubkikowanego europejskiego zgloszenia patentowego nr 0073663, otrzymano ester metylowy kwasu 3-bromo-2-bnmometylobenzo/b/tiofenokarboksylowego-5 o tem¬ peraturze topnienia 173-174° (z mieszaniny octan etylu/benzyna, temperatura wrzenia 60-80°)i Analiza elementarna dla C Znaleziono: C 36,22 H 2,24 Obliczono: C 36,29 H 2,21 /3/ Ester metylowy kwasu 3-bromo-2-/l-imidazolilometylo/-benzo/Vtiofenokarboksylowego-5 (schemat 9)* V wyniku zadawania estru metylowego kwasu 3-bromometylobenzo/t/tiofenokarboksylowego-5 imidazolem oraz wodoroweglanem sodowym, wedlug sposobu jak w przykladzie III (4), otrzymano ester metylowy kwasu 3-bromo-2-/l-imidazolilometylo/benzo/ytiofenokarboksylowego-5 o tem¬ peraturze topnienia 146-147° (z mieszaniny octan etylu/benzyna, temperatura wrzenia 60-80°)*10 138 649 Analiza elementarna dla C^H^Br^C^S Znaleziono: C 48,01 H 2,98 N 8,07 Obliczono: C 47,88 H 3,14 N 7,98 Przyklad Vii Ester metylowy kwasu 2Vl-imidazolilometylo/-3-metylotiobenzo/b7 tiofenokarboksylowego-5 /1/ 5-bromo-3-metylotiobenzo/b/tiofen Do poddawanego mieszaniu roztworu 14,6 g 3,5-dwubromobenzo/b/tiofenu w 60 ml bezwod¬ nego eteru w temperaturze -70°, w atmosferze suchego azotu, wkroplono roztwór 35 ml 1,55 m roztworu n-butylolitu w heksaniei Calosc mieszano w temperaturze -70° w ciagu 30 minut, a nastepnie, utrzymujac mieszanie w ciagu 5 minut dodano roztwór 4,90 g dwusiarczku dwumetylu w 10 ml bezwodnego eteru* Mieszanine poddawano mieszaniu w temperaturze -70° w ciagu 4 go¬ dzin, po czym pozostawiono do osiagniecia temperatury pokojowej. Dodano 50 ml wody, oddzie¬ lono warstwe organiczna, przemyto woda i osuszono (Na2S0, ); Po odparowaniu eteru otrzymano olej, który poddano chromatografii na zelu krzemionkowym, W wyniku elucji benzyna (tempera¬ tura wrzenia 40-60°) odebrano mala ilosc zanieczyszczen a nastepnie czysty produkt. Frakcje zawierajace produkt odparowano i pozostalosc poddano destylacji, otrzymujac 10,36 g 5-bromo- 3-metylotiobenzoZb7tiofenu o temperaturze wrzenia 140-1440/80 Pa i temperaturze topnienia 56-57°; Analiza elementarna dla CgH~BrS2 Znaleziono: C 41,87 H 2,62 Obliczono: C 41,70 H 2,72 /2/ Kwas 3-metylotiobenzo/Vtiofenokarboksylowy-5 Do poddawanej mieszaniu mieszaniny 1,50 g magnezu i 10 ml bezwodnego eteru dodano roz¬ twór 2,60 g 5-bromo-3-metylotiobenzo/Vtiofenu i 4f80 g jodku metylu w 50 ml bezwodnego eteru z szybkoscia pozwalajaca na utrzymanie lagodnego wrzenia; Mieszanine utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut, nastepnie ochlodzono i wlano do mie¬ szaniny pokruszonego suchego lodu i eteru; Po calkowitym wysublimowaniu suchego lodu miesza¬ nine wytrzasano z 2n kwasem solnym i rozdzielono warstwyi Warstwe eterowa ekstrahowano kil¬ kakrotnie 2n roztworem wodorotlenku sodu i polaczone ekstrakty zakwaszono kwasem octowym.Osad odsaczono, przemyto woda i przekrystalizowano z mieszaniny etanol/woda, otrzymujac 1,24 g kwasu 3-metylotiobenzo/b7tiofenokarboksylowego-5 o temperaturze topnienia 205-207°» Analiza elementarna dla cinK8°2S2 Znaleziono: C 53,23 N 3,53 Obliczono: C 53,55 N 3,60 /3/ Ester etylowy kwasu 3-metylotiobenzo/h/tiofenokarboksylowego-5 Mieszanine 5,62 g kwasu 3-metylotiobenzo/ti/tiofenokarboksylowego-5 i 2 ml tlenochlor¬ ku fosforu w 200 ml etanolu utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin, a nastepnie odparowano; Pozostalosc rozpuszczono w eterze i roztwór przemyto roztwo¬ rem wodoroweglanu sodowego, woda i osuszono (Na2S0, ); Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzy¬ mano 5,84 g estru etylowego kwasu 3-metylotiobenzo/b/tiofenokarboksylowego-5 o temperaturze topnienia 67*69°• Analiza elementarna dla C12H-|202S2 Znaleziono: C 57,25 H 4,76 Obliczono: C 57,11 H 4,79 /4/ Ester etylowy kwasu 2-chlorometylo-3-metylobiobenzo/li/tiofenokarboksylowego-5 W ciagu 2 godzin przepuszczano chlorowodór przez poddawana mieszaniu mieszanine 1,0 g estru etylowego kwasu 3-metylotiobenzo/Vtiofenokarboksylowego-5, 0,24 g paraformaldehydu i 0,2 g bezwodnego chlorku cynku w 30 ml chloroformu w temperaturze 0°. Calosc mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 18 godzin, po czym przemyto woda. Oddzielono warstwe organicz¬ na, osuszono (Na2S0^) i odparowano uzyskujac olej, którym poddano chromatografii na zelu krze-138 849 11 mionkowym. Pd elucji toluenem uzyskano substancje stala, która przekrystalizowano z benzyny (temperatura wrzenia 60-80°), otrzymujac 0,42 g estru etylowego kwasu 2-chlorometylo«3-me- tylotiobenzo/ll7tiofenokarboksylowego-5 o temperaturze topnienia 95-96°.Analiza elementarna dla C13H13C^°2S2 Znaleziono: C 51,95 H 4,31 Obliczono: C 51,90 K 4,35 /5/ Ester eylowy kwasu 2-/l-imidazolilometylo/-3-metylotiobenzo/Vtiofenokarboksylowego-5 (schemat 10) V wyniku zadawania estru etylowego kwasu 2-chlorometylo-3~metylotiobenzo/b-7tiofenokar- boksylowego-5 imidazolem i wodoroweglanem sodowym, wedlug sposobu jak w przykladzie III (4), otrzymano ester etylowy kwasu 2-/l-imidazolilometylo/-3-metylotiobenzo/^tiofenokarboksylo- wego-5 o temperaturze topnienia 105-107° (z mieszaniny octanu etylu /benzyna, temperatura wrzenia 60-80°).Analiza elementarna dla C-16^16^2^2^2 Znaleziono: C 57,73 H 8,86 N 8,55 Obliczono: C 57,80 H 4,85 N 8,43 Przyklad VII. Ester metylowy kwasu 3-metylo/2-/l-imidazolilometylo/benzo:fu- ranokarboksylowego-5 /1/ Kwas 2-hydroksymetylo-3-aetylobenzofuranokarbok«ylovy-5 Do poddawanego mieszaniu roztworu 12,90 ml 1,55 m heksanowego roztworu n-butylolitu w 50 ml bezwodnego eteru w temperaturze 0°, w atmosferze suchego azotu, wkroplono roztwór 1,93 g 5-bromo-2-hydroksymetylo-3-metylobenzofuranu (Annalen, 1112, 1973) w 50 ml bezwodne¬ go eteru. Calosc mieszano w temperaturze 0° w ciagu 2 godzin i nastepnie wylano do miesza¬ niny pokruszonego suchego lodu i eterui Po odparowaniu dwutlenku wegla mieszanine wytrzasa¬ no z woda. Oddzielono warstwe wodna, przemyto eterem i zakwaszono stezonym kwasem solnym.Osad odsaczono, przemyto woda, osuszono i przekrystalizowano z mieszaniny izopropanol/ben- zyna (temperatura wrzenia 80-100°), otrzymujac 0,50 g kwasu 2-hydroksymetylo-3-metylobenzo- furanokarboksylowego-5 o temperaturze topnienia 220-222°).Analiza elementarna dla ^11^10^4 Znaleziono: C 64,31 H 4,96 Obliczono: C 64,08 H 4,89# /2/ Ester metylowy kwasu 2-hydroksymetylo-3-nietylobenzofuranokarboksylowego-5 Roztwór 0,69 g kwasu 2-hydroksymetylo-3-metylobenzofuranokarboksylowego-5 w 250 ml metanolu zadano nadmiarem eterowego roztworu dwuazometanu. Roztwór odstawiono na 1,5 godzi¬ ny w temperaturze 0°, a nastepnie spowodowano rozklad dwuazometanu wkraplajac kwas octowy az do zaniku widocznego musowania* Roztwór odparowano, a pozostalosc rozpuszczono w eterze.Roztwór przemyto wodoroweglanem sodu, osuszono (Na2S0^) i odparowano otrzymujac z ilosciowa wydajnoscia ester metylowy kwasu 2«hydroksymetylo-3-metylobenzofuranokarboksylowego-5 o tem¬ peraturze topnienia 96-98° (z mieszaniny octan etylu/benzyna)• Analiza elementarna dla ci2H12°4 Znaleziono: C 65,28 H 5*49 Obliczono: C 65,44 H 5,49# IV Ester metylowy kwasu 2-chlorometylo-3-netylobenzol\iranokarboksylowego-5 Do poddawanego mieszaniu roztworu 0,20 g estru metylowego kwasu 2- hydrok«ymetylo-3- metylobenzofuranokarboksylowego-5 i 2 kropli pirydyny w 5 ni chloroformu wkroplono 0,25 ml chlorku tionylui Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut, po czym przemy¬ to kolejno woda i roztworem wodoroweglanu sodowego i osuszono (Na2S0^)i ft odparowaniu roz¬ puszczalnika otrzymano 0,18 g surowego estru metylowego kwasu 2-chlorometylo-3-aetylobenzo- furanokarboksylowego-5 o temperaturze topnienia 114-115°, który bezposrednio uzyto w nastep¬ nym etapiei12 138 849 Iki Ester metylowy kwasu 2-/l-imidazolilometylo/-3-metylobenzofuranokarboksylowego-5 (schemat 11).V wyniku zadawania estru metylowego kwasu 2-chlorometylo-3-metylobenzofuranokarboksy- lowego-5 imldazolem oraz wodoroweglanem sodowym, wedlug sposobu jak w przykladzie III (4), otrzymano ester metylowy kwasu 2-/l-iaidazolilometylo/-3-metylobeiizofuranokarboksylowego-5 o temperaturze topnienia 135-136°* Produkt nie byl dalej badanyi Przyklad VIII* Ester metylowy kwasu 3-/l-imidazolilometylo/-2-metylobenzo/V tiofenokarboksylowego-7 /1/ Ester metylowy kwasu 2-m*tylobenzo/Vtiofenokarboksylowego-7 Roztwór 5,1 g kwasu 2-metyloberizo/Vtiofenokarboksylowego-7 w 100 ml metanolu nasyco¬ no chlorowodorem9 po czym utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 go¬ dzin* Roztwór odparowano, a pozostalosc rozpuszczono w eterze* Roztwór eterowy przemyto roz¬ tworem wodoroweglanu sodu i osuszono (Na2S0Zf)* Pd odparowaniu eteru otrzymano 4,7 g estru metylowego kwasu 2-metylobenzo/V-tiofenokarboksylowego-7 o temperaturze topnienia 48-49°* /2/ Ester metylowy kwasu 3-chlorometylo-2-aetylobenzo/V-tiofenokarboksylowego-7 W ciagu 30 minut przepuszczono gazowy chlorowodór przez poddawana mieszaniu miesza¬ nine 4,50 g estru metylowego kwasu 2-metylobenzo/Vtiofenokarboksylowego-7, 1,23 g parafor- maldehydu i 1,03 g bezwodnego chlorku cynku w 50 ml chloroformu* Calosc mieszano w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 5 godzin, a nastepnie odstawiono na okres 18 godzin* Mieszanine przemyto kilkakrotnie woda, a warstwe organiczna osuszono (Na2S0^) i odparowano* Pozostalosc przekrystalizowano z ukladu chloroform/benzyna (temperatura wrzenia 60-80°), otrzymujac 4,10 g estru metylowego kwasu 3-chlorometylo-2-metylobenzo/Vtiofenokarboksylowego-7 o temperatu¬ rze topnienia 125-126°* /3/ Ester metylowy kwasu 3-/l-imldazolilometylo/-2-metylobenzo/lj/tiofenokarb©ksylowego-7 (schemat 12) V wyniku kolejnego zadawania lmldazolu wodorkiem sodu oraz estrem metylowym kwasu 3- chlorometylo-2^Betylobenzo/ij/tiofenokarbokaylowego-7 w N,N-dwumetyloformamidzie, wedlug spo¬ sobu Jak w przykladzie I (2), otrzymano ester metylowy kwasu 3-/l-imldazolilometylo/-2-me- tylobenzo/b/tiofenokarboksylowego-7 o temperaturze topnienia 148-149°* Analiza elementarna dla C15H14^2°2S Znaleziono: C 62,60 H 4,90 N 9,72 Obliczono: C 62,91 H 4,93 N 9,79% Przyklady IX-XIV.W tablicy 2 wymieniono kwasy karboksylowe wytworzone na drodze hydrolizy odpowiednich estrów przy uzyciu KOlKCILOfO-HgO w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna, wedlug sposobu jak w przykladzie 3 (V) opublikowanego europejskiego zgloszenia patentowego nr 0073663* Tablica 2 i Przyklad I n IX I x I XI Budowa 2 wzór 7 wzór 3 wzór 8 Temperatura topnienia ( C) 3 280-282 265-267 252-253 Analiza elementarna 4 i C13H10N202S [ Znaleziono: C 60,25 H 3,83 N 10,88 Obliczono: C 60,45 H 3,90 N 10,85% C^HgClN^S I Znaleziono: C 52,95 H 3,05 N 9,55 Obliczono: C 53,33 H 3,10 N 9,51% C13H9BrN202S I Znaleziono: C 46,19 H 2,70 N 8,18 Obliczono: C 46,31 H 2,69 N 8,31%158 849 13 —r XII I XIII I XIV 2 wzór 4 wzór 9 wzór 5 i —3 256-258 292-293 237-259 , E C14H12N2°2S2 Znaleziono: C 54,97 H 4f02 N 9,26 Obliczono: C 55,24 H 3,98 N 9,21% C14H12N2°2S Znaleziono: C 61,56 H 4,35 N 10,29 Obliczono: C 61,74 H 4,44 N 10,2996 C14H12N2°3 Znaleziono: C 65,38 H 4,82 N 10,92 Obliczono: C 65,62 H 4,72 N 10,93% Przyklad XV* Kwas 2-/T-imidazolilometylo/naftalenokarboksylowy-6 1/ Ester metylowy kwasu 2-bromometylonaftalenokarboksylowego-6 Ttf wyniku potraktowania estru metylowego kwasu 2-metylonaftalenokarboksylowego-6 N-bro- mosukcynlmidem i azobisizolatyronitrylem, wedlug sposobu jak w przykladzie 3 (III) opubli¬ kowanego europejskiego zgloszenia patentowego nr 0073663 otrzymano ester metylowy kwasu 2- bromometylonaftalenokarboksylowego-6 o temperaturze topnienia 103-106°• Analiza elementarna dla C^H^Bi^ Znaleziono: C 55,45 H 4,02 Obliczono: C 55,93 H 3,97% 2/ Ester metylowy kwasu 2-/l-imidazolilometylo/-naftalenokarboksylowego-6 V wyniku kolejnego potraktowania imidazolu wodorkiem sodowym i estrem metylowym kwasu 2-bromometylonaftalenokarboksylowego-6 w N,N-dwumetyloformamidzie, wedlug sposobu jak w przykladzie I (2), otrzymano ester metylowy kwasu 2-/l-imidazolilometylo-naftalenokarboksy- lowftgo-6 o temperaturze topnienia 148-149°? Analiza elementarna dla C16K14N2°2 Znaleziono: C 71,79 H 5,31 N 10,50 Obliczono: C 72,16 H 5,30 N 10,52% 3/ Kwas 2-/l-imidazolilometylo/naftalenokarboksylowy-6 (schemat 13) W wyniku hydrolizy estru metylowego kwasu 2-/l-imidazolilometylo/naftalenokarboksylo- wego-6, przeprowadzonej przy uzyciu MaOHiCH-jOHjHgO w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na, wedlug sposobu jak w przykladzie 3 (7) opublikowanego europejskiego zgloszenia patento¬ wego nr 0073663, otrzymano kwas 2-/l-imidazolilometylo/naftalenokarboksylowego-6 o tempera¬ turze topnienia 275-278°• Analiza eleaentarna dla C15**12*^°2 Znaleziono: C 71,38 H 4,84 N 10,84 Obliczono: C 71,41 H 4,79 N 11,10%* Zastrzezenia patentowe 1i Sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocyklicznych o ogólnym wzorze 1, w którym podstawnik Y, zwiazany z pierscieniem "A", oznacza grupe -C00H lub -COOt^-C^-alkil), X oznacza atom tlenu lub siarki albo grupe -CH«CH-, podstawnik R , zwiazany z atomem wegla pierscienia "B", oznacza atom wodoru lub chlorowca, C^-C^-alkil lub -S(C^-C^-alkil), a gru¬ pa imidazolilo-1-metylowa zwiazana jest z atomem wegla w pierscieniu MB", oraz farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym14 138 849 wzorze 6, w którym R i X maja wyzej podane znaczenie, Q oznacza grupe latwo odszczepialna, a grupy (C..-C4-alkil)-0-C(=0)- i -ClLQ zwiazane sa, odpowiednio f z atomaci wegla pierscie¬ ni "A" i "B11, poddaje sie reakcji z imidazolem w obecnosci dodatkowej zasady badz z sola imi- dazolu z metalem, po czym powstaly zwiazek o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe -000(0.-0^- alkil), ewentualnie przprowadza sie na drodze hydrolizy kwasowej lub zasadowej w zwiazek o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe -COOK, i/lub zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w farma¬ kologicznie dopuszczalna soli 2. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 6, w którym Q oznacza atom chloru lub bromu, jako sól imidazolu z metalem stosuje sie sól metalu alkalicznego, a jako dodatkowa zasade stosuje sie wodoroweglan sodowy* mori H0,C mór 2 H02Cv^w^Q r— 'XXXX?i *»"" H0,C tDoSu Wzór 4 H0,C Wz&5 (CfC4a/^)~0-C^jrt5-CKQ Nzór6 X H09C XXx^Q »«* HO^C-y^ Br 8 Wzór 9138 849 BrCX?Br neoznoczo ^"V ¦ L'ALKwEl5O^^^^X^pSOCL2/CsH5N(Q=a) Br^J) ^i ^^ rrBuLi(2f0wnowoznikiJ\. PBr, (fBr) ^L P ^^ Ca \MeSOzCL/EhN(Q=OSaMe) HaC-^jT^CH^H RWnocraBf.J \ tf IcrC^i/H* Br^)3-CH2Q CiCfc ll^CHiNWlylko estermetylowy) A ^-O^choh iW PBt, (OBr) lub MeSaa/Eh N (OOSaMe) Schemat 1 HCHO R1 HCl ZnCl2 ^"O&CHfl Schemat 2 R1 Ri azobisizobutyronitryl Lub nadtlenek benzoilu Schemat 3 Br ^ ^ ^~ **»¦ *<*£^* PhCl ~ C001 Schemat 4 S^-Oj|138 849 Schemat 5 C2H5OOC ^ CH3 HOOC CH WtnHCf m*X)^XcH!-o hcl Schemat 6 CH.O7C ^ CH3O2C N H « s^b^V -JUl^- ucuo Schemat 7 H Schemat 8136 849 CH,0,C^^ Br kl t CH'Q£ H Schemat 9 H Schemat 10 c^Vvtch' ?*-, N.Hco,CH;0-crv^CH|^ UCLa*v kvLO H Schemat 11 COiCH, Na fo^ J2uri3 Schemat 12 Schemat 13 PL PL