DD206378A5 - Verfahren zur herstellung bestimmter naphthaline und benzokondensierter heterocyclen - Google Patents

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Abstract

VERBINDUNGEN DER FORMEL I, WORIN R HOCH 1, AN EINEM KOHLENSTOFFATOM DES RINGS B HAENGEND, WASSERSTOFF, HALOGEN, C UNTEN 1-C UNTEN4-ALKYL ODER -S(C UNTEN 1-C UNTEN 4-ALKYL) IST, Y, AM RING A HAENGEND, -COOH,-COOH(C UNTEN1-C UNTEN 4-ALKYL) ODER -CONH UNTEN 2 IST, X O, S, NH, N(C UNTEN 1-C UNTEN 4-ALKYL) ODER -CH=CH- IST UND R, AN EINEM KOHLENSTOFFATOM DES RINGS B HAENGEND, EINE GRUPPE DER FORMEL II ODER (3-PYRIDYL)-Z- IST, WOBEI Z-CH UNTEN 2-, CH=CH-, OCH UNTEN 2, -CO- ODER -S- IST, UND DEREN PHARMAZEUTISCH ANNEHMBARE SALZE WERDEN HERGESTELLT. DIE VERBINDUNGEN, IN DENEN Y -COOH, -COO(C UNTEN 1-C UNTEN 4-ALKYL) UND CONH UNTEN 2 IST, SIND PHARMAZEUTISCHE MITTEL, DIE SELEKTIVE THROMBOXANSYNTHETASE-INHIBITOREN DARSTELLEN.

Description

Verfahren zur Herstellung bestimmter Naphthaline und benzo-' kondensierter Heterocyclen
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung bestimmter Naphthaline und benzokondensierter Heterocyclen, nämlich Benzothiophene, Benzofurane und Indole, die durch eine Carboxyl-, Niederalkoxycarbonyl- oder Carbamoylgruppe substituiert sind. Solche Ver-bindungen vermögen die Wirkung des Enzyms Thromboxansynthetase zu hemmen, ohne die Wirkung der Enzyme Prostacyclinsynthetase oder Cyclooxygenase wesentlich zu hemmen. Die Verbindungen sind somit als therapeutische Mittel brauchbar, z.B. bei der Behandlung von Thrombose, ischämischem Herzversagen, Schlaganfall, vorübergehendem ischämischem Anfall, *Migräne, peripherer Gefäßerkrankung, der Gefäßkomplikationen der Diabetes, Krebs und Endotoxinschock.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Forschungsarbeiten haben gesichert, daß in den meisten Geweben das Hauptprodukt des Arachidonsäure-Stoffwechsels eine von zwei instabilen Substanzen ist, Thromboxan A2 (TxA2) oder Prostacyclin (PGI2) (Proc. Nat. Acad. Sei. USA, 1975, 72, 2994, Nature, 1976, 263, 663, Prostagladins, 1976, _T2, 897)· In den meisten Fällen sind die Prostaglandine PGE9, PGF„ und PGD„ vergleichsweise geringfügige Nebenprodukte bei diesem Biosyntheseweg. Das Auffinden von Thromboxan A2 und Prostacyclir. hat unser Verständnis der Gefäß- HomöGS-Laüe erheblich gesteigert. Prostacyciin z.B. ist ein starker Gefäßerweiterer und hemmt die Blutplättchenaacracation und stellt-
1M Λ
24 2 7
in dieser letzteren Hinsicht die stärkste bislang entdeckte endogene Substanz dar. Das Enzym Prostacyclinsynthetase sitzt in der Endothel-Schicht des Gefäßsystems und kann durch Endoperoxide entstehen, die durch Blutplättchen freigesetzt werden, welche mit der Gefäßwand in Berührung gelangen. Das so erzeugte Prostacyclin ist von Bedeutung für die Verhinderung der Plättchenabscheidung an den Gefäßwänden (Prostaglandins, 1976, Λ2_, 685, Science, 1976, V7, Nature, 1978, 21^, 765).
Thromboxan A2 wird durch das Enzym Thromboxansynthetase synthetisiert, das beispielsweise in den Blutplättchen sitzt. Thromboxan A2 ist ein starker Gefäßverengerer und eine die Aggregation fördernde Substanz. Damit sind seine Wirkungen in direktem Gegensatz zu denen von Prostacyclin. Wenn aus irgendeinem Grunde die Prostacyclin-Bildung durch das Gefäßsystem beeinträchtigt ist, werden die von den mit der Gefäßwand in Kontakt gelangenden Plättchen erzeugten Endoperoxide in Thromboxan, nicht aber wirksam in Prostacyclin umgewandelt (Lancet. 1977/ 1 8, Prostagladins 1978, 1_3_, 3). Eine-Veränderung des Prostacyclin/Thromboxan-Gleichgewichts zugunsten der letzteren Substanz'könnte zu einer Plättchenaggregation, Vasospasmen (Lancet 1977, 479, Science 1976, 1135, Amer. J. Cardiology 1978, 41, 787) und einer erhöhten Suszeptibilität gegenüber Atherothrombose (Lancet (i) 1977, 1216) führen. Bekannt ist auch, daß bei experimenteller Atherosklerose die Prostacyclinerzeugung unterdrückt und die·Thromboxan-A--Produktion verstärkt wird (Prostaglandins 19 77, 2Λ' 1°2 5 und 103 5). So ist Thromboxan A- als Ursache bei verschiedenen Anginaformen, Myokardinfarkt, plötzlichem Herztod und Schlaganfall vermutet worden (Thromb. Haemostasis 1977, ^3_8_, 13 2) . Untersuchungen an.Kaninchen haben gezeigt, daß für diese Zustände typische EKG-Änderungen auftreten, wenn frisch hergestelltes Thromboxan'A9 direkt in die Tierherzen injiziert wurde (Biochem. aspects of Prostaglandins and Thromboxanes, Editors, N. Kharasch und J. Fried, Academic Press 1977, S. 189). Diese Technik wird als ein einzicarticres Tiermodell
v.
ikl/b 6 6
für Herzattacken von Koronarpatxenten repräsentierend angesehen und wurde dazu herangezogen, zu zeigen, daß die Verabreichung einer Verbindung, die als Antagonist für die Wirkungen von Thromboxan A2 angesehen wird, die Kaninchen vor den nachteilig-en Folgen einer Thromboxan-Ä2-Injektion schützt.
Ein weiteres Gebiet, wo ein PG^/IxA^-Ungleichgewicht als beitragender Faktor angesehen wird, ist der der Migräne.
Migräne-Kopfschmerz ist mit Änderungen im intra- und extracerebralen Blutfluß verbunden, insbesondere einer dem Kopfschmerz vorangehenden Reduktion des cerebralen Blutflusses, gefolgt von einer Erweiterung in beiden Gefäßbereichen während der Kopfschmerzphase.
Vor der Entwicklung des Kopfschmerzes sind die Blutgehalte an 5-Hydroxytryptamin erhöht, und dies läßt das Auftreten von in vivo-Aggregation und die Freisetzung des Amins aus den Blutplättchenspeicnern vermuten. Bekanntlich neigen die Blutplättchen von Migränepatienten stärker zur Aggregation als solche'normaler Einzelpersonen (J. Clin. Pathol. 1971, 24, 250, J. Headache 1977, 1_7 , 10T). Ferner ist nun postuliert worden, daß nicht nur eine Anomalität der Plättchenfunktion ein Hauptfaktor bei der Pathogenese von Migräneanfällen ist, sondern tatsächlich die Hauptursache (Lancet (i), 1978, 501). So könnte ein Wirkstoff, der die Plättchenfunktion selektiv modifiziert, so daß die Thromboxan-A,-,-Bildung gehemmt wird, von beträchtlichem Vorteil bei der Migränetherapie sein.
Anomalitäten und Plättchenverhalten · sind bei Patienten mit Diabetes mellitus berichtet worden (Metabolism 19 79, 28, 394, Lancet 1978 (i) 235). Diabetiker sind bekanntlich Mikrogefäßkompiikationen, Atherosklerose und Thrombose gegenüber besonders empfänglich, und die Blutplättchen-Hyperreaktivität wurde als Ursache für solche Angiopathie vermutet. Diabetikar-Blutplättchen produzieren erhöhte Mengen an TxB9 und Malondialdehyd (Symposium "Diabetes and Thrombosis
242756 6
— A —
Implications for Therapy", Leeds,U.K., April 1979). Auch wurde gezeigt, daß in Ratten mit experimenteller Diabetes die vaskuläre Prostacyclin-Produkte beeinträchtigt und die TxA-'-Syn-these von den Blutplättchen erhöht ist (IV. International Prostaglandin Conference, Washington, D.C, Mai 1979).
So.wird das Ungleichgewicht zwischen Prostacyclin und TxA-als verantwortlich für die mikrovaskulären Komplikationen von Diabetes angesehen. Ein TxA2-Synthetaseinhibitor könnte daher klinische Brauchbarkeit bei der Verhinderung dieser Gefäßkomplikationen finden.
Aspirin und die meisten anderen nicht-steroidalen, entzündungshemmenden Wirkstoffe hemmen das Enzym Cyclooxygenase. Die Wirkung hiervon ist die, die Produktion der PGG2ZHj-EHdO-peroxide zu drosseln und damit sowohl die Prostacyclin- als auch die Thromboxan-A2-Gehalte zu reduzieren. Aspirin und Aspirin-ähnliche Wirkstoffe wurden klinisch auf Verhinderung' von Schlaganfall und Herzanfall ausgewertet (New England und J. Med. 1978, 2J39 , 53, B. M. J. 1 978 ,1 1 88 , Stroke 1977, _8, 301) .
Wenngleich mit diesen Wirkstoffen einige ermutigende Ergebnisse erzielt worden sind, wäre eine Verbindung, die speziell die Thromboxan-A2-Bildung hemmt und dabei die Biosynthese von Prostacyclin unangetastet ließe, bei diesen klinischen Zuständen wertvoller (Lancet (ii), 1978, 780). ·
Das Vermögen primärer Neoplasmen zur Metastasenbildung ist eine Hauptursache für das Versagen bei der Heilung menschlichen Krebses. Es ist vermutet worden, daß metastatische Tumorzellen das kritische PGI2-TxA2-Gleichgewicht zugunsten von Thrombose ändern können (Science 1981, 2_1_2, 1270) . Prostacyclin hat sich kürzlich als starkes antimetastatisches
hen-Aggregation entgegen-
242755 6
wirkenden Wirkung erwiesen. Dieses Ergebnis zeigt an, daß ein TxA2~Synthetaseinhibitor als Antimetastasenmittel in . vivo wirken würde (J. Cell. Biol. 1980, 8_7 , 64).
Durch bakterielle Endotoxine ausgelöster Schock ist mit Thrombozytopenie, verbreiteter intravaskularer Koagulation, lyosomaler Labilisation und Lungen- und mesenterischer Vasokonstriktion verbunden. Zudem wurde gezeigt, daß die Plasma-Throinboxan-Werte merklich ansteigen. Verabreichung von Imidazol-TxA^-Synthetase-Inhibitoren an Versuchstiere vor dem Endotoxin führte zu einer Verringerung der Schocksyrnptome und zu einer merklich erhöhten Überlebensrate (Prostaglandins and Medicine _4, 215 (1980) Circulation Res. 46, 854 (198O)).
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von' neuen Verbindungen, welche die Wirkung des Enzyms Thromboxansynthetase hemmen, ohne die Wirkung der Enzyme Prostacyclinsynthetase oder Cyclooxygenase wesentlich zu hemmen und die geeignet sind für die Behandlung einer Vielzahl klinischer Zustände, die durch ein Ungleichgewicht von Prostacyclin/Thromboxan £^ gekennzeichnet sind.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der allgemeinen Formel
.1
— (D ,
27
— β —
worm
R , ein an einem Kohlenstoffatom des B-Rings hängender Rest, Wasserstoff., Halogen, C-.-C.-Alkyl oder -S (C- -C4 -Alkyl)
ist, Y, ein am Α-Ring hängender Rest, -COOH, -CÖO(C.-C4-Alkyl)
oder -CONH2 ist, . . .
X, 0, S, NH, N(C1-C4-Alkyl)'oder -CH=CH- ist und R, ein an einem Kohlenstoffatom des B-Rings hängender Rest,
eine Gruppe der Formel
N N-CH2-cder(3-Pyridyl)-Z-
ist, worin Z -CH2-, -CH=CH-, -OCH9-, -CO- oder -S-ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze hergestellt.
"Halogen" bedeutet F, Cl, Br oder J. Es ist vorzugsweise Cl oder Br.
Alkylgruppen mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen können geradkettig oder verzweigtkettig sein.
Wie oben angegeben, hängen R und R' an einem Kohlenstoffatom des B-Rings. Wenn X -CH=CH- ist, sollte klar sein, daß dies auch den Fall umfaßt, bei dem R und/oder R an einem Kohlenstoffatom dieser Gruppe hängen, z.B'. wie -C(R )=C(R)-.
42755
Bei einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen ist
(a) X S, R 1-Imidazolylmethyl, 3-Pyridyloxymethyl, 3-Pyridy!methyl, 3-Pyridylthio, 2-(3-Pyridyl)vinyl oder Nicotinoyl; Y -COOCH37 -COOC2H5, -COOH oder -CONH- in 5-, 6- oder '7-Stellung des A-Rings; und R1 H, CH3, Cl, Br oder -SCH3;
(b) X 0; R 3-Pyridylmethyl oder 1-Imidazolylmethyl; Y
-COOH oder -COOCH-. in 5- oder 6-Stellung des A-Rings;
1
R CH3, C2H5, Cl oder Br;'
(c) X NH; R 1-Imidazolylmethyl; Y -COOH oder -COOC9Hc, in
5-Stellung des A-Rings; und R CH3;
(d) X N(CH.,); R 1 -Imidazolylmethyl; Y -COOH oder -COOC9H-in 5-Stellung des A-Rings; und R CH3; oder
(e) X -CH=CH-; R 1-Imidazolylmethyl oder 3-Pyridy!methyl; Y -COOH; und R1 H oder CH37
noch stärker bevorzugt ist
XO, S, N (C1-C4-AIkVl) oder -CH=CH-;
R -CH9-N N oder -CH9-f x) in 2-Stellung;
Y COOH in 5- oder 6-Stellung,wenn XO,
S oder N(C. -Cd-Alkyl ist, und in S- oder 7-Stellung, wenn
X -CH=CH- ist;
und R1 C1-C4-AIkYl, Cj-^-Alkylthio, Cl oder Br in 3-Stellung, wenn X 0, S oder C^-C.-Alkyl ist, und in 1-Stellung,
wennX-CH=CH- ist.
Die bevorzugten Alkylgruppen sind Methyl und Ethyl und die bevorzugte Alkylthiogruppe ist Methylthio.
24 27 5 6 δ
Die am meisten bevorzugten, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen sind
und
Verbindungen!, bei denen Y -COOH oder -CONH2 ist, werden durch Hydrolyse der entsprechenden Nitrile in herkömmlicher Weise erhalten:
milde saure'oder basische Hydrolyse oder alkalisches H
CN
saure oder basische Hydrolyse
(z.B. NaOH/EtOH/H9O bei Rückfluß oder wässr bei Rückfluß)
-CONH
COOH
Die Nitrile, werden · im allgemeinen durch Behandeln der entsprechenden -Br-Verbindungen mit CuCN/DMF bei Rückfluß, ζ.3. wie folgt, erhalten:
L L1 L / Ό O Ö
Br
/Qs. unten , R ist nicht Br cder J _/
CuCN/DMF
bei Rückfluß
i) n-BuLi
U)
N2H4
— N Rückfluß i) n-BuLi
Br
CuCN/DMF,
Rückfluß
Q ist eine leicht austretende Gruppe, wie Halcgen, C^-C^-Alkylsulfonylöxy cder ArSO2O-, T«obei Ar Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen cder zwei Substituenten, ausgewählt unter C^-C^-Alkyl, C--Ca -Alkoxy und Halcgen, ist; Q ist vorzugsweise Cl cder Br.
242756 6
- ίο -
Die Ester der Formel (I) können durch Verestern der Säuren in herkömmlicher Weise hergestellt werden.
Bestimmte Imidazolylmethy!naphthalin-Zwischenstufen sind durch Verarbeitung von Bromtetraionen erhältlich:
NaBH (R *H) oder4
Br
-e.
z.B. "Pd/C oder S ' -* 25O G
Ph3C0OCOCF3 8 in TTA
Im Falle von Trityltriflüoracetat in Trifluoressigsäure kann auch die Carbinol-Vorstufe als Substrat verwendet
werden.
Die -Br-Gruppe kann in herkömmlicher Weise in -CN und dann in -CONH2; -COOH oder -COO(C1-C4-Alkyl)' umgewandelt wer
den.
242755
Für 2-substituierte Benzofuran-Zwischenstufen:
^fY .< C
:OCH23r}
l:*^\o
oder
OH .HBr
CH3COC2H5
KOHj USW.
/R1- H, AlkylJ
(5. Chim. Ther. 2, 113, 1967)
Bestimmte Naphthalin-Zwischenstufen sind aus Bromtetralonen erhältlich, z.B.
Pd/C bei bis zu
2S0°C * η cder Ph3C OCOCF3 in TFA
14 I I b δ 6
Zwischenstufen, in denen R = Halogen, insbesondere Br oder Cl, können durch direktes Halogenieren eines geeigneten Ausgangsmaterials hergestellt werden, z.B.
X - 0,S
CH N-Brom-. sue c inlaid
cci4
AjsobisisobutyEonitril
cder Beiizoyl-peroxid
Bestimmte 3-Chlor-2-hydroxmethylbenzο/b/thiophan-Zwischenstufen sind über folgende Reaktion zugänglich:
OCl
Thionylchlorid, Ή Pvridin
CuCN
Die Cyclisierungsreaktion wird in J. Het. Chem. 8>, 711, (1071) und J Org.Chem: 41, 3399, (1976) beschrieben.
IkI /bb b
Pharmazeutisch annehmbare Salze können nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden, z.B. durch Umsetzen einer organischen Lösung der Verbindung mit einer organischen Lösung einer geeigneten Säure, um das Säureadditionssalz entweder durch Fällung oder durch Eindampfen der Lösung zu erhalten. Im Falle von Ester-Ausgangsmaterialien löst die verwendete Säure häufig Hydrolyse-zur freien Säure neben der Salzbildung aus.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze haben sich als die Wirkung des Enzyms Thromboxansynthetase selektiv hemmend erwiesen, ohne die Wirkung der Enzyme Prostacyclinsynthetase oder Cyclooxygenase wesentlich zu beeinträchtigen. So sind die Verbindungen von Wert bei der Behandlung einer Vielzahl klinischer Zustände, die sich durch ein Ungleichgewicht von Prostacyclin/Thromboxan A^ auszeichnen. Aus den nachfolgend angegebenen Gründen umfassen diese Zustände Thrombose, ischämisches Herzversagen, Schlagänfall, vorübergehenden ischämischen Anfall, Migräne, periphere Gefäßerkrankung, Krebs, die GefäSkomplikationen der Diabetes und den Endotoxinschock.
Der Einfluß der Verbindungen der Formel (I) auf das Enzym Thromboxansynthetase und die Enzyme Prostacyclinsynthetase und Cyclooxygenase ist durch die folgenden in vitro-Enzymtests gemessen worden:
1 . Cyclooxygenase
Samenbläschen-Mikrosomen eines Widders (Biochemistry, 1971, 10, 2372) werden mit Arachidonsäure (100 μΜ, 1 min, 22°) inkubiert, um PGH-, zu produzieren, und Teilmengen des Reaktionsgemischs wurden in einem Strom von Krebs-Bicarbonat bei 37°C, ein Gemisch von Antagonisten (Nature, 1978, 218, 1135) und Indomethacin (Brit. J. Pharmacol., 1972, 4_5, 451) enthaltend, eingespritzt, das einen spiralig geschnittenen Kaninchen-Aortastreifen (Nature, 1969, 223, 29) überspült.
Das Vermögen einer Verbindung zur Hemmung des Enzyms wird durch Vergleich der Zunahmen der isometrischen Spannung gemessen, hervorgerufen durch PGH2 in Abwesenheit der Testverbindung, und nach Vorinkubation des Enzyms mit der Testverbindung für 5 min (Agents and Actions, 1981, 11, 274).
2. Prostacyclin (PCI2)-Synthetase
Schweineaorta-Mikrosomen (Nature., 1976, 263 , 663) werden (30 s, 22°C) mit PGH2, wie in 1. erzeugt, inkubiert und die Reaktion mit 5 Volumina Ethanol beendet. Die PGI2-Produktion wird durch Messung des stabilen Zerfallsprodukts, 6-Keto-PGF1 , unter Verwendung eines speziellen Radioimmuntests ermittelt. Die PGI2-Produktion kann durch Vorinkubation des Enzyms mit dem selektiven PGI2~Synthetase-Inhibitor, 15-Hydroperoxyarachidonsäure, vollständig gehemmt werden (Prostaglandins, 1976, _1_2, 715). Die Testverbindung wird mit dem'Enzym 5 min vorinkubiert, und ihr Vermögen zur Verhinderung der Produktion von PGI2 (6-Keto-PGF.. ) wird gemessen.
3 . Thromboxan A- (TxA-,)-Synthetase
Mit Indomethacin vorbehandelte menschliche Blutplattchen-Mikrösomen (Science 1976, 193 , 163) werden mit PGH2 (wie in 1. hergestellt) inkubiert (2 min, O C) und die Reaktion mit 5 Volumina Ethanol beendet. Die TxA-,-Produktion wird durch Messen des stabilen Stoffwechselprodukts TxB- unter Anwendung eines speziellen Radioimmuntests ermittelt.
Die Testverbindung wird 5 min mit Enzym vorinkubiert, und ihr Vermögen zur Hemmung des Enzyms Thromboxansynthetase wird als Senkung der TxA0 (TxB9)-Produktion gemessen.
So getastete Verbindungen der Formel (I) haben sich als fähig erwiesen, das Enzym ThrouiboAaxiüynthetääc selektiv zu hemmen.
Neben vorstehendem wurde ein in vitro-Test zur Messung der Hemmung der menschlichen Blutplättchen-Aggregation beschrieben, und dies mag eine Vorhersage antithrombotischer Wirksamkeit auf klinische Weise sein (Lancet (ii), 1974, 1223, J. Exp. Med., 1967, 126, 171). Beide klinisch wirksamen
Mittel, Aspirin und SuIfinpyrazon, zeigen in vitro Hemmaktivität gegenüber einer Vielzahl aggregierender Mittel bei diesem Test.
Auch eine Reihe von in vivo-Tests an Tieren ist zur Ermittlung möglicher antithrombotischer Wirkstoffe beschrieben worden.
Die Methode von Patrono et al. ist angepaßt worden, um die-Bildung von TxB- in ganzen, Tieren vor und nach der Wirkstoffbehandlung entnommenen Blutproben zu studieren. Kurz zusammengefaßt werden Proben in Glasröhrchen genommen und bei 37 C verklumpen gelassen. Serum wird abzentrifugiert, und die Proben werden bei -400C bis zum TxB.-Test gelagert, wenn geeignete Verdünnungen von mit Ethanol entproteinisierten Proben durch RIA analysiert werden. Diese Technik wird in Versuchen mit den Testverbindungen angewandt, um die intravenöse Stärke anästhesierter Kaninchen zu bestimmen:
Anästhesierte Kaninchen
Männliche weiße Neuseeland-Kaninchen (2,6-5,6 kgX werden mit Natrlumpentobarbiton (30 mg/kg i.v.), anschließend mit Urethan (500 mg/kg i.p.) anästhesiert. Nach Kanülierung der Trachee wird eine Karotis-Arterie zum Sammeln von Blutproben katheterisiert. Der Katheter wird durch langsame Infusion (0,2 ml/min) steriler Salzlösung offen gehalten. Arterielle Carotis-3lut-Kontrollproben werden 3 0 und 5 min vor Verabreichung der Testverbindurig oder des Trägers (0,9 Gew./Vol.% MaCl, 0,2 ml/kg) über eine Onrrandvene ueiiuuuutsn. Drei Gruppen von Kaninchen werden verwendet. Die erste Gruppe erhält 0,03 mg/kg der Testverbindung, dann, 1 h später, 0,1 mg/kg. Ähnlich erhält die zweite Gruppe 0,3 mg/kg, dann 1 mg/kg.
242756
Die dritte Gruppe erhält Träger, dann eine Stunde später eine weitere Trägerinjektion. Arterielle Carotis-Blutproben werden nach allen Dosen zu verschiedenen Zeiten genommen. Bei jedem Zeitpunkt wird eine 1 ml-Blutprobe in ein Glas-Teströhrchen ohne Antikoagulans zur TxB2-Bestimmung genommen. Hierfür kann sich die Blutprobe während 2-stündiger Inkubation bei 3 7°C verklumpen (die nach vorläufigen Versuchen maximale TxB2~Produktion ergaben), und das Serum wird durch Zentrifugieren erhalten. Serumproben werden dann nach Entproteinisieren mit Ethanol und Verdünnen mit Isogel-Trispuffer durch TxB2 -RIA verarbeitet.
Intravenöse Injektion von Arachidonsäure verursacht Tod bei Kaninchen durch Blutplättchenverklumpung und Emboliebildung in den Lungen. Wieder schützen sowohl das klinisch wirksame Aspirin (Agents and Actions, 1977, 1, 481) und SuIfinpyrazon (Pharmacology, 1976, J_4_, 522) das Kaninchen vor der tödlichen Wirkung; der Injektion. SuIfinpyrazon hat sich auch als die Aggregation von Blutplättchen in' einer extracörporalen Schleife der ünterleibsaorta von Ratten in' vivo verhindernd erwiesen (Thromb. Diathes. Haem., 1973, 3_£, 138).
Die Verbindungen können oral in Form von Tabletten oder Kapseln verabreicht werden, die eine Dosierungseinheit der Verbindung enthalten, zusammen mit solchen Sxzipientien, wie Maisstärke, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat, Alginsäure, Lactose, Magnesiumstearat, "Primogel" (Handelsbezeichnung) oder Talkum. Die Tabletten werden typischerweise durch Granulieren der Bestandteile und Pressen des anfallenden Gemischs zu Tabletten der gewünschten Größe hergestellt. Kapseln werden typischerweise durch gemeinsames Granulieren der Bestandteile und Einfüllen in harte Gelatinekapseln geeigneter Größe zur Aufnahme der gewünschten Dosierung hergestellt.
Die Verbindungen können auch parenteral, z.B. intramuskulär, intravenös oder subkutan verabreicht werden. Für parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die weitere gelöste Stoffe, wie tonisch machende Stoffe und pH-Einsteller, enthalten kann. Die Verbindungen können zu destilliertem Wasser gegeben und der pH auf 3 bis 6 mit einer Säure, wie Zitronensäure, Milchsäure oder Salzsäure, eingestellt werden. Genügend gelöste Stoffe, wie Dextrose oder Salzlösung, können zugesetzt werden, um die Lösung isotonisch zu machen. Die anfallende Lösung kann dann sterilisiert und in sterile Glasampullen geeigneter Größe gefüllt werden, um das gewünschte Lösungsvolumen aufzunehmen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch Infusion einer parenteralen Zusammenstellung, wie oben beschrieben, in eine Vene verabreicht werden.
Für orale Verabreichung an menschliche Patienten ist die Tagesdosis, einer Verbindung der Formel (I) 0,1 bis 20 mg/kg pro Tag für einen typischen erwachsenen Patienten (70 kg}-. Für parenterale Verabreichung ist die Tagesdosis einer Verbindung der Formel (I) 0,01 bis 0,5 mg/kg/Tag für einen typischen Erwachsenen Patienten. So können Tabletten oder Kapseln im allgemeinen 5 bis 150 mg der aktiven Verbindung zur oralen Verabreichung bis zu dreimal täglich enthalten. Dosierungseinheiten für parenterale Verabreichung können 0,5 bis 3 5 mg der aktiven Verbindung enthalten. Eine typische Ampulle könnte eine 10 ml- -
Ampulle mit 5 mg der aktiven Verbindung in 6 bis 10 ml Lösung enthalten.
Es sollte natürlich klar sein, daß auf jeden Fall der Arzt die tatsächliche Dosierung bestimmen wird, die- für den einzelnen am geeignetsten sein wird, und sie wird mit dem Alter, Gewicht und der Reaktion des Patienten variieren.
Die obigen Dosierungen sind beispielhaft für den Durchschnittspatienten. Es mag natürlich Einzelfälle geben, bei denen- höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche von Vorteil ,sind.
Die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (I) wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Alle Temperaturen sind in C anceqeben.
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Beispiel 1
2-(1-Imidazolylmethyl)-3-methylbenzo[b]thiophen-6-carbonsäure
i) 6-Brom-2-hydroxymethy1-3-methy!benzo[b]thiophen
Eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (13,2 ml einer 1,55 m Lösung) wurde zu einer gerührten Lösung von 2,6-Dibrom-3-methylbenzo[b]thiophen (6,60 g) in trockenem Ether (150 ml) bei 0° unter? trockenem Stickstoff getropft und das Gemisch bei 0° 30 min gerührt. Dann wurde Paraformaldehyd (0/71 g) portionsweise zugesetzt und das Gemisch,3 h bei 0° gerührt. Wasser wurde zugesetzt, und die Schichten wurden getrennt. Die Etherschicht wurde mit Wasser gewaschen, (über Na2SO,,) getrocknet und zu einem öl eingeengt, das an Kieselgel· chrornatographiert wurde. Elution. mit Chloroform ergab zuerst etwas Verunreinigung, dann Reinprodukt. Einengen der produkthaltigen Fraktionen ergab einen Feststoff, der aus Ethylacetat/Petrolether (Sdp. 60-80°) kristallisiert wurde, um 6-Brom-2-hydroxymethyl-3-methy!benzo[b]thiophen
(3,20 g) , Schmp. 95-96 Analyse für. C1QH9BrOS, gef.: C 46,97, H 3,49 ber.: C 46,70, H 3,53.
zu ergeben.
ii) 6-Brom-2-chlormethyl-3-methy!benzo[b]thiophen
Thionylchlorid (2,0 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 6-Brom-2-hydroxymethyl-3-methylbenzo[b]thiophen (3,60 g) und Pyridin (3 Tropfen) in Chloroform (80 ml)~getropft. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt, dann mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung gewaschen und (über Na2SO.) getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels ergab 6-Brom-2-chlormethy1-3-methy!benzo[b]thiophen in quantitativer Ausbeute
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Eine Probe, aus Petrolether (Sdp. 40-60°) kristallisiert, hatte einen Schmelzpunkt von 92-93
Analyse für C1nH0BrClS, % gef.: C 43,51, Ή 3,00 ber.: C 43,58, H 2,92.
iii) 6-Brom-2-{1-imidazolylmethyl)-3-methylbenzo[b]thiophen
Behandeln von 6-Brom-2-chlormet:hyl-3-:methylbenzo/b/thiophen mit Imidazol und Natriumbicarbonat nach der Methode des Beispiels 4 (iv) der eigenen Europäischen Patentanmeldung, Veröffentlichungsnuminer 0073663, ergab 6-Brom-2- (1 -imidazolylmethyl) 3-methyl-benzo/b/thiophen,· Schmp. 138-139° (aus Ethylacetat/ Petrolether, Sdp. 60-80
Sdp. 60-80°) Analyse für C13H -BrN2S, % gef.: C 50,49, H 3,57, N 9,19 ber.: C 50,82, H 3,61, N 9,12.
iv) 2-{1-Imidazolylmethyl)-3-methylbenzo[b]thiophen-6-carbonitril
Ein Gemisch aus 6-3rom-2-(1-imidazolylmethyl)-3-methylbenzo-[b]thiophen (1,01 g) und Kupfer(I)cyanid (1,80 g) in DMF (20 ml) wurde 22 h auf Rückfluß erwärmt und dann gekühlt und in Wasser gegossen. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann in einem Gemisch aus konz..wässriger Ammonikalösung (100 ml) und Ethylacetat (150 ml) suspendiert und das Gemisch gerührt, bis kein Feststoff übrigblieb. Die organische Schicht wurde .abgetrennt, mit Wasser gewaschen, (über Na2SO.) getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Petrolether (Sdp. 60-80 ) kristallisiert, um 2-(1-Imidazolylmethyl)-3-methylbenzo[b]-thiophen-6-carbonitril (0,58 g) , Schmp. 154-155°, zu ergeben. Analyse für C .H N,S, % gef.: C 66,04, H 4,50, N 16,61 ber.: C 56,37, H 4,38, N 16,59.
L· U, L / Ό Ό Ό
ν) 2-{1-Imidazoly!methyl)-3-methylbenzo[b]thiophen-6-carbonsäure
NaOH
Ein Gemisch aus 2-{1-Imidazolylmethyl)-3-methylbenzo[b]-thiophen-6-carbonitril (0,40 g), Natriumhydroxid (0,20 g), Ethanol (2 ml) und Wasser (20 ml) wurde 24 h auf Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung mit Essigsäure angesäuert. Der Feststoff wurde abfiltriert und durch erneutes Lösen in verdünnter Natriumhydroxidlösung, Filtrieren und Ansäuern des Filtrats mit Essigsäure gereinigt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und zu 2-(1-Imidazolylmethyl)-3-methylbenzo[b]thiophen-6-carbonsäure (0,35 g), Schmp. 254-255 , getrocknet.
Analyse für C14H 2 N2°2S/ % gef.: G 61,37, H 4,60, N 10,19 her.: C 61,74, H 4,44, N 10,29.
Beispiel 2
3-Methyl-2-(3-pyridylmethyl)benzo[b]thiophen-6-carbonsäure
i) 6-Brom-3-methylbenzo [b] thien-2-yl-pyrid-3-yl-ke.ton
Eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (16,3 ml einer 1,55 m Lösung) wurde' zu einer gerührten Lösung von 2,6-Dibrom-3-methylbenzo[b]thiophen (7,65 g) in trockenem Ether (150 ml) bei -70 unter trockenem Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei -7 0 gerührt, dann wurde 3-Cyanopyridin (2,60 g) !ther (50 ml) über 5 min zugetropft. Das
IkL I S b b
Gemisch wurde 3 h bei -70° und dann bei Raumtemperatur weitere 2 h gerührt. Konzentrierte Salzsäure (40 ml) wurde unter Rühren zügetropft, und die Schichten wurden getrennt. Die Etherschicht wurde mit konz. Salzsäure (20 ml) extrahiert, und die Säureextrakte wurden vereinigt und erwärmt, um die Hydrolyse der Zwischenstufe des Ketiminsalzes zu vervollständigen. Die Lösung wurde gekühlt und mit Natriumhydroxidlosung alkalisch gemacht. Das Gemisch wurde mehrmals mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und (über Na2SO4) getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels ergab einen Feststoff, der an Kieselgel chromatographiert wurde. Elution mit Chloroform/Petrolether (Sdp. 40-60°) (2:1) lieferte einen Feststoff, der aus Ethylacetat/ Petrolether {Sdp. 40-60°) kristallisiert wurde, um 6-Brom-3-methylbenzo[b]thien-2-yl-pyrid-3-yl-keton (4,70 g), Schmp. 110-111 , zu ergeben.
Analyse für C15H16
gef.: C 53,93, H 3,17, N 4,29
ber.: C 54,22, H 3,03, N 4,22.
ii) ö-Brom-S-methyl-S-(3-pyridylmethyl)benzo[b]thiophen
Ein Gemisch aus 6-3rom-3-methylbenzo[b]thien-2-yl-pyrid-3-yl-ketön (4,30 g) und Hydrazinhydrat (2,60 g) in Ethylenglykol (30 mi) wurde 2 h auf Rückfluß erwärmt und dann gekühlt. Kaliumhydroxid (2,80 g) wurde zugesetzt und die Temperatur allmählich auf Rückfluß gesteigert. Nach weiteren 3 h Erwärmen auf Rückfluß wurde die Lösung gekühlt und in Wasser gegossen. Das Gemisch wurde mehrmals mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte mit Wasser gewaschen und (über Na^SO^ getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels ergab einen Feststoff, der an Kieselgel chromatographiert wurde. Elution mit Chloroform/Petrolether (Sdp. 40-60°) (3:1) ergab 6-3rom-3-methyl-2-(3-pyridylmethyl)benzo[b]thiophen (3,20 g).
I /5 6
Eine aus Petrolether (Sdp. 40-60 ) kristallisierte Probe hatte einen Schmelzpunkt von 69-70°. Analyse für C15H12Br2NS, % gef.: C 56,65, H 3,86, N.4,48
ber.: C 56,61, H 3,80, N 4,40.
iii) 3-Methyl-2-(3-pyridylmethyl)benzo[b]thiophen-6-carbonitril
Behandeln von 6-Brom-3-methy1-2-(3-pyridylmethyl)-benzo-[b]thiophen mit Kupfer(I)cyanid in DMF nach der Methode des Beispiels 1(iv) ergab 3-Methyl-2-(3-pyridylmethyl)benzo[b]-thiophen-6-carbonitril, Schmp. 115-116° (aus Ethylacetat/ Petrolether, Sdp. 40-60°).
Analyse für C16H12N2S, %
gef.: C 72,66, H 4,60, N 10,80 ber.: C 72,69, H 4,58, N 10,60
iv) 3-Methyl-2-(3-pyridylmethyl)benzo [b]thiophen-6-carbcnsäure
Hydrolyse von 3-Methy1-2-(3-pyridylmethyl)benzo [b]thiophen-6-carbonitril nach der Methode des Beispiels 1 (v) ergab 3-Methyl-2-(3-pyridylmethyl)benzo[b]thiophen-6-carbonsäure, Schmp. 248-249°
Analyse für C16H13NO2S, % gef.: C 68,12, H 4,65, N 4,96 ber,: C 67,82, H 4,62, N 4,94.
2 4 Z 7 5 6 b
Beispiel 3
3-Methyl-2-(3-pyridylinethyl)benzo[b]thiophen-5-carbonsäure
i) 2,5-Dibrom-3-methylbenzo[b]thiophan
Eine Lösung von Brom (3,20 g) in Chloroform (10 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 5-Brom-3-methylbenzo[b]-thiophen (4,54 g) in Chloroform {40 ml) 'getropft, und die Lösung wurde 1,5 h bei Räumtemperatur gerührt. Sie wurde dann mit verdünnter Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen und (über Na2SO4) getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels ergab einen Feststoff, der aus Petroläther (Sdp. 80-100°) kristallisiert wurde, um 2,5-Dibrom-3-methylbenzo[b]thiophen (5,45 g), Schmp. 118-122°, zu ergeben. Analyse für C9H5 Br3S, % gef.: C 35,53, H 1,91 her.: C 35,32, H 1,98.
ii) 5-3rom-3-methylbenzo [b]thien-2-yl-pyrid-3-yl-keton
Behandlung von 2,5-Dibrom-3-methy!benzo[b]thiophen- nacheinan der mit n-3utyllithium und 3-Cyanopyridin nach der Methodedes Beispiels 2(i) ergab 5-Brom-3-methy!benzoTb]thien-2-ylpyrid-3-yl-keton, charakterisiert als Hydrochlorid, Schmp. 193-195°.
Analyse für C15H10BrNOS-HCl, % gef.: C. 48,50, H 3,00, N 3,94 her.: C 43,86, H 3,01, N 3,30.
iii) 5-Brom-3-methyl-2-(3-pyridylmethyl)benzo[b]thiophen
Behandlung von 5-Brom-3-methy!benzo[bjthien-2-yl-pyrid-3-ylketon nacheinander mit Hydrazinhydrat und Kaiiumhydroxid in Sthylenglykol nach der Methode des Beispiels 2 (ii) ergab 5-3rom-3-methyi-2-(3-pyridyiinethyi)benzo[b]thiophen,
42756
charakterisiert als Hydrochlorid, Schmp. 201 bis 203 . Analyse f ür C^ ^1 2BrNS .HCl, % gef.: C 50,89, H 3,46, N 4,23 ber..· C 50,79, H 3,69, N 3,95.
iv) 3-Methy1-2-(3-pyridylmethyl)benzo[b]thiophen-5-carbonitril
Behandeln von 5-&rom-3-methyl-2-(3-pyridylmethyl)benzo[b]-thiophen mit Kupfer(I)cyanid in DMF nach der Methode des Beispiels 1 (iv) ergab 3-Methyl-2-(3-pyridylmethyl)benzo-[b]thiophen-5-carbonitril, Schmp. 149-152° (aus Ethylacetat/ Petrolether, Sdp. 60-80°)
Analyse für C16H12N2S, % gef . : C 72,56, H 4,52, N 1 0 ,6 1 ber.: C 72,69, H 4,58, S 10,50.
v) 3-Methyl-2-(3-pyridylmethyl)benzo[bj thiophen-5-carbonsäure
Hydrolyse, von 3-Methyl-2-(3-pyridylmethyl)benzo[b]thiophen-5-carbonitril nach der. Methode- des Beispiels 1 (v) ergab 3-Methyl-2-(3-pyridylmethyl)benzo[b]thiophen-5-carbonsäure, Schmp. 23 0-23 2°
Analyse für C15H13NO2S, % gef.: C 67,69, H 4,62, N 4,90 ber.: C 67,82, H 4,62, N 4,94.
242756 6
Beispiel 4
2-(3-Pyridylmethyl)benzo [b]thiophen-5-carbonsäure
i) 5-Brombenzo[b]thien-2-yl-pyrid-3-yl-keton
Eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (25,8 ml einer 1,55 m Lösung) wurde zu einer gerührten Lösung von 3-Brombenzo[b]-thiophen (8y50 g) in trockenem Ether (120 ml) bei' -20° unter Stickstoff-getropft und das Gemisch 30 min bei 0 gerührt. Behandeln der anfallenden Lithiumverbindung mit 3-Cyanopyridin (4,50 g) bei -70°, wie für Beispiel 2(i) beschrieben, ergab 5-Brombenzo[b]thien-2-yl-pyrid-3-yl-keton (4,73 g) , Schmp. 147-148° (aus Ethylacetat/Petroläther, Sdp. 60-80°).
Analyse für C14H3BrNOS, %
gef.: C 53,07, H 2,55, N 4,49
ber.: C 52,84, H 2,53, N 4,40.
ii) 5-3rom-2-(3-pyridylmethyl)benzo[b]thiophen
Behandeln von 5-3rombenzo [b]thien-2-yl-pyrid -3-yl-keton nacheinander mit Hydrazinhydrat und Kaiiumhydroxid in Ethylenglykol nach der Methode des Beispiels 2 (ii) ergab 5-Brom-2-(3-pyridylmethyl)benzo [b]thiophen, Schmp. 102-103 (aus Ethylacetat/Petrolether, Sdp. 60-80°).
Analyse für C^H.QBrNS, %
gef.: C 55,61, H 3,25, N 4,75 ber. : C 55,27 , H 3,31 , N 4,60.
iii) 2-(3-Pyridyiinethyl)benzo[b]thiophen-5-carbonitril
Behandeln von 5-Brom-2-(3-pyridylmethyl)benzo[b]thiophen mit Kupfer(I)cyanid in DMF nach der Methode des Beispiels 1 (iv) ergab 2-(3-Pyridylmethyl)benzo [b]thiophen-5-carbonitril> Schmp. 59-62°.
Analyse für C15H10N2S, %
gef.: C 71,54, H 3,99, N 10,65
ber.: C 71,97, H 4,03, N 11,19.
iv) 2-(3-Pyridylmethyl}benzo[b]thiophen-5-carbonsäure
HCXDC
Hydrolyse
Hydrolyse von 2-(3-Pyridylmethyl)benzo[b]thiophen-5-carbonitril nach der Methode des Beispiels 1 (v) ergab 2-(3-Pyridy!methyl)benzo[b]thiophen-5-carbonsäure, Schmp. 246-249° (aus Ethanol).
Analyse für C14H10NO2S, % gef.: C 66 ,84 , H' 4 , 24., N 5,13 ber.: C 56,89, H 4,12, N 5,20.
Beispiel .5 . ·
3-Methyl-2-{3-pyridylthio)benzo[b]thiophen-5-carbonsäure
i) 5-Brom-3-methyl-2-{3-pyridylthio)benzo[b]thiophen
Eine Lösung von n-3utyllithium in Hexan (10,3 ml einer 1,55 m Lösung) wurde zu einer gerührten Lösung von 2,5-Dibrom-3-methy!benzo[b]thiophen (dem Produkt von Beispiel 3 (i) (4,90 g) in trockenem Ether (175 ml) bei 0 unter Stickstoff getropft. Das Gemisch wurde 3 0 min bei 0° gerührt und dann auf -70 gekühlt. Eine Lösung von 3,3'-Dipyridyldisulfid (3,50 g) in trockenem Ether (25 ml) wurde über 3 min unter
242/56
Rühren zugesetzt. Das Kühlbad wurde entfernt, und das Gemisch konnte sich auf Raumtemperatur unter Rühren erwärmen. Dann wurde ein Überschuß Wasser zugesetzt und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mehrmals mit Ether extrahiert,.die organische Schicht und die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und (über Na3SO4) getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels ergab ein öl, das an Kieselgel chromatographiert wurde. Elution mit Toluol lieferte zuerst mehr Verunreinigung, dann Produkt. Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen lieferte 5-Brom-3-methyl-2-(3-pyridylthio) benzo [b] thiophen (1,80 g) genügender Reinheit zur weiteren Umsetzung. Eine aus Petrolether (Sdp. 40-60°) kristallisierte Probe hatte einen Schmelzpunkt von 86-87 .
Analyse für C14H10BrNS2, %
gef.: C 49,96,' H 2,92, N 4,03 ' ber.: C 50,01, H 3,00, N 4,17.
ii) 3-Methyl-2-{3-pyridylthio)benzo [b]thiophen-5-carbonitril
Behandeln von 5-Brom-3-methyl-2-(3-pyridylthio)benzo[b]-thiophen mit Kupfer(1)cyanid in DMP nach der Methode des Beispiels ΐ(iv) ergab 3-Methyl-2- ( 3-pyridylthio) benzo-[b]thiophen-5-carbonitril, Schmp. 125-128° (aus MeOH/H2O')·
Analyse für ci 5H-i 0 N2S2 ' % gef.: C. 63,72, K 3,71, N 9,64 ber.: C 63,80 , H 3 , 57 , N 9 , 92.
242 75 6 6
iii) 3-Methyl ^-2-(3-pyridylthio)benzo[b]thiophen-5-carbonsäure
Hydrolyse
Hydrolyse von 3-Methyl-3-(2-pyridylthio)benzo[b]thiophen-5-carbonitril nach der Methode des Beispiels 1(v) ergab 3-Methyl-2-(3-pyridylthio)benzo[b]thiophen-5-carbonsäure, Schmp, 220-222°.
Analyse für C15H1122
gef.: C 59,94, H 3,83, N 4,80 ber.: C 59,78, H 3,68, N- 4,65
Beisoiel 6
3-Methyl-2-(3-pyridy!methyl)benzo [b]thiophen-5-carboxamid
Wasserstoffperoxid. (1,6 ml einer 3 0 gew.-/vol.-%igen Lösung) wurde zu einer gerührten Lösung von 3-Methyl-2-{3-pyridylmethyl}benzo[b]thiophen-5-carbonitril (Produkt des Beispiels. 5 (ii)) (0,30 g) in Ethanol (3,5 ml) gegeben, dann 6 η Natriumhydroxidlösung (1,6 ml). Das anfallende Gemisch wurde unter Rühren für 2 h auf 50-5 5° erwärmt und dann gekühlt und in Wasser gegossen. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser
3-Methyl-2-(3-pyridy!methyl)benzo[b]thiophen-5-carboxamid (0,21 g), Schmp. 194-195°, zu ergeben.
242 75 6 6 -29 ~
Analvse für C11-H1x-N-OS, % gef.: C 67,91, H 5,04, N 9,66 ber.: C 68,06, H 5,00, N 9,92.
Beispiel 7
3-Methyl-2-(3-pyridylmethyl)benzofuran-5-carbonsäure
i) S-Brom-S-methylbenzofuran^-yl-pyrid-S-yl-keton-Hydrochlorid.
Ein Gemisch aus 3-Bromacetylpyridin-Hydrobromid (1,50 g) und feinvermählenem wasserfreiem Kaliumcarbonat (2,20 g) wurde zu einer gerührten Lösung von 5-Brom-2-hydroxyacetophenon (1,10 g) in trockenem Aceton (50 ml) bei 5 gegeben. Das Gemisch wurde bei 5° 3 0 min und dann bei Raumtemperatur 24 h gerührt. Es wurde dann filtriert und der Feststoff mit Aceton gewaschen. FiItrat und Waschflüssigkeiten wurden vereinigt, eingeengt und der Rückstand mehrmals mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte.wurden filtriert und ein Überschuß an etherischem Chlorwasserstoff zugesetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, um 5-Brom-3-methylbenzofuran-2-yl-pyrid-3-ylketon-Hydrochlorid (1,07 g) , Schmp. 193-197°, zu ergeben.
Analyse für C15H Q3rNO2 .HCl, % gef.: C 50 ,99 , H 3 ,09, N 4,22 ber.: C 51,09, H 3,15, N 3,97.
ii) S-Brom-S-methyl^- (3-pyridylmethyl) benzofuran
Ein Gemisch aus 5-Brom-3-methylbenzofuran-2-yl-pyrid-3-ylketon, freie Base (2,67 g) und Hydrazinhydrat (1.80 g) in Ethylenglykol (30 ml) v/urde 2,5 h auf 1 20°C erwärmt^
427
Das Gemisch wurde gekühlt, Kaliumhydroxid (1,80 g) wurde zugesetzt und die Temperatur wieder auf 120 erhöht und 1 h gehalten. Verdünnen mit Wasser und Etherextraktion lieferte ein öl, das an·Kieselgel chromatographiert wurde. Eluieren mit Chloroform ergab einen Feststoff, der aus Petrolether (Sdp. 80-100°) kristallisiert wurde, um 5-Brom-3-methyl-2-{3-pyridylmethyl)benzofuran (2,00 g), Schmp. 57-58°, zu ergeben
Analyse für C^5H "2BrNO, % gef.-. C 59,81, H 4,01, N 4,74 ber.: C 59,62, H 4,00, N 4,64.
iii) 3-Methyl-2- ( 3-pyridylmethyl)" be.nzofuran-5-carbonitril
Behandeln von 5-Brom-3-methyl-2-(3-pyridylmethyl)benzofuran mit Kupfer(I)cyanid nach der Methode des Beispiels \ (iv) ergab 3-Methyl-2-(3-pyridylmethyl)benzofuran-5-carbonitril, das direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. Genaue Massenmessung: gef.: 248,0960 ber.: 248,09489
iv) 3-Methyl-2-(3-pyridylmethyl)benzofuran-5-carbonsäure
Hydrolyse von 3-Methyl-2- ( 3-pyridylmethyl.) benzofuran-5-carbonitril nach der Methode des Beispiels 1 (v) ergab 3-Methyl-2-(3-pyridylmethyl)behzofuran-5-carbonsäure, Schmp
219-221°.
Analyse für C16N13NO3, %
gef. : C 71 ,6 1, H 4 ,55, N 5 ,14
ber. : C- 71 ,90, H 4,90, N 5,24.
ILL I b 6
Beispiel 8
3-Chlor-2-(1-imidazolylmethyl)benzofuran-5-carbonsäure
i) 3-Chlor-2-methylbenzofuran-5-carbonitril
Eine Lösung von 2-Methylbenzofuran-5-carbonitril (J. Het. Chem. 4_, 441, 1967) (1,52 g) und Sulfurylchlorid (1,49 g) in Chloroform (25 ml) wurde 9 h auf Rückfluß erwärmt und dann gekühlt. Die Lösung wurde nacheinander mit Wasser, verdünnter Natriumhydroxidlösung, Wasser gewaschen und dann (über Na7SO4) getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels ergab einen Feststoff, der zweimal aus Methanol kristallisiert wurde, um 3-Chlor-2-methylbenzofuran-5-carbonitril (0,45 g) , Schmp. 131,5-133,5°, zu ergeben.
Analyse für C.QHgClNO, %
gef.: C 62,82, H 3,17, N 7,34
ber.: C 62,68, H 3,16, N 7,31.
ii) 2-Brommethy1-3-chiorbenzofuran-5-carbonitril
Behandeln von 3-Chlor-2-methylbenzofuran-5-carbor\itril mit N-Bromsuccinimid und Azobisisobutyronitril in Tetrachlorkohlenstoff nach der Methode des Beispiels 3 (iü.) der EU 73663 ergab 2-Brommethyl-3-chlorbenzofuran-5-carbonitril, Schmp. 124—127 (aus Ethylacetat/Petrolether, Sdp. 30-100°).
Analyse für C10H5BrClNO, % gef.: C 44,71, H 1,94,N 5,49 ber.: C 44,40, H 1,86, N 5,18.
42 75 6
iii) 3-Chlor-2-(1-imidazolylmethyl)benzofuran-5-carbonitril
Behandeln von 2-Brommethyl-3-chlorbenzofuran-5-carbonitril mit Imidazol und Natriumbicarbonat nach der Methode des Beispiels Uv) der EU 73663 ergab 3-Chlor-2- (1 -imidazolylmethyl.) benzofuran-5-carbonitril, Schmp. 231-233° (aus Ethylacetat/ Petrolether, Sdp. 60-80°) .
Analyse für C13Hg3
gef. : C 60,65, H 3,11, N 16,42 ber.: C 60,59, H 3,13, N 16,31.
iv) 3-Chlor-2-(1-imidazolylmethyl)benzofuran-5-carbonsäure
Eine Losung von 3-Chlor-2-(1-imidazolylmethyl)benzofuran-5-carbonitril (0,35 g) in konz . Schwefelsäure (5 ml) und Wasser (5 ml) wurde 1 h auf Rückfluß erwärmt und dann gekühlt. Die Lösung wurde mit 5 ml Wasser verdünnt und durch Zugabe von 5 η Natriumhydroxidlösung gerade eben alkalisch gemacht. Die Lösung wurde1 filtriert und durch Zusatz von Essigsäure angesäuert. Der Feststoff, der beim Stehen kristallisierte, wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 3-ChIor-2-(1-imidazolylmethyl)benzofuran-5-carbonsäure (0,20 g, Schmp. 248-250°) zu ergeben.
Analyse für CpH923,
gef.: C 56,27, H 3,35, N 10,24 ber.: C 56,4 3, H 3,28, N 10,13.
2k2 75 6
Beispiel 9
3-Brom-2-{1-iinidazolylmethyl)benzofuran-5-carbonsäure
i) 3-Brom-2-methylbenzofuran-5-carbonitril
Brom (3,20 g) wurde zu einem gerührten Gemisch aus 2-Methylbenzofuran-5-carbonitril (3,04 g) und wasserfreiem Natriumacetat (2,0 g) in Essigsäure (30 ml) getropft und das Gemisch bei Raumtemperatur 1 h gerührt und dann in Wasser (ca. 200 ml) gegossen. Das Gemisch wurde mehrmals mit Chloroform extrahiert,, und die vereinigten Extrakte wurden nacheinander mit Wasser, verdünnter Natriumhydroxidlösung, Wasser gewaschen und (über Na^SO.) getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels lieferte einen harzartigen Feststoff, der mit einigen wenigen ml Methanol verrieben und filtriert wurde. Der Feststoff wurde mit ein wenig Methanol gewaschen und getrocknet, um 3-Brom-3-methylbenzof uran-5-carbonitril (3,44 g) , Schmp. 163-165°, nach Kristallisieren aus Isopropanol/Petrolether (Sdp. 60-80 ) auf 164-166 steigend, zu ergeben.
Analyse für C10HgB
gef.: C 50,98, H 2,62, N 6,09
ber.: C 50,87, H 2,56, N 5,93.
ii) 3-Brom-2-brominethyIbenzofuran-5-carbonitril
Behandeln von 3-3rora~2-methylbenzofuran-5-carbonitril mit N-3romsuccinimid und Azobisisobutyronitril in Tetrachlor-1 kohlenstoff nach der i-fethode des Beispiels 3 (iii) der EU 73663 ergab 3-Brom-2-brommethylbenzofuran-5-carbonitril, Schmp. 129-131 (aus Ethylacetat/Petrolether, Sdp. 30-100°) .
42 75 6 6
Analyse für C10H52
gef.: C 38,31, H 1,57, N 4,60 ber. : C 38,13, H 1,60,-N 4,45.
iii) 3-Brom-2-(1-imidazolylmethyl)benzofuran-5-carbonitril
Behandeln von 3-Brom-2-brommethylbenzofuran-5-carbonitril rait Imidazol und Natriumbicarbonat nach der Methode des Beispiels 4 (iv) derEU· 73663 ergab 3-Brom-2- (1 -imidazolylmethyl) benzof uran-5-carbonitril , Schmp. 119-122° (aus Ethylacetat/Petrolether, Sdp. 80-100°).
Analyse für C13HgBrN3O, % gef.: C 51,59, H 2,69, N 14,09 ber.: C 51,68, H 2,67, N 13,91.
iv) 3-Brom-2-{1-imidazolylmethyl)benzofuran-5-carbonsäure
Behandeln von 3-Brom-2-{imidazolylmethyl)benzofuran-5-carbonitril mit Schwefelsäure/Wasser (1:1) nach der ^thcde des Beispiels 8(iv) benzofuran-5-carbonsäure, Schmp. 24 9-251'
ergab3-Brom-2-{1-imidazolylmethyl)-
Analyse für C13H1923 gef.: C 48,58, H 2,80, N 8,72 ber.: C 48,62, H 2,83, N 8,72.
242756 6
Beispiel 'ΛΌ . '-'·
1-Methyl-2-(3-pyridylmethyl)naphthalin-7-carbonsäure
i) 7-Brom-2-(3-pyridylmethylen)-1-tetraloh
Ein Gemisch aus 7-Brom-1-tetralon (11,25 g), Pyridin-3-carboxaldehyd (5,35 g) , Essigsäure (5 ml) und Piperidin (6 ml) wurde auf .einem Dampfbad 6 h erwärmt und konnte dann 18 h stehen. Das flüchtige Material wurde abgedampft und der Rückstand in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mehrmals mit verdünnter Salzsäure extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit verdünnter Natriumhydroxidlösung gerade eben alkalisch gemacht. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol kristallisiert, um 7-Brom-2-(3-pyridylmethylen)1-tetralon (12,8 g) , Schmp. 124-125°, zu ergeben.
Analyse für C16H12BrNO, % gef.: C 60,87, H 3,86, N 4,46 ber. : C 61 , 16 , H 3 ,85, N 4 ,46 ,
ii) 7-Brom-2- (3-pyridylmethyl) -"j-tetralon
Eine Lösung von 7-Brom-2-(3-pyridylmethylen)-1-tetralon (13,9 g) in Ethanol {150 ml), 5 % Pd/C (0,50 g) enthaltend, wurde bei 25°/4 bar |4 at.) Druck hydriert, bis die theoretische Menge an Wasserstoff aufgenommen war. Der Katalysator wurde abfiltriert und das FiItrat eingeengt. Der Rückstand wurde destilliert, um ein Öl (12,0 g),Sdp. 200-240° bei 1,0 mm zu ergeben, das ca. 4 0 % debrofliiertes Material enthielt. Das Produkt wurde durch Hochdruckf lüssigchr-omatographie mit einer Kieselgelsäule und einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (45:55) als Elutionsmittel gereinigt. Debrcmiertes Produkt wurde zuerst eluiert, dann reines 7-8rorn-2-(3- pyridy!methyl)-1-tetralon, Schmp, 6 3-6 7 .
L 41 I b b b
iii) 7-Brom-1-hydroxy-1-methy1-2-(3-pyridylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
Methylmagnesiumbromid (15 ml einer 3 m Lösung in Ether) wurde über 5 min zu einer gerührten Lösung von 7-Brom-2-(3-pyridylmethyl)-1-tetralon (3,20 g) in trockenem THF (50 ml) getropft. Das anfallende Gemisch wurde auf Bückfluß erwärmt und dabei 10 h gerührt und dann gekühlt, Ein Überschuß an wässriger Ammoniumchloridlösung wurde zugesetzt und das Gemisch mehrmals mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden (über Na2SO.) getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert. Elution mit Chloroform ergab 7-Brom.-1-hydroxy-1-methyl-2-(3-pyridylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (2,87 g) als Isomerengemisch, das direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde,
iv) 7-Brom-1,-methyl-2-{3-pyridylmethyl)naphthalin
7-Brom-1-hydroxy-}-me thy1-2-(3-pyridylmethyl)-1,2,3, 4-tetrahydronaphthalin {2,87 g) wurde in Ameisensäure (30 ml) gelöst und die Lösung konnte 6 h bei 25°C stehen und wurde dann bei 35 eingeengt, Der. Rückstand wurde in pthylacetat gelöst und die Lösung mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und (über Na0SO4) getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels ergab ein öl, das an Kieselgel chromatographiert wurde. Elution mit Chloroform ergab das Dehydratisierungsprodukt als Öl (2,11 g).-.
Ein Gemisch aus dem öl j2,Q0 g) und Schwefel (0,35 g) wurde 2 h auf 200 erwärmt und dann gekühlt. Der Rückstand wurde in einigen wenigen ml Ethylacetat aufgenommen und das Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert:. Elution mit Chloroform ergab zuerst etwas Verunreinigung, dann Reinprodukt. Einengen der
242756 6
produkthaltigen Fraktionen ergab einen Feststoff, der aus
Petrolether (Sdp. 80-100°) kristallisiert wurde, um 7-Brom-1-methyl-2-(3-pyridylmethyl)naphthalin (1,42 g), Schmp. 101·
104 , zu ergeben.
Analyse für C17H14BrN, % gef. : C 65,52, H 4,60, N 4,42 ber.: C 65,40, H 4,52, N 4,49.
v) i-Methyl-2-(3-pyridylmethyl)naphthalin-7-carbonitril
Behandeln von 7-Brom-1-methyl-2-(3-pyridylmethyl)naphthalin mit Kupfer(I)cyanid nach der Methode des Beispiels T(Iv) ergab 1-Methyl-2-(3-pyridylmethyl)naphthalin-7-carbonitril,
Schmp. 110-112° (aus Petrolether, Sdp. 80-100°)...
Analyse f üxr C. gH. ,N3 /. % gef.: C 84,05, H 5,56 ,. N 10,93 ber.: C 83,69, H 5,46 , N 10,84 .
vi) 1-Methyl-2-(3-pyridylmethyl)naphthalin-7-carbonsäure
Hydrolyse
Hydrolyse von 1-Methyl-2-(3-pyridylmethyl)naphthalin-7-carbonitril nach der Methode des Beispiels 1 (v) ergab 1-Methyl-2-(3-pyridylmethyl)naphthalin-7-carbonsäure, Schmp.
210-211°.
Analyse für C13H15NO2, % gef.: C 11,95, H 5,47, N 5,38 ber.: C 77,96, H 5,45, N 5,05.
24 27 5 6 6
-3 Q _
Beispiel Ί1
3-Chlor-2-ί1-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen-6-carbonsäure
i) 6-Brom-3-chlorbenzo[b]thiophen-2-carbonsäurechlorid
Ein Gemisch aus p-Bromzimtsäure (49,95 g) , Thionylchlorid (79,80 ml), Pyridin (1,77 ml) und Chlorbenzol (220 ml) wurde 72 h auf Rückfluß erwärmt und dann gekühlt und filtriert. Das Flltrat wurde eingeengt und der Rückstand mit Petrolether "verrieben. Der Feststoff wurde abfiltriert und aus Toluol/ 'Petrolether kristallisiert, um 6-Brom-3-chlorbenzo [b]thiophen-2-carbonsäurechlorid _(26,6 g) , Schmp. 126-127 , zu ergeben.
Analyse für C9H32 gef.: C 35,00 , Η Ί,15 her.·: C 34 ,87, H. 0,98.
ii) 6-Brom-3-chlor-2-hydroxymethylbenzo[b]thiophen
Eine Lösung von 6-Brom-3-chlorbenzo[b]thiophen-2-carbonsäurechlorid (6,20'g) in trockenem Ether (50 ml) und trockenem Tetrahydrofuran {50 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,58 g) in trockenem Ether (250 ml) bei 0 unter einer Atmosphäre trockenen Stickstoffs getropft. Das Geraisch wurde bei Raumtemperatur 3 0 min und dann bei Rückfluß 2,5 h gerührt, bevor es gekühlt wurde und 18 h stehen konnte. Es wurde dann gekühlt, und der Überschuß an Lithiumaluminiumhydrid wurde durch vorsichtige Zugabe von Hasser (1,0 ml), dann 5 η Natronlauge (1,0 ml) , dann Wasser (2,0 ml) unter kräftigem Rühren zersetzt. Das Gemisch wurde filtriert und das FiItrat eingeengt, um einen Feststoff zu ergaben, der an Kieselgel chromatographiert wurde. Elution mit Chloroform ergab zuerst etwas Verunreinigung, dann Reinprodukt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und zu einem Feststoff eingeengt, der aus Chloroform kristallisiert wurde, unv 6-3rom-3-chlor-2-hydroxymethy!benzo[bjthiophen (2,22 g) , Schmp. 117-118 ,
242 75 6 6
zu ergeben.
Analyse für C9HgBrClOS, % gef.: C 39 ,03, H 2,18 ber.; C 38 ,94, H 2,19.
iii) 6-Brom-3-chlor-2-chlormethylbenzo[b]thiophen
Behandeln von 6-Brom-3-chlor-2-hydroxymethyl-benzo[b]-thiophen mit Thionylchlorid und Pyridin nach der Methode des Beispiels 1·(ϋ)· ergab 6-Brom-3-chlor-2-chlormethylbenzo [b] -. thiophen, Schmp. 95-96° (aus Petrolether, Sdp. 40-60°). Analyse für C9H5BrCl2S, % gef.ί C 36,12, 8 1,66 ber.; C 36,52, H Ί,70.
iv) 6-Brom-3-chlor-2-(1-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen
Behandeln von 6-Brom-3-chlor-2-chlormethylbenzo[b]thiophen mit Imidazol und Natriumbicarbonat nach der Methode des Beispiels. (iv) der:EU 73663 ergab 6-Brom-3-chior-2— (1 -imidazoly!methyl) benzo[h]thiophen, Schmp. 123-124° (aus Ethylacetat/Petrolether)
Analyse für C12H3BrClNS, % gef.: C 43,99, H 2,46, N 8,55 ber.: C 44,18, H 2,47, N 8,72.
v) 3-Chlor-2-{1-imidazoly!methyl)benzo[b]thiophen-6-carbonitril
Behandeln von 6-Brom-S-chlor^- (1 -imidazolylmethyl) benzo [b] thiophen mit Kupfer(I)cyanid nach der Methode des Beispiels 1\(.iv) ergab 3-Chlor-2-{1-imidazolylmethyl) benzo [b] thiophen-6-carbonitril, Schmp. 158-159°. -
2427
Analyse für C -H3ClN3S, % gef.: C 56,63, H 2,97, N 15,03 ber.: C 57,04, H 2,95, N 15,35.
Vi) 3-Chlor-2-(1-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen-5-carbonsäure
Gl
Hydrolyse von 3-Chlor-2-(1-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen-6-carbonitril nach der Methode des Beispiels 8 (iv) ergab 3-Chlor-2-(1-imidazolylmethyl)benzo [b]thiophen-6-carbsonäure,
Schmp. 256-257°.
Analyse für C13H9ClN2O2S, %
gef. : C 53,24 , H 3,15, N 9,70 ber.: C 53,33, H 3,10, N 9,57.
Beispiel 12
2- {3-Pyridylmethyl)benzofuran-5-carbonsäure
i) 5-Brombenzofuran-2-yl-pyrid-3-y1-keton
Ein Gemisch aus 5-Bromsalicylaldehyd (17,7 g), 3-Bromacetylpyridin-Hydrobromid (25,3 g) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (60,8 g) in 2-Butanon (200 ml) wurde unter Rühren 5 h auf Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde filtriert und der Feststoff mit 2-Butanon gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeiten wurden vereinigt, eingeengt und der Rückstand aus Methanol kristallisiert, um 5-Brorabenzofuran-2-yi-pyrid-3-yl-keton (19,2 g), Schmp. 14 4-14 5°, zu ergeben.
242756
Analyse für C14H32 gef.: C 55,56, H 2,79, N 4,72 ber.: C 55,65, H 2,67, N 4,63.
ii) 5-Brom-3-(3-pyridy!methyl)benzofuran
Reduktion von 5-Brombenzofuran-2-yl-pyrid-3-yl-keton nach der Methode des Beispiels 7 (ü) ergab 5-Brom-2-(3-pyridylmethyl)benzofuran, Schmp. 72-74° (aus Petrolether, Sdp. 6 0-80°)
Analyse für C14H10 gef. : C 58,01 , H 3,51 , N 5,09 ber.: C 58,35, H 3,50, N 4,86.
iii) 2-(3-PyridyImethyl)benzofuran-5-carbonitril'
Behandeln von 5-Brom-2-(3-pyridy!methyl)benzofuran mit Kupfer-(I)cyanid nach der Methode des Beispiels 1 (iv) ergab 2-(3-PyridyImethyl)benzofuran-5-carbonitril, Schmp. 59-61 . Analyse für C 5H QN2O, % gef.: C 76,44, H 4,27, N 12,38 ber.: C 76,90, H 4,28, N 11,96.
iv) 2-(3-Pyridylmethyl)benzofuran-5-carbonsäure
Hydrolyse von 2-(3-PyridyImethyl)benzofuran-5-carbonitril nach der Methode des Beispiels 1 (v) ergab 2-(3-PyridyImethyl) benzofuran-5-carbonsäure, Schmp. 197-198°.
Analyse für C15H113 gef. : C 71,31, Η 4,51, N 5,58 ber.: C 71,13, H 4,38, N 5,52.
Beispiel.,. T3
5-Carboxy-3-methylbenzo [b] thien-2-yl-pyrid-3-yl-keton
i) 5-Cyano-3-methylbenzo[b]thien-2-yl-pyrid-3-yl-keton
Behandeln von 5-Brom-3-methylbenzo[b]thien-2-yl-pyrid-3-ylketon (Produkt des Beispiels 2 (i)) mit Kupfer(I)cyanid nach der Methode des Beispiels 1 (iv) ergab 5-Cyano-3-methyl· benzo[b]thien-2-yl-pyrid-3-yl-keton, Schmp. 138-139° (aus Ethylacetat/Petrolether, Sdp. 60-80°). Analyse für C16H10N2OS, % gef.: C 69,08, H 3,70, N 9,87 ber.: C 69,04, H 3,62, N 10,07.
ii) 5-Carboxy-3-methylbenzo[b]thien-2-yl-pyrid-3-yl-keton
ag,.,H7SO,,
Hydrolyse von 5-Cyano-3-methylbenzo[b]thien-2-yl-pyrid-3-ylketon nach der Methode des Beispiels 8 (iv) ergab -5-Carboxy-3-methylbenzo[b]thien-2-yl-pyrid-3-yl-keton, Schmp. 264-265 Analyse für CgH11NO3S, % gef.: C 64,00, H 3,81, N 4,60 ber.: C 64,6 3/ H 3 ,73 , N 4,,71 .
242756 6
Beispiel 1 4 3-Ethyl-2-{1-iinidazolylmethyl)benzofuran-5-carbonsäure
i) 5-Brom-3-ethylbenzofuran-2-carbonitril
Ein Gemisch aus 5-Brom-2-hydroxypropiophenon (13,74 g), Chloracetonitril (4,62 ml) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (49,8 g) in trockenem DMF (140ml) wurde unter Rühren 1 h auf Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Ether verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige SchichC mehrmals mit Ether extrahiert. Die organische Schicht und die Extrakte wurden vereinigt, gut mit Wasser gewaschen und (über Na5SO4) getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels ergab einen Feststoff, der an Kieselgel chromatographiert wurde. Elution mit einem Gemisch aus Chloroform und Petrolether (3:1) ergab 5-Brom-3-ethylbenzofuran-2-carbonitril (8,90 g) , das einen Schmelzpunkt von 68-69 nach Umkristallisieren aus Methanol/H20 hatte.
Analyse für. C1 .j HgBrNO , % gef.: C 53,14, H 3,24, N 5,71 ber.: C 52,83, H 3,22, N 5,60.
ii) 5-Brom-3-ethylbenzofuran-2-carbonsäure
Ein Gemisch aus 5-Brom-3-ethylbenzofuran-2-carbonitril (2,00 g), Kaiiumhydro.xid (1,00 g) , Wasser (10 ml) und Ethanol (0,5 ml) wurde 48 h auf Rückfluß erwärmt und dann das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und die Lösung abfiltriert und mit 2 η Salzsäure angesäuert. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 5-3rom-3-ethylbenzofuran-2-carbonsäure (2,01 g) zu ergeben, die nach Kristallisieren aus Methanol/H90 einen Schmelzpunkt von 240-24 2° hatte.
242756 6
Analyse für C. H9BrO3, % gef.: C 49,27, H 3,51 her.: C 49,10, H 3,37.
iii) 5-Brom-3-ethyl-2-hydroxymethylbenzofuran
Zu einer gerührten Lösung von 5-Brom-3-ethylbenzofuran-2-carbonsäure {1,91 g) in trockenem Tetrahydrofuran (70 ml) bei 0 C unter einer Atmosphäre trockenen Stickstoffs wurde Boran-THF-Komplex (25 ml einer 1 m Lösung) getropft. Die Lösung wurde 1 h bei 00C und dann 24 h bei RT gerührt. Methanol wurde kontinuierlich zugesetzt, um den Überschuß an Borankomplex zu zersetzen, und dann wurde die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde in Ether, gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen und (über Na2SCO getrocknet. Abdampfen des Ethers ergab einen Feststoff, der an Kiese.lgel chromatographiert wurde. Elution mit Chlorform ergab einen Feststoff, der aus Ethylacetat/Petrolether kristallisiert wurde, um S-Brom-S-ethyl^-hydroxymethylbenzofuran (1,05 g) , Schmp. 93-94° ,zu ergeben.
Analyse für C11H112 gef.: C 51,71, H 4,36 her.: C 51 ,79 , H 4 ,35.
iv) 5 -Br om-2-ch.lormethyl-3~ethy lbenzof uran
Behandeln von 5-Brom-3-ethyl-2-hydroxymethylbenzofuran mit Thionylchlorid und Pyridin nach der Methode des Beispiels 1 (ii) ergab 5-3röm-2-chlormethyl-3-ethylbenzofuran, Schmp.58-60 .
Analyse' für C11H10 gef.: C 48,4 1 , H 3,89. her.: C 4 8 ,3 0, H 3,68.
242756 6
ν) 5-Brom-3-ethyl-2-(1-imidazolylmethyl)benzofuran
Behandeln von 5-Brom-3-ethyl-2-hydroxymethylbenzofuran mit Imidazol und Natriumbicarbonat nach der Methode des Beispiels 4 (iv) der EU 73663ergab 5-Brom-3-ethyl-2-(1-imidazolylmethyl)benzofuran,
Schmp. 14 0-14 1°.
Analyse für C14H13BrN-O, % gef.: C 55,10, H 4,29, N 9,18 ber.: C 55,12, H 4,45, N 9,29.
vi) 3-Ethyl-2-(1-imidazolylmethyl)benzofuran-5-carbonitril
Behandeln von 5-Brom-3-ethyl-2-(1-imidazolylmethyl)benzofuran mit Kupfer(I)cyanidinach der Methode des Beispiels 1 (iv) ergab 3-Ethyl-2-{1-imidazolylmethyl)benzofuran-5-cärbonitril,
Schmp. 88-89°.
Analyse für C5H13N3O, % .
gef.: C 70,99, H 5,28, N 16,46 ber.: C 71,70, H 5,21, N 16,72.
vii) 3-Ethyl-2-(1-imidazolylmethyl)benzofuran-5-carbonsäure
NaOH H02C
Hydrolyse von 3-Ethyl-2-(1-imidazolylmethyl)benzofuran-5-carbonitril nach der Methode des Beispiels 1 (v) ergab 3-Sthyl-2-(1-imidazolylmethyl)benzofuran-5-carbonsäure, Schmp. 215 bis 217°.
42755 6
Analyse für C15H14N2O3, % gef.: C 66,05, H 5,29, N 10,31 ber.: C 66,66, H 5,22, N 10,36.
Beispiel 15
2-{1-Imidazolylmethyl)-1-methylnaphthalin-7-carbonsäure
i) 7-Brom-2-dimethylaminomethyl-1-tetralon
Ein Gemisch aus 7-Brom-1-tetralon {4,50 g), Dimethylamin-Hydrochlorid {2,50 g), Paraformaldehyd (1,0 g), Ethanol (6 ml) und konz. Salzsäure (4 Tropfen) wurde 2 h auf Rückfluß erwärmt und dann gekühlt. Das Gemisch wurde mit einigen wenigen ml Aceton verdünnt und der Feststoff abfiltriert, mit etwas Aceton gewaschen und getrocknet, um 7-Brom-2-dimethylaminomethyl-1-tetralon-Hydrochlorid, Schmp. 169-171 ausreichend« Reinheit zur weiteren Umsetzung zu ergeben.
Eine aus Methanol/Ethylacetat kristallisierte Probe hatte einen Schmelzpunkt von 176-178°.
Analyse für C -H1
gef.: C 48,99, H 5,26, N 4,72
ber.: C 49,00, H 5,38, N 4,40.
Das Hydrochlorid wurde in die freie Base umgewandelt, indem in einem kleinen Volumen Wasser gelöst und ein geringer Überschuß gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung zugesetzt wurde. Etherextraktion ergab die freie Base als Öl,
242756 8
ii) 7-Brom-2-(1-imidazolylmethyl)-1-tetralon
Eine Lösung der freien Base 7-Brom-2-dimethylaminomethyl-1-tetralon (6,0 gj und von Imidazol (2,'5 g) in-Xylol (30 ml) wurde 1/5 h auf Rückfluß erwärmt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in Ether gelöst und die Lösung mit Wasser, dannmit verdünnter Salzsäure gewaschen. Der Säureextrakt wurde mit verdünnter Natriumhydroxidlösung gerade eben alkalisch gemacht. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert und die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen und (über Na7SO4) getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels ergab einen Feststoff, der aus Ethylacetat kristallisiert wurde, um 7-Brom-2-{1-imidazolylmethylH-tetralon, Schmp, 129 bis 131°, zu ergeben.
Analyse für C14H133
gef.: C 54,86, H 4,30, N 9,34 her.: C 55,10, H 4,29, N 9,18.
iii) 7-Brom-1-hydroxy-1-methy1-2-(1-imidazolylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
Behandeln von 7-Brom-2-(1-imidazolylmethyl)-1-tetralon mit Methylmagnesiumbromid nach der Methode des Beispiels 1O(iii) ergab 7-Brom-1-hydroxy-1-methy1-2-(1-imidazolylmethyl)- 1 , 2 , 3,4-tetrahydronaphthalin als Isomerengemisch, das direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
iv) 7-Brom-.2- (1 -imidazolylmethyl) -1 -methy!naphthalin
Eine Lösung von 7-Brom-1-hydroxy-1-methyl-2-(1-imidazolylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (1,95 g) und Triphenylmethanol (2,37 g) in Trifluoressigsäure (30 ml) wurde 4 Tage auf Rückfluß erwärmt. Weitere 2,37 g Tripheny!methanol wurden
Ikl 75
zugesetzt, und die Lösung wurde weitere 5 Tage auf Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand mit verdünnter Natriumhydroxidlosung basisch gemacht. Das Gemisch wur de mehrmals mit Ethylacetat extrahiert und die,.vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und {über Na5SO4) getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels ergab ein öl, das an Kieselgel chromatographiert wurde. Elution mit Chloroform ergab zuerst Triphenylmethan und etwas Triphenylmethanol, dann Reinprodukt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden zu 7-Brom-2-(1-imidazoly!methyl)-1-methylnaphthalin (1,38 g) eingeengt. Eine aus Ethylacetat/Petrolether (Sdp. 60-80°) kristallisierte Probe hatte einen Schmelzpunkt von 112-113°. Analyse für C15H13BrN2, % gef.: C 59,82, H 4,32, N 9,10 her.:. C 59,82, H 4,35, N 9,30.
ν 5 2- (1-Imida2oly!methyl)-1-methy!naphthalin-7-carbonitril
Behandeln von 7-Brom-2-(1-imidazolylmethyl)-1-methylnaphthalin mit Kupfer(I)cyanid nach der Methode des Beispiels 1(iv) ergab 2-(1--Imidazolylmethyl)-1-methylnaphthalin-7-carbonitril, Schmp, 14 1-143°, rein genug für weitere Umsetzung
vi) 2-(1-Imidazolylmethyl)-1-methylnaphthalin-7-carbonsäure
N'^^H NaOH
Hydroyse von 2-(1-Imidazolylmethyl)-1-methylnaphthalin-7-carbonitril nach der Methode des Beispiels 1 (v) ergab 2-(1-Imida ζ oly !methyl) -1 -methylnaph thai in-7-carbon säure , Schmp . >3 001' Analyse für C15H14N2O2/ % gef.: C 7T,77, H 5,27, N 10,44 ber.: C 72,17, Ή 5,30, N 10,52.
Verbindung
Dosis (mg/kg i.v.)
% Hemmung der T
- Produktion nach der Dosis
2 mm
CH
HO0C
Br
0.1 0.3
0.1 0.3
100
0.1 0.3
0.1 0.3
0.1 0.3
98
90
87
15 mm
100 100
96 99
76 91
29 '81
52
min
100
85
22
33
min
100
97
71
36
65
75min
100
83
52
33
Verbindung
Cl
Dosis (mg/kg i.v.)
0.1 0.3
0.1 0.3 % Hemmung der TxB2 - Produktion nach derrDosis
min
min
88 97
95 98
30 min
82
92
45 min
93
95
75 min
86
97

Claims (3)

  1. ErfindungSanspruch
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon,
    worin Y, am Ring A hängend, -COOH, -COO(C1-C -Alkyl) oder -CONH2 ist,
    0, S, NH, N(C1-C4-AIkYl) oder -CH=CH- ist,
    R ,an einem Kohlenstoffatom des Rings B hängend, Wasserstoff, Halogen, C1-C4-AIkYl oder -S(C1-C4-Alkyl) ist,
    R, an einem Kohlenstoffatom des Rings 3 hängend,.
    N H-CH2- oder (3-Pyridyl) -Z- ist, worin Z
    -CH2-, -CH=CH-, -OCH2-, -CO- oder -S- ist,
    gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel
    worin R, R und X wie oben definiert sind und die Nitrilgruppe am Ring A hängt, zu einer Verbindung der Formel (I ) hydrolysiert wird, worin Y -CONH2 oder -COOH ist, worauf gegebenenfalls (a) Umwandlung eines Produkts der Formel (I ), worin Y COOH ist, in ein Produkt der Formel (I ), worin Y -COO(C1-C4-AIkYl) durch Verestern und/oder b) Umwandlung eines Produktes der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz nach herkömmlichem Verfahren folgt.
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1 , gekenr-zsichriet dacurc
    I ^ 3 ο. i. s
    Hydrolyse zu einer Verbindung der Formel (I), worin Y -COOH ist, mit Natriumhydroxid oder Schwefelsäure erfolgt.
    242756 6
    - Si -
  3. 3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch,.daß es zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    oder
    angewandt wird.
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Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES8503669A1 (es) * 1982-07-05 1985-03-01 Erba Farmitalia Procedimiento para preparar derivados n-imidazolilicos de compuestos biciclicos.
US4511573A (en) * 1983-05-17 1985-04-16 Ciba-Geigy Corporation 3-Substituted-2-(heteroaryl) indoles
PH22076A (en) * 1983-08-25 1988-05-20 Daiichi Seiyaku Co Benzocycloalkane derivative
US4663347A (en) * 1983-10-31 1987-05-05 Merck Frosst Canada, Inc. Benzofuran 2-carboxylic acid esters useful as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US4822803A (en) * 1983-10-31 1989-04-18 Merck Frosst Canada, Inc. Benzofuran 2-carboxylic acid hydrazides useful as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US4933351A (en) * 1983-10-31 1990-06-12 Merck Frosst Canada, Inc. Benzofuran 2-carbox amides useful as inhibitors of leukoriene biosynthesis
US4695578A (en) * 1984-01-25 1987-09-22 Glaxo Group Limited 1,2,3,9-tetrahydro-3-imidazol-1-ylmethyl-4H-carbazol-4-ones, composition containing them, and method of using them to treat neuronal 5HT function disturbances
US5135943A (en) * 1984-02-02 1992-08-04 Ferrer Internacional S.A. 1H-imidazole derivative compounds and pharmaceutical compositions containing the same
CA1250586A (en) * 1984-02-02 1989-02-28 Manuel Raga 1h-imidazole derivatives and process for their production
US5087638A (en) * 1984-06-20 1992-02-11 Merck Frosst Canada, Inc. Benzofuran derivatives
JPS6132198A (ja) * 1984-07-25 1986-02-14 セコム株式会社 モ−ド切替装置
US4609733A (en) * 1984-12-27 1986-09-02 Ciba-Geigy Corporation 3-keto-substituted-N-pyridylindoles
JPS61183586A (ja) * 1985-02-07 1986-08-16 三菱電機株式会社 通行制御装置
DE3508905A1 (de) * 1985-03-13 1986-09-18 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue imidazolylverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
DE3508903A1 (de) * 1985-03-13 1986-09-18 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue 3-pyridylmethylnaphtylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4731364A (en) * 1985-08-12 1988-03-15 Schering Corporation Dihydrobenzo(B)thiophenes and pharmaceutical compositions thereof useful as antifungals
JPS6267082A (ja) * 1985-09-20 1987-03-26 Sankyo Co Ltd チアナフテン類
KR920002129B1 (ko) * 1986-01-27 1992-03-12 상꾜 가부시끼가이샤 티아나프텐 유도체의 제조방법
US4808581A (en) * 1986-03-17 1989-02-28 Glaxo Group Limited Imidazolyl- indolylpropanones as 5-HT3 receptor antagonists
IT1216256B (it) * 1986-08-13 1990-02-22 Menarini Sas (benzofuran-2-il) imidazoli, con attivita' farmacologica,loro sali e procedimenti di fabbricazione relativi.
GB8623819D0 (en) * 1986-10-03 1986-11-05 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US4766127A (en) * 1987-02-10 1988-08-23 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-(3-pyridylmethyl)naphthalene-6-carboxylic acid as a thromboxane synthetase inhibitor
GB8726505D0 (en) * 1987-11-12 1987-12-16 Ici Plc Naphtho(2 1-b)furan derivatives
JPS63290877A (ja) * 1988-04-15 1988-11-28 Sankyo Co Ltd チアナフテン誘導体
JPH0262332U (de) * 1988-10-31 1990-05-09
EP0427860A1 (de) * 1989-03-31 1991-05-22 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Imidazol-derivate, verfahren zur herstellung und verwendung als arzneimittel
AU7124691A (en) * 1990-02-27 1991-08-29 Ciba-Geigy Ag Benzofurans
EP0457716A1 (de) * 1990-04-20 1991-11-21 Ciba-Geigy Ag Naphthalinderivate
TW224461B (de) * 1990-09-18 1994-06-01 Ciba Geigy Ag
GB9101375D0 (en) * 1991-01-22 1991-03-06 Erba Carlo Spa N-imidazolyl derivatives of substituted tetrahydrocarbazole and cyclohepht(b)indole
GB9108811D0 (en) * 1991-04-24 1991-06-12 Erba Carlo Spa N-imidazolyl derivatives of substituted indole
JP3042156B2 (ja) * 1992-02-20 2000-05-15 田辺製薬株式会社 ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体
US5538973A (en) * 1992-03-27 1996-07-23 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Imidazole derivative, pharmaceutical use thereof, and intermediate therefor
WO1993020065A1 (en) * 1992-03-27 1993-10-14 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Novel imidazole derivative, pharmaceutical use thereof, and intermediate therefor
GB9317764D0 (en) * 1993-08-26 1993-10-13 Pfizer Ltd Therapeutic compound
GB9319100D0 (en) * 1993-09-15 1993-11-03 Pfizer Ltd 3-(3-pyridinyl)h-indoles
DE19532311A1 (de) * 1995-09-01 1997-03-06 Basf Ag Benzoylderivate
EP1028110B1 (de) * 1997-10-02 2004-04-14 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydronaphthalinderivate und verfahren zur herstellung derselben
US6559157B2 (en) 1997-10-02 2003-05-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydronaphthalene compounds
US6841684B2 (en) 1997-12-04 2005-01-11 Allergan, Inc. Imidiazoles having reduced side effects
US6329369B1 (en) 1997-12-04 2001-12-11 Allergan Sales, Inc. Methods of treating pain and other conditions
DE69814012T2 (de) * 1997-12-19 2004-04-01 Eli Lilly And Co., Indianapolis Hypoglykàmische imidazoline derivate
TWI240723B (en) 2001-06-20 2005-10-01 Wyeth Corp Substituted naphthyl benzofuran derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
EP2335700A1 (de) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C Virus Polymerase Inhibitoren mit heterobicylischer Struktur
KR20040022238A (ko) 2001-08-09 2004-03-11 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 카르복실산 유도체 화합물 및 그 화합물을 유효성분으로서 함유하는 약제
WO2003087087A2 (en) * 2002-04-09 2003-10-23 Astex Technology Limited Heterocyclic compounds and their use as modulators of p38 map kinase
US20040009976A1 (en) * 2002-04-30 2004-01-15 Kumiko Takeuchi Hypoglycemic imidazoline compounds
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7098231B2 (en) 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
KR20120091276A (ko) 2004-02-20 2012-08-17 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 바이러스 폴리머라제 억제제
CA2618682C (en) 2005-08-12 2011-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
CA2643012A1 (en) * 2006-02-21 2007-08-30 Trigen Limited Heterocyclic compounds and their use in the treatment of cardiovascular disease
JP2010510184A (ja) * 2006-11-16 2010-04-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 置換４−イミダゾール類
US20120058105A1 (en) 2008-06-27 2012-03-08 Martin Kean Chong Ng Method of treatment of vascular complications
TW201128812A (en) 2009-12-01 2011-08-16 Lg Innotek Co Ltd Light emitting device
WO2011123674A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Array Biopharma Inc. Compounds for treating neurodegenerative diseases
WO2016004513A1 (en) * 2014-07-11 2016-01-14 Simon Fraser University Anti-bacterial pyruvate kinase modulator compounds, compositions, uses and methods
CN107531679B (zh) * 2016-03-18 2021-07-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 芳香酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP7272655B2 (ja) 2017-01-30 2023-05-12 ウェスタン ニュー イングランド ユニバーシティ チオールイソメラーゼ阻害剤およびその使用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1333471A (en) * 1971-01-27 1973-10-10 Labaz Imidazoline derivatives and process for preparing the same
GB1436771A (en) * 1973-02-16 1976-05-26 Labaz Indole derivatives and process for preparing the same
FR2272081A1 (en) * 1974-05-22 1975-12-19 Labaz Anti-inflammatory indolylpyridylketones prepn. - from 2-alkyl (or aryl) indole and pyridine carboxylic acid chlorides
ES456283A1 (es) * 1977-02-25 1978-04-01 Made Labor Sa Un procedimiento para la obetencion de 2,5-dimetil-benzo (b)tieno (2,3-f) morfano.
DE2862340D1 (en) * 1978-02-01 1983-11-24 Wellcome Found Imidazole derivatives and salts thereof, their synthesis, and pharmaceutical formulations thereof
DE2960547D1 (en) * 1978-02-24 1981-11-05 Pfizer Ltd 3-(imidazol-1-ylalkyl)indoles as selective inhibitors of thromboxane synthetase,pharmaceutical compositions thereof, and methods for preparing them
GB2028317B (en) * 1978-08-15 1982-11-10 Pfizer Ltd 2-(imidazol-1-ylmethyl)-pyridine and -quinoline thromboxane synthetase inhibitors
DK151884C (da) * 1979-03-07 1988-06-13 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1-imidazolylalkyl)indolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
GB2045244B (en) * 1979-03-07 1983-01-26 Pfizer Ltd 3-1-(imidazolylalkyl) indoles
GR75101B (de) * 1980-10-23 1984-07-13 Pfizer

Also Published As

Publication number Publication date
FI822943A0 (fi) 1982-08-24
GR76864B (de) 1984-09-04
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CS235023B2 (en) 1985-04-16
JPS5852272A (ja) 1983-03-28
HU194867B (en) 1988-03-28
ZA825413B (en) 1983-06-29
YU191482A (en) 1985-03-20
ES522383A0 (es) 1985-06-01
PL244112A1 (en) 1984-06-18
KR840001164A (ko) 1984-03-28
EP0073663B1 (de) 1986-06-18
ES8505659A1 (es) 1985-06-01
PL138849B1 (en) 1986-11-29
DE3271771D1 (en) 1986-07-24
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CA1178964A (en) 1984-12-04
US4590200A (en) 1986-05-20
DD215546A5 (de) 1984-11-14
YU180184A (en) 1985-04-30
ES515195A0 (es) 1983-08-16
AU8759982A (en) 1983-03-24
KR870000902B1 (ko) 1987-05-04
PT75462B (en) 1985-11-28
PL137940B1 (en) 1986-08-30
EP0073663A2 (de) 1983-03-09

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