DD202290A5

DD202290A5 - Verfahren zur herstellung von indolderivaten

Info

Publication number: DD202290A5
Application number: DD81235742A
Authority: DD
Inventors: Peter E Cross; Roger P Dickinson
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1980-12-15
Filing date: 1981-12-14
Publication date: 1983-09-07
Also published as: FI814003L; IE812928L; PL133634B1; AR229110A1; ES507960A0; KR830007552A; IL64534A0; DE3167879D1; YU293481A; NO814264L; PH17576A; GR76355B; EP0054417A1; EP0054417B1; CA1143737A; AU7848881A; PT74123B; ZA818665B; IE51949B1; ES8308872A1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten fuer die Anwendung als Arzneimittel, beispielsweise fuer die Behandlung von Thrombose, ischaemischen Herzerkrankungen, Schlaganfall, Migraene, Krebs und Gefaesskomplikationen bei Diabetes. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Verbindungen, welche die Wirkung von Thromboxansynthease selektiv hemmen, ohne die Wirkung von Prostacyclinsynthease zu hemmen. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der Formel I hergestellt, worin R hoch 1 Wasserstoff, C tief 1-C tief 4 -Alkyl, C tief 3-C tief 7-Cycloalkyl oder Phenyl, R hoch 2 Wasserstoff, C tief 1-C tief 4-Alkyl; C tief 1 -C tief 4-Alkoxy oder Halogen; R hoch 3 Wasserstoff oder C tief 1 -C tief 4 -Alkyl; X -(CH tief 2) tief n-, wobei n 1,2 oder 3 ist, -CH tief 2 -CH- oder -CH tief 2; Y -COOH, -COO( C tief 1-C tief 4-Alkyl, -CONH tief 2, CN oder 5-Tetrazolyl; und Z 3- oder 4-Pyridyl ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten, insbesondere von bestimmten 3-(?yrid-3- oder -4-ylalkyl)-indolen,

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können beispielsweise bei der Behandlung von Thrombose, ischämischer Herzerkrankung, Schlaganfall, vorübergehendem ischämischem Anfall, Migräne, Krebs und Gefäßkomplikationen bei Diabetes angewandt werden,.

Charakteristik der bekannten technischen Losungen

Forschungsarbeiten haben ergeben, daß in den meisten Geweben das Hauptprodukt des Arachidonsäure-Stoffwechsels zwei insta_b_i_le__SübsJLanzen- sind _r-4Dhr-omboxan A₂ (TxAp) oder Prostacyclin (PGI₂). (Proc. Nat. Acad. Sei» USA, 1975, 12, 2994, Mature, "1976, 2ί$3_, 663, Prostaglandins, 1976, _12, 897).

In den meisten.Fällen sind die Prostaglandine PGS₂, PGl? ₂ und PGD₂ vergleichsweise geringe Nebenprodukte bei diesem Biosyntheseweg. Das Auffinden von Thromboxan A_? und Prostacyclin hat diesseits das Verständnis vaskulärer Homöostase erheblich erweitert, so ist z, B. Prostacyclin ein starker Gefäßerweiterer und Hemmstoff für die Blutplättchenaggregation, und in dieser letzten Hinsicht ist es die stärkste bislang aufgefundene endogene Substanz. Das Enzym

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Prostacyclinsynthetase sitzt in der Endothelschicht des Gefäßsystems and wird durch Endoperoxidasen genährt, die durch Blutplättchen freigesetzt werden, die mit der Gefäßwand in Kontakt kommen. Das so gebildete Prostacyclin ist wichtig für die Verhinderung der Blutplättchenabscheidung an den Gefäßwandungen (Prostaglandins, 1976, J[2, 685, Science, 1976, 17, Nature, 1973, 222, 765).

Thromboxan A₂ wird durch das Enzym Thromboxansynthetase synthetisiert,'das beispielsweise in den Blutplättchen vorhanden ist. Thrombozan A₂ ist eine stark gefäßzusammenziehende und die Aggregation fördernde Substanz. So sind seine Wirkungen denen von Erostacyclin direkt entgegengesetzt ο Wenn aus irgendeinem Grund die Bildung von Prostacyclin durch das Gefäßsystem beeinträchtigt ist, dann werden die von den Blutplättchen gebildeten Endoperoxide, die mit der Gefäßwand in Kontakt kommen, in Thromboxan umgewandelt, nicht aber -wirksam in Prostacyclin (Lancet, .1977, 13, Prostaglandins, 19.73, JJ5, 3)· Eine Änderung des Prostacyclin/'Ihromboxan-Gleichgewichts zugunsten der letzteren Substanz könnte zu einer Plättchenaggregation, Gefäßkrämpfen (Lancet, 1977, 479, Science, 1976, 1135, Anier. J. Cardiology, 1973, 4^1, 787) und einer erhöhten Suszeptibilität.zu Atherothrombose (Lancet (i) 1977, 1216), führen. Bekannt ist auch, daß bei experimenteller Atherosklerose die Prostacyclinbildung unterdrückt und die Tromboxan A_o-Bildung verstärkt ist (Prostaglandins, 1977j 14, 1025 und 1035). So ist Thromboxan Ap in Zusammenhang gebracht worden mit dem Mittel, das verschiedene Angina, Myokardinfarkt, plötzlichen Herztod und Schlaganfall verursacht (Thromb. Haemostasia, 1977, 33, 132). Untersuchungen an Kaninchen haben gezeigt, daß für diese Zustände typische EKG-Veränderungen auftraten, wenn frisch hergestelltes Thromboxan A₀ direkt in das Tierherz

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injiziert wurde (Biochem. aspects of Prostaglandins and Thromboxanes, 1ί.'Kharasch und J. Fried, Academic Press 1977, S. 139). Diese Technik wird als einzigartiges 'Tiermodell für die Herzattacken von Koronar-Patienten betrachtet und ist dazu herangezogen worden, zu zeigen, daß die Verabreichung einer Verbindung, von der angenommen wird, daß sie den Wirkungen von Thromboxan Ap entgegenwirkt, die Kaninchen vor den nachteiligen Folgen der Thromboxan A₂-InJektion schützt.

Sin weiteres Gebiet, wo das Ungleichgewicht von p

als beitragender Faktor angesehen wird, ist das der Migräne.

Migränekopfschmerz ist mit Veränderungen im intra- und eztrazerebralen Blutfluß, insbesondere einer dem Kopfschmerz vorangehenden Herabsetzung des zerebralen Blutflusses, gefolgt von einer Dilatation in beiden Gefäßbereichen während der Kopfschmerzphase, verbunden.

Bevor sich der Kopfschmerz entwickelt, sind die Blutwerte an 5--Hydroxytryptamin erhöht, und dies läßt das Auftreten einer in vivo-Aggregation und die Freisetzung des Amins aus dem Blutplättchenvorrat vermuten. Bekannt ist, daß die Blutplättchen von Migränepatienten stärker zur Aggregation neigen als solche normaler Personen (J. Glin, Pathol., 1971, 24, 250, J. Headache, 1977, JJ, 101). Ferner ist nun postuliert worden, daß nicht nur eine Anomalität der Plattchenfu&tion ein Hauptfaktor bei der Pathogenese von Migräneanfällen, sondern tatsächlich deren Hauptursache ist (Lancet (i), 1973, 501). So könnte ein Wirkstoff, der die Plattchenfunktion hinsichtlich der Thromboxan A_o-Bildung selektiv modifiziert, bei der Migränetherapie von beträchtlichem Vorteil sein.

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Anomalitäten des Plättchenverhaltens sind bei Patienten mit Diabetes me11itus berichtet worden (Metabolism, 1979j 28_, 394, Lancet, 1978 (i) 235). Von Diabetes-Patienten ist bekannt, daß sie mikrovaskulären Komplikationen besonders unterliegen, Atherosklerose und Thrombose sowie Plattchen-Hyperreaktivität sind als Ursache solcher Angiopathie vermutet worden. Blutplättchen von Diabetikern bilden erhöhte Mengen TxB₂ und Malondialdehyd (Symposion "Diabetes and Thrombosis - Implications for Therapy", Leeds, U.K., April 1979). Auch ist gezeigt worden, daß in Ratten mit experimenteller Diabetes die vaskuläre Prostacyclin-Produktion beeinträchtigt ist und die TxA^-Synthese von den Plättchen erhöht ist (IV. International Prostaglandin Conference, Washington, D.G. Biiai 1979). So wird davon ausgegangen, daß das Ungleichgewicht zwischen Prostacyclin und TxAp für die mikrovaskulären Komplikationen von Diabetes verantwortlich ist» Ein TxAp-Synthetase-Inhibitor könnte daher bei der Verhinderung dieser Gefäßkomplikationen klinische Anwendung finden.

Aspirin und die meisten anderen nicht-steroidalen, entzündungshemmenden Wirkstoffe hemmen das Enzym Cyclooxygenase« Die Wirkung ist dabei die, die Produktion der PGGp/Hp-Endoperoxide zu stoppen und dadurch sowohl die Prostacyclinals auch die Thromboxan Ap-V/erte zu senken. Aspirin und aspirinähnliche Wirkstoffe sind klinisch darauf untersucht worden, ob sie Schlaganfall und Herzanfall verhindern (Hew England and J. Med„ 1978, 2J39, 53, B.M.J., 1978, 1188, Stroke, 1977, 8, 301).

Wenngleich mit diesen Wirkstoffen einige ermutigende Ergebnisse erzielt worden sind, wäre eine Verbindung, die

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speziell die Thromboxan Ap-Bildung hemmt und die Biosynthese von Prostacyclin unbeeinträchtigt läßt, von größerem Wert bei diesen klinischen Zuständen (Lancet (ii), 1978, 780).

Die Fähigkeit von Primärgeschwülaten zur Metastasenbildung ist eine HauptUrsache für das Fehlschlagen der Heilung menschlichen Krebses. Es ist vermutet worden, daß Metastase-Tumor ζ eil en das kritische PGI₂ZTxAo-GIeichgewicht zugunsten von 'Thrombose verändern können (Science, 1981, 212, 1270). Prostacyclin hat sich in jüngster Zeit als starkes Antimetastasenmittel aufgrund seiner der Plättchenaggregation entgegenwirkenden Wirkung erwiesen. Dieses Ergebnis zeigt, daß ein TxA₂-SyBtIIe tase-Inhibitor in vivo als Mittel gegen Metastasen wirken kann (H. Gell. Biol. 1980, 8_7, 64).

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen, welche die Wirkung des Enzyms Thromboxansynthetase selektiv zu hemmen vermögen, ohne die Wirkung der Enzyme Prostacyclinsynthetase oder Gyclooxygenase wesentlich zu hemmen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Erfindungsgemäß werden Verbindungen der allgemeinen Formel I

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iS C 07 D/235 742/2 (60 204/11)

E²

* R¹

hergestellt, worin

R¹ Wasserstoff, C₁-G₄-AIiCyI, Cy-C^-Cycloalkyl oder Phenyl,

R² Wasserstoff, Cj-C.-Alkyl, Cj-C.-Alkoxy oder Halogen,

R³ Wasserstoff oder G^-C.-Alkyl, " GH₃

X -(CH₂) -, wobei η 1, 2 oder 3 ist, -GH₂GH- oder

Y -COOH, -GOO(G.-G.-Alkyl), -GUuH₂, -GIi oder 5-Tetrazolyl

und

Z 3- oder 4-?yridyl ist,

und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

Halogen bedeutet P, Gl, Br oder J.

Alkyl und Alkoxygruppen mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen können gerad- oder verzweigtkettig sein.

R ist vorzugsweise CH.,.

2 3

R und R sind jeweils vorzugsweise H oder CH-. X ist vorzugsweise -GH₂GH₂- oder -₂₃

Y ist vorzugsweise -CGOH. Z ist vorzugsweise 3-Pyridyl. Die bevorzugte Cycloalky!gruppe ist Gyclopropyl.

Die bevorzugten E'inzelverbindungen haben die Pormeln:

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CH,

Die Erfindung führt auch zu einem Verfahren zum Hemmen der Wirkung des Enzyms Thromboxansynthetase in einem Tier, den Menschen eingeschlossen, ohne die Wirkung der Enzyme Prpstacyclinsynthetase oder Cyclooxygenase wesentlich zu hemmen, wobei dem Tier eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervor oder eines pharmazeutischen, eine solche Verbindung oder ein Salz zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthaltenden Mittels verabreicht wird.

Die Erfindung bietet ferner eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz · hiervon zur Verwendung bei der Behandlung eines Tieres, den Menschen eingeschlossen, um die Wirkung des Enzyms Thromboxansynthetase zu hemmen, ohne die Wirkung der Enzyme Prostacyclinsynthetase oder Cyclooxygenase wesentlich zu hemmen.

2 3b M Z 2

-K-

Zur Erfindung gehört auch ein pharmazeutisches Mittel, das eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.

Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze mit Sauren, die pharmazeutisch annehmbare Anionen enthalten, z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder -saure Phosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Lactat, Tartrat, Citrat, Gluconat, Succinat und p-rToluolsulfonat. Verbindungen, bei denen Y COOH ist, können pharmazeutisch annehmbare kationische Salze bilden, z.B. Natrium-, Kalium-und Ammoniumsalze.

Die Verbindungen der Formel (I) können nach einer Reihe verschiedener Wege hergestellt werden:

(1) Die Verbindungen der Formel (I) können aus einer Verbindung der Formel

(II)

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worin R , R , R und Z wie für Formel (I) definiert sind,

durch Umsetzen des mit einer starken Base aus (II) gebildeten Anions mit einem Alkylierungsmittel der Formel

HaI-X-Y

(III)

worin Hal Cl, Br oder J ist und X und Y wie für Formel (I) definiert sind, hergestellt werden.

Geeignete Basen zum Bilden des Anions aus (II)' umfassen Natriumamid und Alkalimetallhydride: Natriumhydrid wird bevorzugt. "Hai" ist vorzugsweise Br.

Bei einer typischen Arbeitsweise wird die Verbindung (II) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. trockenem Dimethylformamid (DMF), gelöst und dann Natriumhydrid sorgfältig zugesetzt. Nach beendeter Bildung des Anions wird das Alkylierungsmittel (III) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel zugesetzt und die anfallende Lösung bei Raumtemperatur für bis zu etwa 24 h gerührt. Wenn nötig, kann das Reaktionsgemisch auf bis zu etwa 130C erwärmt werden, um die Reaktion zu beschleunigen. Das Produkt kann dann nach herkömmlichen Arbeitsweisen isoliert und 'gereinigt werden.

Die Verbindungen der Formel (II) können z.B. nach den folgenden Arbeitsweisen hergestellt werden:

HOCH(R³)Z -' i) KOH

Verbindung (II);

ü) R²

N' -R¹

R'

H iii) Raney-Legierung

°J^ i) CH MgI 2 r I Π — ..,,-> Verbindung (II) ;

ii) ClCH(R )Z

Zwischenstufen, in denen R C^-C^-Alkyl ist, können auch auf folgendem Wege hergestellt werden:

Ik L Δ

5 R

Z. COR'

3 Η^α

(z.B. CH₃COOH)

Hydrierung

R¹,

R und Z sind wie für Formel (I) definiert.

R ist die Alkylengruppe mit der gleichen Anzahl von Kohlenstoffatomen wie R . Beispielsweise bietet die Dehydratisie-

3 rung der Zwischenstufe, in der R CH-. ist, die Verbindung,

4 in der R CH- ist, die dann (mit z.B. Pd/C, C₅H₁-OH, H~ bei 2 bis 5 bar) zum gewünschten Endprodukt hydriert wird.

Diese Umsetzung kann nach herkömmlichen Arbeitsweisen erfolgen, wie sie z.B. in J. Het. Chem. 9_, 833 (1972) beschrieben sind.

Die Indol-Ausgangsmaterialien sind in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 3901, veröffentlicht am 5. September 1979, beschrieben.

(2) Verbindungen der Formel (I), in denen X -(CH-)₂~ und Y -CN oder -COO(C. -C .-Alkyl) ist, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) mit Acrylnitril oder einem C.-C.-Alkylester der Acrylsäure in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Ähnlich können Verbindungen, in denen X -CH₃-CH(CH₃)- und Y -CN oder -COO(C₁-C₄-AIkYl) ist, analog mit Methacrylnitril oder einem C^-C.-Alkylester von Methacrylsäure hergestellt werden. Die Umsetzung erfolgt im

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-X-

allgemeinen mit der Verbindung der Formel (II) und dem in einem, geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, gelösten Acrylderivat. Eine starke organische Base, z.B. Benzyltrimethylammoniumhydroxid in Methanol ("Triton B") wird dann zugesetzt, und die anfallende Lösung wird dann entweder bei Raumtemperatur oder, wenn nötig, auf Rückflußtemperatur erwärmt, bis zu etwa 6 h gerührt. Das Produkt kann dann nach herkömmlichen Arbeitsweisen isoliert und gereinigt werden.

(3) Natürlich können bestimmte der Gruppen Y durch chemische Umwandlungsreaktionen erhalten werden, und diese Möglichkeiten sind dem Fachmann gut bekannt. So können z.B. Verbindungen der Formel (I), in denen Y eine Carboxylgruppe ist, durch alkalische Hydrolyse der entsprechenden Ester erhalten werden, bei denen Y -COO(C.-C.-Alkyl) ist. Die Säure kann in eine Vielfalt von Derivaten umgewandelt werden, z.B. ergibt die Bildung des Säurechlorids oder Imidazolids und die anschließende Umsetzung mit Ammoniak die Amide, bei denen Y CONH₂ ist, oder die Umsetzung der Säure mit einem C-C-Alkanol in Gegenwart eines sauren Katalysators ergibt die C₁-C.-Alkylester.

Die Amide, bei denen Y CONEL· ist,.können auch durch Hydrolyse der Verbindung der Formel (I), worin Y eine Cyanogruppe ist, z.B. mit konz. Salzsäure im Falle der Alkylnitrile, bei denen X (CH₂) oder -CH₂CH(CH₃)- ist, oder durch alkalisches Wasserstoffperoxid im Falle der Arylnitrile, worin X

ist, hergestellt werden. Schärfere alkalische Hydrolyse:,

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des NitrilS/Z.B. mit einem Alkalimetallhydroxid und Rückfluß, kann auch angewandt werden, um die entsprechenden Säuren zu ergeben, bei denen Y eine Carboxylgruppe ist, oder andererseits kann der 5-Tetrazolyl-Ring durch Umsetzen des Nitrils mit Natriumazid und Ammoniumchlorid aufgebaut werden. Auch können die Ester, in denen Y -COO(C.-C.-Alkyl) ist, mit Ammoniak zu den entsprechenden Amiden umgesetzt werden.

All diese Reaktionen sind völlig herkömmlich, und die Verfahren und Bedingungen für ihre Durchführung sind dem Fachmann gut bekannt, ebenso andere Möglichkeiten und Abwandlungen.

Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden, z.B. durch Umsetzen der freien Base in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Äthanol, mit einer Lösung, die ein Äquivalent der gewünschten Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Äther, enthält. Das Salz fällt im allgemeinen aus der Lösung aus oder wird durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Ähnlich können die kationischen Salze nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden.

Enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, umfaßt die Erfindung die racemischen Gemische und die aufgetrennten, optisch aktiven, isomeren D- und L-Formen. Solche Formen sollten nach herkömmlichen Methoden erhältlich sein, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren eines Salzes mit einer geeigneten optisch aktiven Säure, z.B. Weinsäure.

Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch; annehmbaren Salze haben sich als die Wirkung des Enzyms Thromboxansynthetase selektiv hemmend erwiesen, ohne die

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Wirkung der Enzyme Prostacyclin-synthetase oder Cyclooxygenaae wesentlich zu beeinträchtigen. So sind die Verbindungen von V/ert bei der Behandlung einer Vielzahl klinischer Zustände, die sich durch ein Ungleichgewicht von Prostacyclin/Thromboxan A₂ auszeichnen., 'Zu diesen Zuständen gehören Thrombose, ischämische Hererkrankung, Schlaganfall, vorübergehender ischämischer Anfall, Migräne, Krebs und die Gefäßkomplikationen bei Diabetes.

Der Einfluß der Verbindungen der Formel (I) auf das Enzym Thromboxansynthetase und die Enzyme Prostacyclinsynthetase und Cyclooxygenase ist durch die folgenden in vitro-Enzymtests gemessen worden.

LJD / 4 I I

1 . Cyclooxygenase

Widder-Samenbläschen-Mikrosomen (Biochemistry, 1971, VO, 2372) v/erden mit Arachidonsäure (100 μΜ/ 1 min/ 22°) inkubiert, um PGH zu bilden und Teilmengen des Reaktionsgemischs in einen Strom Krebs-Bicarbonat bei 37°C (ein Gemisch von Antagonisten (Nature, 19 78, 218, 1135) und Indomethacin (Brit. J. Pharmacol., 1972, 4_5, 451) enthaltend, der einen spiralig geschnittenen Kaninchen-Aortastreifen umspült, eingespritzt . (Nature 1969, 222, ²⁹>·

Die Fähigkeit einer Verbindung zur Hemmung des Enzyms wird durch Vergleich der Zunahme der isometrischen Spannung gemessen, hervorgerufen durch PGH₂ in Abwesenheit der Testverbindung, und nach der Vorinkubation des Enzyms mit der Testverbindung für 5 min.

2. Prostacyclin(PGI₂)-Synthetase

Schweineaorta-Mikrosomen (Nature, 1976, 26 3, 663) werden (30 s/22°C) mit PGH₃, hergestellt wie in 1), inkubiert und Teilmengen wie in 1) biogetestet. Die PGI₂~Produktion wird indirekt durch Messen der Abnahme der PGH₂-induzierten Spannung ermittelt (PGI₂ selbst kontrahiert die Aorta nicht). Diese Abnahme kann vollständig verhindert werden, indem das Enzym mit dem selektiven PGI^-Synthetase-Inhibitor, 15-Hydroxy-arachidonsäure, vorinkubiert wird (Prostaglandins, 1976, ' J_2_, 715). Die Testverbindung wird dann mit dem Enzym 5 min vorinkubiert, und ihr Vermögen zur Hemmung der Senkung der Spannung wird gemessen.

ü 1

3. Thromboxan A₂ (TxA₃)-Synthetase

Mit Indomethacin vorbehandelte menschliche Blutplättchen-Mikrosomen (Science, 19 76/ 193, 163) werden (2 min/O°C) mit PGH₂ (wie in 1) produziert) inkubiert'und Teilmengen des Reaktionsgemische über 2 Kaninchenaortaspiralen geleitet, die durch eine Verzögerungswendel (2 min) getrennt sind. Letztere ist erforderlich, um den selektiven Zerfall des instabileren Thromboxans A₂ zu ermöglichen (Proc. Nat. Acad. Sei., 1975, T2.' 2994) und dadurch die getrennte Messung der erhöhten isometrischen Spannung aufgrund des gebildeten TxA₂ und des verbleibenden PGH₂ zu ermöglichen. Die Testverbindung wird 5 min mit Enzym vorinkubiert, und ihr Vermögen zur Hemmung des Enzyms Thromboxansynthetase wird als Senkung der isometrischen Spannung durch die TxA₂-Komponente gemessen.

So getestete erfindungsgemäße Verbindungen vermögen, wie gezeigt wurde, das Enzym Thromboxansynthetase selektiv zu hemmen.

Außerdem wurde ein in vitro-Test zur Messung der Hemmung der Aggregation menschlicher Blutplättchen beschrieben, und dies mag eine klinische Voraussage der antithrombotischen Wirksamkeit zulassen (Lancet (ii), 1974,. 1223, J. Exp. Med., 1967, 126, 171). Die beiden klinisch wirksamen Mittel Aspirin und Sulfinpyrazon zeigen in vitro Hemmaktivität gegenüber einer Vielzahl aggregierender Mittel bei diesem Test.

Auch eine Reihe von in vivo-Tests an Tieren ist zur Ermittlung möglicher antithrombotischer Wirkstoffe beschrieben worden.

Die Methode von Patrono et al. eignet sich zur Untersuchung

IkI I

-TS-

der Bildung von TxB₂ in ganzen Blutproben, die Tieren vor und nach der Wirkstoffbehandlung entnommen wurden. Kurz zusammengefaßt, werden Blutproben in Glasröhrchen genommen und können sich bei 37°C zusammenklumpen. Serum wird abzentrifugiert, und die Proben werden bei -40 C gelagert, bis sie auf TxB₂- getestet werden, wenn geeignete Verdünnungen von mit Äthanol entproteinisierten Proben durch RIA analysiert werden. Dies"e Technik wird in Versuchen mit den Testverbindungen zur Bestimmung der intravenösen Stärke an anästhesierten Kaninchen herangezogen:

Anästhesierte Kaninchen

Männliche weiße Neuseeland-Kaninchen (2,6 - 5,6 kg) werden mit Natriumpentobarbiton (30 mg/kg i.V.) und dann durch Urethan (500 mg/kg i.p.) anästhesiert. Nach dem Versehen der Luftröhre mit einer Kannüle wird eine Karotis-Arterie katheterisiert, um Blutproben zu nehmen. Der Katheter wird durch langsame Infusion (0,2 ml/min) steriler Salzlösung offengehalten. Karotis-Arterien-Blutkontrollproben werden 30 und 5 min vor der Verabreichung der Testverbindung oder des Trägers (0,9 Gew./Vol-% NaCl, 0,2 ml/kg) über eine Ohr-Randvene genommen. Drei Gruppen von Kaninchen werden verwendet. Die erste Gruppe erhält 0,03 mg/kg der Testverbindung und 1:.h später 0,1 mg/kg. Ähnlich erhält die zweite Gruppe 0,3 mg/kg und dann 1 mg/kg. Die dritte Gruppe erhält Träger, 1 h später eine weitere Trägerinjektion. Karotis-Arterien-Blutproben werden 15 und 45 min nach allen .Dosen genommen. Zu jedem Zeitpunkt wird eine 1 ml-Blutprobe in ein Glas-Teströhrchen ohne Antikoagulans zur TxB^-Bestimmung genommen. Hierzu kann sich die Blutprobe während einer zweistündigen Inkubation bei 37 C zusammenklumpen (diese vorläufigen Versuche hatten maximale TxB₂-Produktion ergeben), und das Serum wurde durch Zentrifugieren erhalten. Die Serumproben werden dann nach dem Entproteinisieren mit Äthanol und

/ Γ

Verdünnen mit Isogel Tris-Puffer nach TxB₂-RIA weiter verarbeitet.

Die intravenöse Injektion von Arachidonsäure verursacht bei Kaninchen den Tod durch Blutplättchenverklumpung und Lungenembolie. Wieder schützen sowohl das klinisch wirksame Aspirin (Agents and Actions, 1977, 1, 481) und Sulfinpyrazon (Pharmacology, 1976, _1_i> 522) das Kaninchen vor dem letalen Einfluß der Injektion. Auch für Sulfinpyrazon wurde gezeigt, daß es die Aggregation von Blutplättchen in einer extrakorporealen Schleife der Unterleibsaorta von Ratten in vivo hemmt (Thromb. Diathes. Haem. , 1973, _30,. 138).

Die Verbindungen können oral in Form von Tabletten oder Kapseln mit einer Dosierungseinheit der Verbindung zusammen mit Exzipientien, wie Maisstärke, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat, Alginsäure, Lactose, Magnesiumstearat, "Primogel" oder Talkum, verabreicht werden. Die Tabletten werden typischerweise durch Granulieren der Bestandteile und Pressen des anfallenden Gemischs zu Tabletten der gewünschten Größe hergestellt. Kapseln werden typischerweise durch gemeinsames Granulieren der Bestandteile und Einfüllen in harte Gelatinekapseln der geeigneten Größe, die gewünschte Dosierung enthaltend, hergestellt.

Die Verbindungen können auch parenteral verabreicht werden, z.B. durch intramuskuläre, intravenöse oder subkutane Injektion. Für parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die weitere gelöste Stoffe enthalten kann, z.B. tonisierende Mittel und pH-Einsteller. Die Verbindungen können zu destilliertem Wasser gegeben und der pH-Wert mit Säure, wie Zitronensäure, Milchsäure oder Salzsäure, auf 3- 6 eingestellt werden. Gelöste Stoffe,wie Dextrose oder Salz, können genügend zugesetzt werden, um die Lösung isotonisch zu machen. Die an-

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fallende Lösung kann dann sterilisiert und in sterile Glasarnpullen geeigneter Größe zur Aufnahme des gewünschten Losungsvolumens gefüllt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch Infusion einer parenteralen Zusammenstellung, wie oben beschrieben, in eine.Vene verabreicht werden.

Pur orale Verabreichung an menschliche Patienten wird die Tagesdosis einer Verbindung der Pormel (I) 0,1 bis 20 mg/kg für einen typischen erwachsenen Patienten (70 kg) liegen. Bei parenteraler Verabreichung wird die Tagesdosis einer Verbindung der formel (I) 0,01 bis 0,5 mg/kg für einen typischen Erwachsenen liegen. So werden Tabletten oder Kapseln im allgemeinen 5 bis 150 mg der aktiven Verbindung zur oralen Verabreichung bis zu dreimal täglich enthalten. Dosierungseinheiten für parenterale Verabreichung werden " 0,5 bis 35 mg der aktiven Verbindung enthalten. Eine typische Ampulle könnte eine 10-ml-Ampulle mit 5 mg der wirksamen Verbindung in 6 - 10 ml Lösung sein«,

Bs sollte natürlich klar sein, daß in jedem Falle der Arzt die tatsächliche Dosis bestimmen wird, die für den einzelnen die geeignetste sein wird, und diese wird mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des Patienten variieren.

Die. obigen Dosen sind für den Durchschnittspatienten beispielhaft. Bs mag natürlich Einzelfälle geben, wo höhere oder niedrigere Dosisbereiche von Vorteil sind.

Verbindungen der Pormel (Ii), die unter Anwendung der zuvor beschriebenen Methoden getestet wurden, sind, wie gezeigt wurde, in der Lage, das Enzym Thromboxansynthetase selektiv

zu hemmen.

Die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (I)

HL·.

wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht:

Beispiel 1

Herstellung von

A) Äthyl-2-/~2-methyl-3-(3-pyridylmethyl)-indol-1-yl 7-acetat

B) 2-I 2-Methyl~3-(3-pyridylmethyl)-indol-l-yl_7-essigsäure-1/4-Hydrat

A) Natriumhydrid (50 %ige Dispersion in Öl) (0,53 g) wurde portionsweise zu ,einer Lösung von 2-Methyl-3-(3-pyridylmethyl) -indol (2,22 g) in trockenem DMF (50 ml) bei 20° gegeben, und das anfallende Gemisch bei Raumtemperatur (20 ) 1,5 h gerührt. Eine Lösung von Äthylbromacetat (1,8 g) in trockenem DMF (25 ml) wurde dann zugetropft und die anfallende Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt und das verbleibende Öl in heißem Toluol . gelöst, gekühlt und der Feststoff abfiltriert. Das Toluolfiltrat wurde eingedampft und das zurückbleibende Öl chromatographiert (Kieselgel, Elution mit 10 % 40-60° Petroläther in CH₂Cl-). Das Produkt wurde dann aus Toluol kristallisiert, um den Titel-Ester zu ergeben, 1,4 g, Schmp. 84 - 86°.

Analyse%:

gefunden: C 79,0; H 6,5; N 8,9.

berechnet für C₁₉H₃₀N₂O₂: C 79,0; H 6,55; N 8,9

B) Der Ester von A) (1,0 g) wurde zu einer Lösung von KOH (0,3 g) in H₃O (10 ml) gegeben und die anfallende Lösung auf einem Dampfbad 4 h erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit Essigsäure angesäuert und der Feststoff abfiltriert und aus Isopropylalkohol umkristallisiert, um die Titel-Säure zu ergeben, 0,4 g, Schmp. 223-225 .

Analyse %:

gefunden: C 71,9; H 5,9; N. 9,4.

berechnet für C,-,Η. ,N₀O₀ . 1/4H„0: C 71,7; H 5,8; N 9,8.

Beispiel 2 Herstellung von 1-(2-Cyanoäthyl)-2-methyl-3-(3-pyridy!methyl)-indol

2-Methyl-3-(3-pyridylmethyl)indol (3,2 g) wurde in Dioxan (50 ml) gelöst und bei Raumtemperatur während dem Zutropfen von Triton B in Methanol (1 ml) und Acrylnitril (0,84 g) gerührt. Die Lösung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor das Lösungsmittel entfernt wurde und H₂O (25 ml)

dem Rückstand zugesetzt wurde. Die wässrige Lösung wurde dann mit CH₂Cl₂ ( 3 χ 25 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen, (über MgSO^) getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde chromatographiert (Kieselgel/ Elutionsmittel 10 % 60-80° Petroläther in CH₂Cl₂) und das Produkt aus Toluol umkristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben, 1,2 g, Schmp. 122°.

Analyse %:

gefunden: berechnet für C

18^H17^N3^:

C 78,45; H 6,25; N 15,5. C 78,45; H 6,2; N 15,25.

Beispiel 3

Herstellung von

1-(2-Carboxyäthyl)-2-methyl-3-(3-pyridy!methyl), indol

COOH

Das Nitril aus Beispiel 2 (0,9 g) wurde zu einer 10 %igen wässrig-äthanolischen KOH-Lösung (8 ml) gegeben und 5 h auf Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde dann mit Essigsäure gerade eben angesäuert und eingeengt. Wasser wurde zugesetzt und der anfallende Feststoff abfiltriert und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben, 0,3 g, Schmp. 180 - 181°.

235 74 2 2

Analyse, %:

gefunden: ' C 72,9; H 6,2; N 9,6.

berechnet für C₁₀H₁₀N₀O₀: C 73,45; K 6,15; N 9,5,

\ ο I ο Z A

Beispiele 4-7

Erfindungsgemäße Verbindungen, hergestellt durch Behandeln eines Pyridylalkylindols mit Acrylnitril oder Methacrylnitril nach einer Arbeitsweise ähnlich der des Beispiels 2 und anschließende Hydrolyse des anfallenden Nitrils nach der Methode des Beispiels 3, sind in Tabelle 1 aufgeführt:

Tabelle T

Beispiel

Verbindung

Schmp.,

o.

Analyse , %

209-210

gef ber

C 73,65; H 6,53; N 9,08. C 74,00; H 6,54; N 9,09%

Cl

197-198

gef ber

C 65,79; H 5,30; N 8,58. C₁₀H₁^ClN₀O₀ C 65,75; H 5,21; N 8,52%

164-165

gef ber -

C 73,98; H 6,55; N 9,13. C 74,00; H 6,54; N 9,09%

164-166

9^ef ·^: C 73,58; H 6,54; N 8,84.

ber.: c 74,00; H 6,54; N 9,09%

IkL I

Beispiels

.1-(2-Carbomethoxyäthyl)-2-CyClOPrOPyI-S-(3-pyridylmethyl)-

indol

Ein Gemisch aus 2-CyClOPrOPyI-B-(3-pyridylmethyl)indol (1,98 g), Methylacrylat (2,06 g) und Triton B in Methanol (0,5 ml) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde 4 h auf Rückfluß erwärmt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen und (über Na₃SO₄) getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels lieferte ein Öl, das an Kieselgel chromatographiert würde. Eluieren mit einem Gemisch aus Chloroform und Petroläther (Sdp. 40-60°) (3:1) ergab 1-(2-Carbomethoxyäthyl)-2-cyclo-. propyl-3-(3-pyridylmethyl)indol als Öl (1,20 g).

Analyse, %:

gefunden: C 74,82; H 6,63; N 8,14,

berechnet für C₉₁H N O₀: C 75,42; H 6,63; N 8,38,

Beispiel 9

1-(2-Carboxyäthyl)-2-CyClOPrOPyI-B-(3-pyridylmethyl).indol

Ein Gemisch aus 1-(2-Carbomethoxyäthyl)^- •(3-pyridy!methyl)indol (1,0 g), Natriumhydroxid (0,18 g), Methanol (1 ml) und Wasser (10 ml) wurde 6 h auf Rückfluß erwärmt. Die anfallende Lösung wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand in einem kleinen Volumen Wasser gelöst. Ansäuern mit Essigsäure ergab einen Feststoff, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol/Petroläther (Sdp. 60-80°) kristallisiert wurde, um 1-(2-Carboxyäthyl)-2-CyCIoPrOPyI-S-(3-pyridylmethyl)indol

(0,55 g), Schmp. 159-160°, zu ergeben.

£0 Ό /

Analyse, %: gefunden: . berechnet für ^c _2O ^H2O^N2^O2 C 75,21; H 6,38; N 8,44 ^{C 74}'^{97; H} 6/29;. N 8,74

Beispiele 10-12

Erfindungsgemäße Verbindungen, hergestellt durch Behandeln eines Pyridylmethylindols mit Methylacrylat nach einer Arbeitsweise ähnlich der des Beispiels 8 und anschliessende Hydrolyse des anfallenden Esters nach der Methode des Beispiels 9, sind in Tabelle 2 aufgeführt: - -

Tabelle 2

Beispiel

Verbindung

Schmp., C

Analys e,%

194-195

gef , ber,

C 73,27; H 6,37; N 9,42. C₁₀H₁₀N₀O₀

io Lo L

C 73,45; H 6,16; N 9,52%

194-195

gef . : ber . :

C 77,18; H 5,72; N 8,02. C 77,50; H 5,66; H 7,86%

181-183

gef . : ber . :

C 70,60; II 6,40; N 8,47. C 70,35; H 6,22; N 8,64%

I4 L L

ιχ γ

Beispiel 13

1- (2-Carbamoyläthyl) -2-methyl-3- (3-pyridylmethyl.) indol

1-(2-Cyanoäthyl)-2-methyl-3-(3-pyridylmethyl)indol (1,0 g) wurde in konz. Salzsäure (10 ml) und die Lösung 24 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Sie wurde durch Zugabe von verdünnter KOH-Lösung unter Kühlen sorgfältig basisch gemacht, um ein Öl zu ergeben, das allmählich fest wurde. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Isopropanol/Wasser kristallisiert, um 1-(2-Carbamoyläthyl)-2-methyl-3-(3-pyridylmethyl)indol (0,44 g), Schmp. 145-147°, zu ergeben.

Analyse, %:

gefunden: berechnet für C

„H

C 73,46; H 6,58; N 14,05 C 73,69; H 6,53; N 14,32

Beispiel 14

1-/~2-(5-Tetrazolyl)-äthyl_7-2-methyl-3-(3-pyridylmethyl)indol

Ein Gemisch aus 1-(2-Cyanoäthyl)-2-methyl-3-.(3-pyridylmethyl)-indol (0,8 g), Natriumazid (0,95 g), Ammoniumchlorid (0,78 g) und trockenem Dimethylformamid (12 ml) wurde 20 h auf 125°C unter Rühren erwärmt und dann.eingedampft. Wasser (25 ml) wurde zum Rückstand gegeben, um anorganisches Material zu lösen. Der unlösliche Anteil wurde aus Methanol/Äthylacetat kristallisiert, um 1-/~2-(5-Tetrazolyl)-äthyl_?-2-methyl-3-(3-pyridy!methyl)indol (0,20 g), Schmp. 173°C, zu ergeben.

Analyse, %:

gefunden: berechnet für C

18^H18^N6^:

C 67,45; H 5,79; N 27,06 C 67,90; H 5,70; N 26,40

235742

IS

Beispiel 15

1-(4-Carbäthoxybenzyl)-2-methyl-3-(3-pyridy!methyl)indol-

Hydrochlorid

Natriumhydrid (0,24 g 50 %iger Dispersion in Mineralöl) wurde portionsweise zu einer gerührten Lösung von 2-Methyl-3-(3-pyridylmethyl)indol (1,0 g) in trockenem Dimethylformamid (15 ml) gegeben und das Gemisch 30 min gerührt. Äthyl-4-brommethylbenzoat (1,10 g) wurde dann zugesetzt und das Gemisch 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung gut mit Wasser gewaschen und (über Na^SO₄) getrocknet. Einengen des Lösungsmittels ergab ein Öl, das an Kieselgel chromatographiert wurde. Eluieren mit Chloroform lieferte zuerst Mineralöl und dann Reinprodukt als Öl (1,3 g).

Ein Teil des Öls wurde in einem kleinen Volumen Äther gelöst und ein Überschuß ätherischer Chlorwasserstofflösung zugesetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert und aus. Methanol/ Äthylacetat kristallisiert, um 1-(4-Carbäthoxybenzyl)-2-methyl-3-(3-pyridylmethyl)indol-Hydrochlorid, Schmp. 176-179°C, zu ergeben.

Analyse, %: ^:

gefunden: C 71,09; H 6,06; N 6,68.

berechnet für C„_cH_o.N_0_o: C 71,33; H 5,99; N 6,65.

Nachfolgend wird die Herstellung bestimmter Ausgangsmaterialien, die in den vorigen Beispielen verwendet wurden, veranschaulicht. Alle Temperaturen sind in C.

I 4 L I

Herstellung 1

Herstellung von 2-Methyl-3-(3-pyridy!methyl).indol

3-Pyridylmethanol (27,25 g) wurde zu einer Suspension von KOH (2,24 g) in Xylol (200 ml) gegeben und das Gemisch unter Verwendung einer Dean-Stark-Apparatur zur Entfernung des Wassers auf Rückfluß erwärmt. Nach dem Kühlen wurde 2-Methylindol (16,4 g) zugesetzt und das Gemisch 3 h auf Rückfluß erwärmt. Raney-Legierung (1,0 g) wurde dann zur heißen Lösung gegeben und über Nacht weiter auf Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde der metallische Rückstand abfiltriert und mit Äther (25 ml) gewaschen. Das vereinigte organische Filtrat wurde mit H₂O (zweimal 100 ml) extrahiert und die organische Schicht abgetrennt und auf 0°C gekühlt, worauf sich ein Feststoff abschied, der abfiltriert wurde. Kristallisieren des Feststoffs aus Toluol lieferte die reine Titelverbindung, 14,6 g, Schmp. 207 - 210°.

Analyse, %:

gefunden: berechnet für C

15^H14^N2^:

C 81,05; N 6,35; N 12,6 C 80,6; H 6,3; N 12,15

235/ k2 2

JU

— 29· —

Herstellung 2

2-Methyl-3-(4-pyridy!methyl)indol

Methyljodid (32,0 g) in trockenem Äther (100 ml) wurde zu einem gerührten Gemisch von Magnesium und trockenem Äther (50 ml) mit solcher Geschwindigkeit getropft, daß die Reaktion nicht zu heftig war. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 30 min auf Rückfluß erwärmt und dann auf 0 gekühlt. Eine Lösung von 2-Methylindol (16,9 g) in trockenem Äther (100 ml), wurde unter Rühren zugetropft und'das anfallende Gemisch dann 1,5 h auf Rückfluß erwärmt. Dann wurde auf 0° gekühlt und 4-Chlormethylpyridin-Hydrochlorid (10,5 g) portionsweise unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren 3 h auf Rückfluß erwärmt und dann gekühlt. Eine Lösung von Ammoniumchlorid (30 g) in Wasser (20 ml) wurde unter Rühren zugetropft, und dann wurden die Schichten getrennt. Die Ätherschicht wurde getrocknet (Na₂SO.) und eingeengt, um ein Öl zu liefern, das an Kieselgel chromatographiert wurde. Elution mit Chloroform ergab anfangs etwas Verunreinigung zusammen mit dem Ausgangs-Indol. Weitere Elution lieferte 2-Methyl-3-(4-pyridylmethyl)-indol (8,0 g), Schmp. 126-127°C (aus Äther).

Analyse, %:

gefunden: berechnet für C

15^H14^N2^:

C 81 ,32; H 6,39; N 12,45 C 81,05; H 6,35; N 12,60.

Weitere Ausgangsmaterialien, ebenso hergestellt unter Verwendung von 3-Chlormethylpyridin-Hydrochlorid und dem ge-, eigneten Indol, sind in der Tabelle A aufgeführt:

Verbindung

Schmp.,C

188-189

184-185

168-171

171-173 Analyse,,

gef._: C 81,73; H 6,54; N 11,07.

ber.: ^c 82,22; H 6,50; N 11,28%

gef.: c 84,59; H 5,56; N 9,69. C_0nH₁,N₀

ber.: c 84,48; H 5,67; N 9,85%

gef . : C 81,20; H 6,87; N 11,45. C₁ ,Η_Ί,N₀

Io Ib L

ber.: C 81,32; H 6,83; N 11,86%

gef.: C 70,29; H 5,14; N 10,59

ber.: C 70,17; H 5,11; N 10,9%

Diese Zwischenstufe wurde teilweise gereinigt und dann ohne Charakterisierung direkt eingesetzt.

a: Ausgangs-Indol in trockenem Tetrahydrofuran gelöst

235742 2

Herstellung 3

2-Methyl-3- (1-_i/~3-pyridyl_7-äthyl) indol

Eine Lösung von 1-(2-Methyl-3-indolyl)-1-(3-pyridyl)äthylen (hergestellt nach J. Het. Chem., 9__r 833, 1972) (9,37 g) in Äthanol (200 ml) wurde bei 2,5 bar Druck in Gegenwart von 10 % Pd/C hydriert. Die Lösung wurde filtriert und eingeengt und der Rückstand aus Äthylacetat/Petroläther (Sdp.60-80 ) kristallisiert, um 2-Methyl-3-/~1-(3-pyridyl)-äthyl_7~indol (5,74 g) Schmp. 139-141°C, zu ergeben.

Analyse,%:

gefunden: berechnet für C

16^H16^N2^:

C 81 ,56; H 7,11; N 11,65 C 81 ,32; H 6,83; N 11,86

Claims

Erf indungsanspruch worin R1 Wasserstoff, Cj-C.-Alkyl, G3-G7-GyOlOaIiCyI oder Phenyl; R Wasserstoff,· G.-G.-Alkyl, C.-C4-Alkoxy oder Halogen; R3 Wasserstoff oder C1-C -Alkyl; CH3

_{1 3}

X ~^^GH2^n~^{5 wobei α 1}» ^{2 0<äer} 3 ist, -GH₂GH- oder

τ -COOH, -GOO(C₁-G₄-Alkyl), -GOHH₂, -GI oder 5-Tetrazolyl,

und

Z 3- oder 4-Pyridyl ist,

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, gekennzeichnet durch Umsetzen einer Verbindung der Pormel

GH(R³)Z

12 3

worin R , R , R^ und Z wie für Pormel (i) definiert sind, in Gegenwart einer Base mit, je nach Eignung, einem Alkylierungsmittel der Formel

HaI-X-Y (III)

235742 2 -^- 2.7.1932

AP G 07 D/235 742/2 (60 204/11)

oder

GH₂ = C(R⁴)Y¹ (IV),

worin X und Y wie für Formel (1) definiert sind, ¹¹HaI'' Cl, Br oder J, R⁴ H oder CH- und Y -CI oder -COO(C₁-C₄-Alkyl) ist, gefolgt von gegebenenfalls einem oder mehreren der folgenden Schritte:

a) Umwandeln einer Verbindung der Formel (I), worin Y -COO(C..-C.-Alkyl) ist, in eine Verbindung der Formel (I), worin Y -COOH ist, durch Hydrolyse,

b) Umwandeln einer Verbindung der Formel (I), worin Y -COOH ist, in eine Verbindung der Formel (I), worin

Y -COHHp ist, durch Bildung des Säurehalogenids oder Imidazolids und anschließende Umsetzung mit Ammoniak,

c) Umwandeln einer Verbindung der Formel (I), worin Y -COOH ist, in eine Verbindung der Formel (I), worin

Y -COO(C₁-C.-Alkyl) ist, durch Verestern,"

d) Umwandeln einer Verbindung der Formel (I), worin Y -CN ist, in eine Verbindung der Formel (I), worin Y -COIiH₂ oder -COOH ist, durch milde bzw, starke Hydrolyse,

e) Umwandeln einer Verbindung der Formel (I), worin Y -CN ist, in eine Verbindung der Formel "(I), worin Y 5-'Ietrazolyl ist, durch Umsetzen mit Natriumazid und Ammoniumchlorid,

235 7 A 2 2 -3<- 2.7.1982

AP G 07 D/235 742/2 . . (60 204/11)

f) Umwandeln einer Verbindung der Formel (I), worin Y -COO(G₁-G₄-AIiCyI) ist, in eine Verbindung der Formel (I), worin Y -COE¹H₂ ist, durch Umsetzen mit Ammoniak, und

g) Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch, annehmbares Salz nach herkömmlicher Arbeitsweise.

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als Alkylierungsmittel ein solches der Formel (III) gemäß Punkt 1 und als Base Hatriumhydrid verwendet wird.

3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als Alkylierungsmittel ein solches der Formel (IV) gemäß Punkt 1 und als Base Benzyltrimethylammoniumhydroxid verwendet wird.

4. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß 2-(2-Methyl-3-/~3-pyridylmethyl.7indol-1-yl)essigsaure durch Umsetzen von 2-Methyl-3-(3-py^idylmethyl)-indol mit Äthylbromacetet in Gegenwart von ITatriumhydrid und anschließende alkalische Hydrolyse des anfallenden Esters zum gewünschten Sssigsäurederivat hergestellt wird.

4. Verfahren nach Punkt ΐ oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß 2-(2,5-Dimethyl-3-Z~3-pyridylmethyl7indol-1-yl)-essigsaure durch Umsetzen von 2,5-E>imethyl-3-(3-pyridylmethyl)indol mit Athylbromacetat in Gegenwart -von Natriumhydrid und anschließende alkalische Hydrolyse'des anfallenden Esters zum gewünschten Essigsäurederivat hergestellt wird»