NO814264L - Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive indoler - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive indolerInfo
- Publication number
- NO814264L NO814264L NO814264A NO814264A NO814264L NO 814264 L NO814264 L NO 814264L NO 814264 A NO814264 A NO 814264A NO 814264 A NO814264 A NO 814264A NO 814264 L NO814264 L NO 814264L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- pyridylmethyl
- converting
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 69
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- -1 5-tetrazolyl Chemical group 0.000 claims description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical group [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- CLWPGTVHCNLUDO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-(pyridin-3-ylmethyl)-1h-indole Chemical compound CC=1NC2=CC=CC=C2C=1CC1=CC=CN=C1 CLWPGTVHCNLUDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NHQKXVADHQUNKG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-3-(pyridin-3-ylmethyl)indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC=CN=C1 NHQKXVADHQUNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- DVLFACDLMXYFAZ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-3-(pyridin-3-ylmethyl)-1h-indole Chemical compound CC=1NC2=CC=C(C)C=C2C=1CC1=CC=CN=C1 DVLFACDLMXYFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000009471 action Effects 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010069102 Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 6
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 6
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 6
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 5
- 108010064377 prostacyclin synthetase Proteins 0.000 description 5
- YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N prostaglandin H2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- BHNHHSOHWZKFOX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1H-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1 BHNHHSOHWZKFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 4
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 4
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 4
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 4
- APSFTKCKWXFZHS-UHFFFAOYSA-N 3-[2-methyl-3-(pyridin-3-ylmethyl)indol-1-yl]propanenitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCC#N)C(C)=C1CC1=CC=CN=C1 APSFTKCKWXFZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 3
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- BWHXYZIESOWMKC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-cyclopropyl-3-(pyridin-3-ylmethyl)indol-1-yl]propanoate Chemical compound C=1C=CN=CC=1CC=1C2=CC=CC=C2N(CCC(=O)OC)C=1C1CC1 BWHXYZIESOWMKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N sulfinpyrazone Chemical compound O=C1N(C=2C=CC=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C1CCS(=O)C1=CC=CC=C1 MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003329 sulfinpyrazone Drugs 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVVOZLMHGFWKCH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-(pyridin-3-ylmethyl)-1-[2-(2h-tetrazol-5-yl)ethyl]indole Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCC=2NN=NN=2)C(C)=C1CC1=CC=CN=C1 PVVOZLMHGFWKCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMUMTJUMVRDHJZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-(pyridin-4-ylmethyl)-1h-indole Chemical compound CC=1NC2=CC=CC=C2C=1CC1=CC=NC=C1 KMUMTJUMVRDHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOTTZXSOPCHGJY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-methyl-3-(pyridin-3-ylmethyl)indol-1-yl]propanamide Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCC(N)=O)C(C)=C1CC1=CC=CN=C1 WOTTZXSOPCHGJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYCMBHHDWRMZGG-UHFFFAOYSA-N Methylacrylonitrile Chemical compound CC(=C)C#N GYCMBHHDWRMZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- FWDQSXPZRIMPSQ-OLYGTSNOSA-N (5z,8z,11z,14e)-15-hydroxyicosa-5,8,11,14-tetraenoic acid Chemical compound CCCCC\C(O)=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O FWDQSXPZRIMPSQ-OLYGTSNOSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 1
- JSFATNQSLKRBCI-VAEKSGALSA-N 15-HETE Natural products CCCCC[C@H](O)\C=C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JSFATNQSLKRBCI-VAEKSGALSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANVQGHPFUNSAPE-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethyl)-1h-indole Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2NC=1CC1=CC=CC=N1 ANVQGHPFUNSAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZYULGCYCYZKIQ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-3-(pyridin-3-ylmethyl)-1h-indole Chemical compound C=1C=CN=CC=1CC(C1=CC=CC=C1N1)=C1C1CC1 TZYULGCYCYZKIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBDUQCQMQMXIJG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-(1-pyridin-3-ylethenyl)-1h-indole Chemical group CC=1NC2=CC=CC=C2C=1C(=C)C1=CC=CN=C1 PBDUQCQMQMXIJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQMBMOOVCKKMSP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-(1-pyridin-3-ylethyl)-1h-indole Chemical compound CC=1NC2=CC=CC=C2C=1C(C)C1=CC=CN=C1 IQMBMOOVCKKMSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CN=C1 UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOZGBVHADQJDRN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-cyclopropyl-3-(pyridin-3-ylmethyl)indol-1-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C=CN=CC=1CC=1C2=CC=CC=C2N(CCC(=O)O)C=1C1CC1 VOZGBVHADQJDRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinemethanol Chemical compound OCC1=CC=CN=C1 MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQQSQBRPAJSTFB-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 CQQSQBRPAJSTFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=NC=C1 ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100029100 Hematopoietic prostaglandin D synthase Human genes 0.000 description 1
- 101000988802 Homo sapiens Hematopoietic prostaglandin D synthase Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001214257 Mene Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUKUZOVHSFKPH-UHFFFAOYSA-N PGG2 Natural products C1C2OOC1C(C=CC(OO)CCCCC)C2CC=CCCCC(O)=O SGUKUZOVHSFKPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 101100083083 Vitis vinifera pgip gene Proteins 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002257 antimetastatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940127217 antithrombotic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000007214 atherothrombosis Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000003544 deproteinization Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000010102 embolization Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- DQCXTBNCFHCBGP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-methyl-3-(pyridin-3-ylmethyl)indol-1-yl]acetate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CC(=O)OCC)C(C)=C1CC1=CC=CN=C1 DQCXTBNCFHCBGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N hydron;1h-indole;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NC=CC2=C1 RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000000328 pro-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N prostaglandin D2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)[C@@H](O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUKUZOVHSFKPH-YNNPMVKQSA-N prostaglandin G2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](OO)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O SGUKUZOVHSFKPH-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 1
- BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N prostaglandine D2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(CC=CCCCC(O)=O)C(O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000032598 susceptibility microvascular complications of diabetes Diseases 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003595 thromboxanes Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015961 tonic Nutrition 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000716 tonics Drugs 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører indolderivater, og spe-' sielt visse3-(pyrid-3- eller -4-ylalkyl)indoler. Slike, forbindelser er i stand til selektivt å inhibere virkningen ,
av thromboksan-syntetaseenzymet uten vesentlig å inhibere i virkningen av prostacyklinsyntetase- eller cyklo-oksyge- j naseenzymene. Forbindelsene kan således være anvendelige
f. eks. ved behandling av thombose, manglende blodtilførsel til hjertet, gel, slag, forbigående blodmangel, mingréne, kreft og de vaskulære komplikasjoner ved sukkersyke. j
Således tilveiebringes det ifølge foreliggende oppfinnelse forbindelser med den generelle formel
hvor R er hydrogen, C1-C4alkyl, C^- C^ cykloalkyl eller fenyl,
R er hydrogen, C^-C^j alkyl, C^- C^ alkoksy, eller halogen,
3
R er hydrogen eller C-^-C^ alkyl,
X er -(CH2)n- hvor n er 1, 2 eller 3,
eller
Y er -COOH, -C00(C^-C^ alkyl), -CONH2, -CN eller 5-tetrazoly1, og Z er 3- eller 4-pyridyl
og de farmasøytisk aksepterbare salter derav.
"Halogen" betyr F, Cl, Br eller I.
Alkyl- og alkoksygrupper med 3 eller 4 karbonatomer kan være rettkjedete eller forgrenete.
Fortrinnsvis er
R CH3, R 2 og RJ 1 hver H eller CH3, X -CH2CH2- eller
-CH2CH(CH3)-fY -COOH, Z 3-pyridyl.
Den foretrukne cykloalkylgruppe er cyklopropyl.
De foretrukne individuelle forbindelser har formelen:
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte ved inhibering av virkningen til thromboksan-syntetaseenzymet i et dyr, inklusive et menneske, uten vesentlig . å inhibere virkningen av prostacyklinsyntetase^. eller cyklo-oksygenaseenzymene, hvilken fremgangsmåte består i å administrere til dyret en effektiv mengde av en forbindelse med formelen (I), eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav, eller en farmasøytisk blanding bestående av en slik forbindelse eller salt sammen med et farmasøytisk aksepterbart fortynningsmiddel eller bærer.
Oppfinnelsen tilveiebringer dessuten en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav, for anvendelse ved behandling av dyr, inklusive mennesker, for å inhibere virkningen av thromboksan-syntetaseenzymet uten vesentlig å inhibere virkningen av prostacyklinsyntetase- eller cyk lo-oksygenasee.nzy.mene .
Oppfinnelsen omfatter også en farmasøytisk blanding' bestå-
ende av en forbindelse med formelen (I), eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav, sammen med et farmasøytisk aksepterbart salt derav, sammen med et farmasøytisk aksepterbart fortynningsmiddel eller bærer.
Farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter av forbinder-;
sene ifølge oppfinnelsen er salter med syrer som innehol-i ' der farmasøytisk aksepterbare anioner, eksempelvis hydro-i klorid-, hydrobromid-, sulfat- eller bisulfat-, fosfat-elier syrefosfat-, acetat-, maleat-, fumarat-, laktat-, tartrat-, citrat-, glukonat-, succinat- og p-toluensul-fonatsalter. Forbindelser, hvor Y er C02H kan danne farmasøytisk aksepterbare kationiske salter, slik som natrium-:, kalium og ammoniumsalter.
Forbindelsene med formelen (I) kan fremstilles på en rekke forskjellige måter: (1) Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles fra en forbindelse med formelen 12 3
hvor. R , R , R og Z er som definert i formel (I), ved å omsette anionet avledet fra (II) under anvendelse av en sterk base, med et alkyleringsmiddel med formelen:
hvor Hal er Cl, Br éller I, og
X<p>g Y er som definert under formel (I).
Egnete baser for å generere anionet fra (II) omfatter na-triumamid og alkalimetallhydrider: natriumhydrid er fore-trukket. "Hal" er fortrinnsvis Br.
Ved en typisk fremgangsmåte oppløses forbindelse (II) i
et egnet organisk oppløsningsmiddel, f.eks. tørt dimetyl-;
formamid (DMF), og natriumhydrid tilsettes deretter omhyg-|gelig.. Etter at dannelse av anionet er avsluttet tilsettes alkyleringsmidlet (III) i ét egnet organisk oppløsnings- ;
middel, og den resulterende oppløsning røres ved romtempeTråtur i opp til ca. 24 timer. Hvis nødvendig kan reaksjonsblandingen oppvarmes til opp til ca. 130°C for å frem-skynde reaksjonen. Produktet kan deretter isoleres og ren-j-ses ved vanlige fremgangsmåter.
Forbindelsene med formel (II) kan f.eks. fremstilles iføl-ge de nedenfor nevnte fremgangsmåter:
Mellomprodukter, hvor R er C^-C^ alkyl kan også frem- V stilles på følgende måte: 12 3 R , R , R og Z er som definert for formel (I).
4 R er alkylengruppen med det samme antall karbon- j atomer som R 3 . Eksempelvis gir dehydratiseringen av mel- •| lomproduktet, hvor R<3>er GH3, forbindelsen hvor R<4>er-CH^ hvilken forbindelse derpå hydrogeneres (under anvendelse j av f.eks. Pd/C, C2H5GH, H2ved 2-5 atmosfærer) til det ønskete sluttprodukt. j i r Denne reaksjon kan utføres på vanlig måte, slik som beskrevet i J. Het, Chem. 9, 833 (1972).
Indolutgangsmaterialene er beskrevet i EPC nr. 3901, av 5.sept. 19 79.
(2) Forbindelser med formelen (I), hvor X er -(CH2)2-og Y er -CN eller -C02(C-j^-C^ alkyl) , kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen (II) med akrylo-i
i nitril eller en C^-C^alkylestér av akrylsyre, resp. i nærvær av en base. På liknende måte kan forbindelser, hvor X = -CH2CH(CH3)- og Y = -CN eller -C0o(c1~c4 alkyl) fremstilles analogt under anvendelse av metakryolnitril eller en C^-C^alkylestér av metakrylsyre. Reaksjonen utføres generelt med forbindelsen med formel (II) og akrylsyre-derivatet oppløst i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran. En sterk organisk base, f. eks. benzyltrimetylammoniumhydroksyd i metanol ("Triton B") tilsettes derpå, og den resulterende oppløsning røres deretter enten ved romtemperatur eller, hvis nødvendig, opp-| varmes til tilbakeløpstemperatur i inntil ca. 6 timer. ;
Produktet kan deretter isoleres og renses ifølge vanlige fremgangsmåter.
(3) Selvfølgelig kan visse av gruppene Y erholdes ved
kjemiske transformasjonsreaksjoner, og disse muligheter i vil være velkjente for fagmannen på området. Således kan 1 eksempelvis forbindelser med formel (I), hvor Y er en karboksylgruppe, erholdes ved den alkaliske hydrolyse av de tilsvarende estere, hvor Y er -C00 (C^-C^ alkyl). Syren kan
omdannes til en rekke derivater, f .eks. gir dannelse av syreklo-ridet eller imidazolidet fulgt av reaksjon med ammoniakk
amidene, hvor Y er CONH2, eller reaksjon av syren med et C'l_<~'4a-'-'<-anol i nærvær av en sur katalysator gir C^-C^
alkylesterene.
Amidene, hvor Y er CONH2(kan også fremstilles via hydrolyse av forbindelsen med formel (I), hvor Y er en cyano-
gruppe, f.eks. under anvendelse av konsentert saltsyre ' i tilfelle av alkylnitrillene, hvor X er (CH~2 ) n eller
-CH2CH(CH3)-, eller alkalisk hydrogenperoksyd i tilfelle
av arylnitrillene hvor X er:
Mer kraftig alkalisk hydrolyse av nitrillet, f.eks. under, anvendelse av et alkalimetallhydroksyd og tilbakeløpsbe- | handling, kan også anvendes for å gi de tilsvarende syrer, hvor Y er en karboksylgruppe, eller alternativt kan 5-tetrazolylringen bygges.opp ved reaksjonen av nitrillet med natriumazid og ammoniumklorid. Dessuten kan estrene, i hvilke Y er -COO(C-^-C^ alkyl) omsettes med ammoniakk for å danne de tilsvarende amider. Alle disse reaksjoner er fullstendig vanlige og metodene og betingelsené for deres utførelse vil være velkjent for fagmenn på området, sammen med andre muligheter og varia-sjoner. De farmasøytisk.aksepterbare syreaddisjonssalter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ifølge vanlige fremgangsmåter, eksempelvis ved å omsette den frie base i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. etanol, med en oppløsning som inneholder én ekvivalent av den ønskete syre i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. eter. Saltet bunnfeller generelt fra oppløsningen eller gjenvinnes ved inndampning av oppløsniirgsmidlet. d?å lignende måte kan de kationiske salter fremstilles ved vanlige fremgangsmå-' ter.:Hvor forbindelsene ifølge oppfinnelsen inneholder et asym-metrisk karbonatom omfatter oppfinnelsen de racemiske blan-dinger og de adskilte D- og L- optisk aktive isomere for- , mer. Slike former skulle være oppnåelige ifølge vanlige metoder, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon av et salt med en egnet optisk aktiv syre, f.eks. vinsyre.
Forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk aksepterbare salter er blitt funnet selektivt å inhibere virk- \ ningenav thromboksan-syntetaseenzymet uten vesentlig å på-virke virkningen av prostacyklinsyntetase- eller cyklook-sygenaseenzyrnene. Således har forbindelsene verdi ved be-handlingen av en rekke kliniske tilstander, som er særpre-get ved en ubalanse av prostacyklin/thromboksan A2. Av de nedenfor angitte grunner kan disse tilstander omfatte thrombose, hjertesykdommer forårsaket av blodmangel, slag, forbigående blodmangel, migrene, kreft og de vaskulære komplikasjoner ved sukkersyke.
Forskning har fastslått at i de fleste vev består hoved^-produktet av den arachidone syremetabolisme enten av to ustabile stoffer, thromboksan A2(T;xA2) eller prostacy-, klin (PGI2). (Proe. Nat. Acad. Sei. U.S.A., 1975, 72,
2994, Nature, 1976, 263, 663, Prostaglandins, 1976, 12, 897). I de fleste tilfeller består prosta.glandine.ne PGE2, PGF2og PGD2av forholdsvis små mengder biprodukter i dette biosyntetiske system. Oppdagelsen av thromboksan A2og prostacyklin hår i høy grad øket forståelsen av vasku-lær homeostase, f.eks. er prostacyklin en betydningsfull vasodilator og inhibitor av blodplateaggregering, og i sistnevnte henseende er det det mest kraftig virkende en^--dogene stoff som hittil er blitt oppdaget. Prostacyklin-syntetaseenzymet foreligger i det endotele lag av vaskulaturen, og mates av endoperoksyder frigitt av blodplater som kommer i kontakt med karveggen. Det slik fremstilte protacyklin er viktig når det gjelder å hindre blodplate-avleiring på karvegger. (Prostaglandins, 1976, 12, 685, Science, 1976, 17, Nature, 1978, 2 73, 765).
Thromboksan syntetiseres av thromboksansyntetaseenzymet som f.eks. foreligger i blodplatene. Thromboksan A^
er en virkningsfull vasokonstriktor og pro-aggregerings-middel. Som sådant er dets virkninger i direkte motsetning til de for prostacyklin. Hvis, av en eller annen grunn, i
I
prostacyklindannelse av vaskulaturen svekkes så omdannes .] endoperoksydene fremstilt av blodplater som kommer i kontakt med karveggen til thromboksan, men omdannes ikke ef-'. fektivt til prostacyklin (Lancet, 19 77, 18, Prostaglandins, 1978, 1_3, 3). Forandring av prostacyklin/thromboksan-balan-sen i favør av det sistnevnte stoff kunne resultere i blodplateaggregering, vasospasme (Lancet, 1977, 479, Science,'
1976 , 1135, Amer. J. Cardiology, 1978, 4JL, 787) og en øket
mottagelighet for atherothrombose (Lancet (i) 19.77, 1216). Det er også kjent at ved eksperimentell atherosclerose er prostacyklingene.reri.ng undertrykket og thromboksan A2produksjon økes (Prostaglandins, 1977, 1_4, 1025 og 1035). Således har thromboksan A^ vært implisert som det årsaks-virkende middel ved varierende angina, myokardial infarkt, plutselig hjertedød og slag (Thromb, Haemostasis, 1977, 38, 132). Studier av kaniner har vist at ECG forandringer som er typiske for disse tilstander fant sted når friskt fremstilt thromboksan A^ble injisert direkte inn i dyrets
hjerte (Biochem. aspects of Prostaglandins and Thromboxa-nes, Editors, N. Kharasch and J. Fried, Academic Press 1977, side 189). Denne teknikk anses å representere en
unik animalsk modell for hjerteangrep hos koronære pasienter og er blitt anvendt for å vise at administrering av
en forbindelse som regnes for å antagonisere virkningen av thromboksan A~ beskytter kaninene fra de ugunstige virkninger av thromboksan A2-injeksjon.
Et annet område hvor en PGI2/TxA2ubalanse regnes for å være en medvirkende faktor'er ved migrene.
Migrenehodepine forbindes med forandringer i den intra-
og ekstracerebrale blodstrøm, spesielt en pre-hodepine-reduksjon av cerebral blodstrøm fulgt av utviding av beg-.
I
! ge vaskulære områder under hodepinefasen.
Før utviklingen av hodepinen høynes blodnivået for 5-hy-droksytryptamin, og dette antyder forekomsten av in vivo
aggregering og frigivelse av aminet fra blodplatelagrene.
, Det er kjent at blodplatene hos migrenepasienter er mere.;
tilbøyelige til.å aggregere enn de hos normale indivi-der (j.ciin.Pathol., 1971, 24 , 250, J. Headache, 1977 ,<<>' 17, 101). Ytterligere,. er det nå blitt postulert at ikke i
■ I
bare er.en abnormalitet i blodplatefunksjonen en hoved-faktor ved pathogenesen for migreneanfall, men den er I
faktisk hovedårsaken til slike anfall (Lancet (i), 1978,
501). Således kunne en droge som selektivt modifiserer blodplatefunksjonen å inhibere thromboksan A ? dannelse være av betydelig verdi innen migreneterapien.
Abnormaliteter i blodplateoppførsel er blitt rapportert
hos pasienter med sukkersyke mellitus (Metabolism, 1979,
28, 394, Lancet, 1978 (i) 235). Sukkersykepasienter er
kjent for å være spesielt mottagelige overfor mikrovaskulære komplikasjoner, atherosklerose og thrombose^og blod-plate-hyper-reaktivitet er blitt foreslått som grunnen
til slik angiopati. Blodplater hos pasienter' som lider av sukkersyke produserer forøkete mengder av TxB2og malo.ndi-aldehyd (Symposium "Diabetes and Thrombosis - Implications for Therapy", Leeds U.K., april 1979). Det er også blitt
vist at hos rotter med eksperimentiell diabetes svekkes den vaskulære prostacyklinproduksjon,.og TxA2 syntese fra blodplatene forhøyes (IV International Prostaglandin Conference, Washington, D.C., May 1979). Således betrak-tes ubalansen mellom prostacyklin og TxA2som ansvarlig for de mikrovaskulære komplikasjoner for sukkersyke. En TxA2syntetaseinhibitor kunne derfor finne klinisk anvendelse ved å forhindre disse vaskulære komplikasjoner.
Aspirin og de fleste andre ikke-steroidale, anti-inflam-matoriske droger inhiberer cyklo-oksygenaseenzymet. Virkningen av dette er å skjære ned på produksjonen av PGG2/H2
•j endoperoksydene og ved dette redusere både prostacyklin- ' og thromboksan A2nivåene. Aspirin og aspirin-lignende
; droger er blitt vurdert klinisk for å forhindre slag og
i hjerteanfall (New England og J.Med. 1978, 299, 53, B.M.J., I 1978, 1188, Stroke, 1977, 8, 301).
i Skjønt noen oppmuntrende resultater er blitt erholdt med
disse droger ville en forbindelse som spesielt inhiberer thromboksan A^dannelse og som lar biosyntesen av prosta->
cyklin usvekket tilbake være mere verdifull under disse kliniske betingelser (Lancet (ii), 1978, 780).
, Evnen hos primære neoplasmer til å metastatisere er en hovedårsak til at man ikke klarer å-kurere kreft hos mennesker. Det er blitt foreslått at metastati.ske tumor-celler kan forandre den kritiske PGI2-TXA2 balanse til
:fordel for thrombose (Science, 1981,'212, 1270). Prostacyklin er nylig blitt påvist å være et sterkt virkende anti-metastatisk middel på grunn av dets antiaggregatori-ske virkning på blodplater. Dette resultat indikerer at
en TxA2_syntetaseinhibitor kan virke som et antimetasta-
<:>tisk middel in vivo (J. Cell. Biol. 1980, 8_7, 64).
<:>Virkningen av forbindelsene med formel (I) på thromboksan-, syntetaseenzymet, og pros.tacykl insyntetse- og cyklooksy- .
' 1 genaseenzymene er blitt bestemt ved de følgende in vivo enzymforsøk:
1. Cyklo- oksygenase Sædledermikrosomer hos bukker (Biochemistry, 1971, 10, 2372) inkuberes med arachidonsyre (100^uM: 1 min.: 22°) og gir PGH^ og alikvote deler av reaksjonsblandingen in-jiseres i en strøm av Krebs-bikarbonat ved 37°C (inneholdende en blanding av antagonister (Nature, 1978, 218, .1135) og indomethacin (Brit., J. Pharmacol., 1972, 45, 451) som flyter forbi en strimmel av spiralkuttet kanin-aorta (Nature, 1969 , 223., 29).
Evnen hos en forbindelse til å inhibere enzymet bestemmes
ved å sammenligne økningene i isometrisk spenning fremstilt av PGH2i fravær av. prøveforbindelsen,<p>g følgende i pre-inkubering av enzymet med prøveforbindelsen i 5 min..
2. Prostacyklin ( PGIp) Syntetase
Aorta-mikrosomer hos svin (Nature, 1976 , 263, 663) inkuberes (30 sek.: 22°C) med PGH2fremstilt som under 1) og i
alikvote deler som er bioundersøkt som under 1. PGI2produksjon fastslås indirekte ved å måle senkningen i PGH2~
indusert spenning (PG±2som sådant trekker ikke sammen aorta). Denne senkning kan forhindres fullstendig ved pre-inkubering av enzymet med den selektive PGI2 syntetaseinhibitor, 15-hydroksy-arachidonsyre (Prostaglandins, 1976, 12, 715). Prøveforbindelsen pre-inkuberes deretter med enzymet i 5 minutter, og dets evne til å hindre senkning i spenning måles.
3. Thromboksan A2( TxA0) Syntetase
indomethacin forbehandlete blodplatemikrosomer hos menne-skjer (Science, 1976, 193, 163) inkuberes (2 min.: 0°C) med PGH2(fremstilt som under 1) og alikvote deler av. reaksjonsblandingen strømmer over to kanin-aortaspiraler som er adskilt av en forsinkelsesspiral (2 min.). Sistnevnte er nødvendig for å tillate den selektive ødeleg-gelse av det mere ustabile thromboksan A2(Proe. Nat. Acad. Sei., 1975, 7_2'2994), hvorved den separate måling av øket isome.trisk spenning på grunn av det dannete TxA2og det gjenværende PGH2kan finne sted. Prøveforbindelsen pre-inkuberes med enzym i 5 minutter, og dets evne til å inhibere thromboksansyntetaseenzymet måles "som dets re-duksjon av TxA2komponenten i den isometriske spenning.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen som er undersøkt på denne måte har vist seg å være i stand til selektivt å inhibere thromboksansyntetaseenzymet.
I tillegg til den ovenfor nevnte er et in vitro forsøk for måling av inhibering av menneskelig blodplateaggregering blitt beskrevet, og dette kan være en indikasjon på anti-thrombotisk virkning klinisk (Lancet (ii) , 1974 , 1223, J.Exp.Med., 1967, 126,' 171). Begge kliniske effektive mid-ler, aspirin og sulfinpyrazon viser inhibitorisk aktivi-' tet in vitro overfor en rekke aggregeringsmidler i denne
prøve.
Et antall in vivo forsøk på dyr er også blitt beskrevet for å vurdere potentielle anti-thrombotiske droger.
Metoden til Patrono et al- er tilpasset studie av genere-ringen av T*B2 nele blodprøver fjernet fra dyr før og etter behandling med droge. Kort sagt innføres blodprøver i glassrør og får levre ved 37°C. Serum skilles fra ved sentrifugering og prøvene lagres ved -40°C inntil under-søkt med hensyn til TxB2, idet egnete fortynningen åv etanol-avproteiniserte prøver analyseres av RIA. Denne teknikk anvendes i eksperimenter med prøveforbindelsene ;for å bestemme intravenøs potens hos anaestetiserte kaniner: ;Anaestetiserte Kaniner;Hvite hankaniner fra New Zealand (2,6-5,6 kg) aneasteti-seres med natriumpentobarbiton (30 mg/kg i.v.) fulgt av uretan (500 mg/kg i.p.). Etter punktering av luftrøret med kanyle kateteriseres en karotid arterie for oppsamling av blodprøver. Kateteret holdes åpent ved langsom innfø-ring (0,2 ml/minutt) steril saltoppløsning. Kontroll-karotide, arterieblodprøver tas 30 og 5 minutter før administrering av prøveforbindelsen eller -bæreren (0,9 % vekt/volum NaCl, 0,2 ml/kg) via en marginal ørevene. Tre grupper kaniner anvendes. Den første gruppe mottar 0,03 mg/ ;kg av prøveforbindelsen, fulgt, én time senere, av 0,1 mg/ ;kg. På lignende måte mottar den andre gruppe 0,3 mg/kg, fulgt avl mg/kg. Den tredje truppe mottar bærer, fulgt én time senere av en ytterligere injeksjon av bæreren. Karotide arterieblodprøver tas 15 og 45 minutter etter alle doser. Ved hvert tidspunkt fylles 1 ml blodprøve i et glassprøverør, uten antikoaguleringsmiddel, for bestem-melse av TxB2. Blodprøven for sistnevnte får klumpe seg ved en to timers inkubering ved 37°C (hvilke preliminære forsøk hadde vist seg å gi maksimal TxB2produksjon) og' ;serummet erholdes ved sentrifugering. Serumprøver føres deretter gjennom TxB2RIA etter avproteinisering med ;etanol og fortynning med "Isogel Tris"-puffer.;Intravenøs injeksjon av arachidonsyre forårsaker død hos kaniner ved å bringe blodplater til å klumpe seg og embo-lisering i lungene. Igjen beskytter både det klinisk effektive aspirin (Agents and Actions, 1977, 1, 481) og sul-phinpyrazon (Pharmacology, 1976 , 1_4 , 522) kaninen fra injeksjonens letale virkning. Sulfinpyrazon er også blitt påvist å hindre aggregeringen av blodplater i en ekstra forekommende sløyfe av abdomen-aorta hos rotter in vivo (Thromb. Diathes. Haem., 1973, 30, 138). ;Forbindelsene kan administreres oralt i .form av tabletter .eller kapsler som inneholder en enhetsdose av forbindelsen sammen med slike éksipienter som maisstivelse, kal-siumkarbonat, dikalsiumfosfat, alginsyre, laktose, magne-siumstearat, "Primogel" eller talkum. Tablettene fremstilles typisk ved å samgranulere bestanddelene og komprimere den resulterende blanding for å gi tabletter med den ønskete størrelse. Kapsler fremstilles typisk ved å samgra-.'nulere bestanddelene og fylle dem i hårde gelatinkapsler av egnet størrelse for å kunne inneholde den ønskete dose. ;Forbindelsene kan også administreres parenteralt, eksempelvis ved intramuskulær, intravenøs eller subkutan injeksjon. For parenteral administrering anvendes de best i form av en steril vandig oppløsning, som kan inneholde andre oppløsningsmidler, slik som toniske og pH juste-ringsmidler. Forbindelsene kan tilsettes til destillert vann og pH justeres til 3-6 ved anvendelse av syre, slik som sitron-, melke- eller saltsyre. Tilstrekkelige løs^ningsmidler, slik som dekstrose eller saltoppløsning kan [ tilsettes og gjør oppløsningen isotonisk.. Den resulterende oppløsning kan deretter steriliseres og fylles i ste^ rile glassflasker av egnet størrelse for det ønskede oppløsningsvolum. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres ved infusjon av en parenteral formule-ring, slik som beskrevet foran i en åre. ;For oral administrering til mennesker.er det forventet;at det daglige dosenivå av en forbindelse med formel (I) vil være fra 0,1 til 20 mg/kg pr. dag for en typisk vok- < sen pasient (70 kg). For parenteral administrering er ;det forventet at det daglige dosenivå av en forbindelse med formel (I) vil være fra 0,01 - 0,5 mg/kg pr. dag for en typisk voksen pasient. Således kan tabletter eller kapsler generelt forventes å inneholde fra 5 til 150 mg av den aktive forbindelse for oral administrering opp til 3 ganger daglig. Doseenheter for parenteral admini-strasjon kan forventes å inneholde fra 0,5 - 35 mg av den aktive forbindelse. En typisk medisinflaske kan være en 10 ml1s inneholdende5 mg av den aktive forbindelse i 6 - 10 ml oppløsning. ;Det skal selvfølgelig forstås at i hvert tilfelle vil le-gen bestemme den aktuelle dose som vil være mest egnet for pasienten, og den vil variere med alder, vekt og mottagelighet hos pasienten. ;De forannevnte doser er eksempler for gjennomsnittspasien-ten, men det kan selvfølgelig være individuelle tilfeller hvor høyere eller lavere doseringsnivåer forekommer. ;Forbindelser med formelen (II) som er undersøkt ved anvendelse av de tidligere beskrevne metoder viste seg å være i stand til selektivt å inhibere thromboksansyntetaseenzymet. ;Fremstillingen av de nye forbindelser med formel(I) illu-streres ved de følgende eksempler: ;EKSEMPEL 1;Frems til ling_ay':;A) Etyl 2-[2-metyl-3-(3-pyridylmetyl)indol-l-yl]-acetat B) • 2-[2-metyl-3-(3-pyridylmetyl)indol-l-yl]eddiksy
re 1/4 hydrat ;
A) Natriiimhydrid (50%'s dispersjon i olje) (0,53g) ble til^ satt porsjonsvis til en oppløsningav 2-metyl-3-(3-pyridylmetyl ) indol (2,22 g) i.tørt DMF (50 ml) ved 20°, og den resulterende blanding rørt ved romtemperatur (20°C) ;i 1 1/2 time. En oppløsning av etylbromacetat (1,8 g) i ;tørt DMF (25 ml) ble deretter tilsatt dråpevis, og den ;resulterende oppløsning rørt ved romtemperatur over natten. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet under redu-sert trykk og den gjenværende olje oppløst i varm toluen, ;avkjølt og det faste stoff filtrert fra. Toluenfiltratet ble ihndampet, og den gjenværende olje kromatografert ;(silikagel, eluering med 10%'s 40-60° petroleter i CH^Cl,,) . Produktet ble deretter krystallisert fra toluen og ga tittelesteren, 1,4 g, smp. 84-86°C. ;Analyse % :;Funnet C 79,0; H 6,5; N 8,9 Beregnet for C]_9H2oN2°2: C 79,0; H e>55' ' N 8'9-B) Esteren fra (A) (1 ,0 g.) ble tilsatt til en opp-løsning av KOH (0,3 g) i H20 (10 ml) og den resulterende oppløsning oppvarmet på et dampbad i 4 timer. Etter kjø-ling ble oppløsningen surgjort med eddiksyre og det faste stoff filtrert fra og omkrystallisert fra isopropylalko- .' ;hol og ga tittelsyren, .0,4 g, smp. 223-225°.;i ;Analyse % :;Funnet: C 71,9; H 5,9; N 9,4 ;Beregnet for C17<H>16<N>2<0>2-<1/>4 H20: C 71' 7' H 5>8' > N 9'8-;EKSEMPEL 2;Fremstilling av: ;1-(2-cyanoetyl)-2-metyl-3-(3-pyridylmetyl)indol ;
2-metyl-3-(3-pyridylmetyl)indol (3,2 g) ble oppløst i dioksan (50 ml) og rørt ved romtemperatur under dråpevis tilsetning av "Triton B" i metanol (1 ml) og akrylonitril (0,84 g). Oppløsningen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer før fjerning av oppløsningsmidlet og tilsetning av H^O (25 ml) til resten. Den vandige oppløsning ble derpå ekstrahert med CH2C12(3 x 25 ml) og.de forenete organiske ekstrakter vasket med mettet vandig NaCl oppløsning, tørket (MgSO^), filtrert og inndampet og ga en olje. Oljen ble kromatografert (silikagel: elueringsmiddel 10% 60-80° petroleter.i CH2C12) og produktet omkrystalliserte ;fra toluen og ga tittelforbindelsen, 1,2 g, smp. 122°. ;Analyse % :;Funnet: C 78,45; H 6,25; N 15,5 % Beregnet for ClgH17N3: C.78,45; H 6,2?n N 15,25 % ;EKSEMPEL 3;?£§m§tillin2_avj_ ;1-(2-karboksyetyl)-2-metyl-3-(3-pyridylmetyl)indol;i ; ;
Nitrillet fra eksempel 2 (0,9 g) ble tilsatt til en 10%'ig ;vandig etanolisk KOH oppløsning (8 ml) og oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer. Oppløsningen ble deretter akku-rat surgjort med eddiksyre og inndampet. Vann ble tilsatt og det resultrende faste stoff ble filtrert fra og omkrystallisert fra vandig EtOH og ga tittelforbindelsen, I 0,3 g, smp. 180-181°. ;i ;Analyse % :;Funnet: C 72,9; H 6,2; N. 9,6 Beregnet for<C18H18N2>°<2:>C 73'45'H 6'15'N 9'5-;1 ;EKSEMPLENE 4- 7;Forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilt ved behandling av et pyridylalkylindol med akrylonitril eller metakrylo-nitril ved en fremgangsmåte lik den i eksempel 2, fulgt ;i ;av hydrolsye av det resulterende nitril ifølge metoden i eksempel 3 er angitt i tabell 1: ; EKSEMPEL 8 ;1- (2-karbometo.ksyetyl) -2-cyklopropyl-3- (3-pyridylmetyl) - indol En blanding av 2-cyklopropyl-3-(3-pyridylmetyl)indol (1,98 g), metylakrylat (2,06g) og "Triton B" i metanol (0,5 ml) i tetrahydrofuran (50 ml) ble oppvarmet under tilbakeløps-"behandling i 4 timer og deretter inndampet. Resten ble oppløst i etylacetat og oppløsningen ble vasket med vann og tørket (Na2S04). Inndampning av oppløsningsmidlet ga en olje som ble kromatografert på silikagel. Eluering med en blanding av kloroform og petrol (kp. 40-60°) (3:1) ga 1-(2-karbometoksyetyl)-2-cyklopropyl-3-(3-pyridylmetyl)indol som en olje (1,20 g). ;i ;Analyse % :;Funnet: C 74,82; H 6,63; H 8,1<4.><C>2iH22<N>2°2Beregnet: C 75,42; H 6,63; H 8,38. ;. EKSEMPEL 9 ;1-(2-karboksyetyl)-2-cyklopropyl-3-(3-pyridylmetyl)indol ;En blanding av 1-(2-karbometoksyety1)-2-cyklopropyl-3-(3-pyridylmetyl)indol (1,0 g), natriumhydroksyd (0,18 g), metanol (1 ml) og vann (10 ml) ble oppvarmet under tilbake-løpsbehandling i 6 timer. Den resulterende oppløsning ble inndampet til tørrhet og resten ble oppløst i et lite volum vann. Surgjøring med eddiksyre ga et fast stoff som ble filtrert fra, vasket med vann, tørket.og krystallisert fra isopropanol/petrol(kp. 60-80°) og ga 1-2 (-karboksyetyl) — 2-cyklopropyl-3-(3-pyridylmetyl)indol (0,55 g), smp. 159-160°. ;Analyse.% :;Funnet: C 75,21; H 6,38; H 8,4<4..><C>20H20N2°2Beregnet: C 74,97; H 6,29; H 8,74. ;' EKSEMPLENE 10- 12;Forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilt ved behandling av et pyridylmetylindol' med metylakrylat ved en fremgangs-! måte lik den i eksempel 8, fulgt av hydrolyse av den re- V sulterende ester ifølge fremgangsmåten i eksempel 9, er 1 angitt i tabell '2: ;
I EKSEMPEL 13 ;i 1-(2-karbamoyletyl)-2-metyl-3-(3-pyridylmetyl)indol ;1-(2-cyanoetyl)-2-metyl-3-(3-pyridylmetyl) indol (1,0 g) ble oppløst i konsentrert saltsyre (10 ml) og oppløsningen I fikk henstå ved romtemperatur i 24 timer. Oppløsningen ble j forsiktig surgjort ved tilsetning av fortynnet KOH oppløs-ning under kjøling og ga en olje som gravis størknet. Det , faste stoff ble filtrert fra, vasket med vann og krystallisert fra isopropanol/vann og ga 1-(2-karbamoyletyl)-2-metyl-3-(3-pyridylmetyl)indol (0,44 g), smp. 145-147°. ;' Analyse % :;Funnet: C 73 , 46 ; H 6,58; N 14,05. C. _HnnN_0;lo iy 3 Beregnet: C 73,69; H 6,53; N 14,32. ;I ;EKSEMPEL 14 ;1-[2-(5-tetrazolyl)etyl]-2-metyl-3-(3-pyridylmetyl)indol ;En blanding av 1-(2-cyanoetyl)-2-metyl-3-(3-pyridylmetyl)-indol (0,8 g), natriumazid (0,95 g), ammoniumklorid (0,78 ;g) og tørt dimetylformamid (12 ml) ble oppvarmet under rø-ring ved 125°C i 20 timer og derpå inndampet. Vann (25 ml) ;ble tilsatt til resten for å oppløse uorganisk materiale. Den uoppløselige andel ble krystallisert fra metanol/etyl-. acetat og ga 1-[2-(5-tetrazolyl)etyl]-2-metyl-3-(3-pyridylmetyl )indol (0,20 g), smp. 173°. ;Analyse 3:;Funnet: C 67,45; H 5,79; N 27,06 Ci8H18N6Beregnet: C 67,90; H 5,70; N 26,40. ;EKSEMPLER 15 ;1- (4-karbetoksybenzyl)-2-metyl^3-(3-pyridylmetyl)indol-hydroklorid ;Natriumhyrid (o,24 g av en 50%'ig dispersjon i mineralolje) ble tilsatt porsjonsvis til en rørt oppløsning av 2-imetyl-3-(3-pyridylmetyl)indol (1,0 g) i tørt dimetylforma mid (15 ml) og blandingen ble rørt om i 30 minutter. Etyl-! 4-brommetylbenzoat (1,10 g) ble deretter tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2,5 timer og deretter inndampet. Resten ble oppløst i etylacetat og oppløsningen ;■ble vasket godt med vann og tørket (Na2S0^). Inndampning ; av oppløsningsmidlet ga en olje som ble kromatografert på ;silikagel. Eluering med kloroform først ga mineralolje i fulgt av rent produkt som en olje (1,3 g). ;,En del av oljen ble oppløst i et lite volum eter og et overskudd av en eterisk oppløsning av hydrogenklorid ble tilsatt. Det faste stoff ble filtrert fra og krystallisert : fra metanol/etylacetat og ga 1-(4-karbetoksybenzylj-2-:metyl-3-(3-pyridylmetyl)indolhydroklorid, smp. 176- 179°C i ;i Analyse %:;-Funnet: C 71,09; H 6,06; N 6,6<8.><C>25<H>24N2°2Beregnet: C 71,33; H 5,99; N 6,65. ;'Det følgende illustrerer fremstillingen av visse utgangs-[materialer anvendt i de foregående eksempler. Alle tempe-raturer er i °C: ;i ;: Fremstilling 1;Fremstilling av 2-metyl-3-(3-pyridylmetyl)indol.; ;
'3-pyridylmetanol (27,25 g) ble tilsatt til en suspensjon av KOH (2,24 g) i xylen (200 ml), og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpsbehandling under anvendelse av et Dean og Stark apparat for å fjerne vannet. Etter kjøling ble 2-metylindol (16,4 g) tilsatt, og blandingen oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. "Raneys Alloy" (1,0 g) ble derpå tilsatt til den varme oppløsning og oppvarmning under ;tilbakeløpsbehandling ble fortsatt over natten. Etter kjø-i.ling ble det metallisk residuum filtrert fra og vasket med ;eter (25 ml). Det forenete organiske filtrat ble ekstrahert med* H20 (2 x 100 ml) og det organiske lag ble skilt fra og avkjølt til 0°C, hvoretter et fast stoff bunnfelte som ble filtrert fra. Krystallisasjon av det faste stoff fra toluen ga den rene tittelforbindelse, 14,6 g, smp. 207-210°.
Analyse % : ;Funnet: C 81,05; H 6,35; N .12.6%.Beregnet for C15H14N2 : c. 80.6; H 6,3; N 12,15%.
Fremstilling 2
'2-metyl-3-(4-pyridylmetyl)indol
.Metyljodid (32,0 g) i tørr eter (100 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt blanding av magnesium og tørr eter (50 ml) ved en slik hastighet at reaksjonen ikke var for kraftig. Etter fullendelse av tilsetningen ble blandingen oppvarmet under tilbakeløpsbehandling i 30 minutter og derpå kjølt til 0°. En oppløsning av 2-metylindol (16,9 g) i tørr eter (100 ml) ble tilsatt dråpevis under røring og den re-
', sulterende blanding ble deretter oppvarmet under tilbake-!løpsbehandling i 1,5 timer. Den ble deretter kjølt til 0° I og 4-klormetylpyridinhydroklorid (10,5 g) ble tilsatt por-'sjonsvis under røring. Blandingen ble oppvarmet under til-1bakeløpsbehandling under omrøring i 3 timer og derpå kjølt. En oppløsning av ammoniumklorid (30 g) i vann (200 ml) ble tilsatt dråpevis under røring og derpå ble lagene skilt fra. Eterlaget ble tørket (Na2S04) og inndampet og ga en olje som ble kromatografert på silikagel. Eluering med kloroform til å begynne med ga noen urenheter sammen med utgangs-indolet. Ytterligere eluering ga 2-metyl-3-(4-pyridylmetyl)-indol (8,0 g), smp. 126-127°C (fra eter).
Analyse % :
Funnet: C 81,32; H 6,39; N 12,4<5.><C>15H14<N>2" Beregnet: C 81,05; H 6,35; N 12,60.
i Andre utgangsmaterialer fremstilt på samme måte under an-
i
;vendelse av 3-klormetylpyridinhydroklorid og det egnete indol angis i tabell A:
Fremstilling 3
'-2-metyl-3(1-[3-pyridyl]etyl)indol
En oppløsning av 1-(2-metyl-3-indolyl)-1-(3-pyridyl)ety-len (fremstilt ifølge J. Het. Chem., 9, 833, 1972) (9,37 .g) i etanol (200 ml) ble hydrogenert ved 2,5 atmosfæres trykk i nærvær av 10% palladium/trekull. Oppløsningen ble filtrert og inndampet og resten ble krystallisert fra etylacetat/petrol (kp. 60-80°) og ga 2-metyl-3[1-(3-pyridyl)-etyl]indol (5,74 g) smp. 139-141°C.
Analyse %:
Funnet: C .81,56; H 7,11; N 11,65. C]_6H16N2" Beregnet: C 81,32; H 6,83; N 11,86 %.
Claims (5)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formelen:
hvori R er hydrogen, C^ -C^ alkyl, C^ -C^ cykloalkyl eller fenyl;
R 2er hydrogen, C-^- C^ alkyl, C-^-C^ alkoksy eller halogen,
R er hydrogen eller C-^ -C^ alkyl,
X er~ (CH2 )n~ hvor n er 1, 2 eller 3,
eller
Y er -COOH, -COCKC^-C^ alkyl), -CONH2 , -CN eller 5-tetrazolyl, og
Z er 3- eller 4-pyridyl;
eller et farmas ytisk aksepterbart salt derav, karakterisert ved at man omsetter en
forbindelse med formelen:
12 3'
hvor R , R , R og Z er som definert for formel (I), med, hesiktsmessig og i nærvær av en base, et alkyleringsmiddel med formelen:
eller
hvor X og Y er som definert for formel (I), "Hal" 4 1
er Cl, Br eller I, R er H eller CH3 og Y er -CN
eller -C00 (C^-C^ alkyl),
fulgt eventuelt av en eller flere av de følgende:
(a) omdannelse av en forbindelse med formelen (i), hvor Y er -COO(C1 -C4 alkyl) i en forbindelse med formelen (I), hvor Y er -COOH,ved hydrolyse,
(b) omdannelse av en forbindelse med formelen (I), hvor Y er -COOH/ til en forbindelse av formelen (I), hvor Y er
-CONH2 , ved dannelse av syrehalogenidet eller imidazolidet fulgt av reaksjon med ammoniakk;
(c) omdannelse av en forbindelse av formelen (I), hvor <!> Y er -COOH, til en forbindelse med formelen (1)., hvor Y er COO(C1-C4 alkyl) ved forestring;
' (d) omdannelse av en forbindelse av formelen (I), hvor Y er -CN, til en forbindelse med formelen (I), hvor Y er
-CONH2 eller -COOH, ved mild henh. kraftig hydrolyse;
(e) omdannelse av en forbindelse med formelen (I), hvor Y er -CN, til en forbindelse med formelen (I), hvor Y er 5-tetrazolyl, ved reaksjon med natriumazid og ammoniumklorid;
(f) omdannelse av en forbindelse med formelen (I), hvor Y er -COOCC-^-C^ alkyl), til en forbindelse med formelen (I), hvor Y er -CONH2 , ved reaksjon med ammoniakk; og
(g) omdannelse av en forbindelse med formelen (I) til et farmasøytisk aksepterbart salt derav ved en konvensjonell fremgangsmåte.
.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakteri-
sert ved at alkyleringsmidlet har formelen (III), slik som angitt i krav 1, og at basen er natriumhydrid.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at alkyleringsmidlet har formelen (IV) slik som angitt i krav 1 og basen er benzyltrimetylammonium-hydroksy.d.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at 2-(2-metyl-3-[3-pyridylmetyl]indol-l-yl)eddiksyre fremstilles ved å omsette 2-metyl-3-(3-pyridylmetyl)indol med etylbromacetat i nærvær av natriumhydrid, fulgt av alkalisk hydrolyse av den resulterende ester , for å gi det ønskete eddiksyrederivat.
5. ■ Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at 2-(2,5-dimetyl-3-[3-pyridylmétyl]indol-l-yl)eddiksyre fremstilles ved å omsette 2,5-dimetyl-3-(3-pyridylmetyl)indol med etylbromacetat i nærvær av natriumhydrid, fulgt av den alkaliske hydrolyse av
den resulterende•ester for å gi det ønskete eddiksyrederivat .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8040081 | 1980-12-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO814264L true NO814264L (no) | 1982-06-16 |
Family
ID=10517993
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO814264A NO814264L (no) | 1980-12-15 | 1981-12-14 | Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive indoler |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4363912A (no) |
| EP (1) | EP0054417B1 (no) |
| JP (1) | JPS57181082A (no) |
| KR (1) | KR830007552A (no) |
| AR (1) | AR229110A1 (no) |
| AU (1) | AU525296B2 (no) |
| CA (1) | CA1143737A (no) |
| CS (1) | CS228527B2 (no) |
| DD (1) | DD202290A5 (no) |
| DE (1) | DE3167879D1 (no) |
| DK (1) | DK552581A (no) |
| ES (1) | ES507960A0 (no) |
| FI (1) | FI814003L (no) |
| GR (1) | GR76355B (no) |
| IE (1) | IE51949B1 (no) |
| IL (1) | IL64534A0 (no) |
| NO (1) | NO814264L (no) |
| PH (1) | PH17576A (no) |
| PL (1) | PL133634B1 (no) |
| PT (1) | PT74123B (no) |
| YU (1) | YU293481A (no) |
| ZA (1) | ZA818665B (no) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CS229934B2 (en) * | 1981-07-07 | 1984-07-16 | Pfizer | Production method subst.indolylacryte acid derivative |
| US4460777A (en) * | 1981-11-19 | 1984-07-17 | Ciba-Geigy Corporation | N-Substituted-2-pyridylindoles |
| US4478842A (en) * | 1981-11-19 | 1984-10-23 | Ciba-Geigy Corporation | N-Substituted-2-pyridylindoles |
| US4511573A (en) * | 1983-05-17 | 1985-04-16 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Substituted-2-(heteroaryl) indoles |
| US4536505A (en) * | 1983-05-17 | 1985-08-20 | Ciba-Geigy Corporation | Certain N-(pyridyl) indoles |
| GB8524157D0 (en) * | 1984-10-19 | 1985-11-06 | Ici America Inc | Heterocyclic amides |
| US4609733A (en) * | 1984-12-27 | 1986-09-02 | Ciba-Geigy Corporation | 3-keto-substituted-N-pyridylindoles |
| GB8609175D0 (en) * | 1986-04-15 | 1986-05-21 | Ici America Inc | Heterocyclic carboxamides |
| CN1205207C (zh) * | 1998-03-31 | 2005-06-08 | 药品发现学会公司 | 取代的吲哚链烷酸 |
| TNSN99224A1 (fr) | 1998-12-01 | 2005-11-10 | Inst For Pharm Discovery Inc | Methodes de reduction des niveaux de glucose et triglyceride en serum et pour suppression de l'antigenese utilisant les acides la indolealkanoique |
| WO2001051489A2 (en) * | 2000-01-14 | 2001-07-19 | The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc | Methods for lowering uric acid levels |
| ES2268480T3 (es) * | 2002-12-10 | 2007-03-16 | Wyeth | Derivados del acido 3-alquilo- y 3-arilalquilo-1h-indol-1-il-acetico sustituidos como inhibidores del inhibidor del activador del plasminogeno-1 (pai-1). |
| GB0324763D0 (en) * | 2003-10-23 | 2003-11-26 | Oxagen Ltd | Use of compounds in therapy |
| EP2046740B1 (en) | 2006-07-22 | 2012-05-23 | Oxagen Limited | Compounds having crth2 antagonist activity |
| BRPI0817397A2 (pt) * | 2007-09-24 | 2015-04-07 | Allergan Inc | Compostos indol contendo grupos arila ou heteroarila com atividade biológica do receptor de esfingosina-1-fosfato (sip) |
| US7750027B2 (en) | 2008-01-18 | 2010-07-06 | Oxagen Limited | Compounds having CRTH2 antagonist activity |
| PT2250161E (pt) | 2008-01-18 | 2014-01-21 | Atopix Therapeutics Ltd | Compostos tendo atividade antagonista de crth2 |
| EP2240444A1 (en) * | 2008-01-22 | 2010-10-20 | Oxagen Limited | Compounds having crth2 antagonist activity |
| JP2011509990A (ja) | 2008-01-22 | 2011-03-31 | オキサジェン リミテッド | Ｃｒｔｈ２アンタゴニスト活性を有する化合物 |
| GB201322273D0 (en) | 2013-12-17 | 2014-01-29 | Atopix Therapeutics Ltd | Process |
| GB201407807D0 (en) | 2014-05-02 | 2014-06-18 | Atopix Therapeutics Ltd | Polymorphic form |
| GB201407820D0 (en) * | 2014-05-02 | 2014-06-18 | Atopix Therapeutics Ltd | Polymorphic form |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR5173M (no) * | 1966-02-11 | 1967-06-19 | ||
| FR7337M (no) * | 1968-01-11 | 1969-10-13 | ||
| GB2045244B (en) | 1979-03-07 | 1983-01-26 | Pfizer Ltd | 3-1-(imidazolylalkyl) indoles |
| US4322533A (en) * | 1980-03-17 | 1982-03-30 | Lesher George Y | 1H-Indole-2,3-dione derivatives |
-
1981
- 1981-12-03 US US06/326,800 patent/US4363912A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-12-10 DE DE8181305836T patent/DE3167879D1/de not_active Expired
- 1981-12-10 EP EP81305836A patent/EP0054417B1/en not_active Expired
- 1981-12-10 GR GR66766A patent/GR76355B/el unknown
- 1981-12-11 PH PH26617A patent/PH17576A/en unknown
- 1981-12-14 PT PT74123A patent/PT74123B/pt unknown
- 1981-12-14 AU AU78488/81A patent/AU525296B2/en not_active Ceased
- 1981-12-14 KR KR1019810004911A patent/KR830007552A/ko unknown
- 1981-12-14 ES ES507960A patent/ES507960A0/es active Granted
- 1981-12-14 YU YU02934/81A patent/YU293481A/xx unknown
- 1981-12-14 CA CA000392225A patent/CA1143737A/en not_active Expired
- 1981-12-14 JP JP56201438A patent/JPS57181082A/ja active Pending
- 1981-12-14 DD DD81235742A patent/DD202290A5/de unknown
- 1981-12-14 FI FI814003A patent/FI814003L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-12-14 DK DK552581A patent/DK552581A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-12-14 IE IE2928/81A patent/IE51949B1/en unknown
- 1981-12-14 IL IL64534A patent/IL64534A0/xx unknown
- 1981-12-14 AR AR287794A patent/AR229110A1/es active
- 1981-12-14 NO NO814264A patent/NO814264L/no unknown
- 1981-12-14 ZA ZA818665A patent/ZA818665B/xx unknown
- 1981-12-15 PL PL1981234253A patent/PL133634B1/pl unknown
- 1981-12-15 CS CS819343A patent/CS228527B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4363912A (en) | 1982-12-14 |
| JPS57181082A (en) | 1982-11-08 |
| GR76355B (no) | 1984-08-06 |
| IE812928L (en) | 1982-06-15 |
| FI814003L (fi) | 1982-06-16 |
| ES8308872A1 (es) | 1983-10-01 |
| DE3167879D1 (en) | 1985-01-31 |
| CA1143737A (en) | 1983-03-29 |
| AU7848881A (en) | 1982-06-24 |
| EP0054417B1 (en) | 1984-12-19 |
| AU525296B2 (en) | 1982-10-28 |
| KR830007552A (ko) | 1983-10-21 |
| AR229110A1 (es) | 1983-06-15 |
| DK552581A (da) | 1982-06-16 |
| IL64534A0 (en) | 1982-03-31 |
| PH17576A (en) | 1984-10-01 |
| IE51949B1 (en) | 1987-04-29 |
| ZA818665B (en) | 1982-10-27 |
| PT74123A (en) | 1982-01-01 |
| PL133634B1 (en) | 1985-06-29 |
| PL234253A1 (en) | 1983-05-23 |
| DD202290A5 (de) | 1983-09-07 |
| CS228527B2 (en) | 1984-05-14 |
| YU293481A (en) | 1984-10-31 |
| PT74123B (en) | 1983-12-19 |
| ES507960A0 (es) | 1983-10-01 |
| EP0054417A1 (en) | 1982-06-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO814264L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive indoler | |
| KR870000902B1 (ko) | 나프탈렌 및 벤조-융합된 헤테로사이클 화합물의 제조방법 | |
| US4410539A (en) | Heterocyclic thromboxane synthetase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4273782A (en) | Inhibition of thromboxane synthetase by 3-(1-Imidazolylalkyl) indoles | |
| NO153135B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme n-(fenoksyalkyl)-imidazolderivater | |
| HU184227B (en) | Process for preparing imidazole derivatives | |
| EP0069513B1 (en) | Indole thromboxane synthetase inhibitors, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0035863B1 (en) | Imidazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| EP0029742A1 (en) | Imidazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| US4259345A (en) | 2-(Imidazol-1-ylmethyl)pyrroles | |
| US4230714A (en) | Imidazole therapeutic agents | |
| JPS5841875A (ja) | インド−ルトロンボキサンシンセタ−ゼ抑制剤類、それらの製造法、およびそれらを含有する製薬的組成物 | |
| GB2102795A (en) | Indole derivatives | |
| GB2101115A (en) | Thromboxane synthetase inhibitors |