CS228527B2

CS228527B2 - Process for the production of 3-/pyrid-3-or-4-y alkyl/indolic derivates

Info

Publication number: CS228527B2
Application number: CS819343A
Authority: CS
Inventors: Peter E Cross; Roger P Dickinson
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1980-12-15
Filing date: 1981-12-15
Publication date: 1984-05-14
Also published as: EP0054417A1; ES507960A0; PL133634B1; PL234253A1; DK552581A; AU525296B2; DE3167879D1; IL64534A0; AU7848881A; DD202290A5; AR229110A1; IE51949B1; PH17576A; ES8308872A1; EP0054417B1; PT74123A; KR830007552A; CA1143737A; US4363912A; JPS57181082A

Description

Vynález se týká způsobu výroby indotových derivátů, zejména určitých 3-(pyrid-3neb*o -4-alkyl) indolů. Tyto sloučeniny selektivně inhibují působení enzymu thromboxan-synthetasy bez výraznější inhibice účinků enzymu prostacyklin-synthetasy nebo cykloxygenázy. Popisované sloučeniny je možno používat například к léčbě trombózy, ischemické srdeční choroby, mrtvice, přechodných záchvatů ischemie, migrény, zhoubných nádorů a cévních komplikací cukrovky.

Předmětem vynálezu je způsob výroby nových 3-(pyrid-3- nebo -4-alkyl)indolů odpovídajících obecnému vzorci I ve kterém

R¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,

R² představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu,

R³ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

X znamená skupinu — (СНг)2— nebo skupinu

СНз

I

-CH2—СП- а

Z znamená 3- nebo 4-pyridylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí,

(I)

vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
		R⁵
		\| CH-Z z*

	H

Í//J ve-k-terém

-Ji1, R², . R³ a -Z. -mají význam jako v obecftém vzorci I, nechá; v přítomnosti báze reagovat s alkylačním činidlem obecného vzorce III

............. CHí2=C(R⁴]Y (III) v němž

R⁴ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a <Y představuje skupinu —CN nebo — COOalk, kde alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přítomná kyanioskupina nebo skupina -COOalk, kde alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, se hydrolyžuje na karboxylovou - skupinu - a výsledný produkt - obecného vzorce I se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůlReakee- -podle - '-vynálezu - se - obecně- -.-provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce II a derivát, akrylové kyseliny obecného vzorce III rozpustí ve vhodném rozpouštědle, -například v dioxanu nebo tetrahydrofuranu- ’Po přidání -si-l-né -organické -báze, - -na-příklad- -benzyltrimethylamoniumhydroxidu v methanolu („Triton B“) se výsledný roztok buď míchá při teplotě místnosti, - nebo v případě potřeby se zahřívá k - -varu - pod - zpětným ’ chladičem po dobu zhruba až do 6 hodin- Reakční pro dukt lze -pak --izolovat-a -vyčistit -běžnýmrzpůsobemSloučeniny shora uvedeného -oobeonéh® vzorce II - - je možno vyrobit - napříkáad ’ postupemnpoďle následujícího reakčního. schématu:

1) KOH

HOCH (R³J Z-------^sloučenina II

2)

3) Raneyova slitina nebo

1) CHsMgI .....”

- -> - - sloučenina -II

2) C1CH(R³)Z

TT' mezí.prod-ulkty, v - nichž - R3 znamená alkylov-ou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, lze rovněž připravit následujícím postupem:

H+ •(například .'CÍÍ3CDQH) hydrogenace

Ve vzorcích uvedených v tomto reakčním schématu - .mají - symboly -R1, R²,R³. -a^Z -význam, Jako v.obecném vzorci La_'-R⁵, představuje - ’ álkýlidenovou - - skupinu .mající --stejný p-bčet atomů uhlíku jako ’ zbytek -R³-: Tak- například dehydratací meziproduktu, v němž R3 znamená methylovou skupinu, se získá sloučenina se- skupinou CH2 ve významu symbolu R⁵, kterážto sloučenina se pak hydrogenuje vodíkem v ethanolu v. - přítomnosti paládia na uhlí jako - -katalyzátoru za tlaku 0,2 až 0,5 MPa, za-vzniku žádaného finálního produktu.

Tuto reakci je možno provádět běžnými postupy, jako postupy popsanými v J- Het, Chem- 9, 833 (1972)Výchozí indoly jsou popsány v evropské přihlášce vynálezu č- 3901, publikované 5září 1979V obecném vzorci ’ I se halogenem míní fluor, chlor, brom .nebo, -jodAlkylové a alkoxylové skupiny obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězecSymbol R1vpředstavuje s výhodou methylovou skupinuJednotlivé -symboly R2 a R³ znamenají s výhodou vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu.

Symbol Z představuje výhodně 3-pyridylovou skupinu.

Výhodnou cykloalkylovou skupinou je skupina cyklopropylová.

Výhodnými individuálními sloučeninami vyráběnými způsobem podle vynálezu jsou látky vzorců

Farmaceuticky upotřebitelnými adičními solemi sloučenin obecného vzorce I s kyselinami jsou soli s kyselinami obsahujícími farmaceuticky přijatelné anionty, jako například sloli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou (včetně hydrogensulfátů], fosforečnou (včetně hydrogenfosfátů), octovou, maleinovou, fumarovou, mléčnou, vinníou, citrónovou, glukonovou, jantarovou a p-toluensulfonovou. Vzhledem к tomu, že obsahují karboxylovou skupinu, mohou sloučeniny obecného vzorce I rovněž tvořit farmaceuticky upotřebitelné kationické soli, jako soli sodné, draselné a amoniové.

Farmaceuticky upotřebitelné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami je možno připravovat běžnými postupy, například reakcí volné báze ve vhodném rozpouštědle, například v ethanolu, s roztokem obsahujícím jeden ekvivalent žádané kyseliny ve vhodném rozpouštědle, například v etheru. Sůl se obecně z roztoku vysráží nebo ji lze izolovat odpařením rozpouštědla. Analogicky je možno běžnými postupy připravovat kationické soli.

V případě, že sloučeniny podle vynálezu obsahují asymetrický atom uhlíku, zahrnuje vynález racemické směsi, jakož i separované opticky aktivní isomerní D- a L-formy. Tyto individuální isomery je možno získat běžnými metodami, například frakční krystalizací soli s vhodnou opticky aktivní kyselinou, například s kyselinou vinnou.

Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli, sélektivně inhibují působení enzymu thromboxan-sythetasy, aniž by výrazně ovlivňovaly účinky enzymů prostacyklin-synthetasy nebo cyklooxygenázy. Zmíněné sloučeniny lze tedy používat к léčbě různých klinických stavů, charakterizovaných nerovnováhou prostacyklin./thromboxan A?. Z důvodů uvedených níže mohou tyto stavy zahrnovat trombózu, ischemickou srdeční chorobu, mrtvici, přechodné záchvaty ischemie, migrénu, zhoubné nádory a cévní komplikace cukrovky.

Výzkumné práce potvrdily, že ve většině tkání je převládajícím produktem metabolismu arachidonové kyseliny některá ze dvou nestálých látek, a to thromboxan Az

ТхАг, nebo prostacyklin (PGI2). (Proč. Nat. Acad. Sci. USA, 1975, 72 2994, Nátuře,

1976, 263, 663, Prostaglandins, 1976, 12, 897). Ve většině případů jsou při této biosyntetické cestě prostaglandiny E2, F2 a D2 vedlejšími produkty, vznikajícími v menším množství. Objev thrombpxanu A2 a prostacyklinu výrazně rozšířil naše znalosti ohledně cévní homeostázy. Tak například prostacyklin je účinným vasodilatačním činidlem a inhibitorem shlukování krevních destiček, přičemž v tomto* posledním ohledu je nejúčinnější až dosud objevenou endogenní látkou. Enzym prostaglandin-synthetasa se nachází v endotheliální vrstvě cév a přeměňuje endoperoxidy uvolňované krevními destičkami přicházejícími do styku se stěnou cévy. Takto produkovaný prostacyklin je důležitý pro prevenci ukládání krevních destiček na stěnách cév (Prostaglandins, 1976, 12, 658, Science, 1976, 17, Nátuře, 1978, 273, 765).

Thromboxan A2 je syntetizován enzymem thromboxan-synthetasou nacházejícím se například v krevních destičkách. Thromboxan A2 je velmi silným vasokonstrikčním činidlem a látkou napomáhající shlukování krevních destiček. V tomto ohledu je tedy jeho účinek v přímém protikladu к účinku ргоstacyklinu. Pokud je z libovolného důvodu oslabena tvorba prostacyklinu cévami, pak endoperoxidy produkované destičkami přicházejí do kontaktu se stěnou cévy a jsou přeměňovány na thromboxan, nejsou však účinně přeměňovány na prostacyklin (Lancet, 1977, 18, Prostaglandins, 1978, 13, 3). Změna rovnováhy mezi prostacyklinem a thromboxanem ve prospěch posledně zmíněné látky může mít za následek shlukování krevních destiček, vasospasmus (Lancet,

1977, 479, Science, 1976, 1135, Amer. J. Cardiology, 1978, 41, 787) a zvýšenou náchylnost к atherothrombose [Lancet (i) 1977, 1216]. Je rovněž známo, že u experimentální atherosklerosy je snížena tvorba prostacyklinu a zvýšena produkce thromtoxanu A2 (Prostaglandins, 1977, 14, 1025 a 1035). Thromboxan Аз byl tedy pokládán za látku způsobující různé typy angíny pectoris, infarkt myokardu, náhlou srdeční smrt a mrtvici (Thromb. Haemiostasis, 1977, 38, 132). Studie na králících prokázaly, že к

Г změnám v EKG, typickým pro tyto stavy, dochází v případě, že se čerstvě připravený thromboxan A2 injikuje přímo do srdce pokusného zvířete (Biochem. aspects of Prostaglandins and Thromboxanes, Ed. N. Kharasch a J. Fried, Academie Press 1977, str. 189). Tato technika se pokládá za reprezentativní a jedinečný zvířecí model pro případ srdečních záchvatů u pacientů trpících koronárními chorobami a používá se к demonstraci toho, že aplikace sloučeniny antagonizující účinky thromboxanu Až chrání králíky před nepříznivými důsledky injekce thromboxanu A2.

Další oblastí, v níž se nerovnováha mezi prostacyklinem a thromboxanem A2 pokládá za faktor přispívající к vzniku a horšímu průběhu choroby, je migréna.

Migrénové bolesti hlavy jsou spojeny se změnami v intra- a extracerebrálním průtoku krve, konkrétně v snížení cerebrálního průtoku krve ve fázi před bolestí hlavy s následující dilatací v obou vaskulárních oblastech během bolestivé fáze.

Před nástupem bolesti dochází к zvýšení hladiny 5-hydroxytryptaminu v krvi, což svědčí o výskytu shlukování in vivo· a o uvolňoivání aminu z destiček. Je známo, že krevní destičky pacientů trpících migrénou mají větší sklon к shlukování než krevní destičky normálních jedinců (J. Clln. Pathol·, 1971, 24, 250, J. Headache, 1977, 17, 101). Nyní se již obecně uznává, že abnormalita funkce destiček není jen hlavním faktorem v pathogenesi migrénových záchvatů, ale že je ve skutečnosti jejich primární příčinou [Lancet (i), 1978, 501]. Léčivo, které selektivně modifikuje funkci destiček ve smyslu inhibice tvorby thromboxanu Až by tedy mohlo představovat značný přínos v léčbě migrény.

Abnormality v chování krevních destiček byly popsány u pacientů s cukrovkou (Metabolism, 1979, 28, 394, Lancet, 1978 /i/ 235). Je známo, že diabetici jsou zvláště náchylní к mikrovaskulárním komplikacím, ateroskleróze a trombóze, přičemž za příčinu takovéto angiopathie se považuje hyperreaktivita destiček. Destičky diabetiků produkují zvýšená množství thromboxanu B2 a malondialdehydu (Symposium „Diabetes and Thrombosis — Implications for Therapy“, Leeds, Velká Británie, duben 1979). Bylo rovněž prokázáno, že u krys s experimentální cukrovkou je snížena cévní tvorba prostacyklinu a zvýšena syntéza thromboxanu Až z destiček (IV International Prostaglandin Oonference, Washington, D. C., květen 1979). Má se tedy zato, že nerovnováha mezi prostacyklinem a thromboxanem A2 je odpovědná za mikrovaskulární komplikace cukrovky. Inhibitor thromboxan Až — synthetasy by tedy mohl být klinicky upotřebitelný při prevenci těchto vaskulárních komplikací.

Aspirin a většina jiných nesteroidních ptotizánětlivě účinných léčiv inhibuje enzym cyklooxygenasú. Účinek tohoto působení spočívá v potlačení produkce prostaglandín Gž/Hz-endoperoxldů a tím ve snížení hladiny jak prostacyklinu, tak thromboxanu Až. Aspirin a léčiva aspirinového typu byly klinicky hodnoceny co do účinnosti při prevenci mrtvice a srdečních záchvatů (New England and J. Med. 1978, 299, 53, В. M. J., 1978, 1188, Stroke, 1977, 8, 301).

I když s těmito léčivy byly získány určité povzbudivé výsledky, byla by v těchto klinických podmínkách cennější sloučenina, která by specificky inhibovala tvorbu thromboxanu Až, aniž by byla na závadu bio>syntéze prostacyklinu [Lancet (ii), 1978, 780].

Schopnost primárních tumorů metastázovat je základní příčinou neúspěchu při léčbě zhoubných nádorů v humánní medicíně. Tvrdí se, že metastatické nádorové buňky mohou měnit kritickou rovnováhu prostacyklin/thromboxan Až ve prospěch thrombosy (Science, 1981, 212, 1270). V poslední době bylo prokázáno, že prostacyklin je účinným antimetastatickým činidlem, vzhledem к svému účinku proti shlukování destiček. Tyto výsledky naznačují, že inhibitor thromboxan A2-syntetasy může působit in vivo jako antimetastatické činidlo (J. Cell. Biol. 1980, 87, 64).

Účinek sloučenin obecného vzorce I na enzym thromboxan-synthetasu a na enzymy prostacyklln-synthetasu a cyklooxygenázu byl zjišťován následujícími testy in vitro.

1) Cyklooxygenáza

Mikrosomy semenných váčků krysy (Biochemistry, 1971, 10, 2372) se inkubují s arachidovou kyselinou (100 μιηοΐ, 1 min, 22 °C) za vzniku prostaglandinů H2 a alikvotní podíly reakční směsi se vstřikují do proudu Krebsova roztoku s hydrogenuhličitamen, jímž se promývá spirálně odříznutý proužek aorty králíka (Nátuře, 1969, 223, 29). Promývací roztok má teplotu 37 °C a obsahuje směs antagonistů (Nátuře, 1978, 218, 1135) a indomethacin (Brit. J. Pharmacol., 1972, 45, 451).

Schopnost testované sloučeniny inhibovat enzym se měří porovnáním zvýšení isometrického napětí vyvolaného prostaglandinem H2 v nepřítomnosti testované sloučeniny a po pětiminutové předchozí inkubaci inzymu s testovanou látkou.

2) Prostacyklin-synthetasa

Mikrosomy aorty vepře (Nátuře, 1976,263, 663) se 30 sekund Inkubují při teplotě 22 °C s prostaglandinem H2, vyprodukovaným jako v testu 1) a alikvotní podíly směsi se podrobí biologické zkoušce jako v testu 1). Produkce prostacyklinu se zjišťuje nepřímo měřením poklesu napětí vyvolaného prostaglandinem H2 (prostacyklin sám nepůsobí kontrakci aorty). Tomuto poklesu je možno úplně zabránit předběžnou, inkubací enzymu se selektivním inhibitorem prostacyklin-synthetasy, 15-hydroxyarachidonovou kyselinou (Prostaglandins, 1976, 12, 715). Testovaná sloučenina se 5 minut inkubuje s enzymem a pak se měří její schopnost bránit poklesu napětí.

3) Thromboxan ASsynthetasa

Mikrosomy krevních destiček člověka, předem zpracované indomethacinem [Science, 1976, 193, 163) se 2 minuty inkubují při teplotě 0 °C s prostaglandinem Hz, vyprodukovaným jako v testu 1) a aiikvotními částmi reakční směsi se postupně promývají dva spirálně odříznuté proužky králičí aorty oddělené cd sebe skleněnou spirálou (doba průtoku 2 minuty). Přítomnost této spirály je potřebná proto, aby mohlo dojít k selektivnímu rozkladu méně stálého thnomboxanu Az (Proč. Nat. Acad. Sci., 1975, 72,2994), čímž se umožní separační měření zvýšení isometrického napětí způsobeného vzniklým thromboxanem Az a zbývajícím prostaglandinem Hz. Testovaná sloučenina se nejprve 5 minut · inkubuje s enzymem a pak se měří její schopnost inhibovat enzym thromboxan-synthetasu jako snížení složky isometrického napětí připadající na thromboxan Az.

Bylo· zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu, testované tímto způsobem, jsou schopné selektivně inhibovat enzym thromboxan-synthetasu.

Kromě shora uvedených testů byl popsán test in · ' vitro k měření inhibice shlukování krevních destiček člověka, z něhož je možno usuzovat na klinickou antithrombotickou · účinnost [Lančet (ii), 1974, 1223, J. Exp. Med.,' 1967, 126, 171]. Obě klinicky účinná léčiva, aspirin a sulfinpyrazon, vykazují v toipto textu inhibiční účinnost in vitro proti řadě různých činidel způsobujících shlukování destiček.

Byla rovněž popsána řada testů in vivo' na pokusných zvířatech, sloužících k hodnocení potenciálních antithrombotických léčiv.

Metoda, kterou popsali Patrono a spol., je přizpůsobena pro studium vzniku thromboxanu Bz ve vzorcích plné krve, odebíraných zvířatům před a po aplikaci léčiva. Vzorky krve se odeberou do skleněných zkumavek a nechají se při teplotě 37 °C srazit. Sérum se oddělí odstředěním a vzorky se . uchovávají při teplotě —40 °C až do· zkoušky 'na thromboxan Bz, při níž se deproteinisované vzorky v příslušně zředěných ethanolických roztocích analyzují RIA. Tato· technika se používá při pokusech s testovanými sloučeninami, sloužících k stanovení jejich účinnosti při intravenózní aplikaci anestetizovaným králíkům.

Anestetizovaný králík

Samci novozélandských bílých králíků (2,6 až 5,6 kg) se anestetizují intravenosním podáním 30 mg/kg natrium-pentobarbitonu následovaným intraperitoneálním podáním 500 mg /kg urethanu. Po kanylaci průdušnice se katetrizuje krční tepna pro odběr krevních vzorků. Průchodnost katetru se udržuje pomalou infúzí (0,2 ml/min) sterilního solného roztoku. 30 a 5 minut před aplikací testované sloučeniny nebo nosného prostředí [0,9% roztok (hmotnost/ /objem) chloridu sodného, 0,2 ml/kg] do okrajové ušní žíly se odeberou z krční ' tepny kontrolní vzorky krve. K testu se používají tři skupiny králíků. První skupině se podá 0,03 mg/kg testované sloučeniny a po 1 hodině pak 0,1 mg/kg. Druhé skupině se obdobně podá 0,3 mg/kg testované sloučeniny a po 1 hodině 1 mg/kg. Třetí skupině se aplikuje pouze nosné prostředí a po jedné hodině další . dávka nosného prostředí. Za 15 až 45' minut po každé aplikaci se odebírají vzorky krve z krční tepny. Při každém z těchto odběrů se odebere 1 ml krve do skleněné zkumavky, neobsahující antikoaguant, k stanovení . thromboxanu Bz. K tomuto účelu se krevní vzorky nechají srazit během dvouhodinové inkubace při teplotě 37 °C .(podle předběžných pokusů bylo zjištěno, že v tomto případě vzniká nejvíce thromboxanu Bz) a sérum se oddělí odstředěním. Po deproteinizasi etha^olem a . zředění tris-pufrem (Isogel) se ve’ vzorcích séra zjišťuje obsah thromboxanu Bz pomocí RIA.

Výsledky dosažené při shora popsaném textu s jednotlivými sloučeninami podle vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce

Tabulka

Inhibice produkce thromboxanu (králík)

Sloučenina (příklad č.)

Struktura

Dávka Inhibice v % (měřeno po (mg/kg 2 15 30 45 intravenózně) min min min min aplikaci za) min

6B

1B

— 92 88 97 96 — 93

93 — — 93

C^H

co^

cop

100

100 — 96 96 —

100 — 100

—	85 80	—
93	89 -	94

—	33 26	—
81	72 —	49

Intravenóznií injekce arachidonové kyseliny králíky usmrtí, protože vyvolá shluknutí destiček a plicní embolii. V tomto případě opět obě klinicky účinná léčiva, aspirin (Agents and Actions, 1977, 1, 481) a sulfinpyrazon (Pharmacology, 1976, 14, 522) chrání králíka před smrtícím účinkem této · injekce. Bylo rovněž prokázáno, že sulfinpyrazon brání shlukování destiček v mimotělní kličce abdominální aorty krysy in vivo (Thromb. Diathes. Haem., 1973, 30, 138).

Popisované sloučeniny je možno aplikovat orálně ve formě tablet nebo kapslí obsahujících jednotkovou dávku účinné látky společně s pomocnými látkami, jako jsou kukuřičný škrob, uhličitan vápenatý, monohydrogenfosforečnan vápenatý, alginová kyselina, laktóza, stearát horečnatý nebo· mastek. Tyto tablety se obvykle připravují tak, že se směs shora uvedených složek granuluje a z granulátu se pak vylisují tablety o žádané velikosti. Kapsle se obecně připravují tak, že se směs shora uvedených složek granuluje a granulátem se plní tvrdé želatinové kapsle o takové velikosti, aby se do nich vešla · žádaná dávka.

Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž aplikovat parenterálně, například intramuskulárními, íntravenózními nebo subkutánními injekcemi. K parenterálnímu podání se tyto· látky s výhodou používají ve formě sterilního vodného roztoku, který může obsahovat další rozpustné přísady sloužící například k izotonizaci nebo k úpravě pH. Sloučeniny podlé vynálezu je možno vnést do destilované vody a pH roztoku upravit ' pomocí kyseliny, jako kyseliny citrónové, kyseliny mléčné nebo kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 3 až 6. K izotonizaci roztoku je pak možno přidat příslušné množství dalších rozpustných přísad, jako· dextrózy, nebo chloridu sodného. Výsledný roztok lze pak sterilizovat a plnit jím sterilní skleněné ampule o takové velikosti, že se do nich vejde žádaný objem roztoku. Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž aplikovat infúzí shora popsaného parenterálního preparátu do žíly.

Očekává se, že při orální aplikaci v humánní medicíně se bude denní dávka sloučeniny obecného vzorce I pro· typického* dospělého pacienta (70 kg) pohybovat od 0,1 do 20 mg/kg. V případě parenterálního· podání bude denní dávka sloučeniny obecného vzorce I pro typického dospělého pacienta činit 0,01 až 0,5 mg/kg. Tablety nebo kapsle budou tedy obsahovat 5 až 150 mg účinné látky a budou aplikovány orálně až třikrát denně. Dávkovači jednotky k parenterálnímu podání budou obsahovat 0,5 až 35 mg účinné látky. Jako typický preparát ve formě ampule je možno uvést ampuli o objemu 10 ml, obsahující v 6 až 10 ml roztoku 5 mg účinné látky.

Je pochopitelné, že v každém · případě určí nejvhodnější dávku pro toho kterého pacienta ošetřující lékař, přičemž tato dávka se bude měnit v závislosti na · věku pacienta, jeho hmotnosti a odezvě · na podaný preparát.

Shora uvedené dávky představují pouze příklady dávek pro průměrného pacienta, přičemž se pochopitelně mohou vyskytnout individuální případy, kdy bude nutno aplikovat vyšší nebo nižší dávky.

Bylo prokázáno, že sloučeniny obecného vzorce II, testované za použití shora · popsaných metod, jsou schopné selektivně · inhi-· · bovat enzym thromboxan-synthetasú.

Přípravu nových sloučenin obecného vzorce I ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu nijak neomezuje.

Příklad 1

A. 1- (2- kyane ttiy 1) -2-met.hyl-3- (3-pyridylmethyl) indol

0X0

CN

K roztoku 3,2 g 2-^m^ei^’^l-3-(3-pyridy]^methyl) indolu v 50 ml dioxanu se za míchání při teplotě místnosti přikape 1 ml benzyltrimethylamoniumhydroxidu v methanolu („Triton B“) a 0,84 g akrylonitrilu. Výsledný roztok se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo odpaří a k zbytku se přidá 25 ml vody. Vodný roztok se extrahuje třikrát vždy . 25 ml dichlormethanu, spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a po filtraci se odpaří. Olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 10% petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) v dichlormethanu jako elučního činidla. Po překrystalování z toluenu se získá 1,2 g sloučeniny uvedené v názvu, o· teplotě tání 122 °C.

Analýza:

pro C18H17N3 vypočteno:

78,45 % C, 6,2 % H, 15,25 % N, πλ 1 O *7 O o o *

78,45 % C, 6,25 % H, 15,5 % N.

Β. 1- ^^^οχυθ^Ι) -2-methyl-3- (3-pyridylmethyl) indol

0,9 g nitrilu z příkladu 1 se vnese do 8 ml 10% vodně-ethanolického roztoku hydroxidu draselného a 5 hodin se zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční roztok se okyselí kyselinou octovou do právě začínající kyselé reakce a odpaří se. К odparku se přidá voda, vzniklý pevný produkt se odfiltruje a překrystaluje se z vodného ethanolu. Získá se 0,3 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 180 až 181 °C.

Analýza:

pro, C18H18N2O2 vypočteno:

73,45 % C, 6,15 % H, 9,5 θ/ο N, nalezeno:

72,9 % C, 6,2 % H, 9,6 % N.

Příklady 2 až 5

Reakcí pyridylalkylindolu s akrylonltrilem nebo methakrylonitrilem postupem podle příkladu 1A a následující hydrolýzou vzniklého nitrilu postupem popsaným v příkladu 1B se připraví další sloučeniny podle vynálezu, uvedené v následující tabulce 1.

O rH 04

in

CJ

O) b^ in co £

xO О' О' £ 2

Mi in co

M< in

CD

O

1ГЭ IO

CO

O χθ О'

CO CD co”

o IM &

ω o 4-> zx >o o o m^ CUt>

>

φ

co a

OO Ю b-

00	Ю	CO
05	co	co
г-1	rH	rH

Οχ	M<	Mi
05	CO	co
rH	rH	rH

*a <ú >i-M >u PU <N

CO

Příklad 6

A. 1- (2-methoxykarbonylethyl)-2-cyklopropyl-3- (3-pyridylmethy 1) indol

Směs 1,98 g 2-cyklopropyl-3-(3-pyridylmethyl) indolu, 2,06 g methyl-akrylátu a 0,5 ml benzyltrlmethylamoniumhydroxidu v methanolu („Triton B“) v 50 ml tetrahydrofuranu se 4 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem a pak se odpaří. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se promyje vodou a vysuší se síranem sodným. Olejovitý zbytek po odpaření rozpouštědla se chromatografuje na silikagelu za použití směsi chloroformu a petroletheru (teplota varu 40 až 60 °C) (3:1) jako elučního činidla. Získá se 1,20 g l-(2-methoxykarbonylethyl)-2-cyklopropyl-3- (3-pyridylmethyl)indolu ve formě oleje.

Analýza:

pro C21H22N2O2 vypočteno:

75,42 «/o C, 6,63 % H, 8,38 % N, τίαΙρτ'Ρ'ΠΓΊ·

74,82 % C, 6,63 % H, 8,14 % N.

B. 1- (2-karboxyethyl) -2-cylkopropyl-3- (3-py ridylmethyl) indol

Směs 1,0 g l-(2-methoxykarbonylethyl)-2-cyklopropyl-3- (3-pyridylmethyl) indolu, 0,18 g hydroxidu sodného, 1 ml methanolu a 10 ml vody se 6 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Výsledný roztok se odpaří к suchu a zbytek se rozpustí v malém objemu vody. Po okyselení kyselinou octovou se získá pevný materiál, který se odfiltruje, promyje se vodou a po vysušení a krystalizaci ze směsi isopropanolu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) poskytne 0,55 g l-(2-karboxyethyl)-2-cyklopropyl-3-(3-pyridylmethyl) indolu o teplotě tání 159 až 160 °C.

Analýza:

рГО C20H2ON202 vypočteno:

74,97 % C, 6,29 «/o H, 8,74 % N,

ΤΊλ1Ρ70ΤΊΩ'

75,21 °/o C, 6,38 % H, 8,44 % N.

Příklady 7 až 9

Reakci pyridylmethylindolu s methyl-akrylátem analogickým postupem jako v příkladu 6A a následující hydrolýzou vzniklého esteru postupem podle příkladu 6B se získají další sloučeniny podle vynálezu, shrnuté do následující tabulky 2:

£

co oo

X

Z

oo

Я

О

CD u

o

CD

b* cn

V následující části jsou popsány přípravy některých výchozích látek používaných v předcházejících příkladech.

Příprava 1

2-methyl-3- (3-pyridy lmethy 1) indol

K suspenzi 2,24 g hydroxidu draselného ve 200 ml xylenu se přidá 27,25 g 3-pyridylmethanolu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem opatřeným Dean-Sterkovou jímkou k odstraňování vody. Po ochlazení se přidá 16,4 g 2-methylindolu a výsledná směs se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. K horkému roztoku se přidá 1,0 g Raneyovy slitiny a ve varu pod zpětným chladičem se pokračuje přes noc. Po ochlazení se kovový zbytek odfiltruje a promyje se· 25 ml etheru. Spojené organické filtráty se extrahují dvakrát vždy 100 ml vody, organická vrstva se oddělí a ochladí se na 0 °C, přičemž se vysráží pevný materiál, který se odfiltruje. Krystalizací tohoto pevného produktu z toluenu se získá 14,6 g čisté sloučeniny uvedené v názvu, tající při 207 až 210 °C.

Analýza:

pro C15H14N2 vypočteno:

80,6 °/o C, 6,3 % H, 12,15 % N, nalezeno:

81,05 ·θ/ο · C, 6,35 % H, 12,6 % N.

P ř ί p r a v a 2

2-methyl-3- (4-py ridy tmee^y i ) indol

K směsi hořčíku . a . 50 ml suchého etheru se za míchání přikapává 32,0 g methyljodi-. du ve 100 ml suchého etheru takovou rychlostí, aby probíhající reakce nebyla příliš bouřlivá. Po skončeném ' přidávání se reakční směs . 30 minut zahřívá . k varu pod zpětným chladičem, pak se · ' ochladí na 0°C, za míchání se k ní přikape · ·roztok 16,9 g 2-mei:hylindGlu ve 100 ..ml · suchého etheru, výsledná směs se 1,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na 0 °C a za míchání se k ní po částech přidá

10,5 g 4-chlGrmtthylpyridm-hydrGChlGridu. Reakční směs se 3 hodiny zahřívá za míchání k varu pod zpětným chladičem, načež se k ní za míchání přikape roztok 30 g chloridu amonného ve 200 ml vody a vrstvy se oddělí. Etherická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří se na olejovitý zbytek, který se chromatografuje na silikagtlu. · Elucí chloroformem se získá nejprve určité množství nečistot spolu s výchozím indolem. Další elucí se pak získá 8,0 g 2-methyl-3-(4-pyridylmethyl ] indolu tajícího .· po krystalizací z etheru při 126 až 127 °C.

Analýza:

pro C15H14N2 ;

vypočteno:

81,05 %C, 6,35 % H, 12,60 % N, ( nalezeno:.

81,32 0/0. C, 6,39 · °/o H, 12,45. % N.

Další výchozí materiály, připřavené stejným·· postupem za použití 3-chlGrmtthylpyrídín-hydrochloridu a vždy ·příslušného indolu, . ·jsou uvedeny v následující tabulce:

Tabulka.A

Sloučenina

188 — 189

Teplota tání (°C)

Analýza (%)

pro C17H16N2 vypočteno:

82,22 % C, 6,50 % H, 11,28 procenta N, nalezeno:

81,73 % C, 6,54 % H, 11,07 ........ procenta N.

pro C20H16N2 vypočteno:

84,48 % C, 5,67 · % H, 9,85 procenta N, nalezeno:

84,59 % C, 5,56 % H, 9,69 procenta N.

®S'· proi C16H16N2 vypočteno:

_______ 81,32 «/o C, 6,83 % H, 11,86 ; ^procenta N.

nalezeno:

81-20 % C, 6,87 % H, 11,45 · procenta N.

pro C15H13CIN2 vypočteno:

70,17 % C, 5,11 % H, 10,9 procenta N, nalezeno:

70,29 % C, 5,14 % H, 10,59 procenta N.

Tento meziprodukt se částečně vyčistí a pak se používá přímo bez charakterizace.

Legenda: a)

Výchozí indol rozpuštěn v suchém tetrahydrofuranu

Příprava 3

2-methyl-3- [ 1- (3-pyrřdyl) ethyl ] indol

Roztok 9,37 g 1-(2-Inethyl··3--ndolyl)-1-(3-pyrldyl)ethylenu (připraven podle J. Het. Chem., 9, 833, 1972) ve 200 ml ethanolu se v · přítomnosti 10% paládia na uhlí hydrogenuje za tlaku 0,25 MPa. Výsledný roztok se zfiltruje, odpaří se a zbytek se krystalu je ze směsi ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C). Získá se 5,74 g 2-шеШуТЗ-Ц^ 3-pyridyl) ethyl] indolu o teplotě tání 139 až 141 °C.

Analýza:

pro· C16H1GN2 vypočteno:

81,32 % C, 6,83 % H, 11,86 % N, nalezeno:

81,56 % C, 7,11 % H, 11,65 % N.

Claims

1. Způsob výroby 3-(pyrid-3- nebo -4-ylalkyljíndolových derivátů obecného vzorce I

I X ^чсоон (II ve kterém

R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo- fenylovou skupinu,

R² představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu,

R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

X znamená skupinu — (CH2)2— nebo skupinu

CHs

I —CHz—CH— a

Z znamená 3- nebo 4-pyridylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II (II) ve kterém

R¹, R2, R3 a Z mají význam jako v obecném vzorci I, nechá v přítomnosti báze reagovat s alkylačním činidlem obecného vzorce III

CH2=C(R4)Y (III) v němž

R4 znamená' atom - vodíku nebo methylovou skupinu a

Y představuje skupinu -CN nebo -COOalk, kde alk znamená alkylovou· skupinu, s 1 až 4 atomy uhlíku, přítomná kyanoskupina nebo skupina -COOalk, kde alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, se hydrolyzuje na karboxylovou skupinu a výsledný produkt obecného! vzorce I se popřípadě převede na- svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl,

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako báze použije benzyltrimethylamoniumhydroxid.

3. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin obecného vzorce Γ ve kterém

R1 R² a Z mají význam jako v bodu 1 a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce ΙΓ ve kterém

R1, R2 a Z mají význam jako v ' obecném vzorci Γ, nechá · v přítomnosti báze reagovat s akrylonitrilem, přítomná kyanoskupina se hydroilyzuje na karboxylovou skupinu a výsledný produkt obecného vzorce I - se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl,

4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se jako báze použije benzyltrimethylamoniumhydroxid.

5. Způsob podle bodu 3 nebo 4, k výrobě 1- (2-karboxyethyl) -2-me thyl-3- (3-pyridylmethyl)indolu, vyznačující se tím, že se 2-methyl-3-(3-pyridylmet:hyl)indol nechá reagovat s akrylonitrilem v přítomnosti báze za vzniku l-(2-kyanethyl--2-methyl-3-(3-pyridylmethyl) indolu, v němž se pak 2-kyanethylová skupina alkalicky hydrolyzuje na 2-karboxyethylovou skupinu.

6. Způsob podle, bodu 3 nebo 4, k výrobě 1- (2-karboxyethyll-2,5-dimethyl-3- (3-pyridylmethyllindolu, vyznačující se tím, že se

2,5-dimethyl-3- (3-pyridylmethyl) indol nechá reagovat s akrylonitrilem v přítomnosti báze za vzniku l-(2-kyanethyl)-2,5-dimethyl-3-(3-pyridylmethyl)indolu, v němž se pak 2-kyanethylová skupina alkalicky hydrolyzuje na 2-arboxyethylovou skupinu.