NO171211B

NO171211B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,3-dioksaner

Info

Publication number: NO171211B
Application number: NO881768A
Authority: NO
Inventors: Andrew George Brewster; George Robert Brown; Reginald Jessup; Michael James Smithers
Original assignee: Ici Plc
Priority date: 1987-04-24
Filing date: 1988-04-22
Publication date: 1992-11-02
Also published as: HU204522B; CN1015893B; IL86066A0; NO881768L; DE3874394D1; PL272024A1; JPS63280082A; EP0288279A3; DE3874394T2; HUT50157A; DD281385A5; NO881768D0; NZ224345A; FI881829A; GB8709794D0; EP0288279A2; DK217388A; PT87301A; MY103368A; PT87301B

Description

Denne oppfinnelse gjelder fremgangsmåte for fremstilling av nye 1,3-dioksaner og, mer spesielt, gjelder den nye 1,3-dioksan-5-yl-alkansyrer som inneholder en pyridinenhet tilknyttet 2-posisjonen på 1,3-dioksanringen. Syrene fremstillet ifølge oppfinnelsen har verdifulle farmasøytiske egenskaper.

Det er kjent at arachidonsyremetabolitten tromboxan A2 (heretter referert til som "TXA2) er en kraftig vasokonstriktor og en sterk blodplateaggregator. TXA2 virker også sterkt sammentrekkende på den glatte muskulatur i bronkiene og luftrøret. TXA2 kan derfor være innblandet i en rekke sykdoms-tilstander, for eksempel ischemisk hjertesykdom, så som myokardinfarkt, angina, cerebrovaskulær sykdom, så som forbigående cerebral ischemi, migrene og slag, perifer karsykdom, så som aterosklerose, mikroangiopati, hypertensjon og blodlevringsdefekter som skyldes lipid-ubalanse.

Det antas at TXA2 utøver sin fysiologiske virkning gjennom tromboxanreseptoren, ved hvilke reseptor forskjellige andre prostanoid kontraktile substanser avledet fra arachidonsyre,

så som prostaglandinene H2, F2 alfa og prostaglandin D2 kan utøve kontraktile virkninger. Det er to hovedsakelige veier hvorved virkningen av TXA2 (og også av prostaglandinene H2, F2 alfa og/eller D2) kan bedres. Den første er ved å administrere et farmakologisk middel som fortrinnsvis okkuperer tromboxanreseptoren, men likevel ikke gir de kontraktile virkninger som følger binding av TXA2 (eller av prostaglandinene H2, F2 alfa og/eller D2) . Et slikt middel sies å inneha TXA2-antagonist-egenskaper. Den andre måte er å administrere et farmakologisk middel som hemmer én eller flere av enzymene som er innblandet ved dannelse av TXÅ2 og i særdeleshet som hemmer enzymet kjent som tromboxan-syntase (TXA2-syntase) . Et slikt middel sies å være en TXA2-syntaseinhibitor. I samsvar med dette kan det ses at midler som har TXA2 antagonist-egenskaper og/eller som hemmer TXA2-syntase kan ventes å være av terapeutisk verdi ved behandling av én eller flere av de ovenfor nevnte sykdommer eller andre sykdommer hvori TXA2 er innblandet. Også, kan midler som innehar TXA2 antagonist-egenskaper, ventes å være av

verdi i tillegg ved behandling av de sykdommer hvori prostaglandinene H2, F2 alfa og/eller D2 er innblandet, for eksempel særlig ved astmatiske og inflammatoriske sykdommer. Det er kjent fra våre europeiske patentanmeldelser nr. 201352 og 201351 at henholdsvis 2-(styryl)1,3-dioksan-5-ylalkensyrer og 2-(fenoksyalkyl)-1,3-dioksan-5-ylheksensyrer har TXA2 antagonist-egenskaper. EP 94239, NO 86.1868, NO 86.1869 og NO 86.1870 beskriver også 1,3-dioksan-derivater med tromboxan-antagonist-aktivitet.

Vi har nå oppdaget (og dette er grunnlaget for vår oppfinnelse) at visse 1,3-dioksan-5-ylalken- og alkan-syrer med formel I (plassert sammen med andre kjemiske strukturer i slutten av denne patentbeskrivelse) som inneholder en pyridinenhet tilknyttet ved 2-posisjonen på 1,3-dioksanringen, overraskende har farmakologisk signifikante virkninger som i det minste delvis formidles via TXA2-reseptoren og skyldes hemming av enzym TXA2-syntase.

Ifølge oppfinnelsen gis det et 1,3-dioksan-alkansyrederivat med formel I (ført opp her senere) hvori Y er etylen eller vinylen; n er det hele tall 1, 2, 3 eller 4; Z er hydrogen eller hydroksy; X er en pyridinholdig gruppe med formel II (plassert her senere) hvori A, som er knyttet til pyridinringen i 3- eller 4-stillinge, er en forbindelsesgruppe valgt fra (1-6C)alkylen og (2-6C)alkenylen, som begge eventuelt kan være forgrenet og eventuelt kan inneholde et oksyledd i stedet for et forbindende karbonatom, forutsatt at endeatomet i A tilknyttet 1,3-dioksanringen alltid er karbon, eller A er en direkte forbindelse til 1,3-dioksanringen, og hvori gruppene i posisjonene 2, 4 og 5 på 1,3-dioksanringen har cis-relativ stereokjemi; eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.

Det må være klart at forbindelsene med formel I har asymmetriske karbonatomer og kan eksistere og isoleres i racemiske og optiske aktive former. Det er vel kjent innen faget hvordan individuelle optisk aktive isomere skal fremstilles (for eksempel ved syntese fra optisk aktive utgangsmaterialer eller oppløsning av en racemisk form) og hvordan de antagonistiske egenskaper til TXA2 og de hemmende egenskaper til TXA2-syntase kan bestemmes ved bruk av én eller flere av standardtestene referert til her senere.

Selv om en bestemt konfigurasjon vises i de kjemiske formler her, tilsvarer dette ikke nødvendigvis den absolutte konfigurasj on.

En spesiell betydning av A når den er (1-6C)alkylen eller (2-6C)alkenylen som definert ovenfor, er for eksempel metylen, etylen, trimetylen, vinylen, propenylen, isopropyliden, 1,1-dimetyletylen, 2-metyl-1,2-propenylen, metylenoksymetylen, oksymetylen, oksyetylen, oksyisopropyliden, (-0.C(CH3)2-), trimetylenoksyetylen, (-(CH2)3.0. (CH2)2-) eller en gruppe med formel -CH2.O.CH2.C(CH3)2.- eller -O.CH2.C(CH3)2.-.

Det må være klart at når A inneholder en terminal oksy-gruppe, så er den konstituenten tilknyttet pyridinenheten heller enn 2-posisjonen på dioksanenheten.

Spesifikke betydninger av A som har spesiell interesse, omfatter for eksempel, når det er en direkte binding, metylen, isopropyliden, etylen, 1,1-dimetyletylen (særlig der den ikke-substituerte metylengruppe er tilknyttet til pyridinenheten), oksymetylen, oksyetylen eller oksyisopropyliden.

En spesiell gruppe nye forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen, omfatter pyridylderivater med formel III hvori A og Z har noen av de betydninger definert her tidligere, m er heltallet 2 eller 3 og gruppene i posisjonene 2, 4 og 5 på 1,3-dioksanringen har cis-relativ stereokjemi, og de farmasøytisk godtagbare salter derav.

Ytterligere grupper av nye forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen som har spesiell interesse omfatter de følgende:-a) forbindelser med formel III definert ovenfor, hvori i tillegg Z er hydroksy og forbindelsesgruppe A har fortrinnsvis

et disubstituert metylen i nabostilling til dioksanringen;

b) forbindelser med formel III definert ovenfor, hvori i tillegg Z er hydroksy, og forbindelsesgruppe A er etylen eller

vinylen; og

c) forbindelser med formel I definert ovenfor, hvori i tillegg Z er hydrogen, n er heltallet 2 eller 3 og

forbindelsesgruppen A (som fortrinnsvis er en direkte binding eller metylen) er tilknyttet til 3- eller 4-posisjonen på pyridinenheten;

sammen med i hver gruppe de farmasøytisk godtagbare salter derav.

Forbindelsene i gruppene (a) og (b) ovenfor er av interesse ettersom de begge er TXA2 antagonister og inhibitorer av TXA2- syntase. Forbindelsene i gruppe (c) ovenfor er av interesse som hovedsakelig inhibitorer av TXA2-syntase.

Generelt, i formel I-forbindelsene, når gode TXA2 antagonistiske egenskaper kreves, er for eksempel en foretrukket betydning av Y cis-vinylen, for n heltallet 2 eller 3, (hvorav heltallet 2 særlig foretrekkes) for Z hydroksy og for A en direkte binding, metylen, etylen, isopropyliden, 1,1-dimetyletylen og oksyisopropyliden; og når slike egenskaper kreves koblet med syntase-hemming, inneholder i tillegg X en 3-binding eller 4-binding pyridylenhet. Tilsvarende, når hovedsakelig TXA2-syntase-hemmende egenskaper kreves, er for eksempel en foretrukket betydning av n heltallet 2 eller 3, av Z hydrogen og av A en direkte binding eller metylen.

Når det gjelder forholdet mellom foreliggende oppfinnelse og EP søknad med publiseringsnummer 201352, skal det bemerkes at forbindelsene med formel I hvor Z er hydroksy, representerer et nytt utvalg av den generelle angivelse i den europeiske publikasjon, idet det ikke er noen nærmere beskrivelse i den europeiske publikasjon av forbindelser som faller inn under den foreliggende formel I. Forbindelsene hvor Z er hydrogen, faller utenfor rammen av den europeiske publikasjon.

EP 201352, EP 94239, NO 86.1868, NO 86.1869 og NO 86.1870 beskriver 1,3-dioksan-alkansyre-derivater med tromboksan-antagonist aktivitet. Noen av forbindelsene beskrevet i disse 1ittertursteder har en fenylgruppe i 2-substituenten. Det var ikke nærliggende å erstatte fenylgruppen med en pyridylgruppe for å oppnå nye forbindelser med tilsvarende biologisk aktivitet (kvalitativt og kvantitativt).

Forbindelsene med formel I fremstilt ifølge oppfinnelsen har i virkeligheten en kvalitativt annen type biologisk aktivitet. Nærmere bestemt er de fleste av forbindelsene med formel I inhibitorer for enzymet tromboksan-syntase. De nevnte kjente litteratursteder anfører intet om hvordan man kan oppnå forbindelser med denne nyttige aktivitet.

Det skal forøvrig bemerkes at de særlig foretrukne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er inhibitorer for enzymet tromboksan-syntase og tromboksan-antagonister.

Særlig interessante nye forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen er beskrevet i de følgende eksempler. Av disse, er forbindelsene i Eksemplene 4 og 11 av særlig interesse på grunn av sine TXA2 antagonistiske egenskaper, forbindelsene fra Eksemplene 1, 2, 12, 17, 18, 19 og 23 på grunn av deres kombinerte antagonistiske og TXA2-syntase-hemmende egenskaper og forbindelsene fra Eksemplene 9 og 16 på grunn av deres hovedsakelig TXA2-syntase-hemmende egenskaper. Disse forbindelser gis, sammen med deres farmasøytisk godtagbare salter som et videre trekk ved oppfinnelsen.

Det må være klart at forbindelsene med formel I er amfotære og kan danne salter med både syrer og baser. Særlig farmasøytisk godtagbare salter omfatter derfor for eksempel alkalimetall- og jordalkalimetallsalter, ammonium- og aluminiumsalter, salter med organiske aminer og kvartære baser som danner fysiologisk godtagbare kationer, så som salter med metylamin, dimetylamin, trimetylamin, etylendiamin, piperidin, morfolin, pyrrolidin, piperazin, etanolamin, trietanolamin, N-metylglukamin, tetrametylammoniumhydroksyd og benzyltrimetyl-ammoniumhydroksyd og også salter med syrer som gir fysiologisk godtagbare anioner, så som salter med mineralsyrer, for eksempel med hydrogenhalogenider (så som hydrogenklorid og hydrogenbromid), svovel- og fosforsyre og med sterke organiske syrer, for eksempel med p-toluensulfon- og metansulfonsyrer. Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved vanlige fremgangsmåter i organisk kjemi som er vel kjent innen faget når det .gjelder fremstilling av strukturelt analoge forbindelser. Slike fremgangsmåter er illustrert ved de følgende representative fremgangsmåter hvori X, Y, Z, n, A og R<1> - R3 har én av de betydninger som er definert her tidligere. (a) Til en forbindelse med formel I eller en tilsvarende ester, hvori Z er hydroksy, fjernes beskyttelsen fra et fenolderivat med formel IV hvori P er en beskyttende gruppe, for eksempel (l-6C)alkyl (så som metyl eller etyl), acyl (så som acetyl, benzoyl, metansulfonyl eller p-toluensulfonyl), allyl, tetrahydropyran-2-yl, trialkylsilyl (så som trimetylsilyl eller t-butyldimetylsilyl). En foretrukket beskyttelsesgruppe er for eksempel acyl og særlig metansulfonyl eller p_-toluensulfonyl.

Betingelsene som brukes ved fjerning av beskyttelsen avhenger av typen beskyttende gruppe P. Således for eksempel når P er metyl eller etyl, kan fjerning av beskyttelsen foregå ved oppvarming med natriumtioetoksyd i et egnet oppløsningsmiddel (så som N,N-dimetylformamid eller N,N-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon) ved en temperatur i området for eksempel 50 til 160°C. Alternativt, kan en beskyttende etyl- eller metyl-gruppe fjernes ved omsetning med litiumdifenylfosfid i et egnet oppløsningsmiddel (så som tetrahydrofuran eller metyl-t-butyleter) ved en temperatur i området for eksempel 0 til 60°C. Når beskyttelsesgruppen P er acyl, kan den for eksempel fjernes ved hydrolyse i nærvær av en base (så som natrium- eller kaliumhydroksyd) i et egnet vandig oppløsningsmiddel [så som en vandig (1-4C)alkanol (for eksempel metanol) eller eter (for eksempel tetrahydrofuran)] ved en temperatur i området for eksempel 0 til 60°C. Når beskyttelsesgruppen P er allyl eller tetrahydropyran-2-yl, kan den for eksempel fjernes ved behandling med sterk syre så som trifluoreddiksyre og når den er trialkylsilyl, kan den fjernes for eksempel ved omsetning med vandig tetrabutylammoniumfluorid eller natriumfluorid, eventuelt sammen med en eter, så som tetrahydrofuran eller t-butylmetyleter, ved bruk av en vanlig fremgangsmåte.

Fremgangsmåte (b) omfatter omsetning av en forbindelse med formel VIII hvori én av Ra og Rb er hydrogen, metyl eller etyl og den andre er metyl eller etyl, med et overskudd av aldehydet med formel VII (eller et hydrat, acetal eller hemiacetal derav) i nærvær av en syrekatalysator (så som en av de gitt ovenfor), hensiktsmessig ved en temperatur i området for eksempel 10 til 80°C og, eventuelt, i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel (så som én av de som er gitt ovenfor). (c) Til en forbindelse med formel I hvori Y er etylen, hydrogeneres en forbindelse med formel I hvori Y er vinylen i nærvær av en egnet katalysator.

Reaksjonen foregår normalt i et egnet oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, for eksempel en (1-4C)alkanol så som etanol eller 2-propanol, eventuelt i nærvær av vann og ved en temperatur i området for eksempel 15 til 35°C, ved bruk av hydrogen med et trykk på for eksempel l-2.10<+>s Pa (1-2 bar). En særlig egnet katalysator er for eksempel en edelmetallkatalysator så som palladium eller platina, hensiktsmessig på et inert bærestoff så som karbon, bariumsulfat eller bariumkarbonat. Fremgangsmåten er generelt ikke egnet til dannelse av de forbindelser med formel I hvori A er et lett reduserbart alkenyl.

Utgangsmaterialene til bruk i reaksjonene ovenfor kan fremstilles ved generelle reaksjoner i organisk kjemi, kjent for dannelse av strukturelt beslektede forbindelser, for eksempel som illustrert i de vedlagte eksempler. For eksempel, kan forbindelser med formel IV fåes ved en fremgangsmåte analog med reaksjon (b) ovenfor, ved bruk av en beskyttet versjon av dioksanet med formel VIII. De av utgangsmaterialene med formel VIII som er nye, kan fåes ved å benytte fremgangsmåter analoge med dem som er beskrevet i Europeisk patentanmeldelse publikasjonsnr. 94239.

Deretter når et salt av en forbindelse med formel I kreves, kan det fåes ved omsetning med den passende base eller syre som gir et fysiologisk godtagbart ion eller ved en annen hensiktsmessig saltdannelsesreaksj on.

Mange av mellomproduktene definert her er nye, for eksempel de med formel IV, og fremlegges som et videre adskilt trekk ved oppfinnelsen.

Som fastslått tidligere, har forbindelsene med formel I signifikante TXA2 antagonist-egenskaper og/eller er inhibitorer av TXA2-syntase. TXA2 antagonismen kan vises ved en eller annen av de følgende standardtester:-

(a) Rotte-aortastrimmel-modell (baser på den utviklet av Piper and Vane (Nature, 1969, 223, 29-35) for kaniner) med bruk som agonist det TXA2-mimetiske middel kjent som U46619 (beskrevet av R.L. Jones et al., i "Chemistry, Biochemistry and Pharmacological Activity of Prostan.oids" redigert av S.M. Roberts og F. Scheinmann, på side 211; Pergamon Press, 1979) ; (b) en blodplateaggregasjonstest basert på den beskrevet av Born (Nature, 1962, 194, 927-929) som innebærer: (i) aggregasjon av humant, blodplaterikt plasma tilsatt citrat ved tilsetning av det TXA2-mimetiske middel U46619 slik at det dannes en dose-responskurve; (ii) dannelse av en dose-responskurve for blodplate-aggregasjon stimulert av U46619 i nærvær av økende mengder av testforbindelse (generelt i området 10"<5>M til 10~<10>M) ; og (iii) beregning av en KB-verdi som indikerer styrken av TXA2 antagonisme for testforbindelsen, beregnet som gjennomsnitt av en rekke konsentrasjoner, fra beregnede 50% responsverdier for U46619-aggregasjon i nærvær og fravær av testforbindelse; eller

(c) en bronkokonstriksjonstest som innebærer måling av hemmingen ved en testforbindelse på bronkokonstriksjonen bevirket i Konzett-Rosslers bedøvede marsvin-modell (som modifisert av Collier and James, Brit. J. Pharmacol., 1967, 30, 283-3 07) ved intravenøs administrering av det TXA2-

mimetiske middel, U46619 som innebærer:

(i) opptak av en kumulativ dose-responskurve for U46619-bevirket bronkokonstriksjon ved intravenøs administrering av konstante volumer med økende konsentrasjoner av U46619 (0,2-4 /ug/kg) i fysiologisk saltoppløsning og angivelse av bronko-konstriks j onen som maksimum av det teoretisk oppnåelige uten luftstrøm til testdyret; (ii) dannelse av en kumulativ dose-responskurve på U46619-indusert bronkokonstriksjon med 30 minutters mellomrom i 3 timer etter oral dosering av testforbindelsen; og (iii) beregning av et doseringsforhold for testforbindelsen (dvs. konsentrasjonsforholdet av U46619 som kreves for å gi 50% bronkokonstriksjon i nærvær og fravær av testforbindelse) som indikerer styrken av TXA2 antagonisme.

Test (b) kan hensiktsmessig modifiseres til å vise antagonismen overfor virkningene av TXA2' in vivo ved å anslå virkningene av en testforbindelse på aggregasjonen av blodplater oppnådd etter administrering av testforbindelse til et laboratoriedyr, så som en kanin, rotte, marsvin eller hund. Imidlertid når aggregasjonen av blodplater fra hund

undersøkes, er det nødvendig å tilsette en på forhånd bestemt terskelkonsentrasjon av det blodplateaggregerende middel adenosin-difosfat (rundt 0,4-1,2 xlO"<6>M) før tilsetning av det TXA2-mimetiske middel, U46619.

Antagonismen overfor virkningene av TXA2 på karsystemet kan også demonstreres, for eksempel på rotter i følgende fremgangsmåte (d):-

Hannrotter (Alderley Park-stamme) bedøves med natriumpento-barbital og blodtrykket følges i karotidarterien. Det TXA2-mimetiske middel U4 6619 administreres intravenøst i 5 /xg/kg via jugularvenen så det dannes 20-30 mm/Hg (2640-3970 pascal) økning i systolisk blodtrykk. Handlingen gjentas to ganger for å sikre adekvat respons. En testforbindelse administreres deretter enten intravenøst (via jugularvenen) eller oralt (via en kanyle) direkte inn i mavesekken og dyret utfordres med U46619, 5 minutter etter dosering med testforbindelsen og deretter suksessivt hvert 10. minutt inntil den hypertensive virkning av U46619 ikke lenger blokkeres.

De TXA2-syntase-hemmende egenskaper av en testforbindelse kan demonstreres ved bruk av den standard in vitro testprosedyre [test (e)] beskrevet av Howarth et al., (Biochem. Soc. Transactions, 1982, 10, 239-240) med bruk av et humant blodplate-mikrosomalt TXA2-syntase-preparat og bruk av en kvantitativ tynnskikt radiokromatografimetode for å anslå overføring av [l-<1A>C]arachidonsyre til TXA2-metabolitten tromboxan B2 (TXB2) .

Under anvendelse av den nevnte standard biologiske metode beskrevet som test (e) for bedømmelse av tromboksan-syntase-hemmende egenskaper hos forbindelsene, ble de følgende resultater oppnådd med representative forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen:

De TXA2-syntase-hemmende og TXA2 antagonistiske egenskaper til en testforbindelse kan også demonstreres ved en standard-prosedyre (f) som innebærer uttak av blodprøver fra laboratoriedyr (typisk rotter, men også marsvin, kaniner eller hunder) dosert med testforbindelsen, generelt ad oral vei. Prøvene behandlet med antikoagulerende middel inkuberes først ved 37°C med collagen (i rundt 100/iM) , blandes deretter med cyklooksygenase-inhibitor indometacin (ved rundt 10~<3>M), sentrifugeres og nivået av TXA2-metabolitt TXB2 bestemmes ved vanlig radioimmunoanalyseteknikk. Ved sammenligning av mengden av TXB2 tilstede i plasma fra dyr dosert med testforbindelse med det i plasma fra en kontrollgruppe dosert med placebo, kan TXA2-syntase-hemmende egenskaper beregnes. På samme måte, kan de TXA2 antagonistiske egenskaper bestemmes fra de samme blodprøver ved bruk av fremgangsmåten i (b) ovenfor for å bestemme en KB-verdi.

Generelt, viser forbindelser med formel I virkninger i de følgende områder på én eller flere av testene ovenfor:-

test (a): pA2 på >5,8

(b) : KB på < 1,0 x 10"<6>M

test (c): doseringsforhold >5, 1 time etter dosering med 10mg/kg

test (d): signifikant hemming av hypertensjon bevirket av U46619 i minst 1 time etter oral dosering med 50 mg/kg eller mindre

test (e) : IC50 på < 1 x 10"<5>M

test (f) : signifikant hemming av TXB2-dannelse og en KB på

<1,0 x 10"<6>M, 1 time etter en dosering med 100 mg/kg eller mindre.

Ingen åpenbare toksiske eller andre ugunstige virkninger er observert med representative forbindelser med formel I som har virkninger i in vivo testene (c), (d) eller (f) ved flere ganger den minimale effektive dose.

Som illustrasjon, har forbindelsen i Eksempel 1 her senere, .både TXA2 antagonistiske og TXA2-syntase-hemmende egenskaper indikert ved en pA2 på 7,1 i test (a), en KB på 1,7 x 10"<8>M i test (b) , en IC50 på 3,14 x 10"<6>M i test (b) og viser omtrent fullstendig hemming av TXB2-dannelse 3 timer etter en oral dose på 100 mg/kg til rotter i test (f) uten noen observerbare tegn på toksisitet for testdyrene.

Som angitt tidligere, kan forbindelsene med formel I på grunn av deres virkninger på TXA2-systemet (dvs. TXA2 antagonistiske og/eller TXA2-syntase-hemmende egenskaper), benyttes i terapi eller til å forhindre sykdommer eller ugunstige tilstander hos varmblodige dyr hvor TXA2 (eller prostaglandinene H2, D2 og/eller F2 alfa) er innblandet. Generelt, administreres en forbindelse med formel I til dette formål ad oral, rektal, intravenøs, subkutan, intramuskulær eller inhalasjonsvei, slik at en dose i området for eksempel 0,01 til 5 mg/kg kroppsvekt, blir gitt opptil 4 ganger per dag, avhengig av administreringsvei, graden av alvor ved tilstanden og størrelsen og alderen til pasienten under behandling.

Forbindelsene med formel I vil generelt bli brukt i form av et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse med formel I eller, et farmasøytisk godtagbart salt derav som definert her ovenfor, sammen med et farmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller bærestoff. For eksempel kan det være i form av tabletter, kapsler, oppløsninger eller suspensjoner til oral administrering; i form av en stikkpille til rektal administrering; i form av en steril oppløsning eller suspensjon til administrering ved intravenøs eller intramuskulær injeksjon; i form av en aerosol eller en oppløsning eller suspensjon til forstøver, til administrering ved inhalasjon; og i form av et pulver sammen med farmasøytisk godtagbare inerte faste fortynningsmidler så som laktose, til administrering ved insufflasjon.

I tillegg til deres bruk i terapeutisk medisin, er forbindelsene med formel I også nyttige som farmakologiske redskaper ved utvikling og standardisering av testsystemer for evaluering av virkningene av TXA2 på laboratoriedyr så som katter, hunder, kaniner, aper, rotter og mus, som del av letingen etter nye terapeutiske midler. Forbindelsene med formel I kan også benyttes på grunn av sin TXA2 antagonistiske og/eller syntase-hemmende egenskaper med å hjelpe til å opprettholde levedyktigheten til blod og blodkar hos varmblodige dyr (eller deler derav) som gjennomgår kunstig sirkulasjon utenfor legemet, for eksempel under lemme- eller organtransplantasjoner. Brukt til dette formål, vil en forbindelse med formel I eller et fysiologisk godtagbart salt derav, generelt administreres slik at en konstant konsentrasjon i området for eksempel 0,1-10 mg per liter oppnås i blodet.

Oppfinnelsen vil nå illustreres ved de følgende eksempler hvori, hvis ikke annet er angitt:-

(i) inndampinger ble utført med roterende inndamping i vakuum; (ii) aktiviteter ble gjennomført ved romtemperatur, dvs. i området 18-2 6°C; (iii) "flash"-kolonnekromatografering eller væskekromato-grafering med middels trykk (MPLC) ble utført på Fluka Kieselgel 60 (katalog nr. 60738) fra Fluka AG, Buchs, Switzerland CH-9470; (iv) utbytter angis bare som illustrasjon og er ikke nødvendigvis det maksimalt oppnåelige ved omhyggelig prosess-utvikling; (v) proton-NMR-spektra ble normalt bestemt ved 2 00 MHz i deuterert oppløsningsmiddel med bruk av tetrametylsilan (TMS) som en intern standard og uttrykkes som kjemiske forflytninger (delta-verdier) i milliondeler i forhold til TMS med bruk av de vanlige forkortelser for betegnelsen av hovedtopper: s, singlett; m, multiplett; t, triplett; br, bred; d, dublett; og (vi) alle sluttprodukter ble isolert som racemater og karakterisert ved mikroanalyse, NMR og/eller

massespektroskopi.

Eksempel 1

Etantiol (0,733 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter til en rørt suspensjon av natriumhydrid (473 mg, 50% vekt/vekt dispersjon i mineralolje) i l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)pyrimidon (DMPU) (15 ml) ved 4°C under argon. Blandingen var varmet til 100°C da en oppløsning av 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-metoksyfenyl-2-[3-pyridyl]-1,3-dioksan-5-yl)-heksensyre (630 mg) i DMPU (5 ml) ble tilsatt og ble deretter holdt ved 100°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsenes temperatur og helt i isvann (50 ml) og vasket med diklormetan (2 x 20 ml). Vannfasen ble surgjort til pH 4 med 2M saltsyre og ekstrahert med eter (3 x 25 ml) . Disse ekstrakter ble vasket suksessivt med vann (2 x 20 ml) og mettet saltoppløsning (20 ml), deretter tørket (MgSOJ og dampet inn. ,lFlash"-kromatografering av resten, utvasking med 1% vol./vol. eddiksyre i etylacetat og en ytterligere rensing ved MPLC, utvasking med diklormetan/metanol/eddiksyre (97:2,5:0,5 vol./vol.), ga et amorft fast stoff. Omkrystallisering fra etylacetat-heksan ga 4(Z)-6-([2,4,5,-cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-[3-pyridyl]-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre (359 mg), smp. 130-131°C;

NMR (CDC13) : 1,91 (2H, m), 2,35 (4H, m), 2,70 (1H, m), 4,14 (1H, dm, J=ll Hz), 4,30 (1H, dd, J=ll, 1 Hz), 5,40 (2H, m), 5,50'(1H, d, J=2 Hz), 5,81 (1H, s), 6,82 (1H, dd J=7, 1 Hz), 6,90 (1H, td J=7, 1 Hz), 7,00 (2H, b) , 7,20 (2H, m) , 7,40 (1H, m) , 7,96 (1H, dt, J=7, 1 Hz), 8,62 (1H, m>) , 8,83 (1H, bs) ;

- m/e: 370 (M+H)<+>.

Utgangssyren fremkom på følgende måte:-

(i) En oppløsning av 4(Z)-6-(4-o-metoksyfenyl-2,2-dimetyl-1.3-dioksan- cis-5-yl)heksensyre* (3,34 g) og 3-pyridinkarboksaldehyd (1,88 ml) i diklormetan (100 ml) ble behandlet med med p-toluensulfonsyre-monohydrat (3,99 g) og blandingen ble rørt i 72 timer. Eter (250 ml) ble tilsatt og blandingen ekstrahert med IM natriumhydroksyd (3 x 25 ml) . De samlede vandige ekstrakter ble surgjort til pH 5 med 2M saltsyre og ekstrahert med eter (3 x 25 ml). Disse ekstrakter ble vasket med vann (25 ml) og mettet saltoppløsning (25 ml), deretter tørket (MgSOJ og dampet inn. Resten ble renset ved "flash"-kromatografering og utvasking med diklormetan/metanol/- eddiksyre (95:5:1 vol./vol.) og ga en blekt gul olje (2,44 g). En oppløsning av denne oljen i metanol (50 ml) ble behandlet med p_-toluensulfonsyre-monohydrat (1,33 g) og blandingen ble rørt i 16 timer og deretter ble eter (150 ml) tilsatt. Blandingen ble suksessivt vasket med 5% vekt/volum natriumbikarbonat (3 x 50 ml), vann (2 x 50 ml), mettet saltoppløsning (50 ml), tørket (MgSOA) og dampet inn. Resten ble renset ved MPLC, utvasket med 50% vol./vol. etylacetat/heksan og ga metyl 4 (Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-metoksyfenyl-2-[3-pyridyl]-1,3-dioksan-5-yl)heksenoat som en klar olje (1,40 g);

NMR (CDC13) : 1,67 (1H, m), 1,98 (1H, m), 2,28 (4H, m), 2,57 (1H, m), 3,63 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,15 (1H, dm J=ll Hz), 4,23 (1H, dd J=ll, 1 Hz), 5,30 (2H, m) ,. 5,44 (1H, d J=2 Hz), 5,80 (1H, s), 6,87 (1H, dd 3=1, 1 Hz), 6,97 (1H, td J=7, 1 Hz), 7,26 (1H, td J=7, 1 Hz), 7,33 (1H, m), 7,46 (1H, dd J=7, 1,5 Hz), 7,92 (1H, dt J=7, 1,5 Hz), 8,62 (1H, dd J=4, 1,5 Hz), 8,80 (1H, d J=l,5 Hz); m/e: 398 (M+H)<+>.

[<*> Denne syren er omtalt i Eksempel 1 av Europeisk patentanmeldelse publikasjonsnr. 201354].

(ii) IM natriumhydroksyopløsning (18,9 ml) ble tilsatt til en rørt oppløsning av metyl 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-metoksyfenyl-2-[3-pyridyl]-l,3-dioksan-5-yl)heksenoat (1,25 g) i metanol (20 ml) . Etter 2 timer, ble vann (75 ml) tilsatt. Blandingen ble vasket med eter.(25 ml), deretter surgjort til pH 4 med 2M sitronsyre og ekstrahert videre med eter (3 x 25 ml). Disse ekstrakter ble vasket med mettet saltoppløsning

(2 x 25 ml) , tørket (MgSOJ og dampet inn. Resten ble renset ved MPLC, utvasket med etylacetat/heksan/eddiksyre (75:25:1 vol./vol.) og ga 4(Z)-6-[2,4,5-cis]-4-o-metoksyfenyl-2-[3-pyridyl]-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre som en blekt gul olje (1,03 g) som krystalliserte sakte ved henstand, smp, 142-145°C;

NMR (CDCI3) : 1,66 (1H, m) , 1,98 (1H, m), 2,32 (4H, m), 2,60 (1H, m) , 3,83 (3H, s) , 4,13 (1H, dm J=ll Hz), 4,24 (1H, dd J=ll, 1,5 Hz), 5,23 (1H, m), 5,42 (1H, m), 5,46 (1H, d J=2 Hz), 5,81 (1H, s), 6,87 (1H, bd J=7 Hz), 6,97 (1H, td J=7, 1 Hz), 7,07 (1H, b), 7,25 (1H, td J=7, 1 Hz), 7,37 (1H, m), 7,45 (1H, dd J=7, 1 Hz), 7,96 (1H, bd J=7 Hz), 8,60 (1H, b), 8,82 (1H, b); m/e: 384 (M+H)<+>.

Eksempel 2

På tilsvarende måte som i Eksempel 1, men ved å starte med etantiol (0,89 ml), natriumhydrid (0,58 g; 50% vekt/vekt oljedispersjon), DMPU (25 ml) og 5(Z)-7-([2,4,5-cis]-4-o-metoksyfenyl-2-[3-pyridylmetyl]-1,3-dioksan-5-yl)heptensyre (0,822 g), ble det etter "flash"-kromatografering med bruk av 1% vol./vol. eddiksyre i etylacetat til utvasking, oppnådd 5(Z)-7-([2,4,5-cis]-4-o-hydroksyfeny1)-2-[3-pyridylmetyl]-1,3-dioksan-5-yl)heptensyre som ét hvitt fast stoff (594 mg etter omkrystallisering fra etylacetat), smp. 179-180°C;

NMR (CDC13/D6-DMS0) : 1,58 (3H, m) , 1,84. (3H, m) , 2,22 (3H, m) , 3,07 (2H, d J=3,5 Hz), 3,90 (1H, dm J=ll Hz), 4,03 (1H, dd J=ll, 1 Hz), 5,01 (1H, t J=3,5 Hz), 5,14 (1H, m), 5,20 (1H, d J=2 Hz), 5,32 (1H, m), 6,82 (2H, m), 7,11 (2H, m), '7,32 (1H, m), 7,74 (1H, dm J=7 Hz), 8,50 (1H, bd J=4 Hz), 8,62 (1H, bs);

m/e 397 (M+) .

Utgangsmaterialet fremkom på følgende måte:-

(i) Kalium-t-butoksyd (6,72 g) ble tilsatt under argon til en rørt, isavkjølt blanding av 3-pyridylkarboksaldehyd (4,28 g) og metoksymetyltrifenylfosfoniumklorid (20,52 g) i tørr tetrahydrofuran (THF). Blandingen ble rørt i 1 time og ble deretter helt i isvann (100 ml). Blandingen ble ekstrahert med eter (3 x 50 ml) og ekstraktene ble vasket med vann (2 x 50 ml) og mettet saltoppløsning (50 ml), deretter tørket

(MgSOJ og dampet inn. "Flash<n->kromatografering, utvasking med eter ga en gul olje (2,1 g). En oppløsning av denne olje (1,35 g) og metyl-5(Z)-erytro-9-hydroksy-8-hydroksymetyl-9-o-metoksyfenyl-5-nonenoat<*> (3,22 g) i diklormetan (10 ml), ble behandlet med p-toluensulfonsyre-monohydrat (2,00 g), og blandingen ble rørt i 96 timer. Eter (50 ml) ble tilsatt og blandingen vasket med 5% vekt/volum natriumbikarbonat (2 x 20 ml), vann (2 x 20 ml) og mettet saltoppløsning (20 ml),

deretter tørket (MgSOJ og dampet inn. Resten ble renset ved MPLC, utvasket med 50% vol./vol. etylacetat/heksan og ga metyl-5(Z)-7-([2,4,5-cis]-4-o-metoksyfenyl-2-[3-pyridylmetyl]-1,3-dioksan-5-yl)heptenoat som en blekt gul olje (1,59 g);

NMR (CDC13) : 1,53 (3H, m), 1,80 (3H, m), 2,22 (3H, m), 3,03 (2H, d J=4 Hz), 3,66 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,88 (1H, dm J=llHz), 4,00 (1H, bd J=llHz), 4,98 (1H, t J=4Hz), 5,12 (1H, m), 5,18 (1H, d J=2 Hz), 5,30 (1H, m) , 6,83 (1H, d J=7 Hz), 6,99 (1H, t J=7 Hz), 7,25 (2H, m), 7,38 (1H, dm J=7 Hz), 7,70 (1H, dm J=7 Hz), 8,48 (1H, dd J=4, 1,5 Hz), 8,60 (1H, d J=l,5 Hz) .

[<*> Denne diolester ble tidligere omtalt i Europeisk patentanmeldelse publikasjonsnr. 177121].

(ii) IM kaliumhydroksydoppløsning (17,6 ml) ble tilsatt til en rørt oppløsning av metyl-5(Z)-7-([2,4,5- cis1-4-o-metoksyfenyl-2-[3-pyridylmetyl]-l,3-dioksan-5-yl)heptenoat (1,50 g) i metanol (25 ml). Etter 3 timer ble vann (100 ml) tilsatt. Blandingen ble vasket med eter (2 x 25 ml), deretter surgjort til pH 5 med iseddik og ekstrahert videre med eter (3 x 50 ml). Disse ekstrakter ble vasket med vann (2 x 25 ml) og

mettet saltoppløsning (25 ml), deretter tørket (MgSOJ og dampet inn til et lite volum. Det resulterende krystallinske faste stoff ble samlet ved filtrering og ga 5(Z)-7-([2,4,5-cis]-4-o-metoksyfenyl-2-[3-pyridylmetyl]-1,3-dioksan-5-yl)heptensyre (1,03 g), smp. 119-120°C;

NMR (CDCI3) : 1,33 (1H, m), 1,68 (3H, m) , 1,88 (2H, q J=7 Hz), 2,10 (1H, m), 2,31 (2H, t J=7 Hz), 3,07 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,89 (1H, dm J=ll Hz), 4,00 (1H, dd J=ll, 1 Hz), 5,03 (2H, m) , 5,29 (1H, m), 6,82 (1H, d J=7 Hz), 6,94 (1H, td J=7, 1 Hz), 7,20 (2H, m), 7,36 (1H, m), 7,75 (1H, td J=7, 1 Hz), 8,30 (1H,

b), 8,50 (1H, dd J=4, 1 Hz), 8,70 (1H, d J=l Hz); m/e 412

(M+H) + .

Eksempel 3

2M natriumhydroksydoppløsning (24 ml) ble tilsatt til en rørt oppløsning av metyl 4(Z)-6-([2.4,5- cis1-4-0-metylsulf onyloksyf enyl-2- [3-pyridyl] -1 ,.3-dioksan-5-

yl)heksenoat (2,29 g) i THF (15 ml). Blandingen ble varmet med tilbakeløp i 4 timer, deretter avkjølt til omgivelsenes temperatur og så ble vann (100 ml) tilsatt. Denne blandingen ble vasket med eter (2 x 25 ml), deretter surgjort til pH 5 med iseddik og ekstrahert med mere eter (3 x 25 ml). Disse ekstrakter ble vasket med vann (2 x 25 ml), mettet saltoppløsning (25 ml) , tørket (MgSOJ og dampet inn. Den gjenværende olje, som krystalliserte ved henstand, ble omkrystallisert fra etylacetat og ga 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-[3-pyridyl]-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre (1,05 g), smp. 136-137°C;

NMR (D6-DMS0): 1,59 (1H, m), 1,99 (1H, m), 2,13 (4H, m), 2,51 (1H, m), 4,11 (2H, m), 5,28 (2H, m), 5,40 (1H, d J=2 Hz), 5,90 (1H, s), 6,80 (2H, m), 7,10 (1H, td J=7, 1,5 Hz), 7,24 (1H, dd J=7, 1 Hz), 7,45 (1H, dd J=7, 5 Hz), 7,93 (1H, td J=7, 1 Hz), 8,61 (1H, dd J=5, 1,5 Hz), 8,72 (1H, d=l,5 Hz), 9,59 (1H, b); m/e 370 (M+H)<+>;

beregnet for C2iH23N05:

C, 68,3; H, 6,3; N, 3,8%

funnet: C, 68,6; H, 6,5; N, 3,6%.

Utgangsesteren fremkom på følgende måte:-

(i) En rørt oppløsning av 4(Z)-6-(4-o-hydroksyfenyl-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)heksensyre (<*> se fotnote) (16,0 g) i metanol (50 ml), ble behandlet med en oppløsning av kaliumbikarbonat (5,0 g) i vann (50 ml). Etter 15 minutter ble oppløsningsmidlene fjernet i vakuum og den gjenværende gummi ble azeotropbehandlet med toluen (4 x 50 ml) og resten tørket under høyt vakuum. Det resulterende skum ble løst opp i DMPU (50 ml) og metyljodid (3,25 ml) tilsatt og blandingen ble rørt i 3 timer. Vann (150 ml) ble tilsatt og blandingen ekstrahert med eter (3 x 75 ml). Disse ekstrakter ble vasket med vann (3 x 40 ml), mettet saltoppløsning (1 x 40 ml), tørket (MgS0A) og dampet inn og ga en klar olje (16,85 g). En rørt oppløsning av denne olje i diklormetan (150 ml) ble avkjølt til 4°C og så ble trietylamin (8,70 ml) tilsatt i én porsjon fulgt av dråpevis

tilsetning av metansulfonylklorid (4,64 ml) i løpet av 30 minutter (temperatur <10°C) . Etter tilsetningen, fortsatte

røringen i 1,5 timer ved romtemperatur og deretter ble vann (150 ml) tilsatt og denne blandingen ble ekstrahert med eter (1 x 200 ml, 2 x 75 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med vann (2 x 50 ml), mettet saltoppløsning (1 x 50 ml), tørket (MgSOJ og dampet inn. Resten ble renset ved "flash"-kromatografering, utvasket med 50% vol./vol. etylacetat/heksan og ga metyl 4(Z)-6-(4-o-metylsulfonyloksyfenyl-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)heksenoat (A) som en farveløs olje (17,86 g);

NMR (CDC13) : 1,50 (1H, m), 1,52 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,83 (1H, m), 2,26 (4H, m), 2,50 (1H, m), 3,22 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,79 (1H, dd J=12, 1,5 Hz), 4,16 (1H, dm J=12 Hz), 5,20 (1H, m) , 5,35 (1H, m) , 5,54 (1H, d J=2 Hz), 7,30 (3H, m) , 7,63 (1H, m) ; m/e 430 (M+NH4) + ;

beregnet for C2oH2807S:

C, 58,2; H, 6,8; S, 7,8%

funnet: C, 57,9; H, 6,8; S, 7 , 9% .

[<*> Denne syre er beskrevet i Eksempel 6 i Europeisk patentanmeldelse publikasjonsnr. 210354]. (ii) En rørt oppløsning av A (2,88 g) og 3-pyridinkarboksaldehyd (0,73 ml) i acetonitril (25 ml) ble behandlet med p-toluensulfonsyre-monohydrat (1,60 g) og blandingen ble varmet med tilbakeløp i 5 timer. Etter avkjøling, ble mettet natriumbikarbonatoppløsning (50 ml) tilsatt og blandingen ble ekstrahert med eter (3 x 25 ml).

Disse ekstrakter ble vasket med vann (2 x 25 ml), mettet saltoppløsning (1 x 25 ml) , tørket (MgSOJ og dampet inn. Resten ble renset ved MPLC, vasket ut med 50% vol./vol. etylacetat i heksan og ga metyl 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-metylsulf onyloksyfenyl-2- [ 3-pyridyl] -1, 3-dioksan-5-yl)-heksenoat som en klar olje (2,29 g) ;

NMR (CDCI3) : 1,45 (1H, m) , 1,86 (1H, m), 2,11 (4H, m), 2,41 (1H, m), 3,09 (3H, s), 3,46 (3H, s), 3,98 (1H, dm J=ll Hz), 4,08 (1H, dd J=l, 1,5 Hz), 5,08 (1H, m), 5,21 (1H, m), 5,38 (1H, dd, J=2Hz), 5,64 (1H, s), 7,18 (4H, m), 7,45 (1H, m), 7,73 (1H, dt J=7, 1,5 Hz), 8,46 (1H, dd J=5, 1,5 Hz), 8,63 (1H, d J=l,5 Hz); m/e (M+H)<+>.

Eksempel 4

Ved å bruke en fremgangsmåte tilsvarende den i Eksempel 3, men ved å starte med metyl 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-metyl-sulf onyloksyfenyl-2- [2-pyridyl] -1, 3-dioksan-5-yl) heksenoat, fremkom 4 (Z) -6-( [2,_4,5-cis] -4-o-hydroksyfenyl-2-[2-pyridyl ]..-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre med 71% utbytte som et krystallinsk fast stoff med smp. 165-165°C;

NMR (D6-DMSO): 1,60 (1H, m), 1,98 (1H, m), 2,17 (4H, m), 2,57 (1H, m) , 4,05 (1H, bd J=ll Hz), 4,18 (1H, dm J=ll Hz), 5,23 (1H, m), 5,37 (1H, m), 5,40 (1H, d J=2 Hz), 5,77 (1H, s), 6,80 (2H, m) , 7,08 (1H, td J=7, 1 Hz), 7,22 (1H, dd J=7, 1 Hz), 7,41 (1H, m) , 7,72 (1H, d J=7 Hz) , 7,90 (1H, td J=7, 1 Hz), 8,53 (1H, dm J=5 Hz), 9,54 (1H, s), 11,92 (1H, s); m/e 370 (M+H) + ; beregnet for C2iH23N05: C, 68,3; H, 6,3; N, 3,8%

funnet: C, 68,0; H, 6,3; N, 3,7%.

Utgangsesteren fremstilles på tilsvarende måte som i Eksempel 3(ii), men ved bruke 2-pyridinkarboksaldehyd i stedet for 3-pyridinkarboksaldehyd og oppvarming med tilbakeløp i 16 timer. Rensing til å begynne med ved MPLC, utvasking med 2% vol./vol. metanol i diklormetan fulgt av en videre rensing og utvasking med etylacetat/heksan/eddiksyre (50:50:1 vol./vol.) ga metyl 4 (Z) -6-([2,4,5-cis]-4-o-metylsulfonyloksyfenyl-2-[2-pyridyl]-1,3-dioksan-5-yl)heksenoat som en klar olje med 27% utbytte; NMR (CDC13) : 1,68 (1H, m), 2,03 (1H, m), 2,30 (4H, m), 2,51 (1H, m) , 3,26 (3H, s), 3,64 (3H, s), 4,20 (1H, dm J=ll Hz), 4,29 (1H, bd J=ll Hz), 5,32 (2H, m) , 5,56 (1H, d J=2 Hz), 5,87 (1H, s), 7,35 (4H, m), 7,65 (1H, m), 7,80 (2H, m), 8,53 (1H, m) ; m/e 462 (M+H) + .

Eksempel 5

Ved å bruke en tilsvarende fremgangsmåte som i Eksempel 3, men ved å starte med metyl 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-metylsulf onyloksyfenyl-2- [ 4-pyridyl ]-1,3-dioksan-5-ylheksenoat, fremkom det 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-hydroksyf enyl-2 -[4-pyridyl]-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre med 56% utbytte som et krystallinsk fast stoff med smp. 192-195°C; NMR (D6-DMSO): 1,57 (1H, m) , 1,99 (1H, m), 2,15 (4H, m) , 2,48 (1H, m) 4,07 (1H, bd J=ll Hz), 4,18 (1H, bd J=ll Hz), 5,20 (1H, m) , 5,37 (1H, m) , 5,41 (1H, d J=2 Hz), 5,86 (1H, s) , 6,81 (2H, ut) , 7,10 (1H, td J=7, 1 Hz), 7,25 (1H, bd J=7 Hz), 7,51 (2H, dd J=5, 0,5 Hz), 8,62 (2H, dd J=5, 0,5 Hz), 9,58 (1H, b), 11,93 (1H, b); m/e 370 (M+H)<+>;

beregnet for C21H23NO5:

C, 68,3; H, 6,3; N, 3,8%

funnet: C, 68,2; H, 6,3; N, 3,7%.

Utgangsesteren fremstilles på tilsvarende måte som i Eksempel 3(ii), men ved å bruke 4-pyridinkarboksaldehyd i stedet for 3-pyridinkarboksaldehyd og oppvarming med tilbakeløp i 16 timer. Rensing til å begynne med ved MPLC, utvasking med 1% vol./vol. eddiksyre i etylacetat fulgt av en videre rensing og utvasking med 2% vol./vol. metanol i diklormetan, ga metyl 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-metylsulfonyloksyfenyl-2-[4-pyridyl]-1,3-dioksan-5-yl)heksenoat som en klar olje med 32% utbytte;

NMR (CDCI3) : 1,61 (1H, m), 2,05 (1H, m), 2,28 (4H, m), 2,55 (1H, m), 3,29 (3H, s), 3,63 (3H, s), 4,16 (1H, bd J=ll Hz), 4,27 (1H, bd J=ll Hz), 5,23 (1H, m), 5,40 (1H, m), 5,56 (1H, d J=2 Hz), 5,78 (1H, s), 7,37 (3H, m), 7,52 (2H, bd J=5 Hz), 7,63 (1H, m), 8,69 (2H, bd J=5 Hz); m/e 462 (M+H)<+>.

Eksempel 6

Ved å bruke en tilsvarende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 1, men ved å starte med 5(Z)-7-([2,4,5-cis]-4-o-metoksyfenyl-2-[3-pyridyl]-1,3-dioksan-5-yl)heptensyre i stedet for 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-metoksyf enyl-2- [ 3 -pyridyl ]-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre, ble det oppnådd etter "flash"-kromatografering, utvasking med 1% vol./vol. eddiksyre i etylacetat og en videre rensing ved MPLC, utvasking med etylacetat/heksan/eddiksyre (80:20:1 vol./vol.), 5(Z)-7-([2,4,5-cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-[3-pyridyl]-1,3-dioksan-5-yl)heptensyre (1 mol

eddiksyreaddisjonsprodukt) som en blekt gul olje (83%);

NMR (CDCI3) : 1,68 (2H, m), 1,86 (2H, m) , 2,08 (2H, m), 2,09 (3H, s), 2,32 (2H, t J=7 Hz), 2,73 (1H, m), 4,14 (1H, dm J=ll

Hz), 4,31 (1H, dd J=ll, 1 Hz), 5,30 (1H, m) , 5,47 (1H, m), 5,49 (1H, d J=2 Hz), 5,81 (1H, s), 6,87 (2H, m) , 7,15 (2H, m), 7,44 (1H, m) , 7,96 (1H, dt J=7, 1 Hz), 8,65 (1H, dd J=5, 1 Hz), 8,95 (1H, d J=l Hz); m/e 384 (M+H) + ;

beregnet for C22H25NG5, CH3C00H:

C, 65,0; H, 6,6; N, 3,2%

funnet: C, 65,2; H, 6,7; N, 3,1%

Utgangsmaterialet fremkom på følgende måte:

(i) 3-pyridinkarboksaldehyd (1,07 g) ble tilsatt til en rørt suspensjon av p_-toluensulfonsyre-monohydrat (2,10 g) i diklormetan (15 ml). Metyl 5(Z)-erytro-9-hydroksy-8-hydroksymetyl-9-o-metoksyfenyl-5-nonenoat (3,22 g) i diklormetan (2 ml) ble

tilsatt og røringen fortsatte i 72 timer. Eter (50 ml) ble deretter tilsatt og blandingen ble vasket med 5% vekt/vol. natriumbikarbonat (3 x 25 ml), vann (25 ml) og mettet salt-oppløsning (25 ml) , deretter tørket (MgSOJ og dampet inn. Resten ble renset ved MPLC, utvasking med 50% vol./vol. etylacetat i heksan, og ga metyl 5(Z)-7-([2,4,5-cis]-4-o-metoksyf enyl-2-[3-pyridyl]-1,3-dioksan-5-yl)heptenoat som en olje (1,41 g);

NMR (CDCI3) : 1,62 (3H, m), 1,98 (3H, m), 2,21 (2H, t J=7 Hz), 2,52 (1H, m), 3,63 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,15 (1H, dmJ=ll Hz), 4,23 (1H, dd J=ll, 1 Hz), 5,30 (2H, m), 5,45 (1H, d J=2 Hz), 5,81 (1H, s), 6,88 (1H, d J=7 Hz), 6,98 (1H, t J=7 Hz), 7,27 (1H, t J=7, 1 Hz), 7,36 (1H, m), 7,47 (1H, bd J=7 Hz), 7,92 (1H, dm J=7 Hz), 8,62 (1H, dd J=4, 1 Hz), 8,81 (1H, bs) .

(ii) IM kaliumhydroksydoppløsning (17 ml) ble tilsatt til en rørt oppløsning av metyl 5(Z)-7-([2.4.5- cis]-4-o-metoksyfenyl-2-[3-pyridyl]-l,3-dioksan-5-yl)heptenoat i metanol (25 ml). Etter 1,5 timer ble vann (100 ml) tilsatt. Blandingen ble vasket med eter (3 x 25 ml), deretter surgjort til pH 5 med iseddik og ekstrahert med mere eter (2 x 50 ml). Disse ekstrakter ble vasket med mettet saltoppløsning (25 ml), tørket (MgSOJ og dampet inn. Resten, ga ved triturering med eter, et hvitt fast stoff som etter omkrystallisering fra eter/heksan, ga 5(Z)-7-([2,4,5-cis-]-4-o-metoksyfenyl-2-[3-pyridyl]-1,3-dioksan-5-yl)heptensyre (800 mg) med smp. 104-

106°C;

NMR (CDCI3) : 1,67 (3H, m), 2,02 (3H, m) , 2,30 (2H, t J=7 Hz), 2,60 (1H, m), 3,87 (3H, s), 4,13 (1H, dm J=ll Hz), 4,25 (1H, d J=ll Hz), 5,23 (1H, m), 5,40 (1H, m), 5,47 (1H, d J=2 Hz), 5,82 (1H, s), 6,88 (1H, d J=7 Hz), 6,98 (1H, t J=Hz), 7,27 (1H, td J=7, 1,5 Hz), 7,38 (1H, m), 7,45 (1H, bd J=7 Hz), 7,92 (1H, dm J=7 Hz), 8,16 (1H, b), 8,61 (1H, dm J=4 Hz), 8,88 (1H, bs); m/e 398 (M+H)<+>.

Eksempel 7

Ved å bruke en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 3, men ved å starte med metyl 5(Z)-7-([2,4,5- cis]-4-o-metylsulfonyloksyfenyl-2-[4-pyridyl]-1,3-dioksan-5-yl)heptenoat, fremkom det 5(Z)-7-([2,4,5-cis]-4-o-hydroksyf enyl-2- [4-pyridyl]-l, 3-dioksan-5-yl) heptensyre i 83% utbytte som et krystallinsk fast stoff med smp. 167-169°C; NMR (D6-DMSO): 1,49 (2H, q J=7 Hz), 1,57 (1H, m), 1,89 (2H, q J=7 Hz), 1,97 (1H, m), 2,10 (2H, t J=7 Hz), 2,41 (1H, m), 4,06 (1H, bd J=ll Hz), 4,17 (1H, bd J=ll Hz), 5,28 (2H, m), 5,41 (1H, d J=2 Hz), 5,83 (1H, s), 6,79 (2H, m), 7,08 (1H, td J=7, 2 Hz), 7,24 (1H, d J=7 Hz), 7,50 (2H, bd J=5 Hz), 8,63 (2H, bd J=5 Hz), 9,57 (1H, b), 11,89 (1H, b); m/e 384 (M+H)<+>;

beregnet for C22H25NO5:

C, 68,9; H, 6,5; N, 3,65%

funnet: C, 68,7; H, 6,6; N, 3,4%

Utgangsmaterialet ble fremstillet på tilsvarende måte som i Eksempel 3(i) med start i 5(Z)-7-(4-o-hydroksyfenyl-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)heptensyre i stedet for 4(Z)-6-(4-o-hydroksyfenyl-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-cis-5-yl)heksensyre. Således fremkom etter "flash"-kromatografering, utvasking med 35% vol./vol. etylacetat i heksan, metyl 5(Z)-7-(4-o-metylsulfonyloksyfenyl-2,2-dimetyl-l,3-dioksan- cis-5-yl)heptenoat (A) som en farveløs olje (94%);

NMR (CDCI3) ; 1,52 (3H, s), 1,53 (1H, m), 1,54 (3H, s) , 1,63 (2H, q J=7 Hz), 1,80 (1H, m), 1,97 (2H, q J=7 Hz), 2,23 (2H, t J=7 Hz), 2,45 (1H, m), 3,22 (3H, s), 3,66 (3H, s), 3,78 (1H, dd J=ll, 1,5 Hz), 4,13 (1H, dm J=ll Hz), 5,19 (1H, m), 5,31

(1H, m) , 5,54 (1H, d J=2 Hz), 7,29 (3H, m) , 7,63 (1H, m) m/e 427 (M+H) + . Olje A ble deretter omsatt med 4-pyridinkarboksaldehyd ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 3(ii) og ga etter MPLC, utvasking med 70% vol./vol. etylacetat i heksan, metyl 5(Z)-7-[2,4,5-cis]-4-o-metylsulf onyloksyfenyl)-2-[4-pyridyl]-l,3-dioksan-5-yl)heptenoat som en klar olje (33%);

NMR (CDC13) : 1,61 (3H, m), 1,99 (3H, m), 2,23 (2H, t J=7 Hz), 2,50 (1H, m), 3,28 (3H, s), 3,63 (3H, s), 4,16 (1H, dm J=ll Hz), 4,28 (1H, dd J=ll, 1 Hz), 5,21 (1H, m), 5,38 (1H, m), 5,56 (1H, d J=2 Hz), 5,77 (1H, s), 7,37 (3H, m), 7,56 (2H, bd J=5 Hz), 7,63 (1H, m), 8,69 (2H, bd J=5 Hz); m/e 476 (M+H)<+>.

Eksempel 8

En rørt oppløsning av metyl 6(Z)-8-(4-o-metylsulf onyloksyfenyl-2 ,2-dimetyl-l,3-dioksan-cis-5-yl)oktenoat (C) (2,20 g) og 3-pyridinkarboksaldehyd (0,52 ml) 1 acetonitril (10 ml) ble behandlet med p-toluensulfonsyre-monohydrat (1,14 g) og blandingen ble varmet med tilbakeløp i 5 timer. Den avkjølte oppløsning ble tilsatt til 5% vekt/vol. natriumbikarbonatoppløsning (50 ml) og denne blandingen ble ekstrahert med eter (3 x 20 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med vann (2 x 20 ml), mettet saltoppløsning (20 ml), tørket (MgSOJ og dampet inn. Resten ble delvis renset ved MPLC, utvasking med etylacetat/heksan (9:1 vol./vol.) og ga metyl 6(Z)-8-([2,4,5- cis]-4-o-metylsulfonyloksyfenyl-2-[3-pyridyl]-l,3-dioksan-5-yl]oktenoat som en olje (2,00 g). Denne oljen ble løst opp i metanol (30 ml) og 2M natriumhydroksyd (21 ml) ble tilsatt og blandingen ble varmet med tilbakeløp i 2 timer. Vann (50 ml) ble tilsatt og blandingen vasket med eter (3 x 20 ml), surgjort til pH 5 med iseddik og ekstrahert med eter (3 x 2 0 ml). Disse samlede ekstrakter ble vasket med vann (2 x 20 ml), mettet saltoppløsning (20 ml), tørket (MgS04) og dampet inn. Rensing ved MPLC, utvasking etylacetat/heksan/eddiksyre (70:30:1 vol./vol.) ga 6(Z)-8-([2,4,5- cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-[3-pyridyl]-1,3-dioksan-5-yl)oktensyre (1 mol eddiksyreaddisjonsprodukt) (1,20 g) som en

olje;

NMR (D6-DMSO): 1,23 (2H, m) , 1,40 (2H, m) , 1,60 (1H, m) , 1,91 (5H, m), 2,12 (2H, t J=7 Hz), 2,46 (1H, m), 4,07 (1H, bd J=ll Hz), 4,18 (1H, bd J=ll Hz), 5,30 (2H, m) , 5,41 (1H, d J=2 Hz), 5,90 (1H, s), 6,81 (2H, m) , 7,10 (1H, m) , 7,26 (1H, dd J=7, 1 Hz), 7,46 (1H, m), 7,92 (1H, dt J=7, 1 Hz), 8,6 (1H, dd J=5, 1 Hz), 8,72 (1H, d J=l Hz); m/e 398 (M+H)<+>;

beregnet for C23H27N05, CH3COOH;

C, 65,6; H, 6,8; N, 3,1%

funnet: C, 66,0; H, 6,7; N, 3,3%.

Utgangsmaterialet C ble fremstillet på følgende måte:-(i) Fast kalium-t-butoksyd (33,6 g) ble under argon tilsatt til en rørt, isavkjølt blanding av 5-karboksypentyltrifenyl-fosfoniumbromid (51,4 g) og f2,3- trans]-tetrahydro-5-hydroksy-3-hydroksymetyl-2-o-metoksyfenylfuran <*>(16,8 g) i tørr THF (450 ml) . Blandingen ble rørt i 1 time ved 4°C, deretter i 1 time ved omgivelsenes temperatur og ble deretter helt i isvann (1. 1). Blandingen som fremkom ble vasket med eter (2 x 3 00 ml) for å fjerne mesteparten av det nøytrale materiale. Vannfasen ble surgjort til pH 4 med IM saltsyre og ekstrahert med eter (3 x 4 00 ml). Disse samlede ekstrakter ble vasket med vann (3 x 200 ml), mettet saltoppløsning (1 x 200 ml), tørket (MgS04) og dampet inn. Resten ble renset ved "flash"-kromatografering, vasket ut med etylacetat/heksan/eddiksyre (80:20:1 vol./vol.) og ga en farveløs olje. En oppløsning av denne olje i 2,2-dimetoksypropan (75 ml) ble behandlet med p_-toluensulfonsyre-monohydrat (20 mg) og blandingen rørt i 1 time. Eter (500 ml) ble tilsatt og denne blandingen ekstrahert med 0,5M natriumhydroksyd (lx 200 ml, lx 50 ml). De vandige ekstrakter ble surgjort til pH 5 med iseddik og ekstrahert med eter (1 x 300 ml, 2 x 150 ml). Disse organiske ekstrakter ble vasket med vann (2 x 150 ml), mettet saltoppløsning (1 x 150 ml), tørket (MgSOA) og dampet inn. "Flash"-kromatografering av den gjenværende olje, utvasking med toluen/etylacetat/eddiksyre (85:15:2 vol./vol.) fulgt av krystallisering fra heksan, ga 6(Z)-8-(4-o-metoksyfenyl-2,2-dimetyl-l,3-dioksan- cis-5-yl)oktensyre (A) (23,8 g) med smp. 77-79°C;

NMR (CDCI3) : 1,36 (2H, q J=7 Hz), 1,57 (9H, m), 1,78 (1H, m), 1,95 (2H, m), 2,31 (2H, t J=7 Hz), 2,47 (1H, m) , 3,78 (1H, dd, J=ll, 1 Hz), 4,16 (2H, dm J=ll Hz), 5,23 (2H, m), 5,44 (1H, d J=2 Hz), 6,82 (1H, dd J=7, 1 Hz), 6,97 (1H, td J=7, 1 Hz),

7,22 (1H, td J=7, 1,5 Hz), 7,47 (1H, dd J=7, 1,5 Hz); m/e 363 (M+H)<+>. (<*> Omtalt i Europeisk patentanmeldelse, publikasjonsnr. 142323) .

(ii) En rørt oppløsning av litiumdifenylfosfid [fremstillet fra klordifenylfosfin (60 ml) og litiummetall (5,8 g) i tørr THF (250 ml) ] ble behandlet ved 4°C under argon med en oppløsning av A (24,26 g) i tørr THF (30 ml). Blandingen ble rørt i 15 minutter ved 4°C, deretter i 16 timer ved 50°C, avkjølt til 10°C og tilsatt til isvann (800 ml) . Den vandige oppløsning ble vasket med eter (2 x 300 ml), surgjort til pH 5 med iseddik og ekstrahert med eter (3 x 300 ml). Disse ekstrakter ble vasket med vann (2 x 150 ml), mettet saltoppløsning (1 x 150 ml) , tørket (MgSOJ og dampet inn. Resten ble renset ved "flash"-kromatografering, utvasking med etylacetat/heksan/eddiksyre (25:75:1 vol./vol.) og ga 6(Z)-8-(4-o-hydroksyfenyl-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-cis-5-yl)oktensyre

(B) som en farveløs olje (22,0 g); NMR (CDCI3) : 1,37 (2H, q J=7 Hz), 1,60 (9H, m), 1,83 (1H, m), 1,97 (2H, q, J=7 Hz), 2,32 (2H, t J=7 Hz), 2,67 (1H, m), 3,85 (1H, dd J=ll, 1,5 Hz), 4,13 (1H, dm J=ll Hz), 5,21 (1H, m) , 5,41 (1H, m), 5,45 (1H, d J=2 Hz), 6,87 (3H, m), 7,18 (1H, m), 8,50 (1H, b) ; m/e 366 (M+NHA) + . (iii) På tilsvarende måte som i Eksempel 3(i), men ved å starte fra syren B ovenfor, fremkom etter "flash"-kromatografering, utvasking med 35% vol./vol. etylacetat i heksan, metyl 6(Z)-8-(4-o-metansulfonyloksyfenyl-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)oktenoat (C) som en farveløs olje (97%);

NMR (CDCI3) ; 1,32 (2H, q J=7 Hz), 1,54 (9H, m), 1,79 (1H, m), 1,93 (2H, q J=7 Hz), 2,27 (2H, t J=7 Hz), 2,47 (1H, m), 3,22 (3H, s), 3,67 (3H, s), 3,79 (1H, dd J=ll, 1 Hz), 4,14 (1H, dm J=ll Hz), 5,15 (1H, m), 5,36 (1H, m), 5,53 (1H, d J=2 Hz), 7,31 (3H, m), 7,62 (1H, m); m/e 441 (M+H)<+>.

Eksempel 9

Ved bruk av tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 8, men ved å starte fra 4-pyridinkarboksaldehyd og varme opp med tilbakeløp i 16 timer, fremkom etter MPLC, utvasking med etylacetat/heksan (7:3 vol./vol.) metyl 6(Z)-8-([2,4,5-cis]-4-o-metylsulfonyloksyfenyl-2-[4-pyridyl]-1,3-dioksan-5-yl)oktenoat som en olje (0,91 g). Oljen ble løst opp i THF (5 ml) og 2M natriumhydroksyd (9 ml) tilsatt og blandingen ble varmet under kraftig røring i 5 timer ved 65°C. Vann (50 ml) ble tilsatt og blandingen ble vasket med eter (2 x 20 ml) . Surgjort til pH 5 med iseddik og ekstrahert med eter (1 x 40 ml, 2 x 20 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med vann (2 x 20 ml), mettet saltoppløsning (1 x 20 ml) , tørket (MgSOJ og dampet inn. Krystall iser ing fra etylacetat ga 6(Z)-8-([2,4,5- cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-[4-pyridyl]-1,3-dioksan-5-yl)oktensyre (0,45 g), smp. 171-171°C;

NMR (D6-DMSO) : 1,23 (2H, m), 1,41 (2H, m), 1,58 (1H, m) , 1,87 (2H, q J=7 Hz), 1,98 (1H, m), 2,13 (2H, t J=7 Hz), 2,42 (1H, m), 4,08 (1H, bd J=ll Hz), 4,18 (1H, bd J=ll Hz), 5,29 (2H, m), 5,42 (1H, d J=2 Hz), 5,86 (1H, s), 6,81 (2H, m), 7,10 (1H, td J=7, 1,5 Hz), 7,28 (1H, bd J=7 Hz), 7,51 (2H, dd J=5, 0,5 Hz), 8,63 (2H, dd J=5, 0,5 Hz), 9,6 (1H, b); m/e 398 (M+H) + ; beregnet for C23H27NO5;

C, 69,5; H, 6,8; N, 3,5%

funnet: C, 69,2; H, 6,9; N, 3,5%.

" Eksempel 10

En oppløsning av 3-pyridinkarboksaldehyd (0,802 g) og 4(Z)-6-(4-fenyl-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-cis-5-yl)heksensyre (1,52 g) i acetonitril (10 ml) ble behandlet med p-toluensulfonsyre-monohydrat (1,56 g) og den rørte blanding varmet med tilbakeløp i 3 timer og deretter rørt over natten ved omgivelsenes temperatur. Vann (50 ml) ble tilsatt og oppløsningen gjort basisk til pH 10-11 med 2M natriumhydroksyd. Den resulterende oppløsning ble vasket med eter (2 x 25 ml), surgjort til pH med 5 med iseddik og ekstrahert med eter (3 x 25 ml). Ekstraktene ble vasket med vann (2 x 30 ml) , tørket (MgSOJ og dampet inn. Resten ble renset ved MPLC, vasket ut med etylacetat/heksan/eddiksyre (70:30:1 vol./vol.) og ga en klar olje som krystalliserte ved henstand. Omkrystallisering fra etylacetat/heksan (1:1 vol./vol.) ga 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-fenyl-2-[3-pyridyl]-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre (830 mg), smp. 118-120°C;

NMR (CDC13) : 1,72 (2H, m) , 2,31 (4H, m) , 2,60 (1H, m) , 4,14 (1H, dm J=ll Hz), 4,30 (1H, dd J=ll, 1 Hz), 5,25 (1H, d J=2 Hz), 5,27 (1H, m), 5,47 (1H, m), 5,80 (1H, s), 7,33 (6H, m) , 8,00 (1H, td J=7, 1,5 Hz), 8,61 (1H, dd J=5, 1,5 Hz), 8,84 (1H, d J=l,5 Hz), 9,53 (1H, b); m/e 354 (M+H)<+>;

beregnet for C21H23NOA:

C, 71,4; H, 6,6; N, 4,0%

funnet: C, 71,3; H, 6,4; N, 3,9%.

Utgangsmaterialet fremkom på følgende måte:-

Fast kalium-t-butoksyd (8,85 g) ble tilsatt under argon til en rørt, isavkjølt blanding av (3-karboksypropy1)trifenyl-fosfoniumbromid (16,94 g) og (4-fenyl-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-cis-5-yl)acetaldehyd (5,28 g) i THF (200 ml). Blandingen ble rørt i 15 minutter ved 4°C, deretter i 4 timer ved omgivelsenes temperatur, og ble deretter helt i vann (200 ml). Blandingen som fremkom ble vasket med eter (3 x 50 ml) for å fjerne mesteparten av nøytralt materiale. Den vandige fase ble surgjort til pH 5 med iseddik og ekstrahert med eter (3 x 100 ml). Disse ekstrakter ble vasket med vann (2 x 30 ml), mettet saltoppløsning (50 ml), tørket (MgSOJ og dampet inn. Resten ble renset ved MPLC, vasket ut med etylacetat/heksan/- eddiksyre (30:70:1 vol./vol.) og ga 4(Z)-6-(4-fenyl-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)heksensyre som en farveløs olje (5,22 g);

NMR (CDCI3) : 1,52 (6H, s), 1,57 (2H, m), 2,30 (4H, m) , 2,50 (1H, m), 3,81 (1H, dd J=ll, 1 Hz), 4,13 (1H, dm J=ll Hz), 5,21 (1H, d J=2 Hz), 5,23 (1H, m), 5,39 (1H, m), 7,30 (5H, m); m/e 305 (M+H)<+>.

Eksempel 11- 13

Ved å bruke en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet i Eksempel 3, men ved å starte fra det passende metyl 4(Z)-6-([2,4,5- cis]-4-o-metylsulfonyloksyfenyl-2-[pyridylmetyl]-l,3-dioksan-5-heksenoat, ble det fremstillet:-

Eksempel 11

4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-hydroksyfeny1-2-[2-pyridylmety1]-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre i 87% utbytte etter omkrystallisering fra etanol/heksan, smp. 165-166°C;

NMR (D6-DMSO): 1,47 (1H, m), 1,84 (1H, m), 2,11 (4H, m), 2,34 (1H, m) , 3,10 (2H, d J=5 Hz), 3,38 (2H, bs), 5,16 (3H, m), 5,31 (1H, m), 6,79 (2H, m), 7,06 (1H, td J=7, 1 Hz), 7,20 (2H, m) , 7,37 (1H, d J=7 Hz), 7,69 (1H, td J=7, 1,5 Hz), 8,48 (1H, dt J=5, 0,5 Hz), 9,43 (1H, b); m/e 384 (M+H)<+>

beregnet for C22H25N05:

C; 68,9; H, 6,5; N, 3,6%

funnet: C, 69,2; H, 6,5; N, 3,4%.

Eksempel 12

4(Z)-6-([2,4,5- cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-[3-pyridylmetyl]-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre i 77% utbytte etter omkrystallisering fra etylacetat, smp. 130-132°C;

NMR (D6-DMS0): 1,38 (1H, m), 1,81 (1H, m), 2,12 (5H, m), 3,00 (2H, d J=5 Hz), 3,90 (1H, bs), 5,09 (3H, m), 5,30 (1H, m), 6,80 (2H, m), 7,08 (1H, td J=7, 1 Hz), 7,20 (1H, bd J=7 Hz), 7,31 (1H, m), 7,73 (1H, dt J=7> 0,5 Hz), 8,91 (1H, dd J=5, 1 Hz), 8,52 (1H, bs), 9,47 (1H, b), 11,97 (1H, b); m/e 384

(M+H) + ;

beregnet for C22H25N05:

C, 68,9; H, 6,5; N, 3,6%

funnet: C, 68,7; H, 6,6; N, 3,6%.

Eksempel 13

4(Z)-6-([2,4,5- cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-[4-pyridylmety1]-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre i 87% utbytte, etter omkrystallisering fra etanol/heksan, smp. 165-166°C;

NMR (D6-DMSO): 1,39 (1H, m) , 1,81 (1H, m) , 2,13 (5H, m), 2,99 (2H, d J=5 Hz), 3,88 (2H, bs), 5,10 (3H, m), 5,30 (1H, m), 6,80 (2H, m) , 7,07 (1H, td J=7, 1 Hz), 7,18 (1H, bd J=7 Hz), 7,34 (2H, dd J=5, 0,5 Hz), 8,46 (2H, bd J=5 Hz), 9,47 (1H, s), 11,90 (1H, b); m/e 398 (M+H)<+>;

beregnet for C22H25NO5;

C, 68,9; H, 6,5; N, 3,6%

funnet: C, 68,8; H, 6,6; N, 3,5%.

Utgangsmaterialene ble fremstillet på følgende måte:-

(i) ( for Eksempel 11): Kalium-t-butoksyd (8,40 g) ble tilsatt under argon til en rørt, isavkjølt blanding av 2-pyridinkarboksaldehyd (5,36 g) og

metoksymetyltrifenylfosfoniumklorid (25,65 g) i tørr THF

(100 ml). Blandingen ble rørt i 1 time og ble deretter helt i isvann (100 ml). Blandingen ble ekstrahert med eter (3 x 50 ml) og den organiske oppløsning ekstrahert med 2M saltsyre

(3 x 25 ml). Disse syreekstrakter ble vasket med eter (25 ml), gjort basisk til pH 11 med 2M natriumhydroksyd og ekstrahert med eter (1 x 100 ml, 2 x 50 ml). Disse samlede ekstrakter ble vasket med vann (25 ml), mettet saltoppløsning (2 x 25 ml), tørket (MgSOJ og dampet inn. "Flash"-kromatografering, utvasking med eter, ga l-metoksy-2-(2-pyridyl)eten som en gul olje (4,03 g). En oppløsning av denne olje (810 mg) og metyl 4(Z)-6-(4-o-metylsulfonyloksyfenyl-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-cis-5-yl)heksenoat (1,65 g) i acetonitril (10 ml) ble behandlet med p_-toluensulfonsyre-monohydrat (1,25 g) og blandingen rørt ved 80°C i 18 timer. Eter (100 ml) ble tilsatt til den avkjølte oppløsning og blandingen vasket med 5% vekt/vol. natriumbikarbonat (1 x 40 ml), mettet saltoppløsning (2 x 2 5 ml) , tørket (MgSOJ og dampet inn. Rensing av resten ved MPLC, utvasking med etylacetat/heksan (75:25) ga metyl 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-metylsulfonyloksyfenyl-2-[2-pyridylmetyl]-l,3-dioksan-5-yl)heksenoat som en blekt gul olje (1,50 g);

NMR (CDCI3) : 1,51 (1H, m) , 1,88 (1H, m) , 2,25 (4H, m) , 2,41 (1H, m), 3,22 (3H, s), 3,29 (2H, d J=5 Hz), 3,68 (3H, s), 3,91 (1H, dm J=ll Hz), 4,06 (1H, bd J=ll Hz), 5,26 (4H, m), 7,15

(1H, m), 7,32 (4H, rn), 7,60 (2H, m) , 8,56 (1H, dd J=5, 0,5 Hz); m/e 476 (M+H)<+>.

(ii) På tilsvarende måte men ved å starte med det passende pyridinkarboksaldehyd, ble det fremstillet:-(a) utgangsmateriale til Eksempel 12: metyl 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-mety1sulfonyloksyfenyl-2-[3-pyridylmety1] -1,3 - dioksan-5-yl)heksenoat som en blekt gul olje (75%) (som kunne krystalliseres fra etylacetat/heksan og gi et fast stoff, 85-86°C) .

NMR (CDC13) : 1,40 (1H, m), 1,82 (1H, m), 2,20 (5H, m), 3,50 (2H, d J=5 Hz), 3,21 (3H, s), 3,67 (3H, s), 3,88 (1H, dm J=ll Hz), 4,03 (1H, dd J=ll, 1 Hz), 5,00 (1H, t, J=5 Hz), 5,12 (1H, m) , 5,26 (1H, d J=2 Hz), 5,30 (1H, m), 7,29 (4H, m), 7,52 (1H, m); 7,68 (1H, dt J=7, 1,5 Hz), 8,49 (1H, dd J=5, 1 Hz), 8,58

(1H, d J=l,5 Hz); m/e 476 (M+H)<+.>

(b) Utgangsmateriale til Eksempel 13:.metyl 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-mety1sulfony1oksyfeny1-2-[4-pyridylmety1] -1, 3 - dioksan-5-yl)heksenoat som en blekt gul olje (85%) ;

NMR (CDCI3) : 1,43 (1H, m), 1,85 (1H, m), 2,22 (5H, m), 3,06 (2H, d J=5 Hz), 3,22 (3H, s), 3,67 (3H, s), 3,89 (1H, dm J=ll Hz), 4,03 (1H, dd J=ll, 1 Hz), 5,03 (1H, t J=5 Hz), 5,13 (1H, m), 5,29 (1H, d J=2 Hz), 5,32 (1H, m), 7,31 (5H, m), 7,50 (1H, m), 8,53 (2H, dd J=5, 1 Hz); m/e 476 (M+H)<+>.

Eksempel 14

Ved å bruke en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 1, men ved å starte med etantiol

(0,85 ml), natriumhydrid (0,55 g; 50% vekt/vekt dispersjon i mineralolje), DMPU (15 ml) og 5(Z)-7-([2,4,5-cis]-4-o-metoksyf enyl-2-[4-pyridyImetyl]-1,3-dioksan-5-yl)heptensyre (0,81 g), ble det oppnådd etter "flash"-kromatografering med bruk av diklormetan/metanol/eddiksyre (95:5:1 vol./vol.) til utvasking, 5(Z)-7-([2,4,5- cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-[4-pyridylmetyl]-1,3-dioksan-5-yl)heptensyre som et hvitt fast stoff (163 mg, etter omkrystallisering fra etylacetat), smp. 185-187°C;

NMR (D6-DMSO): 1,42 (3H, m), 1,80 (3H, m), 2,11 (2H, t J=7 Hz), 2,20 (1H, m) , 2,98 (2H, d 3=4 Hz), 3,88 (2H, bs), 5,06 (1H, t J=4 Hz),. 5,10 (1H, m) , 5,13 (1H, d J=2 Hz), 5,28 (1H, Itl) , 6,79 (2H, m), 7,07 (1H, td J=7, 1,5 Hz), 7,19 (1H, d 3=1 Hz), 7,33 (2H, d J=5 Hz), 8,46 (2H, d J=5 Hz); m/e 398 (M+H)<+>.

beregnet for C23H27NO5:

C, 69,5; H, 6,8; N, 3,5%

funnet: C, 69,2; H, 6,9; N, 3,2%.

Syren det ble gått ut ifra ble fremstillet på følgende

måte:-

En blanding av l-metoksy-2-(4-pyridyl)eten (fremkommet som en olje ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet ovenfor for l-metoksy-2-(2-pyridyl)eten men ved å starte med 4-pyridinkarboksaldehyd) (1,35 g) og 5(Z)-erytro-9-hydroksy-8-hydroksymetyl-9-o-metoksyfenyl-5-nonensyre (1,54 g) i acetonitril (15 ml) ble behandlet med konsentrert saltsyre (26% vekt/vol.; 1,34 ml) og blandingen rørt i 48 timer. Natriumhydroksydoppløsning (0,25M, 50 ml) ble deretter tilsatt og blandingen vasket med eter (2 x 20 ml). Den vandige fase ble surgjort til pH 5 med iseddik og ekstrahert med eter (2 x 40 ml). Disse samlede ekstrakter ble vasket med vann (4 x

15 ml) , tørket (MgSOJ og dampet inn. Rensing av resten ved

"flash"-kromatografi med bruk av 1% vol./vol. eddiksyre i etylacetat, ga etter omkrystallisering fra etylacetat/heksan, 5(Z)-7-([2,4,5-cis]-4-o-metoksyfenyl-2-[4-pyridylmety1]-1,3-dioksan-5-yl)heptensyre som et hvitt fast stoff (0,51 g), smp. 143-145°C;

NMR (D6-DMSO: 1,40 (3H, m), 1,75 (3H, m), 2,08 (2H, t J=7 Hz), 2,18 (1H, m) , 2,99 (2H, d J=4 Hz), 3,77 (3H, s) , 3,88 (2H, bs), 5,07 (1H, t J=4 HZ), 5,10 (1H, m), 5,16 (1H, d 3=2 Hz), 5,26 (1H, m), 6,97 (2H, m), 7,25 (2H, m), 7,33 (2H, dd J=5, 0,5 Hz), 8,47 (2H, dd 3=5, 0,5 Hz), 11,98 (1H, b); m/e 412

(M+H) + .

Eksempel 15

En rørt oppløsning av l-metoksy-2-(3-pyridyl)eten (fremkommet som en olje ved å benytte en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 11 for l-metoksy-2-(2-pyridyl)eten, men ved starte med 3-pyridinkarboksaldehyd) (229 mg) og 4(Z)-6-(4-fenyl-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-cis-5-yl)heksensyre (344 mg) i acetonitril (5 ml), ble behandlet med p_-toluensulfonsyre-monohydrat (342 mg) og blandingen varmet med tilbakeløp i 3 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til omgivelsenes temperatur, IM natriumhydroksyd (10 ml) tilsatt og røringen fortsatte i ytterligere 30 minutter. Vann (50 ml) ble tilsatt, oppløsningen vasket med eter (2 x 20 ml) , surgjort til pH 5 med iseddik og ekstrahert med eter (3 x 25 ml). Disse ekstrakter ble vasket med vann (2 x 25 ml) , mettet saltoppløsning (25 ml), tørket (MgS04) og dampet inn. Den gjenværende olje ble renset ved MPLC, vasket ut med etylacetat/heksan/eddiksyre (80:20:1 vol./vol.), og ga 4(Z)-6-([2,4,5- cis]-4-fenyl-2-[3-pyridylmetyl]-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre (1,66 mol addisjonsprodukt med eddiksyre) som en klar olje (220 mg);

NMR (CDC13) : 1,42 (1H, m) , 1,59 (1H, m) , 2,10 (5H, s) , 2,20 (5H, m), 3,08 (2H, d J=4 Hz), 3,86 (1H, dm J=ll Hz), 4,04 (1H, dd J=ll, 1 Hz), 4,98 (2H, m), 5,11 (1H, m), 5,39 (1H, m), 7,29 (6H, m), 7,73 (2, 7H, b), 7,80 (1H, dt J=7, 1 Hz), 8,48 (1H, dd J=4, 1 Hz), 8,61 (1H, d J=l,5 Hz); m/e 368 (M+H)<+>; beregnet for C22H25NCv1, 66 CH3COOH: C, 65,1; H, 6,8; N, 3,0%

funnet: C, 65,0; H, 6,9; N, 3,0%.

Eksempel 16

Ved å bruk en tilsvarende, fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 15 men ved å starte med 5(Z)-7-(4-fenyl-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)heptensyre, fremkom det etter "flash"-kromatografering med bruk av 1% vol./vol. eddiksyre i etylacetat til utvasking, 5(Z)-7-(4-fenyl-2-[3-pyridylmetyl]-1,3-dioksan-5-yl)heptensyre som et hvitt fast stoff (9%, etter omkrystallisering fra etylacetat), smp. 119-120°C;

NMR (CDCI3) : 1,34 (1H, m) , 1,60 (3H, m) , 1,88 (2H, q J=7 Hz), 2,09 (1H, m), 2,31 (2H, t J=7 Hz); 3,09 (2H, m), 3,88 (1H, dm J=ll Hz), 4,04 (1H, dd J=ll, 1Hz), 4,99 (1H, d J=2 Hz), 5,02 (1H, t, J=4 Hz), 5,04 (1H, m) , 5,34 (1H, m) , 6,70 (1H, b) , 7,26 (6H, m), 7,74 (1H, dt, J=7, 1 Hz), 8,50 (1H, dd J=5, 1 Hz), 8,70 (1H, d J=l,5 Hz); m/e 382 (M+H) + ;

beregnet for C23H27NOA:

C, 72,4; H, 7,1; N, 3,7%

funnet: C, 72,4; H, 7,1; N, 3,7%.

Eksempel 17

En oppløsning av metyl 4(Z)-6-(4-o-metylsulfonyloksyfenyl-2,2-dimetyl-l,3-dioksan- cis-5-yl)heksenoat (1,80 g) og 2-metyl-2-(3-pyridyl)propionaldehyd (0,81 g) i acetonitril (6 ml) ble behandlet med p_-toluensulfonsyre-monohydrat (1,14 g) og blandingen ble varmet med tilbakeløp i 5 timer. Etter avkjøling, ble 5% vekt/vol. natriumbikarbonatoppløsning tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 15 ml). Disse ekstrakter ble vasket med 5% vol./vol. natriumbikarbonatoppløsning (2 x 10 ml), vann (2 x 10 ml) og mettet saltoppløsning (10 ml), tørket (MgS04) og dampet inn. Resten ble delvis renset ved MPLC, utvasking med etylacetat, og ga metyl 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-metylsulfonyloksyfenyl-2-[1-(3-pyridyl)-1-metyletyl]-1,3-dioksan-5-yl)heksenoat som en olje (1,03 g). En oppløsning av denne oljen i THF (6 ml) ble behandlet med 2M natriumhydroksyd (10 ml) og varmet med tilbakeløp under rask røring i 6 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til omgivelsenes temperatur og vann (10 ml) ble tilsatt. Blandingen som fremkom ble vasket med eter (2 x 20 ml), deretter surgjort til pH 5 med.iseddik og ekstrahert med eter (3 x 15 ml). Disse ekstrakter ble vasket med vann (2 x 10 ml), mettet saltoppløsning (10 ml), tørket (MgS0A) og dampet inn. Resten ble renset ved MPLC, vasket ut med etylacetat/heksan/eddiksyre (80:20:1 vol./vol.) og ga 4(Z)-6-([2,4,5- cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-[1-(3-pyridyl)-1-metyletyl]-. 1,3-dioksan-5-yl)heksensyre (0,5 mol etylacetat-addisjonsprodukt) som et amorft fast stoff (789 mg);

NMR (CDC13+D6DMS0): 1,26 (1,5H, t J=7 Hz), 1,47 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,53 (2H, m), 2,04 (1,5H, s), 2,06 (1H, m), 2,29 (4H, m), 3,86 (1H, dm J=ll Hz), 4,08 (1H, d J=ll Hz), 4,12 (1H, q J=7 Hz), 4,66 (1H, s), 5,10 (1H, m), 5,16 (1H, d J=2 Hz), 5,43 (1H, m) 6,83 (3H, m) , 7,11 (1H, m) , 7,43 (1H, dd J=7, 5 Hz), 7,90 (1H, dt J=7, 1 Hz), 8,49 (1H, dd J=5, 0,5 Hz), 8,90 (1H, d J=l,5 Hz); m/e 412 (M+H) + ;

beregnet for C24H29N05, 0,5 CH3COOC2H5:

C, 68,5; H, 7,3; N, 3,1%

funnet: C, 68,5; H, 7,2; N, 2,9%.

Utgangsaldehydet fremkom på følgende måte:-

(i) Fast kalium-t-butoksyd (22,4 g) ble tilsatt under argon til en rørt, isavkjølt oppløsning av etyl 3-pyridylacetat (16,5 g) i tørr THF (100 ml). Blandingen ble rørt i 15 minutter og deretter ble metyljodid (12,36 ml) tilsatt dråpevis med en hastighet for å holde vedlike temperaturen

<20°C. Etter tilsetning, ble blandingen rørt i 1 time og deretter helt i vann (200 ml) . Blandingen ble ekstrahert med eter (3 x 100 ml) og de samlede ekstrakter vasket med vann (2 x 100 ml), mettet saltoppløsning (100 ml), tørket (MgS04) og dampet inn. Resten ble renset ved "flash"-kromatografering med bruk av eter som oppløsningsmiddel og ga etyl 2-metyl-2-(3-pyridyl)propionat (A) som en gul olje (13,56 g);

NMR (CDC13) : 1,20 (3H, t J=7 Hz), 1,61 (6H, s), 4,13 (2H, q J=7 Hz), 7,26 (1H, m), 7,67 (1H, dm J=7 Hz), 8,50 (1H, dd J=5,

1Hz), 8,63 (1H, d J=2 Hz).

(ii) En 1,5M oppløsning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen (21 ml) ble tilsatt dråpevis under argon til en rørt oppløsning av A (1,93 g) i toluen (75 ml) ved -70°C. Røringen fortsatte i 5 minutter etterat tilsetningen var fullstendig og deretter ble en 10% vol./vol. oppløsning av metanol i toluen (15 ml) tilsatt. Blandingen som fremkom ble tilsatt til vann (300 ml), kraftig rørt i 30 minutter og deretter filtrert gjennom kiselgur. Den organiske fase ble skilt fra og vannfasen ble mettet med natriumklorid og deretter ekstrahert med eter (2 x 100 ml). De samlede organiske faser ble vasket med mettet saltoppløsning (3 x 100 ml) , deretter tørket (MgSO,,) og dampet inn. Rensing av resten ved MPLC, utvasking med etylacetat, ga 2-metyl-2-(3-pyridyl)propionaldehyd som en klar olje (814 mg);

NMR (90 MHz; CDCI3) : 1,50 (6H, s) , 7,27 (1H, dd J=8, 5 Hz), 7,57 (1H, dt J=8, 2 Hz), 8,52 (2H, m), 9,50 (1H, s).

Eksempel 18

Ved å bruke en fremgangsmåte tilsvarende den beskrevet i Eksempel 17, men ved å starte med 3-(3-pyridyl)-2,2-dimetyl-propionaldehyd i stedet for 2-metyl-2-(3-pyridyl)propionaldehyd, fremkom det etter den endelige rensing ved MPLC og utvasking med 1% vol./vol. eddiksyre i etylacetat, 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-[2-(3-pyridyl)-1,1-dimetyletyl]-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre (1 mol eddiksyre-addisjonsprodukt) som et hvitt skum (56%);

NMR (CDCI3) : 0,98 (3H, s), 1,01 (3H, s), 1,77 (2H, m), 2,10 (3H, s), 2,38 (4H, m), 2,69 (1H, m), 2,75 (2H, d J=4 Hz), 3,86 (1H, dm J=ll Hz), 4,16 (1H, d J=ll Hz), 4,33 (1H, s), 5,20 (2H, d J=2 Hz), 5,28 (1H, m), 5,47 (1H, m), 6,87 (2H, m), 7,01 (1H, dd J=7, 1,5 Hz), 7,16 (1H, td J=7, 1,5 Hz), 7,27 (1H, dd J= 7, 5 Hz), 7,59 (1H, dt J=7, 1 Hz), 8,46 (2H, m); m/e 426

(M+H) + ;

beregnet for C25H31N05, CH3COOH:

C, 66,8; H, 7,2; N, 2,9%

funnet: C, 67,0; H, 7,4; N, 2,6%.

Utgangsaldehydet ble fremstillet på følgende måte:-

(i) 1,5M butyllitium i heksan (20 ml) ble tilsatt dråpevis under argon til en rørt, avkjølt (-20°C) oppløsning av diiso-propylamin (4,2 ml) i THF (50 ml). Etter 10 minutter ble blandingen avkjølt til -70°C og etylisobutyrat (3,99 ml) ble tilsatt dråpevis mens temperaturen ble holdt på <-60°C. Røringen fortsatte i 20 minutter etter fullføring av tilsetningen, deretter ble DMPU (15 ml) tilsatt, fulgt av fast 3-klormetylpyridinhydroklorid (2,0 g). Etter røring i 3 0 minutter ved -70°C, fikk blandingen varmes til 4°C og ble deretter tilsatt til mettet ammoniumkloridoppløsning (200 ml). Blandingen som fremkom ble ekstrahert med eter (3 x 100 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med saltoppløsning (50 ml), tørket (MgSOA) og dampet inn. Resten ble renset ved 11 flash"-kromatografi med bruk av eter til utvasking og ga etyl 3-(3-pyridyl)-2,2-dimetylpropionat (A) som en klar olje (2,12 g) ; NMR (CDCI3) : 1.20 (6H, S), 1,23 (3H, t 3=1 Hz), 2,87 (2H, s) , 4,12 (2H, q J=7 Hz), 7,20 (1H, 3=1, 5 Hz), 7,46 (1H, dt 3=1, 1 Hz), 8,40 (1H, d J=l,5 Hz), 8,47 (1H, dd J=5, 1,5 Hz). (ii) Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den i Eksempel 17(ii) men ved å starte med esteren (A) ovenfor (2,07 g) og bruke 14 ml 1,5M diisobutylaluminiumhydrid, fremkom 3-(3-pyridyl)-2,2-dimetylpropionaldehyd (1,04 g);

NMR (CDCI3) : 1,07 (6H, s), 2,78 (2H, s) , 7,18 (1H, dd J=8, 5 Hz), 7,43 (1H, dt J=8, 2 Hz), 8,38 (1H, d 3=2 Hz), 8,46 (1H, dd J=5, 1,5 Hz), 9,54 (1H, s).

Eksempel 19

Ved å bruke en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 17, men ved å starte fra metyl 5(Z)-7-(4-o-metylsulfonyloksyfenyl-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-cis-5-yl)heptenoat, fremkom således 5(Z)-7-([2,4,5-cis]-4-o-hydroksyf enyl-2-[1-(3-pyridyl)-1-metyletyl]-1,3-dioksan-5-yl)heptensyre (47% etter omkrystallisering fra etylacetat), smp. 143-145°C;

NMR (CDCI3) : 1,19 (6H, s), 1,20 (3H, m) , 1,52 (3H, m), 1,78 (1H, m), 1,93 (2H, t 3=1 Hz), 3,56 (1H, dm J=ll Hz), 3,70 (1H, dd J=ll, 1 Hz), 4,39 (1H, s), 4,80 (1H, m), 4,88 (1H, d 3=2 Hz), 5,00 (1H, m), 6,52 (2H, m), 6,81 (2H, m), 7,04 (1H, dd 3=1, 5 Hz), 7,60 (1H, dt 3=1, 1,5 Hz), 8,17 (1H, dd J=5, 1 Hz), 8,51 (1H, d 3=2 Hz); m/e 425 (M+);

" beregnet for C25H31N05;

C, 70,6; H, 7,3; N, 3,3%

funnet: C, 70,0; H, 7,3; N, 3,2%.

Eksempel 20

En oppløsning av metyl 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-metyl-sulf onyloksyfenyl-2- [3 -pyr idy loksymetyl] -1 ,3-dioksan-5-yl)-heksenoat (744 mg) i metanol (5 ml) ble behandlet med 2M natriumhydroksyd (5 ml) og blandingen rørt kraftig i 2 timer. Vann (50 ml) tilsatt og blandingen vasket med eter (2 x

20 ml), deretter surgjort til pH 5 med iseddik og ekstrahert med eter (3 x 20 ml). Ekstraktene ble vasket med vann (2 x 20 ml), mettet saltoppløsning (20 ml), tørket (MgS04) og dampet

inn til et lite volum hvorfra krystalliserte 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-[3-pyridyloksymetyl]-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre. Omkrystallisering fra etylacetat ga fast stoff (66 mg), smp. 174-177°C;

NMR (CDC13+D6DMS0): 1,56 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,16 (4H, m), 2,42 (1H, m), 3,92 (1H, dm J=ll Hz), 4,03 (1H, dd J=ll, 1 Hz), 4,12 (2H, d J=4 Hz), 5,10 (2H, m), 5,22 (1H, d J=2 Hz), 5,30 (1H, m), 6,74 (2H, m), 6,99 (1H, td, J=7, 1 Hz), 7,17 (2H, m), 7,23 (1H, dt J=7, 1,5 Hz), 8,12 (1H, dd J=5, 1 Hz), 8,27 (1H, d J=l,5 Hz); m/e 400 (M+H)<+>;

beregnet for C22H25N06:

C, 66,1; H, 6,3; N, 3,5%

funnet: C, 65,7; H, 6,2; N, 3,6%.

Utgangsesteren ble fremstillet på følgende måte:-

(i) En oppløsning av 3-hydroksypyridin (4,75 g) i DMPU

(10 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 30 minutter til en rørt, isavkjølt suspensjon av natriumhydrid (50% vekt/vekt dispersjon i mineralolje, 2,4 g) i DMPU (40 ml). Blandingen ble varmet til 50°C for å gi en klar oppløsning og deretter avkjølt til 4°C. 2-brom-l,1-dimetoksyetan (3,53 ml) og kaliumjodid (100 mg) ble deretter tilsatt og blandingen rørt og varmet ved 125°C i 16 timer. Den avkjølte blanding ble helt i vann (50 ml) og ekstrahert med eter (3 x 50 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med vann (2 x 25 ml), mettet saltoppløsning (25 ml), tørket (MgSOJ og dampet inn. Rensing ved "flash"-kromatografi med bruk av eter som oppløsningsmiddel ga 2-(3-pyridyloksy)-1,1-dimetoksyetan (A) som en gul olje (1,05 g).

NMR (90 MHz; CDC13) : 3,40 (6H, s) , 3,97 (2H, d J=5 Hz), 4,65 (1H, t J=5 Hz), 7,14 (2H, m), 8,20 (2H, m).

(ii) En rørt oppløsning av acetalet (A) ovenfor (956 mg) og metyl 4(Z)-6-(4-o-metylsulfonyloksyfenyl-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-cis-5-yl)heksenoat (1,435 g) ble behandlet med p_-toluensulfonsyre-monohydrat (1,092 g) og blandingen varmet med tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling, ble mettet natrium-bikarbonatoppløsning (50 ml) tilsatt og blandingen ble ekstrahert med eter (3 x 25 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med vann (2 x 25 ml), mettet saltoppløsning (25 ml), tørket (MgS0A) og dampet inn. Resten ble renset ved MPLC, utvasket med 75% vol./vol. etylacetat i heksan og deretter ved "flash"-kromatografi med bruk av eter som oppløsningsmiddel, og det ga metyl 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-metylsulf onyloksyfenyl-2-[3-pyridyloksymetyl]-1,3-dioksan-5-yl)heksenoat som en blekt gul olje (775 mg);

NMR (CDC13) : 1,58 (1H, m), 1,96 (1H, m), 2,28 (4H, m), 2,50 (1H, m), 3,26 (3H, s), 3,63 (3H, s), 4,01 (1H, dm J=ll Hz), 4,16 (1H, dd J=ll, 1 Hz), 4,22 (2H, d J=5 Hz), 5,21 (1H, t J=4 Hz), 5,22 (1H, m), 5,36 (1H, m), 5,37 (1H, d J=2 Hz), 7,28 (5H, m), 7,56 (1H, m), 8,25 (1H, dd J=5, 1 Hz), 8,39 (1H, d J=l,5 Hz); m/e 429 (M+H)<+>.

Eksempel 21

En oppløsning av 1,l-dietoksy-3-(3-pyridyloksy)propan (1,35 g) og 4(Z)-6-(4-o-hydroksyfenyl-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-cis-5-yl)heksensyre (1,60 g) i acetonitril (3 ml) ble behandlet med p_-toluensulfonsyre-monohydrat (1,33 g) og rørt i 18 timer. 2M natriumhydroksyd (25 ml) ble deretter tilsatt og røringen fortsatte i ytterligere 30 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble fortynnet med vann (50 ml), vasket med eter (2 x 50 ml), deretter surgjort til pH 5 med iseddik og ekstrahert med eter (3 x 50 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med vann (2 x 50 ml), mettet saltoppløsning (50 ml), tørket (MgS0A) og dampet inn. Rensing av resten ved MPLC, utvasking med etylacetat/heksan/eddiksyre (75:25:1 vol./vol.) ga 4(Z)-6-([2,4,5- cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-[2-(3-pyridyloksy)etyl]-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre (1 mol eddiksyre-addisjonsprodukt) som en olje (1,00 g) ;

NMR (CDCI3) : 1,68 (H, m), 1,82 (1H, m), 2,10 (3H, s), 2,26 (6H, m), 2,66 (1H, m), 3,92 (1H, dm J=ll Hz); 4,11 (1H, dd J=ll, 1 Hz), 4,19 (1H, m), 4,39 (1H, m), 5,03 (1H, t J=4 Hz), 5,21 (1H, m), 5,23 (1H, d J=2 Hz), 5,42 (1H, m), 6,85 (2H, m), 6,97 (1H, dd J=7, 1,5 Hz), 7,16 (1H, td J=7, 1,5 Hz), 7,28 (1H, dd J=8, 5 Hz), 7,42 (1H, dm J=8 Hz), 8,21 (1H, dd J=4, 1 Hz), 8,38 (1H, d J=2 Hz), 8,42 (3H, b); m/e 414 (M+H)<+>;

beregnet for C23H27N06, CH3COOH:

C, 63,4; H, 6,6; N, 2,9%

funnet: C, 63,1; H, 6,9; N, 2,9%.

Utgangsacetalen ble fremstillet på følgende måte:-3-hydroksypyridin (2,38 g) ble tilsatt i porsjoner til en rørt suspensjon av natriumhydrid (1,20 g, 50% vekt/vekt dispersjon i mineralolje) i DMPU (25 ml). Blandingen ble varmet til 60°C for å gi en klar oppløsning og deretter avkjølt til omgivelsenes temperatur. 3-klor-l,1-dietyloksypropan ble deretter tilsatt og røringen fortsatt i 2 dager. Vann (50 ml) ble dernest tilsatt og den resulterende blanding ekstrahert med eter (3 x 25 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med vann (4 x 25 ml), mettet saltoppløsning (25 ml), tørket (MgSOJ og dampet inn. Resten ble renset ved "flash"-kromatografi i 50% vol./vol. etylacetat i heksan og ga 3-(3-pyridyloksy)-1,1-dietoksypropan som en klar olje (3,03 g);

NMR (CDC13) : 1,21 (6H, t J=7 Hz), 2,11 (2H, q J=6 Hz), 3,62 (4H, m), 4,11 (2H, t J=7 Hz), 4,76 (1H, t J=4 Hz), 7,21 (2H, m), 8,21 (1H, m), 8,32 (1H, t J=l,5 Hz).

Eksempel 22

Ved å bruke en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet i Eksempel 21, men ved å bruke 1,l-dietoksy-3-[3-(3-pyridyl)propoksy]propan i stedet for 1,l-dietoksy-3-(3-pyridyloksy)propan og bare røre reaksjonsblandingen i 3 timer, fremkom etter kromatografering og utvasking med 1% vol/vol. eddiksyre i etylacetat, 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-[2-(3-[3-pyridyl]propoksy)etyl]-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre (1,5 mol eddiksyre-addisjonsprodukt) som en blekt gul olje (60%);

NMR (CDC13) : 1,66 (1H, m), 1,89 (3H, m), 2,06 (2H, m), 2,10 (4,5H, s) , 2,15 (4H, in) , 2,72 (3H, m) , 3,40 (2H, m) , 3,61 (2H, m) , 3,88 (1H, bd J=ll Hz), 4,11 (1H, d J=ll Hz), 4,92 (1H, t J=5 Hz), 5,20 (1H, d J=2 Hz), 5,23 (1H, m), 5,45 (1H, m), 6,88 (3H, m) , 7,13 (1H, td J.=7, 1 Hz), 7,25 (1H, m) , 7,59 (1H, m) ,

7,60 (3,5H, b), 8,45 (2H, m); m/e 456 (M+H)<+>:

beregnet for C26H33N06, l,5CH3COOH:

C, 63,8; H, 7,2; N, 2,6%

funnet: C, 63,8; H, 7,2; N, 2,4%.

Utgangsacetalen ble fremstillet på tilsvarende måte som den for Eksempel 21, men ved å bruke 3-(3-pyridyl)propanol i stedet for 3-hydroksypyridin. Det fremkom således 1,1-dietoksy-3-[3-(3-pyridyl)propoksy]propan som en blekt gul olje (12%) ;

NMR (CDC13) : 1,22 (6H, t J=7 Hz), 1,90 (4H, m) , 2,71 (2H, t J=8 Hz), 3,58 (8H, m), 4,66 (1H, t J=4 Hz), 7,21 (1H, dd J=7, 5 Hz), 7,51 (1H, dm J=7 Hz), 8,45 (2H, m).

Eksempel 23

Ved å bruke en fremgangsmåte tilsvarende den beskrevet i Eksempel 17 men ved å starte med 2-metyl-2-(3-pyridyloksy)-propionaldehyd, fremkom det etter endelig rensing ved MPLC og utvasking med etylacetat/heksan/eddiksyre (75:25:1 vol./vol.), 4(Z)-6-([2,4,5- cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-[1-(3-pyridyloksy)-1-metyletyl]-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre som et amorft fast stoff (30%);

NMR (D6-DMSO): 1,34 (6H, s), 1,46 (1H, m) , 1,90 (1H, m), 2,15 (4H, m), 2,39 (1H, m), 3,96 (2H, m), 4,81 (1H, s), 5,18 (1H, m), 5,20 (1H, d J=2 Hz), 6,81 (2H, m), 7,19 (5H, m), 7,45 (1H, dm J=7 Hz), 8,27 (2H, m); m/e 427 (M+);

beregnet for C2AH29N06:

C, 67,4; H, 6,8; N, 3,3%

funnet: C, 68,0; H, 7,2; N, 2,9%.

Utgangsaldehydet ble fremstillet på følgende måte:-

(i) Fremgangsmåten fra Eksempel 20(i) ble gjentatt med bruk av etyl 2-brom-2-metylpropionat i stedet for 2-brom-l,l-dimetoksyetan, men reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer ved omgivelsenes temperatur i stedet for ved 125°C. Det ble således etter "flash"-kromatografering og utvasking med 50% vol./vol. eter i heksan, dannet etyl 2-metyl-2-(3-pyridyloksy)propionat (A) som en olje (34%);

NMR (CDCI3) : 1,27 (3H, t J=7 Hz), 1,61 (6H, s), 4,25 (2H, q J=7

Hz), 7,19 (2H, m) , 8,27 (2H, m) . (ii) Fremgangsmåten fra Eksempel 17(ii) ble gjentatt ved bruk av esteren (A) ovenfor i stedet for etyl 2-metyl-2-(3-pyridyl)propionat. Det fremkom således etter MPLC og utvasking med 50% vol./vol. etylacetat i heksan, 2-metyl-2-(3-pyridyloksy)propionaldehyd som en klar olje (56%);

NMR (CDC13) : 1/46 (6H, s) , 7,20 (2H, m), 8,31 (2H, m) , 9,34 (1H, s).

Eksempel 24- 26

Hydrogenering av en oppløsning av 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-[3-pyridyl]-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre (621 mg) i etanol (25 ml) med bruk av 10% vekt/vekt palladium på karbon (100 mg) i 24 timer ved atmosfæretrykk, fulgt av filtrering og inndamping av filtratet, ga en gul olje. Rensing ved MPLC, utvasking med etylacetat/heksan/eddiksyre (80:20:1 vol./vol.) ga 6-(r2,4.5- cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-[3-pyridyl1-1,3-dioksan-5-yl)heksansyre (1,0 mol eddiksyre-addisjonsprodukt) (Eksempel 24) som et skum (472 mg);

NMR (CDCI3) : 1,42 (7H, m), 1,85 (2H, m), 2,11 (3H, s), 2,27 (2H, t J=7 Hz), 4,19 (1H, bd J=ll Hz), 4,34 (1H, bd J=ll Hz), 5,43 (1H, bs), 5,80 (1H, s), 6,87 (2H, m), 7,14 (2H, m), 7,40 (1H, dd J=7, 5 Hz), 7,94 (1H, dt J=7, 1 Hz), 8,04 (2H, b), 8,66 (1H, dd J=4, 1 Hz), 8,80 (1H, d J=2 Hz); m/e 372 (M+H)<+>:

beregnet for C21H25N05, CH3C00H:

C, 65,8; H, 6,7; N, 3,5%

funnet: C, 65,4; H, 6,9; N, 3,2%.

På tilsvarende måte men ved å starte fra 4 (Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-hydroksyfeny1-2-[3-pyridylmety1]-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre, fremkom det etter MPLC og utvasking med etylacetat/heksan/eddiksyre (90:10:1 vol./vol.), 6-([2,4,5-cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-[3-pyridylmetyl]-1,3-dioksan-5-yl)heksansyre (1,0 mol eddiksyre-addisjonsprodukt) (Eksempel 25) som et hvitt skum (82%);

NMR (CDCI3) : 1,17 (5H, m) , 1,56 (4H, m) , 2,10 (3H, s) , 2,26 (2H, t J=7 Hz), 3,08 (2H, d J=4 Hz), 3,92 (1H, bd J=ll Hz), 4,15 (1H, d J=ll Hz), 4,96 (1H, t J=5 Hz), 5,14 (1H, d J=2

Hz), 6,88 (3H, m), 7,13 (1H, td J=7, 2 Hz), 7,32 (1H, dd J=7, 5 Hz), 7,70 (1H, td J=7, 1 Hz), 8,43 (2H, b), 8,51 (1H, dd

J=5, 1 Hz), 8,59 (1H, d J=l,5 Hz); m/e 384 (M-H)~<:>

beregnet for C22H27NO5, CH3COOH:

C, 64,7; H, 7,0; N, 3,1%

funnet: C, 65,2; H, 7,2; N, 2,9%.

På tilsvarende måte men ved å starte fra 5(Z)-7-([2,4,5-cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-[3-pyridylmetyl]-1,3-dioksan-5-yl)heptensyre, fremkom det etter "flash"-kromatografering med bruk av 1% vol./vol. eddiksyre i etylacetat, 7-([2,4,5-cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-[3-pyridylmetyl]-1,3-dioksan-5-yl)heptansyre (0,5 mol eddiksyre-addisjonsprodukt) (Eksempel 26) som et hvitt skum (67%) ;

NMR (CDCI3) : 1,16 (7H, m), 1,57 (4H, m), 2,10 (1,5H, s), 2,30 (2H, t J=7 Hz), 3,06 (2H, m), 3,92 (1H, bd J=ll Hz), 4,18 (1H, d J=ll Hz), 4,99 (1H, t J=5 Hz), 5,16 (1H, d J=2 Hz), 6,86 (3H, m), 7,13 (1H, td J=7, 1,5 Hz), 7,32 (1H, dd J=7, 5 Hz), 7,68 (1H, dt J=7, 1,5 Hz), 7,83 (2H, b), 8,52 (1H, dd J=5, 1 Hz), 8,67 (1H, d J=l,5 Hz); m/e 400 (M+H)<+>;

beregnet for C23H29N05, 0,5CH3COOH:

C, 67,1; H, 7,2; N, 3,3%

funnet: C, 66,8; H, 7,5; N, 3,2%.

Eksempel 27

Ved å bruke en fremgangsmåte tilsvarende den i Eksempel 3, men ved å starte med 4(Z)-6-([2.4.5- cis]-4-o-metoksyfenyl-2-[2-(3-pyridyl)etyl]-l,3-dioksan-5-yl)heksensyre, fremkom det [etter "flash"-kromatografering, utvasking med 1% vol./vol. eddiksyre i etylacetat og en ytterligere rensing ved MPLC og utvasking med diklormetan/metanol/eddiksyre (97:3:1 vol./vol.)], 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-[2-(3-pyridyl)etyl]-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre som et skum (47%); NMR (CDCI3) : 1,80 (2H, m) , 2,10 (2H, m) , 2,37 (4H, m), 2,65 (1H, m), 2,88 (2H, m), 3,90 (2H, bd J=ll Hz), 4,12 (1H, bd J=ll Hz), 4,81 (1H, t J=4 Hz), 5,23 (1H, d J=2 Hz), 5,27 (1H, m), 5,47 (1H, m), 6,58 (2H, b), 6,86 (2H, m), 7,00 (1H, dd J=7, 1 Hz), 7,15 (1H, td J=7, 1 Hz), 7,26 (1H, m), 7,61 (1H,

bd J=7 Hz), 8,48 (2H, m) ; m/e 397 (M<+>)

beregnet for C23H27N05:

C, 69,5; H, 6,8; N, 3,5%

funnet: C, 69,7; H, 7,1; N, 3,0%

Utgangsmaterialet fremkom på følgende måte:-

(i) En rørt oppløsning av oksalylklorid (1 ml) i diklormetan (25 ml) under argon ble avkjølt til -60°C. En oppløsning av dimetylsulfoksyd (1,7 ml) i diklormetan (5 ml) ble deretter dråpevis tilsatt og temperaturen holdt ved < -50°C. Etter 2 minutter, ble en oppløsning av 3-(3-pyridyl)propanol (1,37 g) i diklormetan (10 ml) tilsatt dråpevis i løpet av 5 minutter. Røringen fortsatte i ytterligere 15 minutter og deretter ble trietylamin (7,0 ml) tilsatt dråpevis. Blandingen fikk varmes til -10°C og vann (50 ml) ble deretter tilsatt. Den vandige blanding ble ekstrahert med eter (lx 100, 2 x 25 ml) og de samlede ekstrakter vasket med mettet saltoppløsning (2 x 25 ml), deretter tørket (MgS04) og dampet inn. "Flash"-kromatografering av resten, utvasking med etylacetat, ga 3-(3-pyridyl)propionaldehyd som en blekt gul olje (630 mg);

NMR (90 MHz, CDC13) : 2,85 (4H, m) , 7,16 (1H, m) , 7,48 (1H, m) , 8,40 (2H, m), 9,76 (1H, s). (ii) En oppløsning av 4(Z)-6-(4-o-metoksyfenyl-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)heksensyre (1,52 g) og 3-(3-pyridyl)propionaldehyd (615 mg) i diklormetan (10 ml) ble behandlet med p_-toluensulfonsyre-monohydrat (952 mg) og blandingen ble rørt i 18 timer. 0,1M natriumhydroksyd (25 ml) ble tilsatt og blandingen ble vasket med eter (2 x 10 ml). Vannfasen ble surgjort til pH 5 med iseddik og ekstrahert med eter (3 x 20 ml). Disse eterekstrakter ble vasket med mettet saltoppløsning (25 ml) , tørket (MgSOJ og dampet inn til et lite volum, hvoretter 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-metoksyfenyl-2-[2-(3-pyridyl)etyl]-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre krystalliserte ut som et hvitt fast stoff (987 mg), smp. 65-67°C;

NMR (CDCI3) : 1,57 (1H, m), 1,84 (1H, m), 2,06 (2H, m), 2,33 (4H, m), 2,52 (1H, m), 2,90 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,90 (1H, dm J=ll, 1 Hz), 4,06 (1H, dd J=ll, 1 Hz); 4,84 (1H, t J=4 Hz), 5,18 (1H, d J=2 Hz), 5,19 (1H, m), 5,40 (1H, m), 6,84 (1H, bd J=7 Hz), 6,97 (1H, td J=7, 1 Hz), 7,23 (2H, m), 7,32 (1H, dd J=7, 1 Hz), 7,63 (1H, bd J=7 Hz), 8,46 (2H, m); m/e 411 (M+) .

Eksempel 28

En rørt oppløsning av 4(Z)-6-(4-o-hydroksyfenyl-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)heksensyre (1,51 g) og 3-(4-pyridyl)propionaldehyd (700 mg) i diklormetan (10 ml) ble behandlet med p_-toluensulfonsyre-monohydrat (1,01 g) . Etter 18 timer ble blandingen fortynnet med eter (40 ml) og ekstrahert med 0,5M natriumhydroksyd (1 x 40 ml, 1 x 10 ml). Den basiske oppløsning ble surgjort til pH 5 med eddiksyre og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). Disse ekstrakter ble vasket med vann (2 x 30 ml), mettet saltoppløsning (30 ml), tørket (MgSOJ og dampet inn og ga et fast stoff. Omkrystallisering fra etanol/heksan (2:3 vol./vol.) ga 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-hydroksyf enyl-2- [ 2- (4-pyridyl(etyl]-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre (1,51 g), smp. 178-180°C;

NMR (D6-DMSO): 1,47 (1H, m), 1,91 (3H, m), 2,16 (4H, m), 2,40 (1H, m), 2,80 (2H, m), 3,90 (2H, m), 4,86 (1H, t J=4 Hz), 5,12 (1H, d J=2 Hz), 5,16 (1H, m), 5,34 (1H, m), 6,78 (2H, m), 7,06 (1H, td J=7,.l Hz), 7,14 (1H, dd J=7, 1 Hz), 7,28 (2H, d J=6 Hz), 8,43 (2H, d J=6 Hz), 9,47 (1H, b); m/e 398 (M+H)<+>;

beregnet for C23H27N05:

C, 69,5; H, 6,8; N, 3,5%

funnet: C, 69,4; H, 6,9; N, 3,6%.

Utgangsmaterialet ble fremstillet på følgende måte:-

(i) 4-pyridinkarboksaldehyd (4,28 g) ble tilsatt til en rørt suspensjon av (karbetoksymetylen)trifenylfosforan (17,42 g) i toluen (150 ml) ved 4°C. Røringen fortsatte i 5 minutter ved 4°C og deretter i 1 time ved omgivelsenes temperatur. Opp-løsninsgmidlet ble fjernet ved inndamping og resten løst opp i etylacetat (75 ml). Oppløsningen som deretter fremkom ble avkjølt i isvann og bunnfallet av trifenylfosfinoksyd fjernet ved filtrering. Filtratet ble ekstrahert med IM saltsyre (1 x 50 ml, 1 x 20 ml). Ekstraktene ble nøytralisert med 2M kaliumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat (3 x 75 ml). Disse

ekstrakter ble vasket med vann (3 x 50 ml), mettet

saltoppløsning (50 ml) , deretter tørket (MgSOJ og dampet inn. Den faste rest ble omkrystallisert fra heksan og ga etyl 3-(4-pyridyl)propenoat (A) (6,37 g), smp. 64-66°C;

NMR (90 MHz; CDC13) : 1,32 (3H, t J=7 Hz), 4,25 (2H, q J=7 Hz), 6,53 (1H, d J=16 Hz), 7,30 (2H, d J=6 Hz), 7,55 (1H, d J=16 Hz), 8,60 (2H, m) ; m/e 177 (M1") . (ii) Hydrogenering av en oppløsning av A (5,31 g) i etanol (75 ml) ved bruk av 10% vekt/vekt palladium på karbon-katalysator i 5 timer ved atmosfærisk trykk, fulgt av filtrering og inndamping av oppløsningsmidlet, ga etyl 3-(4-pyridyl)propionat (B) som en gul olje (5,28 g);

NMR (90 MHz; CDC13) : 1,22 (3H, t J=7 Hz), 2,60 (2H, m), 2,94 (2H, m), 4,10 (2H, q J=7 Hz), 7,08 (2H, d J=6 Hz), 8,45 (2H, d J=6 Hz); m/e 179 (M+) . (iii) En 1,5M oppløsning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen (28 ml) ble tilsatt dråpevis under argon til en rørt oppløsning av B (3,58 g) i toluen (70 ml) ved -70°C. Røringen fortsatte i 30 minutter etter at tilsetningen var fullstendig og deretter ble en 10% vol./vol. oppløsning av metanol i toluen (10 ml) tilsatt. Temperaturen fikk stige til -20°C. Mettet saltoppløsning (50 ml) ble deretter tilsatt og røringen fortsatte i ytterligere 1 time. Blandingen ble filtrert gjennom kiselgur. Den organiske fase ble skilt fra og vasket med mettet saltoppløsning (2 x 25 ml), tørket (MgSOJ og dampet inn. Resten ble renset ved "flash"-kromatografi, med bruk av etylacetat som oppløsningsmiddel, og ga 3-(4-pyridyl)propion-aldehyd som en blekt gul olje (1,88 g);

NMR (CDC13) : 2,81 (2H, m), 2,95 (2H, m), 7,13 (2H, dd J=6, 1 Hz), 8,51 (2H, dd J=6, 1 Hz), 9,82 (1H, s); m/e 135 (M+) ,

Eksempel 29

5(Z)-7-([2,4,5-cis]-4-o-metoksyfenyl-2-[2-(4-pyridyl)etyl]-1,3-dioksan-5-yl)heptensyre (1,06 g) ble tilsatt under argon til en rørt oppløsning av litiumdifenylfosfid [fremstillet fra klordifenylfosfin (2,76 g) og litiummetall (350 mg) i tørr THF (15 ml)] ved 4°C. Blandingen ble rørt i 5 minutter ved 4°C og deretter i 3 timer ved 50°C. Etter

avkjøling til 10°C, ble blandingen deretter tilsatt til isvann (50 ml) . Den vandige blanding ble vasket med eter (2 x 30 ml) , surgjort til pH 5 med iseddik og ekstrahert med etylacetat (3 x 30 ml) . Disse ekstrakter ble vasket først med vann (2 x 15 ml) og deretter med mettet saltoppløsning (2 x 15 ml) ,

deretter tørket (MgS0A) og dampet inn. Resten ble renset ved MPLC, utvasket med metanol/diklormetan/eddiksyre (5:95:1) og ga en olje som krystalliserte fra etylacetat/heksan og ga 5(Z)-7-([2,4, 5-cis ] -4-o-hydroksyf enyl-2 - [ 2 - (4-pyridyl) etyl ] - 1,3'-dioksan-5-yl) heptensyre som et fast stoff (682 mg), smp. 117-119°C;

NMR (250 MHz; D6-DMS0): 1,48 (3H, m), 1,91 (5H, m), 2,11 (2H, t J=7 HZ), 2,33 (1H, m), 2,78 (2H, m) , 3,90 (2H, m) , 4,83 (1H, t J=4 Hz), 5,10 (1H, d J=2 Hz), 5,17 (1H, m), 5,32 (1H, m), 6,79 (2H, m), 7,08 (1H, td J=7, 1 Hz), 7,16 (1H, dd J=7, 1 Hz),

7,28 (2H, d J=4 Hz), 8,46 (2H, b) , 9,52 (1H, s); m/e 412

(M+H) + ;

beregnet for C2AH29N05:

C, 70,1; H, 7,1; N, 3,4%

funnet: C, 69,6; H, 7,1; N, 3,4%.

Utgangsmaterialet fremkom på følgende måte:-

En rørt oppløsning av 5(Z)-7-(4-o-metoksyfenyl-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-cis-5-yl)heptensyre (2,61 g) og 3-(4-pyridyl)propionaldehyd i diklormetan (15 ml) ble behandlet med p-toluensulfonsyre-monohydrat (1,62 g). Etter 18 timer, ble eter (50 ml) tilsatt og blandingen ble ekstrahert med 0,5M natriumhydroksyd (1 x 40 ml, 1.x 10 ml). De basiske ekstrakter ble surgjort til pH 5 med eddiksyre og ekstrahert med etylacetat (3 x 75 ml) . Ekstraktene ble vasket med vann (2 x 3 0 ml) , deretter med mettet saltoppløsning (30 ml) , deretter tørket (MgS0A) og dampet inn og ga en olje som stivnet. Omkrystallisering fra etylacetat/heksan ga 5(Z)-7-([2,4,5-cis] -4-o-metoksyf enyl-2- [2 - (4-pyridyl) etyl ] -1, 3-dioksan-5-yl)heptensyre som et fast stoff (2,99 g), smp. 128-129°C;

NMR (D6-DMSO) : 1,45 (3H, m) , 1,82 (3H, m) , 2,00 (4H, m) , 2,30 (1H, m) , 2,78 (2H, m) , 3,79 (3H, s) , 3,92 (2H, m) , 4,84 (1H, t J=4 Hz), 5,13 (1H, d J=2 Hz), 5,22 (2H, m) , 6,96 (2H, m) , 7,23

(4H, m), 8,46 (2H, b); m/e 426 (M+H)<+>.

Eksempel 30

En rørt oppløsning av 4(Z)-6-(4-o-hydroksyfenyl-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)heksensyre (1,23 g) og 3-(3-pyridyl)propenylaldehyd (567 mg) i diklormetan (10 ml) ble behandlet med p_-toluensulfonsyre-monohydrat (811 mg) . Etter 2 timer, ble 0,5M natriumhydroksyd (50 ml) tilsatt og blandingen ble vasket med eter (2 x 30 ml). Vannfasen ble surgjort til pH 5 med eddiksyre og ekstrahert med etylacetat (3 x 25 ml). Disse ekstrakter ble vasket med vann (2 x 25 ml), deretter med mettet saltoppløsning (25 ml), deretter tørket (MgSOJ og dampet inn. Den gjenværende gule olje ble renset ved MPLC [utvasking med diklormetan/metanol/eddiksyre (98:2:1 vol./vol.), fulgt av "flash"-kromatografi og utvasking med etylacetat/heksan/eddiksyre (50:50:1 vol./vol.)] og ga en klar olje som krystalliserte ved triturering med eter/heksan. Omkrystallisering fra etylacetat/heksan (3:1 vol./vol.) ga 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-[2-(3-pyridyl)etenyl]-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre som et fast stoff (520 mg), smp. 142-143°C;

NMR (250 MHz; CDC13+D6-DMS0) : 1,73 (1H, m) , 1,96 (1H, m) , 2,30 (4H, m), 2,58 (1H, m), 4,05 (1H, bd J=ll Hz), 4,15 (1H, bd J=ll Hz), 5,21 (1H, m), 5,40 (3H, m), 6,40 (1H, dd J=17, 4 Hz), 6,85 (3H, m), 7,10 (1H, td J=7, 1 Hz), 7,31 (2H, m), 7,81 (1H, m), 8,50 (1H, d J=4 Hz), 8,66 (1H, bs); m/e 396 (M+H)<+>; beregnet for C23H25NO5: C, 69,9; H, 6,4; N, 3,5%

funnet: C, 69,7; H, 6,3; N, 3,6%.

Utgangsaldehydet ble fremstillet på følgende måte:-

En rørt blanding av (trifenylfosforanyliden)acetaldehyd (3,19 g) og 3-pyridinkarboksaldehyd (960 mg) i toluen (50 ml) ble varmet under argon med tilbakeløp i 18 timer og deretter dampet inn. Resten ble løst opp i eter (50 ml) og oppløsningen avkjølt i isvann. Det utfelte trifenylfosfinoksyd ble fjernet ved filtrering og filtratet dampet inn. Resten ble løst opp i etylacetat (100 ml) og oppløsningen ekstrahert med IM saltsyre

(3 x 20 ml). Syreekstraktene ble nøytralisert med 5% vekt/vol. natriumbikarbonatoppløsning og deretter ekstrahert med eter (3 x 30 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med vann (2 x 25 ml), deretter med mettet saltoppløsning (25 ml), deretter

tørket (MgSOJ og dampet inn. Den gjenværende olje ble renset ved "flash"-kromatografi, utvasking med etylacetat og ga 3-(3-pyridyl)propenylaldehyd som et gult fast stoff (860 mg).

[Omkrystallisering fra etylacetat/heksan ga gule nåler med smp. 65-68°C] ;

NMR (90 MHz; CDC13) : 6,72 (1H, dd J=16, 7 Hz), 7,33 (1H, dd J=8, 5 Hz), 7,46 (1H, d J=16 Hz), 7,85 (1H, dt J=8, 2 Hz), 8,60 (1H, dd J=5, 2 Hz), 8,74 (1H, d J=2 Hz), 9,68 (1H, d J=7 Hz); m/e 134 (M+H)<+.>

Eksempel 31

Ved bruk av en fremgangsmåte tilsvarende den i Eksempel 24, men ved å starte med 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-hydroksyf enyl-2- [2- (4-pyridyl)etyl]-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre, fremkom [etter MPLC og utvasking med diklormetan/metanol/eddiksyre (95:5:1 vol./vol.)], 6-([2,4,5-cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-[2-(4-pyridyl)etyl]-1,3-dioksan-5-yl)heksansyre (0,5 mol eddiksyre-addisjonsprodukt) som et hvitt skum (79%);

NMR (250 MHz; D6-DMSO) : 0,89 (2H, m) , 1,05 (2H, m) , 1,28 (3H, m), 1,46 (1H, m), 1,80 (1H, m), 1,90 (1,5H, s), 1,94 (2H, m), 2,08 (2H, t J=7 Hz), 2,76 (2H, m), 3,89 (1H, bd J=ll Hz), 4,01 (1H, d J=ll Hz), 4,81 (1H, t J=5 Hz), 5,05 (1H, d J=2 Hz), 6,77 (2H, m), 7,06 (1H, t J=7, 1 Hz), 7,14 (1H, dd J=7, 1 Hz), 7,28 (2H, d J=6 Hz), 8,43 (2H, d J=6 Hz); m/e 400 (M+H)<+>;

beregnet for C23H29N05, 0,5 CH3COOH:

C, 67,1; H, 7,2; N, 3,3% funnet: C, 67,0; H, 7,3; N, 3,3%.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt 1,3-dioksan-alkansyrederivat med formel I hvori Y er etylen eller vinylen; n er det hele tall 1, 2, 3 eller 4; Z er hydrogen eller hydroksy; X er en pyridinholdig gruppe med formel II hvori A som er knyttet til pyridinringen i 3- eller 4- - stilling, er en forbindelsesgruppe valgt fra (1-6C)alkylen og (2-6C)alkenylen, begge av disse kan eventuelt være forgrenet og kan eventuelt inneholde et oksyledd i stedet for et forbindende karbonatom, forutsatt at endeatomet i A tilknyttet 1,3-dioksanringen alltid er karbon, eller A er en direkte forbindelse med 1,3-dioksanringen ; og hvori gruppene i posisjonene 2, 4 og 5 på 1,3-dioksanringen har cis-relativ stereokjemi; eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, karakterisert ved at :- (a) for en forbindelse med formel I, hvori Z er hydroksy, fjernes beskyttelsen fra et fenolderivat med formel IV hvori P er en egnet beskyttende gruppe, eller fra en tilsvarende ester, og hvis en ester anvendes, hydrolyseres esteren; (b) én forbindelse med formel VIII hvori en av Ra og Rb er hydrogen, metyl eller etyl og den andre er metyl eller etyl, omsettes med et overskudd av et - aldehyd med formel VII eller med et hydrat, acetal eller hemi-acetal derav i nærvær av en syrekatalysator; eller (c) for en forbindelse med formel I, hvori Y er etylen, hydrogeneres en forbindelse med formel I hvori Y er vinylen i nærvær av en egnet katalysator; hvoretter, når et salt av en forbindelse med formel I kreves, fåes det ved omsetning med den passende base eller syre som gir et fysiologisk godtagbart ion eller ved enhver annen vanlig saltdanningsprosedyre.

2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, for fremstilling av forbindelse med formel I hvori Y er cis-vinylen, n er tallet 2 eller 3, Z er hydroksy, A er en direkte binding, metylen, etylen, isopropyliden, 1,1-dimetyletylen eller oksyisopropyliden, og X inneholder en 3- eller 4-pyridylgruppe, eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, karakterisert ved at det brukes tilsvarende utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte i henhold til krav i; for fremstilling av forbindelse med formel I hvori Z er hydroksy, forbindelsesgruppen A er etylen eller vinylen og er tilknyttet 3- eller 4-posisjonen på pyridinenheten, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer brukes.

4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, for fremstilling av forbindelse med formel I hvori Z er hydrogen, n er det hele tall 2 eller 3 og i X er forbindelsesgruppen A tilknyttet 3-eller 4-posisjonen på pyridinenheten, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer brukes.

5. Fremgangsmåte i henhold til krav 4, for fremstilling av forbindelse med formel I hvori A er en direkte binding eller metylen, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer brukes.

6. Ny forbindelse, karakterisert ved formel IV hvori Y er etylen eller vinylen; n er det hele tall 1, 2, 3 eller 4; X er en pyridinholdig gruppe med formel II hvori A som er knyttet til pyridinringen i 3- eller 4-stilling, er en forbindelsesgruppe valgt fra (1-6C)alkylen og (2-6C)alkenylen, begge av disse kan eventuelt være forgrenet og kaneventuelt inneholde et oksyledd i stedet for et forbindende karbonatom, forutsatt at endeatomet i A tilknyttet 1,3-dioksanringen alltid er karbon, eller A er en direkte forbindelse med 1,3-dioksanringen; P velges fra (l-6C)alkyl, acetyl, benzoyl, metansulfonyl, p_-toluensulfonyl, allyl, tetrahydropyran-2-yl og trialkylsilyl, og gruppene i posisjonene 2, 4 og 5 på 1,3-dioksanenheten har cis-relativ stereokjemi.