DE3008632C2

DE3008632C2 -

Info

Publication number: DE3008632C2
Application number: DE3008632A
Authority: DE
Inventors: Peter Edward Dr. Canterbury Kent Gb Cross; Roger Peter Dr. Dover Kent Gb Dickinson
Original assignee: Pfizer Corp
Current assignee: Pfizer Corp
Priority date: 1979-03-07
Filing date: 1980-03-06
Publication date: 1988-02-25
Also published as: KE3467A; HU184727B; IE49542B1; HK89884A; US4273782A; YU61480A; JPS6141513B2; PL222470A1; ES8104278A1; ATA125780A; AT375366B; PH15198A; SU1277894A3; CH649546A5; LU82224A1; CS253702B2; SG67284G; IT1218420B; MY8500285A; AR227015A1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf Indol-Derivate, insbesondere auf bestimmte 3-(1-Imidazolylalkyl)indole und ihre Verwendung. Solche Verbindungen vermögen die Wirkung des Enzyms Thromboxansynthetase ohne wesentliche Hemmung der Wirkung der Enzyme Prostacyclinsynthetase oder Cyclooxygenase selektiv zu hemmen. Die Verbindungen können so beispielsweise bei der Behandlung von Thrombose, ischämischer Herzerkrankung, Schlaganfall, vorübergehendem ischämischem Anfall, Migräne und Gefäßkomplikationen bei Diabetes brauchbar sein.

Die Erfindung betrifft somit Verbindungen der allgemeinen Formel

worin
R¹Wasserstoff oder C₁-C₄-Niederalkyl, R²Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Cyclopropyl oder eine Phenylgruppe, gegebenenfalls mono-substituiert mit C₁-C₄-Niederalkyl, R³Wasserstoff, C₁-C₄-Niederalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Trifluormethyl, Di(C₁-C₄-niederalkyl)amino, Chlor oder Brom, Xeine Gruppe worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, YCOOR⁴, CONHR⁵, CON(C₁-C₄-niederalkyl)₂, CN oder 5-Tetrazolyl, R⁴Wasserstoff oder C₁-C₄-Niederalkyl, R⁵Wasserstoff oder C₁-C₄-Niederalkyl,

bedeuten und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die Wirkung des Enzyms Thromboxansynthetase in einem Tier, den Menschen eingeschlossen, ohne die Wirkung der Enzyme Prostacyclinsynthetase oder Cyclooxygenase wesentlich zu hemmen.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger als Arzneimittel.

Für die Zwecke der vorliegenden Beschreibung bedeutet der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Biovorstufe" einer Verbindung der Formel (I) eine Verbindung mit einer von den Verbindungen der Formel (I) verschiedenen Strukturformel, die aber nichtsdestoweniger nach Verabreichung an ein Tier oder einen Menschen im Körper des Patienten in eine Verbindung der Formel (I) überführt wird.

Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze mit Säuren, die pharmazeutisch annehmbare Anionen enthalten, z. B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saure Phosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Lactat, Tartrat, Citrat, Gluconat, Succinat und p-Toluolsulfonat.

Alkyl- und Alkoxygruppen mit 3 oder mehr Kohlenstoffatomen und Alkanoylgruppen mit 4 Kohlenstoffatomen können gerade oder verzweigtkettig sein.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche, in denen R¹ Wasserstoff, R³ Wasserstoff oder Brom und R² Wasserstoff, Isopropyl oder Cyclopropyl sind, insbesondere, bei denen R¹, R² und R³ jeweils Wasserstoff sind. Bei einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen ist X -(CH₂)_n-, insbesondere -CH₂- oder -(CH₂)₂-. Bei einer weiteren bevorzugten Gruppe von Verbindungen ist X eine Benzylgruppe, insbesondere eine 4-substituierte Benzylgruppe.

Bevorzugte Y-Gruppen sind COOH, COOCH₂CH₃, CONH₂ und Tetrazolyl; dabei sind COOH und CONH₂ besonders bevorzugt.

Besonders bevorzugte Einzelverbindungen sind z. B.
5-Brom-1-carboxyäthyl-3-(1-imidazolylmethyl)indol,
1-Carboxyäthyl-3-(1-imidazolylmethyl)indol,
1-Carboxyäthyl-2-cyclopropyl-3-(1-imidazolylmethyl)indol,
1-(4-Carboxybenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol,
1-Carboxymethyl-3-(1-imidazolylmethyl)indol,
1-Carboxymethyl-3-(1-imidazolylmethyl)indol,
1-Carbamoyläthyl-3-(1-imidazolylmethyl)indol und
1-(4-Carbamoylbenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einer Reihe verschiedener Wege hergestellt werden:

(1) Bei einem erfindungsgemäßen Verfahren können die Verbindungen der Formel (I), in denen R¹, R², R³, X und Y wie zuvor definiert sind, aus einer Verbindung der Formel

worin R¹, R² und R³ wie zuvor definiert sind, durch Umsetzen des aus (II) unter Verwendung einer starken Base abgeleiteten Anions mit einem Alkylierungsmittel der Formel

HAl-X-Y, (III)

worin Hal Chlor, Brom oder Jod ist, X wie zuvor definiert und Y COOR⁴ (worin R⁴ C₁-C₄-Niederalkyl ist), CONHR⁵ (worin R⁵ C₁-C₄-Niederalkyl ist), CON(C₁-C₄-Niederalkyl)₂ oder CN ist, und gegebenenfalls unter Anwendung herkömmlicher chemischer Umwandlungsreaktionen zu den Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, worin Y wie zuvor definiert ist, aber eine andere Bedeutung hat, als hier für die Verbindung der Formel (III) definiert.

Für die Erzeugung des Anions aus (II) geeignete Basen sind Natriumamid oder ein Alkalimetallhydrid; Natriumhydrid ist dabei eine bevorzugte Base. Die Bromide der Formel (III), in der Hal Brom ist, sind bevorzugte Alkylierungsmittel. Beispiele für geeignete Alkylierungsmittel sind Ester von Bromalkansäuren, z. B. Bromessigsäureäthylester, α-Halogentoluol-Derivate, z. B. α-Bromtolunitril und Äthyl-α-bromtoluat, und Halogenalkanoylanilin-Derivate, z. B. 3-Chlorpropionanilid.

Bei einer typischen Arbeitsweise wird die geeignete Verbindung der Formel (II) in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. trockenem Dimethylformamid, gelöst, und dann wird vorsichtig Natriumhydrid zugesetzt. Nach vollständiger Bildung des Anions wird dann das geeignete Alkylierungsmittel zugegeben, und die erhaltene Lösung wird bei Raumtemperatur bis zu 24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch kann dann in Wasser gegossen werden, und das erhaltene Gemisch wird mit einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäureäthylester, extrahiert und die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, um das gewünschte Produkt zu liefern, das, wenn nötig, durch Umkristallisieren oder chromatographisch weiter gereinigt werden kann.

Die Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel (II) ist in der europäischen Patentanmeldung 0 003 901 (veröffentlicht am 5. 9. 1979) beschrieben.

(2) Verbindungen der Formel (I), worin X -(CH₂)₂- und Y CN ist, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) mit Acrylnitril in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen mit der Verbindung der Formel (II) und Acrylnitril, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Dioxan. Eine starke organische Base, z. B. Benzyltrimethylammoniumhydroxid, wird dann zugesetzt und die erhaltene Lösung erwärmt, z. B. auf 50 bis 60°C für etwa 1 h. Das Produkt wird isoliert und, wenn gewünscht, wie oben beschrieben, weiter gereinigt.

(3) Verbindungen der Formel (I), worin R¹ bis R³ und X wie zuvor definiert sind, Y COOR⁴, CONHR⁵, CON(C₁-C₄-Niederalkyl)₂ oder CN ist, und R⁵ und R⁶ jeweils C₁-C₄-Niederalkyl sind, können auch aus einer Verbindung der Formel

worin R¹ bis R³, X und Y wie oben definiert sind und Z eine gut austretende Gruppe ist, durch Umsetzen mit Imidazol hergestellt werden. Geeignete austretende Gruppen Z sind -)(C₁-C₄-Niederalkyl)₃-, -Cl, -Br und OSO₂(C₁-C₄-Niederalkyl, -Phenyl-, -Tolyl- oder -p-Methoxyphenyl)-Gruppen. Z ist bevorzugt eine -)(CH₃)₃-Gruppe.

Bei einer typischen Arbeitsweise werden die Verbindung der Formel (IV) und Imidazol zusammen in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Äthanol, bis zu 6 h rückflußgekocht. Die Lösung wird dann eingedampft und das Produkt, wenn gewünscht, gereinigt, z. B. durch Chromatographie und/oder Kristallisation.

Die Ausgangsmaterialien der Formel (IV) werden aus einer Verbindung der Formel

hergestellt, worin R² und R³ wie oben definiert sind, indem zuerst die Gruppe -X-Y nach den Methoden eingeführt wird, wie in den obigen Verfahren (1) oder (2) beschrieben. Auch andere Methoden können angewandt werden, z. B. kann der Substituent, für den -X-Y -(CH₂)₃COOR⁴ ist, durch Umsetzen mit q-Butyrolacton bei 200°C (vgl. Annalen, 1955, 596, 158) eingeführt werden, worauf in dem Falle, wo R⁴ eine C₁-C₄-Niederalkylgruppe ist, verestert wird.

Dann wird der Imidazolylalkyl-Substituent in 3-Stellung nach der allgemeinen Arbeitsweise eingeführt, wie sie in der europäischen Patentanmeldung 0 003 901 beschrieben ist, z. B. durch eine Mannich-Reaktion mit einem Aldehyd R¹CHO in Gegenwart eines Diniederalkylamins, z. B. von Dimethylamin, worauf eine Quaternisierung folgt, z. B. mit Methyljodid, um die Verbindung der Formel (IV) zu erhalten, worin Z -)(CH₃)₃ ist. Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannte Verbindungen oder werden nach analogen Methoden hergestellt.

Natürlich können einige der Gruppen Y durch chemische Umwandlungsreaktionen erhalten werden, und diese Möglichkeiten sind dem Fachmann gut bekannt. So können z. B. Verbindungen der Formel (I), worin Y eine Carboxylgruppe ist, über eine Hydrolyse der entsprechenden Ester erhalten werden, worin Y COOR⁴ und R⁴ eine Niederalkylgruppe ist. Die Säure kann in zahlreiche Derivate überführt werden, z. B. liefert die Bildung des Säurechlorids oder des Imidazolids und die anschließende Umsetzung mit Ammoniak die Amide, in denen Y CONH₂ ist. Eine ähnliche Reaktion des Säurechlorids oder Imidazolids mit einem C₁-C₄-Niederalkylamin liefert Verbindungen, in denen Y CONHR⁵ und R⁵ eine C₁-C₄-Niederalkylgruppe ist, oder die Umsetzung mit einem Diniederalkylamin liefert Verbindungen, worin Y CON(C₁-C₄-Niederalkyl)₂ ist.

Die Amide, in denen Y CONH₂ ist, können auch durch Hydrolyse der Verbindung der Formel (I), worin Y eine Cyanogruppe ist, z. B. unter Verwendung kalter, konzentrierter Salzsäure im Falle der Alkylnitrile, wo X (CH₂)_n ist, oder von alkalischem Wasserstoffperoxid im Falle der Arylnitrile, wo X

ist, hergestellt werden. Schärfere alkalische Hydrolyse des Nitrils kann auch angewandt werden, um die entsprechenden Säuren zu liefern, worin Y eine Carboxylgruppe ist, oder andererseits kann der 5-Tetrazolyl-Ring durch Umsetzung des Nitrils mit einem Azid, z. B. Natriumazid, aufgebaut werden.

Verbindungen, in denen Y Tetrazolyl ist, werden aus dem Cyano-Derivat durch Umsetzen mit Natriumazid und Ammoniumchlorid hergestellt.

Alle diese Reaktionen sind völlig herkömmlich, und die Methoden und Bedingungen für ihre Durchführung sind dem Fachmann wohl bekannt, ebenso wie weitere Möglichkeiten und Abwandlungen.

Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden, z. B. durch Umsetzen der freien Base in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Äthanol, mit einer Lösung, die ein Äquivalent der gewünschten Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Äther, enthält. Das Salz scheidet sich im allgemeinen aus der Lösung ab oder wird durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen.

Weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom auf, umfaßt die Erfindung auch die racemischen Gemische und die getrennten D- und L-optisch aktiven isomeren Formen. Solche Formen sollten nach herkömmlichen Methoden erhältlich sein, z. B. durch fraktionierte Kristallisation eines Salzes mit einer geeigneten, optisch aktiven Säure, z. B. Weinsäure.

Die Verbindungen der Formel (I) haben sich als die Wirkung des Enzyms Thromboxansynthetase selektiv hemmend erwiesen, ohne die Wirkung der Enzyme Prostacyclinsynthetase oder Cyclooxygenase wesentlich zu beeinflussen. So sind die Verbindungen von Wert bei der Behandlung einer Reihe von klinischen Zuständen, die sich durch ein Prostacyclin/Thromboxan-A₂-Ungleichgewicht auszeichnen. Aus den später folgenden Gründen können zu diesen Zuständen Thrombose, ischämische Herzerkrankung, Schlaganfall, vorübergehender ischämischer Anfall, Migräne und die Gefäßkomplikationen der Diabetes gehören.

Forschungsarbeiten haben ergeben, daß in den meisten Geweben das Hauptprodukt des Arachidonsäurestoffwechsels die beiden instabilen Substanzen Thromboxan A₂ (TxA₂) oder Prostacyclin (PGI₂) sind (Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 1975, 72, 2994, Nature, 1976, 263, 663 Prostaglandins, 1976, 12, 897). In den meisten Fällen sind die Prostaglandine PGE₂, PGF₂ und PGD₂ bei diesem Biosyntheseweg vergleichsweise geringe Nebenprodukte. Das Auffinden von Thromboxan A₂ und Prostacyclin hat das Verständnis von Gefäßhomöostasen beträchtlich gesteigert, Prostacyclin z. B. ist ein stark gefäßerweiterndes Mittel und hemmt die Blutplättchenaggregation, und es ist in dieser letzteren Hinsicht die stärkste endogene Substanz, die bisher aufgefunden wurde. Das Enzym Prostacyclinsynthetase befindet sich in der Endothelschicht der Gefäße und wird durch Endoperoxide zugeführt, die durch Blutplättchen freigesetzt werden, die mit der Gefäßwand in Kontakt kommen. Das so produzierte Prostacyclin ist wichtig zur Verhinderung der Blutplättchenabscheidung an den Gefäßwandungen. (Prostaglandins, 1976, 12, 685; Science, 1976, 17; Nature, 1978, 273, 765).

Thromboxan A₂ wird durch das Enzym Thromboxansynthetase aufgebaut, das beispielsweise in den Blutplättchen vorkommt. Thromboxan A₂ ist eine stark gefäßverengend wirkende und die Aggregation fördernde Substanz.

Damit stehen seine Wirkungen in direktem Gegensatz zu denen des Prostacyclins. Wenn aus irgendeinem Grunde die Bildung von Prostacyclin durch die Gefäße beeinträchtigt wird, dann werden die durch die Blutplättchen, die mit der Gefäßwand in Berührung kommen, produzierten Endoperoxide in Thromboxan, aber nicht wirksam in Prostacyclin überführt (Lancet, 1977, 18, Prostaglandins, 1978, 13, 3). Eine Änderung des Prostacyclin/Thromboxan-Gleichgewichts zugunsten der letzteren Substanz könnte zu einer Aggregation der Blutkörperchen, Gefäßverkrampfung (Lancet, 1977, 479, Science, 1976, 1135, Amer. J. Cardiology, 1978, 41, 787) und zu erhöhter Suszeptibilität zu Atherothrombose (Lancet, (i), 1977, 1216) führen. Bekannt ist auch, daß bei experimenteller Atherosklerose die Prostacyclinbildung unterdrückt und die Thromboxan-A₂-Bildung verstärkt ist (Prostaglandins, 1977, 14, 1025 und 1035). So wurde Thromboxan A₂ als Verursacher mit verschiedenen Anginaformen, Herzinfakt, plötzlichem Herztod und Schlaganfall in Zusammenhang gebracht (Thromb. Haemostasis, 1977, 38, 132). Untersuchungen an Kaninchen haben gezeigt, daß für diese Zustände typische EKG-Änderungen hervorgerufen wurden, wenn frisch hergestelltes Thromboxan A₂ direkt in das Tierherz injiziert wurde (Biochem. aspects of Prostaglandins and Thromboxanes, N. Kharasch und J. Fried, Academic Press 1977, S. 189). Diese Technik wird als einzigartiges Tiermodell der Herzanfälle von Koronarpatienten angesehen und wurde dazu herangezogen, zu zeigen, daß die Verabreichung einer Verbindung, von der man annimmt, daß sie den Einflüssen von Thromboxan A₂ entgegenwirkt, die Kaninchen vor den nachteiligen Folgen der Thromboxan-A₂-Injektion schützt.

Ein weiterer Bereich, wo ein PGI₂/TxA₂-Ungleichgewicht als beitragender Faktor angesehen wird, ist der der Migräne.

Der Migränekopfschmerz ist mit Änderungen beim intra- und extracerebralen Blutfluß verbunden, insbesondere mit einer dem Kopfschmerz vorangehenden Herabsetzung des cerebralen Blutflusses, gefolgt von einer Dilatation in beiden Gefäßbereichen während der Kopfschmerzphase.

Bevor sich der Kopfschmerz entwickelt, sind die Blutgehalte an 5-Hydroxytryptamin erhöht, und dies läßt das Auftreten von in-vivo-Aggregation und ein Freisetzen des in den Blutplättchen gespeicherten Amins aus diesen vermuten. Bekanntlich neigen die Blutplättchen von Migränepatienten mehr zur Aggregation als die normaler Personen (J. Clin. Pathol, 1971, 24, 250; J. Headache, 1977, 17, 101). Weiter wurde jetzt postuliert, daß nicht nur eine Anomalität der Plättchenfunktion ein Hauptfaktor bei der Pathogenese von Migräneanfällen, sondern tatsächlich deren Grundursache ist (Lancet (i), 1978, 501). So könnte ein Wirkstoff, der die Plättchenfunktion selektiv im Sinne einer die Thromboxan-A₂-Bildung hemmenden Funktion bei der Migränetherapie eine erhebliche Wohltat darstellen.

Anomalitäten des Plättchenverhaltens wurden bei Patienten mit Diabetes mellitus (Metabolism, 1979, 28, 394, Lancet, 1978, (i), 235) beschrieben. Diabetes-Patienten sind bekanntlich teilweise empfänglich für Mikrogefäßkomplikationen, Atherosklerose und Thrombose, und Plättchen-Hyperreaktivität ist als Ursache einer solchen Angiopathie vermutet worden. Plättchen von Diabetikern produzieren erhöhte Mengen an TxB₂ und Malondialdehyd (Symposium "Diabetes and Thrombosis - Implications für Therapy", Leeds U. K., April 1979). Auch wurde gezeigt, daß in Ratten mit experimenteller Diabetes die vaskuläre Prostacyclin-Produktion beeinträchtigt und die TxA₂-Synthese aus den Plättchen gesteigert ist (IV International Prostaglandin Conference, Washington, D. C., Mai 1979).

So wird das Ungleichgewicht zwischen Prostacyclin und TxA₂ als für die Mikrogefäßkomplikationen bei Diabetes verantwortlich angesehen. Ein TxA₂-Synthetase-Inhibitor könnte daher klinische Brauchbarkeit bei der Vermeidung dieser Gefäßkomplikationen finden.

Aspirin und die meisten anderen entzündungshemmenden Nichtsteroid-Wirkstoffe hemmen das Enzym Cyclooxygenase. Die Wirkung besteht darin, die Produktion der PGG₂/H₂-Endoperoxide zu drosseln und dadurch sowohl die Prostacyclin- als auch die Thromboxan-A₂-Werte zu senken. Aspirin und ähnliche Wirkstoffe sind auf ihre Schlaganfall und Herzanfall verhindernde Wirkung klinisch untersucht worden (New England and J. Med., 1978, 299, 53; B. M. J., 1978, 1188; Stroke, 1977, 8, 301).

Wenngleich einige ermutigende Ergebnisse mit diesen Wirkstoffen erzielt worden sind, wäre eine Verbindung, die die Thromboxan- A₂-Bildung spezifisch hemmen und dabei die Biosynthese von Prostacyclin unangetastet lassen würde, unter diesen klinischen Bedingungen wertvoller (Lancet, (ii), 1978, 780).

Der Einfluß der Verbindungen der Formel (I) auf das Enzym Thromboxansynthetase, und die Enzyme Prostacyclinsynthetase und Cyclooxygenase wurden durch die folgenden in-vitro-Enzymtests gemessen:

1. Cyclooxygenase

Schafbock-Samenbläschen-Mikrosomen (Biochemistry, 1971, 10, 2372) werden mit Arachidonsäure (100 µMol, 1 min, 22°) zur Bildung von PGH₂ inkubiert, und Teilmengen des Reaktionsgemischs werden in einen Strom von Krebs-Bicarbonat bei 37°C (ein Gemisch von Antagonisten (Nature, 1978, 218, 1135) und Indomethacin (Brit. J. Pharmacol., 1972, 45, 451) enthaltend), das einen spiralig geschnittenen Kaninchen-Aortastreifen (Nature, 1969, 223, 29) überfließt, eingespritzt. Das Enzymhemmvermögen einer Verbindung wird durch Vergleich der Zunahmen der durch PGH₂ hervorgerufenen isometrischen Spannung in Abwesenheit der Testverbindung und nach Vorinkubation des Enzyms mit der Testverbindung für 5 min gemessen.

2. Prostacyclin (PGI₂)-Synthetase

Schweineaorta-Mikrosomen (Nature, 1976, 263, 663) werden (30 s, 22°C) mit PGH₂, wie unter 1) erzeugt, inkubiert, und Teilmengen wie unter 1) biogetestet. Die PGI₂-Produktion wird indirekt durch Messen der Abnahme der PGH₂-induzierten Spannung ermittelt (PGI₂ selbst kontrahiert die Aorta nicht). Diese Abnahme kann vollständig unterbunden werden, indem das Enzym mit dem selektiven PGI₂-Synthetase-Inhibitor, 15-Hydroxyarachidonsäure (Prostaglandins, 1976, 12, 715) vorinkubiert wird. Die Testverbindung wird dann mit dem Enzym 5 min vorinkubiert, und die Fähigkeit zur Verhinderung der Herabsetzung der Spannung wird gemessen.

3. Thromboxan A₂ (TxA₂)-Synthetase

Mit Indomethacin vorbehandelte menschliche Blutplättchen-Mikrosomen (Science 1976, 193, 163) werden (2 min, 0°C) mit PGH₂ (wie unter 1) produziert) inkubiert, und Teilmengen des Reaktionsgemischs über zwei Kaninchenaorta-Spiralen laufen gelassen, die durch eine Verzögerungsschlange (2 min) getrennt sind. Letztere ist erforderlich, um den selektiven Zerfall des instabileren Thromboxan A₂ zu ermöglichen (Proc. Nat. Acad. Sci., 1975, 72, 2994), wodurch die getrennte Messung erhöhter isometrischer Spannung durch das gebildete TxA₂ und das restliche PGH₂ möglich wird. Die Testverbindung wird mit dem Enzym 5 min vorinkubiert, und ihr Thromboxan-Synthetase-Hemmvermögen wird als Senkung der TxA₂-Komponente der isometrischen Spannung gemessen.

So getestete erfindungsgemäße Verbindungen haben sich als das Enzym Thromboxansynthetase selektiv hemmend erwiesen.

Außer dem Vorstehenden ist ein in-vitro-Test zur Messung der Hemmung menschlicher Blutplättchenaggregation beschrieben worden, und dies mag eine klinische Voraussage der antithrombotischen Wirksamkeit sein (Lancet, (ii), 1974, 1223, J. Exp. Med., 1967, 126, 171). Beide klinisch wirksamen Mittel, Aspirin und Sulfinpyrazon, zeigen in-vitro Hemmwirkung gegenüber einer Reihe aggregierender Mittel bei diesem Test.

Eine Anzahl von in vivo-Tests in Tieren ist auch zur Ermittlung möglicher antithrombotischer Wirkstoffe beschrieben worden. Intravenöse Injektion von Arachidonsäure verursacht den Tod von Kaninchen durch das Auslösen einer Verklumpung der Plättchen und Embolisation in den Lungen. Wieder schützen sowohl das klinisch wirksame Aspirin (Agents and Actions, 1977, 1, 481) und Sulfinpyrazon (Pharmacology, 1976, 14, 522) die Kaninchen vor dem letalen Einfluß der Injektion. Auch hat sich gezeigt, daß Sulfinpyrazon die Aggregation der Plättchen in einer Schlaufe der Unterleibsaorta von Ratten in vivo außerhalb des Körpers verhindert (Thromb. Diathes. Haem., 1973, 30, 138).

Die Verbindungen können oral in Form von Tabletten oder Kapseln mit einer Einheitsdosis der Verbindung zusammen mit Excipientien, wie Maisstärke, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat, Alginsäure, Lactose, Magnesiumstearat, "Primogel" oder Talkum, verabreicht werden. Die Tabletten werden typischerweise durch Granulieren der Bestandteile miteinander und Komprimieren des erhaltenen Gemischs zu Tabletten der gewünschten Größe hergestellt. Kapseln werden typischerweise durch Granulieren der Bestandteile miteinander und Einfüllen in harte Gelatinekapseln der geeigneten Größe zur Aufnahme der gewünschten Dosierung hergestellt.

Die Verbindungen können auch parenteral verabreicht werden, z. B. durch intramuskuläre, intravenöse oder subkutane Injektion. Für die parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wäßrigen Lösung verwendet, die andere gelöste Stoffe enthalten kann, wie tonische Mittel und pH-Einsteller. Die Verbindungen können destilliertem Wasser zugesetzt und der pH auf 3 bis 6 mit einer Säure, wie Zitronensäure, Milchsäure oder Salzsäure, eingestellt werden. Es können genügend gelöste Stoffe, wie Dextrose oder Salzlösung, zugesetzt werden, um die Lösung isotonisch zu machen. Die erhaltene Lösung kann dann sterilisiert und in sterile Glasampullen geeigneter Größe zur Aufnahme des gewünschten Lösungsvolumens gefüllt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch Infusion einer parenteralen Zusammenstellung, wie oben beschrieben, in eine Vene verabreicht werden.

Für orale Verabreichung an menschliche Patienten wird die tägliche Dosismenge einer erfindungsgemäßen Verbindung 0,1 bis 20 mg/kg pro Tag für einen typischen erwachsenen Patienten (70 kg) betragen. Für parenterale Verabreichungen wird die Tagesdosis einer Verbindung der Formel (I) 0,01 bis 0,5 mg/kg pro Tag für einen typischen erwachsenen Patienten betragen. So werden Tabletten oder Kapseln im allgemeinen 5 bis 150 mg der aktiven Verbindung für eine orale Verabreichung bis zu dreimal täglich enthalten. Dosierungseinheiten für parenterale Verabreichung werden 0,5 bis 35 mg der aktiven Verbindung enthalten. Eine typische Ampulle könnte eine 10-ml-Ampulle mit 5 mg der aktiven Verbindung in 6 bis 10 ml Lösung sein.

Natürlich wird auf jeden Fall der Arzt letztlich die tatsächliche Dosierung bestimmen, die für den Einzelnen die geeignetste ist, und diese wird mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des Patienten variieren.

Die obigen Dosismengen sind beispielhaft für den Durchschnittspatienten, es mag natürlich aber Einzelfälle geben, wo höhere oder niedrigere Dosisbereiche von Vorteil sind.

Erfindungsgemäße Verbindungen, die unter Anwendung der zuvor beschriebenen Methoden getestet worden sind, haben sich als befähigt erwiesen, das Enzym Thromboxansynthetase selektiv zu hemmen. Die Ergebnisse dieser Tests sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben, die die Molkonzentration einer jeden Verbindung angibt, die eine 50%ige Änderung des Einflusses des jeweiligen Enzyms auf die isometrische Spannung auslöste, d. h., eine 50%ige Hemmung der Wirkung des Enzyms.

Die Ergebnisse der Tabelle zeigen, daß alle getesteten Verbindungen eine 50%ige Hemmung des Enzyms Thromboxansynthetase bei einer molaren Konzentration von 1,0×10^-7 oder weniger auslösten, einige 50%ige Hemmung bei Konzentrationen von 10^-10 oder darunter.

Von den auf Hemmung des Enzyms Prostacyclinsynthetase getesteten Verbindungen löste keine eine 50%ige Hemmung bei einer molaren Konzentration von weniger als dem 450fachen des Wertes aus, bei dem sie 50%ige Hemmung des Enzyms Thromboxansynthetase verursachten, d. h. sie waren alle wenigstens 450fach stärker als Inhibitoren der Thromboxansynthetase als der Prostacyclinsynthetase, und viele waren um einen beträchtlich größeren Faktor noch stärker.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen ist in den folgenden Beispielen veranschaulicht:

Beispiel 1 1-(2-Cyanoäthyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol-Fumarat

Eine 40%ige Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxid in 0,5 ml Methanol wurde zu einer Suspension von 1,97 g 3-(1-Imidazolylmethyl)indol in 25 ml Dioxan mit 2,0 ml Acrylnitril gegeben, um so eine klare Lösung zu liefern. Die Lösung wurde 30 min auf 50 bis 60°C erwärmt und dann abkühlen und bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Sie wurde dann in Wasser gegossen, und das Gemisch wurde mit (3×50 ml) Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und (über Na₂SO₄) getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels ergab (2,50 g) 1-Cyanoäthyl-3-(1-imidazolylmethyl)indol als Öl.

Das Öl wurde in einigen wenigen ml Äthanol gelöst, und ein geringer Überschuß einer gesättigten Lösung von Fumarsäure in Äther wurde zugesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus 2-Butanon/Petroläther (Sdp. 60 bis 80°C) kristallisiert, um 1-(2-Cyanoäthyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol-Fumarat, Schmp. 167-169°C, zu ergeben.

Analyse, %:
gef.:C 61,93; H 4,99; N 15,14 ber. für C₁₅H₁₄N₄ · C₄H₄O₄:C 62,28; H 4,95; N 15,29.

Beispiel 2 1-(2-Cyanoäthyl)-3-[1-(1-imidazolyl)äthyl]indol-Fumarat

Behandeln von 3-[1-(1-Imidazolyl)äthyl]indol mit Acrylnitril nach der Methode des Beispiels 1 lieferte ein Öl, das chromatographisch an Kieselgel gereinigt wurde. Eluieren mit Chloroform lieferte das Produkt als Öl. Ein Teil wurde mit Fumarsäure behandelt, wie in Beispiel 1 beschrieben, und der erhaltene Feststoff wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, um 1-(2-Cyanoäthyl)-3-[1-(1-imidazolyl)äthyl]indol-Fumarat, Schmp. 128-129°C, zu ergeben.

gef.:C 62,80; H 5,33; N 14,48% ber. für C₁₆H₁₆N₄ · C₄H₄O₄:C 63,15; H 5,30; N 14,73%.

Beispiel 3 1-(2-Cyanoäthyl)-3-(1-imidazolylmethyl)-5-methoxyindol

Behandeln von 3-(1-Imidazolylmethyl)-5-methoxyindol mit Acrylnitril und Reinigen des Rohprodukts, wie in Beispiel 2 beschrieben, lieferte 1-(2-Cyanoäthyl)-3-(1-imidazolylmethyl)-5-methoxyindol, Schmp. 130°C (aus Chloroform/Petroläther, Sdp. 60 bis 80°C).

gef.:C 68,22; H 5,72; N 19,99% ber. für C₁₆H₁₆N₄O:C 68,55; H 5,72; N 19,99%.

Weitere 1-(2-Cyanoäthyl)indol-Analoga wurden ähnlich aus den geeigneten 3-(1-Imidazolylmethyl)indolen hergestellt. In allen Fällen wurde das Rohprodukt chromatographisch an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel teilweise gereinigt und ohne weitere Charakterisierung als Ausgangsmaterialien für die Beispiele 12 bis 22 und 28 bis 37 eingesetzt.

Die Herstellung der 3-(1-Imidazolylmethyl)indol-Ausgangsmaterialien ist in der europäischen Patentanmeldung 0 003 901 beschrieben, ausgenommen für das 5-Chlor-3-(1-imidazolylmethyl)indol, das wie folgt hergestellt wurde:

Eine Lösung von 3,73 g 5-Chlorgramin und 1,22 g Imidazol in 20 ml Xylol wurde 3 h auf Rückfluß erwärmt und dann gekühlt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Toluol, dann mit Petroläther gewaschen und darauf aus einem Gemisch aus Isopropanol und Petroläther (Sdp. 60 bis 80°C) kristallisiert, um (3,50 g) 5-Chlor-3-(1-imidazolylmethyl)indol, Schmp. 195 bis 197°C, zu ergeben.

gef.:C 62,48; H 4,31; N 18,09% ber. für C₁₂H₁₀ClN₃:C 62,20; H 4,35; N 18,14%.

Beispiel 4 1-(4-Cyanobenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol

4,93 g 3-(1-Imidazolylmethyl)indol wurden in 25 ml trockenem N,N-Dimethylformamid gelöst und die Lösung auf 0°C gekühlt. Natriumhydrid (1,2 g 50%ige Dispersion in Öl) wurde portionsweise unter Rühren zugesetzt, und das Gemisch wurde 30 min bei 0°C gerührt. Eine Lösung von (4,90 g) α-Brom-p-tolunitril in (10 ml) trockenem N,N-Dimethylformamid wurde unter Rühren über 2 min zugesetzt und das Gemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann in Wasser gegossen. Das Gemisch wurde mit (3×50 ml) Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und (über Na₂SO₄) getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels lieferte ein Öl, das an Kieselgel chromatographiert wurde. Die Säule wurde zuerst mit einem Gemisch aus Chloroform und Petroläther (Sdp. 60 bis 80°C, 1 : 1) eluiert, um etwas Verunreinigung und Mineralöl zu entfernen, und dann wurde Reinprodukt unter Verwendung eines Chloroform/Methanol-Gemischs (95 : 5) eluiert. Eindampfen des Eluats lieferte ein Öl (7,25 g), das beim Stehen kristallisierte. Der Feststoff wurde aus Äthylacetat/Petroläther (Sdp. 60 bis 80°C) umkristallisiert, um 1-(4-Cyanobenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol, Schmp. 127-129°C, zu ergeben.

gef.:C 76,55; H 5,15; N 17,80% ber. für C₂₀H₁₆N₄:C 76,90; H 5,16; N 17,94%.

Beispiel 5 1-(2-Cyanobenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol

Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 4 beschrieben unter Verwendung von α-Brom-o-tolunitril anstelle von α-Brom-p-tolunitril hergestellt. Das Produkt hatte einen Schmp. von 135 bis 136,5°C (aus Äthylacetat/Petroläther (Sdp. 60 bis 80°C)).

gef.:C 77,10; H 5,22; N 17,92% ber. für C₂₀H₁₆N₄:C 76,90; H 5,16; N 17,94%.

Beispiel 6 1-(3-Cyanobenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol-Fumarat

Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 4 unter Verwendung von α-Brom-m-tolunitril anstelle von α-Brom-p-tolunitril hergestellt. Das Fumarat hatte einen Schmp. von 156-158°C (aus Isopropanol/Petroläther, Sdp. 60 bis 80°C).

gef.:C 67,01; H 4,70; N 12,95% ber. für C₂₀H₁₆N₄ · C₄H₄O₄:C 67,28; H 4,71; N 13,08%.

Beispiel 7 1-(4-Äthoxycarbonylbenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol-Hemifumarat

Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 4 beschrieben unter Verwendung von Äthyl(α-brom-p-toluat) anstelle von α-Brom-p-tolunitril hergestellt. Das Hemifumarat hatte einen Schmp. von 120-122°C (aus Isopropanol/Petroläther, Sdp. 60-80°C).

gef.:C 68,61; H 5,37; N 9,76% ber. für C₂₂H₂₁N₃O₄ · 1/2C₄H₄O₄:C 69,05; H 5,55; N 10,07%.

Beispiel 8 1-(4-Äthoxycarbonylbenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)-5-methoxyindol

Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 4 beschrieben unter Verwendung von 3-(1-Imidazolylmethyl)-5-methoxyindol und Äthyl-(α-brom-p-toluat) als Ausgangsmaterialien hergestellt. Das Fumarat-Hemihydrat hatte einen Schmp. von 113-114°C.

gef.:C 63,10; H 5,29; N 7,82% ber. für C₂₃H₂₃N₃O₃ · C₄H₄O₄ · 1/2H₂O:C 63,02; H 5,48; N 8,16%.

Beispiel 9 1-(3-Äthoxycarbonylpropyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol-Fumarat

(i) 10 ml Phosphoroxychlorid wurden unter Kühlen einer gerührten Lösung von 100 g 1-(3-Carboxypropyl)indol in 750 ml Äthanol zugetropft. Die Lösung wurde 8 h unter Rückfluß erwärmt und dann eingeengt. Der Rückstand wude destilliert und lieferte 95,0 g 1-(3-Äthoxycarbonylpropyl)indol, Sdp. 164-170°C/2 mm.

(ii) 8,5 g Dimethylamin-Hydrochlorid wurden in 7,9 g 40%iger wäßriger Formaldehydlösung gelöst, und die erhaltene Lösung wurde unter Rühren zu 23,1 g 1-(3-Äthoxycarbonylpropyl)indol so zugetropft, daß die Temperatur nicht über 35°C stieg. Das Gemisch wurde dann 3 h bei Raumtemperatur gerührt und darauf in eine Lösung von 4,5 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wurde mit (3×150 ml) Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen und (über Na₂SO₄) getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels lieferte ein Öl, das fraktioniert destilliert wurde. Die bei 162 bis 170°C/0,1 mm siedende Fraktion wurde aufgefangen und erbrachte 2,8 g 1-(3-Äthoxycarbonyl propyl)-3-dimethyl-aminoäthylindol.

(iii) 1,70 g Methyljodid wurden zu einer Lösung von 2,80 g 1-(3-Äthoxycarbonylpropyl)-3-dimethylaminomethylindol in 100 ml trockenem Äther gegeben. Das Gemisch konnte 18 h bei 0°C stehen und wurde filtriert, um (4,30 g) 3-[1-(3-Äthoxy carbonylpropyl)indolylmethyl]trimethylammoniumjodid, Schmp. 154-156°C, zu liefern.

gef.:C 50,10; H 6,36; N 6,57% ber. für C₁₈H₂₇IN₂O₂:C 50,46; H 6,35; N 6,54%.

(iv) Eine Lösung von 3,30 g 3-[1-(3-Äthoxycarbonylpropyl) indolylmethyl]trimethylammoniumjodid und 0,53 g Imidazol in 50 ml Äthanol wurde 6 h unter Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde filtriert und eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Eluieren mit Chloroform lieferte zuerst etwas Verunreinigung, dann Reinprodukt. Einengen der produkthaltigen Fraktionen lieferte (0,35 g) Öl, das in Äther gelöst und mit einem geringen Überschuß einer ätherischen Fumarsäurelösung behandelt wurde. Das feste Produkt wurde abfiltriert und aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther kristallisiert, um 0,20 g 1-(3-Äthoxycarbonylpropyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol-Fumarat, Schmp. 116 bis 118°C, zu ergeben.

gef.:C 61,58; H 5,92; N 9,81% ber. für C₁₈H₂₁N₃O₂ · C₄H₄O₄:C 61,81; H 5,90; N 9,83%.

Beispiel 10 1-Äthoxycarbonylmethyl-3-(1-imidazolylmethyl)indol

Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 4 beschrieben unter Verwendung von Bromessigsäureäthylester anstelle von α-Brom-p-tolunitril hergestellt. Das Produkt hatte einen Schmp. von 123-124°C (aus Äthylacetat/Petroläther, Sdp. 60 bis 80°C).

gef.:C 67,51; H 6,03; N 14,68% ber. für C₁₆H₁₇N₃O₂:C 67,82; H 6,05; N 14,83%.

Beispiel 11 1-(2-Carboxyäthyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol-Fumarat-Monohydrat

Ein Gemisch von 1,0 g 1-(2-Cyanoäthyl-3-(1-imidazolylmethyl)indol und 10 ml 10%iger wäßriger Kaliumhydroxidlösung wurde 2 h unter Rückfluß zu einer klaren Lösung erwärmt. Die Lösung wurde mit Essigsäure gerade eben angesäuert und dann eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert. Eluieren mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (1 : 1) lieferte zuerst eine geringe Menge Verunreinigung, dann Reinprodukt. Einengen des produkthaltigen Eluats lieferte ein Öl, das im Mindestvolumen Äthanol gelöst wurde. Ein geringer Überschuß einer gesättigten äthanolischen Fumarsäurelösung wurde zugesetzt und das Gemisch mit Äther verdünnt. Der Niederschlag wurde filtriert und aus Methanol kristallisiert, um 0,45 g 1-(2-Carboxyäthyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol-Fumarat-Monohydrat, Schmp. 161-163°C, zu ergeben.

gef.:C 56,67; H 4,82; N 9,97% ber. für C₁₅H₁₅N₃O₂ · C₄H₄O₄ · H₂O:C 56,57; H 5,25; N 10,42%.

Beispiele 12 bis 22

Weitere 1-(2-Carboxyäthyl)indol-Analoga, ebenso aus den geeigneten 1-(2-Cyanoäthyl)indolen hergestellt, sind in Tabelle 1 aufgeführt. In manchen Fällen kristallisierte das Rohprodukt nach dem Ansäuern aus, und Chromatographie war nicht nötig. Beispiel 20 wurde durch Lösen in wäßrigem Natriumhydroxid, Filtrieren und erneutes Ausfällen des Produkts mit Essigsäure gereinigt.

Beispiel 23 1-Carboxymethyl-3-(1-imidazolylmethyl)indol

0,98 g 1-Äthoxycarbonylmethyl-3-(1-imidazolylmethyl)indol wurden in 10 ml Äthanol gelöst, und eine Lösung von 0,25 g Natriumhydroxid in 2 ml Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß erwärmt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in 5 ml Wasser gelöst und die Lösung mit Essigsäure gerade eben angesäuert. Die Lösung wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit wenig Wasser gerührt und das Gemisch filtriert, um 0,65 g 1-Carboxymethyl-3-(1-imidazolylmethyl)indol, Schmp. 218-220°C, nach Kristallisieren aus Wasser auf 223-224°C erhöht, zu liefern.

gef.:C 68,47; H 5,11; N 16,19% ber. für C₁₄H₁₃N₃O₂:C 65,87; H 5,13; N 16,46%.

Beispiel 24 1-(4-Carboxybenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol

1,53 g 1-(4-Äthoxycarbonylbenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol wurden in 25 ml Äthanol gelöst, und eine Lösung von 0,2 g Natriumhydroxid in 5 ml Wasser wurde zugesetzt. Die Lösung wurde 2 h unter Rückfluß erwärmt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, und die Lösung wurde mit Essigsäure gerade eben angesäuert. Es bildete sich ein harzartiger Niederschlag, der beim Kratzen fest wurde. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, um 0,76 g 1-(4-Carboxybenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol, Schmp. 234-235°C, zu ergeben.

gef.:C 72,32; H 4,96; N 12,67% ber. für C₂₀H₁₇N₃O₂:C 72,49; H 5,17; N 12,68%.

Beispiel 25 1-(3-Carboxybenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol

1,0 g 1-(3-Cyanobenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol wurde in 5 ml Äthanol gelöst, und eine Lösung von 0,5 g Kaliumhydroxid in 5 ml Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 6 h unter Rückfluß erwärmt und dann aufgearbeitet, wie in Beispiel 11 beschrieben, um 0,70 g 1-(3-Carboxybenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol, Schmp. 201,5-203,5°C (aus Äthanol) zu ergeben.

gef.:C 72,16; H 5,19; N 12,66% ber. für C₂₀H₁₇N₃O₂:C 72,49; H 5,17; N 12,68%.

Beispiel 26 1-(4-Carboxybenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)-5-methoxy-indol

Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 24 beschrieben, unter Verwendung von 1-(4-Äthoxycarbonylbenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)-5-methoxyindol als Ausgangsmaterial hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Lösen im Mindestvolumen einer n-Natronlauge, Filtrieren und erneutes Fällen mit Essigsäure gereinigt. Das Reinprodukt hatte einen Schmp. von 232-233°C.

gef.:C 69,79; H 5,30; N 11,63% ber. für C₂₁H₁₉N₃O₃:C 69,41; H 5,43; N 11,36%.

Beispiel 27 1-Carbamoylmethyl-3-(1-imidazolylmethyl)indol

Konzentriertes Ammoniumhydroxid (10 ml, spez. Gew. 0,880) wurde zu einer Lösung von 0,50 g 1-Äthoxycarbonylmethyl-3-(1-imidazolylmethyl)indol in 5 ml Äthanol gegeben, und das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol/Petroläther, Sdp. 60-80°C, kristallisiert, um 0,24 g 1-Carbamoylmethyl-3-(1-imidazolylmethyl)indol, Schmp. 211-212°C, zu ergeben.

gef.:C 65,65; H 5,58; N 21,69% ber. für C₁₄H₁₄N₄O:C 66,12; H 5,55; N 22,04%.

Beispiel 28 1-(2-Carbamoyläthyl)-2-isopropyl-3-(1-imidazolylmethyl)indol

2,0 g 1-(2-Cyanoäthyl)-2-isopropyl-3-(1-imidazolylmethyl)indol wurden in 10 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, und die Lösung konnte 18 h bei Raumtemperatur stehen. Sie wurde vorsichtig mit verdünnter Natronlauge basisch gemacht, und das Gemisch wurde mit Äthylacetat (3×25 ml) extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden mit Wasser gewaschen und (über Na₂SO₄) getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Elution mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (95 : 5) lieferte anfangs eine geringe Menge Verunreinigung, dann Reinprodukt. Einengen der produkthaltigen Fraktion lieferte ein Harz, das beim Verreiben mit Äthanol fest wurde. Der Feststoff wurde aus Äthanol/Petroläther, Sdp. 60-80°C, kristallisiert und erbrachte 1,03 g 1-(2-Carbamoyläthyl)-2-isopropyl-3-(1-imidazolylmethyl)indol, Schmp. 169-171°C.

gef.:C 69,54; H 7,25; N 18,12% ber. für C₁₈H₂₂N₄O₄:C 69,64; H 7,14; N 18,05%.

Beispiel 29 bis 37

Weitere 1-(2-Carbamoyläthyl)indol-Analoga, hergestellt aus den geeigneten 1-(2-Cyanoäthyl)indolen, wie in Beispiel 28 beschrieben, sind in Tabelle II aufgeführt.

Beispiel 38 1-(4-Carbamoylbenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol

1,0 g 1-(4-Cyanobenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol wurde in 10 ml Äthanol gelöst, und 5 ml 30%iges Wasserstoffperoxid und 5 ml 6-n-Natriumhydroxid wurden zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 2 h bei 50°C gerührt und dann in Wasser gegossen. Das feste Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol kristallisiert, um 0,65 g 1-(4-Carbamoylbenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol, Schmp. 173-175°C, zu ergeben.

gef.:C 72,63; H 5,54; N 16,29% ber. für C₂₀H₁₈N₄O₄:C 72,71; H 5,49; N 16,96%.

Beispiel 39 1-[2-(N-Äthylcarbamoyl)äthyl]-3-(1-imidazolylmethyl)indol

0,50 g Oxalylchlorid wurden zu einer Lösung von 1,0 g 1-(2- Carboxyäthyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol in 10 ml trockenem Chloroform getropft. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann auf einem Dampfbad 10 min erwärmt und zur Trockne eingeengt. Das verbleibende Öl wurde wieder in 5 ml trockenem Chloroform gelöst, und 5 ml Äthylamin in 5 ml trockenem Chloroform wurden zugesetzt und das Gemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft. 2-n-Natronlauge wurde zugesetzt und das Gemisch mit Methylenchlorid (3×25 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, (über MgSO₄) getrocknet und zu einem Feststoff eingeengt, der aus Petroläther (Sdp. 60-80°C) kristallisiert wurde, um so 0,25 g 1-[2-(N-Äthylcarbamoyl)äthyl]-3-(1-imidazolylmethyl)indol, Schmp. 128°C, zu ergeben.

gef.:C 68,89; H 6,73; N 18,63% ber. für C₁₇H₂₀N₄O:C 68,89; H 6,80; N 18,91%.

Beispiel 40 1-[2-(N,N-Diäthylcarbamoyl)äthyl]-3-(1-imidazolylmethyl)indol-Fumara-t

Aufeinanderfolgende Behandlung von 1-(2-Carboxyäthyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol mit Oxalylchlorid und dann mit Dimethylamin nach der Methode des Beispiels 39 ergab ein Öl, das an Kieselgel chromatographiert wurde. Elution mit Chloroform lieferte ein Öl, das in Äther gelöst und mit einem Überschuß an ätherischer Fumarsäurelösung behandelt wurde. Das feste Produkt wurde gesammelt und aus einem Gemisch aus Isopropanol und Äthylacetat kristallisiert, um 1-[2-(N,N-Diäthylcarbamoyl)-äthyl]-3-(1-imidazolylmethyl)indol-Fumar-at, Schmp. 124°C, zu ergeben.

gef.:C 62,55; H 6,26; N 12,62% ber. für C₁₉H₂₄N₄O · C₄H₄O₄:C 62,71; H 6,41; N 12,72%.

Beispiel 41 1-[2-(N-Phenylcarbamoyl)äthyl]-3-(1-imidazolylmethyl)indol

1,97 g 3-(1-Imidazolylmethyl)indol wurden in 50 ml trockenem N,N-Dimethylformamid gelöst und die Lösung auf 0°C gekühlt. Natriumhydrid (0,55 g einer 50%igen Dispersion in Öl) wurde portionsweise unter Rühren zugesetzt, und das Gemisch wurde 30 min bei 0°C gerührt. Eine Lösung von 1,83 g 3-Chlorpropionanilid in trockenem N,N-Dimethylformamid wurde unter Rühren zugetropft und das erhaltene Gemisch 2 h bei 0°C, dann 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt und Wasser dem Rückstand zugesetzt. Das feste Produkt wurde abfiltriert, mit Chloroform gewaschen, um Verunreinigungen zu entfernen, und aus Methanol kristallisiert, um 1-[2-(N-Phenylcarbamoyl)äthyl]-3-(1-imidazolylmethyl)indol (1,20 g), Schmp. 254-255°C, zu ergeben.

gef.:C 73,14; H 5,82; N 15,88% ber. für C₂₁H₂₀N₄O:C 73,23; H 5,85; N 16,27%.

Beispiel 42 1-[2-(5-Tetrazolyl)äthyl]-3-(1-imidazolylmethyl)indol

Ein Gemisch von 2,50 g 1-Cyanoäthyl-3-(1-imidazolylmethyl)indol, 3,25 g Natriumazid und 2,67 g Ammoniumchlorid in 25 ml N,N-Dimethylformamid wurde auf einem Dampfbad 18 h erwärmt und dann zur Trockne eingeengt. Wasser wurde zugesetzt und das Gemisch mit (2×50 ml) Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden (über Na₂SO₄) getrocknet und zu einem Harz eingeengt, das an Kieselgel chromatographiert wurde. Elution mit einem Chloroform/Methanol(15 : 1)-Gemisch lieferte anfangs etwas Verunreinigung, dann Reinprodukt. Einengen der produkthaltigen Fraktion lieferte ein Harz, das bei Stehen kristallisierte. Der Feststoff wurde aus Äthylacetat, das eine Spur Methanol enthielt, umkristallisiert und lieferte 0,45 g 1-[2-(5- Tetrazolyl)äthyl]-3-(1-imidazolylmethyl)indol, Schmp. 180-181°C.

gef.:C 61,43; H 5,25; N 33,59% ber. für C₁₅H₁₅N₇:C 61,42; H 5,15; N 33,43%.

Beispiel 43 1-[4-(5-Tetrazolyl)benzyl]-3-(1-imidazolylmethyl)indol

Behandeln von 1-(4-Cyanobenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol mit Natriumazid und Ammoniumchlorid nach der Methode des Beispiels 43 lieferte 1-[4-(5-Tetrazolyl)benzyl]-3-(1-imidazolylmethyl)indol, Schmp. 187-188°C (aus Äthanol/Äthylacetat).

gef.:C 67,27; H 4,66; N 27,53% ber. für C₂₀H₁₇N₇:C 67,59; H 4,82; N 27,58%.

Beispiel 44 1-(2-Hydroxyäthyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol

Eine Suspension von 1,42 g 1-Äthoxycarbonylmethyl-3-(1-imidazolylmethyl)indol in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde portionsweise zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,19 g) in trockenem Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde 6 h unter Rühren auf Rückfluß erwärmt und dann gekühlt, und weitere 0,19 g Lithiumaluminiumhydrid wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren weitere 3 h auf Rückfluß erwärmt und dann gekühlt. 0,4 ml Wasser wurden vorsichtig unter Rühren und Kühlen zugesetzt, dann 0,4 ml 5-n-Natronlauge und weitere 1,2 ml Wasser. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit einem Chloroform/Methanol(20 : 1)-Gemmisch eluiert wurde, wodurch ein Feststoff erhalten wurde. Kristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther (Sdp. 60-80°C) erbrachte 0,55 g 1-(2-Hydroxyäthyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol, Schmp. 134-135°C.

gef.:C 69,75; H 6,25; N 17,46% ber. für C₁₄H₁₅N₃O:C 69,69; H 6,27; N 17,42%.

Claims

1. Verbindung der Formel worinR¹Wasserstoff oder C₁-C₄-Niederalkyl, R²Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Cyclopropyl oder eine Phenylgruppe, gegebenenfalls mono-substituiert mit C₁-C₄-Niederalkyl, R³Wasserstoff, C₁-C₄-Niederalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Trifluormethyl, Di(C₁-C₄-niederalkyl)amino, Chlor oder Brom, Xeine Gruppe worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, YCOOR⁴, CONHR⁵, CON(C₁-C₄-niederalkyl)₂, CN oder 5-Tetrazolyl, R⁴Wasserstoff oder C₁-C₄-Niederalkyl, R⁵Wasserstoff oder C₁-C₄-Niederalkyl,ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.

2. 1-(2-Carboxyethyl)-2-methyl-3-(1-imidazolylmethyl)indol.

3. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger als Arzneimittel.

4. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2 als Hemmstoff der Wirkung des Enzyms Thromboxansynthetase ohne wesentliche Hemmung der Wirkung der Enzyme Prostacyclinsynthetase oder Cyclooxygenase bei Tier oder Mensch.