SE440778B - 3-(1-imidazolylmetyl)-indoler och farmaceutisk beredning derav - Google Patents

Description

50 55 40 8001736-1 2 tingen med lägre alkyl med l-ß kolatomer, lägre alkoxi med l-4 kolatomer, fluor, klor eller brom; Rš är väte, lägre alkyl med l-4 kolatomer, alkoxi med 1-4 kolatomer, hydroxyl, trifluormetyl, en med lägre alkyl med l-4 kolatomer disubsti- tuerad aminogrupp, fluor, klor eller brom; X är en grupp med formeln -(cH2)n-, -cllg ... -- o s l vilka formler n är ett helt tel 1-5; Y är 002114, collmfi, CON(lägre alkyl med l-4 kolatomer)2, CN, 5-tetrazolyl, colxllloonö eller colrllsogllö, eller, när x är -(cll2)n- och n är 2 eller 5, Y är NH2, NHCORÉ, NHCO2(lägre alkyl med 1-4 koletemer), NHcoNHR5, Nllsogllö, oli eller en grupp med. formeln NCN NSO C E // ,/ 2 R 5 NHC // eller NHC \NHR“ NHR” R4 är väte eller lägre alkyl med l-4 kolatomer; H5 är väte, lägre alkyl med l~4 kolatomer, fenyl, tiazolyl, pyridyl eller pyrimidinyl; R6 är lägre alkyl med 1-4 kolatomer, cykloalky] med -6 kolatomer, pyridyl eller en fenylgrupp som eventuellt är substituerad med lägre alkyl med l-4 kolatomer eller klor; och farma- ceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav och bioprekur- sorer för dessa föreningar.

Genom administration på djur inklusive människor av en effektiv mängd av en substans med den ovan angivna all- männa formeln I eller ett farmaceutiskt godtagbart salt där- av eller en farmaceutísk beredning innehållande en sådan fö- rening eller ett sådant salt tillsammans med en farmaceutiskt godtagbar substans som utspädningsmedel eller bärare kan man inhibera trompoxansyntetasenzymets verkan utan att nämnvärt inhibera verkan av prostacyklinsyntetas eller cyklo-oxygenas.

Föreningen med den ovan definierade allmänna formeln I eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav ellor en farma- ceutisk beredning innehållande en sådan förening eller ett POOR ÛUÅI-'Tlf l0 50 40 8001736-1 \N sådant salt tillsammans med en farmaceutiskt godtacbar sub- stans som utspädningsmedel eller bärare kan användas för be- handling av djur inklusive människor i ändamål att inhibera tromboxansyntetasenzymets verkan utan nämnvärd inhibering av prostacyklinsyntetasets eller cyklo-oxyaenasets verkan. En- ligt uppfinningen avses följaktliæen även farmaceutiska be- redningar innehållande en föreninn med den ovmfi definierade allmänna formeln I eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav tillsammans med en farmaceutiskt godtagbar substans som utspädningsmedel eller bärare.

Inom uppfinningens ram faller också farmaceutískt god- tagbara bioprekursorer för föreningarna I.

Med uttrycket "farmaceutiskt godtagbar bioprekursor" av en förening med formeln I avses i förevarande sammanhane en förening med en strukturformel, som skiljer sig från for- meln I, men som icke desto mindre vid administration på ett djur eller på en människa i kroppen omvandlas till en före- ning med formeln I.

Farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter av före- ningarna enligt uppfinningen är salter med syror innehållande farmaceutiskt godtagbara anjoner, exempelvis hydroklorid, hydrobromid, sulfat eller bisulfat, fosfat eller surt fosfat, acetat, maleat, fumarat, laktat, tartrat, citrat, glukonat, succinat och p-toluensulfonat.

Alkyl- och alkoxiarupper med š eller fler kolatomer och alkanoylgrupper med 4 kolatomer kan vara raka eller för- grenade.

Föredragna föreningar enligt förevarande uppfinning är de i vilka Rl är väte, R5 är väte eller brom och R" är väte, isopropyl eller cyklopropyl, och i synnerhet föredra- ges de föreningar i vilka var och en av de allmänna symboler- na Rl, R2 och R? representerar väte. I en föredragen grupp av föreningar representerar X -(CH2)n-, i synnerhet -CïQ- eller -(OH2)2-. I en annan föredragen grupp representerar X en bensylgrupp, i synnerhet en 4-substituerad bensylarupp.

Föredragna grupper representerade av den allmänna sym- bolen Y i formeln I är COQH, CO?CH2CN¿, CONHP, CONHChHä, NHCOCGH5, NHSO2C6H5, NHCONHCH¿, NHCONHCnH5 och tetrazolyl, av vilka COEH och GONH2 speciellt F*redrnnes.

Speciellt föredragna enskilda förenínqar är bland andra nu ufmuw 50 40 8001736-1 följande: -brom-l-karboxiety1-5-(l-imidazolylmetyl)indol, 1-karboxietyl-5-(1-imidazolylmetyl)indol, 1-karboxietyl-2-cyklopropyl-5-(1-imidazolylmetyl)indol, 1-(4-karboxibensyl)-3-(l-imidazolylmetyl)indol, l-karboximetyl-5-(l-imidazolylmetyl)indo1, l-karbamoyletyl-5-(l-imidazolylmetyl)indol och l-(4-karbamoylbensyl)-5-(1-imidazolylmetyl)indol.

Föreningarna enligt uppfinningen kan framställas på ett flertal olika sätt, bl.a. på något av de här nedan un- der (1)-(6) beskrivna sätten: (1) En förening med den ovan definierade allmänna formeln I, där Rl, R2, R5, X och Y har ovan definierade betydelse, framställes genom att en förening med den allmänna formeln Rl I N/\N II R | I \\Ny/' R2 H där Rl, R2 och RB har ovan angivna betydelser, varvid dock R; icke representerar hydroxyl, omsättes med en stark bas, varpå den så erhållna anjonen omsättes med ett alkylerings- medel med formeln Hal-X-Y III där Hal representerar klor, brom eller jod, X har ovan an- given betydelse och Y representerar COQR4 (där R4 är lägre alkyl med l-4 kolatomer), CONHR5 (där R5 är lägre alkyl med 1-4 kolatomer eller fenyl), CON(1ägre alkyl med 1-4 kolatomer)2, CN eller - när X är -(CH2)n- och n är 2 eller 5 - NHCOR6 (där R6 är lägre alkyl med l-4 kolatomer eller fenyl) varpå man eventuellt och med användning av konventionella kemiska omvandlingsreaktioner framställer de föreningar I, i vilka Y har ovan angiven betydelse dock icke den som här ovan an- gives för Y i föreningen III, varpå man eventuellt fram- ställer ett farmaceutískt qodtagbart salt av produkten. lO 55 40 8001756-1 Bland lämpliga baser för användning vid àstadkommandet av anjonen ur föreningen II kan nämnas natriumamid och al- kalimetallhydrid, av vilka natriumhydrid föredrages. Bromi- der III i vilka Hal är brom föredrages som alkyleringsmedel.

Exempel på lämpliga alkyleringsmedel är estrar av bromalkan- syror, exempelvis etylbromacetat, akhalogentoluenderivat, exempelvis aæbromtolunitril och etyl-aæbromtoluat, och halo- genalkanoylanilinderivat, exempelvis 5-klorpropionanilid.

Vid ett typiskt förfarande löses den lämpliga före- ningen II i ett lämpligt lösningsmedel, exempelvis torr di- metylformamid, och natriumhydrid tillsättes därefter för- siktigt. Sedan anjonbildningen är fullständig tillsättes det lämpliga alkyleringsmedlet och den så erhållna lösningen om- röres vid rumstemperaturen i upp till 24 timmar. Reaktions- blandningen kan därefter hållas i vatten och den så erhåll- na blandningen extraheras med ett lämpligt lösningsmedel, exempelvis etylaoetat, och den organiska fasen tvättas med vatten, torkas och indunstas, så att man erhåller den önska- de produkten, vilken, om så erfordras, kan renas ytterligare genom omkristallisation eller kromatografering.

Framställningen av utgångsmaterialen II beskrives i den europeiska patentansökningen 0005901, som publiserades den 5 september 1979. (2) Föreningar med formeln I, i vilken X är -(CH2)2- och Y är CN kan framställas genom omsättning av föreningen II med akrylnitril i närvaro av en bas. Reaktioncn genomföras i allmänhet med föreningen II och akrylnitril löst i ett lämpligt lösningsmedel, exempelvis dioxan. En stark organisk bas, exempelvis bensyltrimetylammoniumhydroxid tillsättes därefter och den så erhållna lösningen uppvärmes, exempelvis vid 50-6000 exempelvis i ungefär l timme. Produkten isoleras och underkastas, om så önskan, ytterligare rening på ovan an- givet sätt. (a) Föreningar roa for-moln I, i vilken 121, 112, m5 ooh x har ovan angivna betydelser och Y är C02R4 (där R4 är lägre alkyl med l-4 kolatomer), ooNHR5, comuägre aikyi med 1-4 koirtomeflg, cN onor (rair x är ~(cH2)n- och r är 2 eller 5) Nscoes, Nncoguägro aikyl roa 1-4 ko1aroror), NscoNHR5 eller Nssogrß (där var ooh or. av R5 och R5 är lägre alkyl med 1-4 kolatomer eller fenyl) kan också framställas ur en förening med formeln Herponñoa QUAUTY 50 8901756-1 6 2 É R \\Y där R1, R2, H5, X een Y har even engivne betydelser een z är en bra lämnande grupp, genom omsättning med imidazol. rv Lämpliga grupper representerade av n är 69 -N(lägre alkyl med l-4 kolatomer)5, -Cl, -Br och 0S02(lägre alkyl med l-4 kolatomer, fenyl, tolyl eller p-metoxifenyl).

Z är företrädesvis en grupp ~N(CH;)5.

Vid ett typiskt förfarande kokas föreningen med formeln IV och imidazol tillsammans under återflöde i ett lämpligt lösningsmedel, exempelvis etanol, i upp till 6 timmar. Lös- ningen indunstas därefter och, om så önskas, renas produk- ten, exempelvis genom kromatografering och/eller omkristalli- sation.

Utgângsmaterialen IV framställes ur en förening med formeln Ra v \\N R2 H där R2 och R5 har ovan angivna betydelser genom att man först inför gruppen -X-Y på sätt som angives under (1) eller (2) härovan.

Andra förfaranden kan också tillämpas. Sålunda kan exempel- vis införing av substituenten där -X-Y är -(CH2)3CO2R4 åstad- kommas genom omsättning med äßbutyrolakton vid 20000 (jämför Annalen, 1955, 596, 158), varpå man, när R är en lägre al- kylgrupp med l-4 kolatomer, genomför förestring.

Därefter införes imidazolylalkylsubstituenten i 5- ställningen på sätt som angives i ovannämnda europeiska pa- tentansökan 0005901, exempelvis genom en Mannich-reaktion med en aldehyd RlCHO i närvaro av en di-(lägre alkyl)-amin, exempelvis dimetylamin, åtföljd av kvaternisering, exempel- vis med metyljodid, så att man erhåller en förening med for- Trmf flvaufy 8001736-1 '7 1 meln IV, i vilken Z är JšæCH5)5. Föreningarna V är kända eller kan framställas genom analogiförfaranden. (4) Föreningar i vilka X representerar ~(CH2)n- (där n är 2 eller 5) och Y är en aminogrupp kan framställas ur en förening med den ovan definierade formeln II genom alkylering med en förening med formeln N --(cH2)n-Q vI 0 där Q är en lämnande grupp, exempelvis klorid, bromid, jodid, OSO2(lägre alkyl, fenyl, tolyl eller p-metoxifenyl). Jod el- ler metansulfonyl är föredragna lämnande grupper. Reaktionen genomföres på det sättet att man först bildar anjonen av fö- reningen II genom omsättning med natriumhydrid pà ovan an- givet sätt och därefter tillsätter föreningen VI. Reaktionen, som kan katalyseras genom tillsats av natriumjodid, är vid rumstemperaturen i allmänhet slutförd inom 24 timmar. Pro- dukten kan därefter isoleras genom att man avlägsnar lösnings~ medlet och, om så önskas, genomför rening före avlägsnandet av ftaloylgruppen, varigenom man erhåller den fria aminen.

Ftaloylgruppen kan avlägsnas genom tillämpning av standard~ teknik för avlägsnande av denna grupp, exempelvis genom att man under flera timmar och under âterflöde i etanol upphet- tar en lösning av den med ftaloyl skyddade produkten tillsam- mans med hydrazinhydrat, varpå den fria aminen isoleras och renas på konventionellt sätt. §0 55 40 8001736-1 (5) Givetvis kan vissa av de av Y representerade grupper- na erhållas genom kemiska omvandlingsreaktioner och dessa möjligheter är välkända för fackmannen. Sålunda kan exempel- vis föreningar med formeln I, där Y är en karboxylgrupp, er- hållas genom hydrolys av de motsvarande estrarna, i vilka Y är CO2R4 och R4 representerar en lägre alkylgrupp. Syran kan därefter omvandlas till ett flertal derivat, exempelvis syra- kloriden eller imidazoliden, varpå man genom omsättning med ammoniak erhåller amiderna i vilka Y representerar CONH2.

På samma sätt erhålles genom omsättning av syrakloriden el- ler imidazoliden med lägre alkylamin med 1-4 kolatomer före- ningar i vilka Y är GONHR5 och R5 är en lägre alkylgrupp med l-4 kolatomer, eller genom omsättning med en di-(lägre alkyl)- amin erhålles föreningar i vilka Y är CON(lägre alkyl med l-4 kolatomer)2 eller också erhåller man genom omsättning med cykloalkylamin, anilin eller heterocyklisk amin före- ningar i vilka Y är CONHR5 och R5 är en cykloalkylgrupp, en fenylgrupp eller en heterocyklisk grupp.

Amiderna i vilka Y är CONH2 kan också framställas ge- nom hydrolys av en förening med formeln I, där Y är en cyan- grupp, exempelvis med användning av kall koncentrerad salt- syra eller alkalisk väteperoxid för alkylnitriler i vilka X är (CH2)n respektive arylnitriler i vilka X är Man kan också tillämpa kraftigare alkalisk hydrolys av nítrilen för framställning av de motsvarande syrorna, i vilka Y är en karboxylgrupp, eller alternativt kan 5-tetra- zolylringen uppbyggas genom omsättning av nítrilen med en azid, exempelvis natriumazid.

Föreningar i vilka Y representerar en grupp CONHCOR6 eller CONHSOZRÖ kan framställas genom behandling av den motsvarande syraimidazoliden med en lämplig karboxnmid eller sulfonamia vid en temperatur mellan 100 och l50°C. För föreningar i vilka Y är en grupp CONHSO2R6 isoleras produkten ofta ur den alternativa, tautomera hydroxiiminoformen. r POOB auAuTv t 50 40 fa 8001736-1 Om man på liknande sätt med lägre alkanoylklorid med 2-5 kolatomer, cykloalkanoylklorid med 4-7 kolatomer, aroyl- klorid, pikolylklorid eller lägre alkyl med l-4 kolatomer eller arylsulfonylklorid acylerar respektive sulfonylerar en förening med den allmänna formeln I, där Y är en amino- grupp, erhåller man den motsvarande föreningen i vilken Y är Nncollö eller lmsoglzö och 116 har øvan angiven betydelse.

Om man alternativt med en lägre alkanoyl med 2-5 kolatomer, cykloalkanoyl med 4-7 kolatomer, aroyl eller pikolylímida- zolid härrörande från lämplig syra genom omsättning med N,N- karbonyldiimidazol genomför acylering av en förening med den allmänna formeln I, i vilken Y är en aminogrupp, erhål- ler man den motsvarande föreningen i vilken Y är NHCOR" och R6 har ovan angiven betydelse. Även i detta fall erhåller man genom omsättning av aminen med kaliumisocyanat eller med ett lägre alkylisocyanat med l-4 kolatomer eller med ett arylisocyanat eller heterocykliskt isocyanat föreningar i vilka Y är NHCONHR . Dessa sistnämnda föreningar kan också framställas genom successiv behandling av aminen med N,N'- karbonyldiimidazol och ammoniak eller lämplig amin. Genom omsättning av aminen med ett lägre alkylklorformiat erhål- les föreningar i vilka Y är NHCO2(lägre alkyl med l-4 kol- atomer).

Föreningar i vilka Y är en cyanoguanidin- eller arylsul- fonylguanidingrupp kan framställas genom successiv behand- ling av en förening med formeln I, i vilken Y är en amino- grupp, med ett dialkyliminoditíokarbonatderivat med formeln (CH5S)2C=NCN eller (GH5S)2C=NS02Ph åtföljd av tillsats av en förening med formeln R NH2.

Genom hydrolys av föreningarna i vilka Y är NHCOR6 och R6 är lägre alkyl eller fenyl kan man à andra sidan framställa de föreningar i vilka Y är NH2.

Föreningar i vilka Y är tetrazolyl framställes ur cyan- derivatet genom omsättning med natriumazid och ammoniumklorid.

Föreningar med formeln I där X är (CH2)n, n är 2 el- ler 5 och Y är OH kan framställas genom reduktion av den mot- svarande föreningen i vilken n är l eller 2, Y är COQRQ och R4 är lägre alkyl, med användning av litiumaluminiumhydrid.

Alla dessa reaktioner är helt konventionella och meto- derna liksom även betingelserna för deras genomförande är 50 55 40 8001736-1 10 välkända för fackmannen, som dessutom väl känner till andra möjligheter och variationer.

De farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalterna av föreningarna enligt uppfinningen kan framställas på konven- tionellt sätt, exempelvis genom omsättning av den fria basen i ett lämpligt lösningsmedel, exempelvis etanol, med en lös- ning innehållande en ekvivalent av den önskade syran i ett lämpligt lösningsmedel, exempelvis eter. Saltet utfaller i allmänhet ur lösningen eller utvinnes genom.indunstning av lösningsmedlet.

När föreningarna enligt uppfinningen innehåller en asymmetrisk kolatom innefattas inom uppfinningens ram race- mat och de spaltade D- och L~optiskt aktiva isomererna. Så- dana isomerer erhålles på konventionellt sätt, exempelvis genom fraktionerad kristallisation av ett salt med en lämp- lig optiskt aktiv syra, såsom vinsyra.

Föreningarna I har visat sig selektivt inhibera trombo- xansyntetasets verkan utan att nämnvärt påverka prostacyklin- syntetasets eller cyklooxigenasets verkan. Följaktligen kan föreningarna användas för behandling av olika kliniska be- tingelser som kännetecknas av obalans mellan prostacyklin och tromboxan A2. Av här nedan angivna skäl kan dessa be- tingelser innefatta trombos, ischemisk hjärtsjukdom, slag- anfall, övergående ischemisk attack, migrän och vaskulära komplikationer vid diabetes.

Det har genom forskning visat sig, att i de flesta vävnaderna är huvudprodukten vid arakidonsyrametabolismen en av de båda instabila substanserna tromboxan-A2 (TXAQ) och prostacyklin (PGI2). (Proc. Nat. Acad. Soi. USA l9?5, 72, 2994; Nature 1976, 265, 665; Prostaglandins, 1976, 12, 897). I de flesta fall är prostaglandinerna PGE2, PGF2 och PGD2 relativt små biprodukter vid denna biosyntes. Upptäck- ten av tromboxan A2 och prostacyklin har väsentligt ökat våra kunskaper beträffande vaskulär hemostas och prosta- cyklin är sålunda exempelvis en kraftig vasudilator och inhibitor av blodplättarnas aggregation och i detta sist- nämnda avseende är det den kraftigaste endogena substans som hittills upptäckts. Prostacyklinsyntetasenzymet är lo- kaliserat i blodkärlens endotel och matas av endoperoxider som frigöres av blodplättarna vilka kommer i kontakt med kärlväggen. Det så bildade prostacyklinet har betydelse för POOH QUALITY 40 ut 8001756~1 förhindrande av blodplättarnas avsättning på kärlväagarna (Prostaglandins, 1976, 12, 685; Science 1976, 7; Nature, 1978, 275, 765)- Tromboxan-A2 syntetiseras av tromboxansyntetasenzymet som är lokaliserat exempelvis i blodplättarna. Tromboxan-A2 är en kraftig vasokonstriktor och proaggregerande substans.

Som sådan är dess verkningar i direkt motsats till prosta- cyklinets. Om av något skäl prostacyklinbildningen i blod- kärlen försämras, omvandlas endoperoxiderna som bildas av de blodplättar som kommer i kontakt med kärlväggen till tromboxan och icke effektivt till prostacyklin (Lancet, 1977, 18; Prostaglandins, 1978, 15, 3). En förändring av prosta- oyklin/tromboxanbalansen i en för den sistnämnda substansen gynnsam riktning kan resultera i aggregation av blodplättar, vasoplasm (Lancet, 1977, 479, Science 1976, 1155; Amer. J.

Cardiology, 1978, 41, 787) och en ökad mottaglighet för atero- trombos (Lancet (i) 1977, 1216). Det är också känt att prosta- cyklinbildningen undertryckes och tromboxan-A2-bildningen ökas vid experimentell ateroscleros (Prostaalandins, 1977, 14, 1025 och 1055). Man har sålunda antagit att tromboxan- A2 är orsaken till variantangina, myokardialinfarkt, plötslig hjärtdöd och slaganfall (Thromb. Haemostasis, 1977, 38, 132).

Studier på kaniner har visat att ECG-förändringar som är ty- piska för dessa tillstånd uppträder när nyframställd tromboxan- A2 injicieras direkt i försöksdjurets hjärta (Piochem. aspects of Prostaglandins and Tromboxanes, Editors, N. Kharasch och J. Fried. Academic Press 1977, p. 189). Denna teknik anses representera en egenartad djurmodell (hjärtattacker hos ko- ronarpatienter) och har använts för att visa att administra- tion av en förening som antages antagonisera de av tromboxan- A2 utövade effekterna skyddar kaninerna från skadliga konse- kvenser av injiciering av tromboxan-A2.

Ett annat område där obalans PGI2/TXAÉ anses vara en bidragande faktor är migrän.

Migränhuvudvärk är förbunden med förändringar i det intra- och extracerebralblodflödet, i synnerhet en minskning av cerebralblodflödet före huvudvärken åtföljd av en utvidg- ning i båda de vaskulära områdena under huvudvärksfasen.

Innan huvudvärken utvecklar sig stiger halten 5-hydroxi- tryptamin i blodet och detta antyder förekomsten av aggrega- 50 55 40 8001736-1 12 tion in vivo och frigöring av det i blodplättarna lagrade aminet. Det är känt att blodplättarna hos migränpatienter har större benägenhet till aggregation än hos normala indi- vider (J. Clin. Pathol., 1971, 24, 250; J. Headache, 1977, 17, 101). Det antages nu att en abnormitet hos blodplättar- nas funktion icke endast är en huvudfaktor vid migränattacker- nas patogenes utan att denna abnormitet i själva verket är attackernas huvudsakliga orsak (Lancet (i), 1978, 501). En medicin som selektivt modifierar blodplättarnas funktion så, att tromboxan-A2-bildningen inhiberas, kan följaktligen vara ett väsentligt hjälpmedel vid migränterapin.

Abnormiteter hos blodplättarnas beteende har rappor- terats hos patienter med diabetes mellitus (Metabolism, 1979, 28, 594; Lancet, 1978 (i) 255). Man vet att diabetes- patienter är speciellt känsliga för mikrovaskulära komplika- tioner, ateroscleros och trombos och blodplättarnas hyper- reaktivitet har antagits vara orsaken till sådan angiopati.

Blodplättarna hos diabetiker producerar större mängder TxB2 och malondialdehyd (Symposium "Diabetes and Thrombosis - Implications for Therapy", Leeds U.K., April 1979). Det har också påvisats att den vaskulära prostacyklinproduktionen försämras och TxA2-syntesen från blodplättarna ökas hos råt- tor med experimentell diabetes (IV International Prostaglandin Conference, Washington, D.C., May 1979). De mikrovaskulära komplikationerna vid diabetes anses sålunda bero på obalansen mellan prostacyklin och TXAE. En TXA2-syntetasinhibitor skul- le därför kunna användas kliniskt för prevention av dessa vas- kulära komplikationer.

Acetylsalicylsyrapreparat och de flesta andra icke steroida antiinflammatoriska medlen inhiberar cyklooxigenas- enzymet. Effekten är härvid en sänkning av PGG2/H2-endoper- oxidproduktionen och en därav följande minskning av både prostacyklin- och tromboxan-A2-halterna. Acetylsalicylsyra- preparaten har utvärderats kliniskt för prevention av slag- anfall och hjärtattack (New England and J. Med. 1978, 299, 55; B.M.J., 1978, 1188; Stroke, 1977, 8, 501).

Ehuru några uppmuntrande resultat uppnåtts med dessa preparat skulle en förening som speciellt ínhiberar tromboxan- A2-bildningen och lämna prostacyklinbiosyntesen oförminnkad vara värdefullare för dessa kliniska betingelser (Lancet, (ii), ~ ; POOR HUALIT! 50 55 40 13 8001736-1 1978, 780).

Föreningarnas (I) inverkan på tromboxansyntetasenzy~ met och på prostacyklinsyntetas- och cyklooxigenasenzymet har fastställts genom följande enzymförsök in vitro: 1. Qyklo-oxigenas.

Mikrosomer från sädesblàsan hos en bagge (Biochemistry, 1971, 10, 2572) inkuberades med arakidonsyra (100 pm: 1 min.: 2200) för framställning av PGH2 och reaktionsblandninaen uppdelades i lika stora portioner. Dessa insprutades i en ström av Krebs-bikarbonat vid 5700 (innehållande en bland- ning av antagonister (Nature, 1978, 218, 1155) och indome- tacin (Brit. J. Pharmacol., 1972, 45, 451) som bringades att strömma över en kaninaortastrimla (Nature, 1969, 225, 29).

En förenings förmåga att inhibera enzymet bestämdes genom jämförelse av stegringarna beträffande isometrisk spänning som åstadkommes å ena sidan av PGH2 i frånvaro av testföre- ningen och å den andra efter förinkubation av enzymet med testföreningen i 5 minuter. 2. Prostacyklin-syntetas.

Mikrosomer från svinaorta (Nature 1976, 265, 665) in- kuberades (50 sekunder; 2200) med PGH2 som framställts på sätt som angives under 1. härovan och de jämförande försöken med en känd substans på levande organism genomfördes på sätt som likaledes angives under 1. härovan. PGI,-produk- tionen uppskattades indirekt genom mätning av minskningen av PGH2-inducerad spänning (PGI2 självt utövar ingen kon- traktion på aortat). Denna minskning kan fullständigt före- byggas genom för-inkubation av enzymet med den selektiva PGI2-syntetasinhibitorn 15-hydroxi~arakidonsyra (Prosta- glandins, 1976, 12, 715). Testföreningen underkastades där- efter för-inkubation med enzymet i 5 minuter och dess för- måga att förebygga minskning av spänningen bestämdes.

. Tromboxan-A2-svntetas.

Med indometacin förbehandlade mikrosomer från humana blodplättar (Science, 1976, 195, 165) inkuberades (2 minuter, OOC) med PGH2 (som framställts på sätt som angiven under 1. härovan) och portioner av reaktionsblandningen bringades att strömma över två kaninaortaspiraler åtskilda av en för- dröjningsrörslinga (en rörslinga för åstadkommande av en för- dröjning, i detta fall en fördröjning om 2 minuter, före den 50 55 40 8001736-1 14 andra avläsningen). Den andra aortaspiralen erfordras för att möjliggöra selektiv nedbrytning av den mera instabila komponenten tromboxan-A2 (Prcc. Nat. Acad. Soi., 1975, 72, 2994) och därigenom möjliggöra separat mätning av ökad iso- ' metrisk spänning till följd av den bildade komponenten TXA2 och kvarvarande PGH2. Testföreningen förinkuberades med en- zymet i 5 minuter och dess förmåga att inhibera tromboxan- syntetasenzymet bestämdes som dess reduktion av den isomet- riska spänningens TXAQ-komponent.

Föreningarna enligt uppfinningen som provats på detta sätt har visat sig kunna selektivt inhibera tromboxansynte- tasenzymet.

Förutom ovanstående har man beskrivit prov in vitro för bestämning av inhibering av humana blodplättars aggre- gation och detta kan anses förutsäga antitrombøtisk effekti- vitet vid klinisk användning (Lancet (ii), 1974, 1225; J.

Exp. Med., 1967, 126, 171). Båda de kliniskt effektiva med- len acetylsalicylsyra och sulfinpyrazon uppvisar vid detta prov inhibitorisk aktivitet in vitro gentemot ett flertal aggregerande medel.

Ett flertal prov in vivo på djur för utvärdering av potentiella antitrombosmediciner har också beskrivits. Intra- venös injiciering av arakidonsyra orsakar död hos kaniner genom att ge upphov till hopgyttring av blodplättar och embolisation i lungorna. Även i detta fall skyddar de kli- niskt effektiva medlen acetylsalicylsyra (Agents and Actions, l977, 1, 481) och sulfinpyrazon (Pharmacology, 1976, 14, 522) kaniner från den letala effekten av injektionen. Sul- finpyrazon har också visat sig förebygga aggregation av blodplättarna i en extrakorporeal slinga av den abdominala aortan på råttor in vivo (Thromb. Diathes. Haem., 1975, 50, 158).

Föreningarna kan administreras oralt i form av tablet- ter eller kapslar innehållande en enhetsdos av föreningen tillsammans med sådana excipienter som majsstärkelse, kal- ciumkarbonat, dikalciumfosfat, alginsyra, laktos, magnesium- stearat, "Prim0gel' eller talk. Tabletterna framställes i typiska fall genom att man granulerar beståndsdelarna till- sammans och pressar den så erhållna blandningen till tablet- ter av önskad storlek. Kapslar framställes i typiska fall ïtïfilíx aumm 50 55 40 8001736-1 genom att man granulerar beståndsdelarna tillsammans och fyller granulatet i hårda gelatinkapslar med lämplig stor- lek för önskad dos.

Föreningarna kan också administreras parenteralt, exem- pelvis genom intramuskulär, intravenös eller subkutan inji- ciering. För parenteral administration användes de bäst i form av sterila vattenlösníngar som kan innehålla andra lös- ta substanser, exempelvis tonikum och medel som ínjusterar pH. Föreningarna kan sättas till destillerat vatten och lös- -G med användning av en sådan syra som citronsyra, mjölksyra eller saltsyra. En tillräck- lig mängd lösta substanser, exempelvis dextros eller salt- lösning, kan tillsättas för att göra lösningen isotonisk.

Den så erhållna lösningen kan därefter steriliseras och fyl- las på sterila glasampuller med lämplig storlek för önskad lösningsvolym. Föreningarna enligt uppfinningen kan också administreras genom infusion av en på ovan angivet sätt fram- ningarnas pH injusteras på ställd parenteral beredning i en ven.

För oral administration på människor kan man vänta sig att den dagliga dosen av en förening enligt uppfinningen ligger mellan 0,1 och 20 mg/kg och dag för en typisk vuxen patient (kroppsvikt 70 kg). För parenteral administration kan man vänta sig att den dagliga dosen av föreningar som faller under den ovan definierade formeln I ligger mellan 0,01 och 0,5 mg/kg och dag för en lunda kan tabletter eller kapslar hålla 5-l5O mg av den aktiva föreningen för oral administra- tion upp till tre gånger per dan. Dosenheten för parenteral administration kan väntas innehålla 0,5-35 mg av den aktiva föreningen. En typisk ampull kan vara en 10 ml ampull inne- hållande 5 mg av den aktiva föreningen i å-10 ml lösning.

I vart enskilt fall bestämmer givetvis läkaren den lämpligaste dosen och denna varierar med patientens ålder, kroppsvikt och känslighet.

De ovan angivna doserna har omnämnts endast som exem- typisk vuxen patient. Så- i allmänhet väntas inne- pel på doser lämpliga för genomsnittspatienten och det finns givetvis individuella fall där det lämpar min med större el- ler mindre doser.

Föreningar enligt förevarande uppfinning har provats med tillämpning av de ovan beskrivna förfarandena och vi- OO i ClUALfiv lO 50 55 40 8001756-1 sat sig kunna selektivt inhibera tromboxansyntetasenzymet.

Resultaten av dessa prov är sammanställda i följande tabell i vilken angíves den molara koncentrationen av varje före- ning som gav 50% förändring av ifrågavarande enzyms effekt på den isometriska spänningen, dvs. orsakade 50% inhibering 16 av nämnda enzyms verkan. åoåar koncentration som ger 50% inni- - l lÛn av Exempel u) Tnomboxan- (3)Pr0stacyklin~ syntetas syntetas 1 x“1,s x 10"8 2.4 x i0"5 - '4 4,0 x 10"9_ 2,2 x 10"6 1 1,6 x 10"1° ->10'4 -_1,2 x 10"81 >10."4 11 4,0 x 10"” 710* '13 2,0 x 10"9 1,0 x 10"4 14 5,7 x 10"11 4,0 x 10"5 1,0 x 10"” > 10"* 23 8,0 x 10"1° > 10"4 24 _1.e x 10"” >10"4 2,4 x 10"9 >10'4 27 1,4 x 10"7 1,0 x 1o"4 za 6,0 x 10"9 7,0 x 10"5 38 1,3 x 10"? - 42 3,4 x 10"” 4,5 x 10"5 46 2,1 x 10"9 - 41 s,s x 10"9 4,0 x 10"5 40 1,0 x 1o"9 1,0 x 10"° K/GÉ/ P0 (LU AUTV 50 55 40 17 8001736-1 De i tabellen sammanställda resultaten visar att alla , de provade föreningarna gav en 50% inhibition av tromboxan- V) syntetasenzymet vid en molar koncentration av 1,0 x 10"' eller mindre och många gav Bfiß inhibition vid koncentratio- lo eller mindre. ner av 10' Ingen av de föreningar som provades med avseende på inhibition av prostacyklinsyntetasenzymet gav 50% inhíbition vid en molar koncentration som låg under 450 gånger den vid vilken de gav 50% inhibition av tromboxansyntetasenzymet, dvs. alla var minst 450 gånger kraftigare med avseende på inhibition av tromboxansyntetas än med avseende på inhibi- tion av prostacyklinsyntetas och för många var denna faktor väsentligt större.

Det är att vänta att alla föreningarna som faller inom förevarande uppfinnings ram vid prov på detta sätt ger resul- tat inom samma intervall som de redan provade.

I följande exempel belyses framställning av de nya föreningarna: Exempel l: l-(2-cyanoetyl)-5-(1-imidazolylmetyl)indolfumarat.

En 40% lösnine av bensyltrimetylammoniumhydroxid i metanol (0,5 ml) sattes till en suspension av š-(l-imidazolyl- metyl)indol (l,97 g) i dioxan (25 ml) innehållande akryl- nitril (2,0 ml) så att man erhöll en klar lösning. Lösningen upphettades till 50-60°C i 50 minuter och kyldes därefter, varpå den fick stå hela natten vid rumstemperaturen. Därefter hälldes den i vatten och blandningen extraherades med etyl- acetat (EXSO ml). De kombinerade extrakten tvättades med vatten och torkades över Na2SO¿. Genom indunstning av lös- ningsmedlet erhölls l-cyanoetyl~ä~(l~imidazolylmetyl)indol (2,50 g) i form av en olja.

Oljan löstes i några fa milliliter etanol och en mättad lösning av fumarsyra i eter tillsattes i ringa överskott.

Fällningen avfiltrerades och omkristalliserades i 2-butanon/ petroleum (destillationsintervall âfi-8000) och man erhöll l~(2-cyanoetyl)-3-(1-imidazolylmetyl)indol~fumarat, smält- punkt ie?-1ß9°c.

Analys: %C %n än Funnet: 01,93 4,99 15,14 Beräknat för C15Hl4N4.C¿H4Ou 82,28 4,95 15,29 ïxempel 2: l-(2-cyanoetyl)-5-/1-(l-imidazolyl)etyl]indol~ fumarat. Genom behandling av 5-11-(l~imídazolyl)etylfindol QUALITY 50 55 40 8001736-1 18 med akrylnitril på sätt som angives i exempel 1 erhölls en olja. Denna renades genom kromatografering på kiseldioxid- gel. Eluering genomfördes med kloroform och man erhöll pro- dukten i form av en olja, varav en portion behandlades med fumarsyra på sätt som angives i exempel 1. Man erhöll på detta sätt en fast substans. Denna omkristalliserades i etylacetat och man erhöll l-(2-cyanoetyl)-5-/l-(l-imidazolyl)- etyl/indolfumarat, smältpunkt 128-21900.

Analys: %C ÉH ÉN Funnet: 62,80 5,55 14,48 Beräknat för ol6Hl6N4.o4H4o4 65,15 5,50 14,73 Exempel 3: 1-(2-cyanoetyl)-5-(1-imidazolylmetyl)-5-metoxi- indol. Genom behandling av 3-(l-imidazolylmetyl)-5- metoxiindol med akrylnitril och rening av râprodukten på sätt som angives i exempel 2 erhölls l-(2-cyanoetyl)~5~(l-imida- zolylmetyl)-5-metoxiindol, smältpunkt l50°C (efter omkristal- lisation i kloroform/petroleum med.destillationsintervall eo-so°c).

Analys: 2 %C %H %N Funnet: 68,22 5,72 19,99 Beräknat för cl6Hl6N4o ns,55 5,72 19,99 Andra l-(2-cyanoetyl)indolanaloger har framställts på samma sätt ur lämpliga 5-(l-imidazolylmetyl)indoler. I samt- liga fall renades råprodukten partiellt menom kromatomrafe- ring på kiseldioxidgel med användning av kloroform som elu- eringsmedel. Produkten användes utan ytterligare karakteri- sering som utgångsmaterial i exemplen 12-22 och 28-57.

Framställning av 5-(1-imidazolylmetyl)indolen som an- vändes som utgångsmaterial beskrivas i den europeiska patent- ansökningen 0005901 med undantag av 5-klor-5-(l-ímidazolyl- metyl)indol, vilken framställdes på följande sätt: En lösning av 5-klorgramin (ë,73 g) och imidazol (l,22 Q) i xylen (20 ml) upphettades under återflëde i 5 timmar, varnå det hela kyldes. Den fasta substansen avfiltrerades, tvätta- des med toluen och därefter med petroleum, varpå den omkris- talliserades i en blandning av isopropanol och petroleum (aestiliationsintervall eo-so°c). man erhöll 5-klor-5-(1_ imidazolylmetyl)indol (5,5O g), smältpunkt 195-l9?°C.

Analys: %C ßH %N Funnet= 62,48 4,51 1s,o9 Beräknat för Cl2HlOClN§ 62,20 4,35 13,14 ltmfin” auAuTv BO 55 40 19 8001736-1 Exempel 4: 1-(4-cyanobensyl)-5-(l~imidazo1ylmetyl)indol. -(1-imidazolylmetyl)indo1 (4,93 5) löstes i torr N,N-dimetylformamid (25 ml) och l?Sningon kyldes till 000.

Natriumhydrid (1,2 g av en 50% disïersion i olja) tillsat- tes portionsvis under omrörning och blandningen omröries vid OOC i 30 minuter. En löeninfl av mëbrom-p-tolunitril (4,9o g) 1 torr N,N-aimetylformamid (lo ml) tillsatte: un- der omrörning i över 2 minuter och blandningen omrördes där- efter vid rumstemperaturen i 2 timmar. Därefter hälldes den i vatten. Blandningen extraherades med etylacetat (5x5Û ml) och de kombinerade extrakten tvättadee med vatten och torka- des.över Ha2SO4. Genom indunstnine av löaninesmedlet erhöll: en olja. Denna kromatograferades på kiseldioxidgel. Kolonnen eluerades först med en blandning 1:1 av kloroform och patro- leum (destillationsintervall 60-8006) för avlägsnande av en och den rena produk- en blandninc 95:5 av av eluatet erhölls liten mängd föroreningar och mineralolja därefter med användning av metanol. Genom indunstning ten eluerades kloroform och en olja (7,25 fasta substansen omkristalliserades i etylncatat/petroleum (destíllationsintervall GO-8000) och man erhöll l-(4-cyano- bensyl)-5-(1-imidazolylmetyl)indol, smältpunkt 127-12900. g) som kristalliserade när den fick stå. Den Analys: %C %H %¶ Funnet: 76,55 5,15 17,80 Beräknat för C2OHl6N4 76,90 5,15 17,94 Exempel 5: 1-(2-cyanobensyl)-å-(1-imídazolylmetyl)indol.

Denna förening framställdes på sätt som angives i exem- pel 4 med användning av aßbrom-o-tolunitril i stället för Nrbrom-p-tolunitril. Produkten hade en smältpunkt av 155- lš6,5°C (efter omkristallísation í etylacetnt/oetroleum med aesti11ationeinterva11 eo-eo°c).

Analys: %C %H %N Funnet= 77,10 5,22 17,92 Beräknat för C2OHl6N4 76,90 5,16 lW,94 Exempel 6: 1-(3-cyanobensyl)-5-(1-ímidazolylmetyl)indol- fumarat. Denna förening framställdes på sätt som angiven i exempel 4 med användning av åßbrom-m-tolunitríl i stället för üèbrom-p-tolunitril. Fumaratet hade en smältpunkt l5F- 15800 (efter omkristallísation i isonropanol/petroleum med destillationsintervall fl0~80°C).

Punk i i QUALITY \m 50 55 40 8001736-1 20 Analys: ÉC %H %N Funnet: 67,01 4,70 12,95 Beräknat för C2OHl6N4.C¿H4O¿ 67,28 4,71 15,08 Exempel 7: l-(4-etoxikarbonylbensyl)-5-(1-imidazolylmetyl)- indol-hemi-fumarat. Denna förening framstëlldes på sätt som angives i exempel 4 med användning av etyl-OM-brom-p-toluet) i stället för d-brom-p-tolunitril. Hemifumaratet hade en smältpunkt av 120-12200 (efter omkristallisation i isopropa- nol/petroleum med destillationsintervall GO-8000).

Analys; %c %H sn Funnet: fi8;Gl 5,5? 9,76 Beräknat för c22H2lN5o2.%c4H4o4 69,05 5,55 1o,o7 Exempel 8: l-(4-etoxikarbonylbensyl)-5-(l-imidazolylmetyl)- âzmetoxiindol. Denna förening framställdes på sätt som an- gives i exempel 4 med användning av 5-(l-imidazoly1metyl)-5- metoxiindol och etylGX-brom-p-toluat) som utgångsmaterial.

Fumaratet-hemihydratet hade en smältpunkt av ll5-ll4°C.

Analys; %c %H %n Funnet: 65,10 5,29 7,82 Beräknat för O23H25N5O5.C¿H¿O4.%H2O 65,02 5,48 8,16 Exempel 9: l-(5-etoxikarbonylpropyl)-5-(l-imidazolylmetyl) indol-fumarat. (i) Fosforoxiklorid (10 ml) sattes droppvis och under kyl- ning till en under omrörning hållen lösning av l-(5-karboxi- propy1)indol (100 g) i etanol (750 ml). Lösningen upphetta- des under återflöde i 8 timmar och indunstades därefter. In- dunstningsäterstoden destillerades och man erhöll l-(5-etox5- karbony1propy1)ina@i ça5,o g), kokpunkt len-17o°c/2 mmng. (ii) Dimetylamin-hydroklorid (8,5 g) löstes i en 40% vatten- lösning av formaldehyd (7,9 e) och den så erhållna lösningen sattes droppvis och under omrörning till l-(5-etoxikarbonyl- propyl)indol (25,l g) med sådan hastighet att temperaturen icke överskred 5500. Blandningen omrördes vid rumstemperatu- ren i 5 timmar och hälldes därefter i en lösning av natrium- hydroxid (4,5 g) i vatten (50 ml). Blandningen extraherades med etylacetat (5Xl50 ml) och de kombinerade organiska faser- na tvättades med vatten och torkades över Na2SO4..Genom in- dunstning av lösningsmedlet erhölls en olja. Denna underkas- tades fraktionerad destillation. De fraktioner som destille- rade över mellan 162 och l70°C/0,1 mmHg uppsamlades och man "Píóí" uuAuTYl \J'l 50 40 21 8001736-1 erhöll l-(ä~etoxikarbonylpropyl)-5-dimetyl-aminoetylindol (2,8 s). (iii) Metyljodid (l,?O g) sattes till en lösning av l-(5- etoxikarbonylpropyl)-5-dímetylaminometylindol (2,8O q) i torr eter (100 ml). Blandningen fick stå vid OOC i lä tim- mar, varpå den filtrerades. Man erhöll š~[l-(5-etoxikarbonyl~ propyl)indolylmetylftrímetylammonium-jodid (4,šO g), smölt~ punkt 154-15e°c.

Analys : ííC SSH [N Funnet: 50,10 6,56 G,5 Beräknat för Cl8H27IN?O2 50,4ä 5,55 6,54 (iv) En lösning av 5:[l-(5-etoxikarbonylpropyl)indolylmetyl/ trimetylammoniumjodid (5,5O q) och imidazol (O,55 g) i etanol (50 ml) upphettades under återflöde i 6 timmar. Lösningen filtrerades och indunstades och återstoden kromatograferades på kiseldioxidgel. Eluering genomfördes med kloroform och man erhöll först en liten mängd föroreningar därefter ren produkt. Genom indunstning av de fraktioner som innehöll pro- dukten erhölls en olja (O,55 g). Denna löstes i eter och lös- ningen behandlades med en eterlösning av fumarsyra i ringa överskott. Den fasta produkten avfiltrerades och omkristal- liserades i en blandning av etanol och eter och man erhöll l-(5-etoxikarbonylpropyl)-5-(l-imidazolylmetyl)índol~fumarat (o,2o g), smältpunkt 116-11s°c.

Analys: %C %H %N Funnet: 61,58 5,92 9,81 Beräknat för Cl8H2lN502.C4H4O4 61,81 5,90 9,85 Exempel 10: l-etoxikarbonylmetyl-5-(l-imidazolylmetyl)índol.

Denna förening framställdes på sätt som angives i exem- pel 4 med användning av etylbromacetat i stället för Nëbrom- p-tolunitril. Produkten hade en smältpunkt av 123-l24°C (efter omkristallisation i etylacetat/petroleum med destillations- intervall eo-ao°c).

Analys: %C 9 ;¶ï am runner: 27,51 e,^5 14,sa @7,e2 ß,os 14,a; Beräknat för ClgHl7N5O2 Exempel ll: ]~(2-karboxiety])-5-(l-imidazolylmetyl)índol- fumarat-monohydrat. En blandning av l~(2-cynnoetyl)-ë-(l- imidazolylmetyl)-indol (1,0 W) och en lflf vutterl :ning av kalíumhydroxid (10 ml) upphettades under återflöde i 2 tim- uuAuTv 8001736-1 22 mar till en klar lösning. Lösningen surgjordes nätt och jämnt med ättiksyra och indunstadefi därefter. Indunstningsåter- stoden kromatograferades på kiseldioxidgel. Vid eluering med en blandning 1:1 av kloroform och metanol erhålls först en ringa mängd förorening och därefter ren produkt. Genom in- dunstning av det eluat som innehöll produkten erhölls en olja.

Denna löstes i minsta möjliga volym etanol. En mättad etanol- lösning av fumarsyra tillsattes i ringa åverskott och bland- ningen utspäddes med eter. Fällninqen avfiltrerades och om- kristalliserades i metanol och man erhöll l-(2-karboxietyl)- 3-(1-imidazolylmetyl)indol-fumarat-monohydrat (O,45 9), smaitpunkf 161-1e5°c.

Analys: %C fifl %N runner: 5e,s7 4,82 9,97 Beräknat för C15Hl5N5O2.C4H4O4.HéO 56,5? 5,25 10,42 Exemgel 12-22.

Andra l-(2-karboxietyl)indolanaloger framställdes på samma sätt med användning av de i tabell 1 sammanställda, lämpliga l-(2-cyanoetyl)indolerna. I vissa fall utkristalli- serade råprodukten efter surgöring och det var icke nödvän- digt att genomföra kromatografering. I exempel 20 åstadkoms reningen genom att man löste produkten i en vattenlösning av natriumhydroxid, filtrerade lösningen och återutfällde pro- dukten med ättiksyra. /_ø_øfiw_d_,_... fi ooR i urmuïv 8001736-1 9* Sñfl m6 359 ÉÉ mmrfl 26 3:6 Äoømpß; m2 I m2 V| 3 .Exmfl 36 mïmm: N N m. omrü omá mímw o m SN | cow . mušu 2 Små: med NQG. pmpwomï” m ¶ åxå _86 2.8 Éonmpwz 2.; .. m2 m5 2 za ma å Hmwwa Awmfihmnmm soqfl lmmflfiflmwfi o flæwflwß mxmflßøhomfiv ...wfloflpmwfla o mhfifiå :Hmßmfinxao Pänømpamem wm Hmmâoxm . mwoummummo ß _ _||.|.||||_ Nm z / zíu Of. \ H .Hnnmmuw M än 8001736-1 13.3 36 Nmßb. n 3.3 müm 2.5 Houmwm m5 .. m5 Eïm m a S 23.3 36 3.5. - \ HOQNPQ mm NmÜ . wm wa .E12 mwå 3:2.. owm \ m 2.2 35 3.2 Äonmvm m5 1 E; m nu m 3 ä» m w» I mwflwfiwmm% 1 wmšflwnmm | . .. o .93 flmønm> mvmfimwnwnomav Qfim .. ME m .S293 . x o i å.. m ä. Nm L. Ü små H uQmm«B 8001756-1 .BJS SJ Suä. 212 BJ 3.3 f SH 1 m2 »mTw m 3. .vmxu mwJ 3.9: 3.2 PJ wïmm Éfišm m3 | mm: SLM m 2 ,3 Nïm QNJÉ m _ ïäfl EJ 3.8 .Écmpm 2.; 1 m9 muovm m 9 ”www m? UT H w U 03 Öwmvnmnæm Eocfi xmwmfimmmfi GQUHWP .mvfimfißmHöüffiw IWHHOWPMwHH OO mhflmfiå .hfimvmfihMEO “Éøßmvfiwsm m: 3. Hwmamwm H .Hflmmwä 26 .S12 SJ 263 m ßN-Nfl co-v wqmm vw.. I mmfi .wunw NN wAMæOVZIm “N 2% mä om Hmumë Amwpfiwnmm Eoflfl lmmflfiflwwfl 0 nmfihmb mxmflpwnowmv umflofitmmwfl o mhHmfl< lflmpwfihxëopxnßmpflmsm nu Hmmëmxm 8001736-1 H QQmm 50 55 40 Exempel 25: 2? 8001736-1 1-karboximetyl-3-(l-imidazolylmetyl)indol. 1-etoxikarbonylmetyl-5-(1-imidazolylmetyl)indol (O,98 g) löstes i etanol (10 ml) och en lösning av natríumhydroxid (O,25 g) i vatten (2 ml) tillsattes. Blandningen upphetta- des under âterflöde i 2 timmar och indunstades därefter.

Indunstningsåterstoden löstes i 5 ml vatten och lösningen gjordes nätt och jämt sur med ättiksyra. Lösningen indunsta- des till torrhet och återstoden omrördes med en ringa mängd Vatten, varpå blandningen filtrerades. Man erhöll på detta sätt 1-karboximetyl-5-(l-imidazolylmetyl)indol, (O,65 g), smältpunkt 218-220°C. Efter omkristallisation i vatten hade smäitpunkten stigit t111 225-224°c.

Analys: Funnet: Beräknat för Cl4Hl5N502 Exempel 24: %C 65,47 55,87 %H %N ,11 16,19 ,15 16,46 1-(4-karboxibensyl)-5-(1-imidazolylmetyl)indol. l-(4~etoxikarbonylbensyl)-3-(1-imidazolplmetyl)indo1 (l,55 g) löstes i etanol (25 ml) och en lösning av natrium- hydroxíd (0,2 g) i vatten (5 ml) tillsattes. Lösningen upp- hettades under àterflöde i 2 timmar och indunstades därefter.

Indunstningsåterstoden upptogs i vatten och lösningen gjordes nätt och jämt sur med ättiksyra. En gummiartad fällning bilda- des. Denna stelnade vid skrapning. Den fasta substansen av- filtrerades, tvättades med vatten och omkristalliserades i etanol och man erhöll 1-(4-karboxibensyl)-5-(l-imidazolyl- metyl)indol (O,76 g), smältpunkt 254-255°C.

Analys: Funnet: Beräknat för C2OH17N5O2 %o 72,52 72,49 %H %N 4,96 12,s7 ,17 12,68 Exempel 25; l~(5-karboxibensyl)-5-(1-imidazolylmetyl)indol. 1-(5-cyanobensyl)-5-(1~imidazoly1metyl)indol (1,0 g) löstes i etanol (5 ml) och en lösning av kaliumhydroxid (0,5 g) i vatten (5 ml) tillsattes. Blandningen upphettades under återflöde i 6 timmar och upparbetades därefter på sätt som angives i exempel ll. Man erhöll l-(5-karboxibensy1)-š- (1-imiaazo1y1mety1)1na01 (o,7o g), smäitpunkt 201,5-2o5,5°c (efter omkristallisation i etanol).

Analys: Funnet: Beräknat för C2OH17N5O2 %c 72,16 72,49 j pmm t (NAUTV %H %N ,19 12,es ,17 12,68 8001756-1 l U CC; Exempel 26: 1-(4-karboxibensyl)-5-(1-imidazolylmetyl)-5- - metoxi-indol. Denna förening framställdes på sätt som an- gives i exempel 24 med användning av l-(4-etoxikarbonylbensyl)- ~(l-imidazolylmetyl)-5-met0xi~ind0l som utgàngsmaterial. Rå- produkten renades genom upplösning i minsta möjliga volym lN-NaOH, filtrering och återutfällning med ättiksyra. Den rena produkten neae en emäitpnnkn en 252-255°o.

Analys: g %C %H - _ %N g runner: 69,79 5,50 11,65 ¿ Beräknat för c2lHl9N505 ¿M, 69,41 5,45, 11,56 Exempel 27: l-karbamoyl-5-(l-imidazolylmetyl)indol. 1 Koncentrerad ammoniumhydroxid (10 ml, specifik vikt -6 0,880) sattes till en lösning av l-etoxikarbonylmetyl-3- ll“* l>¿~ (1-imiaeze1y1nety1)inae1 (o,50 g) i erenel (5 nl) een blend- ' '15 4 0 ningen omrördes vid rumstemperaturen i 2 timmar. Den fasta substansenmavfiltreradës,§tvättades med vatten, torkades och ~flomkristalliserades i etanol/petroleum (destillationsintervall 60-8Q°C) och man erhöll l-karbamoylmetyl-3-Cl-imídazolylmetyl)- '~inae1 (o,24 g), enälnpnnkn 211-212°c. " ilne1ye= 'f __ _ - - %c' %H E . %N :lgnnne%;__ dj* f", 6 65,65 5,58 . 21,69 g eeßeräknec för ol4Hí¿N40 "« 066,12 5 5,55 E 22,04 Exempel 28:_,l-(2«karbam0yletyl)-2-isopropyl-5-(l-ímidazolyl- metjl)indol. l-(2+oyanoetyl)@2-isopropyl-5-(l~imidazolylmetyl) '*“ . indei (2,0 g) iöeteeei keneenrrerna eeltnyrn (10 m1) een iöe- .e ningen fick stå i 18 timmar vid rumstemperaturen. Därefter "”gjordes den försiktigt basisk_med utspädd natriumhydroxidlös~ fning och blandningen extraherades med etylacetat (5x25 ml).

De kombinerade etylacetatextrakten tvättades med vatten och 150 torkades över Na2SO4. Lösningšmedlet indunstades och indunst~ ' e "ningsåterstoden kromatograferadés på kiseldioxidgel. Genom eluering med en blandning 95:5 av kloroform och metanol er- 'hölls först en ringa mängd förorening och därefter ren pro- dukt, Genom indunstning av den fraktion som innehöll pro? 55 dukten erhölls ett gummi, som stelnade vid triturering med etanol. Den fasta substansen omkristalliserades i etanol/ petroleum (destillationsintervall 60-8090) och man erhöll 1-(2-karbamoyletyl)-2-isopropyl-5-(1-imidazolylmetyl)indol (1,05.g), enälrpunkn 169-171°c. 40 Analys: _ %C %H_ %N Funnett 69,§4 7,25 18,12 Beräknat för ol8H22N4o4 69,64 7,14 18,05 POOR QUAUTY 29 soo17s6-1 Exemgel 29-57: Andra l-(E-karbamoyletylhndolanaloger framställdes på sätt som angives i exempel 28 ur lämpliga l-(Z-cyanoetylkindoler. Se tabell 2. .8ÛÛ1736-1 50 umflwhnofløz % 13.3 2.6 3.8. w . m ¶ 3.3 2.6 8.3 od m3 1 ä m m nu ä _ . o owåw. å.- _ _ HA@>.»m«~»m@n _ Cwxï mm m åkt sswfionuwm m w m om 912 Sd R 2. \ Honmmonmomä S3 | NE m . m . . . Omm ÄB m. 3 w ä ä. ¶ m m 2 3.2 26 3.3 šflonmuma NS 1 m9 m 2% mfi 0% flowmfl nmmpflwnwm Eoflfl lmwnfiflmæfi Qmønmb mxmflnmfiomav |mflofl#wwwH oo mhflmnfl |Hm@mfln&Eo_ Pxflßßvflmem nz N: .z Hwmsmxm u Nmzmuwmommw wJ Nm « z / znfl\\Z \\ 8001736-1 ål pmnwhnonoä m .S25 min 265 fiñï wïm 3.3 Énwpm .QS e nä. Üà m m å fiofimwmë ||;|i .32 8% små. ømnwenwgw + _ . m mm 2 wo w om 3 pmvmëmflmvm wfi I m2 muolm m m 2 iwwx: #6 mmåwv owm mïm: Sá müå Hocmä.. NZ 1 m2 m5 m m 2 z& ma. - u& Hmwws mmmpflwhmø Eoflfl lmwflwnwwfi nwømwb mxwwßwhowav |mfloflvmmfiH oo w»Hwn« ffiwpwfinxso pxunaßfiwaw Ü: Nm .q Hwmawwm mzmmwflw. 8001756-1 32 Gwx: omå 3.5. n w . m .2 BJ 3.3 xvápwomfiæww mä I m SN .äß m R fmmuvzlm m mm âñm: mmä 3:3 omm E13 mïv N13 šuonmpm _. m3 | m3 »må m mm za mæ. u Hwwms _ Amwvflmfimm Eoflfl lmmflfiflwmflflm@nm> mxwflßmnomav nmfloflnmmwfi Oo mšmsq -Hmfifinxso »ësmfimew m. n.. Émsmxm N AQHm 55 40 55 80Û1736~1 Exempel 58: l-(4-karbamoylbensyl)-š-(l-imidazolylmetyl)- indgl. l-(4-cyanobensyl)-5-(l-imidazolylmetyl)indol (1,0 g) löstes i etanol (10 ml) och 50% väteperoxid (5 ml) varpå 6N-NaOH (5 ml) tillsattes. Den så erhållna blandningen om- rördes i 2 timmar vid 5000 och hälldes därefter i vatten.

Den fasta produkten avfiltrerades, tvättades med vatten och omkristalliserades i etanol, varigenom man erhöll l-(4- karbamoylbensyl)-5-(1-imidazolylmetyl)indol (O,65 g), smält- punkt 175-175°o.

Analys: %C %H %N Funnett 72,65 5,54 15,29 Beräknat för c2OH18N4o 4 72,71 5,49 1e,9e Exempel 59: l-/2-(N-etylkarbamoyl)etyl/-5-(l-imidazolylmetyl) indgl. Oxalylklorid (O,50 g, sattes droppvis till en lös- ning av l-(2-karboxietyl)-5-(l-imidazolylmetyl)indol (1,0 g) i torr kloroform (10 ml). Blandningen omrördes vid rumstem- peraturen i en timme och uppvärmdes därefter på ett vatten- ångbad i 10 minuter, varpå den indunstades till torrhet. Som indunstningsåterstod erhölls en olja. Denna upplöstes i torr kloroform (5 ml) och lösningen försattes med etylamin (5 ml) i torr kloroform (5 ml) och blandningen omrördes vid rums- temperaturen i 2 timmar, varpå den indunstades. 2N-Na0H till- sattes och blandningen extraherades med metylenklorid (5x25 ml).

De kombinerade extrakten tvättades med vatten, torka- des över MgS04 och indunstades, varigenom man erhöll en fast substans som omkristalliserades i petroleum (desti1lations- intervall 60-80°C). Man erhöll 1-/É-(N-etylkarbamoyl)etyl]- -(l-imidazolylmetyl)indol (0,25 g), smältpunkt 12800.

Analys: %C %H %N runnee= 68,89 ' 6,75 1e,e5 Beräknat för cl7H2oN4o ee,s9 e,eo 18,91 Exempel 40: l-[É-(N,N-dimetylkarbamoyl)etyl/-5-(l-ímidazolyl- metzllindol-fumarat. Genom successiv behandling av l-(2- karboxietyl)-5-(1-imidazolylmetyl)indol med oxalylklorid och därefter med dimeqflamín på sätt som angives i exempel 59 er- hölls en olja. Denna kromatograferades på kiseldioxidgel och eluering genomfördes med kloroform. Man erhöll en olja. Denna löstes i eter och lösningen behandlades med en eterlösning av fumarsyra i överskott. Den fasta substansen uppsamlades och psoR ¶_l___,_“_ml,, (!\!l\&&r\W¶ ._lU 50 55 40 8001736-1 34 omkristalliserades i en blandning av isopropanol och styl- acetat. Man erhöll 1-få-(N,N-aiety1karbamoy1)-etyi]-5-(1- imiaazolylmeryl)indo1-fumarat, smältpunkt 124°c.

Analys: % %H %N Funnet: 62,55 6,26 12,62 Beräknat för Cl9H24N¿Q.C¿H4O4 62,71 6,41 12,72 Exempel 41; l-12-(N-fenylkarbamoyl)etyl/-5-(l-imidazolyl- met1l2indol. 5-(1-imidazolylmetyl)indol (l,97 g) löstes i torr N,N-dimetylformamid (50 ml) och lösningen kyldes till <>°c. Nafiriumhyaria (o,55 g av en 50% aispersion 1 olja) till- sattes portionsvis under omrörning och blandningen omrördes vid O°C i 50 minuter.

En lösning av 5-klorpropionanilid (1,83 g) i torr N,N- dimetylformamid tillsattes droppvis under omrörning och den så erhållna blandningen omrördes vid OOC i 2 timmar och där- efter i 18 timmar vid rumstemperaturen. Blandningen indunsta- des och vatten sattes till indunstningsåterstoden. Den fasta produkten avfiltrerades, tvättades med kloroform för avlägsnan- de av förorening och omkristalliserades i metanol. Man erhöll l-/É~(N-fenylkarbamoyl)etyl/-5-(1-imidazolylmetyl)indol (1,2o g), smälvpunkt 254-255°c.

Analys: %C %H %N Funnet: I 75,14 5,82 15,88 Beräknat för c21H2ON4o 75,25 5,85 16,27 Exempel 42: l-(2-(5-tetrazolyl)etyl/~5-(1-imidazolylmetyl) indol. En blandning av l-cyanoetyl-5-(l-imidazolylmetyl) indol (2,5O g), natriumazid (5,25 g) och ammoniumklorid (2,67 g) i N,N-dimetylformamid (25 ml) upphettades på ett vattenångbad i 18 timmar, varpå den indunstades till torrhet. Vatten till- sattes och blandningen extraherades med kloroform (2x5O ml).

De kombinerade kloroformextrakten torkades över Na2SO4 och indunstades. Man erhöll ett gummi. Detta kromatograferades på kiseldioxidgel. Genom eluering med en blandning 1521 av kloro~ form och metanol erhölls först några föroreningar och därefter ren produkt. Genom indunstning av den fraktion som innehöll produkten erhölls ett gummi, som kristalliserade när det fick stå. Den fasta substansen omkristalliserades i etylace- tat innehållande en spårmängd metanol och man erhöll l-/É- (5-tetrazolyl)-styr/-5-(1-imiaazolylmetyl)1ndo1 (o,45 g), smältpunkt leo-181°c.

“Förr i QUALITY 50 55 40 55 ' 8001756-1 Analys: %C %H %N Funnet: 61,45 5,25 3,59 Bêräknat för Cl5Hl N? 61,42 5,15 55,45 Exempel 45: l-(4-(5-tetragolzl)bensyl/-5-(l-imidazolylmetyl) indgl. Genom behandling av 1-(4-cyanobensyl)-5-(1-imidazolyl- metyl)indol med natriumazid och ammoniumklorid på sätt som an- gives i exempel 42 erhölls 1-/4-(5-tetrazolyl)bensyl7-5-(l- imídazolylmetyl)indol, smältpunkt 187-18800 (efter omkristal- lísation i etanol/etylacetat).

Analys: %C %H %N Funnet: 67,27 4,66 27,55 Beräknat för C H N 57,59 4,82 27,58 17 7 Exempel 44: l-(2-hydroxíetyl)-5-(l~imidazolylmetyl)índol.

En suspension av l-etoxikarbonylmety1-5-(l-imidazolyl- metyl)indo1 (l,42 g) i torr tetrahydrofuran (50 ml) sattes portionsvis till en under omrörning hållen suspension av litium- aluminiumhydrid (O,l9g) i torrt kväve. Blandningen upphettades under återflöde och omrörning med tetrahydrofuran i 6 timmar, kyldes därefter och försattes med ytterligare O,l9g litiumalumi~ niumhydrid. Därefter upphettades blandningen under.återf1öde och omrörning i ytterligare 5 timmar, varpå den kyldes. Vatten (0,4 ml) tillsattes försiktigt och under omrörning och kyl- ning och därefter tillsattes 5N-NaOH (0,4 ml) och ytterliga- re l,2 ml vatten. Blandningen filtrerades och filtratet in- dunstades. Återstoden kromatograferades på kiseldioxidgel och eluering genomfördes med en blandning 20:l av kloroform och metanol. Man erhöll en fast substans. Genom omkristalli- sation i etylacetat/petroleum (med destillationsintervall 60-8000) erhölls 1-(2-hydroxietyl)-5-(l~imidazolylmetyl) inaol (o,55 g), smältpunkv 134-155°c.

Analys: %C %H %N Funnet: 69,75 6,25 17,46 Beräknat för Cl4Hl5N5O 69,69 6,27 17,42 Exempel 45: 1-(5-aminopropyl)-5~(l-imidazolylmetyl)indol. (1) 5-(1-imiaazolyimetyl)inaQ1 (5,94 g) löstes 5 n,N-di- metylformamid (50 ml) och lösningen behandlades med natrium~ hydrid (l,OO g av 50% dispersion i olja) på sätt som angives i exempel 4. Till lösningen av anjonen sattes vid OOC natrium~ jodid (5,0 g) och N-(5-brompropyl)ftalimid (5,56 g) under loppet av lO minuter. Blandningen omrördes därefter vid rums- l POOR ”i ~ QUALITY §O 55 40 8001736-1 56 temperaturen i 20 timmar och indunstades till torrhet. In- dunstningsåterstoden kromatograferades på kiseldioxidgel.

Kolonnen eluerades först med petroleum (destillationsinter- vall 40-6000) för avlägsnande av mineralolja och därefter med kloroform för avlägsnande av produkten. Kloroformeluatet indunstades och man erhöll ett visköst gummi, som var till- räckligt rent för den vidare omsättningen. En portion löstes i etylacetat och lösningen behandlades med ett överskott på fumarsyra i etylacetat. Den fasta substansen avfiltrerades och omkristalliserades i etylacetat innehållande en spår- mängd etanol och man erhöll 1-(5-ftalimidopropyl)-3-(l- imidazolylmetyl)indol-fumarat, smältpunkt 166-16700.

Analys: %C %H %H Funnett 64,55 4,78 ll,Û9 Beräknat för C25H2ON4O2.C4H4O4 64,79 4,83 11,20 (ii) En lösning av produkten från det första stevet (1,l5 5) och hyarazinhydrat (o,17 g) i etanol (50 ml) uppheetanes un- der återflöde i 5 timmar. Den så erhållna blandningen kyldes och filtrerades. Filtratet indunstades och indunstningsåter- stoden upptogs i kloroform, varpå blandningen Filtrerfides.

Filtratet indunstades och man erhöll l-(5-aminopropyl)-5- (1-imidazolylmetyl)indol i form av en olja, som användes di- rekt utan ytterligare rening i följande exempel 46-48.

Exempel 46: N-metyl-N'-/%-/?-(imidazol-l-ylmetyl)indol-l-yl] prgpzlzkarbamid. Metylisocyanat (O,29 g) sattes droppvis till en lösning av l-(5~aminopropyl)-5-(1-imidazolylmetyl)- indol (l,27 g) i kloroform (25 ml) och lösningen upphettades under återflöde i 2,5 timmar. Lösningen indunstades till torr- het och indunstningsåterstoden kromatograferades på kiseldi- oxidgel. Kolonnen eluerades först med kloroform för avlägsnan- de av förorening och därefter med en blandning 20:l av kloro- form och metanol. Genom indunstning av fraktioner innehållan- de produkten erhölls ett gummi, som kristalliseradc när det fick stå. Den fasta substansen omkristalliserades i etylace- tat innehållande en spármängd metanol och man erhöll N-metyl- N'-få-13-(imidazol-1-ylmetyl)indol-1-yl/propyl/karbamid (o,4a g), smälvpunkt 123-124°o.

Analys: %C %H %N Funnet= 66,17 7,00 22,62 Beräknat för Cl7H2lN50 65,5? 6,50 22,49 Poon “me- i ÛUÅUTL 50 55 40 ä? 8001736-1 Exempel 47: N-fenyl-N'-1%-/5-jimidazol-1-ylmetyl)indol~l- Xlzgrogylzkarbamid.

Genom behandling av 1-(5-aminopropyl)-5-(l-imidazolyl- metyl)indol med fenylisocyanat på sätt som angives i exempel 46 erhölls N-fenyl-N'-[5~ÅÉ~(imidazol-l-ylmetyl)índol-l-yl/- propyl/karbamid, smältpunkt 177-l?8°C (efter omkrietallisa- tion i etylacetat innehållande en spàrmängd metanol).

Analys: %C %H %N Funnet: 70,§6 5,12 18,76 Beräknat för C22H25N5O 70,75 6,21 18,76 Exempel 48: l-(5-bensensulfonylaminopropyl)-š-(l-imidazolyl- mgtylgindol. En blandning av 1-(?-aminopropyl)-5-(l-imidazolyl- metyl)indol (l,2? g) och bensensulfonylklorid (O,88 g) i pyri- din (15 ml) upphettades på ett vattenàngbad i 2 timmar och indunstades därefter till torrhet. Indunstningsàterstoden behandlades med en vattenlösning av natriumbikarbonat och blandningen extraherades med etylacetat (2x5O ml). De kombi- nerade extrakten tvättades med vatten och torkades över Na2SO4.

Lösningsmedlet indunstades och indunstningsåterstoden kroma- tograferades på kiseldioxidgel. Kolonnen eluerades först med kloroform för avlägsnande av en ringa mängd förorening och därefter eluerades produkten med en blandning 20:l av kloro- form och metanol. Genom indunstning av fraktioner innehållan- de produkten erhölls en olja, som kristalliserade när den fick stå.

Produkten omkristalliserades i etylacetat innehållande en spàrmängd metanol och man erhöll l-(3-bensensu1fonylamino- propyl)~5-(l-imidazolylmetyl)indcl (O,58 g), smältpunkt 150- 151°c.

H %N Analys: %C % Funnet: 65,71 5,58 14,03 Beräknat för C2lH22N4O2S 63,95 5,62 14,20 Exempel 49: l-(2-aminoetyl)-5-(1-imidazolylmetyl)indol. (i) Genom successiv behandling av 5-(1-imidazolylmetyl)~ indol med natríumhydrid och 2-(4-toluensulfonyloxi)etylfta1imid på sätt som angives i exempel 45 erhölls en produkt. Denna kromatograferades på kiseldioxidgel. Genom eluering med en blandning 20:l av kloroform och metanol erhölls ren 1-(2-ftal- imidoetyl)-5-(1-imidazolylmetyl)indol, smältpunkt l67»l68°C (efter omkristallisation i etanol). dPOOHÅW i QUALITY 50 D 55 40 8001736-1 s, (ii) Produkten från det första steget behandlades med hydrazin i etanol på sätt som angives i exempel 45 (ii) och man erhöll l-(2-aminoetyl)-5-(1-imidazolylmetyl)indol i form av en olja. Denna användes direkt utan ytterligare rening i följande exempel 50-65.

Exempel 50: N-metyl-N'-{2-/É-(imidazol-1-ylmetyl)indol-l- yl/etyl}karbamid-monohydrat. Genom behandling av l-(2- aminoetyl)-5-(l-imidazolylmetyl)indol med metylisocyanat på sätt som angives i exempel 46 erhölls en fast substans, som renades genom kristallisation i etylacetat. Man erhöll N-meeyl-N'_få-/3-(imiaazol-1-ylmetyl)inao1-1-yr/etyi]karbamia- monohydrat, smältpunkt 85-8500.

Analys: %C %H %N Funnet= 60,85 e,ß5 22,2: Beräknat för Cl6Hl9N5OH2O 60,95 6,71 22,21 Exempel 51: N-fenyl-N'-/É-/2-(imidazol-l-ylmetyl)indol-l- glzetzlzkarbamid. Genom behandling av l-(2-aminoetyl)-5- (1-imidazolylmetyl)indol med fenylisocyanat på sätt som an- gives i exempel 46 erhölls en fast substans. Denna renades genom kristallisation i etylacetat innehållande en spàrmängd metanol och man erhöll N-fenyl-N'-{É-/É-(imidazol-l-ylmetyl)- inaol-1-yr/etyilkarbamia, smältpunkc 198-199°c.

Analys: %C %H %N Funnet: 69,91 6,01 19,74 Beräknat för C2 H2lN5O _ 70,17 5,89 19,49 Exempel 52: N-äê-/É-(imidazol-l-ylmetyl)indol-l-yl/etyl}- karbamid. En lösning av kaliumcyanat (O,2O g) i vatten (0,5 ml) sattes droppvis till en under omrörning hållen lös- ning av 1-(2-aminoetyl)-5-(1-imiaazolylmetyl)indo1 (o,4s g) i lN-H01 (2,0 ml) vid rumstemperaturen. Den så erhållna lös- ningen omrördes vid rumstemperaturen i 30 minuter och gjordes därefter basisk genom tillsats av fast natriumbikarbonat. Ett gummi bildades. Detta kristalliserade när det fick stå. Den fasta substansen avfiltrerades, tvättades med vatten, torka- des och omkristalliserades i en blandning av etylacetat och petroleum (destillationsintervall 60-8006) och man erhöll N-lå-/ä-(imiaazol-1-ylmeeyl)inaol-1-yr/etyilkarbamid (o,29 3) smältpunkt 155-154°c. « Analys: %C %H %N Funnet: 65,44 6,10 24,59 Beräknat för Cl5Hl7N5O 55,58 Ö,O5 24,7? fm" P0 QUALHY 50 40 8001756-1 *x MO Exempel 55: l-(2-bensensulfonylaminoetyl)-5-(l-imidazolyl- metïl)indol. Genom behandling av l-(2-aminoetyl)-5-(l-imide- zolylmetyl)indol med bensensulfonylklorid i pyridin på sätt som angives i exempel 48 erhöllfi 1-(2-bensensulfonylamino- etyl)-5-(l-imidazolylmetyl)indol, smältpunkt 166-lfi7oC (efter omkristallisation i etylacetat).

Analys: ÜC %H %N Funnet: 52,94 5,55 14,38 Beräkflaf för C20H2ON4O2S S5,1§ 5,50 14,7š Exempel 54: l-(2-bensoylaminoetyl)-9-(1-imidazoly1metyl)indol.

Genom behandling av l-(2-aminoetyl)-5-(l-imidazolyl- metyl)indol med bensoylklorid i pyridin på sätt som angives i exempel 48 erhölls 1-(2-bensoylaminoetyl)-5-(l-imidazolyl- metyl)indol, smältpunkt 245-24600 (efter omkristallisntion i metanol).

Analys: %C %H %N Funnet: 75,4” 5,00 15,92 Beräknat för c21H2ON4o 75,25 5,85 16,2? Exempel 55: l-(2-acetylaminoetyl)-5-(1-imidazolylmetyl)indol. Ättiksyraanhydrid (O,2O g) sattes droppvis till en under omrörning hållen lösning av l-(2-aminoetyl)-5-(l-imidazolyl- metyl)indol (0,48 g) i torr kloroform (lO ml) vid rumstem- peraturen. Lösningen omrördes i 10 minuter och indunstades därefter. Indunstningsåterstoden omrördee med en vattenlös- ning av natriumbikarbonat. Den fasta produkten avfiltrerades, tvättades med vatten, torkades och omkristalliserades i etyl- acetat/petroleum (destillationsintervall 60-8000). Man erhöll l-(2-acetylaminoetyl)-5-(l-imidazolylmetyl)indol (O,25 g), smäiepunkr 126-12e°c.

Analys: %C %H %N Funnet= 68,08 e,45 20,17 Beräknat för Cl6H18N4O 68,06 5,43 19,85 Exempel 56: l-(2-metoxikarbonylaminoetyl)-5-(l-imidazolyl- metXl)indol. Etylklorformiat (0,19 g) sattes droppvis till en under omrörning hâllen lösning av l-(2-aminoetyl)-5-(l- imidazolylmetyl)indol (O,48 g) i pyridin (5 ml) vid rumstem- peraturen. Lösningen omrörden vid rumstemporaturcn i å timmar varpå den indunstades. Indunstningsàterstoden omrördes med en vattenlösning av natríumbikarbonat. Den fasta produkten av- filtrerades, tvëttades med vatten, torkades och omkristallise- 50 55 40 8001736-1 40 rades i etylacetat/petroleum (destillationsintervall 60- so°c). man erhöll 1-(2-merörikarbörylaminöetyl)-5-(1-imiöa- zö1y1mery1)iraö1-(o,52 g), smälrpunkr 78-79°c.

Analys: ÜC %H %N Funnet: 62,22 5,99 17,92 Beräknat för cl6Hl8N4o2.%H20 52,52 5,25 18,25 Exempel 57: N-cyano-N'-mety1-N"-{2-/5-(imidazol-l-ylmetyl)- inäol-1-yl/etyl}guanidin. Dimetylcyanoditioimidokarbonat (0,5O g) sattes till en lösning av l-(2-aminoetyl)-5-(l- imidazolylmetyl)indol (0,48 g) i isopropanol (15 ml). Lös- ningen upphettades under återflöde i 50 minuter och kyldes därefter. Den fasta substansen avfiltrerades och löstes i etanol (50 ml). Till den så erhållna lösningen sattes en lös- ning av metylamin i etanol (10 ml av en 55% lösning) och lös- ningen upphettades under återflöde i 5 timmar, varpå den in- dunstades. Indunstningsåterstoden omkristalliserades i etyl- acetat/petroleum (destillationsintervall 60-8000) och man er- höll N-eyanö-N'-mety1_N"-lä-/3-(imiöaröl-1-ylmetyl)inaö1-1- yr/etyifguaniain (o,45 s), smältpunkr 172-173°o.

Analys: %C %H %N runner: 65,88 6,12 50,15 Beräknat för Cl7Hl9N7 65,52 5,96 50,51 Exempel 58: N-bensensulfonyl-N'-metyl-N" -{É-[5-(imidazol-l-yl- metyl)indol-1-yl]etyl}guanidin. N-bensenïulfonyliminoditio- kolsyra-dimetylester (0,522 g) sattes till en lösning av l-(2-amínoetyl)-5-(l-imidazo1ylmetyl)indo1 (0,48 g) i iso- propanol (10 ml) och lösningen upphettades under återflöde i 2 timmar. En lösning av 55% metylamin i etanol (10 ml) tillsattes och lösningen upphettades under àterflöde i ytter- ligare 5 timmar, varpå den indunstades. Indunstningsåterstoden kromatograferades på kiseldioxidgel. Genom eluering med kloro- form erhölls en ringa mängd förorening och produkten utvanns med en blandning 50:l av kloroform och metanol. De fraktioner som innehöll produkten indunstades och man erhöll ett gummi som kristalliserade när det fick stå. Genom omkristallisation i etylacetat/petroleum (destillationsintervall 50-8000) er- hölls N-bensensulfonyl-N'-metyl-N"-{ê-/5-(imidazol-1-ylmetyl)- indol-1-yl/etylfguanidin (0,42 g), nmältpunkt 111-11200.

Analys: %C fifl %N Funnet: 60,55 5,50 19,59 Beräknat för c22H¿4N6o2s 60,55 5,54 19,25 i QUÅUTFC lO 50 55 40 m_ 8001736-1 Exempel_5Q; l-/É-(2-pikolinoylamino)etyl]~3~(l-imidazolyl- metïl)in§gl. En blandning av 2-pikolinsyra (O,25 g) och N,N'- karbonyldiimidazol (O,33 g) upphettades på ett vattenångbad i 50 minuter i dioxan (lO ml), varigenom man erhöll en klar lösning. Till denna lösning sattes l-(2-aminoetyl)-5-(1-. imidazolylmetyl)indol (O,48 g) i dioxan (2 ml) och lösningen upphettades på ett vattenångbad i l timme, varpå den indunsta~ des. Indunstningsåterstoden löstes i etylacetat och lösningen tvättades med vatten och torkades över Na2SO4. Genom indunst- ning av lösningsmedlet erhölls en fast substans. Denna kroma- tograferades på kiseldioxidgel. Genom eluering med kloroform erhölls en ringa mängd förorening och ren produkt eluerades med en blandning 20:l av kloroform och metanol. Genom indunst- ning av fraktionen innehållande produkten erhölls en fast substans. Denna omkristalliserades i isopropanol/petroleum och man erhöll l-/É-(2-pikolinoylamino)~etyl/-š~(l-imidazolyl- mety1)inaø1 (o,2 g), smäivpunkt lea-1e4°c.

Analys: %C %H %N Funnet: 69,5" 5,5 19,42 Beräknat för C2OHl9N5O 69,54 5,55 20,28 Exempel 60: l-/É-(4-metylbensoylamino)etyl/-5-(1-imidazolyl~ metvl)indol. Genom successiv behandling av p~toloylsyra med N,N~karbonyl-diimidazol och l-(2-aminoetyl)-5-(l~imidazolyl- metyl)indol på sätt som angiven i exempel 59 erhölls l-[É-(&- metylbensoylamino)etyl/-5~(l-imidazolylmetyl)indol, smältpunkt 155-l56°C (efter omkristallisation i isopropanol/petroleum med destillationsintervall 60-8000).

Analys: %C $H %N Funnet: 75,51 5,19 15,50 Beräknat för C22H22N40 75,72 6,19 l5,

Claims (5)

10 15 20 25 30 35 V? 8001756-1 PATENTKRAV

1. Förening med den allmänna formeln där R1 är väte eller lägre alkyl med 1-4 kolatomer; R2 är väte, alkyl med 1-6 kolatomer, cykloalkyl med 3-6 kolato- mer eller en fenylgrupp, vilken eventuellt är substituerad antingen med lägre alkyl med 1-4 kolatomer, lägre alkoxi med 1-4 kolatomer, fluor, klor eller brom; R3 är väte, lägre alkyl med 1-4 kolatomer, alkoxi med 1-4 kolatomer, trifluor- metyl, en med lägre alkyl med 1-4 kolatomer disubstituerad aminogrupp, fluor, klor eller brom; X är en grupp med for- -CHTÜ eller -cnaü s l vilka formler n är ett helt tel 1-3; y är cozpfl, comms, CON(lägre alkyl med 1-4 kolatomer)2, CN, 5-tetrazolyl, CONHCOR6 eller CONHSOZR6 är 2 eller 3, Y är NHZ, Nncolzö, Nncøzuägre alkyl med 1-4 kolatomer), NHCONHR5, NHSOZR6, OH eller en grupp med for- meln -(cn2>n-, -cnz , eller, när X är ~(CH2)n~ och n meln eller NHC / NcN z/ Nso2c6115 \\\ 4 \\\NHR4 R4 är väte eller lägre alkyl med 1-4 kolatomer; R5 är väte, 10 15 20 25 30 8Û01756"1 98 lägre alkyl med 1-4 kolatomer, fenyl, tiazolyl, pyridyl eller pyrimidinyl;;R6 är lägre alkyl med 1-4 kolatomer, cykloalkyl med 3-6 kolatomen pyridyl eller en fenylgrupp som eventuellt är substituerad med lägre alkyl med 1-4 kolatomer eller klor och farmaceutiskt godtagbara syra- additionssalter därav och bioprekursorer för dessa före- ningar.

2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att var och en av de allmänna symbolerna R1, R2 och R3 representerar väte.

3. Förening enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k - n a d av att X är -(CH2)-, -(CH2)2- eller

4. Förening enligt något av föregående krav, k ä n - n e t e c k n a d av att Y representerar CO2H, COZCHZCHS, VCONH2, CONHC6H5, NHSO2C6H5, NHCONHCH3, NHCONHC6H5, NHCOC6H5 eller tetrazolyl.

5. Farmaceutisk beredning med selektiv inhiberande verkan på troboxansyntetasenzymet innehållande en förening av det slag som definieras i krav 1-4 eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav tillsammans med en farma- ceutiskt godtagbar substans som utspädningsmedel eller bä- rare .