JPH06500551A

JPH06500551A - ５ｈｔ受容体アンタゴニストとしてのインドールウレア

Info

Publication number: JPH06500551A
Application number: JP3514979A
Authority: JP
Inventors: フォーブズ，イアン・トムソン; マーティン，ロジャー・トーマス
Original assignee: ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1990-09-13
Filing date: 1991-09-11
Publication date: 1994-01-20
Also published as: KR930702334A; IE913204A1; WO1992005170A1; AU8503891A; EP0550507A1; US5328922A; AU642041B2; CA2091246A1; PT98927A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】５ＨＴ受容体アンタゴニストとしてのインドールウレア本発明は、薬理作用を有する化合物、その製造法、それを含有する組成物および哺乳動物の治療におけるそれらの使用に関する。

ピー・フルドジンスキー（Ｐ、　Ｆｌｕｄｚｉｎｓｋｉ）ら（ジャーナル・オブ・メディショナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）　１９８６　２９　２４１５−２４１８）は、ラット筒底セロトニン受容体に対する選択性を示すＮ−（１，２−ジメチル−３−エチル−ＩＨ−インドール−５−イル）　− Ｎ’−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレアを記載している。

５ＨＴ、ｅ受容体アンタゴニスト活性を有することが判明している一群の化合物が知見されている。５ＨＴ　Ｉｅ受容体アンタゴニストは、不安、うつ病、強迫的障害、片頭痛、食欲不振、アルツハイマー病、睡眠障害、病的飢餓、パニック発作、薬物乱用からの禁断症状および／または精神分裂病のようなＣＮＳ障害の治療において有用であり得ると考えられている。

したがって、本発明は、式（Ｉ）：Ｌ１［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して水素またはＣ１−６アルキル：Ｒ４は水素、Ｃ３−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはＮＲ，Ｒ，（式中、Ｒ８およびＲｏは独立して水素またはＣ８−６アルキルである）；Ｒ６およびＲ６は独立して水素またはＣ１−６アルキル：およびＲ１は水素、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンであり、尿素部分はインドール環の４．５または６位に結合しているコで表される化合物またはその医薬上許容しうる塩を提供する。

可変記号Ｒ１からＲ９のうちのアルキル部分は、好ましくはＣ１−３アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−および１ｓｏ−プロピル、最も好ましくはメチル、エチルおよびｎ−プロピルである。

適当なＲ４およびＲ７のハロゲンは、クロロおよびブロモを包含する。

Ｒ１としては、例えば、水素、メチル、エチルおよびｎ−プロピル、好ましくはメチルが挙げられる。Ｒ２は、好ましくはメチルまたは水素であり、Ｒ３は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピルまたはｎ−ヘキシルである。

好ましくは、Ｒ４は水素、クロロ、ヒドロキシまたはジメチルアミノ、最も好ましくは水素である。

好ましくは、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して水素またはメチルである。

尿素部分は、ピリジン環の２．３．４．５または６位、好ましくは３．４または５位に結合していてもよい。

尿素部分は、好ましくは、インドール環の４または５位に結合している。

式（Ｉ）の化合物は、通常の医薬上許容しつる酸、例えばマレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸およびメタンスルホン酸のような酸と酸付加塩を形成することができる。

また、式（１）の化合物は、例えば水和物のような溶媒和物を形成してもよ（、本発明はこれらの形成物にも及ぶ。本明細書中、「式（１）の化合物」なる語は、その溶媒和物を包含するものと理解される。

Ｒ５および／またはＲ６が水素である場合またはＲ４が２−または４−ヒドロキシまたはＮＲ，Ｒ，でありＲ８およびＲ，の少なくとも一個が水素である場合、式（１）の化合物は、互変異性的に１以上の形態で存在してもよい。本発明は、これらそれぞれの形態およびその混合物に及ぶ。

式（Ｉ）の化合物のある化合物は、エナンチオマーを含む立体異性的形態で存在し得るが、本発明は、これらそれぞれの立体真性的形態およびラセミ体を含むその混合物に及ぶ。異なる立体異性的形態は、常法により互いに分離してもよい。

あるいは、立体特異的または不斉合成により、いずれかの任意の異性体を得てもよい。

また、本発明は、（ａ）式（ＩＩ）　：で表される化合物を、式（ＩＩＩ）　：［式中、Ｂはインドール環の４．５または６位に結合しており、ＡおよびＢは、カップリングの際に−Ｎ　Ｒｓ’　ＣＯＮ　Ｒｉ’一部分を形成するのに必要な適当な官能基を含有し、Ｒ５゛およびＲ６゛は式（１）に記載のＲ５およびＲ６またはそれに変換可能な基、可変記号Ｒ１°、Ｒ２゛、Ｒ３゛、Ｒ４゛およびＲ７’は、それぞれ、式（１）のＲ，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７またはそれらに変換可能な基を示す］とカップリングさせ、ついで所望により、必要に応じて、いずれか適当な順序て、Ｒｌｏ、Ｒ２゛、Ｒ３゛、Ｒ４゛、Ｒ５゛、Ｒ６゛およびＲ７゛のいずれかをそれぞれＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７以外の場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７に変換し、Ｒ８、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７を相互変換し、その医薬上許容しうる塩を形成させる、または（ｂ）式（Ｉｔ ’）　：Ｃ式中、Ｒ４゛、Ｒ５゛、Ｒ６゛およびＲ７’は式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）と同意義であり、ＣおよびＤは、式（ＩＩＩ）におけると同意義のＲｌｏ、Ｒ２゛およびＲ３゛で置換されているインドール環を形成するのに必要な適当な官能基を含有するコで表される化合物を環化し、ついで所望により、必要に応じて、いずれかの適当な順序で、Ｒ１゛、Ｒ２゛、Ｒ３゛、Ｒ４゛、Ｒ５゛、Ｒ６゛およびＲ７゛のいずれかをＲ。

Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８およびＲ７以外の場合に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７に変換し、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ６およびＲ７を相互変換し、医薬上許容しうる塩を形成させることを特徴とする式（１）の化合物またはその医薬上許容しつる塩の製造法を提供する。

基ＡおよびＢの適当な例は、（ｉ）Ａが−Ｎ＝Ｃ冨０およびＢが−ＮＨＲａ’、（ｉｉ）　Ａが−ＮＨＲ５’ およびＢが−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ１（ｉｉｉ）　Ａが−ＮＲ，’ＣＯＬおよびＢが−ＮＨＲ，’、（ｉｖ）　Ａが−ＮＨＲ，’およびＢが−ＮＲ，’ＣＯＬまたは（ｖ）　ＡがハロゲンおよびＢが−ＮＲ，°Ｃ０ＮＨＲ５’［式中、Ｒ６”およびＲ６゛は上記と同意義、Ｌは脱離基を示す］である。適当な脱離基りとしては、例えばクロロまたはブロモなどのようなハロゲン、イミダゾール、またはフェノキシまたはフェニルチオ（所望により例えばハロゲンで置換されていてもよい）が挙げられる。

Ａが−Ｎ＝Ｃ＝ＯでＢがＮＨＲ，°である場合、またはＡがＮＨＲ，’でＢが− Ｎ＝Ｃ＝○である場合は、反応は適切には、例えばジクロロメタンまたはトルエンのような不活性溶媒中、外界温度で行う。

Ａが−ＮＲ，’ＣＯＬでＢが−ＮＨＲ６′、またはＡが−ＮＨＲ，°でＢが−ＮＲ，’ＣＯＬである場合、反応は適切には、例えばジクロロメタンのような不活性溶媒中、外界温度で、所望により例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下、またはジメチルホルムアミド中、外界温度またはそれより上昇させた温度で行う。

ＡがハロケンてＢが−Ｎ　Ｒａ　’　ＣＯＮ　ＨＲｓ　’である場合、反応は適切には、例えばトルエンのような不活性溶媒中、昇温させて、所望により塩基の存在下で行う。

式（ｍの化合物の環化は、例えばコンプリヘンシブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｅ！ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　（１９８４４，３１３以下参照）またはＪＨｅｔ、　Ｃｈｅｍ、　１９８８２五１頁（以下参照）に記載されているような標準的な方法を用いて行ってもよい。

より重要な経路としては、例えば、ライムグルバー（Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ）合成、フィンシャー合成およびシャツプークリンゲマン変法およびマーデルング合成が挙げられる。

基ＣおよびＤとしては、例えば、（ｙｉ）ＣがＮＯｘおよＵＤがＣＨ＝ＣＨ−Ｎ２２　［Ｘ中、各２は独立してＣＩ−ｅフルキルまたは一緒になって０２−７アルキレンを示す］　。

（ｖｉｉ）　ＣがＮＲ，’−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２゛）−ＣＨ，Ｒ３゛およびＤがＨ：（ｖｉｉｉ）　ＣがＮ　Ｈ−Ｎ　＝　Ｃ（ＣＯ２Ｘ　）　ＣＨ２Ｒ３’およびＤがＨ［式中、ＸはＣ１６アルキルを示す］　、および（ｉｘ）　ＣがＮＲＩ’Ｃ０Ｒ２°およびＤがＣＨ２Ｒ３’である。

反応変法（ｖｉＸライムグルバー（Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ）合成）では、式（ＩＶ）の化合物は、２−メチルニトロフェニルウレアから、加熱しながらジアルキルホルムアミド○ＨＣＮＺ２のンアルキルアセクールと処理することにより製造される。式（ｒｖ）の生成物は、例えばパラジウムおよび木炭のような適当な触媒上、所望により加圧下で水素化することにより環化して、Ｒ３、Ｒ２およびＲ３が水素である式（１）の化合物を与える。

反応変法（ｖｉｉＸフィッシャー合成）では、式（ＩＶ）の化合物は、ヒドラジノフェニルウレアから、適当なケトンＲ２”ＣＯＣＨ２Ｒ３’との脱水により、好ましくは加熱により製造される。式（ＩＶ）の生成物は、例えば塩酸または硫酸のような酸触媒と加熱することにより環化する。

反応変法（ｖｉｉｉＸジャップークリンゲマン合成）では、式（ｍの化合物はアミノフェニルウレアから、ジアゾ化、ついで溶媒としての水性アルコール中、塩基性条件下ｔ−例えばＣＨ３Ｃ０ＣＨ（ＣＯ２Ｘ）−ＣＨ２Ｒ３’　［式中、ＸはＣ，−ａフルキルを示すコと処理することによりＶ造される。

ついで、上記フィンシー合成と同様にして式（ＩＶ）の生成物を環化してもよい。

反応変法（ｉｘ）（マーデルング合成）では、不活性溶媒中、所望により加熱して、式（Ｉｖ）の化合物を塩基を用いて環化する。

Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲフにそれぞれ変換可能な基Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４゛およびＲ７゜の適切な例としては、常法で導入され、不活性溶媒中、例えば水素化ホウ素ナトリウムを使用するような通常の還元、ついで不活性溶媒中での水素化分解により対応するアルキル基に変換されてもよいアシル基、および加水分解および脱力ルボキンルにより水素に変換されてもよいアルコキシカルボニル基が挙げられる。

Ｒ４がヒドロキシの場合、好ましくは、これは式（ＩＩ）の化合物において、例えば、水素化により脱離基されるベンジルオキシのようなアリールオキシ基などとして保護されている。

Ｒ１に変換可能な基Ｒ１°の適切な例としては、例えばアルコキシカルボニル、特にｔ−ブチルオキシカルボニル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルおよびパラ−メトキシベンジルのような、通常の条件を用いてＲ１水素に変換される典型的なＮ−保護基が挙げられる。

それぞれＲ５およびＲ６に変換可能な基Ｒ５゛およびＲ６゛の適切な例としては、運営の条件を用いてＲ６および／またはＲ６水素に変換されるアルコキシヵルボニルおよびベンノルまたはバラ−メトキシベンジルが挙げられる。

Ｒ３、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ６およびＲ７の相互変換は常法により行う。

例えば、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がＣ１−６アルキルでＲ５およびＲ６が水素の場合、２モル当量の０１−、アルキルハライドおよび２モル当量の適当な塩基を不活性溶媒中で使用する通常のアルキル化により、Ｒ５およびＲ６の両位置に０１ −６アルキル基を導入することが可能である。モノアルキル化は、１モル当量の０１−、アルキル／１ライドおよび塩基を用いて、通常の条件を用いて行うことができる。また、Ｒ３Ｃ１−６アルキル基は、通常のアルキル化、例えばＣ１，６アルキル／＼ライドおよび例えば水素化ナトリウムのような塩基を使用して導入してもよい。

Ｒ４ハロおよびＲ７ハロは、通常の条件を使用して、それぞれピリジン環またはインドール環の選択的ハロゲン化により導入してもよい。

相互変換を要しないＲ１からＲ７水素可変記号のいずれかを保護することが必要な場合があることを認識すべきである。

適当な保護基およびそれらの結合および脱離の方法は、例えば、グレーネ・ティー・ダブリュー（Ｇｒｅｅｎｅ　Ｔ、　Ｗ、　）、「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・ンンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）　、ニューヨーク、ワイリー（ＩｌｉｌｅｙＸ　１９８１　）に記載されているような有機化学の分野において通常のものである。

しかしながら、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）を−緒にカップリングしたり、式（ＩＶ）の化合物を環化する前に、Ｒ，からＲ７の基を導入および相互変換することが好ましい。

ＡがＮＨＲ５’である式（ＩＩ）の化合物は公知化合物であるか、あるいは公知化合物と同様にして製造することができる。例えば、Ａが３−アミノおよびＲ４゛が水素、２−クロロまたは６−クロロである式（ＩＩ）の化合物およびＡが２ −アミノでＲ４゛が３−ペンノルオキ／である式（ＩＩ）の化合物は、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）（英国）から商業的に入手可能である。Ｒ５’　Ｃ１６アルキル基は、例えば、還元的アルキル化またはアンル化および還元のような常法により導入してもよい。

Ａが−Ｎ＝Ｃ＝Ｏである式（ＩＩ）の化合物は、ｌ）Ａがアミノである式（ＩＩ）の化合物を、不活性溶媒中、過剰の塩基の存在下、ホスゲンまたはホスゲン等価体と処理することにより、ｉｉ）　Ａがアシルアジド（すなわちＣＯＮ　ｇ　）である式（ＩＩ）の化合物を、通常の条件［エル・ニス・トリホノフ（Ｌ、　Ｓ、　Ｔｒｉｆｏｎｏｖ）ら、ヘルベティカ・キミカ・アクタ（Ｈｅｌｖ、　Ｃｈｉｎ、　Ａｃｔａ）　１９８７　７０２６２参照］を用いて処理して、ニトレンを経由させて熱転位により、１ｉｉ）　ＡがＣＯＮＨ２の化合物を通常の条件を用いて処理してニトレン中間体を経由させることにより製造してもよい。

Ａが−ＮＲ５’ＣＯＬである式（ＩＩ）の化合物は、不活性溶媒中、低温で、必要に応じて１当量の塩基（例、トリエチルアミン）の存在下、Ａが−ＮＨＲ，’ である式（ＩＩ）の化合物をホスゲンまたはホスゲン等価体と反応させることにより製造してもよい。

ＡがハロゲンでありＲ４゛が水素である式（ＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能である。

ＢがＮＨＲ，’である式（ＩＩＩ）の化合物は公知化合物であるか、あるいは公知化合物と同様にして製造することができる。例えば、ビー・フルドジンスキー（Ｐ、　Ｆｌｕｄｚｉｎｓｋｉ）ら、ジャーナル・オブ・メディショナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ。

ＣｈｅＩｌｌ、　）　１９８６．λ９　２４１５の方法により、対応するニトロインドールをＰｄ／Ｃ上接触水素化により還元する。特に、Ｒ１゛およびＲ２゛がメチル、Ｒ３゛がエチル、Ｒ６゛およびＲ７’が水素、およびＢがＮＨ，である式（ＩＩＩ）の化合物は、フルドジンスキーにより記載されているのと同様の方法を用いて製造される。

ニトロインドール（例、５−ニトロインドール）は商業的に入手可能である。

あるいは常法〔コンブリヘンンブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　、第４巻、３１３頁以下参照（ペルガモン・以下参照］で製造してもよい。

Ｒ２゛アルコキノカルボニル基を脱離させてＲ２゛水素にしてもよい。一般に、ニトロインドールの形成を達成する条件下で、または該方法における逐次段階として行う。

Ｒ６′アルキル基は、例えば、還元的アルキル化またはアンル化および還元のような常法により導入してもよい。Ｒ７’Ｃｌ−６アルキル基は、ジー・パルトリ（Ｇ。

Ｂａｒｔｏｌｉ）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）１９８６　５１　３６９４およびテトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）　１９８７４３４２２１に記載されているのと同様の操作によるアルキル化によりニトロ置換基のオルトに導入してもよい。

Ｂが−Ｎ＝Ｃ＝Ｏである式（ＩＩＩ）の化合物は、】）Ｂがアミノである式（ＩＩＩ）の化合物を、不活性溶媒中、過剰の塩基の存在下、ホスゲンまたはホスケン等価体と処理することにより、ｉｉ）　Ｂがアシルアジド（すなわちＣ０Ｎ５）である式（ＩＩＩ）の化合物を、通常の条件を用いて処理して、ニトレンを経由させて熱転位により、１ｉｉ）　ＢがＣＯＮＨ２の化合物を通常の条件を用いて処理してニトレン中間体を経由させることにより製造してもよい。

Ｂが−ＮＲ６°ＣＯしてある式（ＩＩＩ）の化合物は、不活性溶媒中、低温で、必要に応じて１当量の塩基（例、トリエチルアミン）の存在下、Ｂが−ＮＨＲ， °である式（ＩＩＩ）の化合物をホスゲンまたはホスゲン等価体と反応させることにより製造してもよい。

Ｂが−ＮＲ６°Ｃ０ＮＨＲｓ’である式（ＩＩＩ）の化合物は、ＢがＮＨＲ，’ である対応する前駆体から、通常の条件下でＲ５゛イソノアナートと反応させることにより製造することができる。

ホスゲン等価体としては、例えば、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール、フェニルクロロホルマートおよびフェニルクロロチオホルマー°トが挙げられる。

また、式（ＩＩＩ）の新規中間体も本発明の一部分を形成する。

式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物に類似の適当なアミノフェニル誘導体から製造してもよい。また、式（ＩＶ）の中間体も本発明の一部分を形成する。

医薬上許容しつる塩は、適当な酸または酸誘導体との反応により常法により製造してもよい。

式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容しつる塩は、５ＨＴ、ｃ受容体アンタゴニスト活性を有し、不安、うつ病、片頭痛、食欲不振、強迫的障害、アルツハイマー病、睡眠障害、病的飢餓、パニック発作、薬物乱用からの禁断症状および／または精神分裂病の治療または予防において有用であり得ると考えられている。

したがって、本発明はまた、治療的物質として、特に不安、うつ病、片頭痛、食欲不振、強迫的障害、アルツハイマー病、睡眠障害、病的飢餓、パニック発作、薬物乱用からの禁断症状および／または精神分裂病の治療または予防において有用な式（１）の化合物またはその医薬上許容しうる塩を提供する。

さらに本発明は、治療的に有効量の式（１）の化合物またはその医薬上許容しうる塩を患者に投与することを特徴とする、ヒトを含む哺乳動物における不安、うつ病、片頭痛、食欲不振、強迫的障害、アルツハイマー病、睡眠障害、病的飢餓、パニック発作、薬物乱用からの禁断症状および／または精神分裂病の治療または予防方法を提供する。

もう一つの態様においては、本発明は、不安、うつ病、片頭痛、食欲不振、強迫的障害、アルツハイマー病、睡眠障害、病的飢餓、パニック発作、薬物乱用からの禁断症状および／または精神分裂病の治療または予防のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容しつる塩の使用を提供する。

また、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容しうる塩および医薬上許容しうる担体よりなる医薬組成物を提供する。

本発明の医薬組成物は、適切には外界温度および大気圧にて混合することにより製造されてもよ（、通常、経口的、非経口的または直腸投与に適し、それ自体、錠剤、カプセル剤、経口的液体製剤、散剤、顆粒剤、トローチご再形成可能（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔａｂｌｅ）散剤、注射可能または注入可能溶液または懸濁液または坐剤の形態であってもよい。経口的投与可能組成物が一般に好ましい。

経口投与のための錠剤およびカプセル剤は、単位投与形であってもよく、例えば結合剤、充填剤、錠剤滑沢剤、崩壊剤および許容しつる湿潤剤のような通常の医薬添加物を含有していてもよい。錠剤は通常の医薬プラクティスにおいてよく知られている方法によりコーティングしてもよい。

経口的液体製剤は、例えば水性または油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤のような形態であってもよ（、あるいは使用前に水または他の適当な賦形剤で再形成するための乾燥生成物の形態であってもよい。かかる液体製剤は、例えば懸濁化剤、乳化剤、非水性賦形剤（食用油を包含してもよい）、保存剤、および必要に応じて使用する通常の香料または着色剤のような通常の添加物を含有していてもよい。

非経口投与には、本発明の化合物またはその医薬上許容しつる塩および滅菌賦形剤を用いて流体単位投与形を調製する。該化合物は、用いる賦形剤および濃度により、賦形剤に懸濁または溶解することができる。液剤の調製では、該化合物を注射用に溶解し、適当なバイアルまたはアンプルに充填し封管する前に濾過滅菌することができる。例えば局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤のような補助剤を賦形剤に溶解するのが有利である。溶解性を増すために、バイアルに充填後に該組成物を凍結し、水を真空下で除去することができる。非経口的懸濁剤は、該化合物を賦形剤に溶解させる代わりに懸濁させる以外は実質的に同様にして製造され、滅菌は濾過により達成することができない。該化合物は、滅菌賦形剤に懸濁する前にエチレンオキシドにさらすことにより滅菌することができる。該組成物に界面活性剤または湿潤剤を含ませて、該化合物の均一分布を促進させることが有利である。

該組成物は、投与方法に応じ、０１〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％の有効物質を含有してもよい。

上記障害の治療で使用する化合物の用量は、疾患の重篤度１．轡者の体重および他の同様の因子により通常に変化する。しかしながら、一般的指導としては、適切な単位投与量ハ０．０５〜１０００ｍｇ、より適切には０．０５〜２０．０ｍｇ、例えば０．２〜５ｍｇであってもよい。かかる単位投与量を、１日１回以上、例えば１日２または３回投与して、１日用量の全量が約１ｏ１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲となってもよい。かかる治療は幾週間または幾カ月間にわたってもよい。

本発明に従い投与する場合、本発明の化合物について許容できない毒性効果は何ら予期されない。

以下の「実施例」により本発明の医薬活性化合物の製造を例示する。以下の「記載」は本発明の化合物への中間体の製造を例示する。

ピー・フルドジンスキー（Ｐ、　Ｆｌｕｄｚｉｎｓｋｉ）ら（ジャーナル・オブ・メディショナル・ケミストリー〇、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、１９８６．　２９．　２４１５）　）により記載されているのと同様の方法を用いて表題化合物を製造した。

０℃、窒素下の水素化ナトリウム（５，０ｇ　；　１６７ｍＭ）のジメチルホルム７ミＦ　（２００ｍｌ）撹拌懸濁液（０℃、窒素下）に、ジメチルホルムアミド中の５−二トロインドール（２５ｇ：　１５４ｍＭ）を加えた。０５時間撹拌後、ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中のヨードメタン（１０，５ｍＭ：　１６８ｍＭ）を加え、２時間撹拌を続けた。ついで該反応混合物を水でクエンチし、撹拌しながら過剰の水に注いだ。濾過により表題化合物（２７，４ｇ；９４％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣユ３ン　δ：３．８８　（３Ｍ、　ｓｌ、６．６８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３１　７．２１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝３）　７．３４（ＬＨ，ｄ、　Ｊ富８１　８．１３　＋１もｄｄ、　Ｊ＝８．　２１　８．５９　ｆｌＨ，ｄ、　Ｊ＝２１゜記載３５−アミノ−１−メチル−ＩＨ−インドール（Ｄ）エタノール（３００ｍｌ）中のニトロインドール（Ｄ２）（５ｇ　；　２８．４ｍＭ）および５％パラジウム木炭の混合物を、６０ｐ、ｓ、ｉ、（４，１４Ｘ１０５Ｐａ）、室温で３時間水素化した。触媒を濾過により除去し、ついて溶媒を蒸発させて表題化合物（３，３９ｇ：９５％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３１　δニア、１２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８１紀載４３−ピリジルイソイアナート（Ｄ４）エル・ニス・トリホノフ（Ｌ、　Ｓ、　Ｔｒｉｆｏｎｏｖ）ら（ヘルベチカ・キミカ・アクタ（Ｈｅｌｖ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ）　、１９８７．　７０．　２６２）により記載されているのと同様の方法を用いて、トルエン中の３−ビリンン力ルポニルアジドから表題化合物を製造した。

起！」− ５−ニトロ−１，２，３−トリメチル−ＩＨ−インドール（Ｄ５）記載２と同様にして、２．３−ジメチル−５−二トロインドールから収率９９％て表題化合物を製造した。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３１　δ：２．２Ｂ　（３Ｈ，ｓｌ、　２．３８　（３Ｈ，ｓ’ｌ、　３．７１　＋３８．　ｓｌ、　７．２２　＋ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８１゜８．０６　４ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ− ８，２＋、８．４６　ｆＬＨ，ｄ、　Ｊ−２１゜５−アミノ−１，２，３−トリメチル−ＩＨ−インドール（Ｄ６）記載３と同様にして、ニトロインドール（Ｄ５）から収率９１％で表題化合物を製造した。

ＮＭＲ（ＣＤＣユ３）　δ：記載２と同様にして、５−ニトロインドールおよびプロピルヨーノドがら収率９６％で表題化合物を製造した。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３１δ：０．９６　＋３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７）、　１．９０　＋２Ｈ，ｈ、　、７−７１．４．１３　＋２８．　ｔ、　Ｊ＝７１゜６．６８　（ＩＰｆ、　ｄ、　Ｊヒ３１．　７．２６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−３１，７，３７（ＬＨ，ｄ、　Ｊ富８）。

８．１０　＋１）！、　ｄｄ、　Ｊ＝８．２１．８．５９　＋ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２１゜記載３と同様にして、ニトロインドール（Ｄ７）から収率１００％で表題化合物を製造した。

ＮＭＲｆｃＤｃ１３１　δ：１−メチル−４−二トローＩＨ−インドール（Ｄ９）０℃、窒素下の水素化ナトリウム（０，１４ｇ；３．４１ｍＭ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）撹拌懸濁液に、ジメチルホルムアミド中の４−二トロインドール（０，５ｇ　：　３．１ｍＭ）を加えた。０．５時間撹拌後、ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中のヨードメタン（０，２１ｍ１　；　３．４１ｍＭ）を加え、１時間撹拌を続けた。ついで該反応混合物を水でクエンチし、撹拌しながら過剰の水に注いだ。濾過により表題化合物（０，５ｇ；９２％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３１：３．８９　（３Ｈ，ｓ）、　’７．３０　＋３Ｈ，ｍｌ、　７．６６　ｆｌＨ，ｄ、　、、７−８１．８．１５　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ−８＋。

記載１０４−アミノ−１−メチル−ＩＨ−インドール（ＤＩＯ）エタノール（７５ｍｌ）中のニトロインドール（Ｄ９）（０，５ｇ；２．８ｍＭ）および５％パラジウム木炭の混合物を、６０ｐ、ｓ、ｉ、　（４，１４Ｘ　１０’Ｐ　ａ）　、室温で２時間水素化した。触媒を濾過により除去し、ついで溶媒を蒸発させて表題化合物（０，４４ｇ：９７％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３１δ：３．７６　（３Ｈ，５）、　６−４２　（ＩＨ，ｄ、　、７−２１．６．４５　＋ＬＨ，ｄ、　Ｊ−８１，６，８１ｆＩＨ，ｄ、　Ｊｍ８１．　６．９６　ｆＩＨ，ｄ、　Ｊ−２１，７，０５ｆＬＨ，ｔ、　Ｊ−８１゜記載１１１−メチル−６−ニトロ−ＩＨ−インドール（Ｄｌｌ）０℃、窒素下の水素化ナトリウム（０，２７ｇ　；　６．８ｍＭ）のジメチルホルムアミド（４ｍｌ）撹拌懸濁液に、ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）中の６−二トロインドール（１ｇ　：　６．２ｍＭ）を加えた。室温で０５時間撹拌後、ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中のヨードメタン（０，４２ｍＩ　；　６．８ｍＭ）を加え、１時間撹拌を続けた。ついで該反応混合物を水でクエンチし、撹拌しながら過剰の水に注いだ。濾過により表題化合物（１，０３ｇ：９４％）を得た。

訃凪（ＣＤＣ１３）δ：３．６０　（３Ｈ，ｓｌ、６．６０　＋ＬＨ，ｄ、Ｊ−４１，７，３５＋ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４１゜７．５５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−１０１，８，１０（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ冨１０．２１．８．３４（ＩＨ，ｄ、、７−２）ｘ９）−ル（１５０ｍｌ）中ノニトロインドール（Ｄｌｌ）（０，８ｇ：４．５５ｍＭ）および５％パラジウム木炭の混合物を、６０ｐ、ｓ、ｉ、　（４，１４Ｘ　１０５Ｐａ）、室温で２時間水素化した。触媒を濾過により除去し、ついで溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。溶離液としてジクロロメタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより表題化合物（０，３ｇ＋４５％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３１δ：３．６８　＋３Ｈ，Ｓ）、　６．３８　（ＩＨ，ｄ、　、、７−３１．６．５５ −６．６５　（２Ｈ，ｍｌ、６．８８＋ＩＨ，ｄ、　、７−３１．７．４０　ｆｌＨ，Ｓ、　Ｊ−１０１゜トリエチルオルトホルマート（４９ｍｌ）中の３−アミノピリジン（５，７６ｇ；６０ｍＭ）の混合物を撹拌しながら５時間還流した。過剰の溶媒を真空中で除去し油状物（８，５３ｇ、９３％）を得た。該油状物をエタノール（３０ｍｌ）に溶解し、水中で冷却した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２，５８ｇ。

６８．３ｍＭ）を分割して加え、室温で１７時間撹拌した。該溶液を水浴中で冷却シ、水（３ｍｌ）、ついで５Ｎ　ＨＣＩを、気体の発生が観察されな（なるまでゆっくり加えた。ｐＨを７に調整し、ついで酢酸エチルを用いて抽出し、水洗し、乾燥し蒸発させて油状物（５，１０ｇ：８３％）を得た。溶離液としてジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより表題化合物（１，４３ｇ；２２％）を得た。

ＮＭＲｆｃＤｃ１３１　δ：　２．８２　＋３Ｈ，ｓｌ、　４．１２　（ＩＨ，ｓｌ、　６．８７　（ＩＨ。

ｄｄ、　Ｊ−８，３１，７，０９（ＩＨ，ｍｌ、　７．９５　（ＬＨ，ｄｄ。

Ｊ−３，１１，８，０２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ巳３）。

０℃の無水酢酸（１，６８ｍ１　；　１５ｍＭ）に、窒素雰囲気下で９８％ギ酸（０，８ｍＩ　；　２１ｍＭ）を滴下し、酢酸ギ酸無水物を得た。該溶液を５０〜６０℃で２時間加熱し、ついで室温まで冷却した。ジクロロメタン（２ｍｌ）を加え、該溶液を一２０℃に冷却した後、アミノインドール（Ｄ３　（Ｉｇ：６．８８ｍＭ））のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液を加えた。該混合物を室温で１７時間撹拌し、ついで蒸発乾固させて褐色油状物（１，３４ｇ）を得た。溶離液として酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより表題化合物（１，０５ｇ：８８％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ　アミド異性体により複雑なスペクトルを得た。

実験値　Ｍ”１７４Ｃ＋　ｏ　Ｈ＋　。Ｎ　２０としての計算値、１７４０℃、窒素雰囲気下の水素化アルミニウムリチウム（０，３３ｇ　；　８．７ｍＭ）の乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）懸濁液に、アミド（Ｄ１４）（１，０ｇ；５．７４ｍＭ）を加えた。該溶液を室温で１７時間撹拌し、０℃に冷却し、ついで水（３，５ｍ１）　、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３，５ｍ１）および水（５ｍｌ）をこの順序で加えた。該溶液を１０分間撹拌し、ついで濾過し蒸発させて褐色油状物（０，８９ｇ）を得た。溶離液としてジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより表題化合物（０，５７ｇ；６２ｇ）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　δ：　２．９　＋３Ｈ，ｓｌ、　３．５２　（ＬＭ、　ｓｌ、　３．７３　（３Ｈ，ｓ）。

６．３３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−３１，６，６９（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ簿８，１）。

６．８７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ冨１１．　６．９７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ諺３）２７．１６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−８＋。

ジー・パートリ（Ｇ、　Ｂａｒｔｏｌｉ）ら（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）、１９８６，５１．３６９４およびテトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）　１９８７．、生３．４２２１）により記載されている方法と同様にして、１−メチル−５−二トロインドール（Ｄ２）から表題化合物を製造した。

これは収率６４％で黄色固体を与えた。融点１２０−３℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３１δ：　２．８４　（３Ｈ，ｓｌ、　３．８３　（３Ｍ、　ｓｌ、６．７１　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ寓３１．７．１８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−３１，７，２０（ＩＨ，ｄ。

Ｊ−８１，７，９９（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８１゜実験値：Ｍ′″　１９０Ｃ１゜Ｈｌ。Ｎ２Ｏ２としての計算値・１９０実験値：Ｃ，６３，０；Ｈ，５，３；Ｎ、１４．６％Ｃｌ０ＨＩＯＮ２０２としての計算値：Ｃ，６３，１＋）（，５，：３　；Ｎ、１４．７％記載３と同様にして接触水素化して、１．４−ジメチル−５−二トロインドール（Ｄ１６）から表題化合物を製造した。これは濃紫色油状物を収率９２％で与えた。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　δ：　２．３４　（３Ｍ、　ｓｌ、　３．１　（２Ｈ，ｂｓｌ、　３．７２　（３Ｈ。

ｓｌ、６．３７　ｆＩＨ，ｄ、Ｊ−３１，６，７１（ＬＨ，ｄ。

Ｊ−８１，６，９８ｆＩＨ，ｄ、　Ｊ−３１，７，０２（ＩＨ，ｄ。

Ｊ雪８）。

記載１８Ｎ−（１−メチル−ＩＨ−インドール−５−イル）　−Ｎ’−（３−ベンジルオキシピリド−２−イル）ウレア（Ｄ１８）実施例１に記載の方法と同様にして５ −アミノ−１−メチル−ＩＨ−インドール（Ｄ３）、カルボニルジイミダゾールおよび２−アミノ−３−ベンジルオキシピリドンから表題化合物を製造した。

ＮＭＲｆＤ６−ＤＭＳＯＩ　δ：　３．８０　（３Ｈ，ｓ）、　５．４４　（２Ｈ，ｓｌ、　６．４０　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ−６１，７，３５＋７８．　ｍｌ、　７．６１　＋２Ｈ，ｄｄ。

Ｊ冨１３，３１．７．８０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ窩３）、　７．９４　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ−６１゜ピー・フルドンンスキー（ｐ、　Ｆｌｕｄｚｉｎｓｋｉ）ら（ジャーナル・オブ・メデインヨナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）　、１９８６．　２旦、２４１５）により記載されている方法と同一の方法を用いて表題化合物を製造した。

記載２と同様の方法により、ニトロインドール（Ｄ１９）、水素化ナトリウムおよびヨードエタンから表題化合物を収率９２％で製造した。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３１δ：　１．２３　＋３Ｈ，ｔ、　Ｊ補１．１−３６　＋３８．　ｔ、　、７−８１゜２．４０　＋３Ｈ，ｓｌ、　２．ｎ　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝８）、　４．１２（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝８１．　７．２１　＋ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝９１．　８．０２（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−９，２１，８，４９、（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−２１。

記載２１５−アミノ−１，３−′）エチル−２−メチル−ＩＨ−インドール（Ｄ２１）記載３と同様の方法により、ニトロインドール（Ｄ２０）から表題化合物を収率８６％で製造した。

ＮＭＲｆｃＤｃ１３１　δ：　１．２２　（３Ｌ−ｔ、　、７−８１．　；、３７　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ−８＋。

２ｊ９　（３Ｈ，！１１．２−７５　（２Ｈ，ｑ、　、７＝８１．４．１４（２Ｈ，ｑ、　ＪＩＩＩ８）、　７．２６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−８）、　Ｅｌ、０４２−メチル−５−ニトロ−３−プロピル−ＩＨ−インドール（Ｄ２２）フルドジンスキー（Ｆｌｕｄｚｉｎｓｋｉ）ら（ジャーナル・オブ・メデイショナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｗ、）　、１９８６．　２旦、２４１５）により記載されている方法により、２−ヘキサノンの４−二トロフェニルヒドラゾンから表題化合物を収率９４％で製造した。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　δ：　０．９４　（３８，セ、Ｊ−８Ｌ　１．６５　Ｔ２Ｈｚ　ｍ、Ｊ！８１゜２．３８　（３Ｈ，ｓ）、　２．Ｃ５（２Ｈ，ｅ、　Ｊ −８１，７，２２（ＬＨ，ｄ、　Ｊ−９１，７，９８＋ＩＨ，ｄｃｉ、　ＪＷａ９．２１゜８．１５　（ＩＨ，ｓｌ、８．４５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−２）。

記載２３１．２−ツメチル−５−ニトロ−３−プロピル−ＩＨ−インドール（Ｄ２３）記載２と同様にして、ニトロインドール（Ｄ２２）から表題化合物を収率８９％で製造した。

ＮＭＲｆｃＤｃ１３１　δ：　０．９０　（３Ｈ，ｔｒ　Ｊ冨８１，１．５５　（２Ｈ−ｍ、Ｊ富８１−２．３４　（３Ｈ，ｓｌ、　２．７０　＋２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝８１．　３．７２＋３８．　ｓ）、７．５５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−９１，７，９２ｉＩＨ。

ｄｄ、Ｊ禦９．　２）、８．３５　＋ＩＨ，ｄ、Ｊ翼２）。

記載２４５−アミノ−１，２−ジメチル−３−プロピル−ＩＨ−インドール（Ｄ２４）記載３と同様にして、ニトロインドール（Ｄ２３）から表題化合物を収率９２％で製造した。

ＮＭＲｆｃＤｃ１３１　δ：　１．１０　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ−８１，１，７５（２Ｈ，ｍ、　Ｊ＝８１゜１４２　４３Ｈ，５）、　２．７５　＋２８．　ｔ、　Ｊ＝８１．３．６５＋３Ｈ，ｓｌ、　３．９５　（２Ｈ，ｓｌ、６．６５　ＦＬＨ，ｄ。

＞９１．　６．９２　＋ＬＨ，ｓｌ、　７．１４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−９＋。

記載２５３−ｎ−へキンルー２−メチル−５−ニドｏ−１Ｈ−インドール（Ｄ２５）フルドジンスキー（Ｆｌｕｄｚｉｎｓｋｉ）ら（ジャーナル・オブ・メデイＳ／ヨナル・ケミストリ＝（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）　、１９８６．　２９．　２４１５）により記載されている方法により、２−ノナノンの４−ニトロフェニルヒドラゾンから表題化合物を収率７２％で製造した。

７．２２　＋ＬＨ，ｍｌ、８．０４　（ＬＨ，ｍｌ、８．２０　（ＩＨ。

ｓｌ、８．４５　＋ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝１１゜記載２６１．２−７メチルー３−ｎ−へキシル−５−ニトロ−ＩＨ−インドール（Ｄ２６）記載２と同様にして、ニトロインドール（Ｄ２５）から表題化合物を収率７４％で製造した。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　δ：　０−８８　（３Ｈ，ｍｌ、　１．３０　＋６Ｈ，ｍｌ、　１．５８．　（２Ｈ。

ｍｌ、２．３５　４３Ｈ，ｓｌ、　２．７０　（２Ｈ，ｍｌ、３．６５ｆ３Ｈ，Ｓｌ、７．．１５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９１．　７．９４　ＦＬＨ。

ｍｌ、８．４６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１１、記載２７５−アミノ−１，２−ジメチル−３−ｎ−ヘキシル−ＩＨ−インドール（Ｄ２７）記載３と同様にして、ニトロインドール（Ｄ２６）から表題化合物を収率８４％で製造した。

ＮＭＲｆｃＤｃ１３１　δ：　０．８Ｂ　（３Ｈ，ｍｌ、　１３０　（６Ｈ，ｍｌ、　１．５５　（２Ｈ。

ｍｌ、２．２８　（３８，ｓｌ、　２．６２　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ”８Ｌ２．９８　＋２Ｈ，ｓｌ、３．５５　（３Ｈ，ｓｌ、６．５８　（ＬＨ。

ｍｌ、６．８０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝ｌ）、７．０　（１）（、ｄ、　Ｊ−８１゜２−オキソペンクン酸（１，ＯＯｇ、７．２５ｍＭ）のナトリウム塩を水中に取り、ｐＨ１に酸性化した。該溶液を酢酸エチルで抽出しく３Ｘ１００ｍｌ）　、乾燥し、溶媒を真空中で除去した。得られた油状物（０，６７ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）中に取り、アンバーリスト（＾ｍｂｅｒｌｙｓｔ）　１５　（０，６７ｇ）を加えた。該懸濁液を４８時間撹拌し、樹脂を濾去し、溶媒を真空中で除去して表題化合物を少し着色した油状物（０，５４ｇ；６４％）として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３１δ：　０．９５　（３Ｈ，ｔ、　、７＝７１．　１．３８　＋３８．　ｅ、　Ｊ＝刀、　１５５（２）！、　ｍｌ、　２．３２　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ−６）、　４．３２　＋２Ｈ，ｑ。

Ｊエフ）。

エステル（Ｄ２８）（０，５３ｇ、３．６ｍＭ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に、４−ニトロフェニルヒドラジン（０，５６ｇ、３．６ｍＭ）を加え、該＠濁液を０５時間撹拌した。濃塩酸（２ｍｌ）を加えて褐色溶液を得た。０．５時間の撹拌後、該溶液を水中で冷却し、沈殿した表題化合物を濾取した（０．７２ｇ；６９％）。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３１　δ：　１．０２　（３Ｈ，ｍｌ、　１．４０　（３Ｈ，ｍｌ、　１．６２　＋２Ｈ，ｍｌ。

２．６０　（２）１１ｍ）ｔ　４．３２　（２Ｍ１ｍ）、７．２Ｂ　＋２Ｈｍ）。

８．１５　＋２８．ｍｌ、８．３０　＋ＬＨ，ｓｌ。

記載３０３−エチル−５−二トローＩＨ−インドール（Ｄ３０）エチル２−オキソペンタノアート（Ｄ２９）（０，７２ｇ、２．６０ｍＭ）の４−ニトロフェニルヒドラゾンを１６時間、濃塩酸中で還流するまで加熱した。

室温に冷却後、沈殿した固体を濾取した。溶離液としてジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより表題化合物を黄色固体（０，２２ｇ；４５％）として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　δ：　１．３５　（３Ｈ，ｔ、　、、７−８１．２．８０　（２Ｍ、　ｑ、　Ｊ−刀、７．１２＋ＬＨ，ｍｌ、　７．４０　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ”１０１／　８．１２　（ＩＨ，ｄｄ。

３−エチル−１−メチル−５−ニトロ−ＩＨ−インドール（Ｄ３１）記載２と同様にして、対応するインドール（Ｄ３０）から表題化合物を収率９５％で製造した。

Ｎ！−！Ｒ（ＣＤＣＩ３）　δ：　１．３　＋３Ｈ，ｔ、　ＪＭ刀、２．０　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ−刀、３．８２＋３８．　ｓｌ、６．９８　＋ＬＨ，ｓｌ、　７．２７　＋ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝８１゜８．１２　（ＩＨ，ｃｉｄ、　Ｊ＝７．１１．　８．５５　ｆｌＨ，ｄ、　Ｊ＝１１゜実験値＋Ｍ”　２０４Ｃ＋　ａ　Ｈｌ　２　Ｎ　２０２としての計算値　２０４記載３２５−アミノ−３−エチル−１−メチル−ＩＨ−インドール（Ｄ　３２）記載３と同様にして、対応するニトロインドール（Ｄ３１）から表題化合物を収率９８％で製造した。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３１δ：　１．２５　（３Ｈ，ｍｌ、２．７０　＋２Ｈ，ｑ、Ｊ−８１，３，６４（３Ｈ。

５１、　６．６２　（ＬＨ，ｍｌ、　６．７１　（ＬＨ，ｓｉｒ　６．７８　ＴＩＨ。

ｍｌ　、　７．０６　ＴＩＨ，ｍｌ　。

記載３３フェニルＮ−（１−メチル−ＩＨ−インドール−５−イル）カルバマート（Ｄ四塩化炭素／固体二酸化炭素浴中で冷却されたフェニルクロロホルマート（２，２１ｍ１　；　１７．４ｍＭ）の乾燥テトラヒトｏ７ラン（３０ｍｌ）溶液に、５ −アミノ−１−メチルインドール（Ｄ３）（２，３１ｇ；１５．８ｍＭ）、ついでトリエチルアミン（２，４０ｍ１　；　１７．４ｍＭ）を加えた。該混合物を一２０℃（浴温）で４５分間撹拌し、ついで蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて表題化合物（４，２９ｇ；１００％）を得た。融点１０３−１０７℃（酢酸エチル／石油（ｐｅｔｒｏｌ）　）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　δ：　３．８０　＋３８．　ｓｌ、　６．４５　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ−３１，６，９３ｆｌＨ。

ｂｒｏａｄ　ｓｌ、７．０５　（１Ｍ、ｄ、Ｊ−３）、７．２５　（５Ｈ，ｍｌ。

７．４０　＋２８．　ｄｄ、　＞８．８１．７．７４　（ＬＨ，ｂｒｏａｄ　ｓｌ。

２−クロロ−５−二トロピリジン（１，５８ｇ、１０ｍＭ）を、メチル化されたスピリット（ｓｐｉｒｉｔｏ　１８　ｍ　ｌ　、１００　ｍＭ）中の３３％（Ｗ／Ｗ）ジメチルアミノの溶液で処理した。発熱反応が起こり、黄色固体が形成した。０５時間後、該固体を濾取した。濾液を蒸発させ、残ａを該黄色固体と一緒にし、すべての物質をジクロロメタンに溶解した。この溶液を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて表題化合物（１，６４ｇ；９８％）を得た。融点１４６−１４９℃。

ＮＭＲｆｃＤｃｌ３）　δ：　３．２５　（６Ｈ，ｓｌ、６．４８　ｆｌＨ，ｄ、　、７−１０＋、８．２０　ｆｌＨ。

ｄｄ、Ｊ−１０，３１，９，０６（ＩＨ，ｄ、Ｊ雪３）。

実験値　Ｍ３１６７Ｃｔ　Ｈｅ　Ｎ　ｓ　Ｏ２としての計算値　１６７２−ジメチルアミノ−５−ニトロピリジン（Ｄ３４）（１，６４ｇ、９．８ｍＭ）を、エタノール（２００ｍｌ）中、１気圧の水素下で１０％／くラジウム木炭（０，１６ｇ）と共に撹拌した。１６時間後、触媒を珪藻土で濾去し、濾液を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに溶解し、再び濾過し、溶離液としてエーテルを用いるシリカゲル（５０ｇ）クロマトグラフィーに付した。溶出された生成物をさらに石油（ｐｅｔｒｏｌ）　（沸点６０〜８０℃）で抽出し、表題化合物（０６６ｇ、４９％）を赤みを帯びた油状物として得た。

ＮＭＲｆｃＤｃｌ　ｌ　δ：　３．００　＋６Ｈ，ｓｌ、６．４７　ｆｌＨ，ｄ、　Ｊ＝９１．　６．９９　ｆＩＨ。

ｄｄ、　Ｊτ９．３＋、　７．７８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ冨３）。

実験値　ｒｖｒ　１３７Ｃ７Ｈ＋　＋　Ｎ　ｓとしての計算値　１３７フルドンンスキー（Ｆｌυｄｚｉｎｓｋｉ）ら（ジャーナル・オブ・メデイノヨナル・ケミストリー（Ｊ、　１ｉｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）　、１９８６．　２９．　２４１５）　ｌ−よりＬ己載されている方法により、４−メチル−２−ペンタノンの４−二トロフェニルヒドラゾンから表題化合物を収率６２％で製造した。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）　６．　１．４２　（６Ｈ，ｄ、−Ｊ婁６１．２．４２　（３Ｈ，ｓｌ、　３．２０　＋１Ｈ。

ｍｌ、　７．２８　ｆｌ）！、　ｍｌ、８．０３　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝Ｖ、ｌ）、　Ｂ、１２　ｆｌＨ，ｓ）、　８．６０＋ＩＨ，ｍｌ。

記載２と同様にして、ニトロインドール（Ｄ３６）から表題化合物を収率８５％で得た。

記載３と同様にして、ニトロインドール（Ｄ３７）から表題化合物を収率５７％で得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）　δ：　１．３５　（６Ｈ，ｄ、　Ｊ−刀、　２．３０　＋３Ｈ，ｓｌ、３．１５　ＴＩＨ。

ｍｌ、　３．５５　（３Ｈ，ｓｌ、　６．６０　＋ＩＨ，ｍｌ、　７．０５　（２Ｈ，ｍｌ。

０℃のアミノインドール（ＤＩ）（０，７１ｇ＋３．７８ｍＭ）のジクロロメタン（１３，５ｍ１）溶液に、トルエン（３，２８ｍ　１　；　３．７９ｍＭ）中のホスゲンの１２６５％溶液を加えた。０５時間撹拌後、トリエチルアミン（１，１５ｍ１）を加え、撹拌を０．５時間続けた。３−アミノピリジン（０，３４ｇ；３．６ｍＭ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を加え、撹拌を室温で３．５時間続けた。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液を数滴加え、０．５時間激しく撹拌した。該反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで洗浄し、蒸発乾固させた。

溶離液としてジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより表題化合物（０，２ｇ；１７％）を得、これをエーテル／エタノール中の塩化水素を用いて塩酸塩に変換した。融点１５８−１６５℃。

Ｎ慇（Ｃ６−ＤＭＳＯＩ　δ：１．１２　＋３Ｈ，ｔ、　、ｙｍｓ）、　２．３１　＋３８．　ｓｌ、　２．６３　＋２８．　ｑ、　Ｊ−８１，３，６１（３Ｈ，ｓｌ、　７．０２　（ＩＨ，ｍｌ、　７−２１３　（１Ｈ，ｄ、　Ｊ−１０１，７，６４（ＬＨ，ｓｌ。

７．８９　ＣＩＨ，ｍｌ、Ｂ、３１　ｆｌＨ，ｍｌ、　８．４５　＋１）１．　ｄ、　Ｊ−６１，９，１３（ＩＨ，ｓｌ。

９．２２　＋ＬＨ，ｓｌ、　’１０．１２　ｉＩＨ，ｓｌ。

実験値二Ｍ′″３０８．１６４０ＣＩ８Ｈ２゜Ｎ、Ｏとしての計算値・３０８．１６３７実施例２Ｎ−（１−メチル−ＩＨ−インドール−５−イル）　−Ｎ’−（３−ピリジル）つ実施例１と同様にして、５−アミノ−１−メチル−ＩＨ−インドール（Ｃ３）、ホスゲンおよび３−アミノピリジンから表題化合物を収率２７％で製造した。

融点１７５−１８０℃。

ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯＩ　δ：　３．７６　＋３Ｈ，ｓｌ、６．３４　ｆｌＨ，ｄ、　Ｊ−２１，７，１６（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ冨８．２１．７．２９　＋ＬＨ，ｄ７・Ｊ−２１，７，３７＋ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝８１゜７、’７０　（ＩＨ，ｓｌ、７．８７　ｆｌＨ，ｄｄ、Ｊ−８，８１，８，３０ｆｌＨ，ｍｌ、８．４５ｆｌＨ，，７−８１，９，０８＋ｌ）ｌ、ｒｎｌ、９．２４　＋ＩＨ，ｓｌ、１０．０３　＋ＬＨ，ｓｌ。

実験値　Ｍ”　２６６　１６６７Ｃｌｓ　Ｈ１４Ｎ　、　Ｏとしての計算値　２６６．１６６７方法Ｂアミノインドール（Ｃ３）（１，９５ｇ＋１３ｍＭ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液を、３−ピリジルイソシアナート（Ｃ４）（トルエン中の３−ピリジンカルボニルアジド（２，１４ｇ：　１５ｍＭ）から製造された）の溶液に室温で滴下した。反応混合物を１７時間撹拌し、ついで冷却し、沈殿物を濾取して粗生成物（３，３６ｇ＋９５％）を得た。これを熱エタノールに溶解し、エーテル性塩化水素を加えて表題化合物をその塩酸塩（３，１ｇ；８０％）（方法Ａにより製造された物質と同一であった）として得た。

実施例１と同様にして、５−アミノ−１，２，３−トリメチル−ＩＨ−インドール（Ｃ６）、ホスゲンおよび３−アミノピリジンから表題化合物を収率５１％で製造した。融点３３０℃。

ＮＭＲ（Ｃ６−ＤＭＳＯ）　δ：２．１２　（３Ｈ，５１，２，３０（３Ｈ，５１，３，６０＋３８．５１．　７．０４　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ−９，２）、７．２７　（ｌ）Ｉ、　ｄ、　Ｊ−９１，７，５８＋ＬＨ，ｄ、　Ｊ−２１，７，８９＋ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−９，９）、　８．３２　（ＩＨ，；ｌ、　８．４４　ＩＩＨ，ｄ、　Ｊ−６１，９，１１＋ＩＨ，ｄ、　Ｊ−２１，９，２８＋ＬＨ，ｓ）、１０−２２　（ｌ）ｌ、　ｓｌ。

実験値１Ｍ”　２９４．１４８５Ｃ１□Ｈ１８Ｎ４０としての計算値：２９４．１４８１実施例２（方法Ｂ）と同様にして、５−アミノ−１−プロピル−ＩＨ−インドール（Ｃ８）および３−ピリジルイソシアナート（Ｃ４）から表題化合物を収率ＮＭＲ（Ｃ６ＤＭＳＯ）　 δニア、４０　＋ＬＨ，ｄ、　Ｊ−９）、　７．４４　＋ＩＨ，ｍｌ、　７．６９　＋１Ｈ，ｓｌ、　８．０５　＋ＩＨ，ｍｌ。

８．２４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ冒６＋、　８．６７　ｆｌＨ，ｓｌ、　８ｊ３　（ＩＬ　ｄ、　Ｊ−２＋、　８．９７＋１８．５＋。

実験値：Ｍ−２９４，１４８５ＣＩ　？　８１ａ　Ｎ　４０としての計算値　２９４．１４８１実施例５Ｎ−（１−メチル−ＩＨ−インドール−４−イル）−Ｎ’−（３−ピリジル）ウアミノインドール（ＤＩＯ）（０，４４ｇ；３．０１ｍＭ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を、３−ピリジルイソシアナート（Ｃ４）（トルエン中の３−ピリジンカルボニルアジド（０，５１ｇ　：　３．４ｍＭ）から製造された）の溶液（二室温で滴下した。反応混合物を１７時間撹拌し、ついで冷却し、沈殿物を濾取して粗生成物（Ｉｇ；１００％）を得た。これを熱エタノールに溶解し、エーテル性塩化水素を加えて表題化合物をその塩酸塩（０，７４ｇ：８１％）として得た。

融点２３８℃。

ＮＩＩＩＩＲ（Ｄ６ＤＭＳｏ）　δ：３．７９　（３Ｍ、　５１．　６．８０　＋ＬＨ，ｄ、　Ｊ−３１，７，１１＋２Ｈ，ｄｄ、　Ｊ−６，６１゜７．３０　ｆｌＬ　ｄ、＞３１．　７．７０　＋ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−６，２＋、７．９０　＋ＬＨ，ｍｌ。

８．３３　＋ＩＨ，ｄ、　Ｊ−６１，８，４９＋ＩＨ，ｄ、　Ｊ−３＋、９．１３　ｆｌＨ，ｄ、　Ｊ−２１゜９．４０　ｆｌＨ，ｓｌ、１０．８０　ｆｌＨ，ｓｌ。

実験値　Ｍ”２６６．１１７０Ｃｒ　ｓ　Ｈｌ　４　Ｎ　＜○としての計算値：２６６．１１６７アミノインドール（Ｃ１２）（０，３ｇ：２．０５ｍＭ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を、３−ピリジルイソシアナート（Ｃ４）（トルエン中の３−ピリジンカルボニルアジド（０，２８ｇ；２．２６ｍＭ）から製造された）の溶液に室温で滴下した。反応混合物を１７時間撹拌し、ついで冷却し、沈殿物を濾取して粗生成物（０，４３ｇ；７９％）を得た。これを熱エタノールに溶解し、エーテル性塩化水素を加えて表題化合物をその塩酸塩（０，３５ｇ；５６％）として得た。融点２１５℃。

陣迅（ＣＤＣ１３）δ：３−７３　（３Ｈ，ｓｌ、　６−３６　（ＬＨｌｄ、Ｊ！２Ｌ　６．９６　（ＬＨｌｄｄ、Ｊ−ｕ、２）。

７．２４　＋ＬＨ，ｄ、　、７糟２）、　７．４５　＋１１．　ｄ、　、７−１１１．７．／７５　（１１（、ｄ、　Ｊ−３１゜７．９０　（ＩＨ，ｍｌ、８．３２　＋ＩＨ，ｄ、　Ｊ−８１，８，４６ＣＩＨ，ｄ、　Ｊ−３１，９，１３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ濡３１．　９．４９　（ＬＨ，ｓｌ、１０．２５　＋ＬＨ，ｓｌ。

実験値　Ｃ，５９，２４；Ｈ，４，９６；Ｎ、１８．３８Ｃ，５Ｈ，、Ｎ４０Ｃ１としての計算値：Ｃ，５９，５０：Ｈ，４，９９；Ｎ、１８．５１実施例７Ｎ−（ＩＨ−インドール−５−イル）　−Ｎ’−（３−ピリジル）ウレア塩酸塩商業的に入手可能な５−アミノインドール（０，５ｇ　；　３．８ｍＭ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を、３−ピリジルイソシアナート（Ｃ４）０ルエン中の３−ピリジンカルボニルアジド（０，６２ｇ　；　４．２ｍＭ）から製造された）の溶液に室温で滴下した。反応混合物を２日間撹拌し、ついで冷却し、沈殿物を濾取して粗生成物（０，５４ｇ＋５７％）を得た。これをエタノールに溶解し、エーテル中の塩化水素を用いて塩酸塩に変換した。融点１８０−１８５°ｃＯＮＭＲ（Ｃ６−ＤＭＳＯＩ　δ：６．３８　（ｌ）Ｉ、　ｓｌ、　７．１１　ｎＨ，ａ、　Ｊ＝８）、　７．３５　（２Ｈ。

ｍｌ、　７．７　（ｌ）ｌ、　ｓＩ、　７．９２　（ＬＨ，ｍｌ、８．３５　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ−８１，８，４９（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ−３）、　９．１２　ｆＬＨ，５１，Ｌ３９　（ＩＨ，５１，１０，４１＋ＩＨ，５１，１１，７（ＩＨ，ｓｌ。

実験値　Ｍ″２５２ＣＩＩＨ１２Ｎ４０としての計算値　２５２方法Ｂまた、方法Ａの方法により、３−メチル−４−ニトロアニリンを３−ピリジルイソシアナート（Ｃ４）と反応させることにより化合物Ｅ７を製造してもよい。

得られたニトロフェニルウレアは、ライムグルバー（Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ）合成に付してもよく、加熱しなからツメチルホルムアミドツメチルアセタールと縮合させ、ついで高圧でパラジウムおよび木炭上で水素化してインドール形成を行う。

実施例８Ｎ−（１−メチル−ＩＨ−インドール−５−イル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（３ −ピリジル）ウレア）（Ｅ８）カルボニルジイミダゾール（１，２２ｇ　：　７．５ｍＭ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のアミノインドール（Ｃ３）（１，０ｇ　：　６．８５ｍＭ）を加えた。室温で１５分間撹拌後、該溶液を蒸発乾固させた。残渣をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中に取り、この溶液にジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の３−メチルアミノピリジン（Ｃ１３）（０，７４ｇ　：　６．２ｍＭ）を加えた。該反応混合物を９０℃に１時間加熱し、ついで冷却し、激しく撹拌しながら水（２００ｍｌ）に滴下した。−要冷却後、該沈殿物を濾過し、乾燥して粗生成物（１，９９ｇ）を得た。溶離液としてジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより表題化合物（０，８１ｇ、４２％）を得た。融点５８−６０℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３１　δ：３．４０　（３Ｈ，ｓ）、　３．７５　＋３Ｈ，ｓＩ、　６．１８　（ＩＨ，ｓｌ。

６．３９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊすｌ、　７．０２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−３１，７，０９＋ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ−８，１１゜７．２１　＋１１．　ｄ、　Ｊ−８１，７ −４２＋ＬＨ，ｍｌ、　７．５７　＋ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝１１．７．７５（ＬＨ，ｍｌ、　８．５９　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝３．１１．８．７０　（ＩＨ，ｄ、　ＪＯｌｌ。

実験値・Ｍ”　２８０Ｃ＋ａＨＩａＮ４０としての計算値：２８０実施例２方法Ｂと同様にして、１− メチル−５−メチルアミノ−ＩＨ−インドール（Ｃ１５）および３−ピリジルイソシアナート（Ｃ４）がら表題化合物を製造した。粗生成物を収率４５％で得た。エタノールから再結晶して表題化合物を得た。融点１６８−１７０℃。

実験値：　Ｃ，６８，５５：Ｈ，５，７９＋Ｎ、１９．９２％Ｃｌ６ＨＨＮ４０としての計算値　Ｃ，６８，５５；Ｈ，５，７５；Ｎ、１９．９９％実施例１ＯＮ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ＩＨ−インドール−５−イル）−Ｎ゛−メチル −Ｎ’−（３−ピリジル）ウレア（ＥＩＯ）ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の８０％水素化ナトリウム（０，０６ｇ：２ｍＭ）の懸濁液に、モノメチルウしノア（Ｅ９）（０，５ｇ：１．７９ｍＭ）を加えた。室温で０．５時間撹拌後、メチルヨーシト（０，１２ｍ］　：　１．９３ｍＭ）を滴下した。室温で１時間撹拌を続け、ついで５０℃で１時間加熱した。該反応混合物を水中で冷却し、ついで水でクエンチした。ついで該混合物をジクロロメタンで抽出し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて粗生成物（０５９ｇ）を得た。溶離液としてジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物（０，３１ｇ＋６０ｇ）を得、これをシクロヘキサンから再結晶して白色固体（１６０ｍｇ）を得た。融点９１−９２．５°ｃＯＮ）ｉＲ（ＣＤＣＩ３１　δ：３．１８　（３Ｈ，ｓｌ、３．２５　Ｃ３８，５１，３，７１Ｃ３８，ｓＩ、６．３＋ＩＨ，ｄ、　Ｊ−３１，６，６（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ−８，１１，６，８５ｆｌＨ，ｍｌ、　７．０１　＋４Ｈ。

ｍｌ、８．１０　＋２Ｈ，ｍｌ。

実験値　Ｃ，６９，５７：Ｈ，６，２１：Ｎ、１９．０４％ＣＩ　７８　＋　ｓ　Ｎ　ｔ　Ｏとしての計算値　Ｃ，６９，３７：Ｈ，６，１６；Ｎ、１９．０３％実施例１１Ｎ−（１−メチル−ＩＨ−インドール−５−イル）　−Ｎ’−（２−ピリジル）つ実施例８と同様にして、５−アミノ−１−メチルインドール（Ｃ３）および２ −アミノピリジンから表題化合物を製造した。粗生成物を収率８３％で得た。エタノールから再結晶して表題化合物を収率７ｏ％で得た。融点１８２−１８５℃ 。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　δ：３．８　（３Ｈ，ｓｌ、（ｌ！、４２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−３１，６，９（ＩＨ，ｍｌ。

７．０５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１＋、７．２　（ＬＨ，ｄ、Ｊ−８１，７，２５＋ＬＨ，ｄ、Ｊ−１）、７．３２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−８，ｌ）、７．６１　＋ＬＨ，ｍｌ、７．８８　ｆＩＨ，ｓＩ、８−２５　ｆｌＨ，ｄ。

Ｊ−３１，９，１１（ＩＨ，ｓ）、１１．１８　（ＬＨ，ｓｌ。

実験値　Ｍ”２６６Ｃ＋　ｓ　Ｈ１４Ｎ　＜　Ｏとしての計算値　２６６実施例１２とエム辷士土辷１と◇」プニと立国ゴ上ぶヒΩ２囮ウレア塩酸塩（Ｅ１２）実施例２方法Ｂと同様にして、５−アミノ−１，４−ジメチルインドール（Ｃ１７）および３−ピリジルイソシアナー１−（Ｃ４）から表題化合物を製造した。

これは、収率２１％で黄緑色粉末を与えた。

８．３３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−８）、８．４４　ｆｌＨ，ｄ、　Ｊ−５１，８，６７（ＩＨ，ｓ）、９．１１＋ＩＨ，ｆｉｎｅ　ｄ＋、１０．３　ｆｌＨ，ｂ　ｓｌ。

実験値＋Ｍ’　２８０Ｃ＋ａＨ＋ｓＮ＜Ｏとして０）計算［：　２８０実験値：Ｃ，５７，８；Ｈ，５，５；Ｎ、１６．９％Ｃｌ６８Ｉ６Ｎ４０　・ＨＣＩ　・Ｈ２Ｏ（！：　して０）計１ｉｔＬ：Ｃ，５４，４゜Ｈ，５，７；Ｎ、１６．７％カルボニルジイミダゾール（０，３４ｇ、２．１ｍＭ）の乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中の撹拌懸濁液を、５−アミノ−１−メチル−ＩＨ−インドール（Ｄ３）（０，２９ｇ、２ｍＭ）の乾燥ジクロロメタン（５ｍ］）溶液で処理した。

０．２５時間後、反応混合物を蒸発乾固させ、該残渣をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解した。３−アミノ−２−クロｏ−ピリジン（０，２３ｇ、２２ｍＭ）を該反応混合物に加え、これを９０℃に１時間加熱し、ついで冷却し、激しく撹拌しながら水（２００ｍｌ）を加えた。沈殿物を濾過し、乾燥し、エタノールから再結晶して表題化合物を純白でない固体（０，２５ｇ、４２％）として得、これをエーテル中の塩化水素を用いて塩酸塩に変換した。融点１５５℃。

Ｊ−３１，８，０２ｆＩＨ，ｃ、　Ｊ＝５１．８．４９　＋ＬＨ，ｄ、　Ｊ−３１，８，６ｆｌＨ，ｄ。

Ｊ菖１２）、９．３４　（ＩＨ，ｓｌ、実験値、Ｍ”　２９９．３０１Ｃ＋　ｓ　Ｈｌ　３　Ｎ　４０Ｃ１としての計算値　２９９．３０１実施例１４Ｎ−（１−メチル−ＩＨ−インドール−５−イル）　−Ｎ’−（２−クロロピリド−５−イル）ウレア塩酸塩（Ｅ１４）実施例１３と同様にして、５−アミノ−１−メチル−ＩＨ−インドール（Ｄ３）、カルボニルジイミダゾールおよび５−アミノ−２−クロロピリジンから収率６０％で表題化合物を製造した。融点２１２℃。

実験値　Ｍ”　２９９．３０１ＣＩ　５８　ｌ　３Ｎ　４０Ｃ１としての計算値　２９９．３０１実施例１５Ｎ−（１−メチル−ＩＨ−インドール−５−イル）−Ｎ″−（３−ヒドロキシピリド−２−イル）ウレア塩酸塩（Ｅ１５）Ｎ−（１−メチル−ＩＨ−インドール −５−イル）−Ｎ’−（３−ペンジルオキシピリド−２−イル）ウレア（Ｄ１８）（０，３７ｇ、１ｍＭ）をエタノール（４０ｍｌ）中、大気圧、室温で２時間水素化した。該反応混合物を珪藻土で濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を真空中で蒸発させて表題化合物（０２１ｇ、７４％）を得、これをエーテル中の塩化水素を用いて塩酸塩に変換した。融点２２３℃。

ＮＭＲｆＤ６−ＤＭＳＯＩ　δ：３．７８　＋３Ｈ，ｓｌ、６．３９　ｆｌ）Ｉ、　ｄ、　Ｊ−５１，６，９５ｆｌＨ。

ｍｌ、　７．２３　（２Ｈ，ｍｌ、　７．３　（ｌ）Ｉ、　ｄ、　Ｊ−５）、　７．３９　＋ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１２１．　７．８３（２Ｈ，ｍｌ、７．９５　＋ＩＨ，ｓ）−実験値：Ｍ”　２８２Ｃｌｓ　Ｈｌ　４　Ｎ　４０２としての計算値：２８２実施例１６Ｎ−（１，３−ジエチル−２−メチル−ＩＨ−インドール−５−イル）　−Ｎ’ −（３−ピリジル）ウレア（Ｅ１６）実施例２方法Ｂと同様にして、アミノインドール（Ｄ２１）および３−ピリジルイソシアナート（Ｄ４）から表題化合物を製造した。粗生成物を収率７９％で得た。エタノールから再結晶して表題化合物を得た。融点１９２−１９３℃。

ＮＭＲｆＤ６ＤＭＳＯＩ　δ：１．１２　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ−８１，１，２０（３Ｈ，ｔ、　Ｊ−８１，２，３１４３Ｈ，ｓｌ、２．６５　＜２Ｈ，ｑ、Ｊ＝８１．　４．０９　（２Ｈ，ｑ、Ｊ−８１，７，０２ｆＩＨ，ｄｄ。

Ｊ−９，３１，７，２６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９１．　７．２９　（ＩＨ，ｍｌ、７．６３　（ＬＨ，ｄ、Ｊ−３１゜７．９８　（ＩＨ，ｍｌ、８．１７　（ＬＨ，ｍｌ、８．５５　（ＩＨ，ｓｌ、８，６０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３１゜８．７４　（ＬＨ，ｓｌ。

実施例２方法Ｂと同様にして、アミンインドール（Ｄ２４）および３−ピリジルイソ／アナート（Ｄ４）から表題化合物を製造した。融点１３２−１３４℃。

Ｎ１−ＩＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯＩ　δ：０．８Ｂ　＋３８．　ｔ、　Ｊ−８１，１，５４＋２８．　ｍ）、　２．２８　（３８゜ｓ）、　２．５８　＋２Ｈ，ｍｌ、　３．６２　＋３８．　ｓｌ、　７．０４　ｉＩＨ，ｄ、　、Ｔ−４１，７，２８（ＩＨ。

ｄ、Ｊ−６１，７，６０（ＩＨ，ｓ）、７．９０　＋ＬＨ，ｍｌ、８Ｊ２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−４１，８，４５ｆＬＨ，ｄ、　Ｊ＝６１．　９．１２　ｆｌＨ，ｓｌ、９．２５　（１１（、ｓｌ、　１０．２２　（ＩＨ，ｓ）。

実験値５Ｍ′″　３２２ＣＩｏ　Ｈ２２Ｎ　４０　トしテノ計算値　３２２実施例２方法Ｂと同様にして、アミノインドール（Ｄ２７）および３−ピリジルイソシアナート（Ｄ４）から表題化合物を製造した。該生成物は遊離塩基として単離した。

Ｎ−（１−メチル−ＩＨ−インドール−４−イル）　−Ｎ’−（４−ピリジル）つ実施例１と同様にして、４−アミノ−１−メチル−ＩＨ−インドール（ＤＩＯ）（０，４４ｇ）をホスゲン（トルエン中溶液）および４−アミノピリジンと順次処理した。該反応混合物をジクロロメタンおよび水の間に分配し、濾過した。

該固体（表題化合物の粗遊離塩基）を濾取し、真空中で乾燥した。濾液を分離し、有機部をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて油状物を得た。該油状物を、溶離液としてメタノール／クロロホルム（０−１０％メタノール、グラジェント）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、さらに粗遊離塩基を得た。

この遊離塩基の三部分を合わせ、この物質（０，４９ｇ）を還流エタノール（５０ｍｌ）に懸濁した。蒸気浴から取り出すとすぐに、エーテル中のＨＣＩ（１，１Ｍ、３ｍ１）を加えた。該懸濁液を還流にもどし、ついで冷却した。濾過および乾燥により表題化合物（０，３０ｇ）を灰褐色固体として得た。

ＮＭＲ（Ｄ６−ＯＭＳＯＩ　δ：３．８０　＋３８．　ｓｌ、６．８７　＋ＩＨ，ｄ、　Ｊ−３１，７，１５（２Ｈ。

ｍｌ、　７．３２　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ−３１，７，７３ｉＩＨ，ｄ、　Ｊ−７１，７，９５（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６１゜８．６０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−６１，９，７６＋ＩＨ，ｓｌ、１１８４　（ＩＨ，ｓ）、１４．５　（ｖｂｒｏａｄｌ　。

実験値９Ｍ′″　２６６ＣＩ　５８　ｌ　Ｉ　Ｎ　４０としての計算値、２６６実験値：Ｃ，５５，８９；Ｈ，５，１５；Ｎ、１７．２０％Ｃ＋　ｓ　Ｈ＋　４Ｎ　４０・ＨＣＩ・Ｈ２Ｏとしての計算値Ｃ，５６，１６：Ｈ，５，３４＋Ｎ、１７．４７％実施例２０実施例２方法Ｂと同様にして、アミノインドール（Ｄ３２）および３−ピリジルイソシアナート（Ｄ４）から、表題化合物を収率８２％で製造した。該生成物は遊離塩基として単離した。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　δ：１．２６　（ＥＨ，ｔ、　Ｊ冨７１．２．６８　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ電力、　３．６９（３Ｈ，ｓｌ、６．８５　（ＬＨ，ｓｌ、　７．０４　（ＬＭ、　ｍｌ、　７．３０　（２Ｈ，ｍｌ、　７．５６　（ＩＨ。

ｓｌ、　７．９５　（ＬＨ，ｍｌ、８．１５　ＣＩＨ，ｍｌ、　８．６５　（２Ｈ，ｍｌ、　８．８０　＋ＩＨ，ｓｌ。

実験値・Ｍ”　２９４ＣＩ　７　Ｈｌａ　Ｎ　４０としての計算値＝２９４実施例１と同様にして、アミノインドール（Ｄｌ）、ホスゲンおよび２−アミノピリジンから表題化合物を製造した。該生成物は遊離塩基として単離した。融点１２０−１２３℃。

ＮＭＲｆｃＤｃ１３１　δ：　１．２２　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ−８＋、　２．３５　（３Ｈ，ｓｌ、　２．７３ｆｌＨ，ｂｒｏａｄ　ｓｌ　。

実験値：　Ｃ，７０，０３：Ｈ，６，３６；Ｎ、１７．９７％Ｃｌ８Ｈ２ＯＮ４０としての計算値：Ｃ，７０，１１：Ｈ，６，５４；Ｎ、１８．１７％実施例２２Ｎ−（１，２−ジメチル−３−エチル−ＩＨ−インドール−５−イル）　−Ｎ’ −（４実施例１と同様にして、アミノインドール（Ｄｌ）、ホスゲンおよび４− アミノピリジンから、表題化合物を収率４７％で製造した。該生成物は塩酸塩として単離した。融点２３７−２４３℃。

ＮＭＲＣＤ６ＤＭＳＯＩ　δ：　１１２　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ−８１，２，３０（３）（、Ｓｌ、　２．６２（２Ｈ，ｑ、　Ｊ−８１，３，６１（３Ｈ，ｓｌ、　７．０５　＋ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−９，２＋、　７．２９　（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ−９１，７，６４＋１）！、　ｄ、　、７ズ２）、　７．９０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−６）、　８．５７　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ−６１，９，６７＋ＬＨ，ｂｒｏａｄ　ｓｌ、　１１．２８　（ＬＨ，ｂｒｏａｄ　ｓ）。

実験値−Ｍ”　３０８ＣＩ　８　Ｈ２゜Ｎ、○としての計算値、３０８５−アミノ−２−ジメチルアミノピリジン（Ｄ３５）（０，１３７ｇ；１ｍＭ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の８０％水素化ナトリウム（６６ｍｇ　：　２．２ｍＭ）と、窒素下室温で１５分間撹拌した。ついでフェニルカルバマート（Ｄ３３）を加え、該混合物を室温で一夜撹拌した。ついで溶媒を真空中で除去し、残渣をジクロロメタン／メタノールに溶解し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し蒸発させた。残渣をジクロロメタン／石油（ｐｅｔｒｏｌ）で粉砕し、該固体物質をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２％メタノール／ジクロロメタンで溶出した。これから表題化合物（６０ｍｇ：１９％）を得た。融点２２〇−２２６℃。

Ｎ）ｌＲ〔Ｄ６ＤＭＳＯ）　δ：２．９８　（６Ｈ，ｓｌ、　３．７５　（３Ｈ，ｓｌ、　６．３２　ｆＩＨ，ｄ。

Ｊ−３１，６，６２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−９１，７，１１１（、ｄ、　Ｊ−８）、　７．２６　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ−３１，７，３１４ＩＨ，ｄ、　＞８１．７．６６　＋２８．　ｍｌ、８．１０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−３１゜８．２０　＋１８．　ｓ）、　８．３８　（ＩＨ，ｓｌ。

実験値　Ｍ”　３０９ＣＩ　７　Ｈ＋　ｅ　Ｎ　ｓ　Ｏとしての計算値：３０９実施例２方法Ｂと同様にして、アミノインドール（Ｄ３８）および３−ピリジルイソシアナート（Ｄ４）から表題化合物を製造した。

ＮＭＲＣＤ６　ＤＭＳＯＩ　δ：　１．４２　＋６８．　ｄ、　Ｊ−刀、　２．４２　（３Ｈ，ｓ）、　３．２２＋ＬＨ，ｍｌ、　３．６８　＋３Ｈ，ｓｌ、　７．１２　（ＩＨ，ｍｌ、　７．３６　（ＩＨ，ｍｌ、　７．９０　ｆｌＨ。

ｓｌ、　７．９８　＋ＩＨ，ｍｌ、　８．３８　ｆｌＨ，ｍｌ、　８．５５　（ＩＨ，ｍｌ、　９．２０４＋Ｍ、　ｓｌ。

９．３０　（ＩＨ，ｓｌ、　１０．２２　＋ＬＨ，ｓｌ。

実験値　Ｍ−３２２Ｃ＋５ＨｕＮ４０としての計算値・３２２加水分解および脱カルボキシル、ついで記載３および実施例２方法Ｂと同様にして、エチル１，３−ジエチルー５−二トローＩＨ−インドール−２−カルボキシラードから表題化合物を製造した。該生成物は遊離塩基として単離した。

融点１６４−１６５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３１δ：１．２８　４３８．　ｃ、　Ｊ＝Ｖ＋、１．４５　（３Ｈ，ｅ、　Ｊ−刀、２ｊ４（２Ｈ，ｑ、　Ｊ≠刀、　４．１２　＋２Ｈ，ｑ、　Ｊ富力、６．８２　（ＩＨ，ｂｓｌ、　６−９５　（ＩＨ。

ｓ）、　７．１０　＋２８．　ｍｌ、　７．２５　＋２Ｈ，ｍｌ、　１．５８　（ＩＨ，ｓ）、　８．０７　（ＩＨ，ｍｌ。

８．２４　（ＩＪ（、ｍｌ、　８．３２　（ＩＨ，ｍｌ。

実験値：Ｍ′″　３０８ｃ＋ｇ）（ｚ。Ｎ４０としての計算値；３０８実験値　Ｃ，６９，９３：Ｈ，６，３８；Ｎ、１７．９８％Ｃｌ８Ｈ２゜Ｎ４０としての計算値・Ｃ，７０，１１；Ｈ，６，５４：Ｎ、１８．１．７％加水分解および脱カルボキシル、ついで記載３および実施例２方法Ｂと同様にして、エチル３−イソプロピル−１−メチル −５−ニトロ−ＩＨ−インドール−２−カルボキシラードから表題化合物を製造した。該生成物は遊離塩基として単離した。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３１δ：１．３２　＋６Ｈ，ｄ、　Ｊ−６）、　３．１５１Ｎｉ、　ｎｕ、　３．７６　＋３Ｈ。

実験値二Ｍ“　３０８ＣＩ　ＲＨ２゜Ｎ、Ｏとしての計算値　３０８加水分解および脱カルボキシル、ついで記載３および実施例２方法Ｂと同様にして、エチル１．３−ジメチル−５ −二トローＩＨ−インドールー２−カルボキシラードから表題化合物を製造した。該生成物は遊離塩基として単離した。

融点２１０℃。

実験値・Ｍ”　２８０Ｃ＋　ｓ　Ｈｌａ　Ｎ　＋　Ｏとしての計算値：２８０式からｐＫｉ（阻害定数の負の対数）を算出した。

Ｋ１−ｌＣｓ。／　（１＋（Ｃ／Ｋｄ）　ＩＫｉ＝阻害定数Ｃ＝　［３Ｈ］−メズレルギンの濃度Ｋｄ＝５−ＨＴ１．結合部位に対するメズレルギンの親和性クルシン、シー−エイ（Ｃｕｒｚｏｎ、　Ｇ、＾、）およびケネット、ジー・エイ（Ｋｅｎｎｅｔｔ。

Ｇ、＾、）（１９９０）、ＴＩＰＳ、第１１巻、１８１−１８２゜フォザード、ジエイ・アール（Ｆｏｚａｒｄ、　Ｊ、　Ｒ）およびグレイ、ジエイ・エイ（Ｇｒａｙ、Ｊ、Ａ、）（１９８９）　、ＴＩＰＳ、第１０巻、３０７−３０９゜バラス。エイ（Ｐａｚｏｓ、　Ａ、）ら（１９８４）　、Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、１０６．５３１−５３８゜結果を表２に示す。

残りの実施例の化合物はｐＫｉ＞５であった。

ラント両底５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）は、５　ＨＴ１ｃ受容体（ブラソクノく−ン（Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ）ら、１９９０）の特徴を有する５−ＨＴ受容体を介してう・ノド前底の収縮を誘導する。したがって、この組織を使用して試験薬物の５−ＨＴ、Ｃアンタゴニスト作用を評価することができる。

ラット背片（６Ｘ４ｍｍ）を４ｇの張力下で５ｍｌ洛中につるし、９５％Ｏ！１５％Ｃｏ２の混合物で処理した。１時間の平衡期の後、５−ＨＴ　（最終濃度、１０−Ｑ〜３Ｘ１０−’Ｍ）に対して２個の用量反応曲線を作成した。ついで試験薬物を１０−’Ｍの最終濃度で３０分間インキュベートし、５−ＨＴに対してもう一つの用量−反応曲線を作成した。試験薬物の見かけ上の解離定数Ｋｍは、以下の式から算出できる。

Ｋ、＝　［Ｂ］　／　（ＤＲ−１）式中、Ｂ＝試験薬物の濃度、ＤＲ＝用量比（試験薬物の存在下でアゴニストの濃度を増大させ、試験薬物の不存在下で観察されると同一の作用を得る因子）結果を表３に示す。

ブラックバーン（Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ）ら（１９９０）　、Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１８０゜２２９−２３７゜Ｅｌ　３．２Ｘ１０−”ＭＥ２　１　Ｘｌ０−’ＭＥ３　２．５Ｘ１（Ｉ’ＭＥ４　４．０Ｘ１０”ＭＥ５　２．５Ｘ１０−７ＭＥ６　１．７ｘｌＯ”Ｍ社会相互作用（Ｓｏｃｉａｌ　Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ）試験ファイル（Ｆｉｌｅ）ら（１９８０、Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、　Ｍｅｔｈ、　２．２１９）により記載されているものに基づく社会相互作用試験により、潜在的な不安除去的性質を評価した。雄ラット間の活発な社会相互作用は、通常、例えば後追い、毛づくろい、においかぎ、登り降り、かみつき、マウンティングおよびボクシングのような相互作用的行動を計数することにより定量される。この行動は、ラットが新しく明るく照らされている環境において互いに遭遇する場合に抑制される。これらの条件下、不安除去的薬物は社会相互作用のレベルを上昇させる。

ラットを８群にて、実験室の隣の収容室に８日間収容した。ついで、実験日の前３日間、同じ部屋に単独で収容した。実験日の午前１０．００から、賦形剤または薬物を対にして１５分間隔でラットに経口注射した。６０分後、それらを体重のつりあったペアとして（初めて遭った）、社会相互作用箱の別々の部屋に入れた。箱は白色パースペックス（５４Ｘ３７ｘ２６ｃｍ）からなり、明かりはつけなかった。床を２４個の等しい四角形に分割し、箱を明るく照らした。以降１５分間にわたり、遠隔ビデオ監視により、活性な社会相互作用を計数しくブラインド（ｂｌｉｎｄ）　）　、相互作用の全得点を得た。また、各ラットが横切った四角形の数を計数し、合計した。各試験の終了時に、箱を注意深く湿めった布でふいた。

不安除去的薬物と異なり、刺激作用により社会相互作用を増強させる処理はまた、移動をも増加させる。鎮静させる処理は移動を減少させる。

試験結果実施例２の化合物は、２〜４０ｍｇ／ｋｇの用量で社会相互作用の有意な増加潜在的な不安除去的性質を、ゲラ−（Ｇｅｌｌｅｒ）およびゼイフタ−（Ｓｅｉｆｔｅｒ）により最初に記載されたもの［（１９６０）サイコファーマコロンア（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ）　、１．　４８２−４９２］に基づくゲラーーゼイフター（Ｇｅｌｌｅｒ−３ｅｉｆｔｅｒ）法を用いて評価する。

この方法は、不安除去的性質を有する薬物に対して選択的であることが示されている［タック（Ｃｏｏｋ）およびセビンウオール（Ｓｅｐｉｎｖａｌｌ）　、１９７５　Ｆメカニズム・オブ・アクノヨン・オブ・ペンゾンアゼピンズ（Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　Ａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ）　Ｊ、コスタ、イー（Ｃｏｓｔａ、　Ｅ）およびグリーンガード、ピー（Ｇｒｅｅｎｇａｒｄ、　Ｐ、）　！、ラベン・プレス（Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ）　、、ニューヨーク、１−２８頁コ。

餌のほうびを得るためにレバーを押すように、可変間隔３０秒の計画（ｖＴ３０）でラットを訓練する。ＶＩ３Ｑ計画の５分を、計画（ＦＲ５）（これは、５回レバーを押す毎に、０５秒の弱い足ショックと共に餌ペレットを与えるものである）の２〜５分と交互させる。全学習を約３０分続ける。ラットは、典型的には、ＶＩ計画ではレバー押しの高い率で反応し、ＦＲ５ｒ葛藤」期間のもとでは低い反応率である。不安除去的薬物は、「葛藤」期間におけるラットの抑制された反応率を増加させる。

試験前３０分に３〜８匹の群に薬物を腹腔内または経口投与する。

ＦＲ５ｒ葛藤」期間におけるレバー押しの総数の平方根の増加パーセントとして結果を表す。パラメトリック法を用いる統計的分析のだめのデータを標準化するために平方根変換が必要である。

実施例２の化合物は、５〜４０ｍｇ／ｋｇ（経口投与）の範囲の用量で、「葛藤」期間における反応の有意な増加を示した。

国際調査報告　。、□７゜Ｑ　Ｑｌ／ｎ１ＩＱ’１

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して水素またはＣ１−６アルキル；Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は独立して水素またはＣ１ −６アルキルである）；Ｒ５およびＲ６は独立して水素またはＣ１−６アルキル；およびＲ７は水素、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンであり、尿素部分はインドール環の４、５または６位に結合している］で表される化合物またはその医薬上許容しうる塩。
２．尿素部分が、ピリジン環の３、４または５位に結合している請求項１記載の化合物。
３．尿素部分が、インドール環の４または５位に結合している請求項１または２記載の化合物。
４．可変記号Ｒ１からＲ９のうちのアルキル部分がいずれもＣ１−３アルキルである上記請求項のいずれか１に記載の化合物。
５．Ｒ１がメチル、Ｒ２がメチルまたは水素、Ｒ３が水素、メチル、エチル、ｎ −プロピルまたはｉｓｏ−プロピル、Ｒ４が水素、およびＲ５、Ｒ６およびＲ７が独立して水素またはメチルである請求項４記載の化合物。
６．Ｎ−（１，２−ジメチル−３−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ ′−（３−ピリジル）ウレア。
７．Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ′−（３−ピリジル）ウレア。
８．Ｎ−（１，２，３−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ′−（３−ピリジル）ウレア。
９．Ｎ−（１−プロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ′−（３−ピリジル）ウレア。
１０．Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ′−（３−ピリジル）ウレア。
１１．Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ′−（３−ピリジル）ウレア。
１２．Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ′−（３−ピリジル）ウレア。
１３．Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′ −（３−ピリジル）ウレア。
１４．Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ′− （３−ピリジル）ウレア。
１５．Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ′− メチル−Ｎ′−（３−ピリジル）ウレア。
１６．Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ′−（２−ピリジル）ウレア。
１７．Ｎ−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ′−（３− ピリジル）ウレア。
１８．Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ′−（２−クロロピリド−３−イル）ウレア。
１９．Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ′−（２−クロロピリド−５−イル）ウレア。
２０．Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ′−（３−ヒドロキシピリド−２−イル）ウレア。
２１．Ｎ−（１，３−ジエチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）− Ｎ′−（３−ピリジル）ウレア。
２２．Ｎ−（１，２−ジメチル−３−プロピル−１Ｈ−インドール−５−イル） −Ｎ′−（３−ピリジル）ウレア。
２３．Ｎ−（１，２−ジメチル−３−ｎ−ヘキシル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ′−（３−ピリジル）ウレア。
２４．Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ′−（４−ピリジル）ウレア。
２５．Ｎ−（３−エチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ′− （３−ピリジル）ウレア。
２６．Ｎ−（１，２−ジメチル−３−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）− Ｎ′−（２−ピリジル）ウレア。
２７．Ｎ−（１，２−ジメチル−３−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）− Ｎ′−（４−ピリジル）ウレア。
２８．Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ′−（２−ジメチルアミノ−５−ピリジル）ウレア。
２９．Ｎ−（１，２−ジメチル−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ′−（３−ピリジル）ウレア。
３０．Ｎ−（１，３−ジエチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ′−（３− ピリジル）ウレア。
３１．Ｎ−（３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）− Ｎ′−（３−ピリジル）ウレア。
３２．Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ′−（３− ピリジル）ウレア。
３３．請求項６〜３２のいずれか１記載の化合物の医薬上許容しうる塩。
３４．（ａ）式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）で表される化合物を、式（ＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、Ｂはインドール環の４、５または６位に結合しており、ＡおよびＢは、カップリングの際に−ＮＲ５′ＣＯＮＲ６′一部分を形成するのに必要な適当な官能基を含有し、Ｒ５′およびＲ６′は請求項１記載のＲ５およびＲ６またはそれに変換可能な基、可変記号Ｒ１ ′、Ｒ２′、Ｒ３′、Ｒ４′、およびＲ７′は、それぞれ、請求項１のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７またはそれらに変換可能な基を示す］とカップリングさせ、ついで所望により、必要に応じて、いずれか適当な順序で、Ｒ１′、Ｒ２ ′、Ｒ３′、Ｒ４′、Ｒ５′、Ｒ６′、およびＲ７′のいずれかをそれぞれＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７以外の場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ、に変換し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７を相互変換し、その医薬上許容しうる塩を形成させる、または（ｂ）式（ＩＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中、Ｒ４′、Ｒ５′、Ｒ６′およびＲ７′は式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）におけると同意義であり、ＣおよびＤは、式（ＩＩＩ）におけると同意義のＲ１′、Ｒ２′およびＲ３′で置換されているインドール環を形成するのに必要な適当な官能基を含有する］で表される化合物を環化し、ついで所望により、必要に応じて、いずれかの適当な順序で、Ｒ１′、Ｒ２′、Ｒ３′、Ｒ４′、Ｒ５′、Ｒ６′およびＲ７′のいずれかをそれぞれＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７以外の場合に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７に変換し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７を相互変換し、医薬上許容しうる塩を形成させることを特徴とする請求項１記載の化合物の製造法。
３５．式（ＩＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中、Ｒ４′、Ｒ５′、Ｒ６′およびＲ７′は、請求項１で定義されるＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７またはそれらに変換可能な基、ＣおよびＤは、請求項１で定義されるＲ１、Ｒ２およびＲ３またはそれらに変換可能な基で置換されているインドール環を形成するのに必要な適当な官能基を含有する］で表される化合物。
３６．請求項１記載の化合物および医薬上許容しうる担体よりなる医薬組成物。
３７．治療的物質として使用するための請求項１記載の化合物。
３８．不安、うつ病、片頭痛、食欲不振、強迫的障害、アルツハイマー病、睡眠障害、病的飢餓、パニック発作、薬物乱用からの禁断症状および／または精神分裂病の治療または予防における使用のための請求項１記載の化合物。
３９．治療的に有効量の請求項１記載の化合物を患者に投与することを特徴とする、ヒトを含む哺乳動物における不安、片頭痛、食欲不振、強迫的障害、アルツハイマー病、睡眠障害、病的飢餓、パニック発作、薬物乱用からの禁断症状および／または精神分裂病の治療または予防方法。
４０．不安、片頭痛、食欲不振、強迫的障害、アルツハイマー病、睡眠障害、病的飢餓、パニック発作、薬物乱用からの禁断症状および／または精神分裂病の治療または予防のための医薬の製造における請求項１記載の化合物の使用。