CN102858742B - 具有二环部分的trpv1香草酸受体拮抗剂 - Google Patents

具有二环部分的trpv1香草酸受体拮抗剂 Download PDF

Info

Publication number
CN102858742B
CN102858742B CN201080065940.9A CN201080065940A CN102858742B CN 102858742 B CN102858742 B CN 102858742B CN 201080065940 A CN201080065940 A CN 201080065940A CN 102858742 B CN102858742 B CN 102858742B
Authority
CN
China
Prior art keywords
oxo
urea
benzo
trifluoromethyl
base
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201080065940.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102858742A (zh
Inventor
M·那普勒塔诺
M·特雷维萨尼
M·G·帕瓦尼
F·弗鲁塔罗罗
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmeste SRL
Original Assignee
Pharmeste SRL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmeste SRL filed Critical Pharmeste SRL
Publication of CN102858742A publication Critical patent/CN102858742A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102858742B publication Critical patent/CN102858742B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本发明公开了式I化合物，其中Y是式A、B、C、D或E的基团，并且W、Q、n、R1、R2、R3、U1-U5、J和K具有说明书中所给出的含义。式I化合物是TRPV1拮抗剂并且可用作用于治疗疼痛和其它可通过抑制香草酸受体TRPV1改善的状况的药物组合物的活性成分。

Description

具有二环部分的TRPV1香草酸受体拮抗剂
发明领域
本发明涉及特征在于二环部分的TRPV1拮抗剂以及，当可能时，其可药用盐及包含它们的制剂。本发明的药物组合物可用于治疗疼痛以及其它可通过抑制香草酸受体TRPV1缓解的状况。
背景
瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1)是主要位于基础传入神经元上的离子通道的一员。感觉神经元上TRPV1通过化学刺激(包括辣椒素和超强辣素)以及低pH(<6)、热(>42°C)和核苷例如ATP的活化导致Ca2+和Na+离子通过通道流入，引起细胞的去机化和疼痛刺激的传送。与传统的抑制炎症(例如NSAID和COX-2抑制剂)或阻止疼痛传送(例如阿片类药物)的止痛药不同的是，TRPV1通道抑制剂旨在通过阻断产生疼痛的受体来阻止疼痛。在患者中，TRPV1的表达在许多疼痛的炎性病症中是向上调节的。已经通过基因删除和药理学抑制实验证实了TRPV1是疼痛的靶点。辣椒素和许多其它香草酸受体激动剂的辛辣性清楚地定义了TRPV1是疼痛通道中的主要传感器。缺少TRPV1基因的两个拷贝的TRPV1小鼠的特征表现出完全不存在与炎症有关的热痛觉过敏，这表明了TRPV1在疾病中的关键作用，并且提供了推动力以开发选择性TRPV1拮抗剂作为与现有的治疗相比可能具有改善的副作用的新的疼痛治疗方法。已经识别了许多新的选择性和化学上明显不同的TRPV1拮抗剂，并且其中的一些已经在疼痛的临床前模型中进行了评价。其中的一些在啮齿动物的弗氏完全佐剂炎性疼痛模型中逆转了机械性痛觉过敏。另一些在神经性疼痛模型、术后疼痛和癌症疼痛中表现出效果。这些数据为该方法用于治疗宽范围的人类疼痛状况提供了坚实的证据。
在膀胱中，TRPV1被证明存在于各种细胞类型中，包括膀胱上皮、逼尿肌和纤维原细胞。有良好的证据表明膀胱上皮中的TRPV1是功能性的。辣椒素引起向内的电流，其与在膜片箝处理的人膀胱上皮细胞的DRG神经元中观察到的类似。此外，辣椒素在人膀胱上皮细胞培养物中诱导的钙摄取可被TRPV1拮抗剂阻断，这暗示着TRPV1的调节在感觉神经元和膀胱上皮细胞中是相似的。膀胱活动过度(OAB)是特征在于尿急(具有或不具有紧迫性尿失禁)的一种综合征，通常伴有尿频和夜尿症，不存在可能解释该症状的其它病理学或代谢性状况。与主导OAB市场的仅作用于传出神经的抗毒蕈碱化合物不同，作用于感觉神经元或膀胱上皮的TRPV1拮抗剂在膀胱炎/膀胱活动过度的多种实验模型中是有效的，并且不会干扰健康动物中生理学容量诱导的膀胱收缩(VIVC)和膨胀。
已证实柠檬酸以及刺激性化合物例如辣椒素在被传送至实验动物和人的肺时可以引起咳嗽，该证据与TRPV1-敏感性神经对气道超反应性和支气管收缩的作用相结合，导致了对靶向TRPV1以治疗一系列呼吸道疾病的可能性的较大兴趣。这些效果被认为是由感觉神经元和支配气道的传入迷走神经所高度表达的TRPV1对于咳嗽反射的关键作用所引起的。临床前研究现已证实了一系列TRPV1拮抗剂在啮齿动物模型中的止咳效果。
干眼症是流泪和眼表面上皮细胞的慢性功能障碍。
角膜渗透压的改变是细胞因子产生和眼睛炎症(它们是干眼症的主要原因)中的触发性关键事件。
有证据表明，TRPV1信号在角膜上皮细胞中诱导促炎细胞因子的分泌，并且通过TRPV1拮抗剂可阻止角膜上皮细胞中超渗透压诱导的细胞因子产生。
这些数据为TRPV1拮抗剂在干眼症治疗中的全身性和局部应用提供了强有力的理由。
发明的描述
本发明涉及式(I)的TRPV1抑制剂
其中:
Y是式A、B、C、D或E的基团:
其中:
J和K独立地是NH或O;
W是NH、O、键或CH2;
Q是NH、O、键或CH2;
n是0或1;
U1、U2、U3、U4和U5形成芳环并且独立地是CH、N、O、S，或者它们中的一个可以不存在。
芳环任选地被R1和R2基团之一或两者所取代。
当U1-U5之一不存在时，通式I还包括单或二-取代的5元杂环(例如呋喃、咪唑、噻唑、三唑、唑、异唑、噻吩、吡唑)。
R1和R2独立地选自氢、卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、单-或二-(C1-C4)烷基氨基、含有0-4个独立地选自N和O的杂原子的单环环系，其可任选地被OH取代、苯基、杂环，并且其中所述的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、单-或二(C1-C4)烷基氨基的烷基链可任选地被氨基、单-或二-(C1-C4)烷基氨基、吗啉代、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基或哌嗪-1-基所取代，条件是在所述基团的氮原子和(C1-C4)烷氧基的氧原子或所述单-或二-(C1-C4)烷基氨基的氮原子之间存在至少2个碳原子。
R3是氢，或当n=1时是CH2并且与R1形成环，其中R1=CH2或=CH2-CH2。
条件是当n是0、Q是NH且W是键时，Y不是A或E，并且不包括化合物3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-6-基)-氨基甲酸苄基酯和(7-氧代)-5,6,7,8-四氢萘-1-基)氨基甲酸苄基酯。
所放弃的化合物公开于Biorganic & Medicinal Chemistry letters,17,(2007),1302-1306,WO2008/126024和WO2005/040100。
当1个不对称碳存在于式(I)化合物中时，该化合物可以以旋光形式或以光学异构体混合物形式、例如以外消旋混合物的形式存在。本发明涉及所有光学异构体及其混合物，包括外消旋混合物。
根据第一个优选的实施方案，本发明涉及式(IA)、(IB)或(IC)化合物，其中Y是A、C或E且W和Q是NH
并且
J和K独立地是NH或O;
n是0或1;
U1、U2、U3、U4和U5形成芳环且独立地是CH、N、O、S，或者它们中的一个可以不存在。
当U1-U5之一不存在时，通式IA还包括单或二-取代的5元杂环(例如呋喃、咪唑、噻唑、三唑、唑、异唑、吡唑)。
R1如以上所定义，更优选氢、卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、单-或二-(C1-C4)烷基氨基、杂环、含有0-4个独立地选自N和O的杂原子的单环环系，尤其是吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基，并且其中所述的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、单-或二(C1-C4)烷基氨基的烷基链可任选地被氨基、单-或二-(C1-C4)烷基氨基、吗啉代、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基或哌嗪-1-基所取代，条件是在所述基团的氮原子和(C1-C4)烷氧基的氧原子或所述单-或二-(C1-C4)烷基氨基的氮原子之间存在至少2个碳原子。
R2如以上所定义，优选是卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、单-或二-(C1-C4)烷基氨基、含有0-4个独立地选自N和O的杂原子的单环环系，尤其是吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基，并且其中所述的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、单-或二(C1-C4)烷基氨基的烷基链可任选地被氨基、单-或二-(C1-C4)烷基氨基、吗啉代、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基或哌嗪-1-基所取代，条件是在所述基团的氮原子和(C1-C4)烷氧基的氧原子或所述单-或二-(C1-C4)烷基氨基的氮原子之间存在至少2个碳原子。
R3如以上所定义，优选是氢，或当n=1时，是CH2并且与R1形成环，其中R1=CH2。
式IA化合物的实例是：
1-(4-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲
1-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲
1-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲
1-(2-(二甲基氨基)-4-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲
1-(4-(三氟甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲
1-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲
1-(4-(三氟甲基)-2-吗啉代苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲
1-(4-(三氟甲基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲
1-(4-氟苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲
1-(4-氯苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲
1-(4-氯-2-(二甲基氨基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲
1-(4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲
1-(4-氯-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲
1-(4-(二甲基氨基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲
1-(4-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲
1-(4-(哌啶-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲
1-(4-甲基苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲
1-(2-(二甲基氨基)-4-甲基苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲
1-(4-甲基-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲
1-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-((吡啶-4-基)甲基)脲
1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲
1-(4-氯-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲
1-(5-(三氟甲基-呋喃-2-基)-甲基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲
1-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)-3-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]脲
1-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)-3-[[2-吡咯烷-1-基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]脲
1-[[6-甲基-2-(1-哌啶基)-3-吡啶基]甲基]-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)脲
1-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)-3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]脲
1-[[2-异丙氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)脲
1-[[2-异丙氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)脲
1-[[2-二甲基氨基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)脲
1-[(4-叔丁基苯基)甲基]-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)脲
1-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)-3-[[2-(1-哌啶基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]脲
1-[[2-(2-二甲基氨基乙氧基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)脲
1-[[2-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)脲
1-[(4-叔丁基-2-氯-苯基)甲基]-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)脲
1-[(4-叔丁基-2-吡咯烷-1-基-苯基)甲基]-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)脲
1-(4-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)脲
1-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)脲
1-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)脲
1-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)脲
1-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)脲
1-(2-(二甲基氨基)-4-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)脲
1-(4-(三氟甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)脲
1-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)脲
1-(4-(三氟甲基)-2-吗啉代苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)脲
1-(4-氯苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)脲
1-(4-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-7-基)脲
1-(4-(三氟甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-7-基)脲
1-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-7-基)脲
1-(2-氧代-3H-1,3-苯并唑-7-基)-3-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]脲
1-(2-氧代-3H-1,3-苯并唑-7-基)-3-[[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基]脲。
式IB化合物的实例是：
1-(4-(三氟甲基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-5-基)脲
1-(4-(三氟甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-5-基)脲
1-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-5-基)脲。
式IC化合物的实例是:
1-(4-(三氟甲基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基)脲
1-(2-(二甲基氨基)-4-(三氟甲基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基)脲
1-(4-(三氟甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基)脲
1-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基)脲
1-(4-氯苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基)脲
1-(4-氯-2-(二甲基氨基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基)脲
1-(4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基)脲
1-(4-氯-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基)脲
1-(4-甲基-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基)脲
1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基)脲
1-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)-3-[[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基]脲
1-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)-3-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]脲)
1-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)-3-[[2-(1-哌啶基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]脲
1-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)-3-(对甲苯基甲基)脲
1-[[6-甲基-2-(1-哌啶基)-3-吡啶基]甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲
1-[[2-异丙氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲
1-[[2-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲
1-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)-3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]脲
1-[(2-异丙氧基-4-甲基-苯基)甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲
1-[(2-异丙氧基-6-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲
1-[[2-二甲基氨基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲
1-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)-3-[[2-吡咯烷-1-基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]脲
1-[[2-(咪唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲
1-[(4-叔丁基苯基)甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲
1-[(4-甲基-2-吡咯烷-1-基-苯基)甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲
1-[[2-(2-二甲基氨基乙氧基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲
1-[[2-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲。
根据第二个优选的实施方案，本发明涉及式(ID)、(1E)或(1F)化合物，其中Y是A或B，W是NH，Q是键且R3是氢
并且
J和K独立地是NH或O;
n是0或1;
R1是氢、卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、单-或二-(C1-C4)烷基氨基、含有0-4个独立地选自N和O的杂原子的单环环系、尤其是吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基，并且其中所述的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、单-或二(C1-C4)烷基氨基的烷基链可任选地被氨基、单-或二-(C1-C4)烷基氨基、吗啉代、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基或哌嗪-1-基所取代，条件是在所述基团的氮原子和(C1-C4)烷氧基的氧原子或所述单-或二-(C1-C4)烷基氨基的氮原子之间存在至少2个碳原子。
R2是卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、单-或二-(C1-C4)烷基氨基、含有0-4个独立地选自N和O的杂原子的单环环系、尤其是吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基，并且其中所述的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、单-或二(C1-C4)烷基氨基的烷基链可任选地被氨基、单-或二-(C1-C4)烷基氨基、吗啉代、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基或哌嗪-1-基所取代，条件是在所述基团的氮原子和(C1-C4)烷氧基的氧原子或所述单-或二-(C1-C4)烷基氨基的氮原子之间存在至少2个碳原子。
式1D和1E基本上相当于其中U1=U2=U3=U4=U5是CH的式I。
式ID-F化合物的实例是:
2-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)乙酰胺
2-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)乙酰胺
2-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-7-基)乙酰胺
2-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-5-基)乙酰胺。
根据第三个优选的实施方案，本发明涉及式(IG)、(IH)或(IL)化合物，其中Y是A、C或E，Q是NH且R3是氢
并且
J和K独立地是NH或O；
W是O或键;
n是0或1。
R1是氢、卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、单-或二-(C1-C4)烷基氨基、含有0-4个独立地选自N和O的杂原子的单环环系、尤其是吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基，并且其中所述的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、单-或二(C1-C4)烷基氨基的烷基链可任选地被氨基、单-或二-(C1-C4)烷基氨基、吗啉代、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基或哌嗪-1-基所取代，条件是在所述基团的氮原子和(C1-C4)烷氧基的氧原子或所述单-或二-(C1-C4)烷基氨基的氮原子之间存在至少2个碳原子。
R2是卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、单-或二-(C1-C4)烷基氨基、含有0-4个独立地选自N和O的杂原子的单环环系、尤其是吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基，并且其中所述的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、单-或二(C1-C4)烷基氨基的烷基链可任选地被氨基、单-或二-(C1-C4)烷基氨基、吗啉代、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基或哌嗪-1-基所取代，条件是在所述基团的氮原子和(C1-C4)烷氧基的氧原子或所述单-或二-(C1-C4)烷基氨基的氮原子之间存在至少2个碳原子。
条件是当n是0、Q是NH且W是键时，Y不是A或E。
式IC基本上相当于其中U1=U2=U3=U4=U5是CH的式I。
式IG-L化合物的实例是:
N-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-甲酰胺
N-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-甲酰胺
N-(4-(三氟甲基)-2-吗啉代苄基)-2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-甲酰胺
N-(4-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-5-甲酰胺
N-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-5-甲酰胺
N-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-甲酰胺
3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-5-基4-(三氟甲基)苄基氨基甲酸酯。
式(IA)、(IB)和(IC)化合物是脲，它们可分别通过式1、1’或1”化合物
其中K和Y如以上所定义，
与式2化合物反应来制备，
其中R1、R2、R3、U1、U2、U3、U4、U5和n如以上所定义，并且利用三光气将1、1’、1”和2之一、更通常是2首先转化成异氰酸酯。或者，还可用N,N’-羰基二咪唑(CDI)来形成这两种胺之一的uredyl衍生物并且将其与其它化合物反应以得到所需的脲。化合物1、1’、1”和2通过标准方法制备。
式(ID-L)化合物是可通过标准方法制备的酰胺或氨基甲酸酯。
在本发明的另一方面，带有增溶性胺的式I化合物可以制备成可药用盐、尤其是酸加成盐的形式。
对于药物应用，式I化合物的盐应当是无毒的可药用盐。然而，其它盐可用于制备本发明化合物或其无毒的可药用盐。本发明化合物的适当的可药用盐包括例如可通过将本发明化合物的溶液与可药用酸例如盐酸、硫酸、硝酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、对甲苯磺酸、苯磺酸的溶液混合所形成的酸加成盐。优选的本发明化合物的可药用盐是与无机酸所形成的盐。
盐可通过常规方法形成，例如通过将适当的式I化合物的游离碱形式与一或多当量的适宜酸在盐不溶于其中的溶剂或介质中或在溶剂例如可真空除去的水中反应来形成。
本发明的组合物
本发明还提供了包含本发明化合物的药物组合物。该药物组合物包含可与一种或多种无毒的可药用载体一起配制的本发明化合物。
本发明的药物组合物可口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(通过粉剂、软膏剂或滴剂)、口腔或以口或鼻内喷雾的形式施用给人和其它哺乳动物。
可用作可药用载体的物质的某些实例是糖，例如但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖;淀粉，例如但不限于玉米淀粉和马铃薯淀粉;纤维素及其衍生物，例如但不限于羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素;粉状西黄蓍胶;麦芽;明胶;滑石;赋形剂，例如但不限于可可脂和栓剂用蜡;油类，例如但不限于花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油;二醇类，例如丙二醇;酯类，例如但不限于油酸乙酯和月桂酸乙酯;琼脂;缓冲剂，例如但不限于氢氧化镁和氢氧化铝;海藻酸;无热原的水;等渗盐水;Ringer溶液;乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其它无毒的相容性润滑剂，例如但不限于月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和香味剂，根据配方设计师的判断，在该组合物中还可存在防腐剂和抗氧化剂。
用于胃肠外注射的本发明的药物组合物包含可药用的无菌水或非水溶液、分散液、混悬液或乳液以及用于在临用前重构成无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。适当的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(例如橄榄油)、可注射的有机酯(例如油酸乙酯)及其适当的混合物。例如通过使用涂层材料例如卵磷脂、在分散液的情况下通过保持所需的粒径以及通过使用表面活性剂可维持适当的流动性。
这些组合物还可包含辅助剂例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可通过包含各种抗菌剂和抗真菌剂例如尼泊金酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保预防微生物的作用。可能还需要包括等渗剂例如糖、氯化钠等。可注射药物形式的延长吸收可通过包含延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶来实现。
在某些情况下，为了延长药物的效果，需要减缓药物从皮下或肌肉注射的吸收。这可通过利用水溶性差的结晶或无定形物质的液体混悬液来实现。此时，药物的吸收速率取决于其溶解速率，所述溶解速率又取决于结晶大小和晶形。或者，胃肠外给药的药物形式的延迟吸收通过将药物溶解或悬浮在油性载体中来实现。
可注射的储库形式通过在生物可降解的聚合物例如聚乳酸-聚乙醇酸中形成药物的微囊化物质来制备。根据药物与聚合物的比率以及所用特定聚合物的性质不同，可控制药物释放的速率。其它生物可降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库注射制剂还可通过将药物包裹在可与身体组织相容的脂质体或微乳化液中来制备。
可注射制剂可以是无菌的，例如通过用截留细菌的过滤器过滤或通过在无菌固体组合物中引入杀菌剂来灭菌，所述无菌固体组合物可在临用前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和粒剂。在所述固体剂型中，可将活性化合物与至少一种惰性的可药用赋形剂或载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸;b)粘合剂例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶;c)保湿剂例如丙三醇;d)崩解剂例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠;e)延迟溶解剂例如石蜡;f)吸收促进剂例如季铵化合物;g)润湿剂例如十六烷基醇和单硬脂酸甘油酯;h)吸收剂例如高岭土和膨润土粘土和i)润滑剂例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型还可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物还可以用作软和硬填充明胶胶囊的填充物并使用载体例如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量的聚乙二醇等。
片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和粒剂形式的固体剂型可用包衣和外壳例如肠溶包衣和药物制剂领域已知的其它包衣来制备。它们可任选地含有不透明剂，并且还可以是仅在或主要在肠道的某些部分、任选地以延迟的方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。
该活性化合物还可以是微胶囊化的形式，如果适当的话，含有一种或多种上述载体。
用于口服给药的液体剂型包括可药用乳液剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型还可包含该领域通常使用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类物质(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、丙三醇、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇脂肪酸酯及其混合物。
除了惰性稀释剂之外，该口服组合物还可包括辅助剂例如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂和香味剂。
除了活性化合物之外，混悬剂还可包含助悬剂例如乙氧基化的异硬脂醇、聚氧化乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、氢氧化铝氧化物、膨润土、琼脂、西黄蓍胶及其混合物。
用于直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂，其可通过将本发明的化合物与一种或多种适当的无刺激性载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡(它们在室温下是固体，但在体温下是液体，因此可在直肠或阴道腔内熔化并释放出活性化合物)混合来制备。
本发明的化合物还可以以脂质体的形式给药。本领域已知的是，脂质体通常衍生自磷脂或其它脂质物质。脂质体由分散在含水介质中的单层或多层水合液晶形成。可使用能够形成脂质体的任何无毒的、生理学上可接受的并且可代谢的脂质。除了本发明的化合物之外，该脂质体形式的组合物还可包含稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质是单独使用或一起使用的天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
形成脂质体的方法是本领域已知的。参见，例如Prescott编,细胞生物学方法,XIV卷,Academic Press,New York,N.Y.(1976),p.33及之后。
本发明化合物的局部给药的剂型包括粉剂、喷剂、软膏剂和吸入剂。可将活性化合物在无菌条件下与可药用载体和任何所需的防腐剂、缓冲剂或可能需要的抛射剂相混合。眼用制剂、眼用软膏、粉剂和溶液剂也被预期包括在本发明的范围内。
在疼痛状况例如以下所列出的状况的治疗中，适当的所示剂量水平是约0.1mg至2000mg/天、优选约5mg至1000mg/天。可将该化合物以每天1至3次的方案给药。
应该意识到，用于任何治疗所需的式I化合物的量不仅将会随着所选择的特定化合物或组合物而变化，而且将会随着给药途径、待治疗的状况的性质和患者的年龄和状况而变化。
本发明的活性剂可用作香草酸受体拮抗剂用于治疗各种起源或病因的疼痛，并且可用作抗炎剂用于治疗炎性反应、疾病或状况。它们可用于治疗炎性疼痛，用于治疗痛觉过敏，尤其是用于治疗严重的慢性疼痛。它们例如可用于治疗疼痛、外伤导致的炎症，例如与烧伤有关的或在外科手术后发生的炎症、例如作为术后止痛剂，以及用于治疗各种起源的炎性疼痛，例如用于治疗骨关节炎和类风湿性关节炎。它们适宜作为止痛剂用于治疗与例如心绞痛或癌症有关的疼痛。
其它的与TRPV1的活性有关的疼痛形式是头痛、牙痛、骨盆痛、偏头痛、乳腺痛和内脏疼痛。
其中涉及TRPV1的病症不限于疼痛。所述疾病包括:与神经有关的疾病，例如神经病、神经损伤和中风;肠易激综合征;胃肠疾病，例如胃食管反流病、克罗恩氏病;呼吸疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺病、咳嗽;尿失禁;膀胱过敏;皮肤疾病，例如牛皮癣、皮炎;心脏病例如心肌缺血;与毛发生长有关的病症例如多毛症、秃头症;鼻炎;胰腺炎;外阴痛;精神病病症，例如焦虑或恐惧;肥胖。
本发明的化合物具有有效的止痛效果并且具有潜在的抗炎活性，它们的药物制剂尤其可用于缓解或治疗神经病性疼痛状况例如糖尿病性神经病和疱疹后神经痛、尿失禁和咳嗽。
本发明的化合物还可用作用于干眼症的全身性和局部治疗的药物组合物的活性成分。
现通过以下实施例解释说明本发明。
实施例
所有可商购的化合物均从Vendors购得且未经进一步纯化直接使用。反应进程通过薄层硅胶色谱(预涂敷F254Merck板)监测，斑点用UV光检查并用KMnO4水溶液显色。快速色谱利用Merck硅胶(230-240目)进行。1H-NMR谱以TMS作为内标通过Varian 400MHz波谱仪或Varian200MHz记录。质谱利用Waters-Micromass ZMD质谱仪得到。实施例1:1-(4-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲(流程1)
4-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮4a的制备(流程2)
向溶于THF(50ml)的3-硝基-1,2-苯二胺3a(2g,13.06mmol)中一次性加入DCI(1.5当量,19.6mmol,3.176g)并将反应液回流2小时。(TLCAcOEt 1/石油醚1)。将反应液过滤，将黄色固体物质用THF和二乙醚洗涤得到2g产物，其未经进一步纯化直接用于下一步骤。收率=88%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ7.11(1H,t,J=7.6Hz),7.31(1H,dd,J=7.8Hz,J’=1.2Hz),7.74(1H,dd,J=8.6Hz,J’=1Hz),11.45(2H,bs)
4-氨基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮1a的制备(流程2)
向溶于4/1MeOH/THF混合物(100ml)的化合物4a(2g,11.6mmol)中加入C/Pd 10%(500mg)并将反应液在60psi下氢化过夜(TLC AcOEt 9/MeOH 1)。将反应液通过硅藻土垫过滤并将滤液真空蒸发。将粗品固体用乙醚结晶得到1.5g白色固体。收率=88%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ4.84(2H,bs),6.22(2H,m),6.65(1H,t,J=8Hz),9.98(1H,bs),10.33(1H,bs)
1-(4-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲的制备
将可商购的4-三氟甲基苄基胺(0.5ml,3.5mmol)溶于20ml AcOEt并在0°C下将三光气(1g,3.5mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1a(350mg,2.33mmol)的DMF(5ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时(TLC AcOEt 9.5/MeOH 0.5)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到290mg白色固体。收率=36%。1HNMR(DMSO,400MHz)δ4.40(2H,d,J=6Hz),6.62(1H,d,J=7.2Hz),6.84(2H,m),6.96(1H,d,J=8Hz),7.54(2H,d,J=8Hz),7.70(2H,d,J=8.4Hz),8.30(1H,s),9.99(1H,bs),10.60(1H,bs);[M+1]351.1(C16H13F3N4O2的计算值350.3)。
实施例2:1-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲(流程1)
将可商购的2-氟-4-三氟甲基苄基胺(0.5ml,3.7mmol)溶于20mlAcOEt并在0°C下将三光气(1.12g,3.7mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1a(360mg,2.4mmol)的DMF(5ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时(TLC AcOEt 9.5/MeOH 0.5)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到210mg白色固体。收率=28%。1HNMR(DMSO,400MHz)δ4.42(2H,d,J=6Hz),6.63(1H,dd,J=8Hz,J’=1.2Hz),6.85(2H,m),6.95(1H,d,J=8Hz),7.62(3H,m),8.35(1H,bs),9.99(1H,bs),10.61(1H,bs);[M+1]369.1(C16H12F4N4O2的计算值368.29)。
实施例3:1-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲(流程1)
将可商购的2-氯-4-三氟甲基苄基胺(700mg,3.3mmol)溶于20mlAcOEt并在0°C下将三光气(989mg,3.3mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1a(319mg,2.14mmol)的DMF(5ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC AcOEt 9.5/MeOH 0.5)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到140mg白色固体。收率=18%。1HNMR(DMSO,400MHz)δ4.44(2H,d,J=5.6Hz),6.64(1H,d,J=7.2Hz),6.84(1H,t,J=8.4Hz),6.89(1H,t),6.96(1H,d,J=8Hz),7.64(1H,d,J=8.4Hz),7.74(1H,d),7.86(1H,s),8.43(1H,bs),9.99(1H,bs),10.61(1H,bs);[M+1]385.0(C16H12ClF3N4O2的计算值384.74)。
实施例4:1-(2-(二甲基氨基)-4-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲(流程1)
2-(二甲基氨基)-4-(三氟甲基)苄腈14a的制备(流程7)
向可商购的2-氯-4-三氟甲基苄腈13(0.5ml,3.6mmol)中加入二甲基胺(4当量,0.95ml)并将溶液在密闭容器中在80°C下加热过夜。将反应液蒸发并将残余物溶于AcOEt并用水和盐水洗涤。将有机相蒸发得到730mg浅黄色油。收率=94%。1HNMR(CDCl3,200MHz)δ3.13(6H,s),7.05(1H,bs),7.59(1H,dd,J=8.4Hz,J’=0.6Hz),7.99(1H,bs)
2-(氨基甲基)-5-(三氟甲基)-N,N-二甲基-苯胺2a的制备(流程7)
将溶于5ml乙醚的苄腈14a(730mg,3.4mmol)在0°C下滴加到悬浮在二乙醚(40ml)中的LiAlH4(2当量,260mg)中。将混合物在室温下搅拌24小时。通过加入水终止反应，过滤并将盐用乙醚洗涤。将有机相分离,干燥并蒸发得到720mg黄色油。收率=97%。1HNMR(CDCl3,200MHz)δ2.78(6H,s),3.95(2H,s),7.36(2H,m),7.49(1H,d)
1-(2-(二甲基氨基)-4-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲的制备。
将胺2a(1.3g,5.9mmol)溶于40ml AcOEt并在0°C下将三光气(1.75g,5.9mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1a(860mg,5.77mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLCAcOEt)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(50ml)并用水(1X30ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到650mg黄色固体。收率=28%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ2.51(6H,bs),4.43(2H,d,J=5.6Hz),6.62(1H,dd,J=7.6Hz,J’=1Hz),6.82(2H,m),6.97(1H,dd,J=8Hz,J’=1Hz),7.32(1H,s),7.39(1H,d),7.49(1H,d),8.35(1H,bs),9.99(1H,bs),10.59(1H,bs);[M+1]394.1(C18H18F3N5O2的计算值393.36)。
实施例5:1-(4-(三氟甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲(流程1)
4-(三氟甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苄腈14b的制备(流程7)
向可商购的2-氯-4-三氟甲基苄腈13(1ml,7.2mmol)中加入吡咯烷(4当量,2.38ml)并将溶液在80°C下加热过夜。将反应液蒸发并将残余物溶于AcOEt并用水和盐水洗涤。将有机相蒸发得到940mg黄色固体。收率=54%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ1.95(4H,m),3.58(4H,m),6.94(2H,m),7.73(1H,dd,J=8Hz,J’=0.8Hz)。
(4-(三氟甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯基)-甲胺2b的制备
将溶于5ml乙醚的苄腈14b(940mg,3.9mmol)在0°C下滴加到悬浮在二乙醚(40ml)中的LiAlH4(2当量,297mg)中。将混合物在室温下搅拌24小时。通过加入水终止反应，过滤并将盐用乙醚洗涤。将有机相分离，干燥并蒸发得到1g黄色油。收率=99%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ1.88(4H,m),3.17(4H,m),3.76(2H,s),7.00((1H,s),7.14(1H,m),7.59(1H,d,J=8.2Hz)
1-(4-(三氟甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲的制备
将胺2b(0.5ml,2mmol)溶于20ml AcOEt并在0°C下将三光气(580mg,2mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1a(296mg,1.99mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLCAcOEt 9.5/MeOH 0.5)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到170mg黄色固体。收率=20%。1HNMR(DMSO,400MHz)δ1.91(4H,bs),3.22(4H,bs),4.38(2H,d,J=5.2Hz),6.62(1H,d,J=8Hz),6.72(1H,t),6.83(1H,t),6.95(1H,d,J=8Hz),7.08(1H,s),7.18(1H,d,J=7.6Hz),7.45(1H,d,J=7.6Hz),8.35(1H,bs),9.98(1H,bs),10.60(1H,bs);[M+1]420.18(C20H20F3N5O2的计算值419.4)。
实施例6:1-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲(流程1)
4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄腈14c的制备(流程7)
向可商购的2-氯-4-三氟甲基苄腈13(1ml,7.2mmol)中加入哌啶(4当量,2.8ml)并将溶液在80°C下加热过夜。将反应液蒸发并将残余物溶于AcOEt并用水和盐水洗涤。将有机相蒸发得到1g黄色油。收率=56%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ1.60(6H,m),3.20(4H,m),7.34(2H,m),7.89(1H,dd,J=8.6Hz,J’=0.4Hz)
(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-甲胺2c的制备
将溶于5ml乙醚的苄腈14c(1g,4mmol)在0°C下滴加到悬浮在二乙醚(40ml)中的LiAlH4(2当量,305mg)中。将混合物在室温下搅拌24小时。通过加入水终止反应，过滤并将盐用乙醚洗涤。将有机相分离，干燥并蒸发得到980mg黄色油。收率=95%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ1.57(6H,m),1.80(2H,bs),2.81(4H,m),3.78(2H,s),7.23(1H,s),7.35(1H,d,J=7.8Hz),7.70(1H,d,J=8.2Hz)
1-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲的制备。
将胺2c(500mg,1.9mmol)溶于20ml AcOEt并在0°C下将三光气(580mg,2mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1a(265mg,1.78mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLCAcOEt 9.5/MeOH 0.5)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到140mg浅黄色固体。收率=18%。1HNMR(DMSO,400MHz)δ1.54(2H,m),1.68(4H,m),2.85(4H,m),4.42(2H,d,J=6Hz),6.63(1H,d,J=7.6Hz),6.76(1H,t),6.84(1H,t,J=8.4Hz),6.95(1H,d,J=8.4Hz),7.31(1H,s),7.41(1H,d),7.52(1H,d,J=8.4Hz),8.33(1H,s),10.01(1H,bs),10.60(1H,bs);[M+1]434.11(C21H22F3N5O2的计算值433.43)。
实施例7:1-(4-(三氟甲基)-2-(4-吗啉代)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲(流程1)
4-(三氟甲基)-2-(4-吗啉代)苄腈14d的制备(流程7)
向可商购的2-氯-4-三氟甲基苄腈13(4ml,29mmol)中加入吗啉(4当量,10ml)并将溶液在80°C下加热过夜。将反应液蒸发并将残余物溶于AcOEt并用水和盐水洗涤。将有机相蒸发得到6.19g黄色油。收率=83%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ3.24(4H,m),3.75(4H,m),7.94(1H,m),8.23(1H,m)。
(4-(三氟甲基)-2-(4-吗啉代)苯基)甲胺2d的制备
将溶于15ml乙醚的苄腈14d(6.19g,24.2mmol)在0°C下滴加到悬浮在二乙醚(60ml)中的LiAlH4(2当量,1.83g)中。将混合物在室温下搅拌24小时。通过加入水终止反应，过滤并将盐用乙醚洗涤。将有机相分离，干燥并蒸发得到5.3g黄色油。收率=84%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ2.88(4H,m),3.20(2H,bs),3.72(4H,m),3.77(2H,s),7.27(1H,s),7.38(1H,dd,J=7.8Hz,J’=1Hz),7.72(1H,d,J=8Hz)
1-(4-(三氟甲基)-2-(4-吗啉代)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲的制备
将胺2d(300mg,1.15mmol)溶于20ml AcOEt并在0°C下将三光气(350mg,1当量)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1a(200mg,1.3mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLCAcOEt 9.5/MeOH 0.5)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到100mg浅黄色固体。收率=20%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ2.91(4H,m),3.76(4H,m),4.44(2H,d,J=5.6Hz),6.63(1H,d,J=7.6Hz),6.88(3H,m),7.64(1H,d,J=8.2Hz),7.73(1H,d),7.85(1H,bs),8.44(1H,bs),9.99(1H,bs),10.60(1H,bs);[M+1]436.2(C20H20F3N5O3的计算值435.4)。
实施例8:1-(4-(三氟甲基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲(流程1)
4-(三氟甲基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄腈14e的制备(流程7)
向可商购的2-氯-4-三氟甲基苄腈13(1ml,7.2mmol)的DMF 1当量溶液中加入NaH和1,2,4-四唑(4当量,1.98g)并将混合物在80°C下加热过夜。将反应液蒸发并将残余物溶于AcOEt并用水和盐水洗涤。将有机相蒸发得到900mg黄色固体。收率=53%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ8.08(1H,dd,J=7.6Hz,J’=1Hz),8.33(3H,m),9.29(1H,s)。
(4-(三氟甲基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-甲胺2e的制备
将溶于5ml乙醚的苄腈14e(860mg,3.6mmol)在0°C下滴加到悬浮在二乙醚(20ml)中的LiAlH4(2当量,276mg)中。将混合物在室温下搅拌24小时。通过加入水终止反应，过滤并将盐用乙醚洗涤。将有机相分离，干燥并蒸发得到600mg红色油。收率=70%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ3.31(2H,bs),3.64(2H,s),7.85(3H,m),8.28(1H,s),9.02(1H,s)。
1-(4-(三氟甲基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲的制备
将胺2e(600mg,2.48mmol)溶于20ml AcOEt并在0°C下将三光气(755mg,1当量)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于10ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1a(450mg,3mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLCAcOEt 9.5/MeOH 0.5)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到110mg橙色固体。收率=10%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ4.30(2H,d,J=6Hz),6.64(1H,dd,J=7.4Hz,J’=1.2Hz),6.79(2H,m),6.91(1H,dd),7.83(1H,d),7.92(2H,d),8.33(1H,bs),8.42(1H,bs),9.07(1H,bs),9.94(1H,bs),10.59(1H,bs);[M+1]418.2(C18H14F3N7O2的计算值417.34)。
实施例9:1-(4-氟苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲(流程1)
1-(4-氟苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲的制备
将可商购的对-氟苄基胺(0.76ml,6.7mmol)溶于40ml AcOEt并在0°C下将三光气(1.98g,1当量)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于20ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1a(900mg,6mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC AcOEt)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(50ml)并用水(1X30ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到420mg白色固体。收率=23%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ4.29(2H,d,J=6Hz),6.62(1H,dd,J=7.6Hz,J’=1.2Hz),6.80(2H,m),6.95(1H,dd,J=8.2Hz,J’=1.2Hz),7.15(2H,m),7.35(2H,m),8.23(1H,bs),9.96(1H,bs),10.59(1H,bs);[M+1]301.1(C15H13FN4O2的计算值300.29)。
实施例10:1-(4-氯苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲(流程1)
1-(4-氯苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲的制备
将可商购的对-氯苄基胺(846mg,6mmol)溶于40ml AcOEt并在0°C下将三光气(1.78g,1当量)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于20ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1a(900mg,6mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC AcOEt)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(50ml)并用水(1X30ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到300mg白色固体。收率=16%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ4.30(2H,d,J=6.2Hz),6.62(1H,dd,J=7.6Hz,J’=1.2Hz),6.83(2H,m),6.96(1H,dd,J=8Hz,J’=1Hz),7.35(4H,m),8.27(1H,bs),9.98(1H,bs),10.59(1H,bs);[M+1]317.1(C15H13ClN4O2的计算值316.74)。
实施例11:1-(4-氯-2-(二甲基氨基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲(流程1)
4-氯-2-(二甲基氨基)苄腈16af(流程8)的制备
向可商购的2-氟-4-氯苄腈15a(2g,12.8mmol)中加入二甲基胺(4当量,3.5ml)并将溶液在密闭容器中在80°C下加热过夜。将反应液蒸发并将残余物溶于AcOEt并用水和盐水洗涤。将残余物通过柱色谱纯化，用EtOAc 1/石油醚9作为洗脱剂得到1.95g透明的油。收率=87%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ3.01(6H,s),6.91(1H,dd,J=8.4Hz,J’=2Hz),7.02(1H,d,J=2Hz),7.60(1H,d,J=8.4Hz)
2-(氨基甲基)-5-氯-N,N-二甲基苯胺2af的制备
将溶于5ml乙醚的苄腈16af(1.95g,10.8mmol)在0°C下滴加到悬浮在二乙醚(20ml)中的LiAlH4(2当量,821mg)中。将混合物在室温下搅拌24小时。通过加入水终止反应，过滤并将盐用乙醚洗涤。将有机相分离，干燥并蒸发得到2g浅黄色油。收率=98%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ1.72(2H,bs),2.61(6H,s),3.71(2H,s),6.99(1H,m),7.05(1H,d,J=2.2Hz),7.46(1H,d,J=8Hz)
1-(4-氯-2-(二甲基氨基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲的制备
将胺2af(1g,5.5mmol)溶于20ml AcOEt并在0°C下将三光气(1.63g,1当量)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于10ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1a(820mg,5.5mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC AcOEt)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到550mg白色固体。收率=28%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ2.64(6H,s),4.34(2H,d,J=5.8Hz),6.62(1H,dd,J=7.2Hz,J’=1Hz),6.73(1H,t),6.83(1H,t,J=7.6Hz),6.90(1H,dd,J=8.2Hz,J’=1Hz),7.06(2H,m),7.31(1H,d,J=8.8Hz),8.33(1H,bs),9.98(1H,bs),10.59(1H,bs);[M+1]360.7(C17H18ClN5O2的计算值359.81)。
实施例12:1-(4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲(流程1)
4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苄腈16ag(流程8)的制备
向可商购的2-氟-4-氯苄腈15a(3g,19.3mmol)中加入吡咯烷(4当量,6.38ml)并将溶液在80°C下加热过夜。将反应液蒸发并将残余物溶于AcOEt并用水和盐水洗涤。将残余物通过用水结晶而纯化得到3.86g浅黄色固体。收率=97%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ1.93(4H,m),3.51(4H,m),6.69(1H,dd,J=8.4Hz,J’=1.8Hz),6.76(1H,d,J=2Hz),7.49(1H,d,J=8.4Hz)
(4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯基)甲胺2ag的制备
将溶于15ml乙醚的苄腈16ag(3.8g,18.4mmol)在0°C下滴加到悬浮在二乙醚(30ml)中的LiAlH4(2当量,1.4g)中。将混合物在室温下搅拌24小时。通过加入水终止反应，过滤并将盐用乙醚洗涤。将有机相分离，干燥并蒸发得到4g黄色油。收率=98%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ1.72(2H,bs),1.86(4H,m),3.14(4H,m),3.68(2H,s),6.77(1H,d,J=2Hz),6.80(1H,dd,J=8.2Hz),7.36(1H,d,J=8Hz)
1-(4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲的制备
将胺2ag(1g,4.76mmol)溶于20ml AcOEt并在0°C下将三光气(1.4g,1当量)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于10ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1a(700mg,4.9mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC AcOEt)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到360mg白色固体。收率=19%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ1.89(4H,m),3.17(4H,m),4.30(2H,d,J=5.4Hz),6.61(1H,dd,J=7.6Hz,J’=1Hz),6.69(1H,t),6.87(4H,m),7.24(1H,d,J=7.8Hz),8.38(1H,bs),10.00(1H,bs),10.59(1H,bs);[M+1]386.7(C19H20ClN5O2的计算值385.85)。
实施例13:1-(4-氯-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲
4-氯-2-(哌啶-1-基)苄腈16ah(流程8)的制备
向可商购的2-氟-4-氯苄腈15a(2.2g,12.87mmol)中加入哌啶(4当量,5.6ml)并将溶液在80°C下加热过夜。将反应液蒸发，向残余物中加入水，将固体物质过滤，用水洗涤并干燥得到3g浅黄色固体。收率=97%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ1.54(2H,m),1.65(4H,m),3.14(4H,m),7.09(1H,dd,J=8.2Hz,J’=2Hz),7.14(1H,m),7.69(1H,d,J=8.4Hz)
(4-氯-2-(哌啶-1-基)苯基)甲胺2ah的制备
将溶于20ml乙醚的苄腈16ah(3g,13.6mmol)在0°C下滴加到悬浮在二乙醚(30ml)中的LiAlH4(2当量,1.03g)中。将混合物在室温下搅拌24小时。通过加入水终止反应，过滤并将盐用乙醚洗涤。将有机相分离，干燥并蒸发得到2.92g黄色油。收率=96%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ1.52(2H,m),1.61(4H,m),2.23(2H,bs),2.76(4H,m),3.69(2H,s),6.97(1H,d,J=2.2Hz),7.04(1H,dd,J=8.2Hz,J’=2.2Hz),7.46(1H,d,J=8Hz)
1-(4-氯-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲的制备
将胺2ah(1.34g,6mmol)溶于20ml AcOEt并在0°C下将三光气(1.78g,1当量)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于10ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1a(900mg,6mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC AcOEt)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(50ml)并用水(1X40ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到750mg白色固体。收率=31%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ1.58(2H,m),1.66(4H,m),2,78(4H,M),4.32(2H,d,J=6Hz),6.63(1H,dd),6.73(1H,t),6.94(1H,t),6.95(1H,dd),7.06(2H,m),7.29(1H,d),8.35(1H,bs),10.05(1H,bs),10.60(1H,bs);[M+1]400.2(C20H22ClN5O2的计算值399.87)
实施例14:1-(4-(二甲基氨基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲(流程1)
化合物4-(氨基甲基)-N,N-二甲基苯胺2i的制备(流程9)
将溶于15ml乙醚的可商购的4-二甲基氨基苄腈18i(2g,13.7mmol)在0°C下滴加到悬浮在二乙醚(40ml)中的LiAlH4(2当量,1g)中。将混合物在室温下搅拌24小时。通过加入水终止反应，过滤并将盐用乙醚洗涤。将有机相分离，干燥并蒸发得到1.85g浅黄色油。收率=90%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ1.60(2H,bs),2.84(6H,s),3.57(2H,s),6.67(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.6Hz)
1-(4-(二甲基氨基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲的制备
将4-(氨基甲基)-N,N-二甲基苯胺2i(1g,6.9mmol)溶于40ml AcOEt并在0°C下将三光气(2g,1当量)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于20ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1a(1g,6.9mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC AcOEt)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(50ml)并用水(1X30ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到350mg白色固体。收率=16%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ2.51(6H,s),4.18(2H,d,J=5.6Hz),6.58(2H,m),6.69(2H,d,J=8.8Hz),6.86(2H,m),7.14(2H,d,J=8.8Hz),8.18(1H,s),9.98(1H,bs),10.58(1H,bs);[M+1]326.5(C17H19N5O2的计算值325.37)。
实施例15:1-(4-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲(流程1)
4-(吡咯烷-1-基)苄腈18l的制备(流程9)
向可商购的4-氯苄腈17(5g,36mmol)中加入12ml吡咯烷并将反应液在100°C下在密闭容器中加热24小时。将反应液蒸发并将残余物溶于AcOEt并用水和盐水洗涤。将粗品残余物通过柱色谱纯化，利用AcOEt 1/石油醚9作为洗脱剂得到1.68g浅黄色固体。收率=33%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ1.96(4H,m),3.28(4H,m),6.58(2H,d,J=9Hz),7.51(2H,d,J=9Hz)
(4-(吡咯烷-1-基)苯基)甲胺2l的制备
将溶于10ml乙醚的苄腈18l(1.68g,9.76mmol)在0°C下滴加到悬浮在二乙醚(40ml)中的LiAlH4(2当量,742mg)中。将混合物在室温下搅拌24小时。通过加入水终止反应，过滤并将盐用乙醚洗涤。将有机相分离，干燥并蒸发得到1.48g黄色油。收率=86%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ1.60(2H,bs),1.93(4H,m),3.17(4H,m),3.57(2H,s),6.46(2H,d,J=8.6Hz),7.09(2H,d,J=8.4Hz)。
1-(4-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲的制备
将(4-(吡咯烷-1-基)苯基)甲胺2l(774mg,4.4mmol)溶于40ml AcOEt并在0°C下将三光气(1.3g,1当量)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于20ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1a(660mg,4.4mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC AcOEt 9.5/MeOH 0.5)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(50ml)并用水(1X30ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到250mg白色固体。收率=16%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ1.92(4H,m),3.17(4H,m),4.17(2H,d,J=5.6Hz),6.58(4H,m),6.84(2H,m),7.12(2H,d,J=8.6Hz),8.16(1H,bs),9.93(1H,bs),10.58(1H,bs);[M+1]352.3(C19H21N5O2的计算值351.4)。
实施例16:1-(4-(哌啶-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲(流程1)
4-(哌啶-1-基)苄腈18m的制备(流程9)
向可商购的4-氯苄腈17(1g,7.26mmol)中加入3ml哌啶并将反应液在100°C下在密闭容器中加热72小时。将反应液蒸发并将残余物溶于AcOEt并用水和盐水洗涤。将粗品残余物通过柱色谱纯化，利用AcOEt 1/石油醚9作为洗脱剂得到1.2g浅黄色油。收率=89%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ1.57(6H,m),3.34(4H,m),6.98(2H,d,J=9Hz),7.53(2H,d,J=9Hz)
(4-(哌啶-1-基)苯基)甲胺2m的制备
将溶于10ml乙醚的苄腈18m(1.2g,6.48mmol)在0°C下滴加到悬浮在二乙醚(40ml)中的LiAlH4(2当量,493mg)中。将混合物在室温下搅拌24小时。通过加入水终止反应，过滤并将盐用乙醚洗涤。将有机相分离，干燥并蒸发得到1g橙色油。收率=82%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ1.57(6H,m),3.06(4H,m),3.58(2H,s),6.84(2H,d,J=8.6Hz),7.13(2H,d,J=8.4Hz),7.33(2H,bs)。
1-(4-(哌啶-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲的制备
将(4-(哌啶-1-基)苯基)甲胺2m(1.47g,7.8mmol)溶于40ml AcOEt并在0°C下将三光气(2.3g,1当量)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于20ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1a(1.15g,7.8mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC AcOEt)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(50ml)并用水(1X30ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到520mg浅黄色固体。收率=18%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ1.58(6H,m),3.08(4H,m),4.19(2H,d,J=6Hz),6.62(2H,m),6.86(4H,m),7.15(2H,d,J=8.8Hz),8.19(1H,bs),9.95(1H,bs),10.58(1H,bs);[M+1]366.3(C20H23N5O2的计算值365.43)。
实施例17:1-(4-甲基苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲(流程1)
1-(4-甲基苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲的制备
将可商购的对-甲基苄基胺(0.88ml,6.97mmol)溶于40ml AcOEt并在0°C下将三光气(2g,1当量)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于20ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1a(1g,6.97mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC AcOEt)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(50ml)并用水(1X30ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到350mg白色固体。收率=17%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ6.61(1H,dd,J=7.6Hz,J’=1.2Hz),6.70(1H,t),6.83(1H,t,J=8Hz),6.92(1H,dd,J=8Hz,J’=1Hz),7.17(4H,dd,J=15.6Hz,J’=8.2Hz),8.22(1H,bs),9.96(1H,bs),10.58(1H,bs);[M+1]297.1(C16H16N4O2的计算值296.32)。
实施例18:1-(2-(二甲基氨基)-4-甲基苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲(流程1)
4-甲基-2-二甲基氨基苄腈16bf的制备(流程8)
向可商购的2-氟-4-甲基苄腈15b(2.5g,18.5mmol)中加入二甲基胺(4当量,4.8ml)并将溶液在80°C下加热过夜。将反应液蒸发并将残余物溶于AcOEt并用水和盐水洗涤。将有机相蒸发得到2.96g黄色油。收率=99%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ2.31(3H,s),2.93(6H,s),6.74(1H,dd,J=8Hz,J’=0.8Hz),6.85(1H,s),7.47(1H,d,J=8Hz)
(4-甲基-2-二甲基氨基苯基)甲胺2bf的制备
将溶于25ml乙醚的苄腈16bf(2.9g,18.1mmol)在0°C下滴加到悬浮在二乙醚(40ml)中的LiAlH4(2当量,1.38g)中。将混合物在室温下搅拌24小时。通过加入水终止反应，过滤并将盐用乙醚洗涤。将有机相分离，干燥并蒸发得到2.35g油状物。收率=80%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ2.65(2H,bs),2.25(3H,s),2.60(6H,s),3.70(2H,s),6.80(2H,m),7.27(1H,d,J=7.4Hz)
1-(2-(二甲基氨基)-4-甲基苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲的制备
将胺2bf(1.1g,6.7mmol)溶于40ml AcOEt并在0°C下将三光气(1.93g,6.7mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于15ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1a(1g,6.7mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC AcOEt 9.5/MeOH 0.5)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(50ml)并用水(1X30ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到450mg浅黄色固体。收率=19%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ2.26(3H,s),2.59(6H,m),4.33(2H,d,J=5.6Hz),6.60(2H,m),6.87(4H,m),7.18(1H,d,J=7.6Hz),8.28(1H,s),9.96(1H,bs),10.60(1H,bs);[M+1]339.56(C18H21N5O2的计算值339.39)。
实施例19:1-(4-甲基-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲(流程1)
4-(甲基)-2-(哌啶-1-基)苄腈16bh的制备(流程8)
向可商购的2-氟-4-甲基苄腈15b(2.5g,18.5mmol)中加入哌啶(4当量,7.3ml)并将溶液在80°C下加热过夜。将反应液蒸发并将残余物溶于AcOEt并用水和盐水洗涤。将有机相蒸发得到2.3g白色固体。收率=65%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ1.62(6H,m),2.32(3H,s),3.07(4H,m),6.87(1H,dd,J=7.8Hz,J’=0.8Hz),6.95(1H,s),7.53(1H,d,J=7.8Hz)
(4-(甲基)-2-(哌啶-1-基)苯基)甲胺2bh的制备
将溶于15ml乙醚的苄腈16bh(2.3g,11.5mmol)在0°C下滴加到悬浮在二乙醚(40ml)中的LiAlH4(2当量,873mg)中。将混合物在室温下搅拌24小时。通过加入水终止反应，过滤并将盐用乙醚洗涤。将有机相分离，干燥并蒸发得到2.25g油状物。收率=96%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ1.59(6H,m),2.24(3H,s),2.76(4H,m),3.67(2H,s),6.80(2H,m),7.27(1H,d,J=8.4Hz)
1-(4-甲基-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲的制备
将胺2bh(1.1g,5.4mmol)溶于40ml AcOEt并在0°C下将三光气(1.56g,5.4mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于15ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1a(1g,6.7mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC AcOEt 9.5/MeOH 0.5)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(50ml)并用水(1X30ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到450mg白色固体。收率=22%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ1.58(6H,m),2.78(4H,m),4.34(2H,d,J=5.8Hz),6.59(2H,m),6.90(4H,m),7.18(1H,d,J=7.6Hz),8.26(1H,s),10.01(1H,bs),10.60(1H,bs);[M+1]379.51(C21H25N5O2的计算值379.46)。
实施例20:1-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-((吡啶-4-基)甲基)脲(流程1)
1-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-((吡啶-4-基)甲基)脲的制备
将可商购的4-氨基甲基吡啶(2g,20.8mmol)溶于60ml AcOEt并在0°C下将三光气(5.8g,21mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于20ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1a(3.16g,21mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC AcOEt 9.5/MeOH 0.5)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(80ml)并用水(1X40ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到640mg白色固体。收率=11%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ4.34(2H,d,J=5.8Hz),6.62(1H,dd,J=7.6Hz,J’=1Hz),6.92(3H,m),7.31(2H,dd,J=4.4Hz,J’=1.4Hz),8.49(3H,m),10.03(1H,bs),10.59(1H,bs);[M+1]284.1(C14H13N5O2的计算值283.29)。
实施例21:1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲(流程1)
1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲的制备
将可商购的(6-氯吡啶-3-基)甲胺(1g,7mmol)溶于40ml AcOEt并在0°C下将三光气(1.93g,7mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于10ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1a(1g,6.7mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC AcOEt 9.5/MeOH 0.5)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(80ml)并用水(1X40ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到450mg浅黄色固体。收率=21%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ4.32(2H,d,J=5.8Hz),6.62(1H,d,J=7.2Hz),6.85(3H,m),7.48(1H,d,J=8.4Hz),7.81(1H,dd,J=8.2Hz,J’=2.4Hz),8.33(2H,m),10.02(1H,bs),10.60(1H,bs);[M+1]317.8(C14H12ClN5O2的计算值317.73)。
实施例22:1-(4-氯-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲(流程1)
4-氯-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)苄腈16ai的制备(流程8)
向可商购的2-氟-4-氯苄腈15a(1g,6.4mmol)中加入3-吡咯烷-醇(2当量,1g)并将溶液在80°C下加热过夜。将反应液蒸发并将残余物溶于AcOEt并用水和盐水洗涤。将有机相蒸发得到1.2g白色固体。收率=85%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ1.91(2H,m),3.54(4H,m),4.37(1H,b),5.06(1H,bd,J=3.4Hz),6.72(2H,m),7.50(1H,d,J=8.2Hz)
1-(2-(氨基甲基)-5-氯苯基)吡咯烷-3-醇2ai的制备
将溶于15ml乙醚的苄腈16ai(1.2g,5.4mmol)在0°C下滴加到悬浮在二乙醚(40ml)中的LiAlH4(2当量,410mg)中。将混合物在室温下搅拌24小时。通过加入水终止反应，过滤并将盐用乙醚洗涤。将有机相分离，干燥并蒸发得到1.18g油状物。收率=96%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ1.90(2H,m),3.34(4H,m),3.67(2H,s),4.27(1H,b),4.90(1H,b),6.76(2H,m),7.34(1H,d,J=8Hz)
1-(4-氯-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲的制备
将1-(2-(氨基甲基)-5-氯苯基)吡咯烷-3-醇2ai(1.18g,5.2mmol)溶于40ml AcOEt并在0°C下将三光气(1.4g,5.2mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于10ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1a(674mg,4.52mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC AcOEt 8/MeOH 2)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(80ml)并用水(1X40ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到390mg浅粉色固体。收率=21%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ2.20(2H,m),3.33(4H,m),3.69(2H,s),4.29(1H,b),5.20(1H,b),6.62(2H,m),6.90(4H,m),7.27(1H,d,J=8Hz),8.29(1H,s),9.95(1H,bs),10.60(1H,bs);[M+1]402.4(C19H20ClN5O3的计算值401.85)。
实施例23:1-(5-(三氟甲基-呋喃-2-基)-甲基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲(流程1)
1-(5-(三氟甲基-呋喃-2-基)-甲基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲的制备
a)利用三光气的方法
将可商购的2-(氨基甲基)-5-(三氟甲基)呋喃(1ml,7.7mmol)溶于20mlAcOEt并在0°C下将三光气(2.20g,7.7mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1a(720mg,4.8mmol)的DMF(5ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC AcOEt)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到780mg白色固体。收率=29%。1HNMR(DMSO,400MHz)δ4.38(2H,d,J=6Hz),6.51(d,1H,J=2),6.64(d,1H),6.85(m,2H),6.87(m,1H),7.15(m,1H),8.30(s,1H),9.97(s,1H),10.60(s,1H);[M+1]340.5(C14H11F4N4O3的计算值340.26)。
b)利用CDI的方法
向2-氨基甲基-5-三氟甲基呋喃(1g,6.1mmol)的THF(30mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq)并将混合物在70°C下加热过夜。将反应混合物蒸发，加入水并将水相用EtOAc萃取(3x20mL)。将合并的有机相用Na2SO4干燥并减压蒸发。将得到的油状物(1.6g,5.9mmol)溶于DMF(30mL)并加入二环胺1a(0.8mol eq)，然后将得到的混合物在100°C下加热过夜。减压除去溶剂并将残余物通过用MeOH/EtOAc混合物结晶进行纯化以得到白色固体状标题化合物(0.78g,2.3mmol,30%收率)。1HNMR(DMSO,200MHz)δ4.38(d,2H,J=6);6.49(d,1H,J=4),6.51(dd,1H),6.85(m,2H),6.94(dd,1H),7.16(m,1H),8.03(s,1H),9.97(bs,1H),10.60(bs,1H)。[M+1]340.26(C14H11F3N4O3的计算值340.21)。
实施例24:1-(4-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)脲(流程1)
4-硝基苯并[d]唑-2(3H)-酮4b(流程2)的制备
向溶于THF(50ml)的2-氨基-3-硝基苯酚3b(2g,13.00mmol)中一次性加入DCI(1.5当量,19.6mmol,3.176g)并将反应液回流4小时。(TLCAcOEt 1/石油醚1)。将反应液蒸发并将粗产物溶于HCl 2N并用氯仿萃取3次。将合并的有机相用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品固体用乙醚结晶得到1.5g米色固体。收率=65%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ7.27(1H,t,J=7.8Hz),7.72(1H,dd,J=8.2Hz,J’=1Hz),7.93(1H,dd,J=8.4Hz,J’=0.6Hz),12.64(1H,bs)
4-氨基苯并[d]唑-2(3H)-酮1b的制备(流程2)
向溶于4/1MeOH/THF混合物(50ml)的化合物4b(1g,5.72mmol)中加入C/Pd 10%(250mg)并将反应液在60psi下氢化过夜。(TLC AcOEt)将反应液通过硅藻土垫过滤并将滤液真空蒸发。将粗品固体用乙醚结晶得到476mg白色固体。收率=55.5%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ5.07(2H,bs),6.47(2H,m),6.79(1H,t,J=8Hz),10.93(1H,bs)
1-(4-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)脲的制备
将可商购的4-三氟甲基苄基胺(0.5ml,3.5mmol)溶于20ml AcOEt并在0°C下将三光气(1g,3.5mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1b(350mg,2.33mmol)的DMF(5ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC AcOEt 9.5/MeOH 0.5)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到200mg白色固体。收率=24%。1HNMR(DMSO,400MHz)δ4.41(2H,d,J=6Hz),6.98(3H,m),7.05(1H,m),7.55(2H,d),7.70(2H,d,J=8Hz),8.49(1H,bs),11.00(1H,bs);[M+1]352.1(C16H12F3N3O3的计算值351.28)。
实施例25:1-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)脲(流程1)
1-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)脲的制备
将可商购的2-氟-4-三氟甲基苄基胺(0.5ml,3.7mmol)溶于20mlAcOEt并在0°C下将三光气(1.12g,3.7mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1b(360mg,2.4mmol)的DMF(5ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC AcOEt)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到100mg白色固体。收率=11%。1HNMR(DMSO,400MHz)δ4.43(2H,d,J=6Hz),6.99(3H,m),7.05(1H,m),7.62(3H,m),8.53(1H,bs),10.98(1H,bs);[M+1]370.1(C16H11F4N3O3的计算值369.27)。
实施例26:1-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)脲(流程1)
1-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)脲的制备
将可商购的2-氯-4-三氟甲基苄基胺(572mg,2.7mmol)溶于20mlAcOEt并在0°C下将三光气(809mg,2.7mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1b(270mg,1.8mmol)的DMF(5ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC AcOEt)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到70mg白色固体。收率=10%。1HNMR(DMSO,400MHz)δ4.45(2H,d,J=6Hz),6.97(2H,d,J=4.4Hz),7.07(2H,m),7.63(1H,d,J=8Hz),7.74(2H,d),7.86(1H,s),8.61(1H,bs),10.90(1H,bs);[M+1]386.6(C16H11ClF3N3O3的计算值385.7)。
实施例27:1-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)脲(流程1)
1-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)脲的制备
将可商购的4-氟-2-三氟甲基苄基胺(0.5ml,3.7mmol)溶于20mlAcOEt并在0°C下将三光气(1.12g,3.7mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1b(360mg,2.4mmol)的DMF(5ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC AcOEt 4/石油醚6)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到90mg白色固体。收率=10%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ4.36(2H,d,J=5.6Hz),6.71(1H,t,J=6Hz),6.98(2H,m),7.56(4H,m),8.55(1H,bs),11.09(1H,bs);[M+1]370.2(C16H11F4N3O3的计算值369.27)。
实施例28:1-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)脲(流程1)
1-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)脲的制备
将可商购的4-氯-2-三氟甲基苄基胺(1g,4.77mmol)溶于20ml AcOEt并在0°C下将三光气(1.41g,4.77mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1b(475mg,3.2mmol)的DMF(5ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC AcOEt 4/石油醚6)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到120mg白色固体。收率=9.7%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ4.45(2H,d,J=5.6Hz),6.99(4H,m),7.65(1H,d),7.73(1H,d),7.85(1H,bs),8.62(1H,bs),11.04(1H,bs);[M+1]386.6(C16H11ClF3N3O3的计算值385.73)。
实施例29:1-(2-(二甲基氨基)-4-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)脲(流程1)
1-(2-(二甲基氨基)-4-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)脲的制备
将胺2a(1.2g,5.5mmol)(流程7)溶于40ml AcOEt并在0°C下将三光气(1.63g,5.5mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1b(820mg,5.5mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLCAcOEt 7/石油醚3)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(50ml)并用水(1X30ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到300mg白色固体。收率=14%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ2.51(6H,s),4.71(2H,d,J=5.6Hz),6.55(2H,d,J=8.2Hz),7.05(1H,t,J=7.6Hz),7.40(1H,m),7.51(1H,d),10.06(1H,bt),11.53(1H,bs),11.80(1H,bs);[M+1]395.1(C18H17F3N4O3的计算值394.35)。
实施例30:1-(4-(三氟甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)脲(流程1)
1-(4-(三氟甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)脲的制备
将胺2b(289mg,1.2mmol)(流程7)溶于20ml AcOEt并在0°C下将三光气(356mg,1.2mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1b(180mg,1.2mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC AcOEt)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到100mg白色固体。收率=20%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ1.94(4H,m),3.23(4H,m),4.67(2H,d,J=5.6Hz),6.55(2H,dd,J=8.8Hz,J’=1.2Hz),7.05(1H,t,J=8.2Hz),7.17(2H,d,J=7.2Hz),7.46(1H,d),9.98(1H,t),11.53(1H,bs),11.80(1H,bs);[M+1]421.2(C20H19F3N4O3的计算值420.39)。
实施例31:1-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)脲(流程1)
1-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)脲的制备
将胺2c(350mg,1.33mmol)(流程7)溶于20ml AcOEt并在0°C下将三光气(395mg,1.33mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1b(100mg,0.66mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLCAcOEt)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到40mg白色固体。收率=14%。1HNMR(DMSO,400MHz)δ1.55(2H,m),1.68(4H,m),2.85(4H,m),4.43(2H,d,J=5.6Hz),6.88(1H,t),6.98(2H,m),7.05(1H,m),7.31(1H,s),7.42(1H,d),7.52(1H,d,J=8Hz),8.52(1H,s),11.00(1H,bs);[M+1]435.3(C21H21F3N4O3的计算值434.41)。
实施例32:1-(4-(三氟甲基)-2-(4-吗啉代)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)脲(流程1)
1-(4-(三氟甲基)-2-(4-吗啉代)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)脲的制备
将胺2d(362mg,3.8mmol)(流程7)溶于20ml AcOEt并在0°C下将三光气(1.12g,1当量)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1b(384mg,2.56mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLCAcOEt)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到200mg浅玫瑰色固体。收率=18%。1HNMR(DMSO,400MHz)δ2.91(4H,m),3.76(4H,m),4.46(2H,d,J=5.6Hz),6.97(3H,m),7.05(1H,m),7.36(1H,s),7.46(1H,d),7.54(1H,d),8.53(1H,s),11.00(1H,bs);[M+1]437.1(C20H19F3N4O4的计算值436.4)。
实施例33:1-(4-氯苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)脲(流程1)
1-(4-氯苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)脲的制备
将可商购的对-氯苄基胺(1.6g,11.4mmol)溶于60ml AcOEt并在0°C下将三光气(3.38g,1当量)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于30ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1b(1.7g,11.4mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC AcOEt 7/石油醚3)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(80ml)并用水(1X50ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到500mg白色固体。收率=14%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ4.57(2H,d,J=5.8Hz),6.53(2H,m),7.04(1H,m),7.41(4H,s),9.88(1H,t),11.53(1H,s),11.80(1H,bs);[M+1]318.5(C15H12ClN3O3的计算值317.73)。
实施例34:1-(4-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-7-基)脲(流程1)
5-氯-7-硝基苯并[d]唑-2(3H)-酮6的制备(流程3)
将DCI(36.4mmol,5.9g)一次性加入到悬浮在AcOEt(150ml)中的2-氨基-4-氯-6-硝基苯酚5(5g,26.5mmol)中并将反应液剧烈搅拌2小时。将100ml水加入到反应液中，然后将有机相蒸发浓缩。加入HCl 20%(20ml)并将形成的固体物质过滤，用HCl 1N、冷水、MeOH和乙醚洗涤得到5.6g米色固体。收率=98%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ7.59(1H,d,J=2.2Hz),7.86(1H,d,J=2.2Hz),12.56(1H,bs)
7-氨基苯并[d]唑-2(3H)-酮1c的制备(流程3)
向溶于4/1MeOH/DMF混合物(50ml)中的化合物6(4g,18.56mmol)中加入C/Pd 10%(500mg)并将反应液在60psi下氢化过夜。(TLC AcOEt3/石油醚7)将反应液通过硅藻土垫过滤并将滤液真空蒸发。将粗品固体用乙醚结晶得到2.8g米色固体。收率=99%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ5.31(2H,bs),6.26(1H,dd,J=7.6Hz,J’=1Hz),6.38(1H,dd,J=8.4Hz,J’=1.2Hz),6.80(1H,t,J=8Hz),11.32(1H,bs)
1-(4-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-7-基)脲的制备
将可商购的4-三氟甲基苄基胺(1ml,7mmol)溶于20ml AcOEt并在0°C下将三光气(2g,7mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1c(700mg,4.66mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC AcOEt 4/石油醚6)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到320mg白色固体。收率=19.5%。1HNMR(DMSO,400MHz)δ4.41(2H,d,J=6Hz),6.67(1H,dd,J=7.6Hz,J’=1.2Hz),7.00(1H,t,J=8Hz),7.09(1H,t),7.51(2H,d,J=8Hz),7.70(3H,m),8.73(1H,s),10.60(1H,bs);[M+1]352.1(C16H12F3N3O3的计算值351.3)。
实施例35:1-(4-(三氟甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-7-基)脲(流程1)
1-(4-(三氟甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-7-基)脲的制备
将胺2b(795mg,3.3mmol)(流程7)溶于20ml AcOEt并在0°C下将三光气(979mg,3.3mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1c(330mg,2.2mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC AcOEt 1/石油醚1)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到240mg白色固体。收率=26%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ1.91(4H,m),3.22(4H,m),4.38(2H,d,J=5.4Hz),6.66(1H,dd,J=7.6Hz,J’=1.2Hz),7.00(3H,m),7.19(1H,d,J=8Hz),7.39(1H,d),7.72(1H,dd,J=8.6Hz,J’=1),8.72(1H,bs),11.63(1H,bs);[M+1]421.3(C20H19F3N4O3的计算值420.4)。
实施例36:1-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-7-基)脲(流程1)
1-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-7-基)脲的制备
将胺2c(1g,3.8mmol)(流程7)溶于20ml AcOEt并在0°C下将三光气(1.13g,3.8mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1c(390mg,2.6mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLCAcOEt1/石油醚1)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到160mg白色固体。收率=14%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ1.56(2H,bs),1.69(4H,bs),2.85(4H,m),4.42(2H,d,J=5.6Hz),6.66(1H,dd,J=8Hz,J’=0.8Hz),7.01(2H,m),7.32(1H,s),7.44(2H,dd,J=7.6Hz),7.72(1H,dd,J=8.6Hz,J’=1Hz),8.73(1H,bs),11.68(1H,bs);[M+1]435.2(C21H21F3N4O3的计算值434.4)。
实施例37:1-(2-氧代-3H-1,3-苯并唑-7-基)-3-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]脲
1-(2-氧代-3H-1,3-苯并唑-7-基)-3-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]脲的制备
向[6-(三氟甲基)-3-吡啶基)]-甲胺(1g,4.7mmol)的THF(30mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq)并将混合物在70°C下加热过夜。将反应混合物蒸发，加入水并将水相用EtOAc萃取(3x20mL)。将合并的有机相用Na2SO4干燥并减压蒸发(定量收率)。将得到的油状物(0.34g,1.2mmol)溶于DMF(15mL)并加入二环胺1c(流程3)(0.8mol eq)，然后将得到的混合物在100°C下加热过夜。减压除去溶剂并将残余物通过色谱纯化(1:1EtOAc:石油醚)得到白色固体状产物(0.064g,20%收率)。1HNMR(DMSO,200MHz)δ4.46(d,2H,J=6),6.66(d,1H,J=8),6.96(t,1H),7.04(bt,1H),7.64(d,1H,J=8),7.86(m,2H),8.70(s,1H),8.77(s,1H),11.60(bs,1H)。[M+1]358.02(C15H11F3N4O3的计算值357.27)。
实施例38:1-(2-氧代-3H-1,3-苯并唑-7-基)-3-[[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基]脲
1-(2-氧代-3H-1,3-苯并唑-7-基)-3-[[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基]脲的制备
向2-氨基甲基-5-三氟甲基呋喃(1g,6.1mmol)的THF(30mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq)并将混合物在70°C下加热过夜。将反应混合物蒸发,加入水并将水相用EtOAc萃取(3x20mL)。将合并的有机相用Na2SO4干燥并减压蒸发(1.6g,5.9mmol)。将得到的油状物(0.31g,1.19mmol)溶于DMF(20mL)并加入二环胺1c(流程3)(0.8mol eq,0.15g)，然后将得到的混合物在100°C下加热过夜。减压除去溶剂并将残余物通过色谱纯化(100%EtOAc)得到白色固体状产物(0.05g,13%收率)。1HNMR(DMSO,200MHz)δ4.37(d,2H,J=6),6.48(d,1H,J=2),6.70(dd,1H),7.01(m,2H),7.16(m,1H),7.70(dd,1H,J=2),8.69(s,1H),11.62(bs,1H)。[M+1]341.61(C14H10F3N3O4的计算值341.24)。
实施例39:1-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)-3-[[2-吡咯烷-1-基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]脲
2-(1-吡咯烷)-6-(三氟甲基)-吡啶-3-甲腈28e的制备(流程14)
向2-氯-6-三氟甲基-烟腈(0.5g,2.4mmol)中加入吡咯烷(4mol eq)并将混合物在90°C下加热3小时。将混合物浓缩，加入水并将混合物用EtOAc萃取(3x20mL)。将合并的有机相干燥并蒸发至干得到浅黄色油状的2-(1-吡咯烷)-6-(三氟甲基)烟腈(0.88g,定量收率)。1HNMR(DMSO,200MHz)δ1.44(m,4H),2.10(m,4H),7.25(d,1H,J=8),7.54(d,1H)。
2-(1-吡咯烷)-6-(三氟甲基)-3-氨基甲基-吡啶29e的制备
将腈28e(0.88g)分小批加入到在0°C下搅拌的LiAlH4(0.26g,2mol eq)的Et2O(30mL)混合物中。然后将混合物在室温下搅拌过夜。通过在0°C下加入水分解过量的LiAlH4，将形成的固体过滤，用Et2O洗涤并将滤液分离。将有机相用Na2SO4干燥并蒸发至干得到浅黄色油状的29e(0.58g,2.3mmol,70%收率)，其未经进一步纯化直接使用。
1-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)-3-[[2-吡咯烷-1-基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]脲的制备
向2-(1-吡咯烷基)-6-(三氟甲基)-3-氨基甲基-吡啶29e(0.58g,2.3mmol)的THF(25mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq,0.77g)并将混合物加热5小时。将反应混合物蒸发，加入水并将水相用EtOAc萃取(3x20mL)。将合并的有机相用Na2SO4干燥并减压蒸发。将得到的油状物(0.9g,2.25mmol)溶于DMF(20mL)并加入二环胺1a(0.8mol eq,0.31g)，然后将得到的混合物在100°C下加热过夜。减压除去溶剂并将残余物通过色谱纯化(9.5:0.5EtOAc:MeOH)得到浅黄色固体状产物(0.1g,0.25mmol,12%收率)。1HNMR(DMSO,400MHz)δ1.89(m,4H),3.56(m,4H),4.43(d,2H,J=6),6.60(dd,1H),6.64(t,1H),6.73(t,1H),6.79(d,1H),7.13(d,1H,J=6),7.72(d,1H,J=8),7.95(s,1H),8.31(s,1H),9.97(bs,1H),10.60(bs,1H)。[M+1]421.10(C19H19F3N6O2的计算值420.39)。
实施例40:1-[[6-甲基-2-(1-哌啶基)-3-吡啶基]甲基]-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)脲
2-(1-哌啶基)-6-甲基-吡啶-3-甲腈32b(流程16)的制备
向2-氯-6-甲基-3-吡啶甲腈(1g,6.5mmol)中加入哌啶(2.56mL,4moleq)并将混合物在90°C下加热4小时。将混合物浓缩，加入水并将混合物用EtOAc萃取(3x20mL)。将合并的有机相干燥并蒸发至干得到浅黄色油状的32b(1.28g,定量收率)。1HNMR(DMSO,200MHz)δ1.54(m,6H),2.16(m,4H),3.11(s,3H),7.28(d,1H,J=8),7.64(d,1H)。
[6-甲基-2-(1-哌啶基)-3-吡啶基]甲胺33b的制备
将腈32b(1.44g,7.1mmol))分小批加入到在0°C下搅拌着的LiAlH4(0.55g,2mol eq)的Et2O(30mL)混合物中。然后将混合物在室温下搅拌过夜。通过在0°C下加入水分解过量的LiAlH4，将形成的固体过滤，用Et2O洗涤并将滤液分离。将有机相用Na2SO4干燥并蒸发至干得到黄色油状的33b(1.06g,5.18mmol,74%收率)，其未经进一步纯化直接使用。
1-[[6-甲基-2-(1-哌啶基)-3-吡啶基]甲基]-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)脲的制备
向33b(1.06g,5.18mmol)的THF(20mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq,1.76g)并将混合物加热6小时。将反应混合物蒸发，加入水并将水相用EtOAc萃取(3x20mL)。将合并的有机相用Na2SO4干燥并减压蒸发。将得到的油状物(1.04g,3.36mmol)溶于DMF(20mL)并加入二环胺1a(0.8moleq,0.40g)，然后将得到的混合物在100°C下加热过夜。减压除去溶剂并将残余物通过色谱纯化(100% EtoAc))得到浅黄色固体状产物(0.30g,0.78mmol,31%收率)。1HNMR(DMSO,400MHz)δ1.63(m,6H),2.34(s,3H),2.95(m,4H),4.26(d,2H,J=6),6.60(m,2H),6.87-6.93(m,3H),7.54(d,1H,J=8),8.28(s,1H),9.99(bs,1H),10.59(bs,1H)。[M+1]381.5(C20H24N6O2的计算值380.44)。
实施例41:1-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)-3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]脲
向三光气(0.148g,0.37mol eq)的无水CH2Cl2(10mL)溶液中缓慢加入溶于CH2Cl2(10mL)和DIEA(2.2mol eq,0.5mL)的胺1a(0.2g,1.34mmol)。加入完成后，将反应混合物在室温下搅拌15分钟。然后一次加入溶于CH2Cl2(10mL)和DIEA(2.2mol eq,0.5mL)的[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺(1mol eq,0.23g)。将得到的混合物在室温下搅拌12小时。减压除去溶剂，加入水并将混合物用EtOAc萃取(3x20mL)。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。将残余物通过色谱纯化(9.5:0.5 EtOAc:MeOH)得到黄色固体状产物(0.075g,0.22mmol,16%收率)。1HNMR(DMSO,400MHz)δ4.35(d,2H,J=6),6.22(t,1H,J=4),6.65(d,1H,J=6),6.88(m,2H),7.63(d,1H,J=8),8.21(dd,1H),8.48(s,1H),8.91(m,1H),9.99(bs,1H),10.60(bs,1H)。[M+1]351.60(C15H12F3N5O2的计算值351.28)。
实施例42:1-(4-(三氟甲基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-5-基)脲(流程1)
5-硝基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮11的制备(流程5)
向2-氨基-3-硝基苯酚(4.62g,30mmol)的DMF(20ml)溶液中加入溴乙酸乙酯(3.3ml,30mmol)和K2CO3(4.56g,33mmol)并将反应液在室温下搅拌20小时。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过用乙醚/己烷结晶而纯化得到4.65g黄色固体。收率:80%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ4.74(2H,s),7.15(1H,t,J=8.4Hz),7.41(1H,dd,J=8.2Hz,J’=1.6Hz),7.77(1H,dd,J=8.4Hz,J’=1.2Hz),10.38(1H,bs)
5-氨基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮1e的制备
向溶于4/1MeOH/THF混合物(50ml)的化合物11(2.3g,11.85mmol)中加入C/Pd 10%(500mg)并将反应液在60psi下氢化过夜。(TLC AcOEt3/石油醚7)将反应液通过硅藻土垫过滤并将滤液真空蒸发。将粗品固体用乙醚结晶得到1.75g米色固体。收率=90%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ4.44(2H,s),6.18(1H,dd,J=8Hz,J’=1.2Hz),6.31(1H,dd,J=8Hz,J’=1.2Hz),6.64(1H,t,J=7.8Hz),9.96(1H,bs)
1-(4-(三氟甲基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-5-基)脲的制备
将可商购的4-三氟甲基苄基胺(1ml,7mmol)溶于20ml AcOEt并在0°C下将三光气(2g,7mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1e(766mg,4.66mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC AcOEt)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到550mg白色固体。收率=32%。1HNMR(DMSO,400MHz)δ4.40(2H,d,J=5.6Hz),4.52(2H,s),6.70(1H,dd,J=8Hz,J’=1.2Hz),6.86(2H,t,J=8Hz),7.16(1H,dd,J=8Hz,J’=1.2Hz),7.54(2H,d,J=8Hz),7.70(2H,d,J=8.4Hz),8.18(1H,s),10.11(1H,bs);[M+1]366.2(C17H14F3N3O3的计算值365.31)。
实施例43:1-(4-(三氟甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-5-基)脲(流程1)
1-(4-(三氟甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-5-基)脲的制备
将胺2b(471mg,1.94mmol)(流程7)溶于20ml AcOEt并在0°C下将三光气(576mg,1.94mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1e(213mg,1.3mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC AcOEt)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到120mg白色固体。收率=21%1HNMR(DMSO,400MHz)δ1.91(4H,m),3.21(4H,m),4.48(2H,d,J=6Hz),4.63(2H,s),6.64(2H,dd,J=10.8Hz,J’=8Hz),6.88(1H,t,J=8Hz),7.12(1H,s),7.19(1H,d,J=8.8Hz),7.34(1H,d,J=8Hz),8.63(1H,t),10.68(1H,bs),10.90(1H,bs);[M+1]435.2(C21H21F3N4O3的计算值434.4)。
实施例44:1-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-5-基)脲(流程1)
1-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-5-基)脲的制备
将胺2c(1g,3.8mmol)(流程7)溶于20ml AcOEt并在0°C下将三光气(1.13g,3.8mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1e(425mg,2.6mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLCAcOEt)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到530mg白色固体。收率=45%。1HNMR(DMSO,400MHz)δ1.56(2H,bs),1.69(4H,bs),4.55(2H,d,J=5.6Hz),4.64(2H,s),6.64(2H,dd,J=14Hz,J’=7.6Hz),6.88(1H,t,J=8Hz),7.32(1H,s),7.39(2H,s),8.64(1H,t),10.66(1H,bs),10.88(1H,bs);[M+1]449.2(C22H23F3N4O3的计算值448.4)。
实施例45:1-(4-(三氟甲基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基)脲(流程1)
6-氯-8-硝基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮12的制备(流程6)
向2-氨基-4-氯-6-硝基苯酚(5g,26.5mmol)的DMF(20ml)溶液中加入溴乙酸乙酯(3ml,26.5mmol)和K2CO3(4g,29.15mmol)并将反应液在室温下搅拌20小时。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)，用5%NaOH、水和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过用乙醚/AcOEt结晶而纯化得到1.13g米色固体。收率:19%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ4.79(2H,s),7.15(1H,d,J=2.6Hz),7.66(1H,d,J=.2.8Hz),11.21(1H,bs)。
8-氨基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮1f的制备
向溶于4/1/1MeOH/THF/DMF混合物(60ml)的化合物12(1.13g,4.92mmol)中加入C/Pd 10%(500mg)并将反应液在60psi下氢化过夜。(TLC AcOEt 3/石油醚7)。将反应液通过硅藻土垫过滤并将滤液真空蒸发。将粗品固体用乙醚结晶得到484mg米色固体。收率=49%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ3.80(2H,bs),4.60(2H,s),6.63(1H,dd,J=7.2Hz,J’=1.4Hz),6.83(2H,m),10.79(1H,bs)
1-(4-(三氟甲基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基)脲的制备
将可商购的4-三氟甲基苄基胺(0.6ml,4.2mmol)溶于20ml AcOEt并在0°C下将三光气(1.2g,4.2mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1f(460mg,2.8mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC AcOEt)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到250mg白色固体。收率=24%1HNMR(DMSO,200MHz)δ4.31(2H,d,J=6.2Hz),6.46(1H,dd),6.70(2H,t),6.81(1H,t),7.45(2H,d,J=8Hz),7.70(4H,m),8.16(1H,s),10.72(1H,bs);[M+1]366.1(C17H14F3N3O3的计算值365.3)。
实施例46:1-(2-(二甲基氨基)-4-(三氟甲基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基)脲(流程1)
1-(2-(二甲基氨基)-4-(三氟甲基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基)脲的制备
将胺2a(480mg,2.2mmol)(流程7)溶于20ml AcOEt并在0°C下将三光气(653mg,2.2mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1f(320mg,1.6mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC AcOEt 1/石油醚1)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(50ml)并用水(1X30ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到130mg白色固体。收率=19%1HNMR(DMSO,200MHz)δ2.70(6H,s),4.39(2H,d,J=5.2Hz),4.62(2H,s),6.48(1H,dd,J=7.8Hz,J’=1.2Hz),6.81(1H,t),7.32(1H,s),7.42(3H,m),7.72(1H,dd,J’=1.4Hz),8.19(1H,s),10.65(1H,bs);[M+1]409.1(C19H19F3N4O3的计算值408.37)。
实施例47:1-(4-(三氟甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基)脲(流程1)
1-(4-(三氟甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基)脲的制备
将胺2b(750mg,3.1mmol)(流程7)溶于20ml AcOEt并在0°C下将三光气(920mg,3.1mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1f(620mg,3.1mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC AcOEt 1/石油醚1)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到120mg白色固体。收率=9%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ1.89(4H,m),3.20(4H,m),4.33(2H,d,J=5.6Hz),4.60(2H,s),6.45(1H,dd,J=8Hz,J’=1.2Hz),6.79(1H,t,J=8.4Hz),7.04(1H,bs),7.16(1H,d),7.23(1H,t),7.35(1H,d),7.72(1H,dd,J=8.2Hz,J’=1.4Hz),8.16(1H,bs),10.63(1H,bs);[M+1]435.1(C21H21F3N4O3的计算值434.41)。
实施例48:1-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基)脲(流程1)
1-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基)脲的制备
将胺2c(420mg,1.6mmol)(流程7)溶于20ml AcOEt并在0°C下将三光气(475mg,1.6mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1f(180mg,1.1mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLCAcOEt 1/石油醚1)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到160mg白色固体。收率=32%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ1.57(2H,bs),1.68(4H,bs),2.85(4H,m),4.39(2H,d,J=5.6Hz),4.62(2H,s),6.47(1H,dd,J=7.8Hz,J’=1.2Hz),6.81(1H,t,J=8Hz),7.31(2H,m),7.43(2H,m),7.74(1H,dd,J=8.4Hz,J’=1.2Hz),8.18(1H,bs),10.65(1H,bs);[M+1]449.2(C22H23F3N4O3的计算值448.4)。
实施例49:1-(4-氯苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基)脲(流程1)
1-(4-氯苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基)脲的制备
将可商购的对-氯苄基胺(0.98ml,8mmol)溶于40ml AcOEt并在0°C下将三光气(2.37g,1当量)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于20ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1f(1.42g,7.11mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC AcOEt 1/石油醚1)。蒸发溶剂并向残余物中加入5% HCl。将固体过滤，用水、MeOH和二乙醚洗涤得到1.6g白色产物。收率=68%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ4.27(2H,d,J=5.6Hz),4.61(2H,s),6.47(1H,dd,J=7.8Hz,J’=1.2Hz),6.81(1H,t,J=8.2Hz),7.35(5H,m),7.73(1H,dd,J=8.2Hz,J’=1.2Hz),8.10(1H,bs),10.65(1H,bs);[M+1]332.4(C16H14ClN3O3的计算值331.75)。
实施例50:1-(4-氯-2-(二甲基氨基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基)脲(流程1)
1-(4-氯-2-(二甲基氨基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基)脲的制备
将胺2af(1g,5.5mmol)(流程8)溶于20ml AcOEt并在0°C下将三光气(1.63g,1当量)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于10ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1f(860mg,4.31mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLCAcOEt 1石油醚1)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到450mg白色固体。收率=28%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ2.63(6H,m),4.31(2H,d,J=5.6Hz),4.61(2H,s),6.47(1H,dd,J=7.8Hz,J’=1.6Hz),6.81(1H,t,J=8.4Hz),7.07(2H,m),7.25(2H,m),7.75(1H,dd,J=8.4Hz,J’=1.4Hz),8.14(1H,bs),10.65(1H,bs);[M+1]374.8(C17H18ClN4O3的计算值374.82)。
实施例51:1-(4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基)脲(流程1)
1-(4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基)脲的制备
将胺2ag(1g,4.9mmol)(流程8)溶于40ml AcOEt并在0°C下将三光气(1.46g,4.9mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1f(980mg,4.9mmol)的DMF(20ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC AcOEt 1/石油醚1)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(50ml)并用水(1X30ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到250mg白色固体。收率=13%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ1.89(4H,m),3.17(4H,m),4.35(2H,d),4.61(2H,s),6.47(1H,dd),6.80(3H,m),7.17(2H,m),7.82(1H,dd),8.15(1H,bs),10.75(1H,bs);[M+1]401.2(C20H21ClN4O3的计算值400.86)。
实施例52:1-(4-氯-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基)脲(流程1)
1-(4-氯-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基)脲的制备
将胺2ah(1.7g,7.59mmol)(流程8)溶于50ml AcOEt并在0°C下将三光气(2.26g,7.59mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1f(1.5g,7.51mmol)的DMF(20ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLCAcOEt 1/石油醚1)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(50ml)并用水(1X30ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到210mg白色固体。收率=7%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ1.54(2H,m),1.66(4H,m),2.78(4H,m),4.29(2H,d,J=5.6Hz),4.35(2H,d),4.61(2H,s),6.47(1H,dd,J=7.8Hz,J’=1.2Hz),6.81(1H,t,J=8Hz),7.13(4H,m),7.75(1H,dd,J=8.2Hz,J’=1.4Hz),8.14(1H,bs),10.66(1H,bs);[M+1]414.9(C21H23ClN4O3的计算值414.89)。
实施例53:1-(4-甲基-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基)脲(流程1)
1-(4-甲基-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基)脲的制备
将胺2bh(1.08g,5.3mmol)(流程8)溶于40ml AcOEt并在0°C下将三光气(1.56g,5.4mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于15ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1f(1g,5.46mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC AcOEt 1/石油醚9)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(50ml)并用水(1X30ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到150mg白色固体。收率=7%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ1.63(6H,m),2.25(3H,s),2.76(4H,m),4.28(2H,d,J=5.4Hz),4.61(2H,s),6.46(1H,dd,J=7.8Hz,J’=1.4Hz),6.81(3H,m),7.12(2H,m),7.75(1H,dd,J=8.2Hz,J’=1.6Hz),8.11(1H,s),10.66(1H,bs);[M+1]395.0(C22H26N4O3的计算值394.5)。
实施例54:1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基)脲(流程1)
1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基)脲的制备
将可商购的(6-氯吡啶-3-基)甲胺(800mg,5.61mmol)溶于40mlAcOEt并在0°C下将三光气(1.54g,5.6mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于10ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1f(900mg,4.51mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC AcOEt 9.5/MeOH 0.5)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(80ml)并用水(1X40ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到180mg米色固体。收率=12%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ4.31(2H,d,J=5.6Hz),4.60(2H,s),6.47(1H,dd),6.81(1H,t),7.40(1H,t),7.50(1H,d,J=8.2Hz),7.72(2H,m),8.13(1H,bs),8.34(1H,bs),10.66(1H,bs);[M+1]332.8(C15H13ClN4O3的计算值332.74)。
实施例55:2-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)乙酰胺(流程10)
2-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)乙酰胺的制备
将4-三氟甲基苯基乙酸(300mg,1.47mmol)溶于20ml THF并在0°C下将DEPC(0.28ml,1.3当量)和胺1a(260mg,1.2当量)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热过夜，然后蒸发并将残余物溶于AcOEt(30ml)，用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化，利用AcOEt作为洗脱剂得到150mg白色固体。收率=30%。1HNMR(DMSO,400MHz)δ3.78(2H,s),6.75(1H,d),6.84(1H,t),7.05(1H,d),7.56(2H,d,J=8Hz),7.70(2H,d,J=8Hz),9.80(1H,bs),10.18(1H,bs),10.64(1H,bs);[M+1]336.1(C16H12F3N3O2的计算值335.3)。
实施例56:2-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)乙酰胺(流程10)
2-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)乙酰胺的制备
将4-三氟甲基苯基乙酸(453mg,2.2mmol)溶于20ml THF并在0°C下将DEPC(0.43ml,1.3当量)和胺1b(400mg,2.66mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热过夜，然后蒸发并将残余物溶于AcOEt(30ml)，用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化，利用AcOEt作为洗脱剂得到360mg白色固体。收率=48%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ3.80(2H,s),7.10(3H,m),7.58(2H,d,J=8.4Hz),7.70(2H,d,J=8.2Hz),10.06(1H,bs),11.14(1H,bs);[M+1]336.9(C16H11F3N2O3的计算值336.3)。
实施例57:2-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-7-基)乙酰胺(流程10)
2-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-7-基)乙酰胺的制备
将4-三氟甲基苯基乙酸(453mg,2.2mmol)溶于20ml THF并在0°C下将DEPC(0.43ml,1.3当量)和胺1c(400mg,2.66mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热过夜，然后蒸发并将残余物溶于AcOEt(30ml)，用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化，利用AcOEt 3/石油醚7作为洗脱剂得到340mg白色固体。收率=46%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ3.86(2H,s),6.86(1H,d),7.06(1H,t),7.58(3H,m),7.70(2H,d,J=8.4Hz),10.32(1H,bs),8.73(1H,bs),11.80(1H,bs);[M+1]337.2(C16H11F3N2O3的计算值336.3)。
实施例58:2-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-5-基)乙酰胺(流程10)
2-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-5-基)乙酰胺的制备
将4-三氟甲基苯基乙酸(408mg,2mmol)溶于20ml THF并在0°C下将DEPC(0.358ml,1.2当量)和胺1d(427mg,2.6mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热过夜，然后蒸发并将残余物溶于AcOEt(30ml)，用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化，利用AcOEt作为洗脱剂得到550mg白色固体。收率=78.5%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ3.81(2H,s),4.55(2H,s),6.87(2H,m),7.05(1H,dd,J=7.6Hz,J’=6Hz),7.56(2H,d,J=8.2Hz),7.70(2H,d,J=8Hz),9.69(1H,bs),10.38(1H,bs);[M+1]351.2(C17H13F3N2O3的计算值350.3)。
实施例59:N-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-甲酰胺(流程11)
2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-甲酸21的制备
将2-氨基-3-羟基苯甲酸(1.2g,7.8mmol)悬浮在20ml THF中并在0°C下加入CDI(1.9g,1.5当量)。将混合物在80°C下加热5小时。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过用EtOAc/乙醚结晶而纯化得到520mg橙色固体。收率=37%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ7.45(3H,m),10.40(1H,bs),12.00(1H,bs)
N-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-甲酰胺的制备
将2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-甲酸21(260mg,1.45mmol)溶于20ml THF并在0°C下将DEPC(0.260ml,1.2当量)和4-氯-2-三氟苄基胺(0.25ml,1.2当量)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热过夜，然后蒸发并将残余物溶于AcOEt(30ml)，用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化，利用AcOEt 3/石油醚7作为洗脱剂得到110mg白色固体。收率=22.5%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ4.58(2H,d,J=5.8Hz),7.16(1H,t,J=8Hz),7.42(1H,dd,J=8.2Hz,J’=1Hz),7.55(2H,d,J=8.2Hz),7.65(3H,m),9.29(1H,bt),11.60(1H,bs);[M+1]336.9(C16H11F3N2O3的计算值336.3)。
实施例60:N-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-甲酰胺(流程11)
N-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-甲酰胺的制备
将2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-甲酸21(560mg,3.1mmol)溶于20ml THF并在0°C下将DEPC(0.55ml,1.2当量)和胺2c(964mg,1.2当量)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热过夜，然后蒸发并将残余物溶于AcOEt(30ml)，用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化，利用AcOEt 4/石油醚6作为洗脱剂得到250mg浅黄色固体。收率=19%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ4.58(2H,d,J=5.8Hz),7.14(1H,t,J=8Hz),7.41(4H,m),7.68(1H,dd,J=8Hz,J’=0.8Hz),9.20(1H,bt),11.59(1H,bs);[M+1]420.2(C21H20F3N3O3的计算值419.4)。
实施例61:N-(4-(三氟甲基)-2-吗啉代苄基)-2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-甲酰胺(流程11)
N-(4-(三氟甲基)-2-吗啉代苄基)-2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-甲酰胺的制备
将2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-甲酸21(240mg,1.3mmol)溶于20ml THF并在0°C下将DEPC(0.23ml,1.2当量)和胺2d(420mg,1.2当量)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热过夜，然后蒸发并将残余物溶于AcOEt(30ml)，用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化，利用AcOEt 4/石油醚6作为洗脱剂得到100mg白色固体。收率=18%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ2.94(4H,bs),3.78(4H,bs),4.64(2H,d,J=5.6Hz),7.18(1H,t),7.43(4H,m),7.66(1H,d),9.35(1H,bs),11.60(1H,bs);[M+1]422.2(C20H18F3N3O4的计算值421.37)。
实施例62:N-(4-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-5-甲酰胺(流程11)
N-(4-(三氟甲基)苄基)-2-氨基-3-羟基苯甲酰胺22a的制备
将2-氨基-3-羟基苯甲酸(2g,13mmol)溶于20ml DMF并在0°C下加入EDCI(2.7g,1.2当量)、羟基苯并三唑(1.9g,1.2当量)和4-三氟甲基苄基胺(2ml,1.2当量)。将混合物在室温下搅拌20小时。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过用EtOAc/乙醚结晶纯化得到3.5g米色固体。收率=86%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ4.49(2H,d,J=5.6Hz),6.00(2H,bs),6.41(1H,t,J=8Hz),6.76(1H,d,J=7.6Hz),7.11(1H,d,J=8.2Hz),7.51(2H,d,J=8Hz),7.69(2H,d,J=8Hz),8.81(1H,bt),9.58(1H,bs);[M+1]311.1(C15H13F3N2O2的计算值310.27)。
N-(4-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-5-甲酰胺的制备
将N-(4-(三氟甲基)苄基)-2-氨基-3-羟基苯甲酰胺22a(1g,3.2mmol)溶于20ml DMF并在0°C下加入TEA(0.9ml,2当量)和氯乙酰氯(0.3ml,1.2当量)。将混合物在室温下搅拌2小时。加入K2CO3(885mg,2当量)并将反应液在室温下搅拌20小时。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化，利用AcOEt 1/石油醚1作为洗脱剂得到500mg白色固体。收率=44%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ4.56(2H,d,J=5.4Hz),4.65(2H,s),7.04(2H,t),7.17(1H,d,J=7.8Hz),7.55(2H,d,J=8Hz),7.71(2H,d,J=8.2Hz),9.52(1H,bs),10.96(1H,bs);[M+1]351.1(C17H13F3N2O3的计算值350.3)。
实施例63:N-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-5-甲酰胺(流程11)
N-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-2-氨基-3-羟基苯甲酰胺22b的制备
将2-氨基-3-羟基苯甲酸(1g,6.5mmol)溶于20ml DMF并在0°C下加入EDCI(1.4g,1.2当量)、羟基苯并三唑(1g,1.2当量)和胺2c(2g,1.2当量)。将混合物在室温下搅拌20小时。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过用EtOAc/乙醚结晶纯化得到1.6g米色固体。收率=62.5%。[M+1]393.4(C20H22F3N3O2的计算值393.4)。
N-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-5-甲酰胺的制备
将N-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-2-氨基-3-羟基苯甲酰胺22b(2.5g,6.4mmol)溶于20ml DMF并在0°C下加入TEA(1.8ml,2当量)和氯乙酰氯(0.6ml,1.2当量)。将混合物在室温下搅拌2小时。加入K2CO3(1.77g,2当量)并将反应液在室温下搅拌20小时。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化，利用AcOEt 1/石油醚1作为洗脱剂得到1g白色固体。收率=36%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ1.57(2H,bs),1.69(4H,bs),2.82(4H,m),4.60(2H,d,J=5.4Hz),4.67(2H,s),7.09(1H,t,J=7.8Hz),7.20(1H,dd,J=8Hz,J’=1.2Hz),7.33(1H,m),7.41(2H,m),7.57(1H,m),9.38(1H,bt),11.02(1H,bs);[M+1]434.3(C22H22F3N3O3的计算值433.4)。
实施例64:N-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-甲酰胺(流程11)
N-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-氨基-2-羟基苯甲酰胺24b的制备
将3-氨基-2-羟基苯甲酸(1g,6.5mmol)溶于20ml DMF并在0°C下加入EDCI(1.4g,1.2当量)、羟基苯并三唑(1g,1.2当量)和胺2c(2g,1.2当量)。将混合物在室温下搅拌20小时。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化，利用AcOEt 1/石油醚9作为洗脱剂得到1.3g米色固体。收率=51%。[M+1]393.4(C20H22F3N3O2的计算值393.4)。
N-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-甲酰胺的制备
将N-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-氨基-2-羟基苯甲酰胺24b(830mg,2.1mmol)溶于10ml DMF并在0°C下加入TEA(0.58ml,2当量)和氯乙酰氯(0.2ml,1.2当量)。将混合物在室温下搅拌2小时。加入K2CO3(580mg,2当量)并将反应液在室温下搅拌20小时。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化，利用AcOEt 1/石油醚1作为洗脱剂得到460mg白色固体。收率=50%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ1.57(2H,bs),1.69(4H,bs),2.84(4H,m),4.58(2H,d,J=5.2Hz),4.69(2H,s),7.03(2H,m),7.30(2H,m),7.45(2H,m),8.70(1H,bt),10.85(1H,bs);[M+1]434.1(C22H22F3N3O3的计算值433.4)。
实施例65:3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-5-基4-(三氟甲基)苄基氨基甲酸酯(流程12)
5-羟基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮25的制备
将TEA(3.34ml,2当量)和氯乙酰氯(1,15ml,1.2当量)滴加到可商购的2-氨基苯-1,3-二醇(1,5g,11.99mmol)的20ml DMF溶液中。在室温下搅拌1小时后加入K2CO3(3.3g,2当量)并将反应液在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并向残余物中加入水。过滤后将固体物质用MeOH和二乙醚洗涤得到410mg灰色固体。收率=21%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ3.47(1H,bs),4.47(2H,s),6.44(2H,m),6.72(1H,t,J=8Hz)
3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-5-基4-(三氟甲基)苄基氨基甲酸酯的制备
将4-三氟甲基苄基胺(0.52ml,3.6mmol)溶于20ml AcOEt并在0°C下将三光气(1g,3.6mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物25(400mg,2.42mmol)和TEA(0.34ml,1当量)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌8小时。(TLC AcOEt 1/石油醚1)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到400mg白色固体。收率=45%。1HNMR(DMSO,200MHz)δ4.38(2H,d,J=6.4Hz),4.57(2H,s),6.85(3H,m),7.59(2H,d,J=8.2Hz),7.72(2H,d,J=8.4Hz),8.15(1H,bt),10.61(1H,bs);[M+1]367.1(C17H13F3N2O4的计算值366.3)。
实施例66:1-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)-3-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]脲
1-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)-3-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]脲的制备
向3-氨基甲基-6-三氟甲基吡啶(1g,4.7mmol)的THF(30mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq)并将混合物在70°C下加热过夜。将反应混合物蒸发，加入水并将水相用EtOAc萃取(3x20mL)。将合并的有机相用Na2SO4干燥并减压蒸发。将得到的油状物(0.96g,3.5mmol)溶于DMF(20mL)并加入二环胺1a(0.8mol eq)，然后将得到的混合物在100°C下加热过夜。减压除去溶剂并将残余物通过用MeOH/EtOAc混合物结晶纯化得到浅黄色固体状产物(0.42g,1.2mmol,34%收率)。1HNMR(DMSO,400MHz)δ4.43(bs,2H),6.64(d,1H,J=6),6.83(t,1H,J=8),6.96(d,2H,J=8),7.89(d,1H),8.03(d,1H),8.42(bs,1H),8.72(s,1H),10.07(bs,1H),10.59(bs,1H)。[M+1]351.80(C15H12F3N5O2的计算值351.28)。
实施例67:1-[[2-异丙氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)脲
2-异丙氧基-4-(三氟甲基)苄腈26a的制备(流程13)
将2-氟-4-(三氟甲基)-苄腈(0.5mL,3.59mmol)分小批加入到NaH60%(4mol eq)的异丙醇(10mL)混合物中。将反应混合物在50°C下加热过夜。蒸馏溶剂并将水加入到残余物中。将水溶液用EtOAc萃取(3x25mL)并将有机相减压蒸发以得到白色固体(0.84g,定量收率)。1HNMR(DMSO,200MHz)δ1.23(s,3H),1.34(s,3H),4.99(m,1H),7.44(m,2H),8.01(d,1H,J=8)。
[2-异丙氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲胺27a的制备
将腈26a(0.84g,3.66mmol)分小批加入到LiAlH4(0.28g,2mol eq)的在0°C下搅拌着的Et2O(30mL)混合物中。然后将混合物在室温下搅拌过夜。通过在0°C下加入水分解过量的LiAlH4，将形成的固体过滤，用Et2O洗涤并将滤液分离。将有机相用Na2SO4干燥并蒸发至干得到黄色油状的27a(0.80g,3.64mmol,96%收率)。
1-[[2-异丙氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)脲的制备
向27a(0.85g,3.6mmol)的THF(30mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq,1.24g)并将混合物在70°C下加热过夜。将反应混合物蒸发，加入水并将水相用EtOAc萃取(3x20mL)。将合并的有机相用Na2SO4干燥并减压蒸发(浅黄色油，1.25g，定量收率)。将得到的油状物(0.59g)溶于DMF(20mL)并加入二环胺1a(0.8mol eq,0.21g)，然后将得到的混合物在100°C下加热过夜。减压除去溶剂并将残余物通过色谱纯化(100%EtOAc)得到白色结晶固体状产物(0.15g,0.4mmol,36%收率)。1HNMR(DMSO,400MHz)δ1.29(s,3H),1.32(s,3H),4.32(d,2H,J=6),4.79(m,1H),6.60(m,2H),6.79-6.96(m,2H),7.28(d,2H),7.46(d,1H,J=6),8.37(s,1H),10.0(bs,1H),10.60(bs,1H)。[M+1]409.1(C19H19F3N4O3的计算值408.37)。
实施例68:1-[[2-异丙氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)脲
2-异丙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈28a的制备(流程14)
将2-氯-6-三氟甲基-烟腈(0.5g,2.4mmol)分小批加入到NaH 60%(4mol eq)的异丙醇(20mL)混合物中。将反应混合物在50°C下加热过夜。蒸发溶剂并将水加入到残余物中。将水溶液用EtOAc萃取(3x25mL)并将有机相减压蒸发得到黄色固体(0.45g,82%收率,1.96mmol)。1HNMR(DMSO,200MHz)δ1.35(s,3H),1.38(s,3H),5.33(m,1H),7.55(d,1H,J=6),8.26(d,1H,J=6)。
[2-异丙氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲胺29a的制备
将腈28a(0.45g,1.96mmol)分小批加入到LiAlH4(0.15g,2mol eq)的在0°C下搅拌着的Et2O(30mL)混合物中。然后将混合物在室温下搅拌过夜。通过在0°C下加入水分解过量的LiAlH4，将形成的固体过滤，用Et2O洗涤并将滤液分离。将有机相用Na2SO4干燥并蒸发至干得到黄色油状的29a(0.42g,1.79mmol,94%收率)，其未经进一步纯化直接使用。
1-[[2-异丙氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)脲的制备
向29a(0.42g,1.8mmol)的THF(25mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq,0.61g)并将混合物在70°C下加热过夜。将反应混合物蒸发，加入水并将水相用EtOAc萃取(3x20mL)。将合并的有机相用Na2SO4干燥并减压蒸发(浅黄色油,0.52g,定量收率)。将得到的油状物(0.25g)溶于DMF(15mL)并加入二环胺1a(0.8mol eq,0.09g)，然后将得到的混合物在100°C下加热过夜。减压除去溶剂并将残余物通过色谱纯化(100% EtOAc)得到浅黄色固体状产物(0.08g,0.4mmol,27%收率)。1HNMR(DMSO,400MHz)δ1.33(s,3H),1.36(s,3H),4.28(d,2H,J=6),5.28(m,1H),6.64(m,2H),6.87-6.93(m,2H),7.46(d,1H,J=8),7.78(d,1H),8.41(s,1H),9.99(bs,1H),10.62(bs,1H)。[M+1]409.7(C18H18F3N5O3的计算值409.36)。
实施例69:1-[[2-二甲基氨基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)脲
2-二甲基氨基-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈28d的制备(流程14)
向2-氯-6-(三氟甲基)烟腈(0.8g,3.8mmol)中加入六甲基磷酰胺(6moleq,4.16mL)并将混合物在150°C下加热48小时。将反应混合物在室温下冷却，加入水和盐水并将混合物用EtOAc萃取(4x35mL)。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干，得到黄色油状的28d(1.01g,定量收率)。1HNMR(DMSO,200MHz)δ1.33(s,3H),1.38(s,3H),7.41(d,1H,J=6),7.55(d,1H,J=6)。
3-(氨基甲基)-N,N-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺29d的制备
将腈28d(1g,4.6mmol)分小批加入到LiAlH4(0.5g,2mol eq)的在0°C下搅拌着的Et2O(30mL)混合物中。然后将混合物在室温下搅拌过夜。通过在0°C下加入水分解过量的LiAlH4，将形成的固体过滤，用Et2O洗涤并将滤液分离。将有机相用Na2SO4干燥并蒸发至干，得到黄色油状的29d(0.78g,3.5mmol,76%收率)，其未经进一步纯化直接使用。
1-[[2-二甲基氨基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)脲的制备
向29d(0.78g,3.5mmol)的THF(35mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq,1.21g)并将混合物在70°C下加热过夜。将反应混合物蒸发，加入水并将水相用EtOAc萃取(3x25mL)。将合并的有机相用Na2SO4干燥并减压蒸发(浅橙色油,定量收率)。将得到的油状物(0.7g,2.4mmol)溶于DMF(30mL)并加入二环胺1a(0.8mol eq,0.26g)，然后将得到的混合物在100°C下加热过夜。减压除去溶剂并将残余物通过色谱纯化(9.5:0.5EtOAc:MeOH)，得到浅黄色固体状产物(0.08g,0.2mmol,20%收率)。1HNMR(DMSO,400MHz)δ2.84(s,6H),4.38(d,2H,J=6),6.60(dd,1H),6.79(m,2H),6.99(m,1H),7.37(d,1H,J=6),7.84(d,1H,J=8),8.37(s,1H),10.0(bs,1H),10.60(bs,1H)。[M+1]394.9(C17H17F3N6O2的计算值394.35)。
实施例70:1-[(4-叔丁基苯基)甲基]-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)脲
向4-叔丁基苄基胺(2mL,11.36mmol)的THF(30mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq,3.86g)并将混合物在70°C下加热过夜。将反应混合物蒸发,加入水并将水相用EtOAc萃取(3x30mL)。将合并的有机相用Na2SO4干燥并减压蒸发(浅黄色油,定量收率)。将得到的油状物(1.6g,6.2mmol)溶于DMF(25mL)并加入二环胺1a(0.8mol eq,0.74g)，然后将得到的混合物在100°C下加热过夜。减压除去溶剂并将残余物通过用MeOH结晶而纯化,得到白色固体状产物(0.54g,1.59mmol,26%收率)。1HNMR(DMSO,400MHz)δ1.26(s,9H),4.28(d,2H,J=6),6.34(dd,1H),6.36(t,1H),6.83-6.91(m,2H),7.26(d,2H,J=8),7.37(d,2H,J=8),8.20(s,1H9,9.89(bs,1H),10.61(bs,1H)。[M+1]338.82(C19H22N4O2的计算值338.40)。
实施例71:1-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)-3-[[2-(1-哌啶基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]脲
2-(1-哌啶基)-6-(三氟甲基)-吡啶-3-甲腈28f的制备(流程14)
向2-氯-6-三氟甲基-烟腈(0.5g,2.42mmol)的无水EtOH(20mL)溶液中加入哌啶(4mol eq,1mL)并将混合物在90°C下加热3小时。将混合物浓缩，加入水并将混合物用EtOAc萃取(3x20mL)。将合并的有机相干燥并蒸发至干，得到浅黄色油状的2-(1-哌啶基)-6-三氟甲基)-吡啶-3-甲腈(0.67g,定量收率)。1HNMR(DMSO,200MHz)δ3.33(m,4H),3.56(m,4H),7.25(d,1H),7.36(d,1H,J=6)。
2-(1-哌啶基)-6-(三氟甲基)-3-氨基甲基-吡啶29f的制备
将溶于Et2O(20mL)的腈28f(0.67g,2.66mmol)分小批加入LiAlH4(0.202g,2mol eq)的在0°C下搅拌着的Et2O(25mL)混合物中。然后将混合物在室温下搅拌过夜。通过在0°C下加入水分解过量的LiAlH4，将形成的固体过滤，用Et2O洗涤并将滤液分离。将有机相用Na2SO4干燥并蒸发至干，得到黄色油状的29f(0.48g,1.85mmol,69%收率)，其未经进一步纯化直接使用。
1-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)-3-[[2-哌啶基-1-基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]脲的制备
向29f(0.48g,1.85mmol)的THF(20mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq,0.63g)并将混合物加热5小时。将反应混合物蒸发，加入水并将水相用EtOAc萃取(3x20mL)。将合并的有机相用Na2SO4干燥并减压蒸发。将得到的油状物(0.78g,定量收率)溶于DMF(20mL)并加入二环胺1a(0.8moleq,0.26g)，然后将得到的混合物在100°C下加热过夜。减压除去溶剂并将残余物通过色谱纯化(9.5:0.5EtoAc:MeOH)，得到浅黄色固体状产物(0.14g,0.32mmol,15%收率)。1HNMR(DMSO,400MHz)δ1.63(m,6H),3.09(m,4H),4.36(d,2H,J=6),6.61(d,1H,J=8),6.84(t,2H),6.95(d,1H,J=6),7.42(d,1H,J=8),7.87(d,1H,J=6),8.37(s,1H),10.01(bs,1H),10.59(bs,1H)。[M+1]434.91(C20H21F3N6O2的计算值434.41)。
实施例72:1-[[2-(2-二甲基氨基乙氧基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)脲。
2-(2-二甲基氨基乙氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈28b的制备(流程14)
向N,N-二甲基氨基乙醇(25mL)中在0°C下分小批加入NaH 60%(4mol eq,0.465g,11.62mmol)，10分钟后缓慢加入2-氯-6-三氟甲基-烟腈(0.6g,2.90mmol)。将混合物在65°C下加热4小时。然后减压除去溶剂,加入水并将水相用EtOAc萃取(3x30mL)。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压蒸发，得到浅黄色油(0.69g,2.66mmol,92%收率)，其未经进一步纯化直接使用。
2-[[3-(氨基甲基)-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-N,N-二甲基-乙胺29b的制备
将腈28b(2.66mmol)溶于无水EtOH(30mL)，加入C/Pd 10%(0.25mg)并将混合物在70psi下氢化过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液减压蒸发，得到棕色油状的29b(0.6g,2.28mmol,86%收率)。1HNMR(DMSO,200MHz)δ2.20(s,6H),2.65(t,2H),3.23(m,2H),4.01(m,2H),7.60(d,1H),7.99(bs,2H),8.38(d,1H,J=8)。
1-[[2-(2-二甲基氨基乙氧基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)脲的制备
向29b(0.6g,2.28mmol)的THF(20mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq,0.78g)并将混合物在70°C下加热6小时。将反应混合物蒸发，加入水并将水相用EtOAc萃取(3x25mL)。将合并的有机相用Na2SO4干燥并减压蒸发(黄色油,0.72g,88%收率)。将得到的油状物溶于DMF(20mL)并加入二环胺1a(0.8mol eq,0.24g)，然后将得到的混合物在100°C下加热过夜。减压除去溶剂并将残余物通过色谱纯化(8:2EtOAc:MeOH)，得到浅黄色固体状产物(0.088g,0.158mmol,10%收率)。1HNMR(DMSO,400MHz)δ2.27(s,6H),2.73(t,2H),4.25(d,2H,J=6),4.46(t,2H),6.60(d,1H),6.83(m,2H),7.01(d,1H),7.43(d,1H),7.80(d,1H),8.60(s,1H),10.02(bs,1H),10.62(bs,1H)。[M+1]439.02(C19H21F3N6O3的计算值438.40)。
实施例73:1-[[2-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)脲(流程13)
2-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-(三氟甲基)苄腈26b的制备
向在0°C下冷却的N,N-二甲基氨基乙醇(15mL)中加入NaH 60%(1.15g,4mol eq)，然后加入2-氟-4-三氟甲基-苄腈(1mL,7.18mmol)。将混合物在60°C下加热4小时，然后减压除去溶剂并将水加入到残余物中。将水相用EtOAc萃取(3x30mL)，将有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干，得到浅黄色油状的26b(2.1g,定量收率)。1HNMR(DMSO,200MHz)δ1.21(s,3H),1.31(s,3H),2.21(t,2H,J=8),2.48(t,2H,J=8),6.54(dd,1H,J=2),6.82(m,2H)。
2-[2-(氨基甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-N,N-二甲基-乙胺27b的制备
将溶于Et2O(20mL)的腈26b(2.15g,8.33mmol)分小批加入LiAlH4(0.63g,2mol eq)的在0°C下搅拌着的Et2O(25mL)混合物中。然后将混合物在室温下搅拌过夜。通过在0°C下加入水分解过量的LiAlH4，将形成的固体过滤，用Et2O洗涤并将滤液分离。将有机相用Na2SO4干燥并蒸发至干，得到黄色油状的27b(1.48g,5.64mmol,67%收率)，其未经进一步纯化直接使用。
1-[[2-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)脲的制备
向27b(1.48g,5.64mmol)的THF(25mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq,1.92g)并将混合物在70°C下加热过夜。将反应混合物蒸发，加入水并将水相用EtOAc萃取(3x30mL)。将合并的有机相用Na2SO4干燥并减压蒸发(浅黄色油,1.91g,95%收率)。将得到的油状物(0.95g,2.68mmol)溶于DMF(20mL)并加入二环胺1a(0.8mol eq,0.32g)，然后将得到的混合物在100°C下加热过夜。减压除去溶剂并将残余物通过色谱纯化(8:2EtOAc:MeOH)，得到白色固体状产物(0.17g,20%收率)。1HNMR(DMSO,400MHz)δ2.24(s,6H),2.68(t,2H,J=6),4.19(t,2H,J=6),4.32(d,2H,J=6),6.60(m,2H),6.67(t,1H),6.93(d,1H,J=4),7.28(m,2H),7.43(d,1H),8.40(s,1H),9.98(s,1H),10.60(s,1H)。[M+1]438.01(C20H22F3N5O3的计算值437.42)。
实施例74:1-[(4-叔丁基-2-氯-苯基)甲基]-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)脲
4-叔丁基-2-氯-苄腈9的制备(多步反应)(流程4)
-向4-叔丁基乙酰苯胺7(5g,26.1mmol)的DMF(30mL)溶液中在0°C下加入NCS(1.5mol eq,5.23g)并将混合物在室温下搅拌过夜。加入水并将形成的固体滤出，得到浅黄色固体状的8(定量收率，5.8g)。
-将乙酰基8通过用20%HCl水溶液处理过夜而脱保护，得到红色油状的苯胺衍生物(75%收率)。
-将8的苯胺衍生物(5g,5.43mmol)溶于10:6HOAc:水(35mL)。向该溶液中加入浓H2SO4(4.5mL)并将该溶液在10°C下冷却并用NaNO2(2.1g,1.1mol eq)的水(5mL)溶液处理。加入完成后，将反应混合物在10°C下搅拌1小时。在该时间内将四-丁基氰化铵(36.4g,5mol eq)的水(25mL)溶液加入到冷的搅拌着的CuSO4x5H2O(8.2g,1.2mol eq)的水(25mL)溶液中。向该混合物中加入NaHCO3(18.15g)和甲苯(50mL)并将形成的混合物在55°C下加热以溶解所形成的固体。在N2下于55°C下向该溶液中滴加重氮盐溶液。将反应混合物在55°C下保持30分钟。然后冷却并用甲苯萃取三次。将合并的有机萃取液用1N NaOH和盐水洗涤，然后干燥并蒸发至干，得到红棕色油，将其通过色谱纯化(9.5:0.5石油醚:EtOAc)，得到红色油状的腈9(2.2g,43%收率)。1HNMR(DMSO,200MHz)δ1.28(s,9H),7.54(dd,1H,J=2),7.71(d,1H,J=2),7.96(d,1H,J=8)。
(4-叔丁基-2-氯-苯基)-甲胺11c的制备
将溶于Et2O(30mL)的腈9(0.97g,4mmol)分小批加入LiAlH4(0.3g,2mol eq)的在0°C下搅拌着的Et2O(25mL)混合物中。然后将混合物在室温下搅拌过夜。通过在0°C下加入水分解过量的LiAlH4，将形成的固体过滤，用Et2O洗涤并将滤液分离。将有机相用Na2SO4干燥并蒸发至干，得到橙色油状的11c(1g,定量收率)，其未经进一步纯化直接使用。
1-[(4-叔丁基-2-氯-苯基)甲基]-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)脲的制备
向11c(1g,4.6mmol)的THF(40mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq,1.4g)并将混合物在70°C下加热过夜。将反应混合物蒸发，加入水并将水相用EtOAc萃取(3x30mL)。将合并的有机相用Na2SO4干燥并减压蒸发(红色油,1.36g,98%收率)。将得到的油状物(1.36g,3.99mmol)溶于DMF(20mL)并加入二环胺1a(0.8mol eq,0.47g)，然后将得到的混合物在100°C下加热过夜。减压除去溶剂并将残余物通过色谱纯化(100%EtOAc)，得到白色固体状产物(0.29g,21%收率)。1HNMR(DMSO,200MHz)δ1.26(s,9H),4.35(d,2H,J=6),6.64(d,1H,J=8),6.87(m,3H),7.40(m,3H),8.31(s,1H),9.94(bs,1H),10.59(bs,1H)。[M+1]373.05(C19H21ClN4O2的计算值372.85)。实施例75:1-[(4-叔丁基-2-吡咯烷-1-基-苯基)甲基]-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)脲
4-叔丁基-2-吡咯烷-1-基-苄腈10a的制备(多步反应)(流程4)
将腈9(2.2g,11.3mmol)在不锈钢高压容器中与吡咯烷(3.75mL,4mol eq)一起在200°C下加热12小时。将反应混合物浓缩，加入水和盐水并将混合物用EtOAc萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干，得到红色油状的10a(2.6g,定量收率)，其未经进一步纯化直接用于下一步骤。
(4-叔丁基-2-吡咯烷-1-基-苯基)甲胺11a的制备
将溶于Et2O(30mL)的腈10a(2.6g,11.4mmol)分小批加入到LiAlH4(0.87g,2mol eq)的在0°C下搅拌着的Et2O(25mL)混合物中。然后将混合物在室温下搅拌过夜。通过在0°C下加入水分解过量的LiAlH4，将形成的固体过滤，用Et2O洗涤并将滤液分离。将有机相用Na2SO4干燥并蒸发至干，得到橙色油状的11a(2.7g,定量收率)。1HNMR(DMSO,200MHz)δ1.25(s,9H),1.82(m,4H),2.49(m,4H),3.09(m,2H),3.67(m,2H),6.86(dd,1H),7.35(m,2H)。
1-[(4-叔丁基-2-吡咯烷-1-基-苯基)甲基]-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)脲的制备
向11a(2.7g,11.6mmol)的THF(40mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq,3.96g)并将混合物在70°C下加热过夜。将反应混合物蒸发，加入水并将水相用EtOAc萃取(3x30mL)。将合并的有机相用Na2SO4干燥并减压蒸发(红色油,3.6g,95%收率)。将得到的油状物(1.8g,5.52mmol)溶于DMF(20mL)并加入二环胺1a(0.8mol eq,0.65g)，然后将得到的混合物在100°C下加热过夜。减压除去溶剂并将残余物通过色谱纯化(100% EtOAc)，得到白色固体状产物(0.17g,20%收率)。1HNMR(DMSO,200MHz)δ1.26(s,9H),1.88(m,4H),3.13(m,4H),4.31(d,2H,J=6),6.52(bt,1H),6.59(d,1H,J=8),6.93(m,4H),7.19(d,1H,J=8),8.26(s,1H),9.93(bs,1H),10.59(bs,1H)。[M+1]408.03(C23H29N5O2的计算值407.51)。
实施例76:1-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)-3-[[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基]脲
1-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)-3-[[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基]脲的制备
向[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲胺(0.48g,2.91mmol)的THF(20mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq,0.99g)并将混合物在70°C下加热过夜。将反应混合物蒸发，加入水并将水相用EtOAc萃取(3x25mL)。将合并的有机相用Na2SO4干燥并减压蒸发(黄色油,1.68g,定量收率)。将得到的油状物溶于DMF(20mL)并加入二环胺1f(0.8mol eq,0.57g)，然后将得到的混合物在100°C下加热过夜。减压除去溶剂并将残余物通过用MeOH/EtOAc混合物结晶纯化，得到浅黄色固体状产物(0.088g,10%收率)。1HNMR(DMSO,400MHz)δ4.37(d,2H,J=6),4.60(s,2H),6.46(m,2H),6.77(t,1H,J=8),7.16(m,1H),7.37(t,1H),7.72(dd,1H,J=2),8.16(s,1H),10.64(bs,1H)。
实施例77:1-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)-3-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]脲
向3-氨基甲基-6-三氟甲基吡啶(1g,4.7mmol)的THF(30mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq)并将混合物在70°C下加热过夜。将反应混合物蒸发，加入水并将水相用EtOAc萃取(3x20mL)。将合并的有机相用Na2SO4干燥并减压蒸发。将得到的油状物(0.8g,2.96mmol)溶于DMF(20mL)并加入二环胺1f(0.8mol eq,0.47g)，然后将得到的混合物在100°C下加热过夜。减压除去溶剂并将残余物通过色谱纯化(100%EtOAc)，得到浅黄色固体状产物(0.37g,42%收率)。1HNMR(DMSO,200MHz)δ4.39(d,2H,J=6),4.61(s,2H),6.46(dd,1H,J=2),6.81(t,1H,J=8),7.43(t,1H),7.68(dd,1H,J=2),7.90(m,2H),8.18(s,1H),8.69(s,1H),10.66(s,1H)。[M+1]355.88(C15H13F3N3O3的计算值355.27)。
实施例78:1-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)-3-[[2-(1-哌啶基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]脲(流程14)
向29f(0.48g,1.85mmol)的THF(20mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq,0.63g)并将混合物加热5小时。将反应混合物蒸发，加入水并将水相用EtOAc萃取(3x20mL)。将合并的有机相用Na2SO4干燥并减压蒸发。将得到的油状物(0.78g,定量收率)溶于DMF(20mL)并加入二环胺1f(0.8moleq,0.23g)，然后将得到的混合物在100°C下加热过夜。减压除去溶剂并将残余物通过色谱纯化(1:1EtOAc:石油醚)，得到浅黄色固体状产物(0.067g,13%收率)。1HNMR(DMSO,400MHz)δ1.62(m,6H),3.09(m,4H),4.33(d,2H,J=6),4.62(s,2H),6.46(dd,1H,J=2),6.81(t,1H,J=8),7.42(bt,1H),4.46(d,1H,J=8),7.74(m,2H),8.20(s,1H),10.66(s,1H)。[M+1]450.02(C21H22F3N5O3的计算值449.43)。
实施例79:1-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)-3-(对-甲苯基甲基)脲
向4-甲基苄基胺(1.5mL,11.8mmol)的THF(30mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq,3.8g)并将混合物在70°C下加热过夜。将反应混合物蒸发，加入水并将水相用EtOAc萃取(3x30mL)。将合并的有机相用Na2SO4干燥并减压蒸发得到白色固体(11.78mmol,2.53g,定量收率)。将得到的固体(0.83g,3.88mmol)溶于DMF(20mL)并加入二环胺1f(0.8mol eq,0.62g)，然后将得到的混合物在100°C下加热过夜。减压除去溶剂并将残余物通过用热MeOH结晶纯化，得到浅黄色固体状产物(0.078g,8%收率)。1HNMR(DMSO,200MHz)δ2.27(s,3H),4.24(d,2H,J=6),4.59(s,2H),6.28(t,1H),4.47(dd,1H),6.80(t,1H,J=8),7.11-7.21(m,4H),7.77(dd,1H,J=2),8.07(s,1H),10.63(bs,1H)。[M+1]311.99(C17H17N3O3的计算值311.34)。
实施例80:1-[[6-甲基-2-(1-哌啶基)-3-吡啶基]甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲(流程16)
向33b(1.06g,5.18mmol)的THF(20mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq,1.76g)并将混合物加热6小时。将反应混合物蒸发，加入水并将水相用EtOAc萃取(3x20mL)。将合并的有机相用Na2SO4干燥并减压蒸发得到油状物(1.04g,3.36mmol)。将一份(0.5g,1.67mmol)溶于DMF(20mL)并加入二环胺1f(0.8mol eq,0.25g)，然后将得到的混合物在100°C下加热过夜。减压除去溶剂并将残余物通过色谱纯化(1:1EtOAc:石油醚)得到白色固体状产物(0.13g,28%收率)。1HNMR(DMSO,400MHz)δ1.63(m,6H),2.48(s,3H),2.94(m,4H),4.24(d,2H,J=6),4.61(s,2H),6.45(dd,1H,J=2),6.83(m,2H),7.21(bt,1H),7.48(d,1H,J=8),7.76(dd,1H,J=2),8.12(s,1H),10.65(s,1H)。[M+1]396.03(C21H25N5O3的计算值395.45)。
实施例81:1-[[2-异丙氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲(流程13)
向27a(0.85g,3.6mmol)的THF(30mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq,1.24g)并将混合物在70°C下加热过夜。将反应混合物蒸发，加入水并将水相用EtOAc萃取(3x20mL)。将合并的有机相用Na2SO4干燥并减压蒸发(浅黄色油,1.25g,定量收率)。将得到的油状物(0.6g,1.82mmol)溶于DMF(20mL)并加入二环胺1f(0.8mol eq,0.29g)，然后将得到的混合物在100°C下加热过夜。减压除去溶剂并将残余物通过色谱纯化(1:1EtOAc:石油醚)，得到白色固体状产物(0.121g,0.29mmol,16%收率)。1HNMR(DMSO,400MHz)δ1.29(s,3H),1.32(s,3H),4.28(d,2H,J=6),4.62(s,2H),4.79(m,1H),6.49(dd,1H,J=2),6.80(t,1H,J=8),7.25(m,4H),7.71(dd,1H),8.21(s,1H),10.65(s,1H)。[M+1]423.97(C20H20F3N3O4的计算值423.38)。
实施例82:1-[[2-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲(流程14)
2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈28c的制备
向2-氯-6-三氟甲基-烟腈(0.5g,2.4mmol)的甲醇(30mL)溶液中分小批加入甲醇钠(2mol eq,0.26g)。将反应混合物在60°C下加热过夜。减压蒸发溶剂并将水加入到残余物中。将水溶液用EtOAc萃取(3x25mL)并将有机相减压蒸发，得到浅黄色油状的28c(0.48g,2.33mmol,97%收率)。1HNMR(DMSO,200MHz)δ4.04(s,3H),7.71(d,1H,J=6),8.59(d,1H,J=6)。
[2-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲胺29c的制备
将腈28c(0.48g,2.33mmol)溶于MeOH(30mL)并向该溶液中加入Pd/C10%(0.3g)。将混合物在70psi下氢化过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，将滤液减压蒸发得到黄色油状的29c(0.38g,1.84mmol,79%收率)，其未经进一步纯化直接使用。
1-[[2-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲的制备
向29c(0.38g,1.84mmol)的THF(15mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq,0.63g)并将混合物在70°C下加热过夜。将反应混合物蒸发，加入水并将水相用EtOAc萃取(3x25mL)。将合并的有机相用Na2SO4干燥并减压蒸发(黄色油,0.62g,定量收率)。将得到的油状物溶于DMF(20mL)并加入二环胺1f(0.8mol eq,0.21g)，然后将得到的混合物在100°C下加热过夜。减压除去溶剂并将残余物通过色谱纯化(1:1EtOAc:石油醚)，得到白色固体状产物(0.1g,14%收率)。1HNMR(DMSO,400MHz)δ3.96(s,3H),4.29(d,2H,J=6),4.62(s,2H),6.46(dd,1H,J=2),6.80(t,1H,J=8),7.34(bt,1H),7.51(d,1H,J=8),7.72(m,2H),8.24(s,1H),10.66(s,1H)。[M+1]396.99(C17H15F3N4O4的计算值396.32)。
实施例83:1-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)-3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]脲
向三光气(0.07g,0.37mol eq)的无水CH2Cl2(10mL)溶液中缓慢加入溶于CH2Cl2(10mL)的胺1f(0.2g,1mmol)和DIEA(2.2mol eq,0.4mL)。加入完成后，将反应混合物在室温下搅拌15分钟。然后一次性加入溶于CH2Cl2(10mL)的[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺(1mol eq,0.18g)和DIEA(2.2mol eq,0.4mL)。将得到的混合物在室温下搅拌12小时。减压除去溶剂，加入水并将混合物用EtOAc萃取(3x20mL)。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。将残余物通过用EtOAc结晶进行纯化，得到黄色固体状产物(0.132g,37%收率)。1HNMR(DMSO,400MHz)δ4.47(d,2H,J=6),4.63(s,2H),6.46(dd,1H,J=2),6.80(t,1H,J=8),7.57m,2H),7.72(dd,1H,J=2),8.18(dd,1H,J=2),8.22(s,1H),8.90(m,1H),10.66(s,1H)。[M+1]366.94(C16H13F3N4O3的计算值366.29)。
实施例84:1-[(2-异丙氧基-4-甲基-苯基)甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲(流程15)
2-异丙氧基-4-甲基-苄腈30a的制备
将2-氟-4-甲基-苄腈(0.8g,3.99mmol)分小批加入到NaH 60%(4moleq,0.61g)的异丙醇(30mL)混合物中。将反应混合物在50°C下加热过夜。蒸发溶剂并将水加入到残余物中。将水溶液用EtOAc萃取(3x25mL)并将有机相减压蒸发，得到易潮解的白色固体状的30a(1.09g,6.22mmol)。1HNMR(DMSO,200MHz)δ1.21(s,3H),1.28(s,3H),2.10(s,3H),4.89(m,1H),7.41(d,1H),7.55(s,1H),7.89(m,1H)。
[2-异丙氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲胺31a的制备
将腈30a(1.09g,6.22mmol)分小批加入到LiAlH4(0.47g,2mol eq)的在0°C下搅拌着的Et2O(40mL)混合物中。然后将混合物在室温下搅拌过夜。通过在0°C下加入水分解过量的LiAlH4，将形成的固体过滤，用Et2O洗涤并将滤液分离。将有机相用Na2SO4干燥并蒸发至干得到黄色油状的31a(0.95g,85%收率)，其未经进一步纯化直接使用。
1-[(2-异丙氧基-4-甲基-苯基)甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲的制备
向31a(0.95g,5.20mmol)的THF(20mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq,1.80g)并将混合物在70°C下加热6小时。将反应混合物蒸发，加入水并将水相用EtOAc萃取(3x35mL)。将合并的有机相用Na2SO4干燥并减压蒸发(黄色油,1.4g,97%收率)。将得到的油状物(0.7g,2.56mmol)溶于DMF(20mL)并加入二环胺1f(0.8mol eq,0.24g)，然后将得到的混合物在100°C下加热过夜。减压除去溶剂并将残余物通过色谱纯化(1:1EtOAc:石油醚)得到白色固体状产物(0.104g,24%收率)。1HNMR(DMSO,400MHz)δ1.26(s,3H),1.29(s,3H),2.26(s,3H),4.18(d,2H,J=6),4.60(m,3H),6.44(dd,1H),6.76(m,2H),6.99(m,3H),7.76(dd,1H),8.13(s,1H),10.64(s,1H)。[M+1]370.00(C20H23N3O4的计算值369.41)。
实施例85:1-[(2-异丙氧基-6-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲(流程16)
2-异丙氧基-6-甲基-吡啶-3-甲腈32a的制备
将2-氯-6-甲基-烟腈(0.8g,5.2mmol)分小批加入到NaH 60%(4mol eq,0.8g)的异丙醇(30mL)混合物中。将反应混合物在50°C下加热过夜。蒸发溶剂并将水加入到残余物中。将水溶液用EtOAc萃取(3x30mL)并将有机相减压蒸发，得到浅黄色易潮解的固体状的32a(1.25g,定量收率)。1HNMR(DMSO,200MHz)δ1.24(s,3H),1.32(s,3H),2.25(s,3H),5.02(m,1H),7.31(d,1H),7.69(m,1H)。
[2-异丙氧基-6-甲基-3-吡啶基]甲胺33a的制备
将溶于Et2O(20mL)和THF(10mL)的腈32a(1.25g,7.12mmol)分小批加入到在0°C下搅拌着的LiAlH4(0.54g,2mol eq)的Et2O(50mL)混合物中。然后将混合物在室温下搅拌过夜。通过在0°C下加入水分解过量的LiAlH4，将形成的固体过滤，用Et2O洗涤并将滤液分离。将有机相用Na2SO4干燥并蒸发至干，得到黄色油状的33a(1.14g,6.35mmol,89%收率)，其未经进一步纯化直接使用。
1-[(2-异丙氧基-6-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲的制备
向33a(1.14g,6.35mmol)的THF(30mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq,2.16g)并将混合物在70°C下加热6小时。将反应混合物蒸发，加入水并将水相用EtOAc萃取(3x35mL)。将合并的有机相用Na2SO4干燥并减压蒸发(黄色油,1.61g,93%收率)。将得到的油状物(0.34g,1.25mmol)溶于DMF(20mL)并加入二环胺1f(0.8mol eq,0.20g)，然后将得到的混合物在100°C下加热过夜。减压除去溶剂并将残余物通过色谱纯化(1:1EtOAc:石油醚)，得到白色固体状产物(0.07g,21%收率)。1HNMR(DMSO,400MHz)δ1.28(s,3H),1.31(s,3H),2.34(s,3H),4.14(d,2H,J=6),4.60(s,2H),5.25(m,1H),6.48(dd,1H),6.77(m,2H),7.11(t,1H),7.44(d,1H,J=8),7.71(dd,1H),8.16(s,1H),10.64(bs,1H)。[M+1]370.95(C19H22N4O4的计算值370.40)。
实施例86:1-[[2-二甲基氨基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲(流程14)
向29d(0.78g,3.5mmol)的THF(35mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq,1.21g)并将混合物在70°C下加热过夜。将反应混合物蒸发，加入水并将水相用EtOAc萃取(3x25mL)。将合并的有机相用Na2SO4干燥并减压蒸发(浅橙色油,定量收率)。将得到的油状物(0.46g)溶于DMF(25mL)并加入二环胺1f(0.8mol eq,0.2g)，然后将得到的混合物在100°C下加热过夜。减压除去溶剂并将残余物通过色谱纯化(7:3EtOAc:石油醚)得到浅黄色固体状产物(0.12g,21%收率)。1HNMR(DMSO,400MHz)δ2.84(s,6H),4.36(d,2H,J=6),4.62(s,2H),6.49(dd,1H),6.80(t,1H),7.36(m,2H),7.73(m,2H),8.20(s,1H),10.66(bs,1H)。[M+1]410.02(C18H18F3N5O3的计算值409.36)。
实施例87:1-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)-3-[[2-吡咯烷-1-基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]脲(流程14)
向2-(1-吡咯烷基)-6-(三氟甲基)-3-氨基甲基-吡啶29e(0.58g,2.3mmol)的THF(25mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq,0.77g)并将混合物加热5小时。将反应混合物蒸发，加入水并将水相用EtOAc萃取(3x20mL)。将合并的有机相用Na2SO4干燥并减压蒸发。将得到的油状物(0.51g,1.52mmol)溶于DMF(20mL)并加入二环胺1f(0.8mol eq,0.20g)，然后将得到的混合物在100°C下加热过夜。减压除去溶剂并将残余物通过色谱纯化(1:1EtOAc:石油醚)得到白色固体状产物(0.12g,24%收率)。1HNMR(DMSO,400MHz)δ1.89(m,4H),3.56(m,4H),4.41(d,2H,J=6),4.618s,2H),6.46(dd,1H,J=2),6.80(t,1H,J=8),7.12(d,1H,J=8),7.25(t,1H),7.70(m,2H),8.17(bs,1H),10.66(bs,1H)。[M+1]436.03(C20H20F3N5O3的计算值435.40)。
实施例88:1-[[2-(咪唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲
2-咪唑-1-基-4-(三氟甲基)苄腈的制备
向NaH 60%(0.09g,3.97mmol)的DMF(20mL)悬浮液中在0°C下一次性加入1H-咪唑(2.5mol eq,0.61g)。10分钟后加入2-氯-4-(三氟甲基)-苄腈(0.5mL,3.61mmol)并将反应混合物在100°C下加热2小时。将反应液在室温下冷却，加入水并将水溶液用EtOAc萃取(3x25mL)。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干，得到黄色油状的2-咪唑-1-基-4-(三氟甲基)苄腈(0.63g,73%收率)，其未经进一步纯化直接使用。
[2-(咪唑-1-基)-4-(三氟甲基)]苯甲胺的制备
将溶于Et2O(20mL)的上述腈(0.63g,2.66mmol)分小批加入在0°C下搅拌着的LiAlH4(0.202g,2mol eq)的Et2O(20mL)混合物中。然后将混合物在室温下搅拌过夜。通过在0°C下加入水分解过量的LiAlH4，将形成的固体过滤，用Et2O洗涤并将滤液分离。将有机相用Na2SO4干燥并蒸发至干，得到橙色油状的[2-(咪唑-1-基)-4-(三氟甲基)]苯甲胺(0.53g,83%收率)。1HNMR(DMSO,200MHz)δ4.32(bs,2H),7.23(s,1H),7.89(s,1H),8.21(d,1H,J=8),8.41(m,1H),8.94(dd,1H,J=2)。
1-[[2-咪唑-1-基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲的制备
向[2-(咪唑-1-基)-4-三氟甲基)]苯甲胺(0.53g,2.2mmol)的THF(35mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq,0.75g)并将混合物在70°C下加热过夜。将反应混合物蒸发，加入水并将水相用EtOAc萃取(3x25mL)。将合并的有机相用Na2SO4干燥并减压蒸发(浅橙色油,定量收率)。将得到的油状物(0.51g,1.52mmol))溶于DMF(20mL)并加入二环胺1f(0.8mol eq,0.2g)，然后将得到的混合物在100°C下加热过夜。减压除去溶剂并将残余物通过色谱纯化(100%EtOAc)得到白色固体状产物(0.14g,28%收率)。1HNMR(DMSO,400MHz)δ4.20(d,2H,J=6),4.62(s,2H),6.46(dd,1H,J=2),6.79(t,1H,J=8),7.15(s,1H),7.38(t,1H),7.55(s,1H),7.69(m,3H),7.87(m,2H),8.20(bs,1H),10.66(bs,1H)。[M+1]432.01(C20H16F3N5O3的计算值431.37)。
实施例89:1-[(4-叔丁基苯基)甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲
向4-叔丁基苄基胺(2mL,11.36mmol)的THF(30mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq,3.86g)并将混合物在70°C下加热过夜。将反应混合物蒸发，加入水并将水相用EtOAc萃取(3x30mL)。将合并的有机相用Na2SO4干燥并减压蒸发(浅黄色油,定量收率)。将得到的油状物(0.58g,2.28mmol)溶于DMF(20mL)并加入二环胺1f(0.8mol eq,0.30g)，然后将得到的混合物在100°C下加热过夜。减压除去溶剂并将残余物通过色谱纯化(1:1EtOAc:石油醚)得到白色固体状产物(0.17g,27%收率)。1HNMR(DMSO,400MHz)δ1.26(s,9H),4.24(d,2H,J=6),4.60(s,2H),4.45(dd,1H,J=2),6.81(t,1H,J=10),7.18(d,2H,J=8),7.36(d,2H,J=8),7.76(dd,1H),8.06(bs,1H),10.64(bs,1H)。[M+1]353.98(C20H23N3O3的计算值353.41)。
实施例90:1-[(4-甲基-2-吡咯烷-1-基-苯基)甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲(流程15)
4-甲基-2-(吡咯烷-1-基)-苄腈30b的制备(流程15)
向2-氟-4-甲基-苄腈(1.5g,11.1mmol)中加入吡咯烷(3.67mL,4mol eq)并将混合物在90°C下加热过夜。将混合物浓缩，加入水并将混合物用EtOAc萃取(3x30mL)。将合并的有机相干燥并蒸发至干，得到浅黄色结晶状的30b(2.03g,98%收率)。1HNMR(DMSO,200MHz)δ1.21(m,4H),2.10(m,4H),3.89(s,3H),7.31(d,1H),7.45(s,1H),7.79(m,1H)。
(4-甲基-2-吡咯烷-1-基-苯基)-甲胺31b的制备
将溶于Et2O(25mL)的腈30b(2.03g,10.9mmol)分小批加入到在0°C下搅拌着的LiAlH4(0.83g,2mol eq)的Et2O(30mL)混合物中。然后将混合物在室温下搅拌过夜。通过在0°C下加入水分解过量的LiAlH4，将形成的固体过滤，用Et2O洗涤并将滤液分离。将有机相用Na2SO4干燥并蒸发至干，得到浅黄色油状的31b(2.12,定量收率)，其未经进一步纯化直接使用。
1-[(4-甲基-2-吡咯烷-1-基-苯基)甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲的制备
向31b(2.1g,11mmol)的THF(50mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq,3.79g)并将混合物加热5小时。将反应混合物蒸发，加入水并将水相用EtOAc萃取(3x30mL)。将合并的有机相用Na2SO4干燥并减压蒸发得到浅黄色油(3.5g)。将该油状物的一部分(0.7g,2.46mmol)溶于DMF(20mL)并加入二环胺1f(0.8mol eq,0.25g)，然后将得到的混合物在100°C下加热过夜。减压除去溶剂并将残余物通过色谱纯化(1:1EtOAc:石油醚)，得到浅黄色固体状产物(0.30g,0.78mmol,31%收率)。1HNMR(DMSO,400MHz)δ1.87(m,4H),2.23(s,3H),3.10(m,4H),4.26(d,2H,J=6),4.60(s,2H),6.44(dd,1H),6.76(m,3H),7.1(d,2H),7.74(dd,1H),8.13(s,1H),10.64(bs,1H)。
实施例91:1-[[2-(2-二甲基氨基乙氧基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲(流程14)
向29b(1.21g,4.6mmol)的THF(25mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq,1.6g)并将混合物在70°C下加热6小时。将反应混合物蒸发，加入水并将水相用EtOAc萃取(3x30mL)。将合并的有机相用Na2SO4干燥并减压蒸发(黄色油,1.17g,71%收率)。将得到的油状物溶于DMF(20mL)并加入二环胺1a(0.8mol eq,0.35g)，然后将得到的混合物在100°C下加热过夜。减压除去溶剂并将残余物通过色谱纯化(8:2EtOAc:MeOH)，得到浅黄色固体状产物(0.23g,24%收率)。1HNMR(DMSO,400MHz)δ2.33(s,6H),2.83(t,2H),4.30(d,2H,J=6),4.45(t,2H,J=6),4.61(s,2H),6.46(dd,1H),6.80(t,1H,J=8),7.36(t,1H),7.47(d,1H,J=8),7.76(m,2H),8.25(s,1H),10.67(bs,1H)。[M+1]454.02(C20H22F3N5O4的计算值453.41)。
实施例92:1-[[2-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲(流程13)
向27b(1.48g,5.64mmol)的THF(25mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq,1.92g)并将混合物在70°C下加热过夜。将反应混合物蒸发，加入水并将水相用EtOAc萃取(3x30mL)。将合并的有机相用Na2SO4干燥并减压蒸发(浅黄色油,1.91g,95%收率)。将得到的油状物(0.95g,2.68mmol)溶于DMF(20mL)并加入二环胺1f(0.8mol eq,0.35g)，然后将得到的混合物在100°C下加热过夜。减压除去溶剂并将残余物通过色谱纯化(8:2EtOAc:MeOH)，得到白色固体状产物(0.33g,35%收率)。1HNMR(DMSO,400MHz)δ2.27(s,6H),2.71(t,2H),4.20(t,2H),4.32(d,2H,J=6),4.62(s,2H),6.50(dd,1H),6.80(t,1H),7.29(m,3H),7.40(d,1H),7.70(dd,1H),8.18(s,1H),10.65(bs,1H)。[M+1]452.91(C21H23F3N4O4的计算值452.43)。
流程1
试剂:i)将胺2或有时还可以将胺1、1’或1”与三光气在AcOEt中在80°C下反应4小时新制备的异氰酸酯，DMF,80°C,8小时
流程2
试剂:i)DCI,THF,回流,2或4小时;ii)H2,C/Pd 10%,MeOH/THF,60psi,过夜
流程3
试剂:i)DCI,AcOEt,rt;2小时;ii)H2,C/Pd 10%,TEA,MeOH/DMF,60psi,过夜
流程4
R=吡咯烷基(a);哌啶基(b);氯(c)。
试剂:(i)NCS,DMF,rt;(ii)HCl 20%,100°C,过夜;H2SO498%,NaNO2,四丁基氰化铵,CH3CO2H:H2O(10:6);(iii)胺，不锈钢高压容器,200°C,过夜;(iv)LiAlH4,Et2O,过夜,rt。
流程5
试剂:i)K2CO3,溴乙酸乙酯,DMF,室温,24小时;ii)C/Pd 10%,CH3OH/THF,60psi,过夜
流程6
试剂:i)K2CO3,溴乙酸乙酯,DMF,室温,2小时,80°C,过夜ii)C/Pd10%,CH3OH/THF,60psi,过夜
流程7
化合物2其中R2=CF3,R3=H,n=1
试剂:i)R1,80°C,4小时;ii)LiAlH4,二乙醚,室温,过夜
流程8
化合物2其中R2=Cl或CH3,R3=H,n=1
试剂:i)R1,80°C,过夜;ii)LiAlH4,二乙醚,室温,过夜
流程9
化合物2其中R1=R3=H,n=1
试剂:i)R2,100°C,36小时ii)LiAlH4,二乙醚,室温,过夜
流程10
试剂:i)DEPC,THF,80°C,过夜
流程11
试剂:i)CDI,THF,回流;ii)DEPC,THF,回流,过夜;i’)EDCI,HOBT,DMF,室温,过夜;ii’)氯乙酰氯,TEA,4小时,室温,K2CO3,20小时,室温
流程12
试剂:i)TEA,三光气,DMF,室温,过夜
流程13
R=异丙氧基(a)、N,N’-二甲基氨基乙氧基(b)
试剂:i)异丙醇,NaH 60%,50°C;ii)LiAlH4,二乙醚,室温,过夜
流程14
R=异丙氧基(a)、N,N-二甲基氨基乙氧基(b)、甲氧基(c)、N,N-二甲基氨基(d)、吡咯烷基(e)、哌啶基(f)。
试剂:i)醇或胺(Ra-f),90°C;ii)LiAlH4,二乙醚,室温,过夜或Pd/C 10%,70psi。
流程15
R=异丙氧基(a)、吡咯烷基(b)、N,N’-二甲基氨基(c)
试剂:i)醇或胺(Ra-c),90°C或NaH 60%,50°C;ii)LiAlH4,二乙醚,室温,过夜
流程16
R=异丙氧基(a)、哌啶基(b)
试剂:i)醇或胺(Ra-b),90°C或NaH 60%,50°C;ii)LiAlH4,二乙醚,室温,过夜。
药理学
药物和试剂从所标明的公司购得：辣椒素、离子霉素、层粘连蛋白、聚-L-赖氨酸、胶原酶、胰蛋白酶、L-谷氨酰胺、青霉素/链霉素、DMEM、HBSS、小鼠-NGF-7S、ARA-C、HEPES、吐温80、完全弗氏佐剂(CFA)和BSA(Sigma，意大利);FBS和HS(Gibco，意大利);Fura-2-AM-酯(Vinci-Biochem，意大利)和甲基纤维素(Fluka，瑞士)。在100%DMSO中制备辣椒素、Fura-2-AM-酯、离子霉素和所有待测化合物的储备液浓度(10mM)。
培养的大鼠背根神经节中Ca2+荧光测定
将雄性SD大鼠(约50g，Charles River，意大利)末梢麻醉并断头处死。取出背根神经节并置于冷的Hank’s平衡盐溶液(HBSS)中，然后转移到胶原酶(2mg/ml)和胰蛋白酶(1mg/ml)中并于37°C放置35分钟。将神经节置于冷的补充有10%胎牛血清、10%马血清、2mM L-谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的DMEM中，通过一系列注射针头(由23G降至25G)吹打若干次，将神经节分离成单个细胞。将培养基和神经节过滤以除去碎片，向其中注满4ml DMEM培养基并离心(1100rpm，离心6min)。将最终的细胞沉淀重新悬浮在DMEM培养基[补充有100ng/ml小鼠神经生长因子(小鼠-NGF-7S)和胞嘧啶-β-D-阿糖胞苷游离碱(ARA-C)2.5μM]。将细胞铺于涂敷聚-L-赖氨酸(8.3μM)和层粘连蛋白(5μM)的25mm盖玻片上，在37°C于充有5%CO2和空气的加湿培养箱中培养2天，然后用Fura-2-AM-酯(5μM)在具有下列组成(mM)的Ca2+缓冲溶液中在37°C下处理40分钟：CaCl2 1.4、KCl 5.4、MgSO4 0.4、NaCl 135、Ｄ-葡萄糖5、HEPES 10，含BSA(0.1%)，pH 7.4。然后将细胞用Ca2+缓冲溶液洗涤两次并转移到Nikon TE300倒置显微镜镜台上的槽中。将Fura-2-AM-酯在340nM和380nM处激发，以通过用动态图象分析系统(Laboratory Automation 2.0，RCS，佛罗伦萨，意大利)记录F340/F380比值来指示相对[Ca2+]i变化，并且在该实验开始前使细胞达到稳定的荧光(至少10分钟)。用含有Fura-2-AM-酯和确定浓度的游离Ca2+的缓冲溶液制作校正曲线。然后用该曲线将由F340/F380比值得到的数据转化成[Ca2+]i(nM)。
所有在实施例中给出的化合物均以300nM的浓度测试对抗由30nM辣椒素诱发的钙摄入。对于选择的分子，计算IC50值。
大鼠中由CFA诱发的热痛觉过敏
该方法用于确定急性疼痛热阈值，其结合化学刺激和热刺激以测定疼痛敏感性。使用重量100至250克的雄性SD大鼠(Charles River，意大利)。抗痛觉过敏效果通过Hargreaves试验进行研究。将完全弗氏佐剂(CFA;Sigma，USA)用于诱导热痛觉过敏。CFA含有杀死的结核分枝杆菌，并且被设计成可以提供用于刺激强的、持久性的免疫响应所需的持续抗原释放。在Hargreaves试验过程中，该效果引起热诱导的后爪回缩响应潜伏期的缩短。在口服施用拮抗剂30、60、120和180(如果需要的话，仅240分钟)分钟后进行热刺激。在CFA-诱导的热痛觉过敏实验过程中，使用两种不同的增溶方案:当选项带有氨基时，使用pH=2的HCl水溶液和2.5%吐温80;将除此之外的其它分子悬浮在0.5% Methocel和2.5%吐温80中。将化合物在CFA处理24小时后口服施用(30μmol/kg/10ml)给大鼠。将CFA以固定的50μl剂量用微型注射器注射入大鼠后爪的趾面。
大鼠中由CFA诱导的触诱发痛
将重100至250g的雄性SD大鼠(Charles River，意大利)放入位于升高的玻璃板上的干净塑料笼中放置30分钟，然后进行试验。这使得动物在试验前适应其新环境。将完全弗氏佐剂(CFA，50μl)注射入右后爪的趾面。用von Frey细丝(0.07至26g)进行触觉刺激。将所有拮抗剂均在施用CFA 22小时之后口服给药。在施用化合物30、60、120、180、240、300和360分钟后应用Von Frey细丝。通过利用之前所述的上下(up-down)方法计算vonFrey细丝的中位数50%(EG50)阈值。将所有待测化合物悬浮在0.5%Methocel和2.5%吐温80中并在CFA处理24小时后通过管饲法口服施用(30μmol/kg/10ml)给大鼠。将CFA以50μl的固定剂量用微型注射器注射入大鼠后爪的趾面。
大鼠直肠温度测定
通过插入每只动物(雄性SD大鼠，Charles River，意大利，100至250g)的直肠内约3cm深度的数字温度计测定体温。在施用待测物质或媒介物之前测定体温的给药前值。基于给药前体温值，通过人工方法将动物分布在各组中以得到基本相同的各组体温的平均值。将所有化合物溶于6%DMSO/6%吐温80，然后腹膜内施用(10μmol/Kg/5ml)给大鼠。
由CCI诱导的机械性痛觉过敏
将重250g的雄性SD大鼠(Charles River，意大利)用戊巴比妥钠(60mg/kg，腹膜内(i.p.)，0.1ml/10g)麻醉，并且在解剖显微镜下，在大腿中段并且接近神经的三根分叉部暴露右坐骨神经;以约0.5mm的间距绕着该坐骨神经松散地系4个结(4/0铬丝，Ethicon)，直至它们在各自的后部引起短时的抽动，注意保护上神经循环。将伪手术的动物(坐骨神经暴露但没有结扎)用作对照。手术14天后，利用痛觉计(Ugo Basile，意大利，Randall-Selitto止痛装置)评价机械性痛觉过敏。用该装置在受影响的爪子上产生机械力，将疼痛阈值定义为大鼠收回爪子时的力(g)(截止值为450g)。在实际试验75和45分钟之前得到两个基线测量值。在第二次基线测量之后，将动物随机分配入不同的治疗组。在口服施用化合物0、75、120、165、210和300分钟后进行爪压力试验。将所有待测化合物通过管饲法口服施用(30μmol/kg/10ml)给大鼠。
结果
培养的大鼠背根神经节神经元中的Ca2+荧光测定
在绝大多数(95%)的背根神经节神经元中，辣椒素(0.3μM)均引起[Ca2+]增加，由此可确定这些背根神经节神经元为表达TRPV1的神经元。将所有合成的衍生物均进行试验，并且所有衍生物都能够抑制钙的摄取，并且多种化合物表现出大于80%的抑制作用，例如实施例1、3、4、5、6、10、11、12、13、16、19、23、31、32、35、36、39、41、45、46、47、48、51、53、67、68、69、70、71、74、75、78、80、81、82、86、87和89的化合物。其中，衍生物例如实施例4、5、6、13、19、31、36、39、45、46、47、48、51、52、53、67、70、71、74、75、78、80、81、86和87的化合物显示为最有效的TRPV1拮抗剂，在300nM时表现出辣椒素响应的完全消除(约100%)。
针对辣椒素诱导的[Ca2+]i动员所计算出的实施例4、5、6、12、13、31、46、47、48、51、73、75和78的化合物的IC50值分别是4.07nM、1nM、0.51nM、6nM、1.8nM、1.9nM、3nM、0.7nM、0.13nM、1.8、0.1nM、0.84nM和0.61nM。
表1、2和3分别描述了所有在实施例中给出的式IA-C、ID-E和IF-H化合物的钙试验数据。
表1
表2
表3
大鼠中由CFA诱导的热痛觉过敏
将更有效的拮抗剂以30μmol/kg口服给药。实施例51的化合物能够抵消CFA的作用，产生30%的最大逆转活性。相反地，实施例5、12、13、23、31、46、47、48、49的化合物产生持续的抗痛觉过敏效果，分别表现出53%、65%、60%、46%、47%、50%、46%、45%和52%的逆转。
大鼠中由CFA诱导的触诱发痛
实施例5的化合物(30μmol/kg，口服)在处理后的长达240分钟内显著地逆转了CFA诱导的触诱发痛(60%的逆转)，而相同剂量的实施例51的化合物产生了61%的逆转，但显示持续时间较短。实施例12的化合物在处理后的长达300分钟内产生了有统计学意义的抗痛觉过敏效果(62%的逆转)。实施例49的化合物产生了72%的逆转。
大鼠直肠温度测定
除了诱导体温过低(-1.5°C)的实施例31的化合物和导致体温过高(+0.8°C)的实施例46的化合物之外，没有任何效力较强的化合物会影响大鼠的直肠体温。
由CCI诱导的机械性痛觉过敏
所有选择的化合物均表现出明显的抗痛觉过敏效果。具体地讲，实施例1、5、6、31、13、46和49的化合物诱导了明显且持久的抗痛觉过敏活性。此外，所有上述化合物在实验的最初2小时内产生了至少80%的痛觉过敏的逆转。
参考文献
(1)Cortright,D.N.和Szallasi,A.TRP通道和疼痛,CurrentPharmaceutical Design 2009,15,1736-1749。
(2)Gunthorpe M.J.和Szallasi,A.作为药物开发的靶点的外周TRPV1受体:新分子和机理，Current Pharmaceutical Design 2008,14,32-41。
(3)Nachman R.J.1,1-羰基二咪唑，Journal of Heterocyclic Chemistry 1982,19,1545-1547。
(4)Eijgendaal,I.;Klein,G.;Terhorst-Van Amstel,M.J.L.;Zwier,K.;Bruins,N.;Rigter,H.T.;Gout,E.;Boon,C.;De Vries,M.H.Bifeprunox甲磺酸盐的稳定结晶形式、其剂型和用于CNS病症的治疗应用。WO2006087369，Solvay Pharmaceuticals B.V。
(5)Kath,J.C.;Luzzio,M.J.用于治疗异常细胞生长的嘧啶衍生物、其制备和药物组合物。US 2005256125，Pfizer Inc.
(6)Singh,J.;Gurney,M.;Hategan,G.;Yu,P.;Zembower,D.;Zhou,N.;Polozov,A.;Zeller,W.羧酸周边取代的二环化合物及其制备、药物组合物和用于治疗闭塞性动脉疾病的前列腺素类EP3受体结合活性。WO2006044415，Decode Chemistry,Inc。
(7)Ceccarelli,S.M.;Jaeschke,G.;Buettelmann,B.;Huwyler,J.;Kolczewski,S.;Peters,J.-U.;Prinssen,E.;Porte,R.;Spooren,W.和Vieira,E.苯并唑酮的合理设计、合成和构效关系:基于Fenobam结构的新的有效的mglu5受体拮抗剂。Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007,17,1302-1306。
(8)Hossain,N.;Ivanova,S.;Mensonides-Harsema,M.作为趋化因子受体调节剂的螺杂环-哌啶或-吡咯烷衍生物的制备。WO 2005054249，Astrazeneca AB。
(9)Kudo,Y.;Ozaki,K.;Miyakawa,A.;Amano,T.;Ogura,A.利用荧光显微/摄像系统监测单个神经元细胞内的细胞内Ca2+的升高。JapaneseJournal of Pharmacology 1986,41,345-351。
(10)Hargreaves,K.;Dubner,R.;Brown,F.;Flores,C.;Joris,J.用于测定皮肤痛觉过敏中的热痛的新的灵敏方法。Pain 1988,32,77-88。
(11)Galbraith,J.A.;Mrosko,B.J.;Myers,R.R.一种测定热痛的系统。Journal of Neuroscience Methods 1993,49,63-68。
(12)Chaplan,S.R.;Bach,F.W.;Pogrel,J.W.;Chung,J.M.;Yaksh,T.L.大鼠爪中触诱发痛的定量评价。Journal of Neuroscience Methods.1994,53,55-63。
(13)Leighton,G.E.;Rodriguez,R.E.;Hill,R.G.;Hughes,J.κ-阿片激动剂在i.v.和i.c.v.给药后在大鼠中产生抗疼痛作用但在鞘内给药后则不能。British Journal of Pharmacology 1988,93,553-560。

Claims (6)

1.式(IB)或(IC)的化合物
其中:
J和K独立地是NH或O；
n是0或1；
U1、U2、U3、U4和U5形成芳环且独立地是CH、N、O、S，或者它们中的一个可以不存在；
R1是氢、卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、单-或二-(C1-C4)烷基氨基、含有0-4个独立地选自N和O的杂原子的单环环系，并且其中所述的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、单-或二(C1-C4)烷基氨基的烷基链可任选地被氨基、单-或二-(C1-C4)烷基氨基、吗啉代、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基或哌嗪-1-基所取代，条件是在所述基团的氮原子和(C1-C4)烷氧基的氧原子或所述单-或二-(C1-C4)烷基氨基的氮原子之间存在至少2个碳原子；
R2是卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、单-或二-(C1-C4)烷基氨基、含有0-4个独立地选自N和O的杂原子的单环环系，并且其中所述的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、单-或二(C1-C4)烷基氨基的烷基链可任选地被氨基、单-或二-(C1-C4)烷基氨基、吗啉代、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基或哌嗪-1-基所取代，条件是在所述基团的氮原子和(C1-C4)烷氧基的氧原子或所述单-或二-(C1-C4)烷基氨基的氮原子之间存在至少2个碳原子；
R3是氢，或当n＝1时是CH2并且与R1形成环，其中R1＝CH2。
2.权利要求1所述的化合物，其中R1和R2独立地是吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基或2-(二甲基氨基)乙氧基。
3.权利要求1或2所述的化合物，其选自:
1-(4-(三氟甲基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-5-基)脲
1-(4-(三氟甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-5-基)脲
1-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-5-基)脲
1-(4-(三氟甲基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基)脲
1-(2-(二甲基氨基)-4-(三氟甲基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基)脲
1-(4-(三氟甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基)脲
1-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基)脲
1-(4-氯苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基)脲
1-(4-氯-2-(二甲基氨基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基)脲
1-(4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基)脲
1-(4-氯-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基)脲
1-(4-甲基-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基)脲
1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基)脲
1-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)-3-[[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基]脲
1-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)-3-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]脲
1-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)-3-[[2-(1-哌啶基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]脲
1-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)-3-(对甲苯基甲基)脲
1-[[6-甲基-2-(1-哌啶基)-3-吡啶基]甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲
1-[[2-异丙氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲
1-[[2-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲
1-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)-3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]脲
1-[(2-异丙氧基-4-甲基-苯基)甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲
1-[(2-异丙氧基-6-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲
1-[[2-二甲基氨基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲
1-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)-3-[[2-吡咯烷-1-基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]脲
1-[[2-(咪唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲
1-[(4-叔丁基苯基)甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲
1-[(4-甲基-2-吡咯烷-1-基-苯基)甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲
1-[[2-(2-二甲基氨基乙氧基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲
1-[[2-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲。
4.式(IB)或(IC)的化合物在制备用作TRPV1拮抗剂的药物中的用途
其中:
J和K独立地是NH或O；
n是0或1；
U1、U2、U3、U4和U5形成芳环且独立地是CH、N、O、S，或者它们中的一个可以不存在；
R1是氢、卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、单-或二-(C1-C4)烷基氨基、含有0-4个独立地选自N和O的杂原子的单环环系，并且其中所述的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、单-或二(C1-C4)烷基氨基的烷基链可任选地被氨基、单-或二-(C1-C4)烷基氨基、吗啉代、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基或哌嗪-1-基所取代，条件是在所述基团的氮原子和(C1-C4)烷氧基的氧原子或所述单-或二-(C1-C4)烷基氨基的氮原子之间存在至少2个碳原子；
R2是卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、单-或二-(C1-C4)烷基氨基、含有0-4个独立地选自N和O的杂原子的单环环系，并且其中所述的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、单-或二(C1-C4)烷基氨基的烷基链可任选地被氨基、单-或二-(C1-C4)烷基氨基、吗啉代、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基或哌嗪-1-基所取代，条件是在所述基团的氮原子和(C1-C4)烷氧基的氧原子或所述单-或二-(C1-C4)烷基氨基的氮原子之间存在至少2个碳原子；
R3是氢，或当n＝1时是CH2并且与R1形成环，其中R1＝CH2。
5.包含权利要求1-3任意一项所述的一种或多种化合物作为活性成分的药物组合物。
6.权利要求1-3任意一项所述的化合物或权利要求4中所定义的化合物在制备用于治疗干眼症的药物中的用途。
CN201080065940.9A 2010-03-30 2010-12-22 具有二环部分的trpv1香草酸受体拮抗剂 Expired - Fee Related CN102858742B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10158292.2 2010-03-30
EP10158292A EP2377850A1 (en) 2010-03-30 2010-03-30 TRPV1 vanilloid receptor antagonists with a bicyclic portion
PCT/EP2010/070538 WO2011120604A1 (en) 2010-03-30 2010-12-22 "trpv1 vanilloid receptor antagonists with a bicyclic portion"

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102858742A CN102858742A (zh) 2013-01-02
CN102858742B true CN102858742B (zh) 2015-05-27

Family

ID=42320777

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080065940.9A Expired - Fee Related CN102858742B (zh) 2010-03-30 2010-12-22 具有二环部分的trpv1香草酸受体拮抗剂

Country Status (11)

Country Link
US (3) US9216975B2 (zh)
EP (2) EP2377850A1 (zh)
JP (1) JP5927174B2 (zh)
KR (1) KR20130065634A (zh)
CN (1) CN102858742B (zh)
BR (1) BR112012024712A2 (zh)
CA (1) CA2794773A1 (zh)
EA (1) EA201290840A1 (zh)
IL (1) IL222153A0 (zh)
MX (1) MX2012011244A (zh)
WO (1) WO2011120604A1 (zh)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101855471B1 (ko) 2009-12-04 2018-05-09 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 다환형 화합물 및 이의 사용 방법
SG10201900695PA (en) * 2012-12-06 2019-02-27 Baruch S Blumberg Inst Functionalized benzamide derivatives as antiviral agents against hbv infection
ES2713700T3 (es) * 2014-11-24 2019-05-23 Medifron Dbt Inc Derivados de carboxamida y urea a base de oxazol y tiazol sustituidos como ligandos del receptor de vainilloide II
SG11201900687VA (en) 2016-07-29 2019-02-27 Sunovion Pharmaceuticals Inc Compounds and compositions and uses thereof
UA125519C2 (uk) 2016-07-29 2022-04-13 Суновіон Фармасьютікалз Інк. Сполуки і композиції і їх застосування
JP7146782B2 (ja) 2017-02-16 2022-10-04 サノビオン ファーマシューティカルズ インク 統合失調症を処置する方法
CA3070993A1 (en) 2017-08-02 2019-02-07 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Isochroman compounds and uses thereof
SG11202007823PA (en) 2018-02-16 2020-09-29 Sunovion Pharmaceuticals Inc Salts, crystal forms, and production methods thereof
JP2022520832A (ja) 2019-02-15 2022-04-01 ノバルティス アーゲー 眼表面疼痛を治療する方法
JP6994061B2 (ja) 2019-02-15 2022-01-14 ノバルティス アーゲー ４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリルの製剤
AU2020236225A1 (en) 2019-03-14 2021-09-16 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts of a isochromanyl compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof
JP7025094B2 (ja) * 2019-10-04 2022-02-24 千寿製薬株式会社 ヘテロシクリデンアセトアミド誘導体含有医薬
CN111362878B (zh) * 2020-03-18 2023-09-19 湖南复瑞生物医药技术有限责任公司 一种4-氨基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮的制备方法
IL297248A (en) 2020-04-14 2022-12-01 Sunovion Pharmaceuticals Inc (s)-(5,4-dihydro-7h-thiano[3,2-c]pyran-7-yl)-n-methylmethanamine for the treatment of neurological and psychiatric disorders
KR102334947B1 (ko) * 2020-04-22 2021-12-06 주식회사 제이맥켐 Trpv1 길항제로서 벤즈이미다졸론계 시남아마이드 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 통증의 치료 또는 예방용 약학적 조성물

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3975531A (en) * 1973-10-02 1976-08-17 A. H. Robins Company, Incorporated 4-(5- And 7-)benzoylindolin-2-ones and pharmaceutical uses thereof
CH577461A5 (zh) * 1975-08-13 1976-07-15 Robins Co Inc A H
US4503073A (en) * 1981-01-07 1985-03-05 A. H. Robins Company, Incorporated 2-Amino-3-(alkylthiobenzoyl)-phenylacetic acids
US4582909A (en) * 1984-02-02 1986-04-15 Warner-Lambert Company Benzobicyclic lactam acids and derivatives as cognition activators
US4644005A (en) * 1984-10-31 1987-02-17 Pfizer Inc. Oxindole antiinflammatory agents
CO5190696A1 (es) * 1999-06-16 2002-08-29 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de los receptores il-8
CA2410509A1 (en) * 2000-06-02 2001-12-13 Sugen, Inc. Indolinone derivatives as protein kinase/phosphatase inhibitors
ES2254611T3 (es) * 2001-05-11 2006-06-16 Pfizer Products Inc. Derivados de tiazol.
JP2003192587A (ja) * 2001-12-26 2003-07-09 Bayer Ag 尿素誘導体
GB0206876D0 (en) * 2002-03-22 2002-05-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
SE0302546D0 (sv) * 2003-09-24 2003-09-24 Astrazeneca Ab New compounds
US6933311B2 (en) * 2003-02-11 2005-08-23 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
JP2006526660A (ja) * 2003-06-05 2006-11-24 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド Ｖｒ１レセプターのモジュレーター
KR20060027338A (ko) * 2003-06-12 2006-03-27 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 벤즈 아미드 유도체 또는 그 염
GB0322016D0 (en) * 2003-09-19 2003-10-22 Merck Sharp & Dohme New compounds
EP1678123A1 (en) * 2003-10-15 2006-07-12 Bayer HealthCare AG Tetrahydro-naphthalene and urea derivatives
CA2545109A1 (en) * 2003-11-08 2005-05-19 Bayer Healthcare Ag Tetrahydro-quinolinylurea derivatives
SE0303280D0 (sv) 2003-12-05 2003-12-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
CA2563494A1 (en) * 2004-04-20 2005-11-03 Bayer Healthcare Ag Urea derivatives as antagonists of the vanilloid receptor (vr1)
WO2005111022A1 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Pyrimidines derivatives for the treatment of abnormal cell growth
RU2007115522A (ru) 2004-10-12 2008-10-27 Декод Дженетикс Ехф (Is) Пери-замещенные бициклические карбоновые кислоты для лечения окклюзионного заболевания артерий
US7423040B2 (en) 2005-02-18 2008-09-09 Irene Eijgendaal Stable crystalline form of bifeprunox mesylate, dosage forms thereof and methods for using same
US20080221093A1 (en) * 2007-03-07 2008-09-11 Christian Gege Metalloprotease inhibitors containing a heterocyclic moiety
CL2008001003A1 (es) * 2007-04-11 2008-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana.
EP2181108A2 (en) * 2007-06-12 2010-05-05 Boehringer Ingelheim International GmbH 3-hetrocyclylidene-indolinone derivatives as inhibitors of specific cell cycle kinases
WO2010108187A2 (en) * 2009-03-20 2010-09-23 Brandeis University Compounds and methods for treating mammalian gastrointestinal microbial infections

Also Published As

Publication number Publication date
IL222153A0 (en) 2012-12-02
MX2012011244A (es) 2013-02-07
US9216975B2 (en) 2015-12-22
US20170152252A1 (en) 2017-06-01
EP2377850A1 (en) 2011-10-19
US20160289199A1 (en) 2016-10-06
BR112012024712A2 (pt) 2016-06-07
EP2552888A1 (en) 2013-02-06
US10233177B2 (en) 2019-03-19
WO2011120604A1 (en) 2011-10-06
EP2552888B1 (en) 2018-09-26
KR20130065634A (ko) 2013-06-19
JP2013523663A (ja) 2013-06-17
EA201290840A1 (ru) 2013-04-30
US20130079339A1 (en) 2013-03-28
JP5927174B2 (ja) 2016-06-01
CA2794773A1 (en) 2011-10-06
CN102858742A (zh) 2013-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102858742B (zh) 具有二环部分的trpv1香草酸受体拮抗剂
AU2018282747B2 (en) Compounds for modulating S1P1 activity and methods of using the same
CN107001283B (zh) Flt3受体拮抗剂
TWI295670B (en) Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
CN101065360B (zh) Bay43-9006甲苯磺酸盐的热力学稳定形式
US20080139558A1 (en) Quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
TW200404785A (en) Gyrase inhibitors and uses thereof
AU2006257874A1 (en) Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1A receptor
HU228961B1 (en) Triazinones and their use as active ingredients of pharmaceutical compositions
CN111386266B (zh) 具有抑制癌细胞生长作用的新型嘧啶衍生物及包含其的药物组合物
JPH06500551A (ja) ５ｈｔ受容体アンタゴニストとしてのインドールウレア
CN105143188A (zh) 新型磺酰胺trpa1受体拮抗剂
CN103327972A (zh) 取代的苯甲酰胺及其用途
EP4025211A1 (en) Methods of treating epilepsy using the same
AU2014366436B2 (en) Fluorophenyl pyrazol compounds
EP2970128B1 (en) Base addition salts of nitroxoline and uses thereof
BRPI0713107A2 (pt) sais de siccinato de 6-metoxi-8-[4-(1-(5-flúor)-quinolin-8-ila-piperidin-4-ila)- piperazin-1-ila]-quinolina, e formas cristalinas destes
FR2948369A1 (fr) Derives d&#39;uree de tetrahydroquinoxaline, leur preparation et leur application en therapeutique
CN101460223A (zh) 用作诱导型一氧化氮合成酶抑制剂的喹诺酮类
CN105814018B (zh) 新型脲类化合物、制备方法及其用途
TWI841598B (zh) 用於治療雌激素受體陽性乳癌之組合療法
CN104974104B (zh) 含噁唑的丙炔酰胺类衍生物及其制法和药物组合物与用途
WO2023119320A1 (en) A preparation of quinazolinediones and use thereof
WO2014190872A1 (zh) 一种含硒化合物及其医药用途
JPH11510159A (ja) 抗けいれん剤としての未置換および置換ｎ−（ピロール−１−イル）ピリジンアミンの使用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20150527

Termination date: 20151222

EXPY Termination of patent right or utility model