CN101460223A

CN101460223A - 用作诱导型一氧化氮合成酶抑制剂的喹诺酮类

Info

Publication number: CN101460223A
Application number: CNA2007800065413A
Authority: CN
Inventors: 杰弗里·R·罗普; 赛里纳·保纳福斯; 尼古拉斯·D·史密斯; 安德鲁·K·林德斯特伦; 斯图尔特·A·诺布尔; 克里斯蒂安·A·哈西格; 约瑟夫·E·佩恩; 庄辉; 陈晓洪; 塞尔焦·G·杜洛恩
Original assignee: Kalypsys Inc
Current assignee: Kalypsys Inc
Priority date: 2006-02-24
Filing date: 2007-02-23
Publication date: 2009-06-17

Abstract

本发明涉及可抑制诱导型一氧化氮合成酶的式(I)的新型喹诺酮类，以及合成和应用所述化合物的方法，包括通过给药所述化合物在患者体内抑制或调节一氧化氮合成和/或降低一氧化氮水平以治疗疾病的方法。

Description

用作诱导型一氧化氮合成酶抑制剂的喹诺酮类

本申请要求2006年2月24日提交的第60/776,561号美国临时申请和2006年10月2日提交的第60/848,696号美国临时申请的优先权，其公开通过引用并入本文，如同将其完整地写入本文。

技术领域

本发明涉及新型喹诺酮化合物及组合物及它们作为治疗疾病的药物的应用。还提供用于治疗疾病的在人类或动物对象体内抑制一氧化氮合成酶活性的方法。

背景技术

一氧化氮(NO)涉及许多生理过程的调节和许多疾病的病理生理学。其在许多组织类型和细胞类型中被酶NO合成酶(NOS)的三种不同的同种型(isoform)酶促地从L-精氨酸合成。这些同种型中的两种，内皮NOS(eNOS)和神经元NOS(nNOS)以组成型(constitutive)表达且为钙/钙调蛋白依赖性的。内皮NOS由内皮和其它细胞类型表达且涉及心血管的体内稳态。神经元NOS组成型地存在于中枢神经系统和外周神经系统两者中，其中NO作为神经递质。在正常的生理条件下，这些NOS的组成型形式响应细胞内钙浓度的升高而产生低的、暂时水平的NO。这些低水平NO的作用为调节血压、血小板附着、胃肠活动性(gastrointestinal motility)、支气管肌紧张和神经传递。

相反，第三种NOS同种型诱导型NOS(iNOS)几乎为非钙依赖性酶，其在静息细胞(resting cell)中不存在，但在几乎所有具核的哺乳动物细胞中响应刺激如内毒素和/或细胞因子而快速表达。此诱导型同种型既不被钙刺激也不被钙调蛋白拮抗剂阻滞。其包含若干紧密结合的辅因子，包括FMN、FAD和四氢生物喋呤。在暴露于炎性细胞因子或脂多糖后，此一氧化氮合成酶的诱导型同种型(NOS₂或iNOS)在几乎所有具核的哺乳动物细胞中表达。

酶iNOS合成酶是由130kDa亚基组成的同型二聚体(homodimer)。每一个亚基包含氧化酶功能域和还原酶功能域。重要的是，酶活性要求iNOS合成酶的二聚作用。如果二聚机制被破坏，则经由诱导型NOS酶的一氧化氮生成被抑制。

iNOS在巨噬细胞和肺上皮细胞中的存在是意义重大的。只要存在，iNOS合成的NO比组成型酶合成的NO多100-1000倍且持续较长的时期。这种NO的过度生成和所导致的NO-衍生的代谢物(如过氧化亚硝基(peroxynitrite))引起细胞毒性和组织损伤，其促成多种疾病、紊乱(disorder)和病症(condition)的病理生理学。

诱导型形式的NOS产生的一氧化氮也已涉及炎性疾病的发病机理。在试验动物中，由脂多糖或肿瘤坏死因子α诱导的低血压可被NOS抑制剂逆转。导致细胞因子诱导的低血压的病症包括败血性休克、血液透析和在癌症患者中的白介素治疗。iNOS抑制剂已显示可有效治疗细胞因子诱导的低血压、炎性肠病、脑缺血、骨关节炎、哮喘和神经病如糖尿病性神经病和疱疹后神经痛。

另外，大量分布在发炎组织中的一氧化氮已显示可诱导局部疼痛且加强中枢刺激和外周刺激。由于炎性反应产生的一氧化氮被认为是通过iNOS合成的，因此抑制iNOS二聚作用对患者引起预防性的和治疗性的止痛。

因此，在一氧化氮的过度生成有害的情况下，寻找iNOS特异性抑制剂以减少NO生成是有利的。然而，考虑到组成型NOS同种型所起的重要生理学作用，对iNOS的抑制必须对eNOS和nNOS的活性具有尽可能小的影响。

发明内容

已发现抑制诱导型NOS合成酶单体的新型化合物和药物组合物及合成及使用所述化合物的方法，所述方法包括通过给药所述化合物以治疗患者中iNOS介导的疾病的方法。

本发明公开了用于治疗iNOS介导的紊乱和病症的一类化合物，所述化合物由式I的结构定义：

其中：

R¹选自由以下组成的组：酰基、烷基、亚烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、炔基、酰氨基、氨基、氨基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基氨基、芳基氨基烷基、芳硫基、羧基、环烷基、酯、醚、卤代(halo)、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氨基、杂芳基氨基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、肼基、氢、亚氨基、硫代(thio)、磺酸酯(或者盐)、磺酰基氨基和磺酰氨基烷基，其中任意一个可任选地被取代；

R²选自由以下组成的组：酰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、亚烷基、烷基氨基、炔基、烷基亚氨基、酰氨基、氨基、芳基、羧基、氰基、环烷基、酯、卤代、卤代烷基、杂芳基、杂环烷基和氢，其中任意一个可任选地被取代；或替代地，R²可与R¹结合以形成杂环烷基，其可任选地被取代；

R³选自由以下组成的组：烷基、氨基、芳基烷基、芳基、环烷基、卤代烷基、杂芳基烷基、杂环烷基和氢，其中任意一个可任选地被取代；及

A、B、C和D各自独立地选自由以下组成的组：酰基、烷氧基、烷基、亚烷基、烷基氨基、炔基、酰氨基、氨基、氨基磺酰基、芳基、芳基烷氧基、芳基氨基、芳硫基、羧基、环烷基、酯、醚、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基氨基、杂环烷基、肼基、氢、亚氨基、硫代、磺酸酯(或者盐)和磺酰基氨基，其中任意一个可任选地被取代；或替代地，A、B、C和D中任意两个或更多个可结合以形成芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中任意一个可任选地被取代。

本发明的化合物具有有效的iNOS抑制活性，且可被用于治疗或预防其中iNOS起重要作用的疾病或病症。因此，在广泛方面，本发明还提供包含一种或多种本发明化合物及药学上可接受载体的药物组合物，及制造和使用所述化合物和组合物的方法。在某些实施方案中，本发明提供抑制iNOS的方法。在其它实施方案中，本发明提供治疗需要所述治疗的患者中的iNOS-介导的紊乱的方法，所述方法包括向所述患者给药治疗有效量的本发明的化合物或组合物。本发明还包括本发明公开的化合物在制备用于治疗通过抑制iNOS而缓解的疾病或病症的药物中的应用。

具体实施方式

在某些实施方案中，本发明所述化合物具有结构式II：

其中：

X¹选自由以下组成的组：CR⁴R⁵、N(R⁶)(R⁷)、S(O)R⁸、S(O)₂R⁹或OR¹⁰；

R⁴和R⁵各自独立地选自由以下组成的组：烷基、氨基、芳基烷基、芳基、环烷基、卤代烷基、杂芳基烷基、杂环烷基和氢，其中任意一个可任选地被取代；

R⁶和R⁷各自独立地选自由以下组成的组：酰基、烷基、氨基、芳基、环烷基、卤代烷基、杂芳基、杂环烷基、氢和磺酰基，其中任意一个可任选地被取代；或替代地，R³和R⁴可结合以形成杂环烷基或杂芳基，其可任选地被取代；

R⁸和R⁹各自独立地选自由以下组成的组：烷基、氨基、芳基烷基、芳基、环烷基、卤代烷基、杂芳基烷基、杂环烷基和氢，其中任意一个可任选地被取代；

R¹⁰选自由以下组成的组：烷基、氨基、芳基烷基、芳基、环烷基、卤代烷基、杂芳基烷基、杂环烷基和氢，其中任意一个可任选地被取代；及

A、B、C和D各自独立地选自由以下组成的组：酰基、烷氧基、烷基、亚烷基、烷基氨基、炔基、酰氨基、氨基、氨基磺酰基、羧基、酯、醚、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、氢、亚氨基、硫代、磺酸酯(或者盐)和磺酰基氨基，其中任意一个可任选地被取代。

本发明还提供式III的化合物：

其中：

R⁶和R⁷各自独立地选自由以下组成的组：酰基、烷基、亚烷基、氨基烷基、炔基、酰氨基、氨基、芳基、芳硫基、羧基、环烷基、酯、醚、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂环烷基、氢、硫代和磺酰基，其中任意一个可任选地被取代；或替代地，R¹和R²可结合以形成杂环烷基或杂芳基，其可任选地被取代；及

本发明还提供式IV的化合物：

其中：

X²选自由CR¹²和N组成的组；

X³选自由CR¹³和N组成的组；

X⁴选自由CR¹⁴和N组成的组；

X⁵选自由CR¹⁵和N组成的组；

X⁶选自由CR¹⁶和N组成的组；

R¹²和R¹⁶各自独立地选自由以下组成的组：烷氧基、酰基、烷基、亚烷基、烷基氨基、炔基、酰氨基、氨基、氨基磺酰基、芳基、芳基烷氧基、芳基氨基、芳硫基、羧基、环烷基、酯、醚、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基氨基、杂环烷基、肼基、氢、亚氨基、硫代、磺酸酯(或者盐)和磺酰基氨基，其中任意一个可任选地被取代；

R¹³和R¹⁵各自独立地选自由以下组成的组：酰基、C^2-6烷基、亚烷基、烷基氨基、炔基、酰氨基、氨基、氨基磺酰基、芳基、芳基烷氧基、芳基氨基、芳硫基、羧基、环烷基、酯、醚、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基氨基、杂环烷基、肼基、氢、亚氨基、硫代、磺酸酯(或者盐)和磺酰基氨基，其中任意一个可任选地被取代；

R¹⁴选自由以下组成的组：C^3-6烷氧基、酰基、C^2-6烷基、亚烷基、烷基氨基、炔基、酰氨基、氨基、氨基磺酰基、芳基、芳基烷氧基、芳基氨基、芳硫基、羧基、环烷基、酯、醚、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基氨基、杂环烷基、肼基、氢、亚氨基、硫代、磺酸酯(或者盐)和磺酰基氨基，其中任意一个可任选地被取代；

R⁶选自由以下组成的组：酰基、烷基、亚烷基、炔基、氨基磺酰基、芳硫基、苄基、羧基、环烷基、酯、醚、呋喃烷基、呋喃羰基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基杂芳基、杂环烷基、咪唑羰基、异噁唑羰基、噁唑羰基、吡嗪羰基、噻吩羰基、噻唑羰基、硫代和磺酸酯(或者盐)，其中任意一个可任选地被取代；及

本发明还提供式V的化合物：

其中：

X²选自由CR¹²和N组成的组；

X³选自由CR¹³和N组成的组；

X⁴选自由CR¹⁴和N组成的组；

X⁵选自由CR¹⁵和N组成的组；

X⁶选自由CR¹⁶和N组成的组；

R¹⁷选自由以下组成的组：烷基、芳基、芳硫基、环烷基、杂环烷基、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯、1H-苯并[d][1，2，3]三唑、2，3-二氢苯并呋喃、1，4-二噁烷、1，3-二氧戊环(dioxalane)、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯(dioxepine)、2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯、异噁唑、异噻唑、吲嗪、吲哚、异吲哚、3H-吲哚满(3H-indoline)、吲哚满(indoline)、1H-吲唑、异喹啉、咪唑、2-咪唑啉、咪唑烷、异噻唑、萘、噁唑、1，2，3-噁二唑、吗啉、2H-吡喃、4H-吡喃、哌啶、哒嗪、吡嗪、哌嗪、苯基、吡啶、嘧啶、噻吩、吡咯、2H-吡咯、2-吡咯啉、3-吡咯啉、吡咯烷、嘌呤、噻唑、吡唑、2-吡唑啉、吡唑烷、喹啉、喹唑啉、喹喔啉(quinaxaline)、1，2，3-三唑、1，3，4-噻二唑和1，3，5-三嗪，其中任意一个可任选地被取代；和

在某些实施方案中，化合物具有式V，其中：

X²是CR¹²；X³是CR¹³；X⁴是CR¹⁴；X⁵是CR¹⁵；X⁶是CR¹⁶；

R¹²-R¹⁶各自独立地选自由以下组成的组：卤代、卤代烷氧基、卤代烷基和氢，其中任意一个可任选地被取代；

R¹⁷选自由以下组成的组：环烷基、杂环烷基、异噻唑、咪唑、苯基、吡啶、吡唑和噻唑，其可任选地被取代；和

A、B、C和D各自独立地选自由以下组成的组：卤代和氢。

本发明还提供式VI的化合物：

其中：

X⁷选自由CR¹⁷和N组成的组；

X⁸选自由CR¹⁸和N组成的组；

X⁹选自由CR¹⁹和N组成的组；

X¹⁰选自由CR²⁰和N组成的组；

R¹¹选自由以下组成的组：C₂-C₆烷基、芳基、芳硫基、芳基氨基、环烷基、杂芳基氨基、杂芳硫基、杂环烷基、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯、1H-苯并[d][1，2，3]三唑、2，3-二氢苯并呋喃、1，4-二噁烷、1，3-二氧戊环、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯、2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯、呋喃、异噁唑、异噻唑、吲嗪、吲哚、异吲哚、3H-吲哚满、吲哚满、1H-吲唑、异喹啉、咪唑、2-咪唑啉、咪唑烷、异噻唑、萘、噁唑、1，2，3-噁二唑、吗啉、2H-吡喃、4H-吡喃、哌啶、哒嗪、吡嗪、哌嗪、苯基、吡啶、嘧啶、噻吩、吡咯、2H-吡咯、2-吡咯啉、3-吡咯啉、吡咯烷、嘌呤、噻唑、吡唑、2-吡唑啉、吡唑烷、喹啉、喹唑啉、喹喔啉、1，2，3-三唑、1，3，4-噻二唑和1，3，5-三嗪，其中任意一个可任选地被取代；

R¹⁷-R²⁰各自独立地选自由以下组成的组：烷氧基、酰基、烷基、亚烷基、烷基氨基、炔基、酰氨基、氨基、氨基磺酰基、芳基、芳基烷氧基、芳基氨基、芳硫基、羧基、环烷基、酯、醚、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基氨基、杂环烷基、肼基、氢、亚氨基、硫代、磺酸酯(或者盐)和磺酰基氨基，其中任意一个可任选地被取代；及

在某些实施方案中，化合物具有式VI结构，其中：

X⁷是CR¹⁷；X⁸是CR¹⁸；X⁹是CR¹⁹；X¹⁰是CR²⁰；

R¹¹选自由以下组成的组：烷基、环烷基、杂环烷基、异噻唑、咪唑、苯基、吡啶、吡唑和噻唑，其可任选地被取代；

R¹⁷-R²⁰各自独立地选自由以下组成的组：卤代、卤代烷氧基、卤代烷基和氢，其中任意一个可任选地被取代；及

A、B、C和D各自独立地选自由以下组成的组：卤代和氢。

本发明还提供式VII的化合物：

其中：

X²选自由CR¹²和N组成的组；

X³选自由CR¹³和N组成的组；

X⁴选自由CR¹⁴和N组成的组；

X⁵选自由CR¹⁵和N组成的组；

X⁶选自由CR¹⁶和N组成的组；

R¹²-R¹⁶各自独立地选自由以下组成的组：烷氧基、酰基、烷基、亚烷基、烷基氨基、炔基、酰氨基、氨基、氨基磺酰基、芳基、芳基烷氧基、芳基氨基、芳硫基、羧基、环烷基、酯、醚、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基氨基、杂环烷基、肼基、氢、亚氨基、硫代、磺酸酯(或者盐)和磺酰基氨基，其中任意一个可任选地被取代；

R²¹选自由以下组成的组：烷基、芳基、芳硫基、芳基氨基、环烷基、杂芳基氨基、杂芳硫基、杂环烷基、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯、1H-苯并[d][1，2，3]三唑、2，3-二氢苯并呋喃、1，4-二噁烷、1，3-二氧戊环、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯、2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯、呋喃、异噁唑、异噻唑、吲嗪、吲哚、异吲哚、3H-吲哚满、吲哚满、1H-吲唑、异喹啉、咪唑、2-咪唑啉、咪唑烷、异噻唑、萘、噁唑、1，2，3-噁二唑、吗啉、2H-吡喃、4H-吡喃、哌啶、哒嗪、吡嗪、哌嗪、苯基、吡啶、嘧啶、噻吩、吡咯、2H-吡咯、2-吡咯啉、3-吡咯啉、吡咯烷、嘌呤、噻唑、吡唑、2-吡唑啉、吡唑烷、喹啉、喹唑啉、喹喔啉、1，2，3-三唑、1，3，4-噻二唑和1，3，5-三嗪，其中任意一个可任选地被取代；及

在某些实施方案中，化合物具有式VII结构，其中：

R²¹选自由以下组成的组：烷基、环烷基、杂环烷基、异噻唑、咪唑、苯基、吡啶、吡唑和噻唑，其可任选地被取代；及

A、B、C和D各自独立地选自由以下组成的组：卤代和氢。

本发明还提供式VIII的化合物：

其中：

R²²-R²⁴各自独立地选自由以下组成的组：烷基、芳基、芳硫基、芳基氨基、环烷基、杂芳基氨基、杂芳硫基、杂环烷基、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯、1H-苯并[d][1，2，3]三唑、2，3-二氢苯并呋喃、1，4-二噁烷、1，3-二氧戊环、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯、2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯、呋喃、异噁唑、异噻唑、吲嗪、吲哚、异吲哚、3H-吲哚满、吲哚满、1H-吲唑、异喹啉、咪唑、2-咪唑啉、咪唑烷、异噻唑、萘、噁唑、1，2，3-噁二唑、吗啉、2H-吡喃、4H-吡喃、哌啶、哒嗪、吡嗪、哌嗪、苯基、吡啶、嘧啶、噻吩、吡咯、2H-吡咯、2-吡咯啉、3-吡咯啉、吡咯烷、嘌呤、噻唑、吡唑、2-吡唑啉、吡唑烷、喹啉、喹唑啉、喹喔啉、1，2，3-三唑、1，3，4-噻二唑和1，3，5-三嗪，其中任意一个可任选地被取代；及

在某些实施方案中，化合物具有式VIII，其中：

R²²-R²⁴各自独立地选自由以下组成的组：烷基、环烷基、杂环烷基、异噻唑、咪唑、苯基、吡啶、吡唑和噻唑，其可任选地被取代；及

A、B、C和D各自独立地选自由以下组成的组：卤代和氢。

本发明还提供式IX或X之一的化合物：

其中：

X¹¹选自由CR²⁵和N组成的组；

X¹²选自由CR²⁶和N组成的组；

X¹³选自由CR²⁷和N组成的组；

X¹⁴选自由CR²⁸和N组成的组；

R²⁵-R²⁸各自独立地选自由以下组成的组：烷基、芳基、芳硫基、芳基氨基、环烷基、杂芳基氨基、杂芳硫基、杂环烷基、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯、1H-苯并[d][1，2，3]三唑、2，3-二氢苯并呋喃、1，4-二噁烷、1，3-二氧戊环、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯、2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯、呋喃、异噁唑、异噻唑、吲嗪、吲哚、异吲哚、3H-吲哚满、吲哚满、1H-吲唑、异喹啉、咪唑、2-咪唑啉、咪唑烷、异噻唑、萘、噁唑、1，2，3-噁二唑、吗啉、2H-吡喃、4H-吡喃、哌啶、哒嗪、吡嗪、哌嗪、苯基、吡啶、嘧啶、噻吩、吡咯、2H-吡咯、2-吡咯啉、3-吡咯啉、吡咯烷、嘌呤、噻唑、吡唑、2-吡唑啉、吡唑烷、喹啉、喹唑啉、喹喔啉、1，2，3-三唑、1，3，4-噻二唑和1，3，5-三嗪，其中任意一个可任选地被取代；及

本发明还提供式IX或X之一的化合物，其中：

R²⁵-R²⁸各自独立地选自由以下组成的组：烷基、环烷基、杂环烷基、异噻唑、咪唑、苯基、吡啶、吡唑和噻唑，其可任选地被取代；及

A、B、C和D各自独立地选自由以下组成的组：卤代和氢。

本发明还提供，式I化合物可以作为互变异构体存在，包括式XI。

本发明提供用于抑制iNOS以治疗疾病的式I-XI的化合物。

本发明提供与其他治疗剂组合给药的式I-XI的化合物。

本发明提供用作药物的式I-XI的化合物。

本发明提供I-XI的化合物，所述化合物用于制备用于预防和治疗由抑制iNOS而得到缓解的疾病或病症的药物。

本发明提供用于治疗或预防iNOS介导的疾病的药物组合物，所述药物组合物包含式I-XI中之一的化合物与药学上可接受载体。

本发明提供抑制iNOS的方法，所述方法包括使iNOS与式I-XI之一的化合物接触。

本发明提供治疗iNOS介导的疾病的方法，所述方法包括对有需要的患者给药治疗有效量的式I-XI之一的化合物，其中所述疾病选自由以下组成的组：瘙痒、银屑病、葡萄膜炎、1型糖尿病、糖尿病性肾病、败血性休克、炎性疼痛、神经性疼痛、带状疱疹、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、慢性腰背疼痛(chronic low back pain)、复杂性局部疼痛综合症、纤维肌痛、偏头痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、炎性肠病、哮喘、COPD、变应性鼻炎、糖尿病性视网膜病、免疫复合物病(immune complexdisease)、多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、缺血性脑水肿、中毒性休克综合症、心力衰竭、溃疡性结肠炎、动脉粥样硬化、肾小球肾炎、佩吉特病、骨质疏松症、病毒感染炎性后遗症、视网膜炎、氧化剂诱发的肺损伤、不宁腿综合症(restless leg syndrome)、湿疹、牙周病、齿龈炎、急性同种异体移植排斥和由产生NO的入侵(invasive)微生物导致的感染。

用于本文时，以下术语具有指定的含义。

本文单独或组合使用的术语“酰基”是指与烯基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环或任何其它部分连接的羰基，其中连接羰基的原子是碳。“乙酰基”基团是指-C(O)CH₃基。“烷基羰基”或“烷酰基”基团是指通过羰基与母体分子部分连接的烷基。所述基团的实例包括甲基羰基和乙基羰基。酰基的实例包括甲酰基、烷酰基和芳酰基。

本文单独或组合使用的术语“烯基”是指具有一个或多个双键且包含2到20个碳原子，优选地2到6个碳原子的直链或支链的烃基。亚烯基是指在两个或更多个位置上连接的碳碳双键体系如亚乙烯基[(-CH＝CH-)、(-C::C-)]。适合的烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1，4-丁二烯基等。

本文单独或组合使用的术语“烷氧基”是指烷基醚基，其中术语烷基如下文所定义。适合的烷基醚基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。

本文单独或组合使用的术语“烷基”是指包含1到20(包括20)个碳原子，优选1到10个碳原子，且更优选地1到6个碳原子的直链或支链的烷基。烷基可任选地被取代，如本文所定义。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基、壬基(noyl)等。本文单独或组合使用的术语“亚烷基(alkylene)”是指在两个或更多个位置上连接的衍生自直链或支链饱和烃的饱和脂肪基，如亚甲基(-CH₂-)。

本文单独或组合使用的术语“烷基氨基”是指通过氨基与母体分子部分连接的烷基。适合的烷基氨基可为单烷基化或双烷基化的，形成基团例如，N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-乙基甲基氨基等。

本文单独或组合使用的术语“烷叉(alkylidene)”是指其中碳碳双键的一个碳原子属于烯基所连接的部分的烯基。

本文单独或组合使用的术语“烷硫基”是指烷基硫醚(R-S-)基，其中术语烷基如上文所定义且其中硫可被单氧化(singly oxidized)或双氧化(doublyoxidized)。适合的烷基硫醚基的实例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、甲磺酰基、乙亚磺酰基等。

本文单独或组合使用的术语“炔基”是指包含一个或多个三键且包含2到20个碳原子，优选2到6个碳原子，更优选2到4个碳原子的直链或支链烃基。“亚炔基”(alkynylene)是指在两个位置连接的碳-碳叁键如亚乙炔基(-C:::C-、-C≡C-)。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、羟基丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-2-基等。

本文单独或组合使用的术语“酰氨基”和“氨基甲酰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的如下文描述的氨基，或者反之。本文单独或组合使用的术语“C-酰氨基”是指具有本文所定义的R的-C(＝O)-NR₂基。本文单独或组合使用的术语“N-酰氨基”是指具有本文所定义的R的RC(＝O)NH-基。本文单独或组合使用的术语“酰基氨基”包括通过氨基与母体部分连接的酰基。“酰基氨基”基团的实例为乙酰基氨基(CH₃C(O)NH-)。

本文单独或组合使用的术语“氨基”是指-NRR’，其中R和R’独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中任意一个自身可任选地被取代。

本文单独或组合使用的术语“芳基”是指包含1个、两个或三个环的碳环芳香体系，其中所述环可以侧悬(pendent)的方式被连接在一起或可被稠合。术语“芳基”包括芳香基如苄基、苯基、萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚基、轮烯基(annulenyl)、甘菊环基(azulenyl)、四氢萘基和联苯基。

本文单独或组合使用的术语“芳基烯基(arylalkenyl)”或“芳烯基(aralkenyl)”是指通过烯基与母体分子部分连接的芳基。

本文单独或组合使用的术语“芳基烷氧基(arylalkoxyl)”或“芳烷氧基(aralkoxyl)”是指通过烷氧基与母体分子部分连接的芳基。

本文单独或组合使用的术语“芳基烷基(arylalkyl)”或“芳烷基(aralkyl)”是指通过烷基与母体分子部分连接的芳基。

本文单独或组合使用的术语“芳基炔基(arylalkynyl)”或“芳炔基(aralkynyl)”是指通过炔基与母体分子部分连接的芳基。

本文单独或组合使用的术语“芳基烷酰基(arylalkanoyl)”或“芳烷酰基(aralkanoyl)”或“芳酰基(aroyl)”是指源自芳基-取代的烷烃羧酸的酰基如苯甲酰基、萘甲酰基(napthoyl)、苯基乙酰基、3-苯基丙酰基(氢化肉桂酰基)、4-苯基丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯氢化肉桂酰基等。

本文单独或组合使用的术语“芳氧基”是指通过氧基(oxy)与母体分子部分连接的芳基。

本文单独或组合使用的术语“苯并”是指源自苯的二价基C₆H₄＝。其实例包括苯并噻吩和苯并咪唑。

本文单独或组合使用的术语“氨基甲酸酯”是指氨基甲酸的酯(-NHCOO-)，其通过N端或酸端与母体分子部分连接且可任选地被取代，如本文所定义。

本文单独或组合使用的术语“O-氨基甲酰基”是指具有本文定义的R和R′的-OC(O)NRR′基。

本文单独或组合使用的术语“N-氨基甲酰基”是指具有本文定义的R和R′的ROC(O)NR′-基。

本文使用的术语“羰基”，当单独使用时包括甲酰基[-C(O)H]，当组合使用时为-C(O)-基。

本文使用的术语“羧基”，是指-C(O)OH或相应的“羧酸根”阴离子，如在羧酸盐中。“O-羧基”基团是指RC(O)O-基，其中R如本文所定义。“C-羧基”基团是指-C(O)OR基，其中R如本文所定义。

本文单独或组合使用的术语“氰基”是指-CN。

本文单独或组合使用的术语“环烷基”是指饱和的或部分饱和的单环、双环或三环烷基，其中每个环部分包含3到12个，优选5到7个碳原子环成员且其可任选地为苯并稠合的环体系，其可任选地被取代，如本文所定义。所述环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、八氢萘基、2，3-二氢-1H-茚基、金刚烷基等。本文使用的“双环”和“三环”意为包括两种稠合的环体系，如十氢萘、八氢萘及多环(多中心)的饱和或部分不饱和类型。后一类型的异构体的通常的实例为双环[1，1，1]戊烷、樟脑、金刚烷、和双环[3，2，1]辛烷。

本文单独或组合使用的术语“酯”是指桥连两个在碳原子上连接的部分的羧基。

本文单独或组合使用的术语“醚“是指桥连两个在碳原子连接的部分的氧基。

本文单独或组合使用的术语“卤代”(halo)或“卤素”是指氟、氯、溴、或碘。

本文单独或组合使用的术语“卤代烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的卤代烷基。

本文单独或组合使用的术语“卤代烷基”是指具有上文所定义含义的烷基，其中一个或多个氢被卤素替代。特别地包括单卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基。单卤代烷基，例如，可能在基团内包含碘、溴、氯或氟原子。二卤代烷基和多卤代烷基可具有两个或更多个相同卤代原子或不同卤代基的组合。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“卤代亚烷基”是指在两个或更多个位置上连接的卤代烷基。其实例包括氟亚甲基(-CFH-)、二氟亚甲基(-CF₂-)、氯亚甲基(-CHCl-)等。

本文单独或组合使用的术语“杂烷基”是指稳定的直链或支链、或环状烃基或其组合，其为完全饱和的或包含1到3个不饱和度，由指定数目的碳原子和一个到三个选自O、N和S的杂原子组成，其中氮原子和硫原子可任选地被氧化且氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子O、N和S可位于杂烷基的任何内部位置。多至2个杂原子可为连续的，例如-CH₂-NH-OCH₃。

本文单独或组合使用的术语“杂芳基”是指3到7元、优选5到7元不饱和的杂单环、或稠合的多环，其中至少一个稠合的环是不饱和的，其中至少一个原子选自由O、S和N组成的组。该术语还包括稠合的多环基团，其中杂环基团与芳基稠合，其中杂芳基与其它杂芳基稠合，或其中杂芳基与环烷基稠合。杂芳基的实例包括吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、吡喃基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并三唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、苯并噁唑基(benzoxazolyl)、苯并噁二唑基(benzoxadiazolyl)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、四氢喹啉基、四唑并哒嗪基、四氢异喹啉基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基等。示例性的三环杂环基包括咔唑基、苯并吲哚基(benzidolyl)、菲咯啉基、二苯并呋喃基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。

本文单独或组合使用的术语“杂环烷基”和可与其互换的“杂环”各自指饱和的、部分不饱和的、或完全不饱和的单环、双环或三环杂环基，其包含至少一个、优选1到4个、更优选1到2个杂原子作为环成员，其中每个所述杂原子可独立地选自由氮、氧和硫组成的组，且其中在每个环中优选有3到8个环成员，更优选在每个环中有3到7个环成员，最优选在每个环中有5到6个环成员。“杂环烷基”和“杂环”意图包括砜、亚砜、叔氮环成员的N-氧化物，及碳环稠合的和苯并稠合的环体系；另外，两个术语还都包括其中杂环与如本文定义的芳基稠合或与其它杂环基稠合的体系。本发明杂环基的实例是吖丙啶基、吖丁啶基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、二氢噌啉基、二氢苯并二噁英基、二氢[1，3]噁唑并[4，5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氢吲哚基、二氢吡啶基、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基、1，3-二氧戊烷基、异吲哚啉基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡啶基、哌啶基、硫代吗啉基等。除非明确地禁止，否则杂环基也可被任选地取代。

本文单独或组合使用的术语“肼基”是指通过单键连接的两个氨基，即，-N-N-。

本文单独或组合使用的术语“羟基”是指-OH。

本文单独或组合使用的术语“羟基烷基”是指通过烷基与母体分子部分连接的羟基。

本文单独或组合使用的术语“亚氨基”是指＝N-。

本文单独或组合使用的术语“亚氨基羟基”是指＝N(OH)和＝N-O-。

短语“在主链中”是指从基团与本发明化合物连接的点起始的最长的连续的或相邻的碳原子链。

术语“异氰酸基”是指-NCO基。

术语“异硫氰基”是指-NCS基。

短语“线性原子链”是指最长的直链原子链，所述原子独立地选自碳、氮、氧和硫。

本文单独或组合使用的术语“低级”指包含1到6个(包括6)碳原子。

本文单独或组合使用的术语“巯基(mercaptyl)”是指RS-基，其中R如本文所定义。

本文单独或组合使用的术语“硝基”是指-NO₂。

本文单独或组合使用的术语“氧基”或“氧杂”是指-O-。

本文单独或组合使用的术语“氧代”是指＝O。

术语“全卤代烷氧基”是指其中所有氢原子都被卤素原子替代的烷氧基。

本文单独或组合使用的术语“全卤代烷基”是指其中所有氢原子被卤素原子替代的烷基。

本文单独或组合使用的术语“磺酸酯(或者盐)”、“磺酸”和“磺酸的”是指-SO₃H基团和当磺酸用于成盐时其的阴离子。

本文单独或组合使用的术语“硫基(sulfanyl)”是指-S-。

本文单独或组合使用的术语“亚磺酰基”是指-S(O)-。

本文单独或组合使用的术语“磺酰基”是指-S(O)₂-。

术语“N-亚磺酰氨基”是指包含本文定义的R和R′的RS(＝O)₂NR′-基。

术语“S-亚磺酰氨基”是指包含本文定义的R和R′的-S(＝O)₂NRR′。

本文单独或组合使用的术语“硫杂(thia-)”和“硫代(thio-)”是指-S-基或其中氧被硫替代的醚。硫代基团的氧化衍生物，即亚磺酰基和磺酰基，包括在硫杂和硫代的定义中。

本文单独或组合使用的是术语“硫醇基”指-SH基。

本文所使用的术语“硫代羰基”，当单独使用时包括硫代甲酰基-C(S)H，组合使用时为-C(S)-基。

术语“N-硫代氨基甲酰基”是指包含本文定义的R和R′的ROC(S)NR′-基。

术语“O-硫代氨基甲酰基”是指包含本文定义的R和R′的-OC(S)NRR′基。

术语“硫代氰酸基”是指-CNS基。

术语“三卤代甲烷亚磺酰氨基”是指X₃CS(O)₂NR-基，其中X是卤素，R如本文定义。

术语“三卤代甲烷磺酰基”是指X₃CS(O)₂-基，其中X是卤素。

术语“三卤代甲氧基”是指X₃CO-基，其中X是卤素。

本文单独或组合使用的术语“三取代的甲硅烷基”是指在其三个自由价上被本文在取代氨基的定义下所列举的基团取代的硅基团(silicone group)。其实例包括三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基等。

本文的任何定义可与其它任何定义组合使用以描述组合的结构基团。习惯上，任何所述定义的尾部部分(trailing element)是与母体分子连接的部分。例如，组合基团烷基酰氨基表示通过酰氨基与母体分子连接的烷基，术语烷氧基烷基表示通过烷基与母体分子连接的烷氧基。

当一个基团被定义为“空”时，指所述基团不存在。

术语“任选地被取代”指在其之前的基团可被取代或未取代。当被取代时，“任选地被取代”基团的取代基可包括，但不限于，一个或多个独立地选自以下基团或特别指定的一组基团的取代基，单独地或组合地：低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷酰基、低级杂烷基、低级杂环烷基、低级卤代烷基、低级卤代烯基、低级卤代炔基、低级全卤代烷基、低级全卤代烷氧基、低级环烷基、苯基、芳基、芳氧基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氧代、低级酰氧基、羰基、羧基、低级烷基羰基、低级羧基酯、低级羧酰氨基(carboxamido)、氰基、氢、卤素、羟基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、酰氨基、硝基、硫醇、低级烷硫基、芳硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、磺酸酯(或者盐)、磺酸、三取代的甲硅烷基、N₃、SH、SCH₃、C(O)CH₃、CO₂CH₃、CO₂H、吡啶基、噻吩、呋喃基、低级氨基甲酸酯和低级脲。两个取代基可结合在一起形成稠合的五元、六元或七元碳环或包含0到3个杂原子的杂环，例如形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。任选地被取代的基团可以是未取代的(如-CH₂CH₃)、完全取代的(如-CF₂CF₃)、单取代的(如-CH₂CH₂F)或以在完全取代和单取代之间的取代程度在任何位置取代(如-CH₂CF₃)。在提及取代基而未限定是否取代时，包括取代和未取代的两种形式。在取代基被限定为“取代的”时，特别地意指取代的形式。另外，需要时对特定部分可定义不同的任选的取代基；在这些情况下，任选的取代将在短语“任选地被……取代”中所定义。

除非另外定义，否则单独出现且未标记数字的术语R或术语R′是指选自由下列部分组成的组：氢、烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，其中任意一个可任选地被取代。所述R和R′基团应被理解为任选地被取代，如本文定义。无论R基是否具有标记数字，对于从组中选择而言，每一个R基，包括R、R′和Rⁿ(其中n＝(1、2、3、......n))，每一个取代基及每一个术语都应被理解为是与所有其他R基、取代基和术语相互独立的。如果任何变量、取代基、或术语(如芳基、杂环、R等)在式或通式结构(generic structure)中出现多于一次，则其每次出现时的定义与所有其它出现时的定义都是相互独立的。本领域技术人员还可认识到某些基团可在所记载的任一端与母体分子连接或占据元素链中的位置。因此，仅作为实例，不对称基团如-C(O)N(R)-既可在碳上也可在氮上与母体部分连接。

本发明化合物中存在不对称中心。根据手性碳原子周围的取代基的构型，这些中心由符号“R”或“S”标记。其应被理解为本发明包括所有立体化学异构体形式，包括非对映异构体形式、对映异构体形式和差向立体异构体形式，及d-异构体和1-异构体，及其混合物。化合物的单独的立体异构体可由可商购的包含手性中心的起始物质合成制备或通过制备对映异构体产物的混合物，随后通过分离如转化为非对映异构体的混合物随后通过分离或重结晶、色谱技术、在手性色谱柱上将对映体直接分离，或任何其它适当的本领域已知的方法来制备。具体的立体化学的起始化合物可商购或可通过本领域已知技术制造和拆分(resolve)。另外，本发明化合物可作为几何异构体存在。本发明包括所有的顺式(cis)、反式(trans)、顺式(syn)、反式(anti)、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体及其适当的混合物。另外，化合物可作为互变异构体存在；本发明提供了所有互变异构体。另外，本发明化合物可以非溶剂化形式和被药学上可接受的溶剂如水、乙醇等溶剂化的形式存在。一般地，出于本发明目的，认为溶剂化形式与非溶剂化形式等价。

术语“键”是指在两个原子或两个部分(当被键连接的原子被认为是较大的亚结构的一部分时)之间的共价连接。除非另外详细说明，否则键可为单键、双键或三键。在分子图中两个原子之间的虚线表示在所述位置可以存在或不存在其他键。

术语“联合治疗”指给药两个或更多个治疗剂以治疗本公开描述的治疗病症或紊乱。所述给药包括以基本同时的方式联合给药这些治疗剂，所述给药方式如具有固定活性成分比例的单独胶囊或多个、各活性成分独立的的胶囊。另外，所述给药还包括以顺序的方式使用每一类型治疗剂。在两种情况下，在治疗本文描述的病症或紊乱中，治疗方案将为药物组合提供有益作用。

本文使用的术语“诱导型一氧化氮合成酶抑制剂”或“iNOS抑制剂”是指显示对iNOS的IC₅₀不多于约100μM，更典型地，不多于约50μM的化合物，所述IC₅₀由下文概述的生物活性试验测量。“IC₅₀”是可以将酶(如iNOS)活性降低到最大水平的一半的抑制剂的浓度。已发现本发明代表性化合物对iNOS显示抑制活性。本发明化合物优选显示对iNOS的IC₅₀为不多于约10μM，更优选地为，不多于约5μM，甚至更优选地，为不多于约1μM，最优选地，为不多于约200nM，其由本文描述试验测量。

短语“治疗有效的”用于描述用于治疗疾病或紊乱的活性成分的量。所述量将达到减轻或消除所述疾病或紊乱的目标。

术语“治疗可接受的”是指适于用于与患者的组织接触而无不适当毒性、刺激和过敏反应，与合理的受益/风险率相称，并能有效地用于其预期用途的那些化合物(或盐类、前药、互变异构体、两性离子形式等)。

本文所使用的，涉及患者的“治疗”意图包括预防。术语“患者”指包括人类的所有哺乳动物。患者的实例包括人类、牛、狗、猫、山羊、绵羊、猪和兔。优选地，患者是人类。

术语“前药”是指在体内更有活性的化合物。本发明的某些化合物也可作为前药存在，如Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism：Chemistry、Biochemistry，and Enzymology(Testa、Bernard和Mayer，Joachim M.Wiley-VHCA，Zurich，Switzerland 2003)中所述。本文描述的化合物的前药为所述化合物的结构上改性的形式，其易于在生理条件下经过化学变化从而提供所述化合物。另外，可通过化学或生物化学方法在先体外后体内(ex vivo)环境中将前药转化为所述化合物。例如，当将前药置于包含适合的酶或化学试剂的透皮贴剂储库(reservoir)中时，其可慢慢地转化为化合物。由于在某些情况下，前药比化合物或母体药物更容易给药，因此它们常常是有用的。它们例如可经口服给药而生物利用，但母体药物却不能。前药在药物组合物中还具有比母体药物更好的溶解度。本领域已知广泛种类的前药衍生物，如依靠前药的水解裂解或氧化活化的那些衍生物。前药的非限制性实例为可作为酯(“前药”)给药，但随后水解代谢为活性实体羧酸的化合物。其它实例包括化合物的肽基衍生物。

本发明化合物可作为治疗可接受的盐类存在。本发明包括上文列举的盐类形式的化合物，特别是酸加成盐类。适合的盐类包括以有机酸和无机酸形成的那些盐类。所述酸加成盐类通常应为药学上可接受的。然而，非药学上可接受盐类的盐类可用于制备和纯化所讨论的化合物。也可形成碱加成盐类且其为药学上可接受的。关于盐类的制备和选择的更为完整的讨论，参见Pharmaceutical salts：Properties，Selection，and Use(Stahl，P.Heinrich.Wiley-VCHA，Zurich，Switzerland，2002)。

本文所使用的术语“治疗可接受的盐”表示本发明化合物的盐或两性离子形式，其为可溶于或可分散于水或油的且为如本文定义的治疗可接受的。可在化合物的最终分离和纯化期间制备所述盐类，或单独地，通过使游离碱形式的适当化合物与适当的酸反应来制备。代表性酸加成盐类包括醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、L-抗坏血酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐(camphorate)、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡萄糖酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙基磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、DL-扁桃酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、萘磺酸盐(naphthylenesulfonate)、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐(palmate)、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐(3-phenylproprionate)、膦酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对-甲苯磺酸盐和十一酸盐。同样，本发明化合物中的碱性基团可以被以下基团季铵化(quaternized)：甲基氯(溴和碘)、乙基氯(溴和碘)、丙基氯(溴和碘)和丁基氯(溴和碘)；二甲基硫酸酯、二乙基硫酸酯、二丁基硫酸酯、和二戊基硫酸酯；癸基氯(溴和碘)、十二烷基氯(溴和碘)、十四烷基氯(溴和碘)和硬脂酰基(steryl)氯(溴和碘)；及苄基溴和苯乙基溴。可用于形成治疗可接受的加成盐类的酸类的实例包括无机酸类如盐酸、氢溴酸、硫酸、和磷酸，及有机酸类如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。盐类也可通过化合物与碱金属离子或碱土金属离子配位形成。因此，本发明包括本发明化合物的钠、钾、镁和钙盐等。

碱加成盐类可在化合物的最终分离和纯化期间通过使羧基与适当的碱例如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应制备，或与氨或有机的伯、仲或叔胺反应制备。治疗可接受的盐类的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝，以及无毒的季胺阳离子如铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、二乙基胺、乙基胺、三丁基胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N，N-二苄基苯乙基胺、1-二苯羟甲胺(ephenamine)，和N，N’-二苄基亚乙基二胺。其它可用于形成碱加成盐类的代表性的有机胺类包括亚乙基二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。

化合物的盐可通过使游离碱形式的适当化合物与适当的酸反应而制成。

对于本发明的化合物，在可作为原料化学品(raw chemical)给药的同时，也可作为药物制剂提供。因此，本发明提供药物制剂，所述药物制剂包含化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂化物及其一种或多种药学上可接受的载体和任选地一种或多种其它治疗成分。载体必须为“可接受的”，也就是说与制剂的其它成分是相容的且对其接受者是无害的。适当的制剂取决于选择的给药途径。可使用任何本领域中认为适当的公知的(如Remington′s Pharmaceutical Sciences中所述的)技术、载体和赋形剂。本发明的药物组合物可以其自身被知晓的方式生产，例如通过常规的混合、溶解、粒化、糖衣药丸制备、磨细(levigate)、乳化、囊封、包埋或压缩方法。

尽管最适当的途径取决于例如接受者的病症和紊乱，但所述制剂包括那些适于口服、非胃肠道(包括皮下、皮内、肌肉内、静脉内、关节内、及骨髓内)、腹膜内、经黏膜、透皮、直肠及局部的(包括皮肤、口腔、舌下及眼内)给药的制剂。制剂可方便地以单位剂量形式提供且可以通过任何制药领域众所周知的方法制备。所有方法包括使本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂化物(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。一般地，通过使活性成分与液体载体或极细的(finelydivided)的固体载体或两者均一地且紧密地结合，并随后任选地将产品成型为期望的制剂来制备所述制剂。

适于口服给药的本发明制剂可作为离散的单位例如各自包含预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂；作为粉末或颗粒剂；作为在含水液体或无水液体中的溶液或混悬剂；或作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂提供。所述活性成分也可作为大丸药(bolus)、冲剂(electuary)或糊剂提供。

可口服使用的药物制剂包括片剂、明胶制成的推入配合(push-fit)胶囊，及由明胶及增塑剂如甘油或山梨醇制成的软密封胶囊。片剂可通过压制或模制制造，其任选地包含一种或多种辅助成分。压制的片剂可通过在适当的机器中将处于自由流动形式如粉末或颗粒形式的任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的活性成分压缩而制备。模制的片剂可以通过在适当的机器中将被惰性液体稀释剂湿化的粉末混合物模制而制备。片剂可任选地被包衣或刻痕(score)且可被配制以提供本文活性成分的缓释或控释。所有用于口服给药的制剂应为适于所述给药的剂量。推入配合胶囊可包含活性成分与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁及任选的稳定剂的混合物。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮在适当的液体例如脂肪油、液体石蜡，或液体聚乙二醇中。另外，可添加稳定剂。糖衣药丸核心具有适当的包衣。出于此目的，可使用浓缩的糖溶液，其可任选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇、和/或二氧化钛、漆溶液(lacquer solutions)，和适当的有机溶剂或溶剂混合物。可向片剂或糖衣药丸包衣中添加染料或色素以鉴别或区分活性化合物剂量的不同组合。

化合物可被配制用于通过注射的方式非胃肠道给药，如，通过推注(bolus injection)或连续输注。注射用制剂可以例如在安瓿中或多剂量容器中的单位剂量的形式提供，并添加防腐剂。组合物可采用例如在油或含水载体中的混悬剂、溶液或乳剂的形式，且可包含配制剂(formulatory agent)如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。制剂可在单位剂量或多剂量容器例如密封的安瓿和小瓶中提供，且可以粉末形式储存或在冷冻干燥(冻干)条件下储存，只需在使用前直接添加无菌液体载体例如生理盐水或无热原的无菌水。临时的注射溶液和混悬剂可由先前所描述类型的无菌粉末、颗粒剂和片剂制备。

用于非胃肠道给药的制剂包括活性化合物的含水和无水(油的)无菌注射溶液，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期的接受者的血液等渗的溶质；及含水和无水无菌混悬剂，其可包括助悬剂和增稠剂。适合的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油如芝麻油、或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或三甘油酯，或脂质体。含水注射混悬剂可包含增加混悬剂粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇或右旋糖苷。任选地，混悬剂还可包含适合的稳定剂或增加化合物的溶解度以允许制备高度浓缩的溶液的试剂。

除了先前描述的制剂，化合物也可配制为贮库制剂(depot preparation)。此类长效作用制剂可通过植入(例如皮下植入或肌肉内植入)或通过肌肉内注射给药。因此，例如，化合物可与适合的聚合物或疏水物质(例如作为在可接受油中的乳剂)或离子交换树脂一起配制，或被配制为微溶的衍生物，例如微溶的盐。

为了口腔或舌下给药，组合物可采用以常规方式配制的片剂、锭剂(lozenge)、软锭剂(pastille)或凝胶的形式。此类组合物的活性成分包含在调味基质如蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶中。

化合物也可被配制为直肠组合物，如栓剂或滞留灌肠剂(retentionenemas)，其例如包含常规栓剂基质，例如可可脂、聚乙二醇、或其它甘油酯。

本发明化合物可局部给药，即通过非全身给药。其包括本发明化合物在表皮或口腔中的外部施用，及此类化合物对耳、眼和鼻的滴注，以致所述化合物不大量进入血流。相反，全身性给药是指口服、静脉内、腹膜内和肌肉内给药。

适于局部给药的制剂包括适于通过皮肤渗透至炎症部位的液体或半液体制剂，如适于给药至眼、耳或鼻的凝胶、擦剂、洗液、乳膏剂、软膏剂或糊剂和滴剂。用于局部给药的活性成分可为制剂重量的0.001到10重量％，例如1％到2％。然而，其可为制剂的10重量％，但优选为小于5重量％，更优选为0.1到1重量％。

用于局部或透皮给药的本发明化合物的凝胶通常可包括挥发性溶剂、非挥发性溶剂和水的混合物。所述缓冲溶剂体系的挥发性溶剂组分优选地包括低级(C1-C6)烷基醇、低级烷基二醇和低级二醇聚合物。更优选地，挥发性溶剂是乙醇。挥发性溶剂组分被认为起渗透增强剂的作用，同时当其蒸发时也对皮肤产生冷却作用。所述缓冲溶剂体系的非挥发性溶剂部分选自低级亚烷基二醇和低级二醇聚合物。优选地，使用丙二醇。非挥发性溶剂减慢了挥发性溶剂的蒸发并降低了缓冲溶剂体系的蒸气压。与挥发性溶剂一样，此非挥发性溶剂组分的量由所使用的药物化合物或药物决定。当体系中非挥发性溶剂过少时，药物化合物会由于挥发性溶剂蒸发而结晶，而非挥发性溶剂过量将导致由于药物从溶剂混合物中的释放不佳而导致生物利用度不足。缓冲溶剂体系的缓冲剂组分可选自本领域常用的任何缓冲剂；优选使用水。成分的优选比例为约20％的非挥发性溶剂，约40％的挥发性溶剂及约40％的水。若干任选的成分可被添加至局部组合物中。这些成分包括但不限于螯合剂和胶凝剂。适当的胶凝剂可包括但不限于半合成的纤维素衍生物(如羟基丙基甲基纤维素)和合成的聚合物及化妆品制剂。

本发明的洗液包括适于施用于皮肤或眼的那些洗液。眼洗液可包括无菌含水溶液，所述无菌含水溶液任选地包含杀菌剂且可通过与制备滴剂的那些方法相似的方法制备。用于施用于皮肤的洗液或擦剂还可以包含加速干燥和冷却皮肤的制剂例如如醇或丙酮，和/或润湿剂例如甘油或油例如蓖麻油或花生油。

本发明的乳膏剂、软膏剂或糊剂是外用的活性成分的半固体制剂。它们可通过借助于适当的机械，将极细的或粉末形式的活性成分与含油脂或非油脂的基质单独地混合或在溶液中混合或在含水或无水液体中的悬浮液中混合而制得。基质可包括烃如硬、软或液体石蜡、甘油、蜂蜡、金属皂；胶浆剂；天然来源的油如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄榄油；羊毛脂(wool fat)或其衍生物或脂肪酸如硬脂酸或油酸与醇如丙二醇或大粒凝胶(macrogel)。所述制剂可掺入任何适合的表面活性剂如阴离子、阳离子或非离子表面活性剂如脱水山梨醇酯或其聚氧乙烯衍生物。还可包括助悬剂如天然树胶、纤维素衍生物或无机物质如硅质二氧化硅(silicaceous silicas)和其它成分如羊毛脂(lanolin)。

本发明的滴剂可包括无菌水或油溶液或水或油混悬剂，且可通过将活性成分溶解在适合的水溶液中制备，所述水溶液为杀菌剂和/或杀真菌剂和/或任何其它适合的防腐剂的水溶液，且优选地包括表面活性剂。随后可通过过滤使所得溶液澄清，将其转移到适合的容器中，随后将所述容器密封并通过高压灭菌或在98-100℃下保持半个小时灭菌。替代地，溶液也可通过过滤灭菌并通过无菌技术转移到容器中。适于包含在滴剂中的杀菌剂和杀真菌剂的实例为硝酸苯汞或乙酸苯汞(0.002％)、苯扎氯铵(0.01％)和醋酸氯己定(0.01％)。用于制备油溶液的适当溶剂包括甘油、稀释的醇和丙二醇。

用于在口中局部给药例如口腔给药或舌下给药的制剂，包括锭剂和软锭剂，所述锭剂的活性成分包含在调味基质如蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶中，所述软锭剂的活性成分包含在基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶中。

用于通过吸入给药的本发明的化合物方便地以吹入器、喷雾器加压包或其它递送气溶胶喷雾的方便的工具递送。加压包可包含适当的推进剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氟四氟乙烷、二氧化碳或其它适合的气体。在加压的气溶胶的情况下，可通过提供阀以递送计量的量来确定剂量单位。替代地，为了通过吸入法或吹入法给药，本发明的化合物可采用干燥的粉末组合物的形式，例如化合物与适当的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。粉末组合物可以单位剂量形式例如胶囊、药筒(cartridge)、明胶或泡罩包装(blisterpacks)，借助吸入器或吹入器可将粉末从其中给药。

优选的单位剂量制剂为包含如本文下面详述的有效剂量或其适当部分的活性成分的那些单位剂量制剂。

应理解除了上文具体提到的成分外，本发明的制剂可包括在本领域中常用，并与所讨论的制剂类型有关的其它物质，例如那些适于口服给药的制剂可包括调味剂。

本发明的化合物可以每天0.1到500mg/kg的剂量口服或经注射给药。成年人的剂量范围一般为5mg/天到2g/天。以离散的单位提供的片剂或其它提供形式可方便地包含在此剂量或多倍剂量下有效的本发明化合物的量，例如包含5mg到500mg，通常为约10mg到200mg的单位。

可与载体物质组合以制备单剂量形式的活性成分的量将根据被治疗的主体和具体的给药模式改变。

本发明的化合物可以各种模式给药，如口服给药、局部给药、或通过注射给药。给药至患者的化合物的精确量是巡诊医师的职责。对于任意具体患者的具体剂量水平将取决于因素的变化，所述因素包括所使用的具体化合物的活性、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、联合用药、所治疗的确切紊乱及所治疗适应症或病症的严重性。同样，给药途径可根据病症及其严重性而变化。

在某些实例中，将至少一种本文描述的化合物(或其药学上可接受的盐、酯、或前药)与其他治疗剂组合给药可以是适合的。仅用于举例，如果当患者接受本文的一种化合物时经受的副作用之一是高血压，则将抗高血压剂与初始治疗剂组合给药是适当的。或者，仅用于举例，本文描述的化合物之一的治疗效果可通过给药佐剂(即，佐剂自身仅有最小的治疗益处，但与其他治疗剂组合时对患者的整体治疗益处增加)而增加。或，仅用于举例，通过给药本文描述的化合物之一以及同样具有治疗益处的其他治疗剂(其也包括治疗方案)，可增加患者经受的益处。仅用于举例，在涉及给药本文描述的化合物之一的糖尿病的治疗中，也可通过向患者提供其他用于糖尿病的治疗剂以产生增加的治疗益处。在任何情况下，无论所治疗的疾病、紊乱或病症如何，患者经受的整体益处可简单地为两个治疗剂的加和或患者可经受协同益处。

具体地，可能的组合疗法的非限制性实例将包括本发明化合物与以下的化合物一起使用：a)糖皮质激素类，包括二丙酸倍他米松(加强型和未加强型)、戊酸倍他米松、丙酸氯倍他索、二乙酸双氟拉松、丙酸卤倍他索、安西奈德、地塞米松(dexosimethasone)、氟轻松(fluocinolone acetononide)、醋酸氟轻松(fluocinonide)、哈西奈德(halocinonide)、氯可托龙新戊酸酯(clocortalone pivalate)、地塞米松(dexosimethasone)和氟氢缩松(flurandrenalide)；b)非甾体抗炎药物，包括双氯芬酸、酮洛芬和吡罗昔康；c)肌肉松弛剂及其与其它试剂的组合，包括环苯扎林、巴氯芬、环苯扎林/利多卡因、巴氯芬/环苯扎林和环苯扎林/利多卡因/酮洛芬；d)麻醉剂及其与其它试剂的组合，包括利多卡因、利多卡因/脱氧-D-葡萄糖(抗病毒药物)、丙胺卡因和EMLA乳膏剂[局部麻醉药的低共熔混合物(利多卡因2.5％与丙胺卡因2.5％；为乳液，其中油相为利多卡因与丙胺卡因的重量比为1:1的低共熔混合物。此低共熔混合物具有低于室温的熔点，因此两种局部麻醉药都作为液体油，而不是作为晶体存在]；e)祛痰剂及其与其它试剂的组合，包括愈创甘油醚和愈创甘油醚/酮洛芬/环苯扎林；f)抗抑郁药，包括三环类抗抑郁药(如阿米替林(amitryptiline)、多塞平(doxepin)、地昔帕明、丙咪嗪、阿莫沙平、氯米帕明、去甲替林和普罗替林)、选择性5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂包括(如度洛西汀(duloxetine)和米氮平(mirtazepine))和选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(如尼索西汀、马普替林和瑞波西汀(reboxetine))、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(如氟西汀和氟伏沙明(fluvoxamine))；g)抗惊厥药及其与其它试剂的组合，包括加巴喷丁(gabapentin)、卡马西平、非尔氨酯(felbamate)、拉莫三嗪(lamotrigine)、托吡酯、噻加宾(tiagabine)、奥卡西平(oxcarbazepine)、carbamezipine、唑尼沙胺(zonisamide)、美西律、加巴喷丁/可乐定、加巴喷丁/卡马西平和卡马西平/环苯扎林；h)抗高血压药，包括可乐定；i)类阿片(opioids)包括洛哌丁胺、曲马多、吗啡、芬太尼(fentanyl)、羟考酮(oxycodone)、左啡诺和布托啡诺；j)局部抗刺激剂，包括薄荷脑、冬青油、樟脑、桉树油和松节油；k)局部大麻素(topical cannabinoids)，包括选择性和非选择性CB1/CB2配体；及其它试剂如辣椒素。

在任何情况下，可以任何顺序或几乎同时给药多种治疗剂(其中至少一种为本发明化合物)。如果同时给药，则多个治疗剂可以单独的、统一的形式或以多种形式(仅用于举例，可以单独的丸剂或以两个独立的丸剂的形式)提供。治疗剂之一可以多剂量给药，或两种治疗剂都可以多剂量给药。如果不同时给药，则多个剂量之间的时间可为从几分钟到4周之间的任何时间周期。

因此，在另一方面，本发明提供用于治疗有所述治疗需要的人类或动物对象体内的iNOS介导的紊乱的方法，所述方法包括向所述对象给药一定量本发明化合物以及至少一种本领域已知的用于治疗所述紊乱的其它试剂的组合，所述量可有效减少或预防所述对象的紊乱。在相关方面，本发明提供治疗组合物，所述组合物包括至少一种本发明化合物与一种或多种用于治疗iNOS介导的紊乱的其它试剂的组合。

本发明的化合物可用于治疗一氧化氮合成酶介导的疾病、紊乱和病症，且特别地适合作为一氧化氮合成酶抑制剂。本发明化合物可用于治疗患有神经病或炎性疼痛的患者，所述炎性疼痛如反射性交感神经营养不良/灼痛(神经损伤)、周围神经病(包括糖尿病性神经病)、顽固性癌症疼痛、复杂性局部疼痛综合症和压迫性神经病变(entrapment neuropathy)(腕管综合症(carpel tunnel syndrome))。所述化合物也可用于治疗与急性带状疱疹、疱疹后神经痛(PHN)相关的疼痛及相关的疼痛综合症如眼痛。所述化合物还可用作疼痛治疗如外科镇痛中的止痛剂，或作为治疗发烧的退热剂。疼痛适应症包括，但不限于，各种手术过程的术后疼痛，包括心脏手术后、牙痛/拔牙、癌症引起的疼痛、肌肉疼痛、乳腺痛、皮肤损伤引起的疼痛、腰背疼痛、各种病因的头痛包括偏头痛等。所述化合物也可用于治疗疼痛相关的紊乱如触觉型痛觉异常和痛觉过敏。疼痛可为体因性的(有疼痛反映的(nociceptive)或神经性的)、急性的和/或慢性的。本发明的一氧化氮抑制剂也可用于通常给药NSAID、吗啡或芬太尼鸦片剂和/或其他类阿片止痛剂的病症中。

此外，本发明的化合物可用于治疗或预防需要长时间的鸦片剂止痛剂的患者体内的鸦片剂耐受，及服用苯并二氮杂

的患者体内的苯并二氮杂

耐受，及其它成瘾性行为，例如，尼古丁成瘾性、酒精中毒和进食失调。另外，本发明化合物和方法可用于治疗或预防药物戒断症状，例如治疗或预防鸦片剂成瘾性、酒精成瘾性或烟草成瘾性的戒断症状。

另外，本发明化合物可用于治疗胰岛素阻抗和其它代谢紊乱如通常与过度的炎性信号相关的动脉粥样硬化。

本发明包括使用新型选择性iNOS抑制剂治疗或预防呼吸疾病或病症的治疗方法，其包括用于预防和治疗呼吸疾病或病患的药物的治疗使用方法，所述呼吸疾病或病症包括：哮喘病患，包括过敏原引发的哮喘、锻炼引发的哮喘、污染引发的哮喘、寒冷引发的哮喘和病毒引发的哮喘；慢性阻塞性肺病，包括伴有正常气流的慢性支气管炎、伴有气道阻塞的慢性支气管炎(慢性阻塞性支气管炎)、肺气肿、哮喘性支气管炎及大疱病；及其它涉及炎症的肺病，包括支气管扩张(bronchioectasis)囊肿性纤维化、养鸽者疾病(pigeon fancier′s disease)、农民肺(farmer’s lung)、急性呼吸窘迫综合症、肺炎、吸气或吸入性损伤、肺部的脂肪栓塞、肺部的酸毒症炎症、急性肺水肿、急性高山病、急性肺动脉高压、新生儿持续肺动脉高压、围产期吸入综合症(perinatal aspiration syndrome)、肺透明膜病、急性肺动脉栓塞、肝素-精蛋白反应、脓血症、哮喘持续状态和缺氧。

其它可由本发明化合物有利地治疗的紊乱或病症包括炎症。本发明的化合物可用作抗炎剂，其具有有害副作用显著较低这一额外益处。所述化合物可用于治疗关节炎，包括但不限于类风湿性关节炎、脊柱关节炎、痛风性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮、幼年性关节炎、急性风湿性关节炎、肠病性关节炎、神经病性关节炎、银屑病关节炎和化脓性关节炎。所述化合物还可用于治疗骨质疏松症和其它相关的骨紊乱。这些化合物也可用于治疗胃肠病症如反流性食管炎、腹泻、炎性肠病、局限性肠炎、胃炎、应激性肠综合症和溃疡性结肠炎。所述化合物也可用于治疗肺炎，如与病毒感染和囊肿性纤维化相关的肺炎。另外，本发明化合物也可单独地或与常规的免疫调节剂组合用于器官移植患者。此外，本发明的化合物可用于治疗瘙痒和白癜风(vitaligo)。

本发明的化合物也用于治疗例如以下疾病中的组织损伤：血管疾病、偏头痛、结节性动脉外膜炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、霍奇金氏疾病、硬化病(sclerodoma)、风湿热、I型糖尿病、神经肌肉接头疾病包括重症肌无力、白质疾病包括多发性硬化、结节病、肾炎、肾病综合症、贝赫切特综合征、多肌炎、齿龈炎、牙周炎、过敏、损伤后发生的肿胀、缺血包括心肌缺血、心血管缺血和心搏停止引起的缺血等。

本发明的化合物也用于治疗某些神经系统的疾病和紊乱。其中一氧化氮抑制起作用的中枢神经系统紊乱包括皮层痴呆症(cortical dementia)包括阿尔茨海默病、中风导致的中枢神经系统损害、缺血包括脑缺血(局灶性脑缺血、栓塞性中风和(例如由心搏停止引起的)全脑缺血)和外伤。其中一氧化氮抑制起作用的神经退行性疾病，包括例如以下疾病中的神经退化或神经坏死：缺氧、低血糖症、癫痫症，及中枢神经系统(CNS)损伤的情况(如脊髓和头部损伤)高压氧惊厥和中毒(toxicity)、痴呆如早老性痴呆，和AIDS相关的痴呆、恶病体质、Sydenham氏舞蹈病(Sydenham′s chorea)、亨廷顿病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、korsakoff氏病、与脑血管疾病有关的低能、睡眠紊乱、精神分裂症、抑郁、与经前综合症(PMS)相关的抑郁或其他症状，和焦虑。

此外，本发明的化合物也可用于抑制从L-精氨酸产生NO，包括与由广泛种类的因素导致的败血和/或毒性的失血性休克相关的全身性血压过低；使用细胞因子如TNF、IL-1和IL-2的治疗；及作为移植治疗中的短期免疫抑制的佐剂。这些化合物也可用于治疗变应性鼻炎、呼吸窘迫综合症、内毒素休克综合症和动脉粥样硬化。

可被本发明化合物有利地治疗的其他紊乱或病症包括增殖性(hypreproliferative)疾病，特别是癌症的预防或治疗。可被治疗或预防的血液和非血液恶性肿瘤包括但不限于多发性骨髓瘤、急性和慢性白血病，包括急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和慢性骨髓性白血病(CLL)、淋巴瘤，包括霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤(低、中和高度)，及实体瘤和脑恶性肿瘤、头颈恶性肿瘤、乳腺恶性肿瘤、肺恶性肿瘤、生殖道恶性肿瘤、上消化道恶性肿瘤、胰腺恶性肿瘤、肝恶性肿瘤、肾恶性肿瘤、膀胱恶性肿瘤、前列腺恶性肿瘤和结肠直肠恶性肿瘤。本化合物和方法也可用于治疗纤维化，如伴随放射治疗发生的纤维化。本化合物和方法可用于治疗患有腺瘤性息肉的对象，包括那些患有家族性腺瘤性息肉病(FAP)的对象。此外，本化合物和方法可用于预防息肉在有FAP风险的患者体内形成。

本发明化合物可用于治疗眼病，如青光眼、视网膜神经节退化、眼缺血、视网膜炎、视网膜病、葡萄膜炎、眼畏光(ocular photophobia)，和与眼组织急性损伤有关的炎症及疼痛。特别地，所述化合物可用于治疗青光眼性视网膜病和/或糖尿病性视网膜病。所述化合物也可用于治疗眼科手术如白内障手术和屈光矫正手术导致的手术后炎症或疼痛。

此外，本发明化合物可用于治疗经期痉挛(menstrual cramps)、痛经(dysmenorrhea)、早产、腱炎、粘液囊炎、皮肤相关的病症如银屑病、湿疹、灼伤、晒斑、皮炎、胰腺炎、肝炎等。其中本发明化合物提供抑制一氧化氮抑制的益处的其它病症包括糖尿病(I型或II型)、充血性心力衰竭、心肌炎、动脉粥样硬化和主动脉瘤。

本化合物也可部分地或完全地代替其它常规抗炎治疗用于联合治疗，例如与类固醇、NSAID、COX-2选择性抑制剂、5-脂加氧酶抑制剂、LTB₄拮抗剂和LTA₄水解酶抑制剂一起使用。当与抗菌剂和抗病毒剂治疗学地组合时，本发明的化合物也可用于预防组织损伤。

除了可用于治疗人类以外，本发明的化合物和制剂也可用于宠物(companion animal)、外来动物(exotic animal)和家畜的兽医治疗，所述宠物、野生动物和家畜包括哺乳动物、啮齿动物等。更优选的动物包括马、狗和猫。

本申请中引用的所有美国或外国的文献、专利或申请通过引用并于本文，如同将其写入本文。

实施例

制备化合物的通用合成方法

可使用以下路线实践本发明。

路线1

试剂：(a)140℃(微波)，15分钟或吡啶、二甲苯，回流，3-12h。(b)Br₂，I₂，AcOH，25-50℃，2-5h或Br₂、CHCl₃、回流，2-5h。(c)

，ACN，60℃，6h。(d)H₂SO₄，60℃，2-5h或PPA，90℃，4h。(e)tBDMS-Cl，Et₃N，DMF，25℃，4h。(f)NaI，丙酮，25℃，2h。(g)碱，DMF或DMSO，60℃，1-5h。(h)NaH，DMF，25℃，3.5h。(i)R₁₀₇COCl，碱，DMF或NMP，25℃，2-18h。(j)R₁₀₈X，NaOtBu，Pd(OAc)₂，(二叔丁基膦基)联苯，甲苯，回流，18h。(k)胺，DMF，25℃，18h或胺，NaOtBu，氯化1，3双(2，6-二丙基苯基咪唑，Pd₂(dba)₃，二氧杂环己烷，25℃，24h。

路线2

试剂：(a)Et₃N，Ac₂O，DCM，10℃，1h。(b)POCl₃，DMF，回流，18h(J.Chem.Soc.Perkin I，1980，1520-1530)。(c)POCl₃，DMF，55℃，1.5h随后NaOH(1M)(J.Chem.Soc.Perkin I，1980，1520-1530)。(d)NaOH(1M)，EtOH，90℃，5分钟。(e)HCl，90℃，18h。(f)PPA，140℃，10分钟。(g)R₁₁₀-NH₂，NaHB(OAc)₃，AcOH，25-45℃，4-18h。(h)DIEA，NMP，25℃，5-18h。(i)Et₃N，DMSO，120℃，8h。

路线3

试剂：(a)2，2，2-三氯乙烷-1，1-二醇，Na₂SO₄，水/HCl，25℃，5h。(b)H₂SO₄，80℃，2h。(c)Ac₂O，NaH，甲苯，25℃，2h。(d)NaOH，回流，3h。(e)SOCl₂，回流，3h。(f)DMF，25℃，3h。

路线4

试剂：(a)PPA，200℃，3-4h。(b)NaH，DMF，RT，18h。(c)NaH，DMF，40℃，2h或K₂CO₃，ACN，回流，4h或Et₃N，DMF，35℃，12h或KI，DMSO，90℃，4h。(d)吡啶，50-60℃，5-18h。(e)K₂CO₃，DMF，60℃，18h。

路线5

试剂：(a)POCl₃，90℃，4h(b)HCOOK，MeOH，水，回流，18h。(c)DAST，DCM，0℃，2h。(d)MeONa，MeOH，80℃，4h。(e)NBS，AIBN，CCl₄，回流，6h。(f)NaH，DMF，RT，18h。(g)BBr₃，DCM，RT，18h。

进一步通过以下实施例阐述本发明。

实施例1

N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基呋喃-2-甲酰胺

步骤1：3-氧代-N-苯基丁酰胺

将苯胺(18.4g，197.85mmol)的二甲苯(40mL)溶液加到搅拌的吡啶(0.05mL)溶液中。在氮气下使所得溶液在搅拌下反应0.5h，同时将温度保持在回流温度。逐滴加入3-氧代丁酸乙酯(30g，230.77mmol)溶液和一滴吡啶的二甲苯(20mL)溶液，同时搅拌超过4分钟。将反应混合物另外搅拌3h同时将温度保持在回流温度。混合物通过真空蒸发浓缩并将残余物在水/冰浴中冷却。将固体过滤并以二甲苯(1x20mL)洗涤以提供8.2g(23％)白色固体形式的3-氧代-N-苯基丁酰胺。

步骤2：4-溴-3-氧代-N-苯基丁酰胺

将3-氧代-N-苯基丁酰胺(5.4g，30.51mmol)的溶液溶解在CHCl₃(15mL)中。将所得反应混合物回流，随后在1.5小时内逐滴加入Br₂(1.6mL)的CHCl₃(15mL)溶液。将反应混合物在回流下另外搅拌30分钟。随后将反应混合物在冰/盐浴中冷却，随后过滤以提供1.2g(15％)白色固体形式的4-溴-3-氧代-N-苯基丁酰胺。

步骤3：4-(溴甲基)-喹啉-2(1H)-酮

将4-溴-3-氧代-N-苯基丁酰胺(1.2g，4.69mmol)在0.5h内逐滴加到H₂SO₄(18mL)中。将反应混合物在40℃下另外搅拌1h。随后将反应混合物倒入30mL水/冰，随后过滤以提供0.7g(64％)白色固体形式的4-(溴甲基)喹啉-2(1H)-酮。

步骤4：4-((苯基氨基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

将K₂CO₃(230mg，1.67mmol)和苯胺(90mg，0.97mmol)加到4-(溴甲基)喹啉-2(1H)-酮(200mg，0.84mmol)的DMF(15mL)溶液中，将所得混合物在60℃下搅拌1h。随后将反应混合物倒入100ml EtOAc中并以盐水(3x50mL)洗涤。除去溶剂并用硅胶快速柱色谱(50％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化残余物以提供0.1g(47.6％)黄色固体形式的4-((苯基氨基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。

步骤5：N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基呋喃-2-甲酰胺

将呋喃-2-碳酰氯(460mg，3.51mmol)逐滴加入冷却的(0℃)4-((苯基氨基)甲基)喹啉-2(1H)-酮(800mg，3.20mmol)的DMF(100mL)溶液中。随后逐滴加入Et₃N(650mg，6.44mmol)，使所得溶液在搅拌下和室温下反应3h。随后将反应混合物倒入400mL EtOAc中，并以饱和NaHCO₃溶液(2x300mL)和(2x300mL)盐水洗涤。混合物用MgSO₄干燥并通过在真空下蒸发浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(以1:1.5PE：EtOAc洗脱)以得到320mg(29.1％)白色固体形式的N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基呋喃-2-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.24(s，1H)，7.91(d，1H)，7.37(d，1H)，7.34(m，3H)，7.33(m，1H)，7.27(m，1H)，7.11(m，2H)，7.00(t，1H)，6.57(s，1H)，6.22(m，1H)，5.79(d，1H)，5.34(s，2H)。

实施例2

N-(4-氯苯基)-N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)呋喃-2-甲酰胺

按实施例1中所述合成N-(4-氯苯基)-N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)呋喃-2-甲酰胺，步骤4-5使用4-(溴甲基)喹啉-2(1H)-酮、4-氯苯胺及呋喃-2-碳酰氯作为起始物质。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.7(s，1H)，7.80(d，1H)，7.69(d，1H)，7.51(m，1H)，7.41(d，2H)，7.31(d，1H)，7.23(d，1H)，7.22(d，2H)，6.45(m，1H)，6.30(s，1H)，6.17(m，1H)，5.26(s，2H)。

实施例3

N-[(2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基]-N-苯基乙酰胺

按实施例1中所述合成N-[(2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基]-N-苯基乙酰胺，步骤5使用4-((苯基氨基)甲基)喹啉-2(1H)-酮及乙酰氯作为起始物质。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.7(s，1H)，7.75(d，1H)，7.49(d，1H)，7.38(m，1H)，7.31(m，5H)，7.17(m，1H)，6.27(s，1H)，5.05(s，2H)，1.88(s，3H)。LCMS：293.0(M+H)⁺。

实施例4

N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基丙酰胺

按实施例1中所述合成N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基丙酰胺，步骤5使用4-(苯胺基甲基)-喹啉-2(1H)-酮和丙酰氯作为起始物质。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.7(s，1H)，7.74(d，1H)，7.31(m，2H)，7.28(d，1H)，7.24(d，1H)，7.12(m，1H)，7.10(d，2H)，6.95(d，1H)，6.25(s，1H)，5.09(s，2H)，2.10(m，2H)，0.94(m，3H)。LCMS：306(M)⁺。

实施例5

N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基异丁酰胺

按实施例1中所述合成N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基异丁酰胺，步骤5使用4-(苯胺基甲基)-喹啉-2(1H)-酮和异丁酰氯作为起始物质。LCMS：321(M+H)⁺。

实施例6

N-[(2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基]-N-苯基苯甲酰胺

按实施例1中所述合成N-[(2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基]-N-苯基苯甲酰胺，步骤5使用4-((苯基氨基)甲基)喹啉-2(1H)-酮和苯甲酰氯作为起始物质。¹H NMR(400MHz，DMSOd₆)δ 11.7(s，1H)，7.95(d，2H)，7.64(d，2H)，7.59(d，1H)，7.51(s，1H)，7.44(m，2H)，7.28(d，1H)，7.24(m，2H)，7.12(m，1H)，7.00(m，1H)，6.95(m，1H)，6.40(s，1H)，5.35(s，2H)。LCMS：355.0(M+H)⁺。

实施例7

N-[(2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基]-N-苯基噻吩-2-甲酰胺：

按实施例1中所述合成N-[(2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基]-N-苯基噻吩-2-甲酰胺，步骤5使用4-((苯基氨基)甲基)喹啉-2(1H)-酮和噻吩-2-碳酰氯作为起始物质。¹H NMR(400MHz，DMSOd₆)δ 11.7(s，1H)，7.82(d，1H)，7.67(d，1H)，7.49(d，1H)，7.35(m，4H)，7.23(m，2H)，6.88(m，1H)，6.64(m，1H)，6.32(m，2H)，5.27(s，2H)。LCMS：361.0(M+H)⁺。

实施例8

N-甲基-N-[(2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基]-2-糠酰胺

步骤1：N-甲基-2-糠酰胺

将呋喃-2-碳酰氯(1.93g，14.79mmol)在0℃下在0.5h内逐滴加入甲胺盐酸盐(1g，14.81mmol)的DCM(50mL)溶液中。随后在10分钟内在搅拌下加入Et₃N(3g)，并在室温下将反应混合物搅拌12h。随后浓缩反应混合物并干燥以提供1g(54％)黄色油形式的N-甲基-2-糠酰胺。

步骤2：N-甲基-N-[(2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基]-2-糠酰胺

将氢化钠(180mg，4.50mmol)和4-(溴甲基)喹啉-2(1H)-酮(500mg，2.10mmol)加到N-甲基呋喃-2-甲酰胺(260mg，2.08mmol)的DMF(20mL)溶液中。随后在浓缩前在室温下将反应混合物搅拌2h，并用硅胶快速柱色谱(5％MeOH的DCM溶液)纯化残余物，以提供170mg(29％)白色固体形式的N-甲基-N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-2-糠酰胺(furaxamide)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.74(s，1H)，7.75(m，3H)，7.53(m，1H)，7.34(m，1H)，7.23(m，1H)，7.20(m，1H)，6.20(s，1H)，3.24(s，2H)，2.47(s，3H)。LCMS：283.0(M+H)⁺。

实施例9

N-异丙基-N-[(2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基]-2-糠酰胺

步骤1：4-[(异丙基氨基)甲基]喹啉-2(1H)-酮

将丙-2-胺(7.47g，126.61mmol)加到4-(溴甲基)喹啉-2(1H)-酮(1g，4.22mmol)的DMF(100mL)溶液中，随后加入K₂CO₃(590mg，4.28mmol)。将反应混合物在在水/冰浴中在0℃下随后在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并用丙酮(3x150mL)洗涤以提供1.1g(粗产物)白色固体形式的4-((异丙基氨基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。

步骤2：N-异丙基-N-[(2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基]-2-糠酰胺

按实施例1中所述合成N-异丙基-N-[(2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基]-2-糠酰胺，步骤5使用4-[(异丙基氨基)甲基]喹啉-2(1H)-酮和呋喃-2-碳酰氯作为起始物质。¹H NMR(300MHz，DMSOd₆)δ 11.69(s，1H)，7.89(m，2H)，7.54(dd，1H)，7.36(dd，1H)，7.22(dd，1H)，7.00(s，1H)，6.60(s，1H)，6.17(s，1H)，4.67(m，1H)，3.31(s，2H)，1.23(d，6H)。LCMS：311.1(M+H)⁺。

实施例10

N-(4-甲氧基苯基)-N-[(2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基]-2-糠酰胺

按实施例1中所述合成N-(4-甲氧基苯基)-N-[(2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基]-2-糠酰胺，步骤4-5使用4-(溴甲基)喹啉-2(1H)-酮、4-甲氧基苯胺和呋喃-2-碳酰氯作为起始物质。¹H NMR(400MHz，DMSOd₆)δ 11.74(s，1H)，7.93(d，1H)，7.80(d，1H)，7.49(m，1H)，7.31(d，1H)，7.23(d，1H)，7.17(m，3H)，7.09(d，2H)，6.91(m，1H)，6.28(s，1H)，5.72(s，2H)，3.71(s，3H)。LCMS：375.1(M+H)⁺。

实施例11

N-(4-甲基苯基)-N-[(2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基]-2-糠酰胺

按实施例1中所述合成N-(4-甲基苯基)-N-[(2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基]-2-糠酰胺，步骤4-5使用4-(溴甲基)喹啉-2(1H)-酮、4-甲基苯胺和呋喃-2-碳酰氯作为起始物质。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 11.7(s，1H)，7.81(d，1H)，7.69(d，1H)，7.49(m，1H)，7.32(d，1H)，7.29(m，1H)，7.18(d，2H)，7.04(d，2H)，6.39(d，1H)，6.27(m，1H)，5.79(s，1H)，5.21(s，2H)，2.26(s，3H)。LCMS：359.0(M+H)⁺。

实施例12

N-苄基-N-[(2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基]-2-糠酰胺

按实施例1中所述合成N-苄基-N-[(2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基]-2-糠酰胺，步骤4-5使用4-(溴甲基)喹啉-2(1H)-酮、苯基甲胺和呋喃-2-碳酰氯作为起始物质。¹H NMR(300MHz，DMSOd₆)δ 11.7(s，1H)，8.85(d，1H)，7.97(d，1H)，7.69(d，1H)，7.52(m，2H)，7.23(d，1H)，7.12(m，1H)，7.06(m，3H)，6.95(m，1H)，6.61(m，1H)，6.47(s，1H)，4.86(s，2H)，4.0(s，2H)。LCMS：359.0(M+H)⁺。

实施例13

N-[(2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基]-N-吡啶-4-基-2-糠酰胺

步骤1：N-(吡啶-4-基)-2-糠酰胺

在0℃下在0.5h内将呋喃-2-碳酰氯(2.77g，21.22mmol)的DMF(20ml)溶液逐滴加入吡啶-4-胺(2g，21.25mmol)的DMF(30ml)溶液。随后将反应混合物在室温下搅拌2h。除去溶剂并用硅胶快速柱色谱(5％MeOH的二氯甲烷溶液)纯化残余物，以提供3g(75％)白色固体形式的N-(吡啶-4-基)-2-糠酰胺。

步骤2：N-[(2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基]-N-(吡啶-4-基)-2-糠酰胺

将氢化钠(40mg，1mmol)和4-(溴甲基)喹啉-2(1H)-酮(700mg，2.94mmol)加到N-(吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺(200mg，1.06mmol)的DMF(25ml)溶液中。将反应混合物在40℃下搅拌2h。除去溶剂并用硅胶快速柱色谱(10％MeOH的二氯甲烷溶液)纯化残余物以提供0.35g(95％)白色固体形式的N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-(吡啶-4-基)-2-糠酰胺。LCMS：346.0(M+H)⁺。

实施例14

N-(3-氯苯基)-N-[(2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基]-2-糠酰胺

按实施例1中所述合成N-(3-氯苯基)-N-[(2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基]-2-糠酰胺，步骤4-5使用4-(溴甲基)喹啉-2(1H)-酮、3-氯苯胺和呋喃-2-碳酰氯作为起始物质。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 11.7(s，1H)，7.80(d，1H)，7.69(d，1H)，7.51(m，1H)，7.41(m，1H)，7.32(s，1H)，7.31(d，1H)，7.23(d，1H)，7.22(d，1H)，7.02(d，1H)，6.45(m，1H)，6.30(s，1H)，6.17(m，1H)，5.26(s，2H)。

实施例15

4-[(甲基-苯基-氨基)-甲基]-1H-喹啉-2-酮

在室温下将N-甲基苯胺(120μL，1.1mmol)加到搅拌的4-(溴甲基)喹啉-2(1H)-酮(238mg，1.0mmol)和DIEA(700μL，4.0mmol)在DMF(10mL)中的混合物中。将所得混合物加热到50℃并搅拌3小时，随后冷却到室温并倒入冰水(100mL)中。将所得沉淀物过滤并用另外的20mL冰水洗涤。随后将残余物溶解在DCM中，干燥(MgSO₄)、过滤并浓缩以提供白色固体形式的4-[(甲基-苯基-氨基)-甲基]-1H-喹啉-2-酮(189mg)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.66(s，1H)，7.76(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.34(d，1H)，7.15(m，3H)，6.64(m，3H)，6.00(s，1H)，4.81(s，2H)，3.06(s，3H)。LCMS：265.4(M+H)⁺。

实施例16

N-((8-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基呋喃-2-甲酰胺

使用邻甲苯胺作为起始物质，按实施例1中所述合成N-((8-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基呋喃-2-甲酰胺。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 10.85(s，1H)，7.72(d，1H)，7.64(d，2H)，7.24(m，2H)，7.23(d，1H)，7.09(s，1H)，7.00(m，1H)，6.92(d，1H)，6.83(m，1H)，6.61(m，2H)，5.88(s，1H)，5.26(s，2H)，2.39(s，3H)。LCMS：359.0(M+H)⁺。

实施例17

N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基呋喃-2-甲酰胺

使用2-氟苯胺作为起始物质，按实施例1中所述合成N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基呋喃-2-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.75(s，1H)，7.72(d，1H)，7.64(d，2H)，7.24(m，3H)，7.05(d，1H)，7.00(m，1H)，6.93(m，1H)，6.83(d，1H)，6.61(m，1H)，5.89(s，1H)，5.28(s，2H)。LCMS：363.0(M+H)⁺。

实施例18

N-((6-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基呋喃-2-甲酰胺

使用4-氟苯胺作为起始物质，按实施例1中所述合成N-((6-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基呋喃-2-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.86(s，1H)，7.72(d，1H)，7.64(d，2H)，7.57(d，1H)，7.24(m，3H)，7.00(m，1H)，6.99(s，1H)，6.83(d，1H)，6.61(m，1H)，5.89(s，1H)，5.25(s，2H)。LCMS：363.0(M+H)⁺

实施例19

N-((6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基呋喃-2-甲酰胺

使用4-甲氧基苯胺作为起始物质，按实施例1中所述合成N-((6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基呋喃-2-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.67(s，1H)，7.68(d，1H)，7.48(d，1H)，7.34(d，2H)，7.23(d，1H)，7.17(m，2H)，7.00(m，1H)，6.79(s，1H)，6.63(d，1H)，6.61(m，1H)，5.85(s，1H)，5.26(s，2H)，3.79(s，3H)。LCMS：375.0(M+H)⁺。

实施例20

N-((7-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基呋喃-2-甲酰胺

使用3-甲基苯胺作为起始物质，按实施例1中所述合成N-((7-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基呋喃-2-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.75(s，1H)，7.72(d，1H)，7.64(d，2H)，7.39(s，1H)，7.24(d，2H)，7.23(d，1H)，7.16(d，1H)，7.00(m，1H)，6.75(d，1H)，6.61(m，1H)，5.86(s，1H)，4.96(s，2H)，2.35(s，3H)。LCMS：359.0(M+H)⁺。

实施例21

N-((6-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基呋喃-2-甲酰胺

使用4-甲基苯胺作为起始物质，按实施例1中所述合成N-((6-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基呋喃-2-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.75(s，1H)，7.92(d，2H)，7.72(d，1H)，7.47(d，1H)，7.23(d，1H)，7.08(s，1H)，7.00(m，1H)，6.92(d，1H)，6.61(m，1H)，6.39(m，2H)，5.90(s，1H)，5.24(s，2H)，2.34(s，3H)。LCMS359.0(M+H)⁺。

实施例22

4-(((呋喃-2-基甲基)(苯基)氨基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

步骤1：2-(氯甲基)呋喃

将SOCl₂(13.1g，110.08mmol)的CHCl₃(50mL)溶液在15-20℃下逐滴加到呋喃-2-基甲醇(9.8g，100mmol)和三乙基胺(20.2g，200mmol)的CHCl₃(100mL)溶液中。在以水(3x200mL)洗涤前将所得反应混合物在室温下搅拌1h。用Na₂SO₄干燥有机层、过滤并蒸发至干燥。在40-50℃下通过在减压(20mm Hg)下蒸馏纯化终产物并收集组分。产生1.5g(13％)黄色液体形式的2-(氯甲基)呋喃。

步骤2：N-(呋喃-2-基甲基)苯胺

将苯胺(2g，21.48mmol)、2-(氯甲基)呋喃(5g，42.90mmol)和K₂CO₃(5g，36.18mmol)混合物的CH₃CN(50mL)溶液回流4h。使用旋转蒸发仪在真空下蒸发浓缩混合物以提供在水(50mL)和EtOAc(50mL)之间分配的残余物。用EtOAc(3 x 50mL)萃取水层。合并有机物，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干燥。在硅胶上通过柱色谱法用1:100EtOAc/己烷洗脱来纯化残余物，以提供0.4g(10％)黄色油形式的N-(呋喃-2-基甲基)苯胺。LCMS174(M+H)⁺。

步骤3：4-(((呋喃-2-基甲基)(苯基)氨基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

将4-(溴甲基)喹啉-2(1H)-酮(470mg，1.96mmol)、N-(呋喃-2-基甲基)苯胺(690mg，3.95mmol)和K₂CO₃(550mg，3.95mmol)的混合物的DMF(30mL)溶液在80℃下搅拌8h。过滤固体残余物并使用旋转蒸发仪通过在真空下蒸发浓缩滤液以提供0.2g(28％)黄色固体形式的4-(((呋喃-2-基甲基)(苯基)氨基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。LCMS：331(M+H)⁺。

实施例23

4-(((2-(呋喃-2-基)乙基)(苯基)氨基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

步骤1：2-(呋喃-2-基)乙醇

将正丁基锂(42ml，3.65M)的THF(147mL)溶液冷却到25℃；并加到呋喃(10g，147mmol)中。在加入环氧乙烷(10mL)之前，在-15℃下将溶液搅拌4h。在-15℃下继续搅拌1h且随后在室温下搅拌12h。将溶液倒入冰/水中并用醚(2x200mL)萃取。以水洗涤醚层，随后用盐水洗涤，并用Na₂SO₄干燥。通过在真空下蒸发浓缩混合物，以提供10g(55％)红色油形式的2-(呋喃-2-基)乙醇。

步骤2：2-(呋喃-2-基)乙基4-甲基苯磺酸酯

将4-甲基苯-1-磺酰氯(16.9g，88.95mmol)加到2-(呋喃-2-基)乙醇(10g，89.29mmol)的CHCl₃(30mL)溶液中。加入吡啶(20mL)并使反应混合物在搅拌下反应2h，同时在冰/盐浴中将温度保持在-40℃。通过添加HCl(4M)将pH调节到7。用DCM(2 x 200mL)萃取所得溶液，用Na₂SO₄干燥，并通过在真空下蒸发浓缩。产生7g(27％)红色油形式的2-(呋喃-2-基)-乙基4-甲基苯磺酸酯。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.73(d，2H)，7.34(d，2H)，7.25(d，1H)，6.30(m，1H)，6.10(d，1H)，3.86(d，2H)，2.89(d，2H)，2.44(s，3H)。

步骤3：2-(2-碘乙基)呋喃

将碘化钠(7.9g，52.14mmol)加到2-(呋喃-2-基)乙基4-甲基苯磺酸酯(7g，26.05mmol)的丙酮(50mL)溶液中。使所得溶液在搅拌下反应2h，同时将温度保持在35℃。进行过滤，并通过在真空下蒸发浓缩滤液以得到5g(78％)红色油形式的2-(2-碘乙基)呋喃。

步骤4：N-(2-(呋喃-2-基)乙基)苯胺

将苯胺(2.1g，22.35mmol)、K₂CO₃(6.2g，44.48mmol)加到2-(2-碘乙基)呋喃(5g，22.30mmol)的丙酮(50mL)溶液中。使所得溶液在搅拌下在45℃下反应2h。进行过滤，并通过在真空下蒸发浓缩滤液以得到3g(65％)红色油形式的N-(2-(呋喃-2-基)乙基)苯胺。LCMS：188(M+H)⁺。

步骤5：4-(((2-(呋喃-2-基)乙基)(苯基)氨基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

将N-(2-(呋喃-2-基)乙基)苯胺(450mg，2.41mmol)和Et₃N(400mg，3.96mmol)加到4-(溴甲基)喹啉-2(1H)-酮(470mg，1.98mmol)的DMF(30mL)溶液中。使所得溶液在35℃下在搅拌下反应12h。通过蒸发浓缩混合物随后将pH调节到4(通过滴加1N HCl完成)。用DCM(3x50mL)萃取所得溶液，用Na₂SO₄干燥，并浓缩以提供60mg(8％)棕色固体形式的4-(((2-(呋喃-2-基)乙基)(苯基)氨基)甲基)喹啉2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 12.2(s，1H)，8.20(d，1H)，8.14(d，1H)，7.99(m，1H)，7.73(m，1H)，7.26(d，1H)，7.08(m，2H)，6.64(s，1H)，6.59(d，2H)，6.18(m，1H)，5.88(d，1H)，4.65(s，2H)，3.69(d，2H)，2.87(d，2H)。LCMS：345.0(M+H)⁺。

实施例24

4-(((3-(呋喃-2-基)丙基)(苯基)氨基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

步骤1：(E)-3-(呋喃-2-基)丙烯酸

将乙酸酐(21.25g，208.33mmol)和K₂CO₃(57.46g，419.42mmol)加到呋喃-2-甲醛(20g，208.33mmol)中。使所得溶液在搅拌下在90℃下反应3h。通过添加HCl(10％)将pH调整到3。用EtOAc(3x300mL)萃取所得溶液。合并有机物并用水(3x100mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，并通过在真空下蒸发浓缩以得到18g(50％)淡黄色固体形式的(E)-3-(呋喃-2-基)丙烯酸。

步骤2：3-(呋喃-2-基)丙酸

在氮气下将Pd/C(2g，0.96mmol)加到(E)-3-(呋喃-2-基)丙烯酸(17g，110.87mmol)的HOAc(200mL)溶液中。随后移去氮气保护并将氢气引入反应混合物。使所得溶液在搅拌下反应过夜，同时将温度保持在20℃。进行过滤并通过蒸发浓缩滤液。将残余物溶解在300mLEtOAc中，用水(2x50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，并通过蒸发浓缩，以得到8g(41％)白色固体形式的3-(呋喃-2-基)丙酸。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.31(d，1H)，6.33(d，1H)，6.04(d，1H)，2.98(d，2H)，2.74(m，2H)。LCMS：139.0(M+H)⁺。

步骤3：3-(呋喃-2-基)-N-苯基丙酰胺

将3-(呋喃-2-基)丙酸(1.5g，9.64mmol)的DCM(15mL)溶液逐滴加到冷的(0℃)N-((环己基亚氨基)亚甲基)环己胺(4.42g，21.42mmol)的DCM(15mL)溶液中。随后将苯胺(1.29g，13.85mmol)加到此混合物中，使所得溶液在室温下反应过夜。进行过滤并浓缩滤液以得到1.4g(54％)淡黄色油形式的3-(呋喃-2-基)-N-苯基丙酰胺。

步骤4：N-(3-(呋喃-2-基)丙基)苯胺

分几批将LiAlH₄(100mg，2.63mmol)加到冷的(0℃)3-(呋喃-2-基)-N-苯基丙酰胺(200mg，0.84mmol)的THF(10mL)溶液中。使所得溶液在搅拌下反应3h。随后用水(10mL)使反应混合物骤冷。用EtOAc(1x20ml)萃取所得溶液，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。在硅胶上用色谱法(1:40EtOAc/PE)纯化所获得的残余物以得到0.1g(53％)淡黄色液体形式的N-(3-(呋喃-2-基)丙基)苯胺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.52(d，1H)，7.06(m，1H)，6.55(m，1H)，6.32(m，1H)，6.12(m，1H)，6.10(m，1H)，3.00(m，2H)，2.7(m，2H)，1.85(m，2H)。LCMS：202.0(M+H)⁺。

步骤5：4-(((3-(呋喃-2-基)丙基)苯基)氨基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

按实施例22中所述合成4-(((3-(呋喃-2-基)丙基)(苯基)氨基)甲基)喹啉-2(1H)-酮，步骤3使用4-(溴甲基)喹啉-2(1H)-酮和N-(3-(呋喃-2-基)丙基)苯胺作为起始物质。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.00(s，1H)，7.59(d，1H)，7.28(d，1H)，7.21(m，1H)，7.12(d，1H)，7.08(m，2H)，6.95(m，1H)，6.60(m，3H)，6.47(s，1H)，6.18(m，1H)，5.88(m，1H)，4.02(s，2H)，3.35(m，2H)，2.40(m，2H)，1.85(m，2H)。LCMS：359.0(M+H)⁺。

实施例25

N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N，2-二苯基乙酰胺

按实施例1中所述合成N-[(2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基]-N-2-二苯基苯甲酰胺，步骤5使用4-(苯胺基甲基)-喹啉-2(1H)-酮和2-苯基乙酰氯作为起始物质。LCMS：368(M)⁺。

实施例26

N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基呋喃-3-甲酰胺

在室温下将乙二酰氯(86μL，1.0mmol)加到呋喃-3-羧酸(94mg，0.84mmol)和DMF(7μL，0.084mmol)的无水DCM(10mL)溶液中。将所得混合物搅拌2h，在此之后，在减压下将其浓缩至干燥，并在NMP(2mL)中再溶解。在室温下将所得溶液加到4-((苯基氨基)甲基)喹啉-2(1H)-酮(100mg，0.4mmol)和DIEA(350μL，2.0mmol)在NMP(3mL)内的单独混合物中。14h后，以纯的丙基胺(100μL，1.2mmol)处理反应混合物，在室温下再搅拌30分钟，随后通过反相半制备型HPLC直接纯化以得到40mg(30％)白色固体形式的N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基呋喃-3-甲酰胺。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.70(s，1H)，7.81(d，1H)，7.51(m，2H)，7.29-7.38(m，4H)，7.22-7.19(m，4H)，6.29(s，1H)，5.99(s，1H)，5.25(s，2H)。LCMS：345.5(M+H)⁺。

实施例27

N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基噻唑-5-甲酰胺

使用4-((苯基氨基)甲基)喹啉-2(1H)-酮和噻唑-5-羧酸作为起始物质，按实施例26中所述合成N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基噻唑-5-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.72(s，1H)，9.07(s，1H)，7.81(d，1H)，7.50(m，2H)，7.41-7.37(m，3H)，7.33-7.26(m，3H)，7.19(dd，1H)，6.34(s，1H)，5.29(s，2H)。LCMS：362.2(M+H)⁺。

实施例28

N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基噻唑-4-甲酰胺

使用4-((苯基氨基)甲基)喹啉-2(1H)-酮和噻唑-4-羧酸作为起始物质，按实施例26中所述合成N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基噻唑-4-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.72(s，1H)，8.87(s，1H)，8.02(s，1H)，7.85(d，1H)7.50(dd，1H)，7.31(d，1H)，7.21-7.07(m，6H)，6.43(s，1H)，5.37(s，2H)。LCMS：362.2(M+H)⁺。

实施例29

4-甲基-N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基噻唑-5-甲酰胺

使用4-((苯基氨基)甲基)喹啉-2(1H)-酮和4-甲基-5-噻唑羧酸作为起始物质，按实施例26中所述合成4-甲基-N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基噻唑-5-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.73(s，1H)，8.89(s，1H)，7.86(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.32-7.20(m，5H)，7.16-7.12(m，2H)，6.32(s，1H)，5.33(s，2H)，2.42(s，3H)。LCMS：376.1(M+H)⁺。

实施例30

3，5-二甲基-N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基异噁唑-4-甲酰胺

使用4-((苯基氨基)甲基)喹啉-2(1H)-酮和3，5-二甲基异噁唑-4-羧酸作为起始物质，按实施例26中所述合成3，5-二甲基-N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基异噁唑-4-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.71(s，1H)，7.85(d，1H)，7.51(d，1H)，7.32-7.12(m，7H)，6.29(s，1H)，5.37(s，2H)，2.08(s，3H)，2.06(s，3H)。LCMS：374.4(M+H)⁺。

实施例31

5-甲基-N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基异噁唑-4-甲酰胺

使用4-((苯基氨基)甲基)喹啉-2(1H)-酮和5-甲基异噁唑-4-羧酸作为起始物质，按实施例26中所述合成5-甲基-N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基异噁唑-4-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.69(s，1H)，7.82(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.38-7.16(m，8H)，6.36(s，1H)，5.29(s，2H)，2.52(s，3H)。LCMS：360.6(M+H)⁺。

实施例32

N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基吡啶酰胺

使用4-((苯基氨基)甲基)喹啉-2(1H)-酮和吡啶甲酸作为起始物质，按实施例26中所述合成N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基吡啶酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.73(s，1H)，8.31(d，1H)，7.86(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.34-7.04(m，8H)，6.52(s，1H)，5.36(s，2H)。LCMS：356.1(M+H)⁺。

实施例33

N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基烟酰胺

使用4-((苯基氨基)甲基)喹啉-2(1H)-酮和烟酸作为起始物质，按实施例26中所述合成N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基烟酰胺。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.73(s，1H)，8.56(s，1H)，8.52(d，1H)，7.84(m，2H)，7.51(dd，1H)，7.41(m，1H)，7.31(d，1H)，7.24-7.14(m，6H)，6.46(s，1H)，5.38(s，2H)。LCMS：356.2(M+H)⁺。

实施例34

N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基异烟酰胺

使用4-((苯基氨基)甲基)喹啉-2(1H)-酮和异烟酸作为起始物质，按实施例26中所述合成N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基异烟酰胺。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.71(s，1H)，8.45(d，2H)，7.84(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.31(d，1H)，7.26-7.11(m，8H)，6.40(s，1H)，5.35(s，2H)。LCMS：356.1(M+H)⁺。

实施例35

5-甲基-N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺

使用4-((苯基氨基)甲基)喹啉-2(1H)-酮和5-甲基-2-吡嗪羧酸作为起始物质，按实施例26中所述合成5-甲基-N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.73(s，1H)，8.70(s，1H)，8.28(s，1H)，7.85(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.31(d，1H)，7.21-7.07(m，6H)，6.50(s，1H)，5.38(s，2H)，2.40(s，3H)。LCMS：371.5(M+H)⁺。

实施例36

N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺

使用4-((苯基氨基)甲基)喹啉-2(1H)-酮和吡嗪羧酸作为起始物质，按实施例26中所述合成N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.73(s，1H)，8.84(s，1H)，8.54(s，1H)，8.41(s，1H)，7.86(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.31(d，1H)，7.08-7.25(m，6H)，6.51(s，1H)，5.39(s，2H)。LCMS：357.5(M+H)⁺。

实施例37

2-甲基-N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基烟酰胺

使用4-((苯基氨基)甲基)喹啉-2(1H)-酮和2-甲基烟酸作为起始物质，按实施例26中所述合成2-甲基-N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基烟酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.75(s，1H)，8.46(d，1H)，7.90(m，2H)，7.52(dd，1H)，7.32(m，2H)，7.24(dd，1H)，7.20-7.06(m，5H)，6.36(s，1H)，5.39(s，2H)，2.58(s，3H)。LCMS：370.1(M+H)⁺。

实施例38

3-甲基-N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基吡啶酰胺

使用4-((苯基氨基)甲基)喹啉-2(1H)-酮和3-甲基吡啶甲酸作为起始物质，按实施例26中所述合成3-甲基-N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基吡啶酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.75(s，1H)，8.29(d，1H)，7.90(d，1H)，7.72(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.36-7.28(m，2H)，7.23(dd，1H)，7.03-7.16(m，5H)，6.51(s，1H)，5.40(s，2H)，2.30(s，3H)。LCMS：370.2(M+H)⁺。

实施例39

N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基-N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺

步骤1：4-((3-氯-4-氟苯基氨基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

按实施例1中所述合成4-((3-氯-4-氟苯基氨基)甲基)喹啉-2(1H)-酮，步骤4使用4-(溴甲基)喹啉-2(1H)-酮和3-氯-4-氟苯胺作为起始物质。LCMS：303(M+H)⁺。

步骤2：N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基-N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺

使用4-((3-氯-4-氟苯基氨基)甲基)喹啉-2(1H)-酮和4-甲基噻唑-5-羧酸作为起始物质，按实施例26中所述合成N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基-N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺。LCMS：428(M+H)⁺。

实施例40

4-甲基-N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-甲酰胺

使用4-(溴甲基)喹啉-2(1H)-酮、3-(三氟甲基)苯胺和4-甲基噻唑-5-羧酸作为起始物质，按实施例39中所述合成4-甲基-N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-甲酰胺。LCMS：443(M)⁺。

实施例41

4-甲基-N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-(3，3-二氟苯基)噻唑-5-甲酰胺

使用4-(溴甲基)喹啉-2(1H)-酮、3，4-二氟苯胺和4-甲基噻唑-5-羧酸作为起始物质，按实施例39中所述合成4-甲基-N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-(3，3-二氟苯基)噻唑-5-甲酰胺。LCMS：411(M)⁺。

实施例42

N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-磺酰胺

步骤1：4-甲基噻唑-5-磺酰氯

将氯磺酸(Sulfurochloridic acid)(50mL)在搅拌下逐滴加到4-甲基噻唑(10g，99.85mmol)中，同时将温度保持在室温，随后添加PCl₅(10g，47.54mmol)。使所得溶液在搅拌下反应4h，同时将温度保持在140℃(反应过程用TLC(EtOAc/PE＝1:1)监控)。随后通过添加500g冰/盐使反应混合物骤冷。用EtOAc(3x500mL)萃取所得溶液，合并有机物，并用Na₂SO₄干燥。除去溶剂以得到2.5g(12％)棕色固体形式的4-甲基噻唑-5-磺酰氯。

步骤2：N-(3-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-磺酰胺

将4-甲基噻唑-5-磺酰氯(500mg，2.54mmol)、3-氯苯胺(320mg，2.52mmol)和吡啶(30mL)的混合物加热到50℃，持续5h。用TLC(EtOAc/PE＝1：1)监控反应过程。通过蒸发浓缩混合物并在硅胶上通过柱色谱法以1：5EtOAc/PE溶剂系统洗脱以纯化残余物。产生0.4g(55％)白色固体形式的N-(3-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-磺酰胺。

步骤3：N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-磺酰胺

将N-(3-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-磺酰胺(370mg，1.28mmol)、4-(溴甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮(328mg，1.29mmol)和K₂CO₃(0.178g，1.29mmol)的混合物的DMF(30mL)溶液加热到60℃直到反应完成(反应过程用TLC(EtOAc/PE＝1：1)监控)。将混合物浓缩，将残余物溶解在EtOAc(200mL)中，用水(2x50mL)洗涤，并用Na₂SO₄干燥。在硅胶上通过柱色谱法纯化(用1：1EtOAc/PE溶剂系统洗脱)粗产物。产生100mg(17％)白色固体形式的N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-磺酰胺。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 11.71(s，1H)，9.39(s，1H)，7.83(d，1H)，7.18-7.48(m，6H)，6.52(s，1H)，5.15(s，2H)，2.28(s，3H)。LCMS：464(M+H)⁺。

实施例43

N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺

步骤1：N-(2-氟苯基)-3-氧代丁酰胺

在室温下，在包含搅拌棒的500mL圆底烧瓶中，合并2-氟苯胺(40.0g，0.36mol)和乙酰乙酸甲酯(54ml，0.50mol)。将回流冷凝器盖在烧瓶上并在搅拌下加热到140℃。18小时后，将混合物冷却至室温并用400mL二乙醚稀释。用水(100mL)、1N HCl(50mL)和盐水(50mL)洗涤所得溶液，随后用MgSO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。随后通过硅胶柱色谱纯化所得粗混合物，用40％EtOAc的己烷溶液洗脱以得到白色结晶固体形式的产物N-(2-氟苯基)-3-氧代丁酰胺(27.21g，38％)。LCMS：196.1(M+H)⁺。

步骤2：4-溴-N-(2-氟苯基)-3-氧代丁酰胺

在室温下在冰AcOH(70mL)中搅拌N-(2-氟苯基)-3-氧代丁酰胺(27.2g，139.5mmol)。向其中加入(通过滴液漏斗在20分钟内逐滴加入)Br₂(7.9mL，1.1当量)和I₂(1.4g，5.6mmol)的AcOH(110mL)溶液。用TLC监控5h后，确定该反应停止，且产物大量生成。随后将混合物浓缩到～20％体积，并通过EtOAc/水萃取加工。在硅胶柱上通过柱色谱法(10％到20％的EtOAc的己烷溶液)纯化得到26g(68％产率)4-溴-N-(2-氟苯基)-3-氧代丁酰胺。

步骤3：4-(溴甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮

按实施例1中所述合成4-(溴甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮，步骤3使用4-溴-N-(2-氟苯基)-3-氧代丁酰胺作为起始物质。

步骤4：4-((3-氯苯基氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮

在50℃下向搅拌的3-氯苯胺(1.68ml，16.0mmol)的DMSO(30mL)溶液中一次性加入固体4-(溴甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮(1.09g，4.0mmol)。固体物质立即溶解。40分钟后，LCMS和TLC分析显示产物转化完全。将反应冷却到室温并倒入～250mL冰/水浆。通过真空过滤收集所得产物沉淀物。滤饼以3x10mL份0.1N HCl和1x50mL份水洗涤，以得到4-((3-氯苯基氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮。

步骤5：N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-12-一氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺

使用4-((3-氯苯基氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮和4-甲基噻唑-5-羧酸作为起始物质，按实施例26中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.76(s，1H)，8.93(s，1H)，7.65(d，1H)，7.47-7.41(m，2H)，7.30-7.19(m，3H)，7.07(d，1H)，6.43(s，1H)，5.35(s，2H)，2.42(s，3H)。LCMS：428.1(M+H)⁺。

实施例44

N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺

使用4-((3-氯苯基氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮和噻唑-5-羧酸作为起始物质，按实施例26中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.75(s，1H)，9.11(s，1H)，7.67-7.57(m，3H)，7.47-7.37(m，3H)，7.25-7.18(m，2H)，6.47(s，1H)，5.30(s，2H)。LCMS：413.8(M+H)⁺。

实施例45

4-(((3-氯苯基)((4-甲基噻唑-5-基)甲基)氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮

步骤1：N-(3-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺

在室温下将乙二酰氯(510μL，5.85mmol)加到4-甲基噻唑-5-羧酸(643mg，4.5mmol)和DMF(35μL，0.50mmol)的无水DCM(30mL)溶液中。将所得混合物搅拌2h，此后，在减压下将其浓缩至干燥，并再溶解在NMP(2mL)中。在室温下，将所得溶液加到3-氯苯胺(474μL，4.5mmol)、三乙基胺(1.7mL，12.0mmol)和DMAP(催化剂，～30mg)在无水DCM(40mL)内的独立的混合物中。2h后用TLC监控反应并确定反应完成，此时，以1：1己烷：EtOAc(400mL)将其稀释，并将其倒入分离漏斗中。以5％盐水(3X50mL)、1N HCl(50mL)和水(100mL)洗涤所得粗混合物，随后用MgSO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩至干燥以得到茶色固体形式的N-(3-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(1.04g，91％)，其不经进一步纯化就用于下一步骤中。

步骤2：3-氯-N-((4-甲基噻唑-5-基)甲基)苯胺

在室温下，将氢化铝锂(200mg，5.26mmol)加到搅拌的N-(3-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(708mg，2.8mmol)的无水THF溶液中。将反应加热到回流并用TLC分析监控其过程。2h之后，将混合物冷却至室温并以DCM(500mL)稀释。向其中加入十水合硫酸钠(～80g)，并剧烈地搅拌所得浆液2小时。倾出所得液体，用MgSO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩至干燥。通过硅胶塞过滤所得粗残余物，用70％ EtOAc的己烷溶液洗脱以得到茶色固体形式的3-氯-N-((4-甲基噻唑-5-基)甲基)苯胺(463mg，70％)。

步骤3：4-(((3-氯苯基)((4-甲基噻唑-5-基)甲基)氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮

在室温下，将3-氯-N-((4-甲基噻唑-5-基)甲基)苯胺(45mg，0.19mmol)、碘化钾(16mg，0.1mmol)和4-(溴甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮(25mg，0.1mmol)在无水DMSO(2mL)中合并。将混合物加热到90℃并搅拌4h，此后用TLC分析反应以确定反应完成。将冷却的混合物倒入水(50mL)中并用EtOAc(50mL)分配。用EtOAc(3x50mL各自)洗涤水层。合并的有机萃取物随后用MgSO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩至干燥。用硅胶柱色谱纯化所得粗残余物，用40％乙腈的DCM溶液洗脱以得到茶色固体形式的4-(((3-氯苯基)((4-甲基噻唑-5-基)甲基)氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮(12mg，30％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ 10.04(s，1H)，8.66(s，1H)，7.43-7.11(m，4H)，6.79(d，1H)，6.69-6.55(m，3H)，4.73(s，2H)，4.70(s，2H)，2.43(s，3H)。LCMS：413.9(M+H)⁺。

实施例46

N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺

中间体A

2-(叔丁基二甲基硅氧基)-8-氟-4-(碘甲基)喹啉

步骤1：2-(叔丁基二甲基硅氧基)-4-(氯甲基)-8-氟喹啉

在室温下将叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.51g，10.0mmol)加到搅拌的4-(溴甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮(1.28g，5.0mmol)的DMF(50mL)溶液中，随后加入三乙基胺(2.4mL，17.5mmol)。4小时后，将反应混合物倒入冰水(500mL)中，并通过真空过滤收集所得沉淀物。用另外的100mL部分水洗涤滤饼，随后将其在真空干燥器中干燥18小时以得到茶色固体形式的2-(叔丁基二甲基硅氧基)-4-(氯甲基)-8-氟喹啉(1.42g，88％)。

步骤2：2-(叔丁基二甲基硅氧基)-8-氟-4-(碘甲基)喹啉

在室温下将碘化钠(157mg，1.05mmol)加到搅拌的2-(叔丁基二甲基硅氧基)-4-(氯甲基)-8-氟喹啉(325mg，1.0mmol)的无水丙酮溶液中。2h后，用DCM(200mL)稀释此多相的混合物，用MgSO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩以得到橙色固体形式的2-(叔丁基二甲基硅氧基)-8-氟-4-(碘甲基)喹啉(390mg，94％)。

中间体B

N-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺

将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，912mg，2.4mmol)加到搅拌的1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸(252mg，2.0mmol)、3-氯苯胺(273μL，2.6mmol)和三乙基胺(1.1ml，8.0mmol)的混合物在DMF(10mL)中的溶液中。18h后，用1:1己烷：EtOAc(200mL)稀释反应混合物，用5％盐水(3×50mL份)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。用硅胶柱色谱纯化所得粗残余物，用10％乙腈的DCM溶液洗脱以得到茶色固体形式的N-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(358mg，76％)。

实施例46的合成

在室温下，将氢化钠(19mg，0.50mmol)加到搅拌的中间体B(100mg，0.42mmol)的DMF(6mL)溶液中。1h后，一次性加入中间体A(208mg，0.50mmol)。将所得混合物搅拌2.5h，随后用1：1己烷：EtOAc(100mL)稀释，用水(50mL)、5％NaHCO₃(50mL)和盐水洗涤，随后用MgSO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。用自动反相半制备型HPLC纯化粗残余物以得到白色固体形式的N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(29mg，17％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.74(s，1H)，8.42(s，1H)，7.61(d，1H)，7.50-7.33(m，4H)，7.21-7.17(m，2H)，6.96(s，1H)，6.45(s，1H)，5.37(s，2H)，3.63(s，3H)。LCMS：411.1(M+H)⁺。

实施例47

N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺

按实施例46中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺，在中间体B的合成中使用1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸作为起始物质。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.75(s，1H)，7.65(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.35(s，1H)，7.26-7.18(m，4H)，7.07(d，1H)，6.76(s，1H)，6.51(s，1H)，5.43(s，2H)，3.85(s，3H)。LCMS：411.2(M+H)⁺。

实施例48

N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-l-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺

按实施例46中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺，在中间体B的合成中使用1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸作为起始物质。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.74(s，1H)，7.70(s，1H)，7.63(d，1H)，7.52(s，1H)，7.44(dd，1H)，7.39-7.31(m，2H)，7.16-7.27(m，2H)，6.47(s，1H)，6.17(s，1H)，5.28(s，2H)，3.83(s，3H)。LCMS：411.2(M+H)⁺。

实施例49

N-((8-氯-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-(3-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺

使用2-氯苯胺作为起始物质，按实施例43中所述合成N-((8-氯-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-(3-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 10.97(s，1H)，8.92(s，1H)，7.82(d，1H)，7.68(d，1H)，7.47(s，1H)，7.32-7.23(m，3H)，7.08(d，1H)，6.45(s，1H)，5.36(s，2H)，2.42(s，3H)。LCMS：444(M+H)⁺。

实施例50

N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺

使用2-氟-5-甲基苯胺作为起始物质，按实施例43中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.59(s，1H)，8.98(s，1H)，7.54(s，1H)，7.35-7.25(m，4H)，7.00(d，1H)，6.47(s，1H)，5.49(s，2H)，2.74(s，3H)，2.45(s，3H)。LCMS：442(M+H)⁺。

实施例51

N-(3-氯苯基)-N-((7-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺

使用3-氟苯胺作为起始物质，按实施例43中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((7-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.83(s，1H)，8.94(s，1H)，7.90(t，1H)，7.46(s，1H)，7.30(m，2H)，7.13-7.06(m，3H)，6.36(s，1H)，5.35(s，2H)。

实施例52

N-(3-氯苯基)-N-((5，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺

使用2，5-二氟苯胺作为起始物质，按实施例43中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((5，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。注意：步骤3使用PPA代替H₂SO₄而完成。这使得形成两种环化产物，所述环化产物直到最后一步才被分离。通过制备型HPLC完成分离，期望的产物为两种产物中较少的一种。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.95(s，1H)，8.97(s，1H)，7.55(s，1H)，7.48(m，1H)，7.31(m，2H)，7.25(m，1H)，7.06(m，1H)，6.51(s，1H)，5.33(s，2H)，2.44(s，3H)。LCMS：445(M)⁺。

实施例53

N-(3-氯苯基)-N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺

使用2，3-二氟苯胺作为起始物质，按实施例43中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.03(s，1H)，8.95(s，1H)，7.70(m，1H)，7.49(s，1H)，7.37-7.28(m，3H)，7.09(d，1H)，6.39(s，1H)，5.35(s，2H)，2.43(s，3H)。LCMS：446(M+H)⁺。

实施例54

N-(3-氯苯基)-2-氟-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)苯甲酰胺

在0℃下，向搅拌的4-((3-氯苯基氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮(0.5mmo1，150mg)的N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP，4mL)的溶液中加入DIEA(2.5mmo1，0.4mL)，随后缓慢添加2-氟苯甲酰氯(1.5mmo1，0.18mL)。在0℃下将反应搅拌10分钟，随后在室温下搅拌14h。将反应再次冷却到0℃，此时，通过注射器缓慢加入丙基胺(1.5mmo1，0.12mL)。移去冷浴并在室温下将反应混合物搅拌1h。将反应混合物倒入EtOAc/己烷(1：1，20mL)中并以盐水(5x20mL)洗涤溶液。在蒸发溶剂后用反相色谱纯化所得残余物以得到66mg白色固体形式的N-(3-氯苯基)-2-氟-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)苯甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.75(s，1H)，7.68(d，1H)，7.50-7.31(m，4H)，7.22-7.17(m，4H)，7.11(t，1H)，7.01(s，1H)，6.51(s，1H)，5.37(s，2H)。LCMS：425(M+H)⁺。

实施例55

N-(3-氯苯基)-3-氟-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)苯甲酰胺

使用4-((3-氯苯基氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮和3-氟苯甲酰氯作为起始物质，按实施例54中所述合成N-(3-氯苯基)-3-氟-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)苯甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.75(s，1H)，7.67(d，1H)，7.46-7.42(m，2H)，7.33-7.14(m，7H)，7.08(s，1H)，6.51(s，1H)，5.37(s，2H)。LCMS：425(M+H)⁺。

实施例56

N-(3-氯苯基)-4-氟-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)苯甲酰胺

使用4-((3-氯苯基氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮和4-氟苯甲酰氯作为起始物质，按实施例54中所述合成N-(3-氯苯基)-4-氟-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)苯甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.75(s，1H)，7.68(d，1H)，7.46-7.39(m，4H)，7.24-7.21(m，4H)，7.13(t，1H)，7.04(s，1H)，6.50(s，1H)，5.37(s，2H)。LCMS：425(M+H)⁺。

实施例57

N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺

使用4-((3-氯苯基氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮和2-甲基苯甲酰氯作为起始物质，按实施例54中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.75(s，1H)，7.73(s，1H)，7.45(t，1H)，7.30-7.26(m，2H)，7.14(m，5H)，7.02(m，1H)，6.92(s，1H)，6.44(s，1H)，5.41(s，2H)，2.30(s，3H)。

实施例58

N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-3-甲基苯甲酰胺

使用4-((3-氯苯基氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮和3-甲基苯甲酰氯作为起始物质，按实施例54中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-3-甲基苯甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.75(s，1H)，7.68(d，1H)，7.46(t，1H)，7.35(s，1H)，7.25-7.02(m，8H)，6.45(s，1H)，5.37(s，2H)，2.22(s，3H)。

实施例59

N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基苯甲酰胺

使用4-((3-氯苯基氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮和4-甲基苯甲酰氯作为起始物质，按实施例54中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基苯甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.75(s，1H)，7.68(d，1H)，7.46(t，1H)，7.36(s，1H)，7.27-7.20(m，5H)，7.10(d，2H)，7.01(s，1H)，6.47(s，1H)，5.36(s，2H)，2.25(s，3H)。

实施例60

N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺

使用4-((3-氯苯基氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮和2-甲氧基苯甲酰氯作为起始物质，按实施例54中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.76(s，1H)，7.68(d，1H)，7.47(t，1H)，7.31-7.15(m，6H)，6.98(s，1H)，6.91-6.84(m，2H)，6.69(s，1H)，5.31(s，2H)，3.64(s，3H)。LCMS：437(M+H)⁺。

实施例61

N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺

使用4-((3-氯苯基氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮和3-甲氧基苯甲酰氯作为起始物质，按实施例54中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.75(s，1H)，7.68(d，1H)，7.45(t，1H)，7.39(s，1H)，7.25-7.17(m，4H)，7.05(m，1H)，6.93-6.88(m，3H)，6.49(s，1H)，5.36(s，2H)，3.66(s，3H)。LCMS：437(M+H)⁺。

实施例62

N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酰胺

使用4-((3-氯苯基氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮和4-甲氧基苯甲酰氯作为起始物质，按实施例54中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.74(s，1H)，7.68(d，1H)，7.46(t，1H)，7.37-7.31(m，3H)，7.25-7.20(m，3H)，7.02(m，1H)，6.83(m，2H)，6.47(s，1H)，5.36(s，2H)，3.73(s，3H)。LCMS：437(M+H)⁺。

实施例63

2-((3-氯苯基)((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)氨基)-2-氧代乙酸甲酯

使用4-((3-氯苯基氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮和氯氧代乙酸甲酯作为起始物质，按实施例54中所述合成2-((3-氯苯基)((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)氨基)-2-氧代乙酸甲酯。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 10.75(s，1H)，7.52(d，1H)，7.32-7.16(m，5H)，7.01(d，1H)，6.55(s，1H)，5.17(s，2H)，3.62(s，3H)。LCMS：388.8(M+H)⁺。

实施例64

N-(3-氯苯基)-2-氰基-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)苯甲酰胺

使用4-((3-氯苯基氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮和2-氰基苯甲酸作为起始物质，按实施例26中所述合成N-(3-氯苯基)-2-氰基-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)苯甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.75(s，1H)，7.83(d，1H)，7.75(d，1H)，7.56(m，1H)，7.49(m，3H)，7.39(s，1H)，7.24-7.19(m，3H)，6.94(s，1H)，5.55(s，1H)，5.44(s，2H)。LCMS：432(M+H)⁺。

实施例65

N-(3-氯苯基)-3-氰基-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)苯甲酰胺

使用4-((3-氯苯基氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮和3-氰基苯甲酸作为起始物质，按实施例26中所述合成N-(3-氯苯基)-3-氰基-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)苯甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.73(s，1H)，7.89(s，1H)，7.78(d，1H)，7.67-7.60(m，2H)，7.50-7.40(m，3H)，7.15-7.27(m，3H)，7.10(s，1H)，6.57(s，1H)，5.36(s，2H)。LCMS：431.9(M+H)⁺。

实施例66

N-(3-氯苯基)-4-氰基-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)苯甲酰胺

使用4-((3-氯苯基氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮和4-氰基苯甲酸作为起始物质，按实施例26中所述合成N-(3-氯苯基)-4-氰基-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)苯甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ 11.74(s，1H)，7.76(d，2H)，7.65(d，1H)，7.54(d，2H)，7.44(m，2H)，7.24-7.17(m，3H)，7.05(d，1H)，6.53(s，1H)，5.37(s，2H)。LCMS：431.8(M+H)⁺。

实施例67

N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)吡啶酰胺

使用4-((3-氯苯基氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮和吡啶甲酸作为起始物质，按实施例26中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)吡啶酰胺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 8.49(d，1H)，7.91(t，1H)，7.65(m，2H)，7.38(m，3H)，7.12(m，3H)，6.92(m，2H)，5.42(s，2H)。LCMS：408.3(M+H)⁺。

实施例68

N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)烟酰胺

使用4-((3-氯苯基氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮和烟酸作为起始物质，按实施例26中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)烟酰胺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃和CD₃OD)δ 8.49(m，1H)，8.44(d，1H)，7.67(m，1H)，7.53(m，1H)，7.27(t，1H)，7.15(m，5H)，6.82(d，1H)，6.58(s，1H)，5.30(s，2H)。LCMS：408.4(M+H)⁺。

实施例69

N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)异烟酰胺

使用4-((3-氯苯基氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮和异烟酸作为起始物质，按实施例26中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)异烟酰胺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃和CD₃OD)δ 8.44(d，2H)，7.52(d，1H)，7.27(m，1H)，7.19(d，2H)，7.12(m，3H)，6.81(d，2H)，6.57(s，1H)，5.42(s，2H)。LCMS：408.2(M+H)⁺。

实施例70

N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)吡嗪-2-甲酰胺

使用4-((3-氯苯基氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮和吡嗪羧酸作为起始物质，按实施例26中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)吡嗪-2-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.78(s，1H)，8.97(s，1H)，8.60(s，1H)，8.42(s，1H)，7.67(d，1H)，7.48-7.38(m，2H)，7.27-7.12(m，3H)，7.07(s，1H)，6.60(s，1H)，5.42(s，2H)。LCMS：408.9(M+H)⁺。

实施例71

N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-2-甲基烟酰胺

使用4-((3-氯苯基氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮和2-甲基烟酸作为起始物质，按实施例26中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-2-甲基烟酰胺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃和CD₃OD)δ 8.27(d，1H)，7.63(d，1H)，7.45(d，1H)，7.30(m，1H)，7.18(m，1H)，6.98(m，4H)，6.70(d，1H)，6.50(s，1H)，5.40(s，2H)，2.45(s，3H)；LCMS：422.2(M+H)⁺。

实施例72

N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基烟酰胺

使用4-((3-氯苯基氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮和4-甲基烟酸作为起始物质，按实施例26中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基烟酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 10.50(s，1H)，8.44(d，1H)，8.34(s，1H)，8.27(d，1H)，7.85(d，1H)，7.30(m，3H)，7.18(m，2H)，7.08(m，1H)，6.53(s，1H)，5.51(s，2H)，2.42(s，3H)。LCMS：422.2(M+H)⁺。

实施例73

N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-3-甲基吡啶酰胺

使用4-((3-氯苯基氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮和3-甲基吡啶甲酸作为起始物质，按实施例26中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-3-甲基吡啶酰胺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃和CD₃OD)δ 8.30(d，1H)，8.08(d，1H)，7.68(d，1H)，7.55(d，1H)，7.38(d，1H)，7.20(m，2H)，6.90(m，2H)，6.75(d，1H)，6.55(s，1H)，5.30(s，2H)，2.75(s，3H)。LCMS：422.2(M+H)⁺。

实施例74

N-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)苯甲酰胺

使用4-((3-氯苯基氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮和2-(二甲基氨基)苯甲酸作为起始物质，按实施例26中所述合成N-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)苯甲酰胺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.66(d，1H)，7.28(m，2H)，7.20(m，2H)，7.07(m，1H)，7.01(d，1H)，6.94(t，2H)，6.86(s，1H)，6.75(m，2H)，5.32(s，2H)，2.64(s，6H)。LCMS：452.3(M+H)⁺。

实施例75

N-(3-氯苯基)-3-(二甲基氨基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)苯甲酰胺

使用4-((3-氯苯基氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮和3-(二甲基氨基)苯甲酸作为起始物质，按实施例26中所述合成N-(3-氯苯基)-3-(二甲基氨基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)苯甲酰胺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.62(d，1H)，7.35(t，1H)，7.26(m，1H)，7.19(t，1H)，7.12(m，4H)，7.04(d，1H)，6.98(d，2H)，6.90(d，1H)，6.78(s，1H)，5.37(s，2H)，2.90(s，6H)。LCMS：452.4(M+H)⁺。

实施例76

N-(3-氯苯基)-4-(二甲基氨基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)苯甲酰胺

使用4-((3-氯苯基氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮和4-(二甲基氨基)苯甲酸作为起始物质，按实施例26中所述合成N-(3-氯苯基)-4-(二甲基氨基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)苯甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 7.62(d，1H)，7.35(m，3H)，7.12(m，3H)，7.10(m，3H)，6.91(m，1H)，6.78(s，1H)，5.37(s，2H)，2.92(s，6H)。LCMS：452.2(M+H)⁺。

实施例77

4-(((3-氯苯基)(吡啶-2-基)氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮

在氮气下，将叔丁醇钠(190mg，2mmol)加到4-((3-氯苯基氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮(302mg，1mmol)、2-氯吡啶(100μL，1mmol)、Pd(OAc)₂(20mg，0.03mmol)和2-(二叔丁基膦基)联苯(18mg，0.06mmol)的甲苯(2mL)溶液中。在110℃下将所得反应混合物搅拌18h，随之将其冷却到室温。将反应混合物倒入EtOAc/水(1：1，50mL)中。分离有机层并用EtOAc(2x)洗涤水层；用Na₂SO₄干燥合并的有机层，过滤并浓缩为固体。将其在硅胶上以柱色谱法(20％到80％EtOAc的己烷溶液)纯化以得到37mg(10％产率)4-(((3-氯苯基)(吡啶-2-基)氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.68(s，1H)，8.16(m，1H)，7.68(d，1H)，7.57(m，1H)，7.41(m，3H)，7.25(m，1H)，7.21(m，2H)，6.81(m，2H)，6.30(s，1H)，5.47(s，2H)。LCMS：380.0(M+H)⁺。

实施例78

4-(((3-氯苯基)(异喹啉-1-基)氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮

使用4-((3-氯苯基氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮和1-氯异喹啉作为起始物质，按实施例77中所述合成4-(((3-氯苯基)(异喹啉-1-基)氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 8.00-6.5(m，14H)，4.80(m，2H)。LCMS：429.9(M+H)⁺。

实施例79

8-氟-4-((2-(4-甲基噻唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-l-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

步骤1：5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基噻唑

在氮气下，将邻苯二胺(0.43g，4mmol)和4-甲基噻唑-5-羧酸(0.57g，4mmol)悬浮于多磷酸(5mL)中，并将其加热到125℃持续48h，随之将反应混合物冷却到室温。将反应混合物小心地倒入冰/水(100mL)中并用EtOAc(2x100mL)萃取。随后使用NaOH(10M)将水层的pH调至8并用EtOAc(2x100mL)萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩为固体。将其在硅胶柱上以柱色谱法纯化(50％到100％ EtOAc的己烷溶液)以得到固体。将其自热EtOAc/己烷(1/1)中重结晶以得到100mg(13％产率)晶体固体形式的5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基噻唑。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.64(s，1H)，9.10(s，1H)，7.64(m，1H)，7.51(m，1H)，7.21(m，2H)，2.78(s，3H)。LCMS：216.0(M+H)⁺。

步骤2：8-氟-4-((2-(4-甲基噻唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-l-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

在室温下将氢化钠(60％，35mg，0.88mmol)加到-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基噻唑(86mg，0.4mmol)的DMF溶液中。将气体放出。15分钟后，加入固体形式的4-(溴甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮(123mg，0.48mmol)以得到棕色溶液。在室温下搅拌18h后，将反应混合物倒入EtOAc/盐水(1：1，50mL)中。分离有机层并用盐水(3x)洗涤；合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩为黄色固体。将其通过反相柱色谱(20％到100％ ACN的水溶液)纯化以得到25mg(16％产率)8-氟-4-((2-(4-甲基噻唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.81(s，1H)，9.12(s，1H)，7.83(m，1H)，7.68(d，1H)，7.64(m，1H)，7.51(m，1H)，7.35(m，2H)，7.25(m，1H)，5.30(s，2H)，2.52(s，3H)。LCMS：391.0(M+H)⁺。

实施例80

N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)异丁酰胺

使用4-(((3-氯苯基)(异喹啉-1-基)氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮和异丁酰氯作为起始物质，按实施例54中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)异丁酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.76(s，1H)，7.54(d，1H)，7.47-7.35(d，4H)，7.20-7.10(m，2H)，6.28(s，1H)，5.08(s，2H)，2.48(m，1H)，0.96(d，6H)。LCMS：372.9(M+H)⁺。

实施例81

N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)环丙烷甲酰胺

使用4-(((3-氯苯基)(异喹啉-1-基)氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮和环丙碳酰氯作为起始物质，按实施例54中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)环丙烷甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.77(s，1H)，7.55(d，1H)，7.45-7.30(m，4H)，7.22-7.05(m，2H)，6.25(s，1H)，5.10(s，2H)，1.42(m，1H)，0.93-0.82(m，4H)。LCMS：370.9(M+H)⁺。

实施例82

N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-l-萘甲酰胺

使用4-((3-氯苯基氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮和1-萘甲酰氯作为起始物质，按实施例54中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-1-萘甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.81(s，1H)，8.01(d，1H)，7.91-7.83(m，3H)，7.63-7.34(m，7H)，7.03(m，2H)，6.84(s，1H)，6.52(s，1H)，5.51(s，2H)。LCMS：457(M+H)⁺。

实施例83

N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-2-萘甲酰胺

使用4-((3-氯苯基氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮和2-萘甲酰氯作为起始物质，按实施例54中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-2-萘甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.75(s，1H)，8.03(s，1H)，7.88(t，2H)，7.79(d，1H)，7.73(d，1H)，7.56-7.39(m，5H)，7.25(m，1H)，7.16(s，2H)，7.06(s，1H)，6.56(s，1H)，5.44(s，2H)。LCMS：457(M+H)⁺。

实施例84

N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺

使用4-((3-氯苯基氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮和喹啉-6-羧酸作为起始物质，按实施例26中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，TFA盐)δ 11.77(s，1H)，8.95(s，1H)，8.43(d，1H)，8.15(s，1H)，7.90(d，1H)，7.72(m，2H)，7.61(m，1H)，7.48(m，2H)，7.26(m，1H)，7.17-7.08(m，3H)，6.58(s，1H)，5.45(s，2H)。LCMS：458(M+H)⁺。

实施例85

N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮、3-氯-4-氟苯胺和4-甲基噻唑-5-羧酸作为起始物质，按实施例43中所述合成N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.72(s，1H)，8.93(s，1H)，7.78-7.66(m，2H)，7.57-7.09(m，4H)，6.46(s，1H)，5.32(s，2H)，2.48(s，3H)。LCMS：446(M+H)⁺。

实施例86

N-环丙基-N-((7，8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮、环丙基胺和噻唑-5-羧酸作为起始物质，按实施例43中所述合成N-环丙基-N-((7，8-氟2-氧代1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.08(s，1H)，9.13(s，1H)，7.62-7.57(m，1H)，7.33-7.31(m，1H)，6.36(s，1H)，4.87(s，2H)，3.33-3.16(m，5H)，2.49(s，3H)。LCMS：376.1(M+H)⁺。

实施例87

N-环丙基-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺

使用4-(溴甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮、环丙基胺和噻唑-5-羧酸作为起始物质，按实施例43中所述合成N-环丙基-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.82(s，1H)，9.12(s，1H)，7.57-7.42(m，2H)，7.45-7.26(m，1H)，6.39(s，1H)，4.89(s，2H)，3.49-3.38(m，5H)，2.48(s，3H)。LCMS：358.1(M+H)⁺。

实施例88

N-(3-氯-6-氟苯基)-N-((7，8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮、3-氯-6-氟苯胺和4-甲基噻唑-5-羧酸作为起始物质，按实施例43中所述合成N-(3-氯-6-氟苯基)-N-((7，8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.10(s，1H)，8.95(s，1H)，7.90-7.85(d，1H)，7.75-7.65(m，1H)，7.55-7.45(m，1H)，7.30-7.25(m，1H)，7.25-7.20(m，1H)，6.45(s，1H)，5.18(s，2H)，2.48(s，3H)。LCMS：464.1(M+H)⁺。

实施例89

N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((7，8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮、3-氯-5-氟苯胺和4-甲基噻唑-5-羧酸作为起始物质，按实施例43中所述合成N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((7，8-氟2-氧代1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.02(s，1H)，9.08(s，1H)，7.94(s，1H)，7.75-7.65(m，1H)，7.25-7.15(m，2H)，6.35(s，1H)，5.18(s，2H)，2.48(s，3H)。LCMS：464.1(M+H)⁺。

实施例90

N-(2-氟苯基)-N-((7，8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮、2-氟苯胺和4-甲基噻唑-5-羧酸作为起始物质，按实施例43中所述合成N-(2-氟苯基)-N-((7，8-氟-2-氧代1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.05(s，1H)，8.97(s，1H)，7.80-7.55(m，1H)，7.21-7.15(m，5H)，6.33(s，1H)，5.28(s，2H)，2.48(s，3H)。LCMS：430.1(M+H)⁺。

实施例91

N-(3-甲氧基苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺

使用4-(溴甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮、3-甲氧基苯胺和噻唑-5-羧酸作为起始物质，按实施例43中所述合成N-(3-甲氧基苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.77(s，1H)，8.89(s，1H)，7.76(d，1H)，7.57-7.42(m，1H)，7.39-7.11(m，2H)，6.80(m，2H)，6.70-6.65(m，1H)，6.40(s，1H)，5.32(s，2H)，3.63(s，3H)，2.48(s，3H)。LCMS：424.1(M+H)⁺。

实施例92

N-(3，4-二氟苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺

使用4-(溴甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮、3，4-二氟苯胺和4-甲基噻唑-5-羧酸作为起始物质，按实施例43中所述合成N-(3，4-二氟苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。LCMS：430(M+H)⁺。

实施例93

N-(3-甲基苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺

使用4-(溴甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮、3-甲基苯胺和噻唑-5-羧酸作为起始物质，按实施例43中所述合成N-(3-甲基苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.79(s，1H)，8.88(s，1H)，7.70(d，1H)，7.57-7.41(m，2H)，7.14-7.07(m，3H)，6.91(m，1H)，6.38(s，1H)，5.30(s，2H)，2.49(s，3H)，2.20(s，3H)。LCMS：408.71(M+H)⁺。

实施例94

N-(3-甲基苯基)-N-((7，8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮、3-甲基苯胺和噻唑-5-羧酸作为起始物质，按实施例43中所述合成N-(3-甲基苯基)-N-((7，8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.08(s，1H)，8.96(s，1H)，7.75-7.72(m，1H)，7.46-7.38(m，1H)，7.18-7.14(m，3H)，6.90-6.88(m，1H)，6.42(s，1H)，5.34(s，2H)，2.48(s，3H)，2.19(s，3H)。LCMS：426.1(M+H)⁺。

实施例95

N-(3-氰基苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺

使用4-(溴甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮、3-氰基苯胺和噻唑-5-羧酸作为起始物质，按实施例43中所述合成N-(3-氰基苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.77(s，1H)，8.93(s，1H)，7.96(d，1H)，7.77-7.61(m，2H)，7.29-7.21(m，3H)，7.39(d，1H)，6.44(s，1H)，5.37(s，2H)，2.48(s，3H)。LCMS：419.1(M+H)⁺。

实施例96

N-(3-氯-2-氟苯基)-N-((7，8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮、3-氯-2-氟苯胺和4-甲基噻唑-5-羧酸作为起始物质，按实施例43中所述合成N-(3-氯-2-氟苯基)-N-((7，8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。LCMS：464.0(M+H)⁺。

实施例97

N-苯基-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺

使用4-(溴甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮、苯胺和噻唑-5-羧酸作为起始物质，按实施例43中所述合成N-苯基-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。LCMS：394.1(M+H)⁺。

实施例98

N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(二甲基氨基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺

步骤1：2-氯-3-氧代丁酸乙酯

在2h内，将硫酰氯(114g，843.79mmol)逐滴加到冷却的(0-5℃)3-氧代丁酸乙酯(100g，767.63mmol)的DCM(1000mL)溶液中。在室温下使所得溶液反应过夜。用水(2x1000mL)洗涤所得混合物，用Na₂SO₄干燥，并浓缩以得到110g(83％)淡黄色油形式的2-氯-3-氧代丁酸乙酯。

步骤2：2-氨基-5-甲基噻唑-4-羧酸乙酯

将硫脲(47g，616.83mmol)加到2-氯-3-氧代丁酸乙酯(100g，577.19mmol)的乙醇(1000mL)溶液中。使所得溶液在回流下反应2h。在水/冰浴中冷却反应混合物。进行过滤以得到105g(93％)淡黄色固体形式的2-氨基-5-甲基噻唑-4-羧酸乙酯。

步骤3：2-氨基-4-甲基噻唑-5-羧酸

将2-氨基-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(1g，4.83mmol)加到氢氧化锂(260mg，10.75mmol)的水(50mL)溶液中，并在50℃下搅拌5h。用EtOAc(3x100mL)萃取所得溶液。合并有机物，用Na₂SO₄干燥，蒸发以得到0.4g(粗产物)白色固体形式的2-氨基-4-甲基噻唑-5-羧酸。LCMS：159(M+H)⁺。

步骤4：2-溴-4-甲基噻唑-5-羧酸

将溴化铜(I)(2.1g，14.62mmol)和t-BuONO(6.5g，62.97mmol)加到2-氨基-4-甲基噻唑-5-羧酸(2g，11.38mmol)的ACN(60mL)溶液中。在回流下将所得溶液搅拌2h。将混合物倒入水(100mL)中并以EtOAc(3 x 100mL)萃取。合并有机物，用Na₂SO₄干燥，并蒸发以得到2g(63％)黄色固体形式的2-溴-4-甲基噻唑-5-羧酸。

步骤5：2-氯-4-甲基噻唑-5-碳酰氯

将硫酰氯(25mL)加到2-溴-4-甲基噻唑-5-羧酸(3g，13.51mmol)中并在回流下将所得溶液搅拌3h。随后浓缩混合物以得到4g(粗产物)棕色液体形式的2-氯-4-甲基噻唑-5-碳酰氯。

步骤6：2-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺

使用4-((3-氯-4-氟苯基氨基)甲基)喹啉-2(1H)-酮和2-氯-4-甲基噻唑-5-碳酰氯作为起始物质，按实施例26中所述合成2-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。LCMS：480(M+H)⁺。

步骤7：N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(二甲基氨基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺

将二甲基胺盐酸盐(51mg，0.63mmol)加到2-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(300mg，0.62mmol)的DMF(30mL)溶液中，并在室温下将所得溶液搅拌过夜。进行过滤，浓缩滤液，且在硅胶上以柱色谱法(EtOAc：PE＝1：5)纯化残余物，以得到200mg(65％)白色固体形式的N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(二甲基氨基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.71(s，1H)，7.61(t，2H)，7.36(m，2H)，7.18(m，2H)，6.36(s，1H)，5.23(s，2H)，2.90(s，6H)，2.31(s，3H)。LCMS：489.0(M+H)⁺。

实施例99

2-溴-4-甲基-N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基噻唑-5-甲酰胺

使用4-((苯基氨基)甲基)喹啉-2(1H)-酮和2-溴-4-甲基-5-噻唑羧酸作为起始物质，按实施例26中所述合成2-溴-4-甲基-N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基噻唑-5-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.73(s，1H)，7.82(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.35-7.29(m，4H)，7.19-7.25(m，3H)，6.32(s，1H)，5.31(s，2H)，2.39(d，3H)。LCMS：454.1(M+H)⁺。

实施例100

2-(二甲基氨基)-4-甲基-N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基噻唑-5-甲酰胺

将2-溴-4-甲基-N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基噻唑-5-甲酰胺(1当量)的无水二噁烷溶液依次用二甲基胺(1.5当量)、1，3双-(2，6-二丙基苯基)氯化咪唑鎓(0.4当量)、叔丁醇钠(2当量)和三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.1当量)处理。用氮气吹扫反应容器并用真空排空数次以提供惰性气氛。在室温下将反应混合物搅拌24h，之后过滤混合物并纯化残余物以得到浅黄色粉末(49％)。LCMS：419(M+H)⁺。

实施例101

4-甲基-2-吗啉代(morpholino)-N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基噻唑-5-甲酰胺

使用2-溴-4-甲基-N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基噻唑-5-甲酰胺和吗啉作为起始物质，按实施例100中所述合成4-甲基-2-吗啉代-N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基噻唑-5-甲酰胺。LCMS：461(M+H)⁺。

实施例102

4-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基噻唑-5-甲酰胺

使用2-溴-4-甲基-N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基噻唑-5-甲酰胺和1-甲基哌嗪作为起始物质，按实施例100中所述合成4-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-苯基噻唑-5-甲酰胺。LCMS：474(M+H)⁺。

实施例103

6-(苄基((6-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)甲基)氨基)烟腈

步骤1：N-对甲苯基乙酰胺

将三乙基胺(34g，336mmol)加到对甲苯胺(30g，279.98mmol)的DCM(500mL)溶液中。将混合物冷却至10℃并逐滴加入乙酰氯(26.4g，336.31mmol)，同时搅拌。在此温度下将反应混合物搅拌1h。随后用2％HCl(1x500mL)、NaHCO₃(1x500mL)和盐水(1x500mL)洗涤。随后用MgSO₄干燥有机层并通过使用旋转蒸发仪在真空下蒸发而浓缩。产生33g(79％)黄色固体形式的N-对甲苯基乙酰胺。LCMS：148(M+H)⁺。

步骤2：2-氯-6-甲基喹啉-3-甲醛

在冷却至0℃的同时在搅拌下向N，N-二甲基甲酰胺(40.4g，552.74mmol)中逐滴加入磷酰氯(237.2g，1.55mol)。随后加入N-对甲苯基乙酰胺(33g，221.19mmol)，并使所得溶液在搅拌下反应过夜，同时将温度保持在回流温度。随后通过添加3000ml水/冰将反应混合物骤冷。通过添加Na₂CO₃将pH调节到9。用DCM(3x3000mL)萃取所得溶液。合并有机物，用MgSO₄干燥，并使用旋转蒸发仪通过在真空下蒸发浓缩。在硅胶上以柱色谱法以1∶10EtOAc：己烷洗脱而纯化残余物，以得到15.3g(34％)黄色固体形式的2-氯-6-甲基喹啉-3-甲醛。LCMS：206(M+H)⁺。

步骤3：6-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲醛

将2-氯-6-甲基喹啉-3-甲醛(15.0g，72.94mmol)和盐酸(800ml)在90℃下搅拌过夜。进行过滤。产生13.4g(98％)黄色固体形式的6-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲醛。LCMS：188(M+H)⁺。

步骤4：3-((苄基氨基)甲基)-6-甲基喹啉-2(1H)-酮

将6-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲醛(1.5g，8.01mmol)、苯基甲胺(1.43g，8.00mmol)、乙酸(1mL)的混合物的THF(50mL)溶液在45℃下搅拌30分钟。随后分几批加入NaHB(OCOCH₃)₃(2.55g，12.03mmol)。使所得溶液在搅拌下反应过夜，同时将温度保持在45℃。进行过滤，并使用旋转蒸发仪通过在真空下蒸发以浓缩滤液。用DCM(1x40mL)洗涤所得混合物，过滤所得固体并干燥以生成1g(45％)淡黄色固体形式的3-((苄基氨基)甲基)-6-甲基喹啉-2(1H)-酮。LCMS：279(M+H)⁺。

步骤5：6-(苄基((6-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)甲基)氨基)烟腈

将3-((苄基氨基)甲基)-6-甲基喹啉-2(1H)-酮(200mg，0.72mmol)、6-氯烟腈(120mg，0.87mmol)和三乙基胺(220mg，2.17mmol)的混合物的DMSO(15mL)溶液加热到120℃持续8h。通过蒸馏除去DMSO，并在硅胶上以柱色谱法洗脱(20:1DCM/EtOAc)纯化所得残余物，以得到30mg(11％)白色固体形式的6-(苄基((6-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)甲基)氨基)烟腈。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 11.83(s，1H)，8.51(s，1H)，7.82(d，1H)，7.43(d，1H)，7.34(m，2H)，7.29(d，1H)，7.26(s，1H)，7.23(d，1H)，7.20(d，2H)，6.73(d，1H)，4.95(s，2H)，4.62(s，2H)，2.27(s，3H)。LCMS：381(M+H)⁺。

实施例104

N-(3-氯-4-氟苯基)-8-氟-N-((4-甲基噻唑-5-基)甲基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-甲酰胺

中间体A

3-氯-4-氟-N-((4-甲基噻唑-5-基)甲基)苯胺

步骤1：(4-甲基噻唑-5-基)甲醇

将LiAlH₄(34.21mmol)加到4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(17.02mmol)的THF(150mL)溶液中，并在室温下使所得溶液反应2h。随后加入EtOAc和水，并用EtOAc(4x100mL)萃取水层。合并有机物，用Na₂SO₄干燥，并浓缩以得到1g黄色液体形式的粗(4-甲基噻唑-5-基)甲醇。

步骤2：5-(溴甲基)-4-甲基噻唑

将PBr₃(8.69mmol)加到4-(甲基噻唑-5-基)甲醇(8.70mmol)的DCM(50mL)溶液中，并在室温下将所得反应混合物搅拌1h。随后将其倒入冰/水(50mL)中并用DCM(70x3mL)萃取。合并有机物，用无水Na₂SO₄干燥，并蒸发以得到0.6g黄色液体形式的粗5-(溴甲基)-4-甲基噻唑。

步骤3：3-氯-4-氟-N-((4-甲基噻唑-5-基)甲基)苯胺

在室温下，将3-氯-4-氟苯胺(1.69mmol)、5-(溴甲基)-4-甲基噻唑(1.69mmol)和三乙基胺(1.68mmol)的混合物的DCM(50mL)溶液搅拌1h。随后用水洗涤反应混合物，用Na₂SO₄干燥，并浓缩以得到200mg淡黄色液体形式的粗3-氯-4-氟-N-((4-甲基噻唑-5-基)甲基)苯胺。LCMS：257(M+H)⁺。

中间体B

8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-碳酰氯

步骤1：(E)-N-(2-氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺

将2，2，2-三氯乙烷-1，1-二醇(41.6g，252.12mmol)、2-氟苯胺(20g，180.18mmol)、Na₂SO₄(143.3g，1.01mol)的混合物的水(400mL)/HCL(30mL)溶液在室温下搅拌5h。随后加入NH₂OH.HCl(46g，666.67mmol)并在60℃下将所得溶液搅拌1h。冷却后，过滤固体并干燥，以得到10g棕色固体形式的粗N-(2-氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺。LCMS：183(M+H)⁺。

步骤2：7-氟吲哚啉-2，3-二酮

在80℃下，将N-(2-氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺(30g，164.84mmol)的H₂SO₄(100mL)溶液搅拌2h。将反应混合物倒入冰/水中，过滤红色固体并干燥以得到25g(90％)砖红色固体形式的7-氟吲哚啉-2，3-二酮。LCMS：166(M+H)⁺。

步骤3：8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-羧酸

在室温下，将7-氟吲哚啉-2，3-二酮(5g，30.30mmol)、AC₂O(3.1g，30.39mmol)和氢化钠(730mg，30.42mmol)的混合物的甲苯(50mL)溶液搅拌2h。将混合物倒入包含Na₂CO₃的冰/水中。用EtOAc(3x100mL)萃取所得溶液。合并有机物并使用旋转蒸发仪通过在真空下蒸发而浓缩。将粗产物溶解在NaOH(2N)(100mL)中并回流3h。冷却后，用稀释的HCl酸化混合物。进行过滤，产生2.3g(37％)棕色固体形式的8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-羧酸。LCMS：209(M+H)⁺。

步骤4：8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-碳酰氯

向100ml圆底烧瓶中加入8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-羧酸(1g，4.83mmol)在硫酰氯(50mL)中的混合物，回流3h。使用旋转蒸发仪通过在真空下蒸发浓缩混合物，以得到0.8g黄色固体形式的8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-碳酰氯。

实施例104的合成

在室温下，将中间体A(0.89mmol)和中间体B(1.78mmol)的混合物的DMF(30mL)溶液搅拌3h。将混合物浓缩至干燥，在硅胶上(1：5 EtOAc/己烷)通过柱色谱法纯化残余物，以得到灰白色固体形式的N-(3-氯-4-氟苯基)-8-氟-N-((4-甲基噻唑-5-基)甲基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-甲酰胺。LCMS：446(M+H)⁺。

实施例105

N-(3-氯苯基)-8-氟-2-氧代-N-(噻唑-4-基甲基)-1，2-二氢喹啉-4-甲酰胺

步骤1：2-氨基噻唑-4-羧酸乙酯

将硫脲(15.68g，206.32mmol)和3-溴-2-氧代丙酸乙酯(40g，206.19mmol)的混合物的EtOH(250mL)溶液回流4h。随后使用旋转蒸发仪通过在真空下蒸发而浓缩反应混合物，以得到27g黄色固体形式的粗2-氨基噻唑-4-羧酸乙酯。

步骤2：2-溴噻唑-4-羧酸乙酯

将2-氨基噻唑-4-羧酸乙酯(10g，58.14mmol)、t-BuONO(30g，291.26mmol)和CuBr(12.5g，87.41mmol)的混合物的CH₃CN(150mL)溶液回流2h。随后使用旋转蒸发仪通过在真空下蒸发而浓缩反应混合物，随后添加水(200mL)。用EtOAc(4x150mL)萃取水层。合并有机物，用Na₂SO₄干燥，并蒸发以得到15g黄色固体形式的粗2-溴噻唑-4-羧酸乙酯。

步骤3：3-氯-N-(噻唑-4-基甲基)苯胺

按实施例104中所述合成3-氯-N-(噻唑-4-基甲基)苯胺，步骤1-3使用2-溴噻唑-4-羧酸乙酯和3-氯苯胺作为起始物质。LCMS：225(M+H)⁺。

步骤4：N-(3-氯苯基)-8-氟-2-氧代-N-(噻唑-4-基甲基)-1，2-二氢喹啉-4-甲酰胺

按实施例104中所述合成N-(3-氯苯基)-8-氟-2-氧代-N-(噻唑-4-基甲基)-1，2-二氢喹啉-4-甲酰胺，步骤4使用3-氯-N-(噻唑-4-基甲基)苯胺和8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-碳酰氯作为起始物质。LCMS：414(M+H)⁺。

实施例106

4-((4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

在室温下，将1-(2-氟苯基)哌嗪(0.25mmol)、-(溴甲基)喹啉-2(1H)-酮(0.25mmol)和三乙基胺(0.25mmol)的混合物的DCM(25mL)溶液搅拌5h。随后用水洗涤混合物，用Na₂SO₄干燥，并浓缩以得到浅黄色干燥薄膜形式的4-((4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。LCMS：338(M+H)⁺。

实施例107

N-((8-溴-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-(3-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺

使用2-溴-5-氟苯胺作为起始物质，按实施例43中所述合成N-((8-溴-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-(3-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 10.59(s，1H)，8.97(s，1H)，7.90(m，1H)，7.56(s，1H)，7.34-7.31(m，2H)，7.27(m，1H)，7.10(m，1H)，6.54(s，1H)，5.36(s，2H)，2.44(s，3H)。LCMS：505(M)⁺。

实施例108

N-(3-氯苯基)-N-((3，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺

步骤1：4-溴-2-氟-N-(2-氟苯基)-3-氧代丁酰胺

将4-溴-N-(2-氟苯基)-3-氧代丁酰胺(1g，3.65mmol)和(1.7g，4.74mmol)的混合物的ACN(30mL)溶液加热到60℃持续2h。将反应混合物冷却至室温并除去溶剂。将残余物在DCM和水之间分配。在硅胶上通过快速色谱法纯化以得到564mg(53％)黄色固体形式的4-溴-2-氟-N-(2-氟苯基)-3-氧代丁酰胺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 8.22(s，1H)，8.19(m，1H)，7.16-7.11(m，3H)，5.84-5.71(d，1H)，4.43-4.21(dd，2H)。

步骤2：4-(溴甲基)-3，8-二氟喹啉-2(1H)-酮

按实施例43中所述合成4-(溴甲基)-3，8-二氟喹啉-2(1H)-酮，步骤3使用4-溴-2-氟-N-(2-氟苯基)-3-氧代丁酰胺作为起始物质。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.50(s，1H)，7.71(d，1H)，7.47(t，1H)，7.31(m，1H)，4.91(s，2H)。LCMS：273(M+H)⁺。

步骤3：4-((3-氯苯基氨基)甲基)-3，8-二氟喹啉-2(1H)-酮

按实施例43中所述合成4-((3-氯苯基氨基)甲基)-3，8-二氟喹啉-2(1H)-酮，步骤4使用4-(溴甲基)-3，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和3-氯苯胺作为起始物质。LCMS：321(M+H)⁺。

步骤4：N-(3-氯苯基)-N-((3，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺

按实施例43中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((3，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺，步骤5使用4-((3-氯苯基氨基)甲基)-3，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和4-甲基噻唑-5-羧酸作为起始物质。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.38(s，1H)，8.88(s，1H)，7.79(d，1H)，7.45(t，1H)，7.38-7.30(m，3H)，7.19(t，1H)，6.77(d，1H)，5.44(s，2H)，2.42(s，3H)。LCMS：446(M+H)⁺。

实施例109

N-(3-氯苯基)-N-((6，7-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺

使用3，4-二氟苯胺作为起始物质，按实施例43中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((6，7-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.87(s，1H)，8.94(s，1H)，7.97-7.92(m，1H)，7.50(s，1H)，7.34-7.23(m，3H)，7.08(d，1H)，6.39(s，1H)，5.33(s，2H)，2.44(s，3H)。LCMS：446(M+H)⁺。

实施例110

N-(3-氯苯基)-N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺

按实施例43中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺，步骤5使用4-((3-氯苯基氨基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-羧酸作为起始物质。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.03(s，1H)，7.68(m，1H)，7.64(s，1H)，7.38-7.27(m，3H)，7.19(m，1H)，6.55(s，1H)，5.36(s，2H)，2.66(s，3H)。LCMS：446(M)⁺。

实施例111

N-(3-氯苯基)-N-((5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺

将N-((8-溴-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-(3-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(180mg，0.36mmol)和Pd/C的混合物的MeOH(5mL)溶液氢化过夜(使用氢气球)。除去Pd/C并将溶剂蒸发至干燥。通过制备型HPLC(ACN/水)纯化残余物以得到5.5mg(3％)白色固体形式的N-(3-氯苯基)-N-((5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.99(s，1H)，8.97(s，1H)，7.54-7.51(m，2H)，7.33(m，2H)，7.25(m，1H)，7.16(d，1H)，7.04(d，1H)，6.44(s，1H)，5.35(s，2H)，2.44(s，3H)。LCMS：427(M)⁺。

实施例112

N-(3-氯苯基)-N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺

使用N-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺和4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮(用于中间体A)作为起始物质，按实施例46中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.02(s，1H)，7.70(m，1H)，7.54(s，1H)，7.34-7.28(m，3H)，7.23(s，1H)，7.18(d，1H)，6.45(s，1H)，5.69(s，1H)，5.33(s，2H)，2.87(s，3H)。LCMS：428(M)⁺。

实施例113

N-(3-氯苯基)-N-(1-(8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)乙基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺

使用2-氟苯胺和3-氧代戊酸乙酯作为起始物质，按实施例43中所述合成N-(3-氯苯基)-N-(1-(8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)乙基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(为外消旋混合物)。LCMS：442(M+H)⁺。

实施例114

N-(3-氯苯基)-N-((3，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基烟酰胺

使用4-((3-氯苯基氨基)甲基)-3，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和4-甲基烟酸作为起始物质，按实施例108中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((3，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基烟酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.41(s，1H)，8.58(s，1H)，8.46(d，1H)，7.82(d，1H)，7.56(d，1H)，7.51-7.47(m，2H)，7.35(m，1H)，7.22(d，1H)，7.11(t，1H)，6.79(d，1H)，5.48(s，2H)，2.41(s，3H)。LCMS：440(M+H)⁺。

实施例115

N-(3-氯苯基)-4-甲基-N-((3，7，8-三氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺

使用4-溴-N-(2，3-二氟苯基)-3-氧代丁酰胺作为起始物质，按实施例108中所述合成N-(3-氯苯基)-4-甲基-N-((3，7，8-三氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.63(s，1H)，8.88(s，1H)，7.81(m，1H)，7.48-7.42(m，2H)，7.32(d，1H)，7.19(t，1H)，6.79(d，1H)，5.42(s，2H)，2.42(s，3H)。LCMS：464(M+H)⁺。

实施例116

N-(3-氯苯基)-4-甲基-N-((3，7，8-三氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)烟酰胺

使用4-溴-N-(2，3-二氟苯基)-3-氧代丁酰胺和4-甲基烟酸作为起始物质，按实施例108中所述合成N-(3-氯苯基)-4-甲基-N-((3，7，8-三氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)烟酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.63(s，1H)，8.22(m，2H)，7.86(m，1H)，7.50(m，1H)，7.42(s，1H)，7.19-7.05(m，3H)，6.73(d，1H)，5.47(s，2H)，2.25(s，3H)。LCMS：458(M+H)⁺。

实施例117

N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺

将氢化钠(60％的矿物油溶液，5mg，0.12mmol)加到N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(25mg，0.06mmol)于DCM(2mL)的悬浮液中。随后加入二甲基硫酸酯(6.6μL，0.07mmol)，在室温下将所得混合物搅拌18h。除去溶剂，通过制备型HPLC(ACN/水)纯化残余物以得到12mg(46％)N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 8.94(s，1H)，7.74(d，1H)，7.54(t，1H)，7.49(m，1H)，7.35-7.26(m，3H)，7.10(d，1H)，6.55(s，1H)，5.36(s，2H)，3.73(d，3H)，2.43(s，3H)。

实施例118

8-氟-4-((2-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

步骤1：2-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑

将苯-1，2-二胺(2g，18.5mmol)和烟酸(2.5g，20.3mmol)的混合物的多磷酸溶液加热到200℃持续2h。将热混合物小心地倒入冰/NaOH(1M)的混合物中，同时搅拌。过滤灰色固体并干燥18h以产生3g(83％)淡灰色固体形式的2-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.35(s，1H)，8.69(d，1H)，8.52(d，1H)，7.67-7.60(m，3H)，7.26(m，2H)。LCMS：196(M+H)⁺。

步骤2：8-氟-4-((2-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]眯唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

将氢化钠(60％矿物油溶液，117mg，2.9mmol)加到2-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(191mg，0.98mmol)的DMF(5mL)溶液中，并在室温下搅拌15分钟。随后加入固体形式的4-(溴甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮(300mg，1.2mmol)，在室温下将所得混合物搅拌18h。通过制备型HPLC(ACN/水)纯化粗混合物以产生60mg(16％)浅黄色的8-氟-4-((2-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，TFA盐)δ 11.86(s，1H)，8.93(s，1H)，8.72(d，1H)，8.13(d，1H)，7.86(d，1H)，7.69(d，1H)，7.64(d，1H)，7.59-7.57(m，2H)，7.40-7.36(m，2H)，7.26(m，1H)，5.94(s，2H)，5.53(s，1H)。LCMS：371(M+H)⁺。

实施例119

7，8-二氟-4-((2-(4-甲基噻唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基噻唑作为起始物质，按实施例118中所述合成7，8-二氟-4-((2-(4-甲基噻唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.11(s，1H)，9.14(s，1H)，7.85(d，1H)，7.73(m，1H)，7.64(d，1H)，7.39-7.35(m，3H)，5.82(s，2H)，5.30(s，1H)，2.52(s，3H)。LCMS：408(M)⁺。

实施例120

7，8-二氟-4-((2-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质，按实施例118中所述合成7，8-二氟-4-((2-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，，HCl盐)δ 12.10(s，1H)，8.99(s，1H)，8.81(d，1H)，8.26(d，1H)，7.91(d，1H)，7.72-7.67(m，3H)，7.52-7.46(m，2H)，7.39-7.32(m，1H)，5.98(s，2H)，5.71(s，1H)。LCMS：388(M)⁺。

实施例121

7，8-二氟-4-((2-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质，按实施例118中所述合成7，8-二氟-4-((2-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，，HCl盐)δ 12.10(s，1H)，8.88(s，1H)，8.78(d，1H)，7.90(d，1H)，7.83(d，1H)，7.71(d，1H)，7.59-7.55(m，1H)，7.51-7.44(m，2H)，7.33-7.26(m，1H)，5.82(s，2H)，5.64(s，1H)，2.42(s，3H)。LCMS：403(M+H)⁺。

实施例122

7，8-二氟-4-((2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质，按实施例118中所述合成7，8-二氟-4-((2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d_6，，HCl盐)δ 12.09(s，1H)，9.27(s，1H)，7.90-7.86(m，2H)，7.72-7.61(m，2H)，7.43-7.36(m，3H)，5.94(s，2H)，5.22(s，1H)，4.01(s，3H)。LCMS：392(M+H)⁺。

实施例123

4-((5-氯-2-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-l-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和4-((6-氯-2-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-l-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和5-氯-2-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质，按实施例118中所述合成4-((5-氯-2-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和4-((6-氯-2-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮的1:1混合物。LCMS(TFA盐)：423(M+H)⁺。

实施例124

4-((2-(4-甲基噻唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)喹啉-2(1H)-酮和5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基噻唑作为起始物质，按实施例118中所述合成4-((2-(4-甲基噻唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.80(s，1H)，9.12(s，1H)，7.83(d，2H)，7.64(d，1H)，7.56(t，1H)，7.38-7.34(m，3H)，7.24(t，1H)，5.83(s，2H)，5.30(s，1H)，2.50(s，3H)。LCMS：372(M)⁺。

实施例125

4-((2-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)喹啉-2(1H)-酮和2-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质，按实施例118中所述合成4-((2-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，TFA盐)δ 11.83(s，1H)，8.94(s，1H)，8.73(d，1H)，8.15(d，1H)，7.87(d，2H)，7.65-7.58(m，3H)，7.41-7.37(m，3H)，7.27(t，1H)，5.96(s，2H)，5.47(s，1H)。LCMS：352(M)⁺。

实施例126

4-((5-氯-2-(4-甲基噻唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和4-((6-氯-2-(4-甲基噻唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和5-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基噻唑作为起始物质，按实施例118中所述合成4-((5-氯-2-(4-甲基噻唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和4-((6-氯-2-(4-甲基噻唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮的1：1混合物。LCMS：443(M+H)⁺。

实施例127

7，8-二氟-4-((2-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质，按实施例118中所述合成7，8-二氟-4-((2-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d_6，，HCl盐)δ 8.48(d，1H)，8.41(d，1H)，8.01(t，1H)，7.86(d，2H)，7.67(d，1H)，7.48(t，1H)，7.43-7.38(m，3H)，6.44(s，2H)，5.28(s，1H)。LCMS：388(M)⁺。

实施例128

7，8-二氟-4-((2-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质，按实施例118中所述合成7，8-二氟-4-((2-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆，HCl盐)δ 12.06(s，1H)，8.67(d，2H)，7.81(d，1H)，7.69(m，3H)，7.54(d，1H)，7.34-7.29(m，3H)，5.89(s，2H)，5.34(s，1H)。LCMS：389(M+H)⁺。

实施例129

7，8-二氟-4-((2-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

步骤1：2-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑

将2-(吡啶-3-基)乙酸(1.5g，8.7mmol)和苯-1，2-二胺(312mg，2.9mmol)的混合物加热到140℃持续3h，并冷却到室温过夜。将黑色残余物在DCM和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，用饱和碳酸氢钠水溶液(2x)和水(2x)洗涤有机层。除去溶剂，并用硅胶快速柱色谱(己烷/EtOAc)纯化残余物以得到304mg(50％)棕色固体形式的2-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 8.35(d，2H)，7.65-7.54(m，3H)，7.29-7.15(m，3H)，4.20(s，2H)。

步骤2：7，8-二氟-4-((2-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

按实施例118中所述合成7，8-二氟-4-((2-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮，步骤2使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，HCl盐)δ 12.09(s，1H)，9.00(s，1H)，8.80(d，1H)，8.52(d，1H)，7.93(d，1H)，7.82-7.72(m，3H)，7.49-7.43(m，3H)，6.16(s，2H)，5.35(s，1H)，4.82(s，2H)。LCMS：402(M)⁺。

实施例130

8-氟-5-甲基-4-((2-(4-甲基噻唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-8-氟-5-甲基喹啉-2(1H)-酮和5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基噻唑作为起始物质，按实施例118中所述合成8-氟-5-甲基-4-((2-(4-甲基噻唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.64(s，1H)，9.10(s，1H)，7.85-7.81(m，1H)，7.74-7.70(m，1H)，7.38-7.33(m，3H)，7.04(m，1H)，5.97(s，2H)，5.16(s，1H)，2.76(s，3H)，2.55(s，3H)。LCMS：404(M)⁺。

实施例131

7-氟-4-((2-(4-甲基噻唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7-氟喹啉-2(1H)-酮和5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基噻唑作为起始物质，按实施例118中所述合成7-氟-4-((2-(4-甲基噻唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.89(s，1H)，9.12(s，1H)，7.93-7.89(m，1H)，7.81(d，1H)，7.62(d，1H)，7.36-7.33(m，2H)，7.16-7.07(m，2H)，5.81(s，2H)，5.22(s，1H)，2.52(s，3H)。LCMS：391(M+H)⁺。

实施例132

8-氯-4-((2-(4-甲基噻唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-8-氯喹啉-2(1H)-酮和5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基噻唑作为起始物质，按实施例118中所述合成8-氯-4-((2-(4-甲基噻唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.10(s，1H)，9.10(s，1H)，7.87-7.81(m，2H)，7.74(d，1H)，7.63(d，1H)，7.38-7.25(m，3H)，5.84(s，2H)，5.35(s，1H)，2.55(s，3H)。LCMS：407(M+H)⁺。

实施例133

6，7-二氟-4-((2-(4-甲基噻唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-6，7-二氟喹啉-2(1H)-酮和5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基噻唑作为起始物质，按实施例118中所述合成6，7-二氟-4-((2-(4-甲基噻唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.93(s，1H)，9.13(s，1H)，8.00(m，1H)，7.82(d，1H)，7.59(d，1H)，7.36-7.26(m，3H)，5.78(s，2H)，5.26(s，1H)，2.55(s，3H)。LCMS：409(M+H)⁺。

实施例134

6-甲基-4-((2-(4-甲基噻唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-6-甲基喹啉-2(1H)-酮和5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基噻唑作为起始物质，按实施例118中所述合成6-甲基-4-((2-(4-甲基噻唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.71(s，1H)，9.12(s，1H)，7.81(d，1H)，7.64-7.60(m，2H)，7.40-7.26(m，3H)，7.23(d，1H)，5.80(s，2H)，5.24(s，1H)，2.55(s，3H)，2.35(s，3H)。LCMS：387(M+H)⁺。

实施例135

7，8-二氟-4-((2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2-苯基-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质，按实施例118中所述合成7，8-二氟-4-((2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d_6，，HCl盐)δ 12.05(s，1H)，7.89(d，1H)，7.77-7.48(m，9H)，7.34(m，1H)，5.93(s，2H)，5.82(s，1H)。LCMS：388(M+H)⁺。

实施例136

7，8-二氟-4-((2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质，按实施例118中所述合成7，8-二氟-4-((2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹HNMR(400MHz，DMSO-d_6，，HCl盐)δ 12.12(s，1H)，7.87(d，1H)，7.79-7.75(m，2H)，7.59-7.42(m，3H)，6.11(s，2H)，5.51(s，1H)，3.58(m，1H)，1.41(s，3H)，1.39(s，3H)。LCMS：354(M+H)⁺。

实施例137

7，8-二氟-4-((2，5，6-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2，5，6-三甲基-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质，按实施例118中所述合成7，8-二氟-4-((2，5，6-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.11(s，1H)，7.75-7.70(m，1H)，7.62(s，1H)，7.57(s，1H)，7.44(q，1H)，5.99(s，2H)，5.45(s，1H)，2.74(s，3H)，2.37(s，3H)，2.30(s，3H)。LCMS：353.64(M+H)⁺。

实施例138

8-氟-4-((2-(4-甲基噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)喹啉-2-酮(ol)

步骤1：1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯

在-10℃下，将氢化钠(7.5mg，0.31mmol)加到1H-吲哚(40g，341.44mmol)的THF(500mL)溶液中，随后在室温下将混合物搅拌1h。在搅拌下向上述溶液中分几批加入(Boc)₂O(70g，320.73mmol)。在室温下将所得溶液搅拌4h(反应过程用TLC监控(EtOAc/PE＝10:1))。随后通过添加200g水/冰将反应混合物骤冷。用EtOAc(2x400mL)萃取所得溶液，合并有机层并用Na₂SO₄干燥。产生60g(92％)黄色液体形式的1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯。

步骤2：1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基硼酸

在-70℃下，将二异丙胺锂(140mL)逐滴加到1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(26g，119.67mmol)和硼酸三异丙酯(30g，159.57mmol)的混合物的乙氧基乙烷(500mL)溶液中。在-70℃下，搅拌所得溶液(反应过程用TLC(EtOAc/PE＝1:5)监控)。随后通过添加200g水/冰将反应混合物骤冷。通过加入HCl(10％)将pH调节到7。用醚(1x100mL)萃取所得溶液，合并有机层，用Na₂SO₄干燥以得到13g(67％)白色固体形式的1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基硼酸。

步骤3：2-(4-甲基噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯

在60℃下，将5-溴-4-甲基噻唑(400mg，2.26mmol)、1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(2400mg，11.06mmol)、Na₂CO₃(400mg，3.77mmol)和Pd(PPh₃)₄(50mg)的混合物的DME/水(10:1，22mL)溶液搅拌18h。使用旋转蒸发仪通过在真空下蒸发浓缩混合物。在硅胶上通过柱色谱法纯化残余物(以1:100EtOAc/PE溶剂系统洗脱)以得到200mg(25％)黄色固体形式的2-(4-甲基噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯。

步骤4：2-(4-甲基噻唑-5-基)-1H-吲哚

在室温下，将2-(4-甲基噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(300mg，0.86mmol)和TFA(5mL)的混合物的DCM(10mL)溶液搅拌18h。将混合物在真空下浓缩以得到100mg(49％)黄色固体形式的2-(4-甲基噻唑-5-基)-1H-吲哚。

步骤5：8-氟-4-((2-(4-甲基噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)喹啉-2-酮

将氢化钠(500mg，20.83mmol)加到2-(4-甲基噻唑-5-基)-1H-吲哚(100mg，0.47mmol)的DMF(10mL)溶液中。向上述溶液中分几批加入4-(溴甲基)-8-氟喹啉-2-酮(400mg，1.57mmol)，同时将内含物保持在室温下。将所得溶液在室温下搅拌4h。浓缩混合物并在硅胶上通过柱色谱法(用1：100EtOAc/PE溶剂系统洗脱)纯化残余物以提供60mg(26％)黄色固体形式的8-氟-4-((2-(4-甲基噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)喹啉-2-酮。LCMS：390(M+H)⁺。

实施例139

N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺

使用4-((3-氯苯基氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮和4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-羧酸作为起始物质，按实施例26中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.76(s，1H)，7.66-7.60(m，2H)，7.44(dd，1H)，7.33(d，1H)，7.29-7.15(m，3H)，6.58(s，1H)，5.36(s，2H)，2.64(s，3H)。LCMS：429(M+H)⁺。

实施例140

N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-1，2，3-噻二唑-4-甲酰胺

使用4-((3-氯苯基氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮和1，2，3-噻二唑-5-羧酸作为起始物质，按实施例26中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-1，2，3-噻二唑-4-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.76(s，1H)，9.49(s，1H)，7.68(d，1H)，7.48-7.42(m，2H)，7.26-7.09(m，4H)，6.59(s，1H)，5.45(s，2H)。LCMS：415.2(M+H)⁺。

实施例141

N-(3-氯苯基)-N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-l-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺

按实施例46中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺，使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮作为所述合成步骤的第一步中描述的合成中间体A的起始物质。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.00(s，1H)，7.71-7.64(m，2H)，7.53(s，1H)，7.36-7.22(m，4H)，6.43(s，1H)，6.17(s，1H)，5.27(s，2H)，3.83(s，3H)。LCMS：428.9(M+H)⁺。

实施例142

N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺

步骤1：4-(三氟甲基)噻唑-5-羧酸

在温热下，将2-氨基-4-(三氟甲基)噻唑-5-羧酸(424mg，2.0mmol)溶解在85％磷酸(14mL)中。将所得溶液冷却至-10℃并在溶液的表面下缓慢加入(5分钟)NaNO₂(828mg，12.0mmol)的水(3mL)溶液。30分钟后，将所得泡沫状橙色混合物转移到盛有50％H₃PO₂水溶液(10mL)的烧杯中。2h后，TLC分析(10％MeOH的EtOAc溶液)显示起始物质消失，并显示新的更强极性的点。用水(100mL)稀释混合物，用5N NaOH将pH调节至～5，并用EtOAc(3x100mL)萃取。合并的有机层用MgSO₄被干燥，过滤，并在减压下浓缩至干燥。用¹H NMR确认产物4-(三氟甲基)噻唑-5-羧酸(340mg，86％)的纯度足够用于下一步骤。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 9.32(s，1H)。

步骤2：N-(3-氯苯基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺

将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N，’N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，260mg，0.68mmol)加到搅拌的4-(三氟甲基)噻唑-5-羧酸(113mg，0.57mmol)、3-氯苯胺(78μL，0.74mmol)和三乙基胺(160μL，1.14mmol)的混合物的DMF(6mL)溶液中。4h后，用TLC和LCMS分析确定反应完成。通过水萃取处理(worked up)混合物，并在硅胶上通过色谱法纯化，用50％EtOAc的己烷溶液洗脱以得到茶色固体形式的N-(3-氯苯基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺(100mg，57％)。LCMS：306.7(M+H)⁺。

步骤3：N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺

使用N-(3-氯苯基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺和4-(溴甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮作为起始物质，按实施例46中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.76(s，1H)，9.14(s，1H)，7.63(d，1H)，7.48-7.41(m，2H)，7.31-7.19(m，3H)，6.95(m，1H)，6.45(s，1H)，5.36(s，2H)。LCMS：481.6(M+H)⁺。

实施例143

N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)环戊烷甲酰胺

使用4-((3-氯苯基氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮和环戊羧酸作为起始物质，按实施例43中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)环戊烷甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.72(s，1H)，7.55-7.05(m，7H)，6.28(s，1H)，5.07(s，2H)，2.59(m，1H)，1.72-1.28(m，8H)。LCMS：398.8(M+H)⁺。

实施例144

N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)异噁唑-5-甲酰胺

使用4-((3-氯苯基氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮和异噁唑-5-羧酸作为起始物质，按实施例43中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)异噁唑-5-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.78(s，1H)，8.56(s，1H)，7.62-7.15(m，8H)，6.48(s，1H)，5.33(s，2H)。LCMS：397.8(M+H)⁺。

实施例145

N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-3，5-二甲基异噁唑-4-甲酰胺

使用4-((3-氯苯基氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮和3，5-二甲基异噁唑-4-羧酸作为起始物质，按实施例43中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-3，5-二甲基异噁唑-4-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.77(s，1H)，7.65(d，1H)，7.50-7.40(m，2H)，7.30-7.18(m，3H)，7.07-7.02(m，1H)，6.37(s，1H)，5.37(s，2H)，2.10(d，6H)。LCMS：425.8(M+H)⁺。

实施例146

N-(3-氯苯基)-N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-3，5-二甲基异噁唑-4-甲酰胺

使用4-((3-氯苯基氨基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和3，5-二甲基异噁唑-4-羧酸作为起始物质，按实施例43中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-3，5-二甲基异噁唑-4-甲酰胺。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.00(s，1H)，7.68(m，1H)，7.50(s，1H)，7.40-7.22(m，3H)，7.04(m，1H)，6.32(s，1H)，5.37(s，2H)，2.09(d，6H)。LCMS：443.7(M+H)⁺。

实施例147

N-(3-氯苯基)-N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)环丙烷甲酰胺

使用4-((3-氯苯基氨基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和环丙羧酸作为起始物质，按实施例43中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((7，8-二氟2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)环丙烷甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.95(s，1H)，7.61-7.38(m，6H)，6.23(s，1H)，5.12(s，2H)，1.42(m，1H)，0.93-0.68(m，4H)。LCMS：388.9(M+H)⁺。

实施例148

N-(3-氯苯基)-N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基烟酰胺

使用4-((3-氯苯基氨基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和4-甲基烟酸作为起始物质，按实施例43中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基烟酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆；TFA盐)δ 12.01(s，1H)，8.46(s，1H)，8.35(d，1H)，7.72(m，1H)，7.46(s，1H)，7.40-6.90(m，5H)，6.42(s，1H)，5.35(s，2H)，2.32(s，3H)。LCMS：440.2(M+H)⁺。

实施例149

N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)烟酰胺

使用4-((3-氯苯基氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮和4-(三氟甲基)烟酸作为起始物质，按实施例43中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)烟酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.01(s，1H)，8.80-8.60(m，2H)，7.80-6.40(m，9H)，5.40(s，2H)。LCMS：475.7(M+H)⁺。

实施例150

N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基异噁唑-5-甲酰胺

使用4-((3-氯苯基氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮和4-甲基异噁唑-5-羧酸作为起始物质，按实施例43中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基异噁唑-5-甲酰胺。LCMS：411.7(M+H)⁺。

实施例151

N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基烟酰胺

使用4-((3-氯-4-氟苯基氨基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和4-甲基烟酸作为起始物质，按实施例43中所述合成N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基烟酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，HCl盐)δ 8.96(s，1H)，8.61(d，1H)，7.88-7.68(m，3H)，7.40-7.12(m，3H)，6.53(s，1H)，5.37(s，2H)，3.14(s，3H)。LCMS：457.8(M+H)⁺。

实施例152

N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-5-((二甲基氨基)甲基)异噁唑-4-甲酰胺

步骤1：N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(氯甲基)-N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)异噁唑-4-甲酰胺

使用4-((3-氯苯基氨基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和5-(氯甲基)异噁唑-4-羧酸作为起始物质，按实施例43中所述合成N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(氯甲基)-N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)异噁唑-4-甲酰胺。LCMS：482.2(M+H)⁺。

步骤2：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-5-((二甲基氨基)甲基)异噁唑-4-甲酰胺

向N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(氯甲基)-N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)异噁唑-4-甲酰胺(482mg，1mmol)的二甲基乙酰胺(4mL)溶液中加入二甲基胺(10mL 2M的THF溶液，20mmol)。将反应混合物在50℃下加热1h。将反应混合物冷却到室温，随后倒入包含磷酸盐缓冲液(25ml，1N，pH9)和DCM(50mL)的分离漏斗。将有机层浓缩。通过制备型HPLC(梯度：5％到100％乙腈:水，0.1％TFA)纯化以得到灰白色固体形式的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-5-((二甲基氨基)甲基)异噁唑-4-甲酰胺(60mg)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃；TFA盐)δ 7.43-7.36(m，2H)，7.20-6.90(m，4H)，6.40(s，1H)，5.08(s，2H)，4.65(s，2H)，2.84(s，6H)。LCMS：490.9(M+H)⁺。

实施例153

N-(3-氯苯基)-N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噁唑-5-甲酰胺

使用4-((3-氯苯基氨基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和4-甲基噁唑-5-羧酸作为起始物质，按实施例43中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噁唑-5-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.00(s，1H)，8.14(s，1H)，7.70-7.10(m，6H)，6.36(s，1H)，5.32(s，2H)，2.28(s，3H)。LCMS：429.7(M+H)⁺。

实施例154

4-氯-N-(3-氯苯基)-N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)烟酰胺

使用4-((3-氯苯基氨基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和4-氯烟酸作为起始物质，按实施例43中所述合成4-氯-N-(3-氯苯基)-N-((7，8-二氟2-氧代1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)烟酰胺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 8.43-8.36(m，2H)，7.83-7.75(m，1H)，7.35-7.05(m，5H)，6.84(d，1H)，6.53(s，1H)，5.35(s，2H)。LCMS：460.7(M+H)⁺。

实施例155

N-(3-氯苯基)-N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-5-甲基烟酰胺

使用4-((3-氯苯基氨基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和5-甲基烟酸作为起始物质，按实施例43中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-5-甲基烟酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆；TFA盐)δ 12.00(s，1H)，8.42(s，1H)，8.33(s，1H)，7.82(s，1H)，7.72-7.65(m，1H)，7.50(s，1H)，7.35-7.09(m，4H)，6.52(s，1H)，5.36(s，2H)，2.22(s，3H)。LCMS：442.2(M+H)⁺。

实施例156

N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-l-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺

按实施例46中所述合成N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺，在中间体B的合成中使用3-氯-4-氟苯胺，使用2-(叔丁基二甲基硅氧基)-7，8-二氟-4-(碘甲基)喹啉作为中间体A。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆；HCl盐)δ 9.08(s，1H)，7.85(m，1H)，7.60(m，1H)，7.45-7.10(m，3H)，7.05(s，1H)，6.54(s，1H)，5.30(s，2H)，3.99(s，3H)。LCMS：447.3(M+H)⁺。

实施例157

N-(5-氯-2-氟苯基)-N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-l-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺

按实施例46中所述合成N-(5-氯-2-氟苯基)-N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺，在中间体B的合成中使用3-氯-6-氟苯胺，并使用2-(叔丁基二甲基硅氧基)-7，8-二氟-4-(碘甲基)喹啉作为中间体A。LCMS：447.3(M+H)⁺。

实施例158

N-(3-氯-5-氟苯基)-N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺

按实施例46中所述合成N-(3-氯-5-氟苯基)-N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺，在中间体B的合成中使用3-氯-5-氟苯胺，并使用2-(叔丁基二甲基硅氧基)-7，8-二氟-4-(碘甲基)喹啉作为中间体A。LCMS：447.3(M+H)⁺。

实施例159

N-(3-氯-2-氟苯基)-N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-l-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺

按实施例46中所述合成N-(3-氯-2-氟苯基)-N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺，在中间体B的合成中使用3-氯-2-氟苯胺，并使用2-(叔丁基二甲基硅氧基)-7，8-二氟-4-(碘甲基)喹啉作为中间体A。LCMS：447.3(M+H)⁺。

实施例160

N-(5-(N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)氨磺酰)-4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺

步骤1：N-(4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺

将4-甲基噻唑-2-胺(30g，263.16mmol)、乙酸酐(54g，529.41mmol)和NaOAc(28g，341.46mmol)的混合物的HOAc(300mL)溶液回流18h。除去溶剂，将残余物溶解在EtOAc(500mL)中。用水(4x200mL)洗涤所得混合物并用Na₂SO₄干燥有机层。产生40g(粗产物)黄色固体形式的N-(4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺。

步骤2：N-(5-(N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)氨磺酰)-4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺

按实施例42中所述合成N-(5-(N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)氨磺酰)-4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺，步骤1中使用N-(4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺。LCMS：521(M+H)⁺。

实施例161

4-((2-(3-氯苯基)-5-氧代-2H-吡唑-1(5H)-基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮

步骤1：1-(3-氯苯基)肼盐酸盐

将3-氯苯胺(20g，157.48mmol)悬浮于HCl(12N，90mL)中并冷却到-20℃。随后逐滴加入NaNO₂(13.04g)的水(40mL)溶液，同时将温度保持在-20℃以下。将所得溶液搅拌1h，随后加入SnCl₂.2H₂O(67.4g，314.95mmol)的HCl(12N，50mL)溶液。使所得溶液在搅拌下再反应1小时，同时将温度保持在-20℃。将白色固体过滤并干燥，以得到白色固体形式的21g(粗产物)1-(3-氯苯基)肼盐酸盐。

步骤2：1-(3-氯苯基)吡唑烷-3-酮

将钠(162mg，7.04mmol)加到2-甲基丙-1-醇(40mL)中，随后加入1-(3-氯苯基)肼(1g，7.04mmol)。向混合物加入丙烯酸甲酯(850mg，9.88mmol)。将所得溶液回流7h。将混合物浓缩并加入水以溶解残余物。通过加入HOAc将pH调节到7。用EtOAc(50mL)将所得溶液萃取三次并合并有机物。在硅胶上通过柱色谱法(以1:20 EtOAc/PE溶剂系统洗脱)纯化残余物。产生200mg(15％)白色固体形式的1-(3-氯苯基)吡唑烷-3-酮。

步骤3：4-((2-(3-氯苯基)-5-氧代-2H-吡唑-1(5H)-基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮

将氢化钠(9mg，0-38mmol)加到1-(3-氯苯基)吡唑烷-3-酮(40mg，0.21mmol)的DMF(20mL)溶液中。随后加入4-(溴甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮(52mg，0.20mmol)，在室温下将所得溶液搅拌3h。加入水并过滤沉淀物，在硅胶上通过柱色谱法(以1：2 EtOAc/PE溶剂系统洗脱)纯化以得到40mg(53％)淡黄色固体形式的4-((2-(3-氯苯基)-5-氧代-2H-吡唑-1(5H)-基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 11.79(s，1H)，8.48(d，1H)，7.84(s，1H)，7.69(d，1H)，7.59(d，1H)，7.47(m，2H)，7.25(m，2H)，6.71(s，1H)，6.23(d，1H)，5.57(s，2H)。LCMS：370(M+H)⁺。

实施例162

4-((3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮

步骤1：3-(3-氯苯基)-3-氧代丙醛

在室温下，向包含甲酸乙酯(402mg，1.2当量)的NaOMe/MeOH(1.2当量25％的MeOH溶液)的THF溶液中逐滴加入1-(3-氯苯基)乙酮(151.2mg，0.98mmol)。在室温下将反应混合物持续搅拌2h。除去溶剂后，将残余物倒入水中并用EtOAc(3x)萃取。用1N HCl(pH＝5)酸化水层随后用醚萃取。用水(2x100mL)和盐水(2x50mL)洗涤所得有机层，随后用MgSO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。随后在硅胶上通过柱色谱法(用40％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化所得粗混合物，以得到黄色油形式的3-(3-氯苯基)-3-氧代丙醛(28％)。LCMS：183.0(M+H)⁺。

步骤2：3-(3-氯苯基)-1H-吡唑

向3-(3-氯苯基)-3-氧代丙醛(220mg，1.2mmol)的乙醇溶液中加入(逐滴)NH₂NH₂(80μl)溶液。反应完成后(用LC/MS检测)，随后将混合物浓缩以得到黄色固体。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。

步骤3：4-((3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮

向3-(3-氯苯基)-1H-吡唑(250mg，1.2当量)的DMSO溶液中逐滴加入NaOtBu(22mg，1.2当量)溶液并在室温下搅拌5分钟。向此溶液加入4-(溴甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮的DMSO溶液，并在室温下将反应混合物持续搅拌20分钟。反应完成后(以LC/MS检测)，将混合物倒入水中并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层浓缩并用Na₂SO₄干燥，产生黄色油。用制备型HPLC纯化化合物，以得到11mg白色粉末形式的4-((3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.82(s，1H)，7.99(s，1H)，7.83(s，1H)，7.80(d，1H)，7.65(d，1H)，7.43-7.30(m，3H)，7.15-7.10(m，1H)，6.92(s，1H)，5.86(s，1H)，5.71(s，2H)。LCMS：354.1(M+H)⁺。

实施例163

4-((3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-氟喹啉-2(1H)-酮和3-(3-氯苯基)-1H-吡唑作为起始物质，按实施例162中所述合成4-((3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.10(s，1H)，7.83(s，1H)，7.80-7.42(m，3H)，7.41-7.40(m，3H)，6.91(s，1H)，5.85(s，1H)，5.70(s，2H)。LCMS：372.1(M+H)⁺。

实施例164

4-((3-(3-氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-氟喹啉-2(1H)-酮和3-(3-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑作为起始物质，按实施例162中所述合成4-((3-(3-氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮。LCMS：386.1(M+H)⁺。

实施例165

4-((3-(3-氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮和3-(3-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑作为起始物质，按实施例162中所述合成4-((3-(3-氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮。LCMS：368.1(M+H)⁺。

实施例166

4-((3-(3-氯苯基)-5-(4-甲基噻唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮

步骤1：l-(3-氯苯基)-3-(4-甲基噻唑-5-基)丙-1，3-二酮

在-78℃下，向LDA(17mmol，1.2当量)的THF(20mL)溶液中加入3-氯苯乙酮(2.3g，15mmol，1.0当量)。在20分钟内将溶液加热到0℃。向其中加入100mL THF浆形式的4-甲基噻唑-5-碳酰氯。在10分钟内，将反应混合物加热到室温。15分钟后，在室温下，将反应混合物倒入包含0.3NHCl(100mL)和DCM(200mL)的分离漏斗。浓缩有机层得到残余物，将其溶解在EtOAc中，过滤以除去无用的盐类，并浓缩。通过硅胶色谱(梯度：0％到25％ EtOAc：己烷)纯化得到白色固体形式的1-(3-氯苯基)-3-(4-甲基噻唑-5-基)丙-1，3-二酮(550mg)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 8.82(s，1H)，7.89(t，1H)，7.78(d，1H)，7.52(d，1H)，7.42(t，1H)，6.49(s，1H)，2.83(s，3H)。LCMS：280.3(M+H)⁺。

步骤2：l-(3-氯苯基)-2-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-3-(4-甲基噻唑-5-基)丙-1，3-二酮

在-78℃下，向1-(3-氯苯基)-3-(4-甲基噻唑-5-基)丙-1，3-二酮(140mg，0.50mmol)的THF(2mL)溶液中，加入LDA(0.27mL的2M THF溶液，1.1当量)。将反应混合物加热到5℃，并一次性加入2-(叔丁基二甲基硅氧基)-8-氟-4-(碘甲基)喹啉(见实施例46)(240mg，0.55mmol，1.1当量)。将溶液加热到60℃。在60℃下16h后，将反应混合物倒入包含磷酸盐缓冲液(50ml，1N，pH7)和DCM(50mL)的分离漏斗。向分离的有机层加入TBAF(0.50mmol，1当量)。随后将溶液浓缩。通过硅胶色谱法纯化(梯度：0％到100％ EtOAc：己烷)以得到白色固体形式的1-(3-氯苯基)-2-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-3-(4-甲基噻唑-5-基)丙-1，3-二酮(15mg)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 9.83(s，1H)，8.76(s，1H)，7.85-7.15(m，7H)，6.50(s，1H)，5.23(t，1H)，3.60(m，2H)，2.70(s，3H)。LCMS：454.7(M+H)⁺。

步骤3：4-((3-(3-氯苯基)-5-(4-甲基噻唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮

向1-(3-氯苯基)-2-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-3-(4-甲基噻唑-5-基)丙-1，3-二酮(15mg，33umol)的EtOH(200标准强度，0.3mL)溶液中加入肼(30μL，1mmol)。将反应混合物在60℃下加热2h，随后冷却到室温，并用MeOH(1mL)稀释。通过制备型HPLC(梯度：5％到100％乙腈：水，0.1％TFA)纯化，得到白色固体形式的4-((3-(3-氯苯基)-5-(4-甲基噻唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮(2mg)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃和CD₃OD)δ 8.60(s，1H)，7.45-7.03(m，8H)，6.12(s，2H)，2.35(s，3H)。LCMS：450.5(M+H)⁺。

实施例167

4-{[(3-氯苯基)(乙基)氨基]甲基}-8-氟喹啉-2(1H)-酮

向4-{[(3-氯苯基)氨基]甲基}-8-氟喹啉-2(1H)-酮(302mg，1mmol)在EtOH(3mL)和AcOH(3mL)中的悬浮液中加入Na(OAc)₃BH(636mg，3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h，随后加入水(20mL)。通过硅藻土过滤混合物，用水(2x20mL)洗涤，并用Na₂SO₄干燥并浓缩。在硅胶上通过柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝70/30到30/70)纯化粗反应混合物以得到4-{[(3-氯苯基)(乙基)氨基]甲基}-8-氟喹啉-2(1H)-酮(20mg)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 10.40(s，1H)，7.45(m，1H)，7.32(m，1H)，7.21(m，1H)，7.09(m，1H)，6.67(m，1H)，6.58(m，2H)，6.48(m，1H)，4.62(s，2H)，3.48(q，2H)，1.26(t，3H)。LCMS：332(M+H)⁺。

实施例168

N-(3-氯苯基)-N-[(7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基]-4H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺

使用4-{[(3-氯苯基)氨基]甲基}-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和4H-1，2，4-三唑-3-羧酸作为起始物质，按实施例43中所述合成N-(3-氯苯基)-N-[(7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基]-4H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.00(s，1H)，8.43(s，1H)，7.67(m，1H)，7.30(m，4H)，6.99(m，1H)，6.41(s，1H)，5.38(m，2H)。LCMS：415(M+H)⁺。

实施例169

N-(3-氯苯基)-N-[(7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基]-1H-四唑-5-甲酰胺

步骤1：2-甲基-2H-四唑-5-羧酸乙酯

向2H-四唑-5-羧酸乙酯(1.97g，12mmol)的丙酮/DMSO(5mL/5mL)溶液中加入碘甲烷(1.5ml，24mmol)。将反应混合物在55℃下加热24h，得到稠的沉淀物。冷却到室温后，将反应混合物倒入100mL EtOAc中并用水(100mL)洗涤。将有机层分离，并用EtOAc(3 x 100mL)洗涤水层。将合并的有机层用Na₂SO₄被干燥并除去溶剂。通过制备型液体色谱(YMC柱；ACN/水)纯化残余物以得到两个甲基化的位置异构体：(A)第一洗脱组分(450mg)及(B)第二洗脱组分(316mg)。HMBC NMR实验显示(B)是期望的2-甲基-2H-四唑-5-羧酸乙酯。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 4.52(q，2H)，4.44(s，3H)，1.44(t，3H)。

步骤2：2-甲基-2H-四唑-5-羧酸

随后将2-甲基-2H-四唑-5-羧酸乙酯溶解在乙醇中，并加入KOH(1M，2当量)以得到临时沉淀物。搅拌10分钟后，在真空下除去乙醇，并加入HCl(1M，15mL)/乙酸乙酯(20mL)。分离有机层，并用EtOAc(5x50mL)洗涤水层。用Na₂SO₄干燥合并的有机层，并除去溶剂以得到晶体固体形式的2-甲基-2H-四唑-5-羧酸(260mg)。

步骤3：N-(3-氯苯基)-N-[(7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基]-1H-四唑-5-甲酰胺

使用4-{[(3-氯苯基)氨基]甲基}-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2-甲基-2H-四唑-5-羧酸作为起始物质，按实施例43中所述合成N-(3-氯苯基)-N-[(7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基]-1H-四唑-5-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.00(s，1H)，7.62(m，1H)，7.48(m，1H)，7.31(m，3H)，7.01(m，1H)，6.41(s，1H)，5.40(s，2H)，4.30(s，3H)。LCMS：431(M+H)⁺。

实施例170

N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-N-(4-(哌啶-l-基)苯基)噻唑-5-甲酰胺

步骤1：7，8-二氟-4-((4-(哌啶-l-基)苯基氨基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

按实施例43中所述合成7，8-二氟-4-((4-(哌啶-1-基)苯基氨基)甲基)喹啉-2(1H)-酮，步骤4使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和4-(哌啶-1-基)苯胺作为起始物质。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.95(brs，1H)，7.72-7.68(m，1H)，7.39-7.26(m，3H)，6.81(br s，1H)，6.69(d，2H)，6.35(s，1H)，4.56(s，2H)，3.50-3.35(m，4H)，1.90-1.70(m，5H)，1.55-1.48(m，1H)。LCMS：369.80(M+H)⁺。

步骤2：N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-N-(4-(哌啶-l-基)苯基)噻唑-5-甲酰胺

使用7，8-二氟-4-((4-(哌啶-1-基)苯基氨基)甲基)喹啉-2(1H)-酮和4-甲基噻唑-5-羧酸作为起始物质，按实施例26中所述合成N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)噻唑-5-甲酰胺。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.00(br s，1H)，8.89(s，1H)，7.72-7.68(m，1H)，7.34-7.28(m，1H)，6.98-6.96(m，2H)，6.90-6.80(m，2H)，6.32(s，1H)，5.23(s，2H)，3.16-3.08(m，4H)，2.46(s，3H)，1.60-1.46(m，6H)。LCMS：496.4(M+H)⁺。

实施例171

N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代(oxy)-1，2-二氢喹啉-3基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺

步骤1：N-(2-氟苯基)乙酰胺

向2-氟苯胺(5.0g，45.05mmol)的DCM(225mL)溶液中加入乙酸酐(4.09ml，45.05mmol)和三乙基胺(7.55ml，54.05mmol)。在室温下将溶液搅拌6h。浓缩反应混合物，以乙酸乙酯稀释，并用1N HCl(2x50mL)洗涤。干燥(Na₂SO₄)有机溶液并浓缩以得到白色固体形式的N-(2-氟苯基)乙酰胺(6.20g，90％)。LCMS：153.99(M+H)⁺。

步骤2：3-(二甲基氨基)-N-(2-氟苯基)-2-甲酰基丙烯酰胺

将二甲基甲酰胺(3.79ml，49.02mmol)在烧瓶中冷却到0℃，并在10分钟内逐滴加入磷酰氯(19.44ml，137.3mmol)。向此溶液中加入N-(2-氟苯基)乙酰胺(3.0g，19.6mmol)，在0℃下将反应搅拌10分钟，随后加热到55℃持续1.5h，随后冷却到室温并倒入冰水(200ml)中并搅拌30分钟。向反应中加入0℃的1N氢氧化钠溶液直到反应达到pH9。用氯仿(3x50ml)萃取反应。将合并的有机层干燥(MgSO₄)并蒸发以得到棕色油。加入己烷研磨以得到棕色固体形式的3-(二甲基氨基)-N-(2-氟苯基)-2-甲酰基丙烯酰胺(1.38g，32％)。LCMS：236.97(M+H)⁺。

步骤3：N-(2-氟苯基)-2-甲酰基-3-羟基丙烯酰胺

向3-(二甲基氨基)-N-(2-氟苯基)-2-甲酰基丙烯酰胺(1.0g，4.24mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入1N氢氧化钠(10ml)。在90℃下将溶液搅拌5分钟。将混合物倒到冰上冷却并用浓HCl酸化。30分钟后，过滤沉淀物，用水洗涤并干燥以得到灰白色固体形式的N-(2-氟苯基)-2-甲酰基-3-羟基丙烯酰胺(53.1mg，60％)。LCMS：209.96(M+H)⁺。

步骤4：8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲醛

向包含N-(2-氟苯基)-2-甲酰基-3-羟基丙烯酰胺(1.0g，4.78mmol)的密封的小瓶中加入多磷酸(5g，60.97mmol)。将反应加热到140℃持续10分钟，随后冷却到70℃，将冰加到其上。用水(30ml)稀释所得溶液并搅拌30分钟。过滤沉淀物，用DCM(10ml)洗涤并随后用甲醇(10ml)洗涤。收集沉淀物以得到8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲醛(365.5mg，40％)。LCMS：191.93(M+H)⁺。

步骤5：3-((3-氯苯基氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮

向8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲醛(100mg，0.5mmol)的10％甲醇/90％二氯甲烷(3ml)溶液中加入3-氯苯胺(86.4mg，0.68mmol)。将反应混合物搅拌1h并加入三乙酰氧基硼氢化钠(276mg，1.31mmol)。在室温下将溶液搅拌4h。将反应混合物浓缩，用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠(2x50ml)洗涤，随后用1N HCl(2x50ml)洗涤。将有机溶液干燥(Na₂SO₄)并浓缩以得到茶色固体形式的3-((3-氯苯基氨基)甲基)-8-氟喹啉-2-(1H)-酮(94.9mg，60％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 9.64(s，1H)，7.73(s，1H)，7.31d，1H)，7.26-7.22(m，2H)，7.15-7.13(m，1H)，7.06(t，1H)，6.69(d，1H)，6.67-6.64(m，1H)，6.52(dd，1H)，4.37(s，2H)；LCMS：302.96(M+H)⁺。

步骤6：N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺

使用3-((3-氯苯基氨基)甲基)-8-氟喹啉-2-(1H)-酮和4-甲基噻唑-5-羧酸作为起始物质，按实施例26中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.93(s，1H)，8.92(s，1H)，7.94(s，1H)，7.63(s，1H)，7.57(d，1H)，7.39-7.27(m，4H)，7.17-7.10(m，1H)，4.92(s，2H)，2.42(s，3H)。LCMS：428(M+H)⁺。

实施例172

N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)甲基)-4-甲基烟酰胺

使用3-((3-氯苯基氨基)甲基)-8-氟喹啉-2-(1H)-酮和4-甲基吡啶-3-羧酸作为起始物质，按实施例26中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)甲基)-4-甲基烟酰胺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃，TFA盐)δ 9.99(s，1H)，8.55(d，1H)，7.99(s，1H)，7.51(s，1H)，7.42-7.41(m，1H)，7.30-7.24(m，2H)，7.20-7.06(m，5H)，5.14(s，2H)，2.64(s，3H)。LCMS：422.42(M+H)⁺。

实施例173

N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)甲基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺

使用3-((3-氯苯基氨基)甲基)-8-氟喹啉-2-(1H)-酮和5-甲基异噁唑-4-羧酸作为起始物质，按实施例26中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)甲基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.97(s，1H)，7.40(d，1H)，7.35-7.24(m，4H)，7.21-7.16(m，2H)，7.11(s，1H)，5.02(s，2H)，2.67(s，3H)。LCMS：412.05(M+H)⁺。

实施例174

N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)甲基)-4-甲基-N-(哌啶-l-基)苯基噻唑-5-甲酰胺

步骤1：8-氟-3-((4-(哌啶-l-基)苯基氨基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

按实施例171中所述合成8-氟-3-((4-(哌啶-1-基)苯基氨基)甲基)喹啉-2(1H)-酮，步骤5使用N-(4-氨基苯基)哌啶和8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲醛作为起始物质。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.15(s，1H)，7.75(s，1H)，7.30-7.25(m，1H)，7.23-7.18(m，1H)，7.13-7.08(m，1H)，6.85(d，2H)，6.61(d，2H)，4.33(s，2H)，2.98-2.95(m，4H)，1.71-1.62(m，4H)，1.55-1.50(m，3H)。LCMS：351.80(M+H)⁺。

步骤2：N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)甲基)-4-甲基-N-(哌啶-l-基)苯基噻唑-5-甲酰胺

使用8-氟-3-((4-(哌啶-1-基)苯基氨基)甲基)喹啉-2(1H)-酮和4-甲基噻唑-5-羧酸作为起始物质，按实施例26中所述合成N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)甲基)-4-甲基-N-(哌啶-1-基)苯基噻唑-5-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.92(s，1H)，8.89(s，1H)，7.88(s，1H)，7.58(d，1H)，7.39-7.30(m，1H)，7.26-7.22(m，2H)，7.17-7.12(m，1H)，7.05-9.60(m，1H)，5.74(s，2H)，3.20-3.10(m，4H)，2.46(s，3H)，1.60-1.52(m，4H)，1.50-1.45(m，3H)。LCMS：477(M+H)⁺。

实施例175

N-苯基-N-((7，8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮、苯胺和4-甲基噻唑-5-羧酸作为起始物质，按实施例43中所述合成N-苯基-N-((7，8-氟2-氧代1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.95(s，1H)，9.88(s，1H)，8.94(s，1H)，7.75-7.65(m，1H)，7.45-7.15(m，5H)，6.35(s，1H)，5.18(s，2H)，2.48(s，3H)。LCMS：412.1(M+H)⁺。

实施例176

N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-N-((7，8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮、3-氯4-甲氧基苯胺和4-甲基噻唑-5-羧酸作为起始物质，按实施例43中所述合成N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.00(s，1H)，10.11(s，1H)，8.94(s，1H)，7.77-7.65(m，1H)，7.45(s，1H)，7.40-7.31(m，1H)，7.00(s，1H)，6.35(s，1H)，5.17(s，2H)，3.72(s，3H)，2.48(s，3H)。LCMS：476.1(M+H)⁺。

实施例177

N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-((7，8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮、3-氯4-甲基苯胺和4-甲基噻唑-5-羧酸作为起始物质，按实施例43中所述合成N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.01(s，1H)，8.94(s，1H)，7.70-7.65(m，1H)，7.77-7.61(s，1H)，7.40(m，1H)，7.40-7.25(m，1H)，6.95(m，1H)，6.41(s，1H)，5.25(s，2H)，2.48(s，3H)，2.22(s，3H)。LCMS：460.1(M+H)⁺。

实施例178

N-(3，5-二氟苯基)-N-((7，8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮、3，5-二氟苯胺和噻唑-5-羧酸作为起始物质，按实施例43中所述合成N-(3，5-二氟苯基)-N-((7，8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.08(s，1H)，8.96(s，1H)，7.75-7.72(m，1H)，7.46-7.38(m，1H)，7.18-7.14(m，3H)，6.42(s，1H)，5.34(s，2H)，2.48(s，3H)。LCMS：448.1(M+H)⁺。

实施例179

N-(l-萘基)-N-((7，8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮、萘基-1-胺和4-甲基噻唑-5-羧酸作为起始物质，按实施例43中所述合成N-(1-萘基)-N-((7，8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.05(s，1H)，8.67(s，1H)，7.99-7.95(d，1H)，7.85-7.25(m，7H)，6.45(s，1H)，6.25(s，1H)，5.58(s，2H)，2.48(s，3H)。LCMS：462.1(M+H)⁺。

实施例180

N-(3-甲氧基苯基)-N-((7，8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮、3-甲氧基苯胺和噻唑-5-羧酸作为起始物质，按实施例43中所述合成N-(3-甲氧基苯基)-N-((7，8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。LCMS：442.1(M+H)⁺。

实施例181

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮、3-氯-4-氟苯胺和4-甲基噻唑-5-羧酸作为起始物质，按实施例43中所述合成N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((7，8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.00(s，1H)，8.92(s，1H)，7.72-7.69(m，2H)，7.30-7.29(m，2H)，7.14-7.12(m，1H)，6.40(s，1H)，5.30(s，2H)，2.49(s，3H)。LCMS：464.0(M+H)⁺。

实施例182

N-(3-氯-4-氰基苯基)-N-((7，8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮、3-氯-4-氰基苯胺和4-甲基噻唑-5-羧酸作为起始物质，按实施例43中所述合成N-(3-氯-4-氰基苯基)-N-((7，8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.05(s，1H)，8.67(s，1H)，7.99-7.95(d，1H)，7.85-7.25(m，4H)，6.25(s，1H)，5.28(s，2H)，2.47(s，3H)。LCMS：471.1(M+H)⁺。

实施例183

N-(4-氟苯基)-N-((7，8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮、4-氟苯胺和噻唑-5-羧酸作为起始物质，按实施例43中所述合成N-(4-氟苯基)-N-((7，8-氟2-氧代1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。LCMS：430.1(M+H)⁺。

实施例184

N-(3-氯-2-甲基苯基)-N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮、3-氯-2-甲基苯胺和噻唑-5-羧酸作为起始物质，按实施例43中所述合成N-(3-氯-2-甲基苯基)-N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.06(s，1H)，8.86(s，1H)，7.80-7.75(m，1H)，7.45-7.43(d，1H)，7.35-7.30(m，1H)，7.20-7.18(d，1H)，7.02-7.00(m，1H)，6.30(s，1H)，5.51(d，1H)，4.85(d，1H)，2.48(s，3H)，2.02(s，3H)。LCMS：460.1(M+H)⁺。

实施例185

N-(异丙基氨基)-N-((7，8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮、异丙基胺和噻唑-5-羧酸作为起始物质，按实施例43中所述合成N-(异丙基氨基)-N-((7，8-氟-2-氧代1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.02(s，1H)，9.04(s，1H)，7.75(brs，1H)，7.30-7.28(dd，1H)，6.19(s，1H)，4.76(s，2H)，4.10(brs，1H)，2.48(s，3H)，1.16(d，6H)。LCMS：378(M+H)⁺。

实施例186

N-(3-氰基苯基)-N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮、3-氰基苯胺和噻唑-5-羧酸作为起始物质，按实施例43中所述合成N-(3-氰基苯基)-N-((7，8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.03(s，1H)，8.93(s，1H)，7.97(s，1H)，7.66-7.78(m，2H)，7.45-7.44(m，2H)，7.37-7.26(m，1H)，6.40(s，1H)，5.35(s，2H)，2.48(s，3H)。LCMS：437.1(M+H)⁺。

实施例187

N-(3-氯-2-氟苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺

使用4-(溴甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮、3-氯-2-氟苯胺和噻唑-5-羧酸作为起始物质，按实施例43中所述合成N-(3-氯-2-氟苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。LCMS：446(M+H)⁺。

实施例188

N-(3-氯苯基)-N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)丙-2-磺酰胺

使用N-(3-氯苯基)丙-2-磺酰胺和4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮作为起始物质，按实施例42中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)丙-2-磺酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.95(s，1H)，7.79(m，1H)，7.60(m，1H)，7.44(m，1H)，7.35(m，3H)，6.43(s，1H)，5.29(s，2H)，3.50(m，1H)，1.30(d，6H)。LCMS：426(M+H)⁺。

实施例189

N-(3-氯苯基)-N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-2，4-二甲基噻唑-5-磺酰胺

按实施例42中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-2，4-二甲基噻唑-5-磺酰胺，步骤3使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和N-(3-氯苯基)-2，4-二甲基噻唑-5-磺酰胺作为起始物质。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.95(s，1H)，7.83(s，1H)，7.46-7.38(m，3H)，7.21-7.18(m，1H)，6.56-6.42(d，2H)，5.12(s，2H)，2.68(s，3H)2.15(s，3H)。LCMS：496(M+H)⁺。

实施例190

7，8-二氟-4-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(可商购的)作为起始物质，按实施例118中所述合成7，8-二氟-4-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，HCl盐)δ 12.11(s，1H)，7.86(d，1H)，7.80(d，1H)，7.74-7.72(m，1H)，7.60-7.52(m，2H)，7.49(q，1H)，6.08(s，2H)，5.59(s，1H)，2.83(s，3H)。LCMS：326(M+H)⁺。

实施例191

7，8-二氟-4-((2-(噻唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-l-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻唑作为起始物质，按实施例118中所述合成7，8-二氟-4-((2-(噻唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，HCl盐)δ 9.28(s，1H)，8.25(s，1H)，7.83-7.80(m，2H)，7.69(d，1H)，7.44-7.36(m，3H)，6.10(s，2H)，5.31(s，1H)。LCMS：395(M+H)⁺。

实施例192

7，8-二氟-4-((2-(甲基硫基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2-(甲基硫基)-1H-苯并[d]咪唑(可商购的)作为起始物质，按实施例118中所述合成7，8-二氟-4-((2-(甲基硫基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，HCl盐)δ 12.05(s，1H)，7.82(m，1H)，7.67(d，1H)，7.46(d，1H)，7.38(m，1H)，7.22-7.16(m，2H)，5.71(s，2H)，5.18(s，1H)，2.72(s，3H)。LCMS：357(M)⁺。

实施例193

7，8-二氟-4-((2-(噻唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻唑作为起始物质，按实施例118中所述合成7，8-二氟-4-((2-(噻唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆，，HCl盐)δ 9.24(s，1H)，8.82(s，1H)，7.85(d，2H)，7.73(d，1H)，7.47-7.40(m，3H)，6.39(s，2H)，5.41(s，1H)。LCMS：395(M+H)⁺。

实施例194

7，8-二氟-4-((2-(吗啉代甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

步骤1：4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吗啉

在室温下，将2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑(500mg，3mmol)、吗啉(0.26ml，3mmol)和Et₃N(0.6ml，4.5mmol)的混合物的DMF(4ml)溶液搅拌3h。除去溶剂并将残余物在EtOAc和盐水之间分配。用EtOAc(3x30ml)萃取水层。合并有机物，用Na₂SO₄干燥，过滤，并蒸发至干燥。在硅胶上(用DCM/MeOH洗脱)通过柱色谱法纯化残余物，以得到317mg黄色固体形式的4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吗啉。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.21(s，1H)，7.52(d，1H)，7.41(d，1H)，7.13-7.09(m，2H)，3.69(s，2H)，3.58(m，4H)，2.42(m，4H)。

步骤2：7，8-二氟-4-((2-(吗啉代甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吗啉作为起始物质，按实施例118中所述合成7，8-二氟-4-((2-(吗啉代甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，HCl盐)δ 7.84-7.82(m，1H)，7.79-7.76(m，1H)，7.64(m，1H)，7.50-7.43(m，1H)，7.39-7.34(m，2H)，6.11(s，2H)，5.09(s，1H)，7.71(s，2H)，3.86(bs，4H)，3.39(bs，4H)。LCMS：411(M+H)⁺。

实施例195

7，8-二氟-4-((2-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-l-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2-异丁基-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质，按实施例118中所述合成7，8-二氟-4-((2-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，HCl盐)δ 12.21(s，1H)，7.89(d，1H)，7.81-7.74(m，2H)，7.61-7.46(m，3H)，6.12(s，2H)，5.46(s，1H)，3.01(d，2H)，2.21(m，1H)，0.97(d，6H)。

实施例196

7，8-二氟-4-((2-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-l-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质，按实施例中118所述合成7，8-二氟-4-((2-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，HCl盐)δ 7.90(d，1H)，7.74-7.47(m，8H)，7.45-7.34(m，1H)，5.97(s，2H)，5.72(s，1H)。LCMS：406(M+H)⁺。

实施例197

7，8-二氟-4-((2-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-l-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质，按实施例118中所述合成7，8-二氟-4-((2-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 7.78-7.72(m，3H)，7.42-7.22(m，6H)，6.78(m，1H)，5.67(s，2H)，5.23(s，1H)。

实施例198

4-((2-((二甲基氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-l-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N，N-二甲基甲胺作为起始物质，按实施例194中所述合成4-((2-((二甲基氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆，HCl盐)δ 11.06(s，1H)，7.83(d，1H)，7.87-75(m，1H)，7.62-7.60(m，1H)，7.50-7.45(m，1H)，7.38-7.32(m，2H)，6.05(s，2H)，5.07(s，1H)，4.73(s，2H)，2.93(s，6H)。

实施例199

7，8-二氟-4-((2-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质，按实施例118中所述合成7，8-二氟-4-((2-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，HCl盐)δ 8.97(s，1H)，8.77(d，1H)，7.94-7.90(m，2H)，7.70-7.67(m，1H)，7.59-7.56(m，1H)，7.48-7.44(m，2H)，7.36-7.29(m，1H)，5.81(s，2H)，5.52(s，1H)，2.44(s，3H)。LCMS：403(M+H)⁺。

实施例200

7，8-二氟-4-((2-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

步骤1：4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吗啉

将2-氯-1H-苯并[d]咪唑(500mg，3.27mmol)、吗啉(0.57ml，6.55mmol)的混合物的DMF(10ml)溶液微波(15分钟，150℃)加热。除去溶剂，将残余物在EtOAc和盐水之间分配。用EtOAc(3x30ml)萃取水层。合并有机物、用Na₂SO₄干燥，过滤，并蒸发至干燥。在硅胶上通过柱色谱法纯化残余物(以DCM/MeOH洗脱)以得到235mg白色固体形式的4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吗啉。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.41(s，1H)，7.18(d，2H)，6.91(d，2H)，3.70(m，4H)，3.43(m，4H)。

步骤2：7，8-二氟-4-((2-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-l-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吗啉作为起始物质，按实施例118中所述合成7，8-二氟-4-((2-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，HCl盐)δ 12.05(s，1H)，7.74-7.70(m，1H)，7.63(d，1H)，7.44-7.31(m，4H)，6.33(s，1H)，5.71(s，2H)，3.75(m，4H)，3.53(m，4H)。

实施例201

4-((2-(二甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-l-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和N，N-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺作为起始物质，按实施例200中所述合成4-((2-(二甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，HCl盐)δ 12.18(s，1H)，7.74-7.71(m，1H)，7.54(d，1H)，7.43-7.35(m，3H)，7.29-7.25(m，1H)，6.26(s，1H)，5.76(s，2H)，3.19(s，6H)。LCMS：355(M+H)⁺。

实施例202

4-((2-叔丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2-叔丁基-1H-苯并[d]咪唑(可商购的)作为起始物质，按实施例118中所述合成4-((2-叔丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，HCl盐)δ 12.05(s，1H)，7.94-7.91(m，2H)，7.63-7.55(m，2H)，7.51-7.44(m，2H)，6.16(s，2H)，5.63(s，1H)，1.56(s，9H)。LCMS：368(M+H)⁺。

实施例203

4-((2-氯-1H-苯并[d]咪唑-l-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2-氯-1H-苯并[d]咪唑(可商购的)作为起始物质，按实施例118中所述合成4-((2-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.08(s，1H)，7.85-7.81(m，1H)，7.73-7.71(m，1H)，7.62-7.60(m，1H)，7.46-7.41(m，1H)，7.35-7.31(m，2H)，5.89(s，2H)，5.17(s，1H)。LCMS：346(M+H)⁺。

实施例204

4-((2-环己基-1H-苯并[d]咪唑-l-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2-环己基-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质，按实施例118中所述合成4-((2-环己基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，HCl盐)δ 12.15(s，1H)，7.90(d，1H)，7.81-7.75(m，2H)，7.61-7.44(m，3H)，6.18(s，2H)，5.52(s，1H)，3.35(m，1H)，1.97-1.68(m，7H)，1.38-1.24(m，3H)。LCMS：394(M+H)⁺。

实施例205

4-(l-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-l-羧酸叔丁酯

步骤1：2-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑

按实施例118中所述合成2-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑，步骤1使用哌啶-4-羧酸作为起始物质。LCMS：202(M+H)⁺。

步骤2：4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

将2-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(210mg，1.05mmol)、二碳酸二叔丁酯(230mg，1.05mmol)的混合物的DCM(5ml)溶液在室温下搅拌2h。除去溶剂，使用柱色谱纯化残余物(以EtOAc/己烷洗脱)。LCMS：302(M+H)⁺。

步骤3：4-(1-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2-环己基-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质，按实施例118中所述合成4-(1-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。LCMS：495(M+H)⁺。

实施例206

7，8-二氟-4-((2-(2-甲基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

步骤1：2-(2-甲基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑

按实施例200中所述合成2-(2-甲基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑外消旋混合物，步骤1使用NMP作为溶剂，并将反应混合物在微波中加热至250℃持续30分钟。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.15(s，1H)，7.13(m，2H)，6.87(m，2H)，4.39(m，1H)，3.88(d，1H)，3.02(t，1H)，1.71-1.44(m，6H)，1.16(d，3H)。

步骤2：7，8-二氟-4-((2-(2-甲基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和外消旋的2-(2-甲基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质，按实施例118中所述合成7，8-二氟-4-((2-(2-甲基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮外消旋混合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，HCl盐)δ 12.21(s，1H)，7.75-7.72(m，1H)，7.58(d，1H)，7.42-7.36(m，3H)，7.31-7.27(m，1H)，6.27(s，1H)，5.66-5.52(q，2H)，4.01(m，1H)，3.48-3.43(m，2H)，1.87(m，1H)，1.66-1.46(m，5H)，1.27(d，3H)。LCMS：409(M+H)⁺。

实施例207

4-((2-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2-环丁基-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质，按实施例118中所述合成4-((2-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，HCl盐)δ 12.11(s，1H)，7.93(d，1H)，7.81-7.76(m，2H)，7.62-7.42(m，3H)，6.03(s，2H)，5.55(s，1H)，4.20(m，1H)，2.71-2.61(m，2H)，2.36-2.28(m，2H)，2.07-1.90(m，2H)。LCMS：366(M+H)⁺。

实施例208

7，8-二氟-4-((2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质，按实施例206中所述合成7，8-二氟-4-((2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，HCl盐)δ.12.05(s，1H)，7.91-7.89(m，1H)，7.85(d，1H)，7.72-7.69(m，2H)，7.57-7.54(m，1H)，7.49-7.44(m，2H)，7.39-7.32(m，1H)，5.81(s，2H)，5.63(s，1H)，2.51(s，3H)。LCMS：393(M+2H)⁺。

实施例209

4-((2-环戊基-1H-苯并[d]咪唑-l-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮作为起始物质，按实施例118中所述合成4-((2-环戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，HCl盐)δ 12.11(s，1H)，7.89(d，1H)，7.81-7.77(m，2H)，7.60-7.43(m，3H)，6.14(s，2H)，5.53(s，1H)，3.68(m，1H)，2.11-2.07(m，2H)，2.04-1.95(m，2H)，1.89-1.82(m，2H)，1.68-1.63(m，2H)。LCMS：380(M+H)⁺。

实施例210

(E或Z)-4-((2-(丁-2-烯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-l-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮

步骤1：(E或Z)-2-(丁-2-烯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑

出人意料地按实施例118中所述合成(E或Z)-2-(丁-2-烯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑，步骤1使用2-(2-甲基环丙基)-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.21(s，1H)，7.47(m，2H)，7.11-7.09(m，2H)，6.57(m，1H)，2.09(m，3H)，1.84(d，3H)。

步骤2：(E或Z)-4-((2-(丁-2-烯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-l-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和(E或Z)-2-(丁-2-烯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质，按实施例118中所述合成(E或Z)-4-((2-(丁-2-烯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，HCl盐)δ 12.05(s，1H)，7.87(d，1H)，7.78-7.70(m，2H)，7.61-7.52(m，2H)，7.45-7.39(m，1H)，6.28(m，1H)，5.95(s，2H)，5.86(s，1H)，2.11(m，3H)，1.84(d，3H)。LCMS：366(M+H)⁺。

实施例211

7，8-二氟-4-((2-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-l-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2-异戊基-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质，按实施例118中所述合成7，8-二氟-4-((2-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，HCl盐)δ 12.10(s，1H)，7.89(d，1H)，7.81-7.77(m，2H)，7.61-7.43(m，3H)，6.12(s，2H)，5.53(s，1H)，3.16(t，2H)，1.72(q，2H)，1.63(m，1H)，0.89(d，6H)。LCMS：381(M)⁺。

实施例212

7，8-二氟-4-((2-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-l-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

将HCl(4M 1，4-二噁烷溶液，0.5ml)加到溶解在DCM/MeOH(4：1，5ml)中的4-(1-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(55mg，0.11mmol)中，将所得混合物在室温下搅拌18h。除去溶剂，通过制备型HPLC(ACN/水)纯化残余物。LCMS：395(M+H)⁺。

实施例213

4-((2-(2-环己基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-l-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2-(2-环己基乙基)-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质，按实施例118中所述合成4-((2-(2-环己基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，HCl盐)δ12.05(s，1H)，7.90(d，1H)，7.83-7.78(m，2H)，7.62-7.45(m，3H)，6.17(s，2H)，5.53(s，1H)，3.24-3.15(m，2H)，1.77-1.55(m，7H)，1.27-1.05(m，4H)，0.90-0.81(m，2H)。LCMS：422(M+H)⁺。

实施例214

4-((2-苄基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2-苄基-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质，按实施例118中所述合成4-((2-苄基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，HCl盐)δ 11.96(s，1H)，7.89(d，1H)，7.75(d，1H)，7.71-7.69(m，1H)，7.60-7.50(m，2H)，7.46-7.41(m，1H)，7.33-7.31(m，2H)，7.14-7.12(m，3H)，6.13(s，2H)，5.03(s，1H)，4.68(s，2H)。LCMS：403(M+2H)⁺。

实施例215

4-((2-(环戊基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2-(环戊基甲基)-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质，按实施例118中所述合成4-((2-(环戊基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d_6，，HCl盐)δ 12.10(s，1H)，7.91(d，1H)，7.81-7.77(m，2H)，7.63-7.45(m，3H)，6.15(s，2H)，5.45(s，1H)，3.24(d，2H)，2.43(m，1H)，1.77-1.73(m，2H)，1.65-1.61(m，2H)，1.51-1.47(m，2H)，1.28-1.22(m，2H)。LCMS：395(M+2H)⁺。

实施例216

7，8-二氟-4-((2-(2-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2-(2-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质，按实施例118中所述合成7，8-二氟-4-((2-(2-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，HCl盐)δ 7.90-7.86(m，2H)，7.69-7.65(m，1H)，7.63-7.56(m，2H)，7.45-7.39(m，1H)，7.16(d，1H)，7.09-7.05(m，2H)，6.90(m，1H)，6.13(s，2H)，5.30(s，1H)，4.71(s，2H)，2.20(s，3H)。LCMS：417(M+2H)⁺。

实施例217

7，8-二氟-4-((2-(戊-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2-(戊-3-基)-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质，按实施例118中所述合成7，8-二氟-4-((2-(戊-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d_6，，HCl盐)δ 12.21(s，1H)，7.92(d，1H)，7.85-7.80(m，2H)，7.64-7.44(m，3H)，6.19(s，2H)，5.40(s，1H)，3.40(m，1H)，2.00-1.91(m，2H)，1.89-1.82(m，2H)，0.82(t，6H)。LCMS：383(M+2H)⁺。

实施例218

4-((2-(1H-咪唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2-(1H-咪唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质，按实施例200中所述合成4-((2-(1H-咪唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，HCl盐)δ 12.05(s，1H)，8.93(s，1H)，7.86-7.82(m，2H)，7.68-7.65(m，1H)，7.61-7.58(m，1H)，7.51(s，1H)，7.43-7.31(m，3H)，5.83(s，2H)，5.54(s，1H)。LCMS：378(M+H)⁺。

实施例219

7，8-二氟-4-((2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2-丙基-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质，按实施例118中所述合成7，8-二氟-4-((2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，HCl盐)δ 12.19(s，1H)，7.89(d，1H)，7.78(m，2H)，7.61-7.43(m，3H)，6.12(s，2H)，5.53(s，1H)，3.17(t，2H)，1.85(m，2H)，0.98(t，3H)。LCMS：354(M+H)⁺。

实施例220

7，8-二氟-4-((2-(2-甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和外消旋的2-(2-甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质，按实施例118中所述合成7，8-二氟-4-((2-(2-甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮外消旋混合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆，HCl盐)δ 12.05(s，1H)，7.86-7.82(m，1H)，7.66(d，1H)，7.46-7.40(m，2H)，7.23-7.15(m，2H)，5.81(s，2H)，5.06(s，1H)，2.81-2.75(m，1H)，2.67-2.60(m，1H)，1.98(m，1H)，1.42-1.37(m，1H)，1.23-1.15(m，1H)，0.89(d，3H)，0.81(t，3H)。LCMS：382(M+H)⁺。

实施例221

7，8-二氟-4-((2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2-乙基-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质，按实施例118中所述合成7，8-二氟-4-((2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮外消旋混合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，HCl盐)δ 12.19(s，1H)，7.91(d，1H)，7.81(d，1H)，7.79-7.76(m，1H)，7.63-7.43(m，3H)，6.11(s，2H)，5.60(s，1H)，3.20(q，2H)，1.40(t，3H)。

实施例222

7，8-二氟-4-((2-(3，3，3-三氟-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和外消旋的-(3，3，3-三氟-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质，按实施例118中所述合成7，8-二氟-4-((2-(3，3，3-三氟-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮外消旋混合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，HCl盐)δ 12.05(s，1H)，7.89(d，1H)，7.80-7.76(m，1H)，7.73(d，1H)，7.57-7.43(m，3H)，6.17-6.06(m，2H)，5.43(s，1H)，3.51-3.34(m，3H)，1.19(d，3H)。LCMS：422(M+H)⁺。

实施例223

4-[(2-环丙基-4H-咪唑并[4，5-b]吡啶-4-基)甲基]-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和4-((2-环丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮

使用2-环丙基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶和4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮作为起始物质，按实施例118中所述合成4-[(2-环丙基-4H-咪唑并[4，5-b]吡啶-4-基)甲基]-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和4-((2-环丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮的混合物。通过反相色谱(ACN/水)分离这两种位置异构体：

首先洗脱的位置异构体：4-[(2-环丙基-4H-咪唑并[4，5-b]吡啶-4-基)甲基]-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆；TFA盐)δ 12.21(s，1H)，8.75(d，1H)，8.64(d，1H)，7.85-7.73(m，2H)，7.43-7.34(m，1H)，6.24(s，2H)，5.83(s，1H)，2.41-2.33(m，1H)，1.39-1.21(m，4H)。LCMS：353(M+H)⁺。

其次洗脱的位置异构体：4-((2-环丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆；TFA盐)δ 12.15(s，1H)，8.31(d，1H)，8.06(d，1H)，7.92(m，1H)，7.45-7.32(m，2H)，5.97(s，2H)，5.45(s，1H)，2.31(m，1H)，1.30-1.05(m，4H)。LCMS：353(M+H)⁺。

实施例224

7，8-二氟-4-((2-异丙基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2-异丙基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质，按实施例118中所述合成7，8-二氟-4-((2-异丙基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆和D₂O，HCl盐)δ 7.73(m，1H)，7.50-7.20(m，4H)，6.03(s，2H)，5.38(s，1H)，3.51(m，1H)，2.59(s，3H)，1.38(d，6H)。LCMS：368(M+H)⁺。

实施例225

7，8-二氟-4-((2-异丁基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2-异丁基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质，按实施例118中所述合成7，8-二氟-4-((2-异丁基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，HCl盐)δ 12.12(s，1H)，7.78(m，1H)，7.55-7.35(m，4H)，6.11(s，2H)，5.43(s，1H)，3.14(d，2H)，2.68(s，3H)，2.21(m，1H)，0.95(d，6H)。LCMS：382(M+H)⁺。

实施例226

4-((2-(1，5-二甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2-(1，5-二甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质，按实施例118中所述合成4-((2-(1，5-二甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆，HCl盐)δ 12.05(s，1H)，7.92(s，1H)，7.86(d，1H)，7.77(m，1H)，7.68(d，1H)，7.52-7.33(m，3H)，6.27(s，2H)，5.50(s，1H)，3.64(s，3H)，2.59(s，3H)。LCMS：406(M+H)⁺。

实施例227

7，8-二氟-4-((4-氟-2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮和7，8-二氟-4-((7-氟-2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用4-氟-2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑和4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮作为起始物质，按实施例118中所述合成7，8-二氟-4-((4-氟-2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮和7，8-二氟-4-((7-氟-2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮的混合物。通过反相色谱(ACN/水)分离这两种位置异构体：

首先洗脱的位置异构体：7，8-二氟-4-((4-氟-2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，CD₃OD，TFA盐)δ 7.80(m，1H)，7.65(m，1H)，7.52(m，1H)，7.40-7.20(m，2H)，6.10(s，2H)，5.70(s，1H)，3.60(m，1H)，1.50(d，6H)。LCMS：372(M+H)⁺。

其次洗脱的位置异构体：7，8-二氟-4-((7-氟-2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，TFA盐)δ 12.05(s，1H)，7.82(m，1H)，7.43(m，1H)，7.30(m，1H)，7.17(m，1H)，7.05(m，1H)，5.88(s，2H)，5.10(s，1H)，3.24(m，1H)，1.28(d，6H)。LCMS：372(M+H)⁺。

实施例228

7，8-二氟-4-((5-氟-2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮和7，8-二氟-4-((6-氟-2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用5-氟-2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑和4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮作为起始物质，按实施例118中所述合成7，8-二氟-4-((5-氟-2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮和7，8-二氟-4-((6-氟-2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮的混合物。通过反相色谱(ACN/水)分离这两种位置异构体：

首先洗脱的位置异构体：7，8-二氟-4-((5-氟-2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，CD₃OD，TFA盐)δ 7.82(m，1H)，7.72(m，1H)，7.61(m，1H)，7.39-7.30(m，2H)，6.10(s，2H)，5.73(s，1H)，3.63(m，1H)，1.53(d，6H)。LCMS：372(M+H)⁺。

首先(First)洗脱的位置异构体：7，8-二氟-4-((6-氟-2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，CD₃OD，TFA盐)δ 7.88-7.78(m，2H)，7.55(m，1H)，7.43-7.28(m，2H)，6.06(s，2H)，5.64(s，1H)，3.54(m，1H)，1.48(d，6H)。LCMS：372(M+H)⁺。

实施例229

7，8-二氟-4-((5，6-二氟-2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和5，6-二氟-2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质，按实施例118中所述合成7，8-二氟-4-((5，6-二氟-2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，TFA盐)δ 12.05(s，1H)，7.85-7.78(m，3H)，7.45(m，1H)，5.88(s，2H)，5.14(s，1H)，3.25(m，1H)，1.29(d，6H)。LCMS：390(M+H)⁺。

实施例230

7，8-二氟-4-((2-异丙基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2-异丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶作为起始物质，出人意料地按实施例118中所述合成7，8-二氟-4-((2-异丙基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，CD₃OD，TFA盐)δ 9.43(s，1H)，8.68(d，1H)，8.14(d，1H)，7.68(m，1H)，7.26(m，1H)，6.25(s，2H)，5.78(s，1H)，3.42(m，1H)，1.50(d，6H)。LCMS：355(M+H)⁺。

实施例231

7，8-二氟-4-[(2-异丙基-4H-咪唑并[4，5-b]吡啶-4-基)甲基]喹啉-2(1H)-酮和7，8-二氟-4-((2-异丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用2-异丙基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶和4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮作为起始物质，按实施例118中所述合成7，8-二氟-4-[(2-异丙基-4H-咪唑并[4，5-b]吡啶-4-基)甲基]喹啉-2(1H)-酮和7，8-二氟-4-((2-异丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮的混合物。通过反相色谱(ACN/水)分离这两种位置异构体：

首先洗脱的位置异构体：7，8-二氟-4-[(2-异丙基-4H-咪唑并[4，5-b]吡啶-4-基)甲基]喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，CD₃OD，TFA盐)δ 8.75(d，1H)，8.65(d，1H)，7.85-7.78(m，2H)，7.26(m，1H)，6.40(s，2H)，5.92(s，1H)，3.41(m，1H)，1.46(d，6H)。LCMS：355(M+H)⁺。

其次洗脱的位置异构体：7，8-二氟-4-((2-异丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，CD₃OD，TFA盐)δ 8.56(d，1H)，8.27(d，1H)，7.87(m，1H)，7.63(m，1H)，7.32(m，1H)，6.08(s，2H)，5.71(s，1H)，3.60(m，1H)，1.50(d，6H)。LCMS：355(M+H)⁺。

实施例232

4-((2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3，5-二甲基异噁唑作为起始物质，按实施例118中所述合成4-((2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮。¹HNMR(400MHz，CD₃OD，TFA盐)δ 7.94(d，1H)，7.74-7.58(m，3H)，7.30-7.14(m，2H)，5.93(s，2H)，5.78(s，1H)，2.45(s，3H)，2.25(s，3H)。LCMS：407(M+H)⁺。

实施例233

7，8-二氟-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质，按实施例118中所述合成7，8-二氟-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.90(d，1H)，7.60-7.10(m，7H)，6.40(s，2H)，5.80(s，1H)，4.15(s，3H)。LCMS：392(M+H)⁺。

实施例234

7，8-二氟-4-((2-异丙基-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮和7，8-二氟-4-((2-异丙基-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2-异丙基-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质，按实施例118中所述合成7，8-二氟-4-((2-异丙基-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮和7，8-二氟-4-((2-异丙基-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮的混合物，。LCMS：368(M+H)⁺。

实施例235

4-((5-氯-2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和4-((6-氯-2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2-异丙基-5-氯-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质，按实施例118中所述合成4-((5-氯-2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和4-((6-氯-2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮的混合物。LCMS：388(M+H)⁺。

实施例236

7，8-二氟-4-((8-异丙基-6-甲基-3H-嘌呤-3-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮和7，8-二氟-4-((8-异丙基-6-甲基-9H-嘌呤-9-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用8-异丙基-6-甲基-9H-嘌呤和4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮作为起始物质，按实施例118中所述合成7，8-二氟-4-((8-异丙基-6-甲基-3H-嘌呤-3-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮和7，8-二氟-4-((8-异丙基-6-甲基-9H-嘌呤-9-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮的混合物。通过反相色谱(ACN/水)分离这两种位置异构体：

首先洗脱位置异构体：7，8-二氟-4-((8-异丙基-6-甲基-3H-嘌呤-3-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，CD₃OD，TFA盐)δ 9.36(s，1H)，7.87(m，1H)，7.27(m，1H)，6.28(s，2H)，6.10(s，1H)，3.41(m，1H)，3.00(s，3H)，1.46(d，6H)。LCMS：370(M+H)⁺。

其次洗脱位置异构体：7，8-二氟-4-((8-异丙基-6-甲基-9H-嘌呤-9-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，CD₃OD，TFA盐)δ 8.92(s，1H)，7.83(m，1H)，7.31(m，1H)，5.95(s，2H)，5.53(s，1H)，3.35(m，1H)，2.98(s，3H)，1.42(d，6H)。LCMS：370(M+H)⁺。

实施例237

7，8-二氟-4-((2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质，按实施例118中所述合成7，8-二氟-4-((2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，HCl盐)δ 7.93(d，1H)，7.84-7.80(m，1H)，7.68(d，1H)，7.64-7.60(m，1H)，7.55-7.43(m，2H)，6.18(s，2H)，5.56(s，1H)，3.25(s，2H)，1.07(s，9H)。LCMS：381(M)⁺。

实施例238

7，8-二氟-4-((2-(2-甲基环丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

步骤1：2-(2-甲基环丙基)-1H-苯并[d]咪唑

将苯-1，2-二胺(500mg，4.6mmol)和外消旋的2-甲基环丙羧酸(3.6ml，37mmol)的混合物的HCl(3M，10ml)溶液加热到100℃持续18h。将反应混合物冷却到室温，并倒入1M NaOH(10ml)中。用DCM(5x50ml)萃取水层。在硅胶上通过柱色谱法纯化粗产物(50％到100％EtOAc的己烷溶液)以得到白色固体形式的2-(2-甲基环丙基)-1H-苯并[d]咪唑。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，HCl)δ 12.10(s，1H)，7.42-7.31(m，2H)，7.05-7.03(m，2H)，1.80-1.76(m，1H)，1.39-1.34(m，1H)，1.21-1.17(m，1H)，1.15(d，3H)，0.86-0.83(m，1H)。

步骤2：7，8-二氟-4-((2-(2-甲基环丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

按实施例118中所述合成7，8-二氟-4-((2-(2-甲基环丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮外消旋混合物，步骤2使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2-(2-甲基环丙基)-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆，HCl盐)δ 12.05(s，1H)，7.83-7.78(m，3H)，7.57-7.50(m，3H)，6.19(s，2H)，5.63(s，1H)，2.37(m，1H)，1.87-1.77(m，2H)，1.19(m，1H)，1.10(d，3H)。LCMS：366(M)⁺。

实施例239

7，8-二氟-4-((3-异丙基-1H-吲唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

步骤1：l-(2-氨基苯基)-2-甲基丙-l-酮

将2-氨基苯甲腈(2g，17mmol)和氯化异丙基镁(2M的THF溶液，25ml，50mmol)的混合物的THF(30ml)溶液加热到50℃持续3h。随后将反应混合物冷却到0℃，随后添加HCl(2M，28ml)。随后将所得混合物加热到50℃持续1h。通过添加1M NaOH中和水层，并用EtOAc萃取。在硅胶上通过柱色谱法(0％到50％EtOAc的己烷溶液)纯化粗产物以得到黄色油形式的1-(2-氨基苯基)-2-甲基丙-1-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 7.77(d，1H)，7.25(t，1H)，6.63(m，2H)，6.29(s，2H)，3.59(m，1H)，1.20(d，6H)。

步骤2：3-异丙基-1H-吲唑

将1-(2-氨基苯基)-2-甲基丙-1-酮(1g，6.13mmol)溶解在HCl(浓，10ml)中并冷却到0℃。随后逐滴加入亚硝酸钠(466mg，6.75mmol)的水(5ml)溶液，并将所得橙色溶液在0℃下搅拌1h。随后加入SnCl₂2H₂O(3.3g，14.7mmol)的HCl(浓，5ml)溶液，并在0℃下将反应混合物搅拌2h。用DCM萃取水溶液，在硅胶上通过柱色谱法(10％到50％ EtOAc的己烷溶液)纯化粗产物以得到630mg黄色固体形式的3-异丙基-1H-吲唑。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 7.78(d，1H)，7.42(d，1H)，7.35(t，1H)，7.12(t，1H)，3.47(m，1H)，1.49(d，6H)。

步骤3：7，8-二氟-4-((3-异丙基-1H-吲唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用3-异丙基-1H-吲唑和4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮作为起始物质，按实施例118中所述合成7，8-二氟-4-((3-异丙基-1H-吲唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.02(s，1H)，7.87-7.83(m，2H)，7.60(d，1H)，7.39-7.33(m，2H)，7.14(t，1H)，5.91(s，2H)，5.50(s，1H)，3.41(m，1H)，1.38(d，6H)。LCMS：353(M)⁺。

实施例240

7，8-二氟-4-((2-邻甲苯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用2-邻甲苯基-1H-苯并[d]咪唑和4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮作为起始物质，按实施例118中所述合成7，8-二氟-4-((2-邻甲苯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，TFA盐)δ 12.05(s，1H)，7.90-7.85(d，1H)，7.71-7.64(d，1H)，7.58-7.54(m，1H)，7.49-7.43(m，3H)，7.38-7.35(m，2H)，7.19-7.05(m，2H)，5.69(s，2H)，5.59(s，1H)，2.50(s，3H)。LCMS：401.1(M)⁺。

实施例241

4-((2-(2-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮，

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2-(2-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质，按实施例118中所述合成4-((2-(2-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，TFA盐)δ 12.05(s，1H)，7.85-7.83(m，1H)，7.75-7.74(d，2H)，7.63-7.21(m，7H)，5.62(s，2H)，5.40(s，1H)。LCMS：422.1(M)⁺。

实施例242

4-((2-(2-(二甲基氨基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N，N-二甲基苯胺作为起始物质，按实施例118中所述合成4-((2-(2-(二甲基氨基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆，TFA盐)δ 12.03(s，1H)，7.88-7.86(d，1H)，7.69-7.67(d，1H)，7.57-7.51(m，1H)，7.48-7.43(m，2H)，7.31-7.28(m，3H)，7.19-7.12(m，2H)，5.70(s，2H)，5.61(s，1H)，3.76(s，3H)，3.57(s，3H)。LCMS：430.0(M)⁺。

实施例243

4-((2-(2，5-二甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2-(2，5-二甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质，按实施例118中所述合成4-((2-(2，5-二甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，TFA盐)δ 12.03(s，1H)，7.88-7.85(d，1H)，7.71-7.69(d，1H)，7.59-7.54(m，2H)，7.43-7.38(m，2H)，7.39-7.28(m，3H)，5.68(s，2H)，5.47(s，1H)，2.20(s，3H)，2.18(s，3H)。LCMS：415.1(M)⁺。

实施例244

7，8-二氟-4-((2-(3-氟吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2-(3-氟吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质，按实施例118中所述合成7，8-二氟-4-((2-(3-氟吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，TFA盐)δ 12.07(s，1H)，8.78(s，1H)，8.56-8.54(d，1H)，7.91-7.87(m，2H)，7.72-7.53(m，3H)，7.39-7.26(m，2H)，5.79(s，2H)，5.35(s，1H)。LCMS：406.1(M)⁺。

实施例245

7，8-二氟-4-((2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质，按实施例118中所述合成7，8-二氟-4-((2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，TFA盐)δ 12-01(s，1H)，7.95-7.92(m，2H)，7.79-7.71(m，3H)，7.63-7.58(m，2H)，7.37-7.35(d，1H)，7.29-7.22(m，2H)，5.60(s，2H)，5.41(s，1H)。LCMS：455.1(M)⁺。

实施例246

4-((2-(2，6-二甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2-(2，6-二甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质，按实施例118中所述合成4-((2-(2，6-二甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，TFA盐)δ 12.03(s，1H)，7.82-7.81(d，1H)，7.63-7.58(m，2H)，7.41-7.37(m，3H)，7.35-7.24(m，2H)，7.09-7.07(d，1H)，5.64(s，2H)，5.42(s，1H)，2.28(s，3H)，2.18(s，3H)。LCMS：415.1(M)⁺。

实施例247

4-((2-(2，6-二氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2-(2，6-二氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质，按实施例118中所述合成4-((2-(2，6-二氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，TFA盐)δ 12.03(s，1H)，7.85-7.83(d，1H)，7.65-7.50(m，3H)，7.32-7.21(m，3H)，7.11-7.09(m，2H)，5.62-5.50(m，2H)，5.40(s，1H)。LCMS：423.1(M)⁺。

实施例248

4-((2-(3-氯吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2-(3-氯吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质，按实施例118中所述合成4-((2-(3-氯吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，TFA盐)δ 12.09(s，1H)，9.03-9.02(d，1H)，8.65-8.64(d，1H)，7.64-7.57(m，2H)，7.38-7.36(m，3H)，7.10-7.06(m，2H)，6.05(s，2H)，5.57(s，1H)。LCMS：422.1(M)⁺。

实施例249

4-((2-(2-氨基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和4-((2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基氨基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯胺作为起始物质，按实施例118中所述合成4-((2-(2-氨基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和4-((2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基氨基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮的位置异构体混合物。通过制备HPLC(ACN/水)分离这两种位置异构体：

首先洗脱位置异构体：4-((2-(2-氨基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，TFA盐)δ 12.07(s，1H)，7.87-7.86(d，1H)，7.85-7.7.71(m，2H)，7.58-7.29(m，2H)，7.19-7.11(m，3H)，6.88-6.86(d，1H)，6.62-6.60(t，1H)，5.80(s，2H)，5.76(s，1H)，3.58(s，2H)。LCMS：402.1(M)⁺。

其次洗脱位置异构体：4-((2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基氨基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，TFA盐)δ 12.05(s，1H)，11.96(s，1H)，7.95-7.90(m，1H)，7.80-7.77(m，3H)，7.36-7.25(m，4H)，6.80-6.66(m，2H)，6.42(s，1H)，4.86(s，2H)，3.51(m，1H)。LCMS：402.1(M)⁺。

实施例250

7，8-二氟-4-((2-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-l-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和外消旋的2-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质，按实施例118中所述合成7，8-二氟-4-((2-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮外消旋混合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，TFA盐)δ 12.09(s，1H)，7.77-7.75(m，2H)，7.57-7.55(m，1H)，7.39-7.33(m，3H)，5.94(s，2H)，5.30(s，1H)，3.82-3.81(m，1H)，2.38-2.24(m，2H)，2.15-2.05(m，2H)，1.95-1.90(m，2H)。LCMS：382(M+H)⁺。

实施例251

4-((2-((1H-咪唑-l-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2-((1H-咪唑-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑作为起始物质，按实施例118中所述合成4-((2-((1H-咪唑-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，TFA盐)δ 12.06(s，1H)，9.20(s，1H)，7.75-7.74(m，3H)，7.63(s，1H)，7.56-7.53(m，1H)，7.52-7.49(m，1H)，7.29-7.27(m，2H)，5.97(s，1H)，5.84(s，2H)，5.01(s，2H)。LCMS：391.1(M)⁺。

实施例252

7，8-二氟-4-((5-氧代-2-苯基吡唑烷-l-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用1-苯基吡唑烷-3-酮和4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮作为起始物质，按实施例118中所述合成7，8-二氟-4-((3-氧代-2-苯基吡唑烷-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.01(s，1H)，7.71-7.63(m，1H)，7.38-7.35(m，2H)，7.16-7.12(m，2H)，7.09-7.05(m，1H)，7.02-7.00(d，2H)，6.30(s，2H)，4.75(s，2H)，3.89-3.85(t，2H)。LCMS：356(M+H)⁺。

实施例253

N-(3-氯苯基)-N-(氟(8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺

步骤1：4-(溴甲基)-2-氯-8-氟喹啉

将POCl₃(70ml，99％)和4-(溴甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮(5g，19.41mmol)的混合物加热到90℃持续4h。将混合物在减压下浓缩至干燥，通过添加Na₂CO₃将pH调节至pH＝8。用EtOAc(2x300ml)萃取所得溶液，合并有机物，用Na₂SO₄干燥，并浓缩以得到4g(68％)黄色固体形式的4-(溴甲基)-2-氯-8-氟喹啉。

步骤2：(2-氯-8-氟喹啉-4-基)甲醇

将4-(溴甲基)-2-氯-8-氟喹啉(1g，3.48mmol)和HCOOK(1.5g，17.86mmol)的混合物的MeOH/水(2:1，30ml)溶液回流18h。将反应混合物冷却到室温，随后通过过滤黄色固体以得到0.7g(91％)黄色固体形式的(2-氯-8-氟喹啉-4-基)甲醇。

步骤3：2-氯-8-氟-4-(氟甲基)喹啉

分几批将(2-氯-8-氟喹啉-4-基)甲醇(2.0g，9.00mmol)加到保持在0℃下的DAST(1.4g，8.70mmol)的DCM(60ml)溶液中。将所得溶液在室温下搅拌2h。除去溶剂，在硅胶上通过柱色谱法纯化残余物以得到1.7g(87％)白色固体形式的2-氯-8-氟-4-(氟甲基)喹啉。

步骤4：8-氟-4-(氟甲基)-2-甲氧基喹啉

将2-氯-8-氟-4-(氟甲基)喹啉(1.5g，6.69mmol)和MeONa(730mg，13.52mmol)的混合物的MeOH(80ml)溶液加热到80℃持续4h。将混合物浓缩至干燥，将所得到残余物溶解在EtOAc(150ml)中。用盐水(2x60ml)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥并浓缩至干燥。在硅胶上通过柱色谱法纯化残余物以得到1.3g(88％)黄色固体形式的8-氟-4-(氟甲基)-2-甲氧基喹啉。LCMS：210(M+H)⁺。

步骤5：4-(溴氟甲基)-8-氟-2-甲氧基喹啉

将8-氟-4-(氟甲基)-2-甲氧基喹啉(1.3g，5.91mmol)、AIBN(催化剂)、NBS(4.2g，23.73mmol)的混合物的CCl₄(150ml)溶液回流18h。除去溶剂，在硅胶上通过柱色谱法纯化所获得的残余物(用1:10 EtOAc:PE洗脱)以得到1.2g(68％)黄色固体形式的4-(溴氟甲基)-8-氟-2-甲氧基喹啉。LCMS：288(M+H)⁺。

步骤6：N-(3-氯苯基)-N-(氟(8-氟-2-甲氧基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺

分几批将氢化钠(60％，80mg，2.00mmol)加到N-(3-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(500mg，1.92mmol)的DMF(20ml)溶液中。在室温下将所得溶液搅拌1h。向此混合物中加入4-(溴氟甲基)-8-氟-2-甲氧基喹啉(500mg，1.74mmol)，将所得溶液在室温下搅拌18h。加入EtOAc(200ml)，用盐水(3x60ml)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，并浓缩至干燥。在硅胶上通过柱色谱法纯化残余物(用1:3 EtOAc/PE洗脱)以得到500mg(62％)黄色固体形式的N-(3-氯苯基)-N-(氟(8-氟-2-甲氧基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 8.97(s，1H)，8.54-8.38(m，1H)，7.69-7.55(m，3H)，7.33(d，1H)，7.19-7.14(t，1H)，6.97(s，1H)，6.85(s，1H)，6.70(s，1H)，3.93(s，3H)，2.61(s，3H)。LCMS：460(M+H)⁺。

步骤7：N-(3-氯苯基)-N-(氟(8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺

将BBr₃(60mg，0.24mmol)的DCM(10ml)溶液逐滴加到N-(3-氯苯基)-N-(氟(8-氟-2-甲氧基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(100mg，0.22mmol)的DCM(20ml)溶液中，同时将温度保持在-30℃。在室温下将所得溶液搅拌18h。随后用DCM(30ml)稀释，用饱和NaHCO₃水溶液(20ml)洗涤，用盐水(20ml)洗涤，用Na₂SO₄干燥，并浓缩至干燥。在硅胶上通过柱色谱法纯化残余物(用1:3 EtOAc/己烷洗脱)以得到80mg(78％)白色固体形式的N-(3-氯苯基)-N-(氟(8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 11.9(s，1H)，8.97(s，1H)，8.34-8.18(m，1H)，7.55-7.23(m，5H)，7.00(s，1H)，6.78(s，1H)，6.34(s，1H)，2.60(s，3H)。LCMS：446(M+H)⁺。

实施例254

7，8-二氟-4-((4-异丙基-2-苯基-1H-咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

步骤1：l-溴-3-甲基丁-2-酮

在2h期间内将Br₂(4g，25.00mmol)逐滴加到3-甲基丁-2-酮(2.15g，25.00mmol)的MeOH(20ml)溶液中，同时将温度保持在0-10℃。在此温度下将所得溶液搅拌1h。随后加入AcONa(2.05g，25.00mmol)并除去溶剂。将获得的残余物溶解在EtOAc(120ml)中，用水(2x40ml)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥并蒸发至干燥，以获得3g(粗产物)无色液体形式的1-溴-3-甲基丁-2-酮。

步骤2：4-异丙基-2-苯基-1H-咪唑

将1-溴-3-甲基丁-2-酮(3g，10mmol)、K₂CO₃(1.38g，13.66mmol)和苄脒盐酸盐(1.56g，10mmol)的混合物的MeOH(60ml)溶液回流18h。将混合物浓缩并用EtOAc(200ml)稀释所得溶液。用水(2x50ml)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，并浓缩至干燥。在硅胶上通过柱色谱法(1：2EtOAc/PE)纯化粗产物以得到0.9g(45％)白色固体形式的4-异丙基-2-苯基-1H-咪唑。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 12.15(s，1H)，7.92(d，2H)，7.42(t，2H)，7.30(t，1H)，6.82(s，1H)，2.88(m，1H)，1.22(d，6H)。LCMS：187(M+H)⁺。

步骤3：7，8-二氟-4-((4-异丙基-2-苯基-1H-咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

按实施例118中所述合成7，8-二氟-4-((4-异丙基-2-苯基-1H-咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮，步骤2使用4-异丙基-2-苯基-1H-咪唑和4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮作为起始物质。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 12.10(s，1H)，7.62-7.51(m，3H)，7.40-7.29(m，4H)，7.09(s，1H)，5.62(s，1H)，5.55(s，2H)，2.87(m，1H)，1.23(d，6H)。LCMS：380(M+H)⁺。

实施例255

7，8-二氟-4-((2-异丙基-5-苯基-1H-咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

步骤1：2-异丙基-4，5-二氢-1H-咪唑

将异丁醛(14.4g，200mmol)和乙-1，2-二胺(12g，200mmol)的混合物的DCM(50ml)溶液在0℃下搅拌4h。向混合物中分几批加入NBS(35g，197.74mmol)。在室温下将所得溶液搅拌3h。用10％NaOH洗涤所得溶液，用Na₂SO₄干燥，并浓缩至干燥以得到16g(64％)无色液体形式的2-异丙基-4，5-二氢-1H-咪唑。

步骤2：2-异丙基-1H-咪唑

将镍(1g，10％)加到2-异丙基-4，5-二氢-1H-咪唑(10g，80.36mmol)的EtOH(20ml)溶液中，将其回流48h，随后冷却到室温。过滤不溶颗粒，将滤液蒸发至干燥，以得到4g(41％)白色固体形式的2-异丙基-1H-咪唑。

步骤3：7，8-二氟-4-((2-异丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

按实施例118中所述合成7，8-二氟-4-((2-异丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮，步骤2使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和2-异丙基-1H-咪唑作为起始物质。

步骤4：7，8-二氟-4-((2-异丙基-5-苯基-1H-咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

将7，8-二氟-4-((2-异丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮(1g，3.30mmol)、溴苯(600mg，3.85mmol)、Pd(OAc)₂(200mg，1.04mmol)、三苯基膦(200mg，0.76mmol)，和Na₂CO₃(200mg)的混合物的DMF(30ml)溶液加热到140℃持续18h。除去溶剂，在硅胶上通过柱色谱法(100：1 DCM/MeOH)纯化粗产物以得到0.8g(48％)黄色固体形式的8-二氟-4-((2-异丙基-5-苯基-1H-咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。LCMS：380(M+H)⁺。

实施例256

7，8-二氟-4((2，4，5-三甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

步骤1：2，4，5-三甲基-1H-咪唑

向乙醛(100mg，2.72mmol)的乙酸(13ml)溶液中加入2，3-丁二酮(198μL，2.72mmol)和乙酸铵(700mg，9.09mmol)。用微波将溶液在180℃下加热5分钟。将反应混合物逐滴加到0℃的氢氧化铵溶液中，用EtOAc稀释，用水(2x50ml)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩以得到灰白色固体形式的2，4，5-三甲基-1H-咪唑(63mg，25％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.23(s，3H)，2.18(s，6H)；LCMS：111.12(M+H)⁺。

步骤2：7，8-二氟-4((2，4，5-三甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

按实施例118中所述合成7，8-二氟-4((2，4，5-三甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮，步骤2使用2，4，5-三甲基-1H-咪唑和4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮作为起始物质。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.13-12.10(m，1H)，7.66-7.63(m，1H)，7.45-7.38(m，1H)，5.69-5.65(m，2H)，5.45(s，1H)，2.51(s，3H)，2.24(s，3H)，2.09(s，3H)。LCMS：304(M+H)⁺。

实施例257

4-((2-(3-氯苯基)-4，5-二甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮

步骤1：2-(3-氯苯基)-4，5-二甲基-1H-咪唑

按实施例256中所述合成2-(3-氯苯基)-4，5-二甲基-1H-咪唑，步骤1便用3-氯苯甲醛作为起始物质。

步骤2：4-((2-(3-氯苯基)-4，5-二甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮

按实施例118中所述合成4-((2-(3-氯苯基)-4，5-二甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮，步骤2使用2-(3-氯苯基)-4，5-二甲基-1H-咪唑和4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮作为起始物质。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.20-11.70(m，1H)，7.61-7.59(m，1H)，7.58-7.53(m，2H)，7.32-7.30(m，2H)，7.16-7.09(m，1H)，6.02(s，1H)，5.73(s，2H)，2.09(s，6H)。LCMS：399.96(M+H)⁺。

实施例258

7，8-二氟-4-((2-异丙基-5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

步骤1：2-异丙基-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑

按实施例256中所述合成2-异丙基-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑，步骤1使用异丁醛和1-苯基丙-1，2-二酮作为起始物质。

步骤2：7，8-二氟-4-((2-异丙基-5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-l-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

按实施例118中所述合成7，8-二氟-4-((2-异丙基-5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮，步骤2使用2-异丙基-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑和4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮作为起始物质。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 7.84-7.79(m，1H)，7.58-7.55(m，2H)，7.43-7.38(m，2H)，7.35-7.26(m，2H)，5.85-5.75(m，1H)，5.55-5.40(m，2H)，3.06-2.90(m，1H)，2.24(s，3H)，1.32(d，6H)。LCMS：395.01(M+H)⁺。

实施例259

7，8-二氟-4-((5-甲基-2-(4-甲基噻唑-5-基)-4-苯基-1H-咪唑-l-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮和7，8-二氟-4-((4-甲基-2-(4-甲基噻唑-5-基)-5-苯基-1H-咪唑-l-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

步骤1：4-甲基-5-(5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)噻唑

按实施例56中所述合成4-甲基-5-(5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)噻唑，步骤1使用4-甲基噻唑-5-甲醛和1-苯基丙-1，2-二酮作为起始物质。LCMS：255.96(M+H)⁺。

步骤2：7，8-二氟-4-((5-甲基-2-(4-甲基噻唑-5-基)-4-苯基-1H-咪唑-l-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮和7，8-二氟-4-((4-甲基-2-(4-甲基噻唑-5-基)-5-苯基-1H-咪唑-l-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

按实施例118中所述合成7，8-二氟-4-((5-甲基-2-(4-甲基噻唑-5-基)-4-苯基-1H-咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮和7，8-二氟-4-((4-甲基-2-(4-甲基噻唑-5-基)-5-苯基-1H-咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮，步骤2使用4-甲基-5-(5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)噻唑和4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮作为起始物质。在硅胶上通过柱色谱法(10％MeOH/DCM)分离这两种化合物：

7，8-二氟-4-((5-甲基-2-(4-甲基噻唑-5-基)-4-苯基-1H-咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 9.00(s，1H)，7.71-7.66(m，2H)，7.64-7.59(m，2H)，7.52-7.47(m，1H)，7.39-7.35(m，1H)，7.25-7.18(m，1H)，5.76(s，1H)，5.52(s，2H)，2.47(s，3H)，2.42(s，3H)。LCMS：449(M+H)⁺。

7，8-二氟-4-((4-甲基-2-(4-甲基噻唑-5-基)-5-苯基-1H-咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 9.04(s，1H)，7.45-7.42(m，5H)，7.38-7.35(m，1H)，7.12-7.06(m，1H)，5.82(s，1H)，5.41(s，2H)，2.47(s，3H)，2.32(s，3H)。LCMS：449(M+H)⁺。

实施例260

7，8-二氟-4-((4-苯基-1H-咪唑-l-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮

使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和4-苯基-1H-咪唑作为起始物质，按实施例118中所述合成7，8-二氟-4-((4-苯基-1H-咪唑-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，TFA盐)δ 12.17(s，1H)，8.88(s，1H)，8.09(s，1H)，7.78-7.75(m，2H)，7.69-7.65(m，1H)，7.46(t，2H)，7.38-7.29(m，2H)，6.23(s，1H)，5.69(s，2H)。LCMS：338(M+H)⁺。

实施例261

N-(3-氯苯基)-N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺

将4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮(52mg，0.190mmol)、N-(3-氯苯基)吡啶-3-磺酰胺(43mg，0.160mmol)和碳酸钾(80mg，0.579mmol)在ACN(2ml)中混合并在50℃下搅拌2h。将反应倒入水中并用DCM萃取。干燥(Na₂SO₄)有机层，过滤，并在硅胶上浓缩。使用快速柱色谱(SiO₂，0％-100％己烷的EtOAc溶液梯度洗脱)纯化粗混合物以得到N-(3-氯苯基)-N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.98(s，1H)，8.95-8.92(m，1H)，8.83(d，1H)，8.07-8.03(m，1H)，7.87-7.83(m，1H)，7.72-7.68(m，1H)，7.41-7.31(m，3H)，7.22-7.20(m，1H)，7.12-7.09(m，1H)，6.45(s，1H)，5.15(s，2H)。LCMS：461.8(M+H)⁺。

实施例262

N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺

使用8-氟-4-((3-甲氧基苯基氨基)甲基)喹啉-2(1H)-酮4-甲基噻唑-5-羧酸作为起始物质，按实施例26中所述合成N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.78(s，1H)，8.89(s，1H)，7.71(d，1H)，7.47-7.42(m，2H)，7.24-7.11(m，2H)，6.82(d，1H)，6.68-6.60(d，1H)，6.39(s，1H)，5.32(s，2H)，3.63(s，3H)，2.42(s，3H)。LCMS：424.1(M+H)⁺。

实施例263

N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基)噻唑-5-甲酰胺

使用7，8-二氟-4-((吡啶-3-基氨基)甲基)喹啉-2(1H)-酮和4-甲基噻唑-5-羧酸作为起始物质，按实施例26中所述合成N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基)噻唑-5-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.01(s，1H)，8.93(s，1H)，8.37-8.36(d，2H)，7.70-7.68(m，2H)，7.36-7.35(m，2H)，6.38(s，1H)，5.40(s，2H)，2.50(s，3H)。LCMS：413.1(M+H)⁺。

实施例264

N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺

使用7，8-二氟-4-((吡啶-2-基氨基)甲基)喹啉-2(1H)-酮和4-甲基噻唑-5-羧酸作为起始物质，按实施例26中所述合成N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.11(s，1H)，8.72(s，1H)，8.48-8.42(m，1H)，8.27-8.21(m，1H)，7.92-7.89(m，1H)，7.79-7.78(m，1H)，7.43-7.38(m，2H)，6.91-6.89(m，1H)，5.80(s，2H)，2.45(s，3H)。LCMS：412.1(M+H)⁺。

实施例265

N-(3-氯苯基)-N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺

按实施例42中所述合成N-(3-氯苯基)-N-((7，8-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)-1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺，步骤3使用4-(溴甲基)-7，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和N-(3-氯苯基)-1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺作为起始物质。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.95(s，1H)，7.82-7.78(m，2H)，7.74(s，1H)，7.30-7.28(m，3H)，7.14(d，1H)，6.45(s，1H)，5.05(s，2H)，3.59(s，3H)，2.36(s，3H)。LCMS：479.1(M+H)⁺。

以下化合物通常可使用上文描述的方法制备。预期如果制备这些化合物，则其将具有与上文实施例中制备的化合物相似的活性。

在本文中使用简化分子线性输入系统(simplified molecular input lineentry system)或SMILES来表示以下化合物。SMILES是现代化化学识别系统，其由David Weininger和Daylight Chemical Information Systems，Inc.开发，其被内置于所有主要的商业化学结构绘图软件包中。不需要软件来解释SMILES文本字符串，可在Weininger，D.，J.Chem.Inf.Comput.Sci.1988，28，31-36.中找到如何将SMILES转化为结构的说明。

O＝C1NC2＝C(F)C(F)＝CC＝C2C(CN3C(C4＝CC＝CC＝C4)＝CC(C(C)C)＝N3)＝C1

O＝C5NC6＝C(F)C(F)＝CC＝C6C(CN7C(C8＝CC＝CC(C1)＝C8)＝NC(C(C)C)＝C7)＝C5

O＝C9NC％10＝C(F)C(F)＝CC＝C％10C(CN％11C(C％12＝CC＝CC＝C％12)＝NC(CC(C)C)＝C％11)＝C9

O＝C％13NC％14＝C(F)C(F)＝CC＝C％14C(CN％15C(C％16＝CC＝CC＝C％16)＝NC(C％17CCC％17)＝C％15)＝C％13

O＝C％18NC％19＝C(F)C(F)＝CC＝C％19C(CN％20C(C％21＝CC＝CC＝C％21)＝NC(C％22＝C(C)N＝CS％22)＝C％20)＝C％18

O＝C％23NC％24＝C(F)C(F)＝CC＝C％24C(CN％25C＝C(C(C)C)N＝C％25C(C)C)＝C％23

O＝C％26NC％27＝C(F)C(F)＝CC＝C％27C(CN％28C＝C(C％29＝CC＝CC＝C％29)N＝C％28C(C)C)＝C％26

O＝C％30NC％31＝C(F)C(F)＝CC＝C％31C(CN％32C＝C(C(C)C)N＝C％32C％33＝C(C)N＝CS％33)＝C％30

O＝C％34NC％35＝C(F)C(F)＝CC＝C％35C(CN％36C＝C(C％37＝CC＝CC＝C％37)N＝C％36C％38CCC％38)＝C％34

O＝C％39NC％40＝C(F)C(F)＝CC＝C％40C(CN％41C(C％42＝CC＝CC＝C％42C)＝NC＝C％41C(C)C)＝C％39

O＝C％43NC％44＝C(F)C(F)＝CC＝C％44C(CN％45C(C％46＝CC＝CC＝C％46C)＝NC＝C％45C(C)C)＝C％43

O＝C％47NC％48＝C(F)C(F)＝CC＝C％48C(CN％49C(C％50＝CC＝NC＝C％50C)＝NC＝C％49C(C)C)＝C％47

O＝C％51NC％52＝C(F)C(F)＝CC＝C％52C(CN％53C(C％54＝CC(F)＝CC＝C％54)＝CC(C(C)C)＝N％53)＝C％51

O＝C％55NC％56＝C(F)C(F)＝CC＝C％56C(CN％57C(C％58＝CC＝CC＝C％58F)＝NC＝C％57C(C)C)＝C％55

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O-C％51NC％52＝C(F)C(F)＝CC＝C％52C(CN％53C(C＝C(C#N)C＝C％54)＝C％54N＝C％53C％55＝C(C)C＝CN＝C％55)＝C％51

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O＝C6NC7＝C(F)C(F)＝CC＝C7C(CN8C(C＝CN＝C9)＝C9N＝C8C％10CCC％10)＝C6

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在以下试验中阐述实施例1-265中的化合物作为抑制剂的活性。尚未被试验的其它上文列举的化合物预期在此试验中也有活性。

生物活性试验

酶来源

一氧化氮合成(NOS)酶的来源可以多种方式产生，包括使用本领域已知的在多种细胞类型中使用细胞因子和/或脂多糖(LPS)诱导内源性iNOS。替代地，编码所述酶的基因可被克隆，且所述酶可在细胞中经从暂时或稳定表达的质粒异源表达而产生，所述质粒具有本领域已知的适于蛋白表达的特征。如本领域所公知的，iNOS的酶活性(产生一氧化氮)是钙依赖性的，而组成型NOS异构体nNOS和eNOS随着各种加入细胞培养基或萃取物中的辅助因子的添加而变得有活性。表1中详细说明的酶在以人类iNOS瞬时转染的HEK293细胞中表达。

DAN试验

一氧化氮的主要代谢途径为代谢为硝酸盐和亚硝酸盐，其为在组织培养物、组织、血浆和尿中稳定的代谢物(S Moncada，A Higgs，N Eng J Med 329，2002(1993)。人体内的示踪剂研究证明或许总身体硝酸盐/亚硝酸盐的50％源自NO合成的底物L-精氨酸(PM Rhodes，AM Leone，PL Francis，ADStruthers，S Moncada，Biomed Biophys Res.Commun.209，590(1995)；L.Castillo等人，Proc Natl Acad Sci USA 90，193(1993)。虽然硝酸盐和亚硝酸盐不是生物活性NO的度量，但是获自在经历一段适当时期的禁食后，且任选地在给药受控制的饮食之后(低硝酸盐/低精氨酸)的对象的血浆和尿样允许使用硝酸盐和亚硝酸盐作为NO活性的指标(C Baylis，P Vallance，CurrOpin Nephrol Hypertens 7，59(1998))。

在样品中的硝酸盐或亚硝酸盐的水平可通过能提供足够的灵敏性和再现性的本领域任何已知方法定量。已描述多种通过离子色谱(如，SA Everett等人，J.Chromatogr.706，437(1995)；JM Monaghan等人，J.Chromatogr.770，143(1997))、高效液相色谱(如，M Kelm等人，Cardiovasc.Res.41，765(1999))和毛细管电泳(MA Friedberg等人，J.Chromatogr.781，491(1997))来检测和定量生物流体中的硝酸盐和亚硝酸盐水平的方案。例如，2，3-二氨基萘与从NO自发形成的亚硝鎓阳离子反应形成荧光产物1H-萘三唑(naphthotriazole)。使用2，3-二氨基萘(“DAN”)，研究者已开发出快速的定量荧光分析法，其可检测从10nM到10μM的亚硝酸盐且可与多孔微板格式兼容。DAN是Se和亚硝酸跟离子的高度的选择性光度测定和荧光分析试剂。DAN与亚硝酸根离子反应并产生荧光的萘三唑(MC Carre等人，Analusis27，835-838(1999))。表1提供本发明多种化合物使用DAN分析试验结果。

根据定量方法的需要、或者为了改善结果、或者为了研究者的方便，在测定硝酸盐或亚硝酸盐之前，可以对样品进行处理。例如，处理可包括使样品离心、过滤，或均质。如果样品是全血，则所述血液可被离心以除去细胞，硝酸盐和亚硝酸盐分析在血浆或血清成分上完成。如果样品是组织，则在测定硝酸盐和亚硝酸盐之前，可通过任何本领域已知方法将所述组织分散或均质。可优选地通过离心或其它方法除去细胞和其它碎片，及仅使用样品的流体部分或样品的细胞外流体成分测定硝酸盐或亚硝酸盐水平。所述样品也可被保存以供稍后测定，例如通过将尿或血浆样品冷冻。当适合时，可向样品中加入添加剂以保持或改善其用于硝酸盐和亚硝酸盐试验的特性。

硝酸盐、亚硝酸盐或其它NO-相关的产物的“水平”通常指样品中或样品的流体部分中的硝酸盐或亚硝酸盐的浓度(以摩尔每升、微摩尔每升或其它适合的单位)。然而，其它测量单位也可用于表达硝酸盐或亚硝酸盐的水平。例如，特别是如果量是所研究的样品的常量(如克、千克、毫升或其它适当的单位)时，可使用绝对量(微克、毫克、纳摩尔、摩尔或其它适合的单位)。可使用多种可商购的试剂盒。在某些实例中，两种位置异构体对应一个单独的实施例#，因此表1中给出的所述实施例#分别具有两个hiNOS活性值。

表1.生物活性

实施例#	hiNOS EC₅₀+表示≤5μM-表示>5μMNT表示未试验
实施例#	hiNOS EC₅₀+表示≤5μM-表示>5μMNT表示未试验	1	+
2	-	1	+
2	-	3	-
4	-	3	-
4	-	5	-
6	-	5	-
6	-	7	-
8	+	7	-
8	+	9	+
10	+	9	+
10	+	11	+
12	NT	11	+
12	NT	13	+
14	-	13	+
14	-	15	+
16	+	15	+
16	+	17	-
18		17	-
18		19	+
20	+	19	+
20	+	21	+
22	+	21	+
22	+	23	+
24	+	23	+
24	+	25	+
26	-	25	+
26	-	27	-
28	-	27	-
28	-	29	-
30	-	29	-
30	-	31	-
32	-	31	-
32	-	33	-
34	-	33	-
34	-	35	+
36	-	35	+
36	-	37	+
38	-	37	+
38	-	39	-

40	-
40	-	41	-
42	+	41	-
42	+	43	-
44	-	43	-
44	-	45	+
46	-	45	+
46	-	47	-
48	-	47	-
48	-	49	-
50	-	49	-
50	-	51	-
52	-	51	-
52	-	53	+
54	-	53	+
54	-	55	-
56	-	55	-
56	-	57	-
58	-	57	-
58	-	59	-
60	-	59	-
60	-	61	-
62	-	61	-
62	-	63	-
64	-	63	-
64	-	65	-
66	-	65	-
66	-	67	-
68	-	67	-
68	-	69	-
70	-	69	-
70	-	71	-
72	-	71	-
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86	-
86	-	87	-
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90	+	89	+
90	+	91	+
92	+	91	+
92	+	93	+
94	+	93	+
94	+	95	+
96	+	95	+
96	+	97	+
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98	+	99	+
100	+	99	+
100	+	101	+
102	-	101	+
102	-	103	-
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104	-	105	-
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106	-	107	-
108	+	107	-
108	+	109	+
110	+	109	+
110	+	111	+
112	-	111	+
112	-	113	+
114	+	113	+
114	+	115	+
116	+	115	+
116	+	117	-
118	-	117	-
118	-	119	+
120	-	119	+
120	-	121	-
122	+	121	-
122	+	123	-
124	+	123	-
124	+	125	-
126	-	125	-

127	-
127	-	128	+
129	+	128	+
129	+	130	-
131	+	130	-
131	+	132	-
133	-	132	-
133	-	134	-
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137	-	138	-
139	+	138	-
139	+	140	+
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141	+	142	+
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143	+	144	+
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147	+	148	+
149	+	148	+
149	+	150	+
151	+	150	+
151	+	152	+
153	+	152	+
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155	+	156	-
157	+	156	-
157	+	158	+
159	+	158	+
159	+	160	-
161	-	160	-
161	-	162	+
163	-	162	+
163	-	164	-
165	-	164	-
165	-	166	-
167	-	166	-

168	+
168	+	169	+
170	-	169	+
170	-	171	-
172	-	171	-
172	-	173	-
174	-	173	-
174	-	175	+
176	+	175	+
176	+	177	+
178	+	177	+
178	+	179	+
180	+	179	+
180	+	181	+
182	+	181	+
182	+	183	+
184	+	183	+
184	+	185	-
186	+	185	-
186	+	187	+
188	+	187	+
188	+	189	+
190	-	189	+
190	-	191	+
192	+	191	+
192	+	193	-
194	-	193	-
194	-	195	+
196	+	195	+
196	+	197	-
198	-	197	-
198	-	199	+
200	-	199	+
200	-	201	-
202	-	201	-
202	-	203	-
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206	+	207	+
208	+	207	+
208	+	209	+
210	+	209	+
210	+	211	+

212	-
212	-	213	-
214	+	213	-
214	+	215	+
216	-	215	+
216	-	217	+
218	+	217	+
218	+	219	+
220	+	219	+
220	+	221	+
222	+	221	+
222	+	223	-+
224	+	223	-+
224	+	225	+
226	-	225	+
226	-	227	-+
228	++	227	-+
228	++	229	-
230	-	229	-
230	-	231	-+
232	+	231	-+
232	+	233	+
234	+	233	+
234	+	235	+
236	-+	235	+
236	-+	237	-
238	-	237	-
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240	-	241	+
242	-	241	+
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246	-	245	+
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251	-	250	+
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261	+	262	+
263	+	262	+
263	+	264	-
265	+	264	-

从以上说明书中，本领域技术人员可容易地确定本发明的基本特征，且可以在不脱离其精神和范围的前提下，对本发明进行多种改变和修改，以使其适于多种应用和情况。

Claims

1.在患者体内实现作用的方法，所述方法包括向患者给药治疗有效量的式I化合物或其盐、酯或前药，其中：

R¹选自由以下组成的组：酰基、烷基、亚烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、炔基、酰氨基、氨基、氨基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基氨基、芳基氨基烷基、芳硫基、羧基、环烷基、酯、醚、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氨基、杂芳基氨基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、肼基、氢、亚氨基、硫代、磺酸酯(或者盐)、磺酰基氨基和磺酰氨基烷基，其中任意一个可任选地被取代；

A、B、C和D各自独立地选自由以下组成的组：酰基、烷氧基、烷基、亚烷基、烷基氨基、炔基、酰氨基、氨基、氨基磺酰基、芳基、芳基烷氧基、芳基氨基、芳硫基、羧基、环烷基、酯、醚、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基氨基、杂环烷基、肼基、氢、亚氨基、硫代、磺酸酯(或者盐)和磺酰基氨基，其中任意一个可任选地被取代；或替代地，任何两个或更多个A、B、C和D可结合以形成芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中任意一个可任选地被取代；

且其中，所述作用选自由以下组成的组：抑制有需要的患者体内的iNOS和治疗有需要的患者体内的iNOS介导的疾病。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述作用为抑制iNOS。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述作用为治疗iNOS介导的疾病。

4.如权利要求3所述的方法，其中所述化合物具有下式II或其盐、酯或前药，其中：

5.如权利要求4所述的方法，其中所述化合物具有下式III，或其盐、酯或前药，其中：

R⁶和R⁷各自独立地选自由以下组成的组：酰基、烷基、亚烷基、氨基烷基、炔基、酰氨基、氨基、芳基、芳硫基、羧基、环烷基、酯、醚、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂环烷基、氢、硫代和磺酰基，其中任意一个可任选地被取代；或替代地，R¹和R²可结合以形成杂环烷基或5-元到14-元杂芳基，两者中的任一个均可任选地被取代；及

6.如权利要求3所述的方法，其中所述疾病选自由以下组成的组：瘙痒、银屑病、葡萄膜炎、1型糖尿病、糖尿病性肾病、败血性休克、炎性疼痛、神经性疼痛、带状疱疹、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、慢性腰背疼痛、复杂性局部疼痛综合症、纤维肌痛、偏头痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、炎性肠病、哮喘、COPD、变应性鼻炎、糖尿病性视网膜病、免疫复合物病、多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、缺血性脑水肿、中毒性休克综合症、心力衰竭、溃疡性结肠炎、动脉粥样硬化、肾小球肾炎、佩吉特病、骨质疏松症、病毒感染炎性后遗症、视网膜炎、氧化剂诱发的肺损伤、不宁腿综合症、湿疹、牙周病、齿龈炎、急性同种异体移植排斥和由产生NO的入侵微生物导致的感染。

7.如权利要求3所述的方法，其中所述式I化合物与其他治疗剂组合给药。

8.如权利要求7所述的方法，其中：

所述疾病选自由以下组成的组：瘙痒、银屑病、葡萄膜炎、1型糖尿病、糖尿病性肾病、败血性休克、炎性疼痛、神经性疼痛、带状疱疹、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、慢性腰背疼痛、复杂性局部疼痛综合症、纤维肌痛、偏头痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、炎性肠病、哮喘、COPD、变应性鼻炎、糖尿病性视网膜病、免疫复合物病、多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、缺血性脑水肿、中毒性休克综合症、心力衰竭、溃疡性结肠炎、动脉粥样硬化、肾小球肾炎、佩吉特病、骨质疏松症、病毒感染炎性后遗症、视网膜炎、氧化剂诱发的肺损伤、不宁腿综合症、湿疹、牙周病、齿龈炎、急性同种异体移植排斥和由产生NO的入侵微生物导致的感染；且

所述其他治疗剂选自由以下组成的组：糖皮质激素类、非甾体抗炎药物、肌肉松弛剂、麻醉剂、祛痰剂、抗抑郁药、抗惊厥药、抗高血压药、类阿片、局部抗刺激药和局部大麻素类。

9.式III的化合物或其盐、酯或前药，其中：

R⁶选自由以下组成的组：酰基、烷基、亚烷基、炔基、氨基、芳基、芳硫基、羧基、环烷基、酯、醚、卤代、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基氨基、杂环烷基、硫代、磺酸酯(或者盐)和磺酰基，其中任意一个可任选地被取代；

R⁷选自由以下组成的组：酰基、亚烷基、氨基烷基、炔基、氨基、氨基磺酰基、芳基、芳基硫基、羧基、环烷基、酯、醚、卤代、卤代烷氧基、杂芳基、杂芳基氨基、杂环烷基、硫代、磺酸酯(或者盐)和磺酰基，其中任意一个可任选地被取代；或替代地，R¹和R²可结合以形成5-元到14-元的杂芳基，其可任选地被C₂-C₆烷基、芳基、芳硫基、芳基氨基、环烷基、杂芳基、杂芳基氨基、杂芳基硫基和杂环烷基取代，其中任一个自身可任选地被取代；及

10.如权利要求9所述的化合物，其中所述化合物具有式IV，或其盐、酯或前药，其中：

X²选自由CR¹²和N组成的组；

X³选自由CR¹³和N组成的组；

X⁴选自由CR¹⁴和N组成的组；

X⁵选自由CR¹⁵和N组成的组；

X⁶选自由CR¹⁶和N组成的组；

A、B、C和D各自独立地选自由以下组成的组：酰基、烷氧基、烷基、亚烷基、烷基氨基、炔基、酰氨基、氨基、氨基磺酰基、羧基、酯、醚、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、氢、亚氨基、硫代、磺酸酯(或者盐)和磺酰基氨基，其中任意一个可任选地被取代；

且条件为，当R⁶是2-呋喃羰基时，A、B、C、D和R¹²-R¹⁶不能全为氢。

11.如权利要求10所述的化合物，其中所述化合物具有下式V，或其盐、酯或前药，其中：

X²选自由CR¹²和N组成的组；

X³选自由CR¹³和N组成的组；

X⁴选自由CR¹⁴和N组成的组；

X⁵选自由CR¹⁵和N组成的组；

X⁶选自由CR¹⁶和N组成的组；

R¹⁷选自由以下组成的组：烷基、芳基、芳硫基、环烷基、杂环烷基、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯、1H-苯并[d][1，2，3]三唑、2，3-二氢苯并呋喃、1，4-二噁烷、1，3-二氧戊环、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯、2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯、异噁唑、异噻唑、吲嗪、吲哚、异吲哚、3H-吲哚满、吲哚满、1H-吲唑、异喹啉、咪唑、2-咪唑啉、咪唑烷、异噻唑、萘、噁唑、1，2，3-噁二唑、吗啉、2H-吡喃、4H-吡喃、哌啶、哒嗪、吡嗪、哌嗪、苯基、吡啶、嘧啶、噻吩、吡咯、2H-吡咯、2-吡咯啉、3-吡咯啉、吡咯烷、嘌呤、噻唑、吡唑、2-吡唑啉、吡唑烷、喹啉、喹唑啉、喹喔啉、1，2，3-三唑、1，3，4-噻二唑和1，3，5-三嗪，其中任意一个可任选地被取代；和

12.如权利要求11所述的化合物，或其盐、酯或前药，其中：

R¹²-R¹⁵各自独立地选自由以下组成的组：卤代、卤代烷氧基、卤代烷基和氢，其中任意一个可任选地被取代；

R⁶选自由以下组成的组：环烷基、杂环烷基、异噻唑、咪唑、苯基、吡啶、吡唑和噻唑，其可任选地被取代；和

A、B、C和D各自独立地选自由卤代和氢组成的组。

13.如权利要求9所述的化合物，其中所述化合物具有式VI，或其盐、酯或前药，其中：

X⁷选自由CR¹⁷和N组成的组；

X⁸选自由CR¹⁸和N组成的组；

X⁹选自由CR¹⁹和N组成的组；

X¹⁰选自由CR²⁰和N组成的组；

14.如权利要求13所述的化合物，或其盐、酯或前药，其中：

X⁷是CR¹⁷；X⁸是CR¹⁸；X⁹是CR¹⁹；X¹⁰是CR²⁰；

A、B、C和D各自独立地选自由卤代和氢组成的组。

15.如权利要求10所述的化合物，其中所述化合物具有式VII，或其盐、酯或前药，其中：

X²选自由CR¹²和N组成的组；

X³选自由CR¹³和N组成的组；

X⁴选自由CR1⁴和N组成的组；

X⁵选自由CR¹⁵和N组成的组；

X⁶选自由CR¹⁶和N组成的组；

16.如权利要求15所述的化合物，或其盐、酯或前药，其中：

R²¹选自由以下组成的组：烷基、环烷基、杂环烷基、异噻唑、咪唑、苯基、吡啶、吡唑和噻唑，其可任选地被取代；和

A、B、C和D各自独立地选自由卤代和氢组成的组。

17.如权利要求9所述的化合物，其中所述化合物具有式VIII，或其盐、酯或前药，其中：

18.如权利要求17所述的化合物，或其盐、酯或前药，其中：

A、B、C和D各自独立地选自由卤代和氢组成的组。

19.选自由实施例1到265组成的组的化合物。

20.如权利要求9所述的化合物，所述化合物用作药物。

21.如权利要求9所述的化合物在制备用于预防或治疗通过抑制iNOS而改善的疾病或病症的药物中的应用。

22.药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求9所述的化合物及药学上可接受的载体。