JP5927174B2 - 二環式部分を持つｔｒｐｖ１バニロイド受容体拮抗薬 - Google Patents

二環式部分を持つｔｒｐｖ１バニロイド受容体拮抗薬 Download PDF

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Description

本発明は、二環式部分を特徴とするＴＲＰＶ１拮抗薬、および可能な場合、薬学的に許容されるその塩、ならびにそれらを含有する製剤に関する。本発明の医薬組成物は、疼痛およびバニロイド受容体ＴＲＰＶ１の阻害によって寛解される他の状態の治療において有用である。
一過性受容器電位バニロイド１（ＴＲＰＶ１）は、主として一次求心性ニューロンに局在するイオンチャネルのメンバーである。カプサイシンおよびレシニフェラトキシンを含む化学的刺激物質、ならびに、低いｐＨ（＜６）、熱（＞４２℃）、およびＡＴＰ等のヌクレオシドによる、感覚ニューロン上でのＴＲＰＶ１の活性化は、チャネルを介するＣａ２＋およびＮａ＋イオンの流入につながり、細胞の脱分極および疼痛性刺激の伝達を引き起こす。炎症を抑制する（例えばＮＳＡＩＤおよびＣＯＸ−２阻害剤）または疼痛の伝達を遮断する（例えばアヘン剤）のいずれかである伝統的な鎮痛薬とは異なり、ＴＲＰＶ１チャネル阻害剤は、疼痛が生じている受容体を遮断することによって疼痛を予防することを目的としている。複数の疼痛性炎症性障害において、患者におけるＴＲＰＶ１の発現は上方調節される。疼痛標的としてのＴＲＰＶ１は、遺伝子欠失および薬理学的阻害実験によって検証されてきた。バニロイド受容体におけるカプサイシンおよび多くの他の作動薬の刺激性は、ＴＲＰＶ１を疼痛経路における主要トランスデューサーとして明確に定義するものである。ＴＲＰＶ１遺伝子の両方の複製を欠くＴＲＰＶ１マウスの特性付けは、炎症に関連する温熱性痛覚過敏の完全な欠如を示すことで、疾患におけるＴＲＰＶ１の主要な役割を実証し、かつ、既存の療法と比較して副作用プロファイルが改善される可能性を持つ新規疼痛療法として選択的ＴＲＰＶ１拮抗薬を開発するための推進力を提供している。多くの新規選択的および化学的に異なるＴＲＰＶ１拮抗薬が同定されており、これらのうちの複数が疼痛の前臨床モデルにおいて評価されてきた。それらのいくつかは、げっ歯類の炎症性疼痛のフロインド完全アジュバントモデルにおいて機械的痛覚過敏を回復させる。神経障害性疼痛モデルでは、術後疼痛およびがん疼痛において効能を示すものもある。これらのデータは、ヒトにおける幅広い疼痛状態の治療のための、このアプローチの強固な検証を提供する。
膀胱において、ＴＲＰＶ１の存在は、尿路上皮、排尿筋および線維芽細胞を含む種々の細胞型で実証された。尿路上皮中のＴＲＰＶ１が機能的であることの良好なエビデンスがある。カプサイシンは、パッチクランプしたヒト尿路上皮細胞中のＤＲＧニューロンにおいて見られるものと同様の内向きの流れを惹起する。さらに、カプサイシンは、ＴＲＰＶ１拮抗薬によって遮断されるヒト尿路上皮細胞培養におけるカルシウム取り込みを誘発し、ＴＲＰＶ１の調節が感覚ニューロンおよび尿路上皮細胞において同様であることを暗示している。過活動膀胱（ＯＡＢ）は、その症状を説明できるかもしれない他の病的または代謝的条件の非存在下で、通常は頻尿および夜間多尿症を伴う切迫性（切迫性尿失禁の有無にかかわらず）を特徴とする症候群である。遠心性成分に対してのみ作用するＯＡＢの市場を支配している抗ムスカリン化合物とは異なって、感覚神経に対してまたは尿路上皮に対して作用するＴＲＰＶ１拮抗薬は、健常な動物における生理学的な体積誘発性収縮回避（ＶＩＶＣ）および膀胱の拡張に干渉することなく、膀胱炎／過活動膀胱の多様な実験モデルにおいて有効である。
実験動物およびヒトの肺へ送達される際に咳を誘発する、クエン酸、およびカプサイシン等の刺激性化合物の文書化された能力は、気道過敏性および気管支収縮(bronco constriction)へのＴＲＰＶ１感受性神経の寄与と相まって、様々な呼吸器疾患の治療のためにＴＲＰＶ１を標的とする可能性への大きな関心につながった。これらの効果は、気道を神経支配する感覚ニューロンおよび迷走神経求心性によって高度に発現されるＴＲＰＶ１の、咳反射への主要な寄与に由来すると考えられる。前臨床研究は、現在までに、げっ歯類モデルにおける様々なＴＲＰＶ１拮抗薬の鎮咳効能を実証している。
ドライアイは、涙液および眼表面上皮における慢性機能不全である。
角膜の浸透圧濃度の変化は、ドライアイの主な原因であるサイトカイン産生および眼の炎症における主要トリガーイベントである。
ＴＲＰＶ１シグナルが、角膜上皮細胞において炎症促進性サイトカイン分泌を誘発し、高浸透圧誘発性サイトカイン産生が角膜上皮細胞においてＴＲＰＶ１拮抗薬によって予防されることのエビデンスがある。
これらのデータは、ドライアイの治療におけるＴＲＰＶ１拮抗薬の全身および局所使用について強い論理的根拠(rational)を提供する。
本発明は、式（Ｉ）のＴＲＰＶ１阻害剤
Figure 0005927174
［式中、
Ｙは、式Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥの基であり、
Figure 0005927174
ここで、
ＪおよびＫは、独立に、ＮＨまたはＯであり、
Ｗは、ＮＨ、Ｏ、結合またはＣＨ２であり、
Ｑは、ＮＨ、Ｏ、結合またはＣＨ２であり、
ｎは０または１であり、
Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、Ｕ４およびＵ５は芳香環を形成し、独立に、ＣＨ、Ｎ、Ｏ、Ｓであるか、またはそれらの１つが存在しなくてよい］
に関する。
芳香環は、Ｒ１およびＲ２基の一方または両方で場合により置換されている。
Ｕ１〜Ｕ５の１つが存在しない場合、一般式Ｉは、一または二置換の５員複素環式環（例えば、フラン、イミダゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チオフェン、ピラゾール）も含む。
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、モノ−またはビス−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、ＯＨ、フェニル、複素環によって場合により置換されていてよいＮおよびＯから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する単環式環系から独立に選択され、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、モノ−またはビス（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノのアルキル鎖は、アミノ、モノ−もしくはビス−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノまたはピペラジノ基で場合により置換されていてよく、但し、前記基の窒素原子と（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシの酸素原子または前記モノ−もしくはビス−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノの窒素原子との間には少なくとも２個の炭素原子がある。
Ｒ３は、水素であるかまたはｎ＝１でＣＨ２であり、Ｒ１＝ＣＨ２または＝ＣＨ２−ＣＨ２で環を形成する。
但し、ｎが０であり、ＱがＮＨであり、かつＷが結合である場合、ＹはＡまたはＥと異なり、化合物３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルおよびベンジル（７−オキソ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバメートを除く。
否認された化合物は、Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｌｅｔｔｅｒｓ、１７、（２００７）、１３０２〜１３０６、ＷＯ２００８／１２６０２４およびＷＯ２００５／０４０１００から公知である。
式（Ｉ）の化合物中に１個の不斉炭素が存在する場合、そのような化合物は、光学活性形態で、または光学異性体の混合物の形態で、例えばラセミ混合物の形態で存在し得る。本発明は、すべての光学異性体、およびラセミ混合物を含むそれらの混合物に関する。
第一の好ましい実施形態によれば、本発明は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物
Figure 0005927174
Figure 0005927174
［式中、Ｙは、Ａ、ＣまたはＥであり、かつＷおよびＱはＮＨであり、
ＪおよびＫは、独立に、ＮＨまたはＯであり、
ｎは０または１であり、
Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、Ｕ４およびＵ５は芳香環を形成し、独立に、ＣＨ、Ｎ、Ｏ、Ｓであるか、またはそれらの１つが存在しなくてよい］
に関する。
Ｕ１〜Ｕ５の１つが存在しない場合、一般式ＩＡは、一または二置換の５員複素環式環（例えば、フラン、イミダゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピラゾール）も含む。
Ｒ１は、上記で定義された通り、より好ましくは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、モノ−またはビス−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、複素環、ＮおよびＯから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する単環式環系、特に、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イルであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、モノ−またはビス（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノのアルキル鎖は、アミノ、モノ−もしくはビス−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノまたはピペラジノ基で場合により置換されていてよく、但し、前記基の窒素原子と（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシの酸素原子または前記モノ−もしくはビス−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノの窒素原子との間には少なくとも２個の炭素原子がある。
Ｒ２は、上記で定義された通り、好ましくは、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、モノ−またはビス−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、ＮおよびＯから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する単環式環系、特に、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イルであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、モノ−またはビス（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノのアルキル鎖は、アミノ、モノ−もしくはビス−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノまたはピペラジノ基で場合により置換されていてよく、但し、前記基の窒素原子と（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシの酸素原子または前記モノ−もしくはビス−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノの窒素原子との間には少なくとも２個の炭素原子がある。
Ｒ３は、上記で定義された通り、好ましくは、水素またはｎ＝１の場合ＣＨ２であり、Ｒ１＝ＣＨ２で環を形成する。
式ＩＡの化合物の例は、
１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素、
１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素、
１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素、
１−（２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素、
１−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素、
１−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素、
１−（４−（トリフルオロメチル）−２−モルホリノベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素、
１−（４−（トリフルオロメチル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素、
１−（４−フルオロベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素、
１−（４−クロロベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素、
１−（４−クロロ−２−（ジメチルアミノ）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素、
１−（４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素、
１−（４−クロロ−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素、
１−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素、
１−（４−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素、
１−（４−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素、
１−（４−メチルベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素、
１−（２−（ジメチルアミノ）−４−メチルベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素、
１−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素、
１−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（（ピリジン−４−イル）メチル）尿素、
１−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素、
１−（４−クロロ−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素、
１−（５−（トリフルオロメチル−フラン−２−イル）−メチル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素、
１−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−４−イル）−３−［［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］尿素、
１−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−４−イル）−３−［［２−ピロリジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］尿素、
１−［［６−メチル−２−（１−ピペリジル）−３−ピリジル］メチル］−３−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−４−イル）尿素、
１−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−４−イル）−３−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］メチル］尿素、
１−［［２−イソプロポキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−４−イル）尿素、
１−［［２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］−３−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−４−イル）尿素、
１−［［２−ジメチルアミノ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］−３−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−４−イル）尿素、
１−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル］−３−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−４−イル）尿素、
１−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−４−イル）−３−［［２−（１−ピペリジル）−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］尿素、
１−［［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］−３−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−４−イル）尿素、
１−［［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−４−イル）尿素、
１−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−フェニル）メチル］−３−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−４−イル）尿素、
１−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピロリジン−１−イル−フェニル）メチル］−３−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−４−イル）尿素、
１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）尿素、
１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）尿素、
１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）尿素、
１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）尿素、
１−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）尿素、
１−（２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）尿素、
１−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）尿素、
１−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）尿素、
１−（４−（トリフルオロメチル）−２−モルホリノベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）尿素、
１−（４−クロロベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）尿素、
１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）尿素、
１−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）尿素、
１−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）尿素、
１−（２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル）−３−［［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］尿素、
１−（２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル）−３−［［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］メチル］尿素
である。
式ＩＢの化合物の例は、
１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−５−イル）尿素、
１−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−５−イル）尿素、
１−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−５−イル）尿素
である。
式ＩＣの化合物の例は、
１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）尿素、
１−（２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）尿素、
１−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）尿素、
１−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）尿素、
１−（４−クロロベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）尿素、
１−（４−クロロ−２−（ジメチルアミノ）ベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）尿素、
１−（４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）尿素、
１−（４−クロロ−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）尿素、
１−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）尿素、
１−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）尿素、
１−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）−３−［［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］メチル］尿素、
１−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）−３−［［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］尿素、
１−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）−３−［［２−（１−ピペリジル）−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］尿素、
１−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）−３−（ｐ−トリルメチル）尿素、
１−［［６−メチル−２−（１−ピペリジル）−３−ピリジル］メチル］−３−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）尿素、
１−［［２−イソプロポキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）尿素、
１−［［２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］−３−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）尿素、
１−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）−３−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］メチル］尿素、
１−［（２−イソプロポキシ−４−メチル−フェニル）メチル］−３−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）尿素、
１−［（２−イソプロポキシ−６−メチル−３−ピリジル）メチル］−３−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）尿素、
１−［［２−ジメチルアミノ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］−３−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）尿素、
１−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）−３−［［２−ピロリジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］尿素、
１−［［２−（イミダゾール−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）尿素、
１−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル］−３−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）尿素、
１−［（４−メチル−２−ピロリジン−１−イル−フェニル）メチル］−３−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）尿素、
１−［［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］−３−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）尿素、
１−［［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）尿素
である。
第二の好ましい実施形態によれば、本発明は、式（ＩＤ）、（１Ｅ）または（１Ｆ）の化合物
Figure 0005927174
［式中、ＹはＡまたはＢであり、ＷはＮＨであり、Ｑは結合であり、かつＲ３は水素であり、
ＪおよびＫは、独立に、ＮＨまたはＯであり、
ｎは０または１である］
に関する。
Ｒ１は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、モノ−またはビス−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、ＮおよびＯから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する単環式環系、特に、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イルであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、モノ−またはビス（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノのアルキル鎖は、アミノ、モノ−もしくはビス−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノまたはピペラジノ基で場合により置換されていてよく、但し、前記基の窒素原子と（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシの酸素原子または前記モノ−もしくはビス−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノの窒素原子との間には少なくとも２個の炭素原子がある。
Ｒ２は、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、モノ−またはビス−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、ＮおよびＯから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する単環式環系、特に、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イルであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、モノ−またはビス（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノのアルキル鎖は、アミノ、モノ−もしくはビス−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノまたはピペラジノ基で場合により置換されていてよく、但し、前記基の窒素原子と（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシの酸素原子または前記モノ−もしくはビス−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノの窒素原子との間には少なくとも２個の炭素原子がある。
式１Ｄおよび１Ｅは、実質的に、Ｕ１＝Ｕ２＝Ｕ３＝Ｕ４＝Ｕ５がＣＨである式Ｉに相当する。
式ＩＤ〜Ｆの化合物の例は、
２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）アセトアミド
２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）アセトアミド
２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）アセトアミド
２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−５−イル）アセトアミド
である。
第三の好ましい実施形態によれば、本発明は、式（ＩＧ）、（ＩＨ）または（ＩＬ）の化合物
Figure 0005927174
［式中、ＹはＡ、ＣまたはＥであり、ＱはＮＨであり、かつＲ３は水素であり、
ＪおよびＫは、独立に、ＮＨまたはＯであり、
Ｗは０または結合であり、
ｎは０または１である］
に関する。
Ｒ１は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、モノ−またはビス−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、ＮおよびＯから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する単環式環系、特に、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イルであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、モノ−またはビス（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノのアルキル鎖は、アミノ、モノ−もしくはビス−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノまたはピペラジノ基で場合により置換されていてよく、但し、前記基の窒素原子と（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシの酸素原子または前記モノ−もしくはビス−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノの窒素原子との間には少なくとも２個の炭素原子がある。
Ｒ２は、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、モノ−またはビス−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、ＮおよびＯから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する単環式環系、特に、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イルであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、モノ−またはビス（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノのアルキル鎖は、アミノ、モノ−もしくはビス−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノまたはピペラジノ基で場合により置換されていてよく、但し、前記基の窒素原子と（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシの酸素原子または前記モノ−もしくはビス−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノの窒素原子との間には少なくとも２個の炭素原子がある。
但し、ｎが０であり、ＱがＮＨであり、かつＷが結合である場合、ＹはＡまたはＥと異なる。
式ＩＣは、実質的に、Ｕ１＝Ｕ２＝Ｕ３＝Ｕ４＝Ｕ５がＣＨである式Ｉに相当する。
式ＩＧ〜Ｌの化合物の例は、
Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−２−モルホリノベンジル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド、
３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−５−イル ４−（トリフルオロメチル）ベンジルカルバメート
である。
式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）の化合物は、それぞれ式１、１'または１''の化合物の反応によって調製できる尿素
Figure 0005927174
［式中、ＫおよびＹは上記で定義された通りである］に、式２の化合物
Figure 0005927174
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、Ｕ４、Ｕ５およびｎは上記で定義された通りである］を加えたものであり、ここで、１、１’、１’’および２の１つ、より一般的には２は、最初にトリホスゲンを使用してイソシアネートに変換される。代替として、所望の尿素を得るために、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を使用して、２つのアミンの一方のウリジル(uredyl)誘導体を形成し、それを他方と反応させた。化合物１、１’、１’’および２は、標準的な手順によって調製される。
式（ＩＤ〜Ｌ）の化合物は、標準的な手順によって調製できるアミドまたはカルバメートである。
本発明のさらなる態様において、可溶化アミンを担持する式Ｉの化合物は、薬学的に許容される塩、とりわけ酸付加塩の形態で調製され得る。
医療において使用するために、式Ｉの化合物の塩は、非毒性の薬学的に許容される塩となる。しかしながら、他の塩は、本発明による化合物の、またはその非毒性の薬学的に許容される塩の調製において有用となり得る。本発明の化合物の適切な薬学的に許容される塩は、例えば、本発明による化合物の溶液を、塩酸、硫酸、硝酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の薬学的に許容される酸の溶液と混合することによって形成され得る付加塩を含む。本発明の化合物の好ましい薬学的に許容される塩は、無機酸とのものである。
塩は、式Ｉの適切な化合物の遊離塩基形態を、１または複数当量の適した酸と、該塩が不溶性である溶媒もしくは媒質中、または真空下で除去される水等の溶媒中で反応させることによって等、従来の手段によって形成され得る。
本発明の組成物
本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物も提供する。医薬組成物は、１種または複数の非毒性の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化されていてよい本発明の化合物を含む。
本発明の医薬組成物は、経口的に、経直腸的に、非経口的に、大槽内に、腟内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤または点滴剤のように）、頬側に、または経口もしくは経鼻スプレーとして、ヒトおよび他の哺乳動物に投与され得る。
薬学的に許容される担体としての役割を果たすことができる材料のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロース等であるがこれらに限定されない糖類；トウモロコシデンプンおよびバレイショデンプン等であるがこれらに限定されないデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース等であるがこれらに限定されないセルロース、ならびにその誘導体；トラガカント末；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐剤ロウ等であるがこれらに限定されない添加剤；ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油等であるがこれらに限定されない油；プロピレングリコール等のグリコール類；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル等であるがこれらに限定されないエステル類；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等であるがこれらに限定されない緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、ならびに、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム等であるがこれらに限定されない他の非毒性の適合する滑沢剤であり、さらに、調合者の判断により、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および着香剤、保存剤、ならびに酸化防止剤が組成物中に存在してもよい。
非経口注射用の本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される滅菌水性または非水性の溶液、分散剤、懸濁剤または乳剤、および、使用直前に滅菌注射溶液または分散剤中に再構成するための滅菌粉末を含む。適切な水性および非水性の担体、賦形剤、溶媒またはビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、植物油（オリーブ油等）、注射用有機エステル（オレイン酸エチル等）およびそれらの適切な混合物を含む。適正な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング材料の使用によって、分散剤の事例においては所定の粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持され得る。
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤等のアジュバントも含有し得る。微生物の活動の防止は、種々の抗細菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等の包含によって確実になり得る。糖類、塩化ナトリウム等の等張剤を含むことが望ましい場合もある。注射用医薬品形態の持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン等、吸収を遅延させる作用物質の包含によってもたらされ得る。
いくつかの事例において、薬物の効果を持続させるために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を減速させることが望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって遂行され得る。このとき、薬物の吸収速度はその溶解速度によって決まり、該速度は今度は結晶サイズおよび結晶形態によって決まり得る。代替として、非経口的に投与される薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁することによって遂行される。
注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリド等の生分解性ポリマー中に薬物のマイクロカプセル化マトリクスを形成することによって作製される。薬物とポリマーとの比率および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を含む。デポー注射用製剤は、生体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルションに薬物を封入することによっても調製される。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、または、使用直前に、滅菌水もしくは他の無菌注射用媒体中に溶解もしくは分散され得る無菌の固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌できる。
経口投与用の固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。そのような固形剤形において、活性化合物は、少なくとも１種の、不活性で薬学的に許容される、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム等の添加剤または担体、ならびに／あるいは、ａ）デンプン類、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸等の充填剤または増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア等の結合剤；ｃ）グリセロール等の保湿剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケートおよび炭酸ナトリウム等の崩壊剤；ｅ）パラフィン等の溶液遅延剤；ｆ）第四級アンモニウム化合物等の吸収加速剤；ｇ）セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート等の湿潤剤；ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土等の吸収剤、ならびに、ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物等の滑沢剤と混合され得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の事例において、剤形は緩衝剤も含み得る。
同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコール等の担体を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル内の充填剤として用いることもできる。
錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、腸溶性コーティングおよび医薬製剤分野において周知である他のコーティング等、コーティングおよび外殻を伴って調製され得る。それらは、乳白剤を場合により含有してよく、消化管のある特定の部分において、場合により遅延様式で、活性成分（複数可）のみを、またはそれを優先的に放出する組成物のものであってもよい。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー性物質およびロウを含む。
活性化合物は、適切な場合、上述した担体の１つまたは複数を加えたマイクロカプセル形態であってもよい。
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。液体剤形は、活性化合物に加えて、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤、ならびにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル等の乳化剤、ならびにそれらの混合物等、当技術分野において一般に使用される不活性賦形剤を含有し得る。
経口組成物は、不活性賦形剤のほかに、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤等のアジュバント、甘味剤、香味剤、ならびに着香剤も含み得る。
懸濁剤は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタ水酸化物、ベントナイト、寒天、トラガカント、ならびにそれらの混合物等の懸濁化剤を含有し得る。
直腸または膣内投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、適切な非刺激性の担体、または室温では固体だが体温では液体となり、したがって直腸または膣腔内で融解して活性化合物を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ロウ等の担体と混合することによって調製できる、坐剤である。
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与されてもよい。当技術分野において公知の通り、リポソームは概してリン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、単膜または多重膜の水和液晶によって形成され、水性媒質中に分散される。リポソームを形成することができる任意の非毒性の、生理学的に許容され、かつ代謝可能な脂質を使用してよい。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、添加剤等を含有し得る。好ましい脂質は、別個にまたは一緒に使用される天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。
リポソームを形成するための方法は、当技術分野において公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９７６）、３３頁および以下を参照されたい。
本発明の化合物の局所投与用の剤形は、散剤、スプレー剤、軟膏剤および吸入剤を含む。活性化合物は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体および要求され得る任意の必要な保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合され得る。眼科用製剤、眼軟膏剤、散剤および液剤も、本発明の範囲内であるとして企図されている。
以下に収載するもの等の疼痛状態の治療において、適切な指示投薬量レベルは、約０．１ｍｇから２０００ｍｇ／日、好ましくは１日当たり約５ｍｇから１０００ｍｇまでである。化合物は、１日に１から３回のレジメンで投与され得る。
任意の治療において使用するために必要とされる式Ｉの化合物の量は、選択される特定の化合物または組成物だけでなく、投与経路、治療されている状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によっても変動することが理解されよう。
発明の作用物質は、種々の起源または病因論の疼痛の治療のための有用なバニロイド受容体拮抗薬であり、炎症性反応、疾患または状態の治療のための抗炎症剤としてのものである。これらは、炎症性疼痛の治療、痛覚過敏の治療、および特に重症慢性疼痛の治療に有用である。これらは、例えば、疼痛、外傷の結果として起こる、例えば熱傷に関連するまたは外科的介入後の炎症の治療に例えば術後鎮痛薬として、ならびに、多様な起源の炎症性疼痛の治療、例えば変形性関節症および関節リウマチの治療に有用である。これらは、例えばアンギナまたはがんに関連する疼痛の治療用の鎮痛薬として適している。
ＴＲＰＶ１の活性に関連する疼痛の他の形態は、頭痛、歯痛、骨盤痛、片頭痛、乳房痛および内臓痛である。
ＴＲＰＶ１が関与する障害は、疼痛に限定されない。そのような疾患は、神経関連疾患、例えば、ニューロパチー、神経損傷および脳卒中；過敏性腸症候群；胃腸障害、例えば、胃−食道逆流症、クローン病；呼吸器疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳；尿失禁；膀胱過敏症；皮膚疾患、例えば、乾癬、皮膚炎；心疾患、例えば、心筋虚血；毛髪成長関連障害、例えば、多毛症、脱毛症；鼻炎；膵炎；外陰痛；精神障害、例えば、不安または恐怖；肥満を含む。
本発明の化合物は、強力な鎮痛作用および潜在的な抗炎症活性を有し、その医薬製剤は、糖尿病性ニューロパチーおよびヘルペス後神経痛、尿失禁および咳等、特に神経障害性疼痛状態を軽減または治療すると考えられる。
本発明の化合物は、ドライアイの全身および局所治療用医薬組成物の活性成分としても有用である。
ここで、下記の例を利用して本発明を例証する。
例
市販の化合物はすべて外部業者から購入し、さらに精製することなく使用した。シリカゲル（プレコーティングしたＦ２５４ Ｍｅｒｃｋプレート）上での薄層クロマトグラフィーによって反応過程をモニターし、スポットをＵＶ光で検査し、ＫＭｎＯ４水溶液で可視化した。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル（２３０〜２４０メッシュ）を使用して実施した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内部標準としてＴＭＳを使用し、Ｖａｒｉａｎ４００ＭＨｚ分光計またはＶａｒｉａｎ２００ＭＨｚで記録した。質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤ分光計で取得した。
例１：１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素（スキーム１）
Figure 0005927174
４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン４ａの調製（スキーム２）
ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解した３−ニトロ−１，２−フェニレンジアミン３ａ（２ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ）に、ＤＣＩ（１．５当量、１９．６ｍｍｏｌ、３．１７６ｇ）を一度に添加し、反応物を２時間還流させた（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ １／石油エーテル １）。反応物を濾過し、黄色固体材料をＴＨＦおよびジエチルエーテルで洗浄して２ｇの生成物を取得し、これをさらに精製することなく下記のステップに使用した。収率＝８８％
Figure 0005927174
４−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン１ａの調製（スキーム２）
４／１ ＭｅＯＨ／ＴＨＦの混合物（１００ｍｌ）に溶解した化合物４ａ（２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）に、Ｃ／Ｐｄ１０％（５００ｍｇ）を添加し、反応物を６０ｐｓｉで終夜水素化した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ ９／ＭｅＯＨ １）。反応物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。粗固体をエーテルから結晶化して、１．５ｇの白色固体を得た。収率＝８８％
Figure 0005927174
１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素の調製
市販の４−トリフルオロメチルベンジルアミン（０．５ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、０℃でトリホスゲン（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで蒸発させ、残留物を５ｍｌのＤＭＦに溶解した。イソシアネートの溶液を、化合物１ａ（３５０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液に滴下添加し、混合物を８０℃で８時間加温した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ ９．５／ＭｅＯＨ ０．５）。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）に溶解し、水（１×２０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、２９０ｍｇの白色固体を得た。収率＝３６％
Figure 0005927174
例２：１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素（スキーム１）
Figure 0005927174
市販の２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジルアミン（０．５ｍｌ、３．７ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、０℃でトリホスゲン（１．１２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで蒸発させ、残留物を５ｍｌのＤＭＦに溶解した。イソシアネートの溶液を、化合物１ａ（３６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液に滴下添加し、混合物を８０℃で８時間加温した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ ９．５／ＭｅＯＨ ０．５）。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）に溶解し、水（１×２０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、２１０ｍｇの白色固体を得た。収率＝２８％
Figure 0005927174
例３：１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素（スキーム１）
Figure 0005927174
市販の２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジルアミン（７００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、０℃でトリホスゲン（９８９ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで蒸発させ、残留物を５ｍｌのＤＭＦに溶解した。イソシアネートの溶液を、化合物１ａ（３１９ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液に滴下添加し、混合物を８０℃で８時間加温した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ ９．５／ＭｅＯＨ ０．５）。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）に溶解し、水（１×２０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、１４０ｍｇの白色固体を得た。収率＝１８％
Figure 0005927174
例４：１−（２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素（スキーム１）
Figure 0005927174
２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル１４ａの調製（スキーム７）
市販の２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゾニトリル１３（０．５ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）にジメチルアミン（４当量、０．９５ｍｌ）を添加し、溶液を密閉容器内８０℃で終夜加熱した。反応物を蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔに溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相を蒸発させて、７３０ｍｇの淡黄色油を取得した。収率＝９４％
Figure 0005927174
２−（アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンアミン２ａの調製（スキーム７）
５ｍｌのエーテルに溶解したベンゾニトリル１４ａ（７３０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（４０ｍｌ）に懸濁したＬｉＡｌＨ４（２当量、２６０ｍｇ）に０℃で滴下添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。水の添加によって反応物をクエンチし、濾過し、塩をエーテルで洗浄した。有機相を分離し、無水物化（ａｎｈｙｄｒｉｆｉｅｄ）し、蒸発させて、７２０ｍｇの黄色油を得た。収率＝９７％
Figure 0005927174
１−（２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素の調製
アミン２ａ（１．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、０℃でトリホスゲン（１．７５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで蒸発させ、残留物を５ｍｌのＤＭＦに溶解した。イソシアネートの溶液を、化合物１ａ（８６０ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に滴下添加し、混合物を８０℃で８時間加温した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ）。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（５０ｍｌ）に溶解し、水（１×３０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、６５０ｍｇの黄色固体を得た。収率＝２８％
Figure 0005927174
例５：１−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素（スキーム１）
Figure 0005927174
４−（トリフルオロメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル１４ｂの調製（スキーム７）
市販の２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゾニトリル１３（１ｍｌ、７．２ｍｍｏｌ）にピロリジン（４当量、２．３８ｍｌ）を添加し、溶液を８０℃で終夜加熱した。反応物を蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔに溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相を蒸発させて、９４０ｍｇの黄色固体を取得した。収率＝５４％
Figure 0005927174
（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−メタンアミン２ｂの調製
５ｍｌのエーテルに溶解したベンゾニトリル１４ｂ（９４０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（４０ｍｌ）に懸濁したＬｉＡｌＨ４（２当量、２９７ｍｇ）に０℃で滴下添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。水の添加によって反応物をクエンチし、濾過し、塩をエーテルで洗浄した。有機相を分離し、無水物化し、蒸発させて、１ｇの黄色油を得た。収率＝９９％
Figure 0005927174
１−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素の調製
アミン２ｂ（０．５ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、０℃でトリホスゲン（５８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで蒸発させ、残留物を５ｍｌのＤＭＦに溶解した。イソシアネートの溶液を、化合物１ａ（２９６ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に滴下添加し、混合物を８０℃で８時間加温した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ ９．５／ＭｅＯＨ ０．５）。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）に溶解し、水（１×２０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、１７０ｍｇの黄色固体を得た。収率＝２０％
Figure 0005927174
例６：１−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素（スキーム１）
Figure 0005927174
４−（トリフルオロメチル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル１４ｃの調製（スキーム７）
市販の２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゾニトリル１３（１ｍｌ、７．２ｍｍｏｌ）にピペリジン（４当量、２．８ｍｌ）を添加し、溶液を８０℃で終夜加熱した。反応物を蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔに溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相を蒸発させて、１ｇの黄色油を取得した。収率＝５６％
Figure 0005927174
（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−メタンアミン２ｃの調製
５ｍｌのエーテルに溶解したベンゾニトリル１４ｃ（１ｇ、４ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（４０ｍｌ）に懸濁したＬｉＡｌＨ４（２当量、３０５ｍｇ）に０℃で滴下添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。水の添加によって反応物をクエンチし、濾過し、塩をエーテルで洗浄した。有機相を分離し、無水物化し、蒸発させて、９８０ｍｇの黄色油を得た。収率＝９５％
Figure 0005927174
１−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素の調製
アミン２ｃ（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、０℃でトリホスゲン（５８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで蒸発させ、残留物を５ｍｌのＤＭＦに溶解した。イソシアネートの溶液を、化合物１ａ（２６５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に滴下添加し、混合物を８０℃で８時間加温した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ ９．５／ＭｅＯＨ ０．５）。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）に溶解し、水（１×２０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、１４０ｍｇの淡黄色固体を得た。収率＝１８％
Figure 0005927174
例７：１−（４−（トリフルオロメチル）−２−（４−モルホリノ）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素（スキーム１）
Figure 0005927174
４−（トリフルオロメチル）−２−（４−モルホリノ）ベンゾニトリル１４ｄの調製（スキーム７）
市販の２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゾニトリル１３（４ｍｌ、２９ｍｍｏｌ）にモルホリン（４当量、１０ｍｌ）を添加し、溶液を８０℃で終夜加熱した。反応物を蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔに溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相を蒸発させて、６．１９ｇの黄色油を取得した。収率＝８３％
Figure 0005927174
（４−（トリフルオロメチル）−２−（４−モルホリノ）フェニル）メタンアミン２ｄの調製
１５ｍｌのエーテルに溶解したベンゾニトリル１４ｄ（６．１９ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（６０ｍｌ）に懸濁したＬｉＡｌＨ４（２当量、１．８３ｇ）に０℃で滴下添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。水の添加によって反応物をクエンチし、濾過し、塩をエーテルで洗浄した。有機相を分離し、無水物化し、蒸発させて、５．３ｇの黄色油を得た。収率＝８４％
Figure 0005927174
１−（４−（トリフルオロメチル）−２−（４−モルホリノ）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素の調製
アミン２ｄ（３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、０℃でトリホスゲン（３５０ｍｇ、１等量）を溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで蒸発させ、残留物を５ｍｌのＤＭＦに溶解した。イソシアネートの溶液を、化合物１ａ（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に滴下添加し、混合物を８０℃で８時間加温した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ ９．５／ＭｅＯＨ ０．５）。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）に溶解し、水（１×２０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、１００ｍｇの淡黄色固体を得た。収率＝２０％
Figure 0005927174
例８：１−（４−（トリフルオロメチル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素（スキーム１）
Figure 0005927174
４−（トリフルオロメチル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル１４ｅの調製（スキーム７）
ＤＭＦ中の市販の２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゾニトリル１３（１ｍｌ、７．２ｍｍｏｌ）に、１当量のＮａＨおよび１，２，４−テトラゾール（４当量、１．９８ｇ）を添加し、混合物を８０℃で終夜加熱した。反応物を蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔに溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相を蒸発させて、９００ｍｇの黄色油を取得した。収率＝５３％
Figure 0005927174
（４−（トリフルオロメチル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−メタンアミン２ｅの調製
５ｍｌのエーテルに溶解したベンゾニトリル１４ｅ（８６０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）に懸濁したＬｉＡｌＨ４（２当量、２７６ｍｇ）に０℃で滴下添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。水の添加によって反応物をクエンチし、濾過し、塩をエーテルで洗浄した。有機相を分離し、無水物化し、蒸発させて、６００ｍｇの赤色油を得た。収率＝７０％
Figure 0005927174
１−（４−（トリフルオロメチル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素の調製
アミン２ｅ（６００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、０℃でトリホスゲン（７５５ｍｇ、１等量）を溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで蒸発させ、残留物を１０ｍｌのＤＭＦに溶解した。イソシアネートの溶液を、化合物１ａ（４５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に滴下添加し、混合物を８０℃で８時間加温した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ ９．５／ＭｅＯＨ ０．５）。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）に溶解し、水（１×２０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、１１０ｍｇの橙色固体を得た。収率＝１０％
Figure 0005927174
例９：１−（４−（フルオロベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素（スキーム１）
Figure 0005927174
１−（４−（フルオロベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素の調製
市販のｐ−フルオロベンジルアミン（０．７６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、０℃でトリホスゲン（１．９８ｇ、１等量）を溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで蒸発させ、残留物を２０ｍｌのＤＭＦに溶解した。イソシアネートの溶液を、化合物１ａ（９００ｍｇ、６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に滴下添加し、混合物を８０℃で８時間加温した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ）。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（５０ｍｌ）に溶解し、水（１×３０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、４２０ｍｇの白色固体を得た。収率＝２３％
Figure 0005927174
例１０：１−（４−（クロロベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素（スキーム１）
Figure 0005927174
１−（４−（クロロベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素の調製
市販のｐ−クロロベンジルアミン（８４６ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、０℃でトリホスゲン（１．７８ｇ、１等量）を溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで蒸発させ、残留物を２０ｍｌのＤＭＦに溶解した。イソシアネートの溶液を、化合物１ａ（９００ｍｇ、６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に滴下添加し、混合物を８０℃で８時間加温した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ）。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（５０ｍｌ）に溶解し、水（１×３０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、３００ｍｇの白色固体を得た。収率＝１６％
Figure 0005927174
例１１：１−（４−クロロ−２−（ジメチルアミノ）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素（スキーム１）
Figure 0005927174
４−クロロ−２−（ジメチルアミノ）ベンゾニトリル１６ａｆの調製（スキーム８）
市販の２−フルオロ−４−クロロベンゾニトリル１５ａ（２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）にジメチルアミン（４当量、３．５ｍｌ）を添加し、溶液を密閉容器内８０℃で終夜加熱した。反応物を蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔに溶解し、水およびブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ １／石油エーテル ９を溶離液として使用するクロマトグラフィーカラムによって残留物を精製して、１．９５ｇの透明油を取得した。収率＝８７％
Figure 0005927174
２−（アミノメチル）−５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンアミン２ａｆの調製
５ｍｌのエーテルに溶解したベンゾニトリル１６ａｆ（１．９５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）に懸濁したＬｉＡｌＨ４（２当量、８２１ｍｇ）に０℃で滴下添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。水の添加によって反応物をクエンチし、濾過し、塩をエーテルで洗浄した。有機相を分離し、無水物化し、蒸発させて、２ｇの淡黄色油を得た。収率＝９８％
Figure 0005927174
１−（４−クロロ−２−（ジメチルアミノ）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素の調製
アミン２ａｆ（１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、０℃でトリホスゲン（１．６３ｇ、１等量）を溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで蒸発させ、残留物を１０ｍｌのＤＭＦに溶解した。イソシアネートの溶液を、化合物１ａ（８２０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に滴下添加し、混合物を８０℃で８時間加温した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ）。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）に溶解し、水（１×２０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、５５０ｍｇの白色固体を得た。収率＝２８％
Figure 0005927174
例１２：１−（４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素（スキーム１）
Figure 0005927174
４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル１６ａｇの調製（スキーム８）
市販の２−フルオロ−４−クロロベンゾニトリル１５ａ（３ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）にピロリジン（４当量、６．３８ｍｌ）を添加し、溶液を８０℃で終夜加熱した。反応物を蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔに溶解し、水およびブラインで洗浄した。水からの結晶化によって残留物を精製して、３．８６ｇの淡黄色固体を取得した。収率＝９７％
Figure 0005927174
（４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル）メタンアミン２ａｇの調製
１５ｍｌのエーテルに溶解したベンゾニトリル１６ａｇ（３．８ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）に懸濁したＬｉＡｌＨ４（２当量、１．４ｇ）に０℃で滴下添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。水の添加によって反応物をクエンチし、濾過し、塩をエーテルで洗浄した。有機相を分離し、無水物化し、蒸発させて、４ｇの黄色油を得た。収率＝９８％
Figure 0005927174
１−（４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素の調製
アミン２ａｇ（１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、０℃でトリホスゲン（１．４ｇ、１等量）を溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで蒸発させ、残留物を１０ｍｌのＤＭＦに溶解した。イソシアネートの溶液を、化合物１ａ（７００ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に滴下添加し、混合物を８０℃で８時間加温した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ）。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）に溶解し、水（１×２０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、３６０ｍｇの白色固体を得た。収率＝１９％
Figure 0005927174
例１３：１−（４−クロロ−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素
Figure 0005927174
４−クロロ−２−（ピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル１６ａｈの調製（スキーム８）
市販の２−フルオロ−４−クロロベンゾニトリル１５ａ（２．２ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）にピペリジン（４当量、５．６ｍｌ）を添加し、溶液を８０℃で終夜加熱した。反応物を蒸発させ、残留物に水を添加し、固体材料を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、３ｇの淡黄色固体を取得した。収率＝９７％
Figure 0005927174
（４−クロロ−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル）メタンアミン２ａｈの調製
２０ｍｌのエーテルに溶解したベンゾニトリル１６ａｈ（３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）に懸濁したＬｉＡｌＨ４（２当量、１．０３ｇ）に０℃で滴下添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。水の添加によって反応物をクエンチし、濾過し、塩をエーテルで洗浄した。有機相を分離し、無水物化し、蒸発させて、２．９２ｇの黄色油を得た。収率＝９６％
Figure 0005927174
１−（４−クロロ−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素の調製
アミン２ａｈ（１．３４ｇ、６ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、０℃でトリホスゲン（１．７８ｇ、１等量）を溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで蒸発させ、残留物を１０ｍｌのＤＭＦに溶解した。イソシアネートの溶液を、化合物１ａ（９００ｍｇ、６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に滴下添加し、混合物を８０℃で８時間加温した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ）。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（５０ｍｌ）に溶解し、水（１×４０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、７５０ｍｇの白色固体を得た。収率＝３１％
Figure 0005927174
例１４：１−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素（スキーム１）
Figure 0005927174
化合物４−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンアミン２ｉの調製（スキーム９）
１５ｍｌのエーテルに溶解した市販の４−ジメチルアミノベンゾニトリル１８ｉ（２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（４０ｍｌ）に懸濁したＬｉＡｌＨ４（２当量、１ｇ）に０℃で滴下添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。水の添加によって反応物をクエンチし、濾過し、塩をエーテルで洗浄した。有機相を分離し、無水物化し、蒸発させて、１．８５ｇの淡黄色油を得た。収率＝９０％
Figure 0005927174
１−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素の調製
４−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンアミン２ｉ（１ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、０℃でトリホスゲン（２ｇ、１等量）を溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで蒸発させ、残留物を２０ｍｌのＤＭＦに溶解した。イソシアネートの溶液を、化合物１ａ（１ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に滴下添加し、混合物を８０℃で８時間加温した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ）。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（５０ｍｌ）に溶解し、水（１×３０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、３５０ｍｇの白色固体を得た。収率＝１６％
Figure 0005927174
例１５：１−（４−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素（スキーム１）
Figure 0005927174
４−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル１８ｌの調製（スキーム９）
市販の４−クロロベンゾニトリル１７（５ｇ、３６ｍｍｏｌ）に１２ｍｌのピロリジンを添加し、反応物を密閉容器内１００℃で２４時間加熱した。反応物を蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔに溶解し、水およびブラインで洗浄した。ＡｃＯＥｔ １／石油エーテル ９を溶離液として使用するクロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、１．６８ｇの淡黄色固体を得た。収率＝３３％
Figure 0005927174
（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）メタンアミン２ｌの調製
１０ｍｌのエーテルに溶解したベンゾニトリル１８ｌ（１．６８ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（４０ｍｌ）に懸濁したＬｉＡｌＨ４（２当量、７４２ｍｇ）に０℃で滴下添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。水の添加によって反応物をクエンチし、濾過し、塩をエーテルで洗浄した。有機相を分離し、無水物化し、蒸発させて、１．４８ｇの黄色油を得た。収率＝８６％
Figure 0005927174
１−（４−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素の調製
（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）メタンアミン２ｌ（７７４ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、０℃でトリホスゲン（１．３ｇ、１等量）を溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで蒸発させ、残留物を２０ｍｌのＤＭＦに溶解した。イソシアネートの溶液を、化合物１ａ（６６０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に滴下添加し、混合物を８０℃で８時間加温した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ ９．５／ＭｅＯＨ ０．５）。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（５０ｍｌ）に溶解し、水（１×３０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、２５０ｍｇの白色固体を得た。収率＝１６％
Figure 0005927174
例１６：１−（４−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素（スキーム１）
Figure 0005927174
４−（ピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル１８ｍの調製（スキーム９）
市販の４−クロロベンゾニトリル１７（１ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）に３ｍｌのピペリジンを添加し、反応物を密閉容器内１００℃で７２時間加熱した。反応物を蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔに溶解し、水およびブラインで洗浄した。ＡｃＯＥｔ １／石油エーテル ９を溶離液として使用するクロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、１．２ｇの淡黄色固体を得た。収率＝８９％
Figure 0005927174
（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）メタンアミン２ｍの調製
１０ｍｌのエーテルに溶解したベンゾニトリル１８ｍ（１．２ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（４０ｍｌ）に懸濁したＬｉＡｌＨ４（２当量、４９３ｍｇ）に０℃で滴下添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。水の添加によって反応物をクエンチし、濾過し、塩をエーテルで洗浄した。有機相を分離し、無水物化し、蒸発させて、１ｇの橙色油を得た。収率＝８２％
Figure 0005927174
１−（４−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素の調製
（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）メタンアミン２ｍ（１．４７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、０℃でトリホスゲン（２．３ｇ、１等量）を溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで蒸発させ、残留物を２０ｍｌのＤＭＦに溶解した。イソシアネートの溶液を、化合物１ａ（１．１５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に滴下添加し、混合物を８０℃で８時間加温した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ）。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（５０ｍｌ）に溶解し、水（１×３０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、５２０ｍｇの淡黄色固体を得た。収率＝１８％
Figure 0005927174
例１７：１−（４−メチルベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素（スキーム１）
Figure 0005927174
１−（４−メチルベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素の調製
市販のｐ−メチルベンジルアミン（０．８８ｍｌ、６．９７ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、０℃でトリホスゲン（２ｇ、１当量）を溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで蒸発させ、残留物を２０ｍｌのＤＭＦに溶解した。イソシアネートの溶液を、化合物１ａ（１ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に滴下添加し、混合物を８０℃で８時間加温した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ）。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（５０ｍｌ）に溶解し、水（１×３０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、３５０ｍｇの白色固体を得た。収率＝１７％
Figure 0005927174
例１８：１−（２−（ジメチルアミノ）−４−メチルベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素（スキーム１）
Figure 0005927174
４−メチル−２−ジメチルアミノベンゾニトリル１６ｂｆの調製（スキーム８）
市販の２−フルオロ−４−メチルベンゾニトリル１５ｂ（２．５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）にジメチルアミン（４当量、４．８ｍｌ）を添加し、溶液を８０℃で終夜加熱した。反応物を蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔに溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相を蒸発させて、２．９６ｇの黄色油を取得した。収率＝９９％
Figure 0005927174
（４−メチル−２−ジメチルアミノフェニル）メタンアミン２ｂｆの調製
２５ｍｌのエーテルに溶解したベンゾニトリル１６ｂｆ（２．９ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（４０ｍｌ）に懸濁したＬｉＡｌＨ４（２当量、１．３８ｇ）に０℃で滴下添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。水の添加によって反応物をクエンチし、濾過し、塩をエーテルで洗浄した。有機相を分離し、無水物化し、蒸発させて、２．３５ｇの油を得た。収率＝８０％
Figure 0005927174
１−（２−（ジメチルアミノ）−４−メチルベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素の調製
アミン２ｂｆ（１．１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、０℃でトリホスゲン（１．９３ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで蒸発させ、残留物を１５ｍｌのＤＭＦに溶解した。イソシアネートの溶液を、化合物１ａ（１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に滴下添加し、混合物を８０℃で８時間加温した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ ９．５／ＭｅＯＨ ０．５）。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（５０ｍｌ）に溶解し、水（１×３０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、４５０ｍｇの淡黄色固体を得た。収率＝１９％
Figure 0005927174
例１９：１−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素（スキーム１）
Figure 0005927174
４−（メチル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル１６ｂｈの調製（スキーム８）
市販の２−フルオロ−４−メチルベンゾニトリル１５ｂ（２．５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）にピペリジン（４当量、７．３ｍｌ）を添加し、溶液を８０℃で終夜加熱した。反応物を蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔに溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相を蒸発させて、２．３ｇの白色油を取得した。収率＝６５％
Figure 0005927174
（４−（メチル）−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル）メタンアミン２ｂｈの調製
１５ｍｌのエーテルに溶解したベンゾニトリル１６ｂｈ（２．３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（４０ｍｌ）に懸濁したＬｉＡｌＨ４（２当量、８７３ｍｇ）に０℃で滴下添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。水の添加によって反応物をクエンチし、濾過し、塩をエーテルで洗浄した。有機相を分離し、無水物化し、蒸発させて、２．２５ｇの油を得た。収率＝９６％
Figure 0005927174
１−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素の調製
アミン２ｂｈ（１．１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、０℃でトリホスゲン（１．５６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで蒸発させ、残留物を１５ｍｌのＤＭＦに溶解した。イソシアネートの溶液を、化合物１ａ（１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に滴下添加し、混合物を８０℃で８時間加温した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ ９．５／ＭｅＯＨ ０．５）。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（５０ｍｌ）に溶解し、水（１×３０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、４５０ｍｇの白色固体を得た。収率＝２２％
Figure 0005927174
例２０：１−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（（ピリジン−４−イル）メチル）尿素（スキーム１）
Figure 0005927174
１−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（（ピリジン−４−イル）メチル）尿素の調製
市販の４−アミノメチルピリジン（２ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を６０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、０℃でトリホスゲン（５．８ｇ、２１ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで蒸発させ、残留物を２０ｍｌのＤＭＦに溶解した。イソシアネートの溶液を、化合物１ａ（３．１６ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に滴下添加し、混合物を８０℃で８時間加温した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ ９．５／ＭｅＯＨ ０．５）。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（８０ｍｌ）に溶解し、水（１×４０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、６４０ｍｇの白色固体を得た。収率＝１１％
Figure 0005927174
例２１：１−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素（スキーム１）
Figure 0005927174
１−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素の調製
市販の（６−クロロピリジン−３−イル）メタンアミン（１ｇ、７ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、０℃でトリホスゲン（１．９３ｇ、７ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで蒸発させ、残留物を１０ｍｌのＤＭＦに溶解した。イソシアネートの溶液を、化合物１ａ（１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に滴下添加し、混合物を８０℃で８時間加温した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ ９．５／ＭｅＯＨ ０．５）。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（８０ｍｌ）に溶解し、水（１×４０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、４５０ｍｇの淡黄色固体を得た。収率＝２１％
Figure 0005927174
例２２：１−（４−クロロ−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素（スキーム１）
Figure 0005927174
４−クロロ−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル１６ａｉの調製（スキーム８）
市販の２−フルオロ−４−クロロベンゾニトリル１５ａ（１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）に３−ピロリジン１−オール（２当量、１ｇ）を添加し、溶液を８０℃で終夜加熱した。反応物を蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔに溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相を蒸発させて、１．２ｇの白色油を取得した。収率＝８５％
Figure 0005927174
１−（２−（アミノメチル）−５−クロロフェニル）ピロリジン−３−オール２ａｉの調製
１５ｍｌのエーテルに溶解したベンゾニトリル１６ａｉ（１．２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（４０ｍｌ）に懸濁したＬｉＡｌＨ４（２当量、４１０ｍｇ）に０℃で滴下添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。水の添加によって反応物をクエンチし、濾過し、塩をエーテルで洗浄した。有機相を分離し、無水物化し、蒸発させて、１．１８ｇの油を得た。収率＝９６％
Figure 0005927174
１−（４−クロロ−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素の調製
１−（２−（アミノメチル）−５−クロロフェニル）ピロリジン−３−オール２ａｉ（１．１８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、０℃でトリホスゲン（１．４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで蒸発させ、残留物を１０ｍｌのＤＭＦに溶解した。イソシアネートの溶液を、化合物１ａ（６７４ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に滴下添加し、混合物を８０℃で８時間加温した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ ８／ＭｅＯＨ ２）。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（８０ｍｌ）に溶解し、水（１×４０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、３９０ｍｇの淡桃色固体を得た。収率＝２１％
Figure 0005927174
例２３：１−（５−（トリフルオロメチル−フラン−２−イル）−メチル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素（スキーム１）
Figure 0005927174
１−（５−（トリフルオロメチル−フラン−２−イル）−メチル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素の調製
ａ）トリホスゲンを使用する手順
市販の２−（アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）フラン（１ｍｌ、７．７ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、０℃でトリホスゲン（２．２０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで蒸発させ、残留物を５ｍｌのＤＭＦに溶解した。イソシアネートの溶液を、化合物１ａ（７２０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液に滴下添加し、混合物を８０℃で８時間加温した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ）。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）に溶解し、水（１×２０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、７８０ｍｇの白色固体を得た。収率＝２９％
Figure 0005927174
ｂ）ＣＤＩを使用する手順
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−アミノメチル−５−トリフルオロメチルフラン（１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（２．１ｍｏｌ当量）を添加し、混合物を７０℃で終夜加熱した。反応混合物を蒸発させ、水を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。再度合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で無水物化し、減圧下で蒸発させた。取得された油（１．６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、二環式アミン１ａを添加し（０．８ｍｏｌ当量）、次いで、取得された混合物を１００℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの混合物からの結晶化によって残留物を精製して、表題化合物を白色固体（０．７８ｇ、２．３ｍｍｏｌ、３０％収率）として取得した。
Figure 0005927174
例２４：１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）尿素（スキーム１）
Figure 0005927174
４−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン４ｂの調製（スキーム２）
ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解した２−アミノ−３−ニトロフェノール３ｂ（２ｇ、１３．００ｍｍｏｌ）に、ＤＣＩ（１．５当量、１９．６ｍｍｏｌ、３．１７６ｇ）を一度に添加し、反応物を４時間還流させた（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ １／石油エーテル １）。反応物を蒸発させ、粗材料をＨＣＬ ２Ｎに溶解し、クロロホルムで３回抽出した。合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗固体をエーテルから結晶化して、１．５ｇのベージュ色固体を得た。収率＝６５％
Figure 0005927174
４−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン１ｂの調製（スキーム２）
４／１ ＭｅＯＨ／ＴＨＦの混合物（５０ｍｌ）に溶解した化合物４ｂ（１ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）にＣ／Ｐｄ１０％（２５０ｍｇ）を添加し、反応物を６０ｐｓｉで終夜水素化した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ）。反応物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。粗固体をエーテルから結晶化して、４７６ｍｇの白色固体を得た。収率＝５５．５％
Figure 0005927174
１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）尿素の調製
市販の４−トリフルオロメチルベンジルアミン（０．５ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、０℃でトリホスゲン（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで蒸発させ、残留物を５ｍｌのＤＭＦに溶解した。イソシアネートの溶液を、化合物１ｂ（３５０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液に滴下添加し、混合物を８０℃で８時間加温した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ ９．５／ＭｅＯＨ ０．５）。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）に溶解し、水（１×２０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、２００ｍｇの白色固体を得た。収率＝２４％
Figure 0005927174
例２５：１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）尿素（スキーム１）
Figure 0005927174
１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）尿素の調製
市販の２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジルアミン（０．５ｍｌ、３．７ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、０℃でトリホスゲン（１．１２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで蒸発させ、残留物を５ｍｌのＤＭＦに溶解した。イソシアネートの溶液を、化合物１ｂ（３６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液に滴下添加し、混合物を８０℃で８時間加温した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ）。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）に溶解し、水（１×２０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、１００ｍｇの白色固体を得た。収率＝１１％
Figure 0005927174
例２６：１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）尿素（スキーム１）
Figure 0005927174
１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）尿素の調製
市販の２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジルアミン（５７２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、０℃でトリホスゲン（８０９ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで蒸発させ、残留物を５ｍｌのＤＭＦに溶解した。イソシアネートの溶液を、化合物１ｂ（２７０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液に滴下添加し、混合物を８０℃で８時間加温した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ）。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）に溶解し、水（１×２０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、７０ｍｇの白色固体を得た。収率＝１０％
Figure 0005927174
例２７：１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）尿素（スキーム１）
Figure 0005927174
１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）尿素の調製
市販の４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンジルアミン（０．５ｍｌ、３．７ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、０℃でトリホスゲン（１．１２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで蒸発させ、残留物を５ｍｌのＤＭＦに溶解した。イソシアネートの溶液を、化合物１ｂ（３６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液に滴下添加し、混合物を８０℃で８時間加温した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ ４／石油エーテル ６）。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）に溶解し、水（１×２０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、９０ｍｇの白色固体を得た。収率＝１０％
Figure 0005927174
例２８：１−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）尿素（スキーム１）
Figure 0005927174
１−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）尿素の調製
市販の４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンジルアミン（１ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、０℃でトリホスゲン（１．４１ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで蒸発させ、残留物を５ｍｌのＤＭＦに溶解した。イソシアネートの溶液を、化合物１ｂ（４７５ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液に滴下添加し、混合物を８０℃で８時間加温した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ ４／石油エーテル ６）。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）に溶解し、水（１×２０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、１２０ｍｇの白色固体を得た。収率＝９．７％
Figure 0005927174
例２９：１−（２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）尿素（スキーム１）
Figure 0005927174
１−（２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）尿素の調製
アミン２ａ（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）（スキーム７）を４０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、０℃でトリホスゲン（１．６３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで蒸発させ、残留物を５ｍｌのＤＭＦに溶解した。イソシアネートの溶液を、化合物１ｂ（８２０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に滴下添加し、混合物を８０℃で８時間加温した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ ７／石油エーテル ３）。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（５０ｍｌ）に溶解し、水（１×３０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、３００ｍｇの白色固体を得た。収率＝１４％
Figure 0005927174
例３０：１−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）尿素（スキーム１）
Figure 0005927174
１−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）尿素の調製
アミン２ｂ（２８９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）（スキーム７）を２０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、０℃でトリホスゲン（３５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで蒸発させ、残留物を５ｍｌのＤＭＦに溶解した。イソシアネートの溶液を、化合物１ｂ（１８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に滴下添加し、混合物を８０℃で８時間加温した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ）。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）に溶解し、水（１×２０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、１００ｍｇの白色固体を得た。収率＝２０％
Figure 0005927174
例３１：１−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）尿素（スキーム１）
Figure 0005927174
１−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）尿素の調製
アミン２ｃ（３５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）（スキーム７）を２０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、０℃でトリホスゲン（３９５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで蒸発させ、５ｍｌのＤＭＦに溶解した。イソシアネートの溶液を、化合物１ｂ（１００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に滴下添加し、混合物を８０℃で８時間加温した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ）。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）に溶解し、水（１×２０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、４０ｍｇの白色固体を得た。収率＝１４％
Figure 0005927174
例３２：１−（４−（トリフルオロメチル）−２−（４−モルホリノ）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）尿素（スキーム１）
Figure 0005927174
１−（４−（トリフルオロメチル）−２−（４−モルホリノ）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）尿素の調製
アミン２ｄ（３６２ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）（スキーム７）を２０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、０℃でトリホスゲン（１．１２ｇ、１等量）を溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで蒸発させ、残留物を５ｍｌのＤＭＦに溶解した。イソシアネートの溶液を、化合物１ｂ（３８４ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に滴下添加し、混合物を８０℃で８時間加温した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ）。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）に溶解し、水（１×２０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、２００ｍｇの淡バラ色固体を得た。収率＝１８％
Figure 0005927174
例３３：１−（４−クロロベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）尿素（スキーム１）
Figure 0005927174
１−（４−クロロベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）尿素の調製
市販のｐ−クロロベンジルアミン（１．６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を６０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、０℃でトリホスゲン（３．３８ｇ、１等量）を溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで蒸発させ、残留物を３０ｍｌのＤＭＦに溶解した。イソシアネートの溶液を、化合物１ｂ（１．７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液に滴下添加し、混合物を８０℃で８時間加温した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ ７／石油エーテル ３）。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（８０ｍｌ）に溶解し、水（１×５０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、５００ｍｇの白色固体を得た。収率＝１４％
Figure 0005927174
例３４：１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）尿素（スキーム１）
Figure 0005927174
５−クロロ−７−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン６の調製（スキーム３）
ＡｃＯＥｔ（１５０ｍｌ）に懸濁した２−アミノ−４−クロロ−６−ニトロフェノール５（５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）に、ＤＣＩ（３６．４ｍｍｏｌ、５．９ｇ）を一度に添加し、反応物を２時間激しく撹拌した。１００ｍｌの水を反応物に添加し、次いで、有機相を蒸発によって排除した。ＨＣｌ２０％を添加し（２０ｍｌ）、得られた固体材料を濾過し、ＨＣｌ １Ｎ、冷水、ＭｅＯＨおよびエーテルで洗浄して、５．６ｇのベージュ色固体を取得した。収率＝９８％
Figure 0005927174
７−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン１ｃの調製（スキーム３）
４／１ ＭｅＯＨ／ＤＭＦの混合物（５０ｍｌ）に溶解した化合物６（４ｇ、１８．５６ｍｍｏｌ）にＣ／Ｐｄ１０％（５００ｍｇ）を添加し、反応物を６０ｐｓｉで終夜水素化した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ ３／石油エーテル ７）。反応物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。粗固体をエーテルから結晶化して、２，８ｍｇのベージュ色固体を得た。収率＝９９％
Figure 0005927174
１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）尿素の調製
市販の４−トリフルオロメチルベンジルアミン（１ｍｌ、７ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、０℃でトリホスゲン（２ｇ、７ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで蒸発させ、残留物を５ｍｌのＤＭＦに溶解した。イソシアネートの溶液を、化合物１ｃ（７００ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に滴下添加し、混合物を８０℃で８時間加温した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ ４／石油エーテル ６）。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）に溶解し、水（１×２０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、３２０ｍｇの白色固体を得た。収率＝１９．５％
Figure 0005927174
例３５：１−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）尿素（スキーム１）
Figure 0005927174
１−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）尿素の調製
アミン２ｂ（７９５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）（スキーム７）を２０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、０℃でトリホスゲン（９７９ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで蒸発させ、残留物を５ｍｌのＤＭＦに溶解した。イソシアネートの溶液を、化合物１ｃ（３３０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に滴下添加し、混合物を８０℃で８時間加温した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ １／石油エーテル １）。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）に溶解し、水（１×２０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、２４０ｍｇの白色固体を得た。収率＝２６％
Figure 0005927174
例３６：１−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）尿素（スキーム１）
Figure 0005927174
１−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）尿素の調製
アミン２ｃ（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）（スキーム７）を２０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、０℃でトリホスゲン（１．１３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで蒸発させ、残留物を５ｍｌのＤＭＦに溶解した。イソシアネートの溶液を、化合物１ｃ（３９０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に滴下添加し、混合物を８０℃で８時間加温した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ １／石油エーテル １）。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）に溶解し、水（１×２０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、１６０ｍｇの白色固体を得た。収率＝１４％
Figure 0005927174
例３７：１−（２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル）−３−［［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］尿素
Figure 0005927174
１−（２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル）−３−［［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］尿素の調製
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル）］−メタンアミン（１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（２．１ｍｏｌ当量）を添加し、混合物を７０℃で終夜加熱した。反応混合物を蒸発させ、水を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。再度合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で無水物化し、減圧下で蒸発させた（定量的収率）。取得された油（０．３４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、二環式アミン１ｃ（スキーム３）を添加し（０．８ｍｏｌ当量）、次いで、取得された混合物を１００℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ：石油エーテル）によって精製して、生成物を白色固体（０．０６４ｇ、２０％収率）として取得した。
Figure 0005927174
例３８：１−（２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル）−３−［［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］メチル］尿素
Figure 0005927174
１−（２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル）−３−［［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］メチル］尿素の調製
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−アミノメチル−５−トリフルオロメチルフラン（１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（２．１ｍｏｌ当量）を添加し、混合物を７０℃で終夜加熱した。反応混合物を蒸発させ、水を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。再度合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で無水物化し、減圧下で蒸発させた（１．６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）。取得された油（０．３１ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、二環式アミン１ｃ（スキーム３）を添加し（０．８ｍｏｌ当量、０．１５ｇ）、次いで、取得された混合物を１００℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を白色固体（０．０５ｇ、１３％収率）として取得した。
Figure 0005927174
例３９：１−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−４−イル）−３−［［２−ピロリジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］尿素
Figure 0005927174
２−（１−ピロリジン）−６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−カルボニトリル２８ｅの調製（スキーム１４）
２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル（０．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）にピロリジン（４ｍｏｌ当量）を添加し、混合物を未希釈のまま９０℃で３時間加熱した。混合物を濃縮し、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。再度合わせた有機相を無水物化し、蒸発乾固して、２−（１−ピロリジン）−６−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリルを淡黄色油（０．８８ｇ、定量的収率）として取得した。
Figure 0005927174
２−（１−ピロリジン）−６−（トリフルオロメチル）−３−アミノメチル−ピリジン２９ｅの調製
０℃で撹拌したＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（０．２６ｇ、２ｍｏｌ当量）の混合物に、ニトリル２８ｅ（０．８８ｇ）を小分けにして添加した。次いで、混合物を室温で終夜撹拌した。０℃での水添加によって過剰のＬｉＡｌＨ４を分解し、形成された固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、濾液を分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４で無水物化し、蒸発乾固して、２９ｅを淡黄色油（０．５８ｇ、２．３ｍｍｏｌ、７０％収率）として取得し、さらに精製することなく使用した。
１−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−４−イル）−３−［［２−ピロリジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］尿素の調製
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２−（１−ピロリジニル（ｐｉｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ））−６−（トリフルオロメチル）−３−アミノメチル−ピリジン２９ｅ（０．５８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（２．１ｍｏｌ当量、０．７７ｇ）を添加し、混合物を５時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、水を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。再度合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で無水物化し、減圧下で蒸発させた。取得された油（０．９ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、二環式アミン１ａを添加し（０．８ｍｏｌ当量、０．３１ｇ）、次いで、取得された混合物を１００℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をクロマトグラフィー（９．５：０．５ ＥｔｏＡｃ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物を淡黄色固体（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１２％収率）として取得した。
Figure 0005927174
例４０：１−［［６−メチル−２−（１−ピペリジル）−３−ピリジル］メチル］−３−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−４−イル）尿素
Figure 0005927174
２−（１−ピペリジル）−６−メチル−ピリジン−３−カルボニトリル３２ｂの調製（スキーム１６）
２−クロロ−６−メチル−３−ピリジンカルボニトリル（１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）にピペリジン（２．５６ｍＬ、４ｍｏｌ当量）を添加し、混合物を未希釈のまま９０℃で４時間加熱した。混合物を濃縮し、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。再度合わせた有機相を無水物化し、蒸発乾固して、３２ｂを淡黄色油（１．２８ｇ、定量的収率）として取得した。
Figure 0005927174
［６−メチル−２−（１−ピペリジル）−３−ピリジル］メタンアミン３３ｂの調製
０℃で撹拌したＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（０．５５ｇ、２ｍｏｌ当量）の混合物に、ニトリル３２ｂ（１．４４ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。次いで、混合物を室温で終夜撹拌した。０℃での水添加によって過剰のＬｉＡｌＨ４を分解し、形成された固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、濾液を分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４で無水物化し、蒸発乾固して、３３ｂを黄色油（１．０６ｇ、５．１８ｍｍｏｌ、７４％収率）として取得し、さらに精製することなく使用した。
１−［［６−メチル−（１−ピペリジル）−３−ピリジル］メチル］−３−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−４−イル）尿素の調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３３ｂ（１．０６ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（２．１ｍｏｌ当量、１．７６ｇ）を添加し、混合物を６時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、水を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。再度合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で無水物化し、減圧下で蒸発させた。取得された油（１．０４ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、二環式アミン１ａを添加し（０．８ｍｏｌ当量、０．４０ｇ）、次いで、取得された混合物を１００℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をクロマトグラフィー（１００％ＥｔｏＡｃ））によって精製して、生成物を淡黄色固体（０．３０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、３１％収率）として取得した。
Figure 0005927174
例４１：１−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−４−イル）−３−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］メチル］尿素
Figure 0005927174
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（０．１４８ｇ、０．３７ｍｏｌ当量）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（２．２ｍｏｌ当量、０．５ｍＬ）中で可溶化したアミン１ａ（０．２ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（２．２ｍｏｌ当量、０．５ｍＬ）中で可溶化した［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］メタンアミン（１ｍｏｌ当量、０．２３ｇ）を一度に添加した。取得された混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。再度合わせた有機相を硫酸ナトリウムで無水物化し、蒸発乾固した。残留物をクロマトグラフィー（９．５：０．５ ＥｔｏＡｃ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物を黄色固体（０．０７５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１６％収率）として取得した。
Figure 0005927174
例４２：１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−５−イル）尿素（スキーム１）
Figure 0005927174
５−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン１１の調製（スキーム５）
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の２−アミノ−３−ニトロフェノール（４．６２ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモ酢酸エチル（３．３ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．５６ｇ、３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）に溶解し、水（１×２０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。エーテル／ヘキサンからの結晶化による粗残留物の精製により、４．６５ｇの黄色固体を得た。収率：８０％
Figure 0005927174
５−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン１ｅの調製
４／１ ＭｅＯＨ／ＴＨＦの混合物（５０ｍｌ）に溶解した化合物１１（２．３ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）にＣ／Ｐｄ１０％（５００ｍｇ）を添加し、反応物を６０ｐｓｉで終夜水素化した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ ３／石油エーテル ７）。反応物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。粗固体をエーテルから結晶化して、１．７５ｇのベージュ色固体を得た。収率＝９０％
Figure 0005927174
１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−５−イル）尿素の調製
市販の４−トリフルオロメチルベンジルアミン（１ｍｌ、７ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、０℃でトリホスゲン（２ｇ、７ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで蒸発させ、残留物を５ｍｌのＤＭＦに溶解した。イソシアネートの溶液を、化合物１ｅ（７６６ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に滴下添加し、混合物を８０℃で８時間加温した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ）。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）に溶解し、水（１×２０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、５５０ｍｇの白色固体を得た。収率＝３２％
Figure 0005927174
例４３：１−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−５−イル）尿素（スキーム１）
Figure 0005927174
１−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−５−イル）尿素の調製
アミン２ｂ（４７１ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）（スキーム７）を２０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、０℃でトリホスゲン（５７６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで蒸発させ、残留物を５ｍｌのＤＭＦに溶解した。イソシアネートの溶液を、化合物１ｅ（２１３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に滴下添加し、混合物を８０℃で８時間加温した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ）。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）に溶解し、水（１×２０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、１２０ｍｇの白色固体を得た。収率＝２１％
Figure 0005927174
例４４：１−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−５−イル）尿素（スキーム１）
Figure 0005927174
１−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−５−イル）尿素の調製
アミン２ｃ（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）（スキーム７）を２０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、０℃でトリホスゲン（１．１３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで蒸発させ、残留物を５ｍｌのＤＭＦに溶解した。イソシアネートの溶液を、化合物１ｅ（４２５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に滴下添加し、混合物を８０℃で８時間加温した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ）。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）に溶解し、水（１×２０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、５３０ｍｇの白色固体を得た。収率＝４５％
Figure 0005927174
例４５：１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）尿素（スキーム１）
Figure 0005927174
６−クロロ−８−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン１２の調製（スキーム６）
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の２−アミノ−４−クロロ−６−ニトロフェノール（５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモ酢酸エチル（３ｍｌ、２６．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４ｇ、２９．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）に溶解し、ＮａＯＨ５％、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。エーテル／ＡｃＯＥｔからの結晶化による粗残留物の精製により、１．１３ｇのベージュ色固体を得た。収率：１９％
Figure 0005927174
８−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン１ｆの調製
４／１／１ ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／ＤＭＦの混合物（６０ｍｌ）に溶解した化合物１２（１．１３ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）にＣ／Ｐｄ１０％（２５０ｍｇ）を添加し、反応物を６０ｐｓｉで終夜水素化した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ ３／石油エーテル ７）。反応物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。粗固体をエーテルから結晶化して、４８４ｍｇのベージュ色固体を得た。収率＝４９％
Figure 0005927174
１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）尿素の調製
市販の４−トリフルオロメチルベンジルアミン（０．６ｍｌ、４．２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、０℃でトリホスゲン（１．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで蒸発させ、残留物を５ｍｌのＤＭＦに溶解した。イソシアネートの溶液を、化合物１ｆ（４６０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に滴下添加し、混合物を８０℃で８時間加温した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ）。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）に溶解し、水（１×２０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、２５０ｍｇの白色固体を得た。収率＝２４％
Figure 0005927174
例４６：１−（２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）尿素（スキーム１）
Figure 0005927174
１−（２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）尿素の調製
アミン２ａ（４８０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）（スキーム７）を２０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、０℃でトリホスゲン（６５３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで蒸発させ、残留物を５ｍｌのＤＭＦに溶解した。イソシアネートの溶液を、化合物１ｆ（３２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に滴下添加し、混合物を８０℃で８時間加温した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ １／石油エーテル １）。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（５０ｍｌ）に溶解し、水（１×３０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、１３０ｍｇの白色固体を得た。収率＝１９％
Figure 0005927174
例４７：１−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）尿素（スキーム１）
Figure 0005927174
１−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）尿素の調製
アミン２ｂ（７５０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）（スキーム７）を２０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、０℃でトリホスゲン（９２０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで蒸発させ、残留物を５ｍｌのＤＭＦに溶解した。イソシアネートの溶液を、化合物１ｆ（６２０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に滴下添加し、混合物を８０℃で８時間加温した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ １／石油エーテル １）。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）に溶解し、水（１×２０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、１２０ｍｇの白色固体を得た。収率＝９％
Figure 0005927174
例４８：１−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）尿素（スキーム１）
Figure 0005927174
１−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）尿素の調製
アミン２ｃ（４２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）（スキーム７）を２０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、０℃でトリホスゲン（４７５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで蒸発させ、５ｍｌのＤＭＦに溶解した。イソシアネートの溶液を、化合物１ｆ（１８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に滴下添加し、混合物を８０℃で８時間加温した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ １／石油エーテル １）。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）に溶解し、水（１×２０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、１６０ｍｇの白色固体を得た。収率＝３２％
Figure 0005927174
例４９：１−（４−クロロベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）尿素（スキーム１）
Figure 0005927174
１−（４−クロロベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）尿素の調製
市販のｐ−クロロベンジルアミン（０．９８ｍｌ、８ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、０℃でトリホスゲン（２．３７ｇ、１当量）を溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで蒸発させ、残留物を２０ｍｌのＤＭＦに溶解した。イソシアネートの溶液を、化合物１ｆ（１．４２ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に滴下添加し、混合物を８０℃で８時間加温した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ １／石油エーテル １）。溶媒を蒸発させ、粗製物に５％ＨＣｌを添加した。固体を濾過し、水、ＭｅＯＨおよびジエチルエーテルで洗浄して、１．６ｇの白色生成物を取得した。収率＝６８％
Figure 0005927174
例５０：１−（４−クロロ−２−（ジメチルアミノ）ベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）尿素（スキーム１）
Figure 0005927174
１−（４−クロロ−２−（ジメチルアミノ）ベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）尿素の調製
アミン２ａｆ（１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）（スキーム８）を２０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、０℃でトリホスゲン（１．６３ｇ、１等量）を溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで蒸発させ、残留物を１０ｍｌのＤＭＦに溶解した。イソシアネートの溶液を、化合物１ｆ（８６０ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に滴下添加し、混合物を８０℃で８時間加温した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ １／石油エーテル １）。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）に溶解し、水（１×２０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、４５０ｍｇの白色固体を得た。収率＝２８％
Figure 0005927174
例５１：１−（４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）尿素（スキーム１）
Figure 0005927174
１−（４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）尿素の調製
アミン２ａｇ（１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）（スキーム８）を４０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、０℃でトリホスゲン（１．４６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで蒸発させ、５ｍｌのＤＭＦに溶解した。イソシアネートの溶液を、化合物１ｆ（９８０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中溶液に滴下添加し、混合物を８０℃で８時間加温した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ １／石油エーテル １）。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（５０ｍｌ）に溶解し、水（１×３０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、２５０ｍｇの白色固体を得た。収率＝１３％
Figure 0005927174
例５２：１−（４−クロロ−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）尿素（スキーム１）
Figure 0005927174
１−（４−クロロ−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）尿素の調製
アミン２ａｈ（１．７ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）（スキーム８）を５０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、０℃でトリホスゲン（２．２６ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで蒸発させ、５ｍｌのＤＭＦに溶解した。イソシアネートの溶液を、化合物１ｆ（１．５ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中溶液に滴下添加し、混合物を８０℃で８時間加温した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ １／石油エーテル １）。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（５０ｍｌ）に溶解し、水（１×３０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、２１０ｍｇの白色固体を得た。収率＝７％
Figure 0005927174
例５３：１−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）尿素（スキーム１）
Figure 0005927174
１−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）尿素の調製
アミン２ｂｈ（１．０８ｇ、５．３ｍｍｏｌ）（スキーム８）を４０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、０℃でトリホスゲン（１．５６ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで蒸発させ、残留物を１５ｍｌのＤＭＦに溶解した。イソシアネートの溶液を、化合物１ｆ（１ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に滴下添加し、混合物を８０℃で８時間加温した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ １／石油エーテル ９）。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（５０ｍｌ）に溶解し、水（１×３０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、１５０ｍｇの白色固体を得た。収率＝７％
Figure 0005927174
例５４：１−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）尿素（スキーム１）
Figure 0005927174
１−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）尿素の調製
市販の（６−クロロピリジン−３−イル）メタンアミン（８００ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、０℃でトリホスゲン（１．５４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで蒸発させ、残留物を１０ｍｌのＤＭＦに溶解した。イソシアネートの溶液を、化合物１ｆ（９００ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に滴下添加し、混合物を８０℃で８時間加温した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ ９．５／ＭｅＯＨ ０．５）。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（８０ｍｌ）に溶解し、水（１×４０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、１８０ｍｇのベージュ色固体を得た。収率＝１２％
Figure 0005927174
例５５：２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）アセトアミド（スキーム１０）
Figure 0005927174
２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）アセトアミドの調製
４−トリフルオロメチルフェニル酢酸（３００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＴＨＦに溶解し、０℃でＤＥＰＣ（０．２８ｍｌ、１．３当量）およびアミン１ａ（２６０ｍｇ、１．２当量）を溶液に添加した。混合物を８０℃で終夜加温し、次いで蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）に溶解し、水（１×２０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。ＡｃＯＥｔを溶離液として使用するクロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、１５０ｍｇの白色固体を得た。収率＝３０％
Figure 0005927174
例５６：２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）アセトアミド（スキーム１０）
Figure 0005927174
２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）アセトアミドの調製
４−トリフルオロメチルフェニル酢酸（４５３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＴＨＦに溶解し、０℃でＤＥＰＣ（０．４３ｍｌ、１．３当量）およびアミン１ｂ（４００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を８０℃で終夜加温し、次いで蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）に溶解し、水（１×２０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。ＡｃＯＥｔを溶離液として使用するクロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、３６０ｍｇの白色固体を得た。収率＝４８％
Figure 0005927174
例５７：２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）アセトアミド（スキーム１０）
Figure 0005927174
２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）アセトアミドの調製
４−トリフルオロメチルフェニル酢酸（４５３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＴＨＦに溶解し、０℃でＤＥＰＣ（０．４３ｍｌ、１．３当量）およびアミン１ｃ（４００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を８０℃で終夜加温し、次いで蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）に溶解し、水（１×２０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。ＡｃＯＥｔ ３／石油エーテル ７を溶離液として使用するクロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、３４０ｍｇの白色固体を得た。収率＝４６％
Figure 0005927174
例５８：２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−５−イル）アセトアミド（スキーム１０）
Figure 0005927174
２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−５−イル）アセトアミドの調製
４−トリフルオロメチルフェニル酢酸（４０８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＴＨＦに溶解し、０℃でＤＥＰＣ（０．３５８ｍｌ、１．２当量）およびアミン１ｄ（４２７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を８０℃で終夜加温し、次いで蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）に溶解し、水（１×２０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。ＡｃＯＥｔを溶離液として使用するクロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、５５０ｍｇの白色固体を得た。収率＝７８．５％
Figure 0005927174
例５９：Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボキサミド（スキーム１１）
Figure 0005927174
２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボン酸２１の調製
２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸（１．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＴＨＦに懸濁し、０℃でＣＤＩ（１．９ｇ、１．５当量）を添加した。混合物を８０℃で５時間加温した。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）に溶解し、水（１×２０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／エーテルからの結晶化による粗残留物の精製により、５２０ｍｇの橙色固体を得た。収率＝３７％
Figure 0005927174
Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボキサミドの調製
２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボン酸２１（２６０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＴＨＦに溶解し、０℃でＤＥＰＣ（０．２６０ｍｌ、１．２当量）および４−クロロ−２−トリフルオロベンジルアミン（０．２５ｍｌ、１．２当量）を溶液に添加した。混合物を８０℃で終夜加温し、次いで蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）に溶解し、水（１×２０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。ＡｃＯＥｔ ３／石油エーテル ７を溶離液として使用するクロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、１１０ｍｇの白色固体を得た。収率＝２２．５％
Figure 0005927174
例６０：Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボキサミド（スキーム１１）
Figure 0005927174
Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボキサミドの調製
２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボン酸２１（５６０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＴＨＦに溶解し、０℃でＤＥＰＣ（０．５５ｍｌ、１．２当量）およびアミン２ｃ（９６４ｍｇ、１．２当量）を溶液に添加した。混合物を８０℃で終夜加温し、次いで蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）に溶解し、水（１×２０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。ＡｃＯＥｔ ４／石油エーテル ６を溶離液として使用するクロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、２５０ｍｇの淡黄色固体を得た。収率＝１９％
Figure 0005927174
例６１：Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−２−モルホリノベンジル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボキサミド（スキーム１１）
Figure 0005927174
Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−２−モルホリノベンジル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボキサミドの調製
２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボン酸２１（２４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＴＨＦに溶解し、０℃でＤＥＰＣ（０．２３ｍｌ、１．２当量）およびアミン２ｄ（４２０ｍｇ、１．２当量）を溶液に添加した。混合物を８０℃で終夜加温し、次いで蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）に溶解し、水（１×２０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。ＡｃＯＥｔ ４／石油エーテル ６を溶離液として使用するクロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、１００ｍｇの白色固体を得た。収率＝１８％
Figure 0005927174
例６２：Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−５−カルボキサミド（スキーム１１）
Figure 0005927174
Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アミノ−３−ヒドロキシベンズアミド２２ａの調製
２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸（２ｇ、１３ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＭＦに溶解し、０℃でＥＤＣＩ（２．７ｇ、１．２当量）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．９ｇ、１．２当量）および４−トリフルオロメチルベンジルアミン（２ｍｌ、１．２当量）を添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）に溶解し、水（１×２０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／エーテルからの結晶化による粗残留物の精製により、３．５ｇのベージュ色固体を得た。収率＝８６％
Figure 0005927174
Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−５−カルボキサミドの調製
Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アミノ−３−ヒドロキシベンズアミド２２ａ（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＭＦに溶解し、０℃でＴＥＡ（０．９ｍｌ、２当量）および塩化クロロアセチル（０．３ｍｌ、１．２当量）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（８８５ｍｇ、２当量）を添加し、反応物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）に溶解し、水（１×２０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。ＡｃＯＥｔ １／石油エーテル １を溶離液として使用するクロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、５００ｍｇの白色固体を得た。収率＝４４％
Figure 0005927174
例６３：Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−５−カルボキサミド（スキーム１１）
Figure 0005927174
Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−２−アミノ−３−ヒドロキシベンズアミド２２ｂの調製
２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸（１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＭＦに溶解し、０℃でＥＤＣＩ（１．４ｇ、１．２当量）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１ｇ、１．２等量）およびアミン２ｃ（２ｇ、１．２当量）を添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）に溶解し、水（１×２０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／エーテルからの結晶化による粗残留物の精製により、１．６ｇのベージュ色固体を得た。収率＝６２．５％［Ｍ＋１］３９３．４（Ｃ２０Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値は３９３．４）。
Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−５−カルボキサミドの調製
Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−２−アミノ−３−ヒドロキシベンズアミド２２ｂ（２．５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＭＦに溶解し、０℃でＴＥＡ（１．８ｍｌ、２当量）および塩化クロロアセチル（０．６ｍｌ、１．２当量）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（１．７７ｇ、２当量）を添加し、反応物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）に溶解し、水（１×２０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。ＡｃＯＥｔ １／石油エーテル １を溶離液として使用するクロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、１ｇの白色固体を得た。収率＝３６％
Figure 0005927174
例６４：Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド（スキーム１１）
Figure 0005927174
Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−３−アミノ−２−ヒドロキシベンズアミド２４ｂの調製
３−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸（１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＭＦに溶解し、０℃でＥＤＣＩ（１．４ｇ、１．２当量）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１ｇ、１．２等量）およびアミン２ｃ（２ｇ、１．２当量）を添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）に溶解し、水（１×２０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。ＡｃＯＥｔ １／石油エーテル ９を溶離液として使用するクロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、１．３ｇのベージュ色固体を得た。収率＝５１％［Ｍ＋１］３９３．４（Ｃ２０Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値は３９３．４）。
Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボキサミドの調製
Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−３−アミノ−２−ヒドロキシベンズアミド２４ｂ（８３０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＭＦに溶解し、０℃でＴＥＡ（０．５８ｍｌ、２当量）および塩化クロロアセチル（０．２ｍｌ、１．２当量）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（５８０ｍｇ、２当量）を添加し、反応物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）に溶解し、水（１×２０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。ＡｃＯＥｔ １／石油エーテル １を溶離液として使用するクロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、４６０ｍｇの白色固体を得た。収率＝５０％
Figure 0005927174
例６５：３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−５−イル４−（トリフルオロメチル）ベンジルカルバメート（スキーム１２）
Figure 0005927174
５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン２５の調製
ＴＥＡ（３，３４ｍｌ、２当量）および後に塩化クロロアセチル（１，１５ｍｌ、１．２当量）を、２０ｍｌのＤＭＦ中の市販の２−アミノベンゼン−１，３−ジオール（１，５ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。室温で１時間撹拌した後、Ｋ２ＣＯ３（３，３ｇ、２当量）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物に水を添加した。濾過後、固体材料をＭｅＯＨおよびジエチルエーテルで洗浄して、４１０ｍｇの灰色固体を得た。収率＝２１％
Figure 0005927174
３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−５−イル４−（トリフルオロメチル）ベンジルカルバメートの調製
４−トリフルオロメチルベンジルアミン（０．５２ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、０℃でトリホスゲン（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで蒸発させ、残留物を５ｍｌのＤＭＦに溶解した。イソシアネートの溶液を、化合物２５（４００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３４ｍｌ、１当量）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に滴下添加し、混合物を室温で８時間撹拌した（ＴＬＣ ＡｃＯＥｔ １／石油エーテル １）。溶媒を蒸発させ、粗製物をＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）に溶解し、水（１×２０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、４００ｍｇの白色固体を得た。収率＝４５％
Figure 0005927174
例６６：１−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−４−イル）−３−［［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］尿素
Figure 0005927174
１−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−４−イル）−３−［［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］尿素の調製
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３−アミノメチル−６−トリフルオロメチルピリジン（１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（２．１ｍｏｌ当量）を添加し、混合物を７０℃で終夜加熱した。反応混合物を蒸発させ、水を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。再度合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で無水物化し、減圧下で蒸発させた。取得された油（０．９６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、二環式アミン１ａを添加し（０．８ｍｏｌ当量）、次いで、取得された混合物を１００℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの混合物からの結晶化によって精製して、生成物を淡黄色固体（０．４２ｇ、１．２ｍｍｏｌ、３４％収率）として取得した。
Figure 0005927174
例６７：１−［［２−イソプロポキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−４−イル）尿素
Figure 0005927174
２−イソプロポキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル２６ａの調製（スキーム１３）
イソプロパノール（１０ｍＬ）中のＮａＨ６０％（４ｍｏｌ当量）の混合物に、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリル（０．５ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を５０℃で終夜加熱した。溶媒を蒸留し、水を残留物に添加した。水溶液をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機相を減圧下で蒸発させて、ｅを白色固体（０．８４ｇ、定量的収率）として得た。
Figure 0005927174
［２−イソプロポキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン２７ａの調製
０℃で撹拌したＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（０．２８ｇ、２ｍｏｌ当量）の混合物に、ニトリル２６ａ（０．８４ｇ、３．６６ｍｍｏｌ））を小分けにして添加した。次いで、混合物を室温で終夜撹拌した。０℃での水添加によって過剰のＬｉＡｌＨ４を分解し、形成された固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、濾液を分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４で無水物化し、蒸発乾固して、２７ａを黄色油（０．８０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、９６％収率）として取得した。
１−［［２−イソプロポキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−４−イル）尿素の調製
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２７ａ（０．８５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（２．１ｍｏｌ当量、１．２４ｇ）を添加し、混合物を７０℃で終夜加熱した。反応混合物を蒸発させ、水を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。再度合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で無水物化し、減圧下で蒸発させた（淡黄色油、１．２５ｇ、定量的収率）。取得された油（０．５９ｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、二環式アミン１ａを添加し（０．８ｍｏｌ当量、０．２１ｇ）、次いで、取得された混合物を１００℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を白色結晶固体（０．１５ｇ、０．４ｍｍｏｌ、３６％収率）として取得した。
Figure 0005927174
例６８：１−［［２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］−３−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−４−イル）尿素
Figure 0005927174
２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリル２８ａの調製（スキーム１４）
イソプロパノール（２０ｍＬ）中のＮａＨ６０％（４ｍｏｌ当量）の混合物に、２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル（０．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を５０℃で終夜加熱した。溶媒を蒸留し、水を残留物に添加した。水溶液をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機相を減圧下で蒸発させて、ｅを黄色固体（０．４５ｇ、８２％収率、１．９６ｍｍｏｌ）として得た。
Figure 0005927174
［２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メタンアミン２９ａの調製
０℃で撹拌したＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（０．１５ｇ、２ｍｏｌ当量）の混合物に、ニトリル２８ａ（０．４５ｇ、１．９６ｍｍｏｌ））を小分けにして添加した。次いで、混合物を室温で終夜撹拌した。０℃での水添加によって過剰のＬｉＡｌＨ４を分解し、形成された固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、濾液を分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４で無水物化し、蒸発乾固して、２９ａを黄色油（０．４２ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、９４％収率）として取得し、さらに精製することなく次の反応に使用した。
１−［［２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］−３−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−４−イル）尿素の調製
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２９ａ（０．４２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（２．１ｍｏｌ当量、０．６１ｇ）を添加し、混合物を７０℃で終夜加熱した。反応混合物を蒸発させ、水を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。再度合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で無水物化し、減圧下で蒸発させた（淡黄色油、０．５２ｇ、定量的収率）。取得された油（０．２５ｇ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、二環式アミン１ａを添加し（０．８ｍｏｌ当量、０．０９ｇ）、次いで、取得された混合物を１００℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を淡黄色固体（０．０８ｇ、０．４ｍｍｏｌ、２７％収率）として取得した。
Figure 0005927174
例６９：１−［［２−ジメチルアミノ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］−３−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−４−イル）尿素
Figure 0005927174
２−ジメチルアミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリル２８ｄの調製（スキーム１４）
２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（０．８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）にヘキサメチルホスホルアミド（６ｍｏｌ当量、４．１６ｍＬ）を添加し、混合物を１５０℃で４８時間加熱した。反応混合物を室温で冷却し、水およびブラインを添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（４×３５ｍＬ）で抽出した。再度合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、２８ｄを黄色油（１．０１ｇ、定量的収率）として取得した。
Figure 0005927174
３−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−アミン２９ｄの調製
０℃で撹拌したＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（０．５ｇ、２ｍｏｌ当量）の混合物に、ニトリル２８ｄ（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ））を小分けにして添加した。次いで、混合物を室温で終夜撹拌した。０℃での水添加によって過剰のＬｉＡｌＨ４を分解し、形成された固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、濾液を分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４で無水物化し、蒸発乾固して、２９ｄを黄色油（０．７８ｇ、３．５ｍｍｏｌ、７６％収率）として取得し、さらに精製することなく使用した。
１−［［２−ジメチルアミノ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］−３−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−４−イル）尿素の調製
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の２９ｄ（０．７８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（２．１ｍｏｌ当量、１．２１ｇ）を添加し、混合物を７０℃で終夜加熱した。反応混合物を蒸発させ、水を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。再度合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で無水物化し、減圧下で蒸発させた（淡橙色油、定量的収率）。取得された油（０．７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、二環式アミン１ａを添加し（０．８ｍｏｌ当量、０．２６ｇ）、次いで、取得された混合物を１００℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をクロマトグラフィー（９．５：０．５ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物を淡黄色固体（０．０８ｇ、０．２ｍｍｏｌ、２０％収率）として取得した。
Figure 0005927174
例７０：１−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル］−３−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−４−イル）尿素
Figure 0005927174
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミン（２ｍＬ、１１．３６ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（２．１ｍｏｌ当量、３．８６ｇ）を添加し、混合物を７０℃で終夜加熱した。反応混合物を蒸発させ、水を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。再度合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で無水物化し、減圧下で蒸発させた（淡黄色、定量的収率）。取得された油（１．６ｇ、６．２ｍｍｏｌ））をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、二環式アミン１ａを添加し（０．８ｍｏｌ当量、０．７５ｇ）、次いで、取得された混合物を１００℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＭｅＯＨからの結晶化によって精製して、生成物を白色固体（０．５４ｇ、１．５９ｍｍｏｌ、２６％収率）として取得した。
Figure 0005927174
例７１：１−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−４−イル）−３−［［２−（１−ピペリジル）−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］尿素
Figure 0005927174
２−（１−ピペリジル）−６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−カルボニトリル２８ｆの調製（スキーム１４）
絶対温度のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル（０．５ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）にピペリジン（４ｍｏｌ当量、１ｍＬ）を添加し、混合物を９０℃で３時間加熱した。混合物を濃縮し、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。再度合わせた有機相を無水物化し、蒸発乾固して、２−（１−ピペリジル）−６−トリフルオロメチル）−ピリジン−３−カルボニトリルを淡黄色油（０．６７ｇ、定量的収率）として取得した。
Figure 0005927174
２−（１−ピペリジル）−６−（トリフルオロメチル）−３−アミノメチル−ピリジン２９ｆの調製
０℃で撹拌したＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（０．２０２ｇ、２ｍｏｌ当量）の混合物に、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中で可溶化したニトリル２８ｆ（０．６７ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。次いで、混合物を室温で終夜撹拌した。０℃での水添加によって過剰のＬｉＡｌＨ４を分解し、形成された固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、濾液を分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４で無水物化し、蒸発乾固して、２９ｆを黄色油（０．４８ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、６９％収率）として取得し、さらに精製することなく使用した。
１−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−４−イル）−３−［［２−ピペリジル−１−イル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］尿素の調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２９ｆ（０．４８ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（２．１ｍｏｌ当量、０．６３ｇ）を添加し、混合物を５時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、水を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。再度合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で無水物化し、減圧下で蒸発させた。取得された油（０．７８ｇ、定量的収率）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、二環式アミン１ａを添加し（０．８ｍｏｌ当量、０．２６ｇ）、次いで、取得された混合物を１００℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をクロマトグラフィー（９．５：０．５ ＥｔｏＡｃ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物を淡黄色固体（０．１４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１５％収率）として取得した。
Figure 0005927174
例７２：１−［［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］−３−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−４−イル）尿素
Figure 0005927174
２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリル２８ｂの調製（スキーム１４）
０℃でＮ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール（２５ｍＬ）に、ＮａＨ６０％（４ｍｏｌ当量、０．４６５ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加し、１０分後、２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル（０．６ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を６５℃で４時間加熱した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、水を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。再度合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で無水物化し、減圧下で蒸発させて、淡黄色油（０．６９ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、９２％収率）を取得し、さらに精製することなく次の反応ステップに使用した。
２−［［３−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン２９ｂの調製
ニトリル２８ｂ（２．６６ｍｍｏｌ）を絶対温度のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、Ｃ／Ｐｄ１０％（０．２５ｍｇ）を添加し、混合物を７０ｐｓｉで終夜水素化した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、２９ｂを褐色油（０．６ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、８６％収率）として得た。
Figure 0005927174
１−［［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］−３−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−４−イル）尿素の調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２９ｂ（０．６ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（２．１ｍｏｌ当量、０．７８ｇ）を添加し、混合物を７０℃で６時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、水を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。再度合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で無水物化し、減圧下で蒸発させた（黄色油、０．７２ｇ、８８％収率）。取得された油をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、二環式アミン１ａを添加し（０．８ｍｏｌ当量、０．２４ｇ）、次いで、取得された混合物を１００℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をクロマトグラフィー（８：２ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物を淡黄色固体（０．０８８ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１０％収率）として取得した。
Figure 0005927174
例７３：１−［［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−４−イル）尿素（スキーム１３）
Figure 0005927174
２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル２６ｂの調製
０℃で冷却したＮ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール（１５ｍＬ）に、ＮａＨ６０％（１．１５ｇ、４ｍｏｌ当量）、次いで２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（１ｍＬ、７．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で４時間加熱し、次いで、溶媒を減圧下で除去し、水を残留物に添加した。水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、２６ｂを淡黄色油（２．１ｇ、定量的収率）として得た。
Figure 0005927174
２−［２−（アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン２７ｂの調製
０℃で撹拌したＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（０．６３ｇ、２ｍｏｌ当量）の混合物に、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中で可溶化したニトリル２６ｂ（２．１５ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。次いで、混合物を室温で終夜撹拌した。０℃での水添加によって過剰のＬｉＡｌＨ４を分解し、形成された固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、濾液を分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４で無水物化し、蒸発乾固して、２７ｂを黄色油（１．４８ｇ、５．６４ｍｍｏｌ、６７％収率）として取得し、さらに精製することなく使用した。
１−［［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−４−イル）尿素の調製
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２７ｂ（１．４８ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（２．１ｍｏｌ当量、１．９２ｇ）を添加し、混合物を７０℃で終夜加熱した。反応混合物を蒸発させ、水を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。再度合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で無水物化し、減圧下で蒸発させた（淡黄色油、１．９１ｇ、９５％収率）。取得された油（０．９５ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、二環式アミン１ａを添加し（０．８ｍｏｌ当量、０．３２ｇ）、次いで、取得された混合物を１００℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をクロマトグラフィー（８：２ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物を白色固体（０．１７ｇ、２０％収率）として取得した。
Figure 0005927174
例７４：１［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−フェニル）］メチル］−３−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−４−イル）尿素
Figure 0005927174
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−ベンゾニトリル９（多ステップ反応）の調製（スキーム４）
− ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチルアセトアニリド７（５ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮＣＳ（１．５ｍｏｌ当量、５．２３ｇ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。水を添加し、形成された固体を濾過除去して、８を淡黄色固体（定量的収率、５．８ｇ）として産出した
− ＨＣｌ２０％水溶液で終夜処理することによってアセチル８を脱保護して、アニリン誘導体を赤色油（７５％収率）として産出した
− ８のアニリン誘導体（５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を１０：６ ＨＯＡｃ：水（３５ｍＬ）中で可溶化した。この溶液に濃Ｈ２ＳＯ４（４．５ｍＬ）を添加し、この溶液を１０℃で冷却し、水（５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２．１ｇ、１．１ｍｏｌ当量）の溶液で処理した。この添加が完了した後、反応混合物を１０℃で１時間撹拌した。この時間の間に、水（２５ｍＬ）中のｔｅｔｒａ−ブチルアンモニウムシアニド（３６．４ｇ、５ｍｏｌ当量）の溶液を、水（２５ｍＬ）中のＣｕＳＯ４ｘ５Ｈ２Ｏ（８．２ｇ、１．２ｍｏｌ当量）の冷撹拌溶液に添加した。この混合物に、ＮａＨＣＯ３（１８．１５ｇ）およびトルエン（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を５５℃で加熱して、形成された固体を溶解した。この溶液に、ジアゾニウム塩の溶液をＮ２下５５℃で滴下添加した。反応混合物を５５℃で３０分間保ち、次いでトルエンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ、蒸発乾固して赤褐色油を取得し、クロマトグラフィー（９．５：０．５ 石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ニトリル９を赤色油（２．２ｇ、４３％収率）として産出した。
Figure 0005927174
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−フェニル）−メタンアミン１１ｃの調製
０℃で撹拌したＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（０．３ｇ、２ｍｏｌ当量）の混合物に、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中で可溶化したニトリル９（０．９７ｇ、４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。次いで、混合物を室温で終夜撹拌した。０℃での水添加によって過剰のＬｉＡｌＨ４を分解し、形成された固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、濾液を分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４で無水物化し、蒸発乾固して、１１ｃを橙色油（１ｇ、定量的収率）として取得し、さらに精製することなく次の反応ステップに使用した。
１−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−フェニル）メチル］−３−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−４−イル）尿素の調製
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１１ｃ（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（２．１ｍｏｌ当量、１．４ｇ）を添加し、混合物を７０℃で終夜加熱した。反応混合物を蒸発させ、水を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。再度合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で無水物化し、減圧下で蒸発させた（赤色油、１．３６ｇ、９８％収率）。取得された油（１．３６ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、二環式アミン１ａを添加し（０．８ｍｏｌ当量、０．４７ｇ）、次いで、取得された混合物を１００℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を白色固体（０．２９ｇ、２１％収率）として取得した。
Figure 0005927174
例７５：１［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピロリジン−１−イル−フェニル）］メチル］−３−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−４−イル）尿素
Figure 0005927174
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル１０ａ（多ステップ反応）の調製（スキーム４）
ニトリル９（２．２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を、鋼高圧容器内、ピロリジン（３．７５ｍＬ、４ｍｏｌ当量）とともに２００℃で１２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、水およびブラインを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。再度合わせた有機相を硫酸ナトリウム下で乾燥させ、蒸発乾固して１０ａを赤色油（２．６ｇ、定量的収率）として産出し、さらに精製することなく次の反応ステップに使用した。
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピロリジン−１−イル−フェニル）メタンアミン１１ａの調製
０℃で撹拌したＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（０．８７ｇ、２ｍｏｌ当量）の混合物に、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中で可溶化したニトリル１０ａ（２．６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。次いで、混合物を室温で終夜撹拌した。０℃での水添加によって過剰のＬｉＡｌＨ４を分解し、形成された固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、濾液を分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４で無水物化し、蒸発乾固して、１１ａを橙色油（２．７ｇ、定量的収率）として取得した。
Figure 0005927174
１−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピロリジン−１−イル−フェニル）メチル］−３−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−４−イル）尿素の調製
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１１ａ（２．７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（２．１ｍｏｌ当量、３．９６ｇ）を添加し、混合物を７０℃で終夜加熱した。反応混合物を蒸発させ、水を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。再度合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で無水物化し、減圧下で蒸発させた（赤色油、３．６ｇ、９５％収率）。取得された油（１．８ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、二環式アミン１ａを添加し（０．８ｍｏｌ当量、０．６５ｇ）、次いで、取得された混合物を１００℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を白色固体（０．１７ｇ、２０％収率）として取得した。
Figure 0005927174
例７６：１−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）−３−［［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］メチル］尿素
Figure 0005927174
１−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）−３−［［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］メチル］尿素の調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］メタンアミン（０．４８ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（２．１ｍｏｌ当量、０．９９ｇ）を添加し、混合物を７０℃で終夜加熱した。反応混合物を蒸発させ、水を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。再度合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で無水物化し、減圧下で蒸発させた（黄色油、１．６８ｇ、定量的収率）。取得された油をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、二環式アミン１ｆを添加し（０．８ｍｏｌ当量、０．５７ｇ）、次いで、取得された混合物を１００℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの混合物からの結晶化によって残留物を精製して、生成物を淡黄色固体（０．０８８ｇ、１０％収率）として生じさせた。
Figure 0005927174
例７７：１−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）−３−［［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］尿素
Figure 0005927174
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３−アミノメチル−６−トリフルオロメチルピリジン（１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（２．１ｍｏｌ当量）を添加し、混合物を７０℃で終夜加熱した。反応混合物を蒸発させ、水を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。再度合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で無水物化し、減圧下で蒸発させた。取得された油（０．８ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、二環式アミン１ｆを添加し（０．８ｍｏｌ当量、０．４７ｇ）、次いで、取得された混合物を１００℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、クロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）によって残留物を精製して、生成物を淡黄色固体（０．３７ｇ、４２％収率）として取得した。
Figure 0005927174
例７８：１−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）−３−［［２−（１−ピペリジル）−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］尿素（スキーム１４）
Figure 0005927174
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２９ｆ（０．４８ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（２．１ｍｏｌ当量、０．６３ｇ）を添加し、混合物を５時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、水を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。再度合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で無水物化し、減圧下で蒸発させた。取得された油（０．７８ｇ、定量的収率）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、二環式アミン１ｆを添加し（０．８ｍｏｌ当量、０．２３ｇ）、次いで、取得された混合物を１００℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、クロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって残留物を精製して、生成物を淡黄色固体（０．０６７ｇ、１３％収率）として取得した。
Figure 0005927174
例７９：１−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）−３−（ｐ−トリルメチル）尿素
Figure 0005927174
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−メチルベンジルアミン（１．５ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（２．１ｍｏｌ当量、３．８ｇ）を添加し、混合物を７０℃で終夜加熱した。反応混合物を蒸発させ、水を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。再度合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で無水物化し、減圧下で蒸発させて、白色固体（１１．７８ｍｍｏｌ、２．５３ｇ、定量的収率）を得た。取得された固体（０．８３ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、二環式アミン１ｆを添加し（０．８ｍｏｌ当量、０．６２ｇ）、次いで、取得された混合物を１００℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、熱ＭｅＯＨからの結晶化によって残留物を精製して、生成物を淡黄色固体（０．０７８ｇ、８％収率）として得た。
Figure 0005927174
例８０：１［［６−メチル−２−（１−ピペリジル）−３−ピリジル］メチル］−３−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）尿素（スキーム１６）
Figure 0005927174
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３３ｂ（１．０６ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（２．１ｍｏｌ当量、１．７６ｇ）を添加し、混合物を６時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、水を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。再度合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で無水物化し、減圧下で蒸発させて、油（１．０４ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を得た。一部（０．５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、二環式アミン１ｆを添加し（０．８ｍｏｌ当量、０．２５ｇ）、次いで、取得された混合物を１００℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、クロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ：石油エーテル）によって残留物を精製して、生成物を白色固体（０．１３ｇ、２８％収率）として取得した。
Figure 0005927174
例８１：１［［２−イソプロポキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）尿素（スキーム１３）
Figure 0005927174
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２７ａ（０．８５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（２．１ｍｏｌ当量、１．２４ｇ）を添加し、混合物を７０℃で終夜加熱した。反応混合物を蒸発させ、水を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。再度合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で無水物化し、減圧下で蒸発させた（淡黄色油、１．２５ｇ、定量的収率）。取得された油（０．６ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、二環式アミン１ｆを添加し（０．８ｍｏｌ当量、０．２９ｇ）、次いで、取得された混合物を１００℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、クロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ：石油エーテル）によって残留物を精製して、生成物を白色固体（０．１２１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１６％収率）として取得した。
Figure 0005927174
例８２：１［［２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］−３−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）尿素（スキーム１４）
Figure 0005927174
２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリル２８ｃの調製
メタノール（３０ｍＬ）中の２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル（０．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）に、ナトリウムメチレート（２ｍｏｌ当量、０．２６ｇ）を小分けにして添加した。反応混合物を６０℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で蒸留し、水を残留物に添加した。水溶液をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機相を減圧下で蒸発させて、２８ｃを淡黄色油（０．４８ｇ、２．３３ｍｍｏｌ、９７％収率）として得た。
Figure 0005927174
［２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メタンアミン２９ｃの調製
ニトリル２８ｃ（０．４８ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中で可溶化し、溶液にＰｄ／Ｃ１０％（０．３ｇ）を添加した。混合物を７０ｐｓｉで終夜水素化した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、２９ｃを黄色（ｙｅｌｌｏ）油（０．３８ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、７９％収率）として産出し、さらに精製することなく使用した。
１−［［２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］−３−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−イル）尿素の調製
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２９ｃ（０．３８ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（２．１ｍｏｌ当量、０．６３ｇ）を添加し、混合物を７０℃で終夜加熱した。反応混合物を蒸発させ、水を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。再度合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で無水物化し、減圧下で蒸発させた（黄色油、０．６２ｇ、定量的収率）。取得された油をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、二環式アミン１ｆを添加し（０．８ｍｏｌ当量、０．２１ｇ）、次いで、取得された混合物を１００℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ：石油エーテル）によって精製して、生成物を白色固体（０．１ｇ、１４％収率）として生じさせた。
Figure 0005927174
例８３：１−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−イル）−３−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］メチル］尿素
Figure 0005927174
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（０．０７ｇ、０．３７ｍｏｌ当量）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（２．２ｍｏｌ当量、０．４ｍＬ）中で可溶化したアミン１ｆ（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（２．２ｍｏｌ当量、０．４ｍＬ）中で可溶化した［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］メタンアミン（１ｍｏｌ当量、０．１８ｇ）を一度に添加した。取得された混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。再度合わせた有機相を硫酸ナトリウムで無水物化し、蒸発乾固した。ＥｔＯＡｃからの結晶化によって残留物を精製して、生成物を黄色固体（０．１３２ｇ、３７％収率）として取得した。
Figure 0005927174
例８４：１−［（２−イソプロポキシ−４−メチル−フェニル）メチル］−３−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−イル）尿素（スキーム１５）
Figure 0005927174
２−イソプロポキシ−４−メチル−ベンゾニトリル３０ａの調製
イソプロパノール（３０ｍＬ）中のＮａＨ６０％（４ｍｏｌ当量、０．６１ｇ）の混合物に、２−フルオロ−４−メチル−ベンゾニトリル（０．８ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を５０℃で終夜加熱した。溶媒を蒸留し、水を残留物に添加した。水溶液をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機相を減圧下で蒸発させて、３０ａを潮解性白色固体（１．０９ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）として得た。
Figure 0005927174
［２−イソプロポキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン３１ａの調製
０℃で撹拌したＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（０．４７ｇ、２ｍｏｌ当量）の混合物に、ニトリル３０ａ（１．０９ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。次いで、混合物を室温で終夜撹拌した。０℃での水添加によって過剰のＬｉＡｌＨ４を分解し、形成された固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、濾液を分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４で無水物化し、蒸発乾固して、３１ａを黄色油（０．９５ｇ、８５％収率）として取得し、さらに精製することなく使用した。
１−［（２−イソプロポキシ−４−メチル−フェニル）メチル］−３−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−イル）尿素の調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３１ａ（０．９５ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（２．１ｍｏｌ当量、１．８０ｇ）を添加し、混合物を７０℃で６時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、水を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×３５ｍＬ）で抽出した。再度合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で無水物化し、減圧下で蒸発させた（黄色油、１．４ｇ、９７％収率）。取得された油（０．７ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、二環式アミン１ｆを添加し（０．８ｍｏｌ当量、０．２４ｇ）、次いで、取得された混合物を１００℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ：石油エーテル）によって精製して、生成物を白色固体（０．１０４ｇ、２４％収率）として取得した。
Figure 0005927174
例８５：１−［（２−イソプロポキシ−６−メチル−３−ピリジル）メチル］−３−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−イル）尿素（スキーム１６）
Figure 0005927174
２−イソプロポキシ−６−メチル−ピリジン−３−カルボニトリル３２ａの調製
イソプロパノール（３０ｍＬ）中のＮａＨ６０％（４ｍｏｌ当量、０．８ｇ）の混合物に、２−クロロ−６−メチル−ニコチノニトリル（０．８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を５０℃で終夜加熱した。溶媒を蒸留し、水を残留物に添加した。水溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機相を減圧下で蒸発させて、３２ａを淡黄色潮解性固体（１．２５ｇ、定量的収率）として得た。
Figure 0005927174
［２−イソプロポキシ−６−メチル−３−ピリジル］メタンアミン３３ａの調製
０℃で撹拌したＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（０．５４ｇ、２ｍｏｌ当量）の混合物に、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中で可溶化したニトリル３２ａ（１．２５ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。次いで、混合物を室温で終夜撹拌した。０℃での水添加によって過剰のＬｉＡｌＨ４を分解し、形成された固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、濾液を分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４で無水物化し、蒸発乾固して、３３ａを黄色油（１．１４ｇ、６．３５ｍｍｏｌ、８９％収率）として取得し、さらに精製することなく使用した。
１−［（２−イソプロポキシ−６−メチル−３−ピリジル）メチル］−３−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−イル）尿素の調製
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３３ａ（１．１４ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（２．１ｍｏｌ当量、２．１６ｇ）を添加し、混合物を７０℃で６時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、水を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×３５ｍＬ）で抽出した。再度合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で無水物化し、減圧下で蒸発させた（黄色油、１．６１ｇ、９３％収率）。取得された油（０．３４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、二環式アミン１ｆを添加し（０．８ｍｏｌ当量、０．２０ｇ）、次いで、取得された混合物を１００℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ：石油エーテル）によって精製して、生成物を白色固体（０．０７ｇ、２１％収率）として取得した。
Figure 0005927174
例８６：１［［２−ジメチルアミノ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］−３−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）尿素（スキーム１４）
Figure 0005927174
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の２９ｄ（０．７８ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（２．１ｍｏｌ当量、１．２１ｇ）を添加し、混合物を７０℃で終夜加熱した。反応混合物を蒸発させ、水を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。再度合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で無水物化し、減圧下で蒸発させた（淡橙色油、定量的収率）。取得された油（０．４６ｇ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、二環式アミン１ｆを添加し（０．８ｍｏｌ当量、０．２ｇ）、次いで、取得された混合物を１００℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、クロマトグラフィー（７：３ ＥｔＯＡｃ：石油エーテル）によって残留物を精製して、生成物を淡黄色固体（０．１２ｇ、２１％収率）として取得した。
Figure 0005927174
例８７：１−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）−３−［［２−ピロリジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］尿素（スキーム１４）
Figure 0005927174
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２−（１−ピロリジニル）−６−（トリフルオロメチル）−３−アミノメチル−ピリジン２９ｅ（０．５８ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（２．１ｍｏｌ当量、０．７７ｇ）を添加し、混合物を５時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、水を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。再度合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で無水物化し、減圧下で蒸発させた。取得された油（０．５１ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、二環式アミン１ｆを添加し（０．８ｍｏｌ当量、０．２０ｇ）、次いで、取得された混合物を１００℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、クロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ：石油エーテル）によって残留物を精製して、生成物を白色固体（０．１２ｇ、２４％収率）として取得した。
Figure 0005927174
例８８：１［［２−（イミダゾール−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）尿素
Figure 0005927174
２−イミダゾール−１−イル−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの調製
０℃でＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ６０％（０．０９ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１Ｈ−イミダゾール（２．５ｍｏｌ当量、０．６１ｇ）を一度に添加した。１０分後、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリル（０．５ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で２時間加熱した。反応物を室温で冷却し、水を添加し、水溶液をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。再度合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、２−イミダゾール−１−イル−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを淡黄色油（０．６３ｇ、７３％収率）として得、さらに精製することなく還元に使用した。
［２−（イミダゾール−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）］ベンゼンメタンアミンの調製
０℃で撹拌したＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（０．２０２ｇ、２ｍｏｌ当量）の混合物に、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中で可溶化した上述のニトリル（０．６３ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。次いで、混合物を室温で終夜撹拌した。０℃での水添加によって過剰のＬｉＡｌＨ４を分解し、形成された固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、濾液を分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４で無水物化し、蒸発乾固して、［２−（イミダゾール−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）］ベンゼンメタンアミンを橙色油（０．５３ｇ、８３％収率）として取得した。
Figure 0005927174
１−［［２−イミダゾール−１−イル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−イル）尿素の調製
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の［２−（イミダゾール−１−イル）−４−トリフルオロメチル）］ベンゼンメタンアミン（０．５３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（２．１ｍｏｌ当量、０．７５ｇ）を添加し、混合物を７０℃で終夜加熱した。反応混合物を蒸発させ、水を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。再度合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で無水物化し、減圧下で蒸発させた（淡橙色油、定量的収率）。取得された油（０．５１ｇ、１．５２ｍｍｏｌ））をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、二環式アミン１ｆを添加し（０．８ｍｏｌ当量、０．２ｇ）、次いで、取得された混合物を１００℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を白色固体（０．１４ｇ、２８％収率）として取得した。
Figure 0005927174
例８９：１［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル］−３−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）尿素
Figure 0005927174
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミン（２ｍＬ、１１．３６ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（２．１ｍｏｌ当量、３．８６ｇ）を添加し、混合物を７０℃で終夜加熱した。反応混合物を蒸発させ、水を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。再度合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で無水物化し、減圧下で蒸発させた（淡黄色、定量的収率）。取得された油（０．５８ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、二環式アミン１ｆを添加し（０．８ｍｏｌ当量、０．３０ｇ）、次いで、取得された混合物を１００℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、クロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ：石油エーテル）によって残留物を精製して、生成物を白色固体（０．１７ｇ、２７％収率）として取得した。
Figure 0005927174
例９０：１−［（４−メチル−２−ピロリジン−１−イル−フェニル）メチル］−３−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）尿素（スキーム１５）
Figure 0005927174
４−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）−ベンゾニトリル３０ｂの調製（スキーム１５）
２−フルオロ−４−メチル−ベンゾニトリル（１．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）にピロリジン（３．６７ｍＬ、４ｍｏｌ当量）を添加し、混合物を未希釈のまま９０℃で終夜加熱した。混合物を濃縮し、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。再度合わせた有機相を無水物化し、蒸発乾固して、３０ｂを淡黄色結晶（２．０３ｇ、９８％収率）として取得した。
Figure 0005927174
（４−メチル−２−ピロリジン−１−イル−フェニル）−メタンアミン３１ｂの調製
０℃で撹拌したＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（０．８３ｇ、２ｍｏｌ当量）の混合物に、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）中で可溶化したニトリル３０ｂ（２．０３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。次いで、混合物を室温で終夜撹拌した。０℃での水添加によって過剰のＬｉＡｌＨ４を分解し、形成された固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、濾液を分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４で無水物化し、蒸発乾固して、３１ｂを淡黄色油（２．１２、定量的収率）として取得し、さらに精製することなく使用した。
１−［（４−メチル−２−ピロリジン−１−イル−フェニル）メチル］−３−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−イル）尿素の調製
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３１ｂ（２．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（２．１ｍｏｌ当量、３．７９ｇ）を添加し、混合物を５時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、水を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。再度合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で無水物化し、減圧下で蒸発させて、淡黄色油（３．５ｇ）を取得した。この油の一部（０．７ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、二環式アミン１ｆを添加し（０．８ｍｏｌ当量、０．２５ｇ）、次いで、取得された混合物を１００℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ：石油エーテル）によって精製して、生成物を淡黄色固体（０．３０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、３１％収率）として取得した。
Figure 0005927174
例９１：１−［［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］−３−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）尿素（スキーム１４）
Figure 0005927174
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２９ｂ（１．２１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（２．１ｍｏｌ当量、１．６ｇ）を添加し、混合物を７０℃で６時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、水を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。再度合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で無水物化し、減圧下で蒸発させた（黄色油、１．１７ｇ、７１％収率）。取得された油をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、二環式アミン１ａを添加し（０．８ｍｏｌ当量、０．３５ｇ）、次いで、取得された混合物を１００℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、クロマトグラフィー（８：２ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によって残留物を精製して、生成物を淡黄色固体（０．２３ｇ、２４％収率）として取得した。
Figure 0005927174
例９２：１−［［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）尿素（スキーム１３）
Figure 0005927174
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２７ｂ（１．４８ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（２．１ｍｏｌ当量、１．９２ｇ）を添加し、混合物を７０℃で終夜加熱した。反応混合物を蒸発させ、水を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。再度合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で無水物化し、減圧下で蒸発させた（淡黄色油、１．９１ｇ、９５％収率）。取得された油（０．９５ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、二環式アミン１ｆを添加し（０．８ｍｏｌ当量、０．３５ｇ）、次いで、取得された混合物を１００℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、クロマトグラフィー（８：２ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によって残留物を精製して、生成物を白色固体（０．３３ｇ、３５％収率）として取得した。
Figure 0005927174
スキーム１
Figure 0005927174
試薬：ｉ）ＡｃＯＥｔ中のトリホスゲンを用いてアミン２からまたは時に代替としてアミン１、１’もしくは１”から新たに調製したイソシアネート、８０℃で４時間、ＤＭＦ、８０℃、８時間。
スキーム２
Figure 0005927174
試薬：ｉ）ＤＣＩ、ＴＨＦ、還流、２または４時間；ｉｉ）Ｈ２、Ｃ／Ｐｄ１０％、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ、６０ｐｓｉ、終夜。
スキーム３
Figure 0005927174
試薬：ｉ）ＤＣＩ、ＡｃＯＥｔ、室温、２時間；ｉｉ）Ｈ２、Ｃ／Ｐｄ１０％、ＴＥＡ、ＭｅＯＨ／ＤＭＦ、６０ｐｓｉ、終夜。
スキーム４
Figure 0005927174
Ｒ＝ピロリジニル（ａ）；ピペリジニル（ｂ）；クロロ（ｃ）
試薬：（ｉ）ＮＣＳ、ＤＭＦ、室温；（ｉｉ）ＨＣｌ２０％、１００℃、終夜；Ｈ２ＳＯ４ ９８％、ＮａＮＯ２、テトラブチルアンモニウムシアニド、ＣＨ３ＣＯ２Ｈ：Ｈ２Ｏ（１０：６）；（ｉｉｉ）アミン、鋼高圧容器、２００℃、終夜；（ｉｖ）ＬｉＡｌＨ４、Ｅｔ２Ｏ、終夜、室温。
スキーム５
Figure 0005927174
試薬：ｉ）Ｋ２ＣＯ３、ブロモ酢酸エチル、ＤＭＦ、室温、２４時間；ｉｉ）Ｃ／Ｐｄ１０％、ＣＨ３ＯＨ／ＴＨＦ、６０ｐｓｉ、終夜。
スキーム６
Figure 0005927174
試薬：ｉ）Ｋ２ＣＯ３、ブロモ酢酸エチル、ＤＭＦ、室温、２時間、８０℃、終夜
ｉｉ）Ｃ／Ｐｄ１０％、ＣＨ３ＯＨ／ＴＨＦ、６０ｐｓｉ、終夜。
スキーム７
Figure 0005927174
化合物２［式中、Ｒ２＝ＣＦ３、Ｒ３＝Ｈ、ｎ＝１］
試薬：ｉ）Ｒ１、８０℃、４時間；ｉｉ）ＬｉＡｌＨ４、ジエチルエーテル、室温、終夜。
スキーム８
Figure 0005927174
化合物２［式中、Ｒ２＝ＣｌまたはＣＨ３、Ｒ３＝Ｈ、ｎ＝１］
試薬：ｉ）Ｒ１、８０℃、終夜；ｉｉ）ＬｉＡｌＨ４、ジエチルエーテル、室温、終夜。
スキーム９
Figure 0005927174
化合物２［式中、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈ、ｎ＝１］
試薬：ｉ）Ｒ２、１００℃、３６時間 ｉｉ）ＬｉＡｌＨ４、ジエチルエーテル、室温、終夜。
スキーム１０
Figure 0005927174
試薬：ｉ）ＤＥＰＣ、ＴＨＦ、８０℃、終夜。
スキーム１１
Figure 0005927174
試薬：ｉ）ＣＤＩ、ＴＨＦ、還流；ｉｉ）ＤＥＰＣ、ＴＨＦ、還流、終夜；ｉ’）ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ、ＤＭＦ、室温、終夜；ｉｉ’）塩化クロロアセチル、ＴＥＡ、４時間、室温、Ｋ２ＣＯ３、２０時間、室温。
スキーム１２
Figure 0005927174
試薬：ｉ）ＴＥＡ、トリホスゲン、ＤＭＦ、室温、終夜。
スキーム１３
Figure 0005927174
Ｒ＝イソプロピルオキシ（ａ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノエトキシ（ｂ）
試薬：ｉ）イソプロパノール、ＮａＨ６０％、５０℃；ｉｉ）ＬｉＡｌＨ４、ジエチルエーテル、室温、終夜。
スキーム１４
Figure 0005927174
Ｒ＝イソプロピルオキシ（ａ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｅｔｏｘｙ）（ｂ）、メトキシ（ｃ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ（ｄ）、ピロリジニル（ｅ）、ピペリジニル（ｆ）
試薬：ｉ）アルコール（ａｌｃｈｏｌ）またはアミン（Ｒａ−ｆ）、９０℃；ｉｉ）ＬｉＡｌＨ４、ジエチルエーテル、室温、終夜またはＰｄ／Ｃ１０％、７０ｐｓｉ。
スキーム１５
Figure 0005927174
Ｒ＝イソプロピルオキシ（ａ）、ピロリジニル（ｂ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ（ｃ）
試薬：ｉ）アルコールまたはアミン（Ｒａ−ｃ）、９０℃またはＮａＨ６０％、５０℃；ｉｉ）ＬｉＡｌＨ４、ジエチルエーテル、室温、終夜。
スキーム１６
Figure 0005927174
Ｒ＝イソプロピルオキシ（ａ）、ピペリジニル（ｂ）
試薬：ｉ）アルコールまたはアミン（Ｒａ−ｂ）、９０℃またはＮａＨ６０％、５０℃；ｉｉ）ＬｉＡｌＨ４、ジエチルエーテル、室温、終夜。
薬理学
薬物および試薬は、指示される企業から入手した：カプサイシン、イオノマイシン、ラミニン、ポリ−Ｌ−リジン、コラゲナーゼ、トリプシン、Ｌ−グルタミン、ペニシリン／ストレプトマイシン、ＤＭＥＭ、ＨＢＳＳ、マウス−ＮＧＦ−７Ｓ、ＡＲＡ−Ｃ、ＨＥＰＥＳ、ツイーン８０、完全フロインドアジュバント（ＣＦＡ）およびＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ、Ｉｔａｌｙ）；ＦＢＳおよびＨＳ（Ｇｉｂｃｏ、Ｉｔａｌｙ）；フラ−２−ＡＭ−エステル（Ｖｉｎｃｉ−Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｉｔａｌｙ）およびメチルセルロース（Ｆｌｕｋａ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）。原液濃度（１０ｍＭ）のカプサイシン、フラ−２−ＡＭ−エステル、イオノマイシンおよびすべての試験化合物は、１００％ＤＭＳＯ中で調製した。
培養ラット後根におけるＣａ２＋蛍光測定
雄ＳＤラット（約５０ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、Ｉｔａｌｙ）に終末麻酔し、断頭した。後根神経節を取り出し、冷ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）に入れた後、３７℃で３５分間、コラゲナーゼ（２ｍｇ／ｍｌ）およびトリプシン（１ｍｇ／ｍｌ）に移した。１０％のウシ胎仔血清、１０％のウマ血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌのペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを補充した冷ＤＭＥＭに入れた神経節を、一連の注射針による数回の継代（２３Ｇから２５Ｇまで）によって単一細胞中で解離させた。培地および神経節を濾過して壊死組織片を除去し、４ｍｌのＤＭＥＭ培地を継ぎ足して満たし、遠心分離した（１１００ｒｐｍで６分間）。最終細胞ペレットをＤＭＥＭ培地［１００ｎｇ／ｍｌのマウス神経成長因子（マウス−ＮＧＦ−７Ｓ）およびシトシン−β−Ｄ−アラビノフラノシド遊離塩基（ＡＲＡ−Ｃ）２．５μＭを補充したもの］に再懸濁した。細胞をポリ−Ｌ−リジン（８．３μＭ）およびラミニン（５μＭ）でコーティングした２５ｍｍのガラスカバースリップ上に播き、５％ＣＯ２および空気のガスが供給される加湿インキュベーター内、３７℃で２日間保ち、次いで、下記の組成（ｍＭ）：ＣａＣｌ２ １．４、ＫＣｌ ５．４、ＭｇＳＯ４ ０．４、ＮａＣｌ １３５、Ｄ−グルコース ５、ＨＥＰＥＳ １０にＢＳＡ（０．１％）を有するｐＨ７．４のＣａ２＋緩衝液中のフラ−２−ＡＭ−エステル（５μＭ）で、３７℃にて４０分間処理した。次いで、細胞をＣａ２＋緩衝液で２回洗浄し、ＮｉｋｏｎエクリプスＴＥ３００顕微鏡の載物台上のチャンバーに移した。フラ−２−ＡＭ−エステルを３４０ｎＭおよび３８０ｎＭで励起して、相対的［Ｃａ２＋］ｉ変化をＦ３４０／Ｆ３８０比によって示し、動画像解析システム（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ ２．０、ＲＣＳ、Ｆｌｏｒｅｎｃｅ、Ｉｔａｌｙ）で記録し、細胞に（少なくとも１０分間）安定な蛍光を達成させた後、実験を開始した。フラ−２−ＡＭ−エステルおよび決定濃度の遊離Ｃａ２＋を含有する緩衝液を使用して、較正曲線を求めた。次いで、この曲線を使用して、Ｆ３４０／Ｆ３８０比から取得したデータを［Ｃａ２＋］ｉ（ｎＭ）に変換した。
例示されているすべての化合物を、３０ｎＭのカプサイシンによって誘発されるカルシウム取り込みに対して３００ｎＭの濃度で試験した。選択した分子について、ＩＣ５０値を算出した。
ラットにおけるＣＦＡ誘発性温熱性痛覚過敏
この方法は、急性温熱性侵害受容閾値の決定に使用したものであり、痛覚感受性を測定するために化学的刺激および熱を組み合わせている。重量１００から２５０グラムの雄ＳＤラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、Ｉｔａｌｙ）を使用した。抗痛覚過敏作用は、ハーグリーブス試験を使用することによって調査した。完全フロインドアジュバント（ＣＦＡ；Ｓｉｇｍａ、ＵＳＡ）を使用して、温熱性痛覚過敏を誘発した。ＣＦＡは、死滅したヒト型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）を含有し、強い永続的な免疫応答を刺激するために必要な抗原の連続的放出を提供するように設計されている。この作用は、ハーグリーブス試験中に熱によって誘発される後肢退避応答潜時の減少を引き起こす。温熱性刺激は、拮抗薬の経口投与の３０、６０、１２０および１８０分（必要な場合のみ２４０分）後に実施した。ＣＦＡ誘発性温熱性痛覚過敏実験中、２つの異なる可溶化プロトコールを使用した：項目がアミノ基を提示した場合には、ＨＣｌおよび２．５％のツイーン８０のｐＨ＝２の水溶液を使用し、そうでなければ、分子を０．５％のメトセルおよび２．５％のツイーン８０に懸濁した。ＣＦＡ処置の２４時間後、化合物をラットに経口投与（３０μｍｏｌ／ｋｇ／１０ｍｌ）した。マイクロシリンジの使用により、ＣＦＡをラットの後肢の足底面に５０μｌの固定用量で注射した。
ラットにおけるＣＦＡ誘発性接触性アロディニア
重量１００から２５０ｇの雄ＳＤラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、Ｉｔａｌｙ）を、試験前３０分間、隆起したガラスプレート上の清浄なプラスチックケージに入れた。これにより、試験前に動物をその新しい環境に順応させる。完全フロインドアジュバント（ＣＦＡ、５０μｌ）を右後肢の足底面に注射した。触覚刺激は、フォンフレイフィラメント（０．０７から２６ｇまで）を用いて実施した。ＣＦＡ投与の２２時間後、すべての拮抗薬を経口投与した。フォンフレイフィラメントは、化合物投与の３０、６０、１２０、１８０、２４０、３００および３６０分後に適用した。フォンフレイフィラメントの中央値５０％（ＥＧ５０）閾値は、前述した通りの上げ下げ法を使用することによって算出した。すべての試験化合物を０．５％のメトセルおよび２．５％のツイーン８０に懸濁し、ＣＦＡ処置の２４時間後、強制飼養によってラットに経口投与（３０μｍｏｌ／ｋｇ／１０ｍｌ）した。マイクロシリンジの使用により、ＣＦＡをラットの後肢の足底面に５０μｌの固定用量で注射した。
ラットにおける直腸温測定
各動物（雄ＳＤラット、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、Ｉｔａｌｙ、１００から２５０ｇ）の直腸におよそ３ｃｍの深さで挿入したデジタル温度計によって、体温を測定した。体温の投薬前の値は、被検物質またはビヒクルの投与前に測定した。投薬前の値に基づいて、群の体温のほぼ同じ平均値を実現するために、マニュアルの手法によって動物を群分けした。すべての化合物を６％のＤＭＳＯ／６％のツイーン８０に溶解し、次いで、ラットの腹腔内に（１０μｍｏｌ／Ｋｇ／５ｍｌ）投与した。
ＣＣＩ誘発性機械的痛覚過敏
重量２５０ｇの雄ＳＤラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、Ｉｔａｌｙ）をペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内（ｉ．ｐ．）、０．１ｍｌ／１０ｇ）で麻酔し、解剖顕微鏡下、右総座骨神経を大腿中央部のレベルおよび神経の三叉の近位で露出させ、その周囲に約０．５ｍｍ間隔で、神経弓上の循環を妨げないように注意しながら、４本の結紮糸（４／０クロムシルク、Ｅｔｈｉｃｏｎ）をそれぞれの後部に短いけいれんを誘導するまで緩く結んだ。偽手術した動物（結紮せずに坐骨神経露出）を対照として使用した。手術１４日後、無痛覚計（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ、Ｉｔａｌｙ、ランダルセリット式鎮痛効果測定装置）を使用して機械的痛覚過敏を評価した。このデバイスは、罹患した肢に対して機械力を発生させ、侵害受容閾値を、ラットが肢を退避させる力（単位：ｇ）として定義した（４５０ｇのカットオフで）。実際の試験の７５および４５分前に、２つのベースライン測定値を取得した。第二のベースライン測定の後、動物を異なる処置群に無作為に割り付けた。肢圧試験は、化合物の経口投与の０、７５、１２０、１６５、２１０および３００分後に実施した。すべての試験化合物を、強制飼養によってラットに経口投与（３０μｍｏｌ／ｋｇ／１０ｍｌ）した。
結果
培養ラット後根神経節ニューロンにおけるＣａ２＋蛍光測定
カプサイシン（０．３μＭ）は、後根神経節ニューロンの大部分（９５％）において［Ｃａ２＋］の増加を引き起こし、それにより、該ニューロンはＴＲＰＶ１発現ニューロンとして同定された。すべての合成誘導体を試験し、いずれもカルシウム取り込みを阻害することができ、数種の化合物、例えば、例１、３、４、５、６、１０、１１、１２、１３、１６、１９、２３、３１、３２、３５、３６、３９、４１、４５、４６、４７、４８、５１、５３、６７、６８、６９、７０、７１、７４、７５、７８、８０、８１、８２，８６、８７および８９の化合物は、８０％を超える阻害を呈した。中でも、例４、５、６、１３、１９、３１、３６、３９、４５、４６、４７、４８、５１、５２、５３、６７、７０、７１、７４、７５、７８、８０、８１、８６および８７の化合物等の誘導体は、３００ｎＭでカプサイシン応答の完全廃棄（１００％前後）を呈する最も強力なＴＲＰＶ１拮抗薬と思われた。
カプサイシン惹起性［Ｃａ２＋］ｉ動員に対して算出された例４、５、６、１２、１３、３１、４６、４７、４８、５１、７３、７５および７８の化合物のＩＣ５０値は、それぞれ４．０７ｎＭ、１ｎＭ、０．５１ｎＭ、６ｎＭ、１．８ｎＭ、１．９ｎＭ、３ｎＭ、０．７ｎＭ、０．１３ｎＭ、１．８、０．１ｎＭ、０．８４ｎＭおよび０．６１であった。
表１、２および３は、式ＩＡ〜Ｃ、ＩＤ〜ＥおよびＩＦ〜Ｈの例示されているすべての化合物についてのカルシウムアッセイデータをそれぞれ記述するものである。
Figure 0005927174
Figure 0005927174
Figure 0005927174
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ラットにおけるＣＦＡ誘発性温熱性痛覚過敏
より強力な拮抗薬を３０μｍｏｌ／ｋｇで経口投与した。例５１の化合物は、ＣＦＡの効果に抵抗して３０％の最大反転活性を生成することができた。対照的に、例５、１２、１３、２３、３１、４６、４７、４８、４９の化合物は、それぞれ５３％、６５％、６０％、４６％、４７％、５０％、４６％、４５％および５２％の反転を示す持続性抗痛覚過敏作用を生成した。
ラットにおけるＣＦＡ誘発性接触性アロディニア
例５の化合物（３０μｍｏｌ／ｋｇ、経口）は、処置後最大２４０分でＣＦＡ誘発性接触性アロディニアを有意に回復させた（６０％の反転）のに対し、同用量の例５１の化合物は、６１％の反転を招いたものの、より短い持続時間を示した。例１２の化合物は、処置後最大３００分で統計的に有意な抗痛覚過敏作用を生成した（６２％の反転）。例４９の化合物は、７２％の反転につながった。
ラットにおける直腸温測定
低体温（−１．５℃）を誘発した例３１の化合物および高体温（＋０．８℃）を引き起こした例４６の化合物を別にすると、直腸ラット体温に影響を及ぼす、より強力な化合物はなかった。
ＣＣＩ誘発性機械的痛覚過敏
選択した化合物はすべて、有意な抗痛覚過敏作用を呈した。特に、例１、５、６、３１、１３、４６および４９の化合物の誘導体は、妥当かつ長期型の抗痛覚過敏活性を誘発した。その上、上述したすべての化合物は、実験後２時間以内に痛覚過敏の少なくとも８０％の反転を生成した。
参考文献
Figure 0005927174
Figure 0005927174

Claims (4)

  1. １−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素、
    １−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素、
    １−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素、
    １−（２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素、
    １−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素、
    １−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素、
    １−（４−（トリフルオロメチル）−２−モルホリノベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素、
    １−（４−（トリフルオロメチル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素、
    １−（４−フルオロベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素、
    １−（４−クロロベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素、
    １−（４−クロロ−２−（ジメチルアミノ）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素、
    １−（４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素、
    １−（４−クロロ−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素、
    １−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素、
    １−（４−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素、
    １−（４−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素、
    １−（４−メチルベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素、
    １−（２−（ジメチルアミノ）−４−メチルベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素、
    １−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素、
    １−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（（ピリジン−４−イル）メチル）尿素、
    １−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素、
    １−（４−クロロ−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素、
    １−（５−（トリフルオロメチル−フラン−２−イル）−メチル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素、
    １−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−４−イル）−３−［［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］尿素、
    １−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−４−イル）−３−［［２−ピロリジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］尿素、
    １−［［６−メチル−２−（１−ピペリジル）−３−ピリジル］メチル］−３−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−４−イル）尿素、
    １−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−４−イル）−３−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］メチル］尿素、
    １−［［２−イソプロポキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−４−イル）尿素、
    １−［［２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］−３−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−４−イル）尿素、
    １−［［２−ジメチルアミノ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］−３−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−４−イル）尿素、
    １−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル］−３−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−４−イル）尿素、
    １−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−４−イル）−３−［［２−（１−ピペリジル）−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］尿素、
    １−［［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］−３−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−４−イル）尿素、
    １−［［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−４−イル）尿素、
    １−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−フェニル）メチル］−３−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−４−イル）尿素、
    １−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピロリジン−１−イル−フェニル）メチル］−３−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−４−イル）尿素、
    １−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）尿素、
    １−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）尿素、
    １−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）尿素、
    １−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）尿素、
    １−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）尿素、
    １−（２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）尿素、
    １−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）尿素、
    １−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）尿素、
    １−（４−（トリフルオロメチル）−２−モルホリノベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）尿素、
    １−（４−クロロベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）尿素、
    １−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−５−イル）尿素、
    １−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−５−イル）尿素、
    １−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−５−イル）尿素、
    １−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）尿素、
    １−（２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）尿素、
    １−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）尿素、
    １−（４−（トリフルオロメチル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）尿素、
    １−（４−クロロベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）尿素、
    １−（４−クロロ−２−（ジメチルアミノ）ベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）尿素、
    １−（４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）尿素、
    １−（４−クロロ−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）尿素、
    １−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）尿素、
    １−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−３−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）尿素、
    １−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）−３−［［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］メチル］尿素、
    １−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）−３−［［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］尿素、
    １−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）−３−［［２−（１−ピペリジル）−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］尿素、
    １−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）−３−（ｐ−トリルメチル）尿素、
    １−［［６−メチル−２−（１−ピペリジル）−３−ピリジル］メチル］−３−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）尿素、
    １−［［２−イソプロポキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）尿素、
    １−［［２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］−３−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）尿素、
    １−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）−３−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］メチル］尿素、
    １−［（２−イソプロポキシ−４−メチル−フェニル）メチル］−３−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）尿素、
    １−［（２−イソプロポキシ−６−メチル−３−ピリジル）メチル］−３−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）尿素、
    １−［［２−ジメチルアミノ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］−３−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）尿素、
    １−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）−３−［［２−ピロリジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］尿素、
    １−［［２−（イミダゾール−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）尿素、
    １−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル］−３−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）尿素、
    １−［（４−メチル−２−ピロリジン−１−イル−フェニル）メチル］−３−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）尿素、
    １−［［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］−３−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）尿素、
    １−［［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）尿素
    からなる群から選択される化合物。
  2. 式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物
    Figure 0005927174
    ［式中、
    ＪおよびＫは、ＮＨであり、
    ｎは１であり、
    Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、Ｕ４およびＵ５を含む環は芳香環を形成し、独立に、ＣＨ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択され、または、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、Ｕ４およびＵ５のいずれか１つが存在しない芳香環を形成してもよく、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、モノ−またはビス−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、複素環、ＮおよびＯから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する単環式環系であり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、モノ−またはビス（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノのアルキル鎖は、アミノ、モノ−もしくはビス−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノおよびピペラジノからなる群から選択される窒素を含む含窒素基で置換されていてよく、但し、該含窒素基の窒素原子と前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシの酸素原子または前記モノ−もしくはビス−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノの窒素原子との間には少なくとも２個の炭素原子があり、
    Ｒ２は、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、モノ−またはビス−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、ＮおよびＯから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する単環式環系であり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、モノ−またはビス（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノのアルキル鎖は、アミノ、モノ−もしくはビス−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノおよびピペラジノからなる群から選択される窒素を含む含窒素基で置換されていてよく、但し、該含窒素基の窒素原子と前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシの酸素原子または前記モノ−もしくはビス−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノの窒素原子との間には少なくとも２個の炭素原子があり、
    Ｒ３は、水素である］。
  3. 請求項１または２に記載の１つまたは複数の化合物を活性成分として含む、ドライアイ治療用医薬組成物。
  4. ドライアイ治療用医薬組成物を調製するための、請求項１または２に記載の化合物の使用。
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