JP2017505322A - 化合物の組成物およびその使用 - Google Patents

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Abstract

本開示は、新規の合成置換複素環式化合物およびそれを含有する薬学的組成物に関する。本開示はさらに、あるタイプの癌、疼痛、炎症、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、乾癬、血栓症、アルツハイマー病；髄鞘発育不全または髄鞘脱落に関する疾患、障害、損傷または機能不全の治療および／または予防におけるそのような化合物の使用に関する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2014年2月5日に出願された米国仮出願第61/936,267号の優先権の恩典を主張し、その全内容は全ての目的について参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる。
1. 本開示の分野
本開示は、プロテインキナーゼ活性を阻害またはアンタゴナイズすることができる合成置換複素環式化合物およびそれを含有する薬学的組成物に関する。本開示はさらに、あるタイプの癌、そう痒、アトピー性皮膚炎、疥癬、粃糠疹、炎症、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、乾癬、血栓症、アルツハイマー病、疼痛；髄鞘発育不全もしくは髄鞘脱落に関する疾患、障害、損傷もしくは機能不全、またはプロテインキナーゼの異常活性と関連する疾患もしくは障害の治療および／または予防におけるそのような化合物の使用に関する。
2. 本開示の背景
Trkファミリータンパク質は、3つのファミリーメンバー、TrkA、TrkBおよびTrkCから構成される受容体チロシンキナーゼである。それらは、リガンドであるニューロトロフィンファミリー（そのプロトタイプメンバーは、神経成長因子(NGF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)およびニューロトロフィン3-5(NT3-5)である）に高い親和性で結合し、それによって誘導されるシグナル伝達を媒介する。さらに、酵素活性を欠く補助受容体であるp75が同定されており、これは、全てのニューロトロフィン(NT)に低い親和性で結合し、ニューロトロフィンシグナル伝達を調整する。中枢神経系および末梢神経系の発達中のTrkおよびそれらのリガンドの重要な役割が、マウスの遺伝子破壊試験によって確認されている。特に、TrkA-NGF相互作用は、疼痛シグナル伝達の媒介に関与する特定の末梢神経集団の生存の必要条件として示されている。TrkAの発現増加は膵臓癌の場合の疼痛のレベル増加にも相関することが示されている（Zhu, et al, Journal of clinical oncology, 17:2419-2428 (1999)（非特許文献1））。NGFおよびTrkAの発現増加は、ヒト変形性関節症の軟骨細胞においても観察された（Iannone et al, Rheumatology 41:1413-1418 (2002)（非特許文献2））。
TrkA（トロポミオシン受容体キナーゼA）は、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞質キナーゼドメインを含有する細胞表面受容体キナーゼである。ニューロトロフィンの結合は、受容体のオリゴマー化、キナーゼドメインにおけるチロシン残基のリン酸化、および細胞間シグナル伝達経路（Ras/MAPKカスケード、PI3K/AKT、およびIP3依存性Ca2+放出を包含する）の活性化を誘発する。チロシンキナーゼ活性は、この種類の受容体を介する信号伝達の絶対必要条件である。NGF受容体は、神経系以外の種々の細胞型においても見出されている。例えば、TrkAは、ヒト単球、T-およびB-リンパ球、ならびにマスト細胞においても見出されている。
当技術分野において公知の抗TrkA抗体または抗NGF抗体のいくつかの例が存在する。例えば、PCT公開番号WO 2006/131952（特許文献1）、WO 2005/061540（特許文献2）およびEP 1181318（特許文献3）は、炎症性疼痛および神経障害性疼痛のインビボ動物モデルにおける有効な鎮痛薬としての抗TrkA抗体の使用を開示している。PCT出願番号WO 01/78698（特許文献4）、WO 2004/058184（特許文献5）およびWO 2005/019266（特許文献6）は、疼痛の予防または治療のためのNGF拮抗薬の使用を開示している。PCT出願WO 2004/096122（特許文献7）は、抗NGF抗体およびオピオイド鎮痛薬の共投与による、疼痛の治療または予防の方法を記載している。PCT出願WO 2006/137106（特許文献8）は、抗TrkA抗体およびオピオイド鎮痛薬の共投与による、疼痛の治療または予防の方法を開示している。さらに、抗NGF抗体の使用によって、前立腺癌転移によって生じた骨疼痛の顕著なまたは有意な減少が達成されている（Sevik, MA, et al, Pain 115:128-141 (2005)（非特許文献3））。
TrkAの機能喪失型突然変異(NTRK1)は、先天性無痛無汗症をもたらし [Nat Genet 1996; 13:485-8（非特許文献4）]、抗NGF抗体タネズマブは、変形性関節症疼痛および糖尿病性神経障害性疼痛において臨床的効能を示した [N Engl J Med 2010;363:1521-31; Arthritis Rheum 2013;65:1795-803（非特許文献5）]。さらに、Trk阻害薬は、疼痛の前臨床モデルにおいて優れた効能を示す [Mol Pain 2010;6:87-100（非特許文献6）]。Arrayは、最近、疼痛モデルにおいてアロステリックTrkA選択的阻害薬を用いて同等の効能を示し、これは、後述の汎Trk阻害薬よりも安全である可能性がある [Array Website, 20l2. Available:http://www.arraybiopharma.com/_documents/Pubbcation/PubAttachment587.pdf [Last accessed 22 January 2014]（非特許文献7）]。
Trkの阻害がアルツハイマー病の治療に有利であり得るといういくつかの証拠がある。NGFおよびTrkAレベルが喘息の気道(喘息)において上昇し [J Asthma 2013;50:712-17; Respirology (2009) 14, 60-68（非特許文献8）; およびPLoS ONE 4(7): e6444. doi:10.1371/journal.pone.0006444（非特許文献9）]、炎症、過敏性、およびリモデリングの一因となり得る。NGFおよびTrkAは、齧歯動物においてオボアルブミン誘発性気道炎症を悪化させることも示された [Exp Ther Med 2013;6:1251-8（非特許文献10）]。CT327は、アトピー性皮膚炎、乾癬およびそう痒症などの疾患における慢性のかゆみについて、Creabilisによって臨床的に評価された局所TrkA阻害薬である [http://clinicaltrials.gov/show/NCT01808157（非特許文献11）]。TrkAの阻害はシャーガス病の治療において有用性を有し得る。シャーガス病の病原体であるクルーズトリパノソーマ（Trypanosoma cruzi）は、ヒト宿主における様々な細胞型に侵入するためにTrkを利用する [Infect Immun 2009;77: 1368-75（非特許文献12）; Infect Immun 2011;79:4081-7（非特許文献13）]。
TrkAキナーゼ活性の選択的阻害はまた、耳疾患 [Laryngoscope 2011 Oct;121(10):2199-213（非特許文献14）]、肝硬変および肝細胞癌 [World J Gastroenterol 2007 October 7; 13(37): 4986-4995（非特許文献15）]、炎症性肺疾患 [Immunology and Microbiology " "Inflammatory Diseases - A Modern Perspective", book edited by Amit Nagal, ISBN 978-953-307-444-3, Published: December 16, 2011, Chapter 5: Expression and Role of the TrkA Receptor in Pulmonary Inflammatory Diseases（非特許文献16）]、線維症 [J Cell Commun Signal. Mar 2010; 4(1): 15-23.（非特許文献17） 特許出願: PCT/GB2004/004795（特許文献9）]、翼状片 [Int. J. Exp. Path. (2009), 90, 615-620（非特許文献18）]、肺疾患 [Expert Rev Respir Med. 2010 June ; 4(3): 395-411.（非特許文献19）]、肺サルコイドーシス [Dagnell et al. Respiratory Research 2010, 11:156（非特許文献20）]、膀胱機能障害 [Neurourology and Urodynamics 30:1227-1241 (2011)（非特許文献21）; BJU International 111, 372-380（非特許文献22）; J Urol. 2013 August ; 190(2): 757-76（非特許文献23）4; Neurourology and Urodynamics 33:39-45 (2014)（非特許文献24）]、下部尿路機能障害 [International Journal of Urology (2013) 20, 13-20（非特許文献25）]、パジェット病 [J Cutan Pathol 2010: 37: 1150-1154（非特許文献26）]、糖尿病性腎症 [Diabetes . Sep2012, Vol. 61 Issue 9, p2280-2288.（非特許文献27）; Regulatory Peptides 135 (2006) 30-38.（非特許文献28）]、過敏性腸症候群 [Neurogastroenterol Motil (2013) 25, e740-e754（非特許文献29）]、放射線防護 [Radiother Oncol. 2012 June; 103(3): 380-387（非特許文献30）]の治療において有用性を有し得る。
さらに、疾患自体によってまたは治療によって引き起こされ得る疼痛は、癌を有する人において共通であるが、癌を有する全ての人が疼痛を経験するとは限らない。癌を有する人のおよそ30%〜50%が治療を受けている間に疼痛を経験し、進行癌を有する人の70%〜90%が疼痛を経験する [Lesage P. and Portenoy RK. Cancer Control; Journal of the Moffitt Cancer Center 1999;6(2):136-145（非特許文献31）]。癌疼痛は、時間的に変化する複雑な症状であり、これは複合的な機構による疼痛の最終結果である。それは、複数の部位での炎症性、神経障害性、虚血性および圧迫性機構を伴う [Pathophysiology of cancer pain and opioid tolerance. In: The British Pain Society's Cancer Pain Management. The British Pain Society website. www.britishpainsociety.org. Published January 2010. Accessed January 29, 2013（非特許文献32）]。それは、個々の遺伝的特質、既往歴、気分、期待および教養によって変わる主観的で種々雑多な経験である。癌疼痛症候群は、発症および期間に基づいて急性と慢性に分類される。急性疼痛症候群は、交感神経出力（闘争・逃走反応）の支配下の、突然の明確な発症、識別可能な原因（例えば、手術）を有し、管理で改善するように期待される。他方で、慢性疼痛は、あまり明瞭でない発症を有し、長期間の変動する経過を有し、主として急性損傷からの中枢性感作および神経可塑性反応によって駆動される [Fornasari D. Pain mechanisms in patients with chronic pain. Clin Drug Investig 2012; 32(suppl 1):45-52（非特許文献33）; Latremoliere A, Woolf CJ. Central sensitization: a generator of pain hypersensitivity by central neural plasticity. J Pain 2009; 10:895-926（非特許文献34）]。それは、突破痛と呼ばれる「疼痛フレア」をしばしば特徴とする [Portenoy RK, Dhingra LK. Assessment of cancer pain. In: Drews RE, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate; 2013（非特許文献35）]。
有効なTrk阻害薬の治療的意味は、疼痛療法を十分に超え得る。TrkA多型性は統合失調症と関連していることが確認された [J Psychiatr Res. 2009 Oct;43(15):1195-9（非特許文献36）]。ある種の悪性疾患における、この受容体およびそのシグナル伝達経路の破壊も記載された。腫瘍学におけるTrk阻害薬の可能性のある有用性が以前取り上げられた（概説について、Expert Opin Ther Pat. 2014 Jul; 24(7):731-44（非特許文献37）; Nat Rev Cancer, 2004: 4:361-70; Clin Cancer Res, 2009; 15:5962-7（非特許文献38）を参照のこと）。TrkAおよび／またはTrk(B/C)は、前立腺 [Expert Opin Investig Drugs, 2007;16:303-9; Prostate, 2000:45:140-8（非特許文献39）]、乳房 [Cytokine Growth Factor Rev, 2012;23;357-65（非特許文献40）]、肝細胞癌(肝臓癌)および肝硬変 [World J Gastroenterolｖ. 2007 Oct 7;13(37):4986-95（非特許文献15）; Gastroenterology. 2002 Jun;122(7):1978-86（非特許文献41）; Biochem Biophys Res Commun. 2011 Mar 4;406(1):89-95.（非特許文献42）; Digestive Diseases and Sciences, Vol.55, No.10, (October 2010), pp. 2744-55, ISSN 0163-2116（非特許文献43）]、肝内胆管癌 [World J Gastroenterol 2014 April 14; 20(14): 4076-4084（非特許文献44）]、肝線維症 [Expert Rev Mol Med. ; 11: e7. doi:10.1017/S1462399409000994（非特許文献45）]、卵巣癌 [Gynecol Oncol. 2007 Jan;104(1):168-75（非特許文献46）]、膵臓癌 [Clin Cancer Res., 2005;11:440-9（非特許文献47）]、口腔癌 [Dermatol Surg 2004;30:1009-1016（非特許文献48）]および口腔癌疼痛 [J Dent Res 91(5):447-453, 2012（非特許文献49）]、皮膚癌 [Am J Clin Pathol 2004;122:412-420（非特許文献50）]、子宮頸癌 [African Journal of Biotechnology Vol. 10(38), pp. 7503-7509, 25 July, 2011（非特許文献51）]、骨癌 [J Vet Intern Med 2008;22:1181-1188（非特許文献52）]の生存および転移に関与していた。他の稀な癌、例えば、先天性中胚葉性腎腫、乳児線維肉腫 [Am J Pathol, 1998;153:1451-8（非特許文献53）]および分泌性乳癌 [Cancer Cell, 2002; 347-8（非特許文献54）]は、Tel-TrkC遺伝子再構成を有する。TrkAの体細胞性再構成が、甲状腺乳頭腫瘍（papillary thyroid rumor）の小さいが一貫したサブセットにおいて検出された [Cancer Lett 2006;232:90-8; Mol Cell Endocrinol 2010;321:44-9（非特許文献55）; Genomics. 1995 Jul 1;28(1):15-24（非特許文献56）; Int J Cancer. 1999 Mar 15;80(6):842-7（非特許文献57）]。
当技術分野における刺激的な新しい方法が、肺癌患者の小さなサブセット [Nat Med 2013;19:1469-72（非特許文献58）]および結腸直腸癌（TPM3-TrkA融合突然変異として） [Mol Oncol. 2014 Jun 12. pii: S1574-7891(14)00125-2（非特許文献59）]おける腫瘍原性TrkA(NTRK1)再構成の発見によって、最近開発された。以前には遺伝子変化が確認されなかった肺癌患者91人のうち3人からの腫瘍サンプルが、TrkA遺伝子(NTRK1)融合の証拠を示した。これらの遺伝子融合突然変異体は、細胞内腫瘍原性タンパク質であり、それらは、構成的活性化細胞内TrkAキナーゼ活性を有し、線維芽細胞を転換させた。TrkA(NTRK1)、TrkB(NTRK2)、またはTrkC(NTRK3)融合は、膠芽細胞腫、スピッツ腫瘍、スピッツ様黒色腫（spitzoid melanoma）、急性骨髄性白血病および分泌性乳癌においても確認された [Greco A, et al. Mol Cell Endocrinol 2009（非特許文献55）; Alberti L, et al. J Cell Physiol 2003（非特許文献60）; Martin-Zanca D et al. Nature 1986（非特許文献61）; Wiesner T, et al. Nat Commun 2013（非特許文献62）; Vaishnavi A, et al, Nat Med 2013（非特許文献58）]。この遺伝子再構成または融合突然変異の確認は、Pfizerによって有効に利用され、クリゾチニブの迅速な登録および承認を可能にしたもの [Drugs 2013;73:2031-51（非特許文献63）]と同様の、患者層別化アプローチを可能にし得る。
実際に、TrkA陽性転移性結腸直腸癌を有する患者が、汎Trk阻害薬であるRXDX-101で、最近、臨床的に治療され、部分応答を達成した [Ignyta, Inc. News Release. May 31, 2014. Website: http://finance.yahoo.com/news/ignyta-announces-interim-data-rxdx-190000889.html（非特許文献64）]。公共のヒト癌ゲノムデータベースの本発明者ら自身のサーチによって、多くのヒト癌型、例えば、乳癌(例えば、CAL-51、CAMA-1、および患者5人からの他のヒト乳癌細胞3種)、子宮内膜癌(例えば、RK95-2、および患者8人からの他のヒト癌細胞7種)、血液癌(例えば、CML-T1、および患者4人からの他の癌細胞3種)、肝臓癌(SNU-878、および患者3人からの他の癌細胞2種)、結腸直腸癌(例えば、SNU-C4、および患者11人からの他の癌細胞10種)、膵臓癌(例えば、患者2人からのpanc 02.13およびpanc 03.27)、ならびに皮膚癌(例えば、LOX IMVI、および患者5人からの他の癌細胞4種)がTrkA融合または融合突然変異を有すること；本開示において開示されるものまたは本開示の化合物などのTrkA選択的阻害薬は、それらの構成的活性化細胞内腫瘍原性タンパク質、即ち、TrkA融合突然変異体における、細胞内TrkAキナーゼ活性を正確に不活性化するために、従って、上記に列挙されるヒト癌型についての有効なヒト癌治療法として、利用することができることが明らかになった。
Trkのチロシンキナーゼ活性は、細胞増殖機構の無調整活性化を促進すると考えられる。TrkA、TrkBまたはTrkCキナーゼの阻害薬は、個々に、または組み合わせて、いくつかの最も一般的な癌（例えば、脳、黒色腫、多発性骨髄腫、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭部、頸部、食道、前立腺、結腸、直腸、肺、腎臓、卵巣、婦人科、甲状腺癌）およびあるタイプの血液悪性疾患に対して、有用性を有すると考えられる。レスタウルチニブ(CEP-701、Cephalon)、Flt-3およびTrkAを包含するいくつかのチロシンキナーゼのインドロカルバゾール阻害薬、ならびにCEP-751、汎Trk阻害薬は、急性骨髄性白血病(AML)、膵癌および多発性骨髄腫(MM)および／または前立腺癌の治療のためのII相臨床試験に入っている。
特に注目すべきは、下記の報告である：NGFおよびTrkA受容体キナーゼの異常発現が、ヒト前立腺癌および膵管腺癌の発生および進行、ならびに急性骨髄性白血病(AML)、甲状腺癌および乳癌におけるTrkの染色体再配列の活性化、ならびに結腸腫瘍において構成的に活性化すると予測される受容体点変異に関与している。これらの活性化メカニズムに加えて、増大したTrk受容体およびリガンドは、種々の腫瘍型（多発性骨髄腫、黒色腫、神経芽細胞腫、卵巣および膵癌腫を包含する）においても報告されている。ニューロトロフィンおよびそれらの対応するTrk受容体サブタイプは、悪性細胞において種々の多面発現性反応（増強した腫瘍侵襲性および化学走性、アポトーシスの活性化、クローン増殖の刺激、および変更細胞形態を包含する）を与えることが示された。これらの効果は、前立腺、乳房、甲状腺、結腸、悪性黒色腫、肺癌腫、多形性膠芽細胞腫、膵癌様体、ならびに多種多様な小児および神経外胚葉由来腫瘍（ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫および髄芽細胞腫を包含する）において観察された。ニューロトロフィンおよびそれらの受容体サブタイプは、癌腫細胞ならびに周囲の実質および間質組織に影響を与えるオートクリンまたはパラクリンメカニズムによって、これらの癌に関与している。概して、多発性腫瘍型におけるTrkシグナル伝達の腫瘍原性特性のために、Trk受容体シグナル伝達の調節は、種々の悪性疾患における潜在的に魅力的な治療的介入点である。
しかし、抗体の他に、TrkA阻害薬はほとんど知られておらず、高いTrkAキナーゼ選択性を示すものは（あるとしても）ごく少ない（スタウロスポリン由来TrkA阻害薬、CEP-751およびCEP-701を包含する）。合成有機分子または化合物が、特に疼痛の治療または予防用の、直接的TrkAまたはNGF阻害薬または拮抗薬として使用されていることは、当技術分野において（知られているとしても）ほとんど知られていない。それは、主に、TrkA受容体との複合体におけるNGFの結晶構造は決定されているが（Nature 401:184-188 (1996)（非特許文献65） & Nature 254:411(1991)（非特許文献66））、強力かつ特に選択的な抗TrkAまたは抗NGF小有機化合物を同定することが困難であるという事実に起因し得る。
有効なTrk阻害薬の治療的意味は、疼痛療法を十分に超え得る。ある種の悪性疾患における、この受容体およびそのシグナル伝達経路の破壊も記載された。Trkのチロシンキナーゼ活性は、細胞増殖機構の無調整活性化を促進すると考えられる。TrkA、TrkBまたはTrkCキナーゼの阻害薬は、個々に、または組み合わせて、いくつかの最も一般的な癌（例えば、脳、黒色腫、多発性骨髄腫、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭部、頸部、食道、前立腺、結腸、直腸、肺、腎臓、卵巣、婦人科、甲状腺癌）およびあるタイプの血液悪性疾患に対して、有用性を有すると考えられる。レスタウルチニブ(CEP-701、Cephalon)、Flt-3およびTrkAを包含するいくつかのチロシンキナーゼのインドロカルバゾール阻害薬、ならびにCEP-751、汎Trk阻害薬は、急性骨髄性白血病(AML)、膵癌および多発性骨髄腫(MM)および／または前立腺癌の治療のためのII相臨床試験に入っている。
TrkAの阻害と関連する治療上の見込み、および強力かつ選択的な阻害薬の相対的な欠如に起因して、TrkA活性と関連する疾患または障害の可能性のある治療または予防のための、強力で特定のアイソフォームに選択的なTrkA阻害薬（特に、経口的に活性な合成小分子のもの）を発見することは、必要性が非常に高い。
WO 2006/131952 WO 2005/061540 EP 1181318 WO 01/78698 WO 2004/058184 WO 2005/019266 WO 2004/096122 WO 2006/137106 PCT/GB2004/004795
Zhu, et al, Journal of clinical oncology, 17:2419-2428 (1999) Iannone et al, Rheumatology 41:1413-1418 (2002) Sevik, MA, et al, Pain 115:128-141 (2005) Nat Genet 1996; 13:485-8 N Engl J Med 2010;363:1521-31; Arthritis Rheum 2013;65:1795-803 Mol Pain 2010;6:87-100 Array Website, 20l2. Available:http://www.arraybiopharma.com/_documents/Publication/PubAttachment587.pdf [Last accessed 22 January 2014] J Asthma 2013;50:712-17; Respirology (2009) 14, 60-68 PLoS ONE 4(7): e6444. doi:10.1371/journal.pone.0006444 Exp Ther Med 2013;6:1251-8 http://clinicaltrials.gov/show/NCT01808157 Infect Immun 2009;77: 1368-75 Infect Immun 2011;79:4081-7 Laryngoscope 2011 Oct;121(10):2199-213 World J Gastroenterol 2007 October 7; 13(37): 4986-4995 Immunology and Microbiology " "Inflammatory Diseases - A Modern Perspective", book edited by Amit Nagal, ISBN 978-953-307-444-3, Published: December 16, 2011, Chapter 5: Expression and Role of the TrkA Receptor in Pulmonary Inflammatory Diseases J Cell Commun Signal. Mar 2010; 4(1): 15-23. Int. J. Exp. Path. (2009), 90, 615-620 Expert Rev Respir Med. 2010 June ; 4(3): 395-411. Dagnell et al. Respiratory Research 2010, 11:156 Neurourology and Urodynamics 30:1227-1241 (2011) BJU International 111, 372-380 J Urol. 2013 August ; 190(2): 757-76 Neurourology and Urodynamics 33:39-45 (2014) International Journal of Urology (2013) 20, 13-20 J Cutan Pathol 2010: 37: 1150-1154 Diabetes . Sep2012, Vol. 61 Issue 9, p2280-2288. Regulatory Peptides 135 (2006) 30-38. Neurogastroenterol Motil (2013) 25, e740-e754 Radiother Oncol. 2012 June; 103(3): 380-387 Lesage P. and Portenoy RK. Cancer Control; Journal of the Moffitt Cancer Center 1999;6(2):136-145 Pathophysiology of cancer pain and opioid tolerance. In: The British Pain Society's Cancer Pain Management. The British Pain Society website. www.britishpainsociety.org. Published January 2010. Accessed January 29, 2013 Fornasari D. Pain mechanisms in patients with chronic pain. Clin Drug Investig 2012; 32(suppl 1):45-52 Latremoliere A, Woolf CJ. Central sensitization: a generator of pain hypersensitivity by central neural plasticity. J Pain 2009; 10:895-926 Portenoy RK, Dhingra LK. Assessment of cancer pain. In: Drews RE, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate; 2013 J Psychiatr Res. 2009 Oct;43(15):1195-9 Expert Opin Ther Pat. 2014 Jul; 24(7):731-44 Nat Rev Cancer, 2004: 4:361-70; Clin Cancer Res, 2009; 15:5962-7 Expert Opin Investig Drugs, 2007;16:303-9; Prostate, 2000:45:140-8 Cytokine Growth Factor Rev, 2012;23;357-65 Gastroenterology. 2002 Jun;122(7):1978-86 Biochem Biophys Res Commun. 2011 Mar 4;406(1):89-95. Digestive Diseases and Sciences, Vol.55, No.10, (October 2010), pp. 2744-55, ISSN 0163-2116 World J Gastroenterol 2014 April 14; 20(14): 4076-4084 Expert Rev Mol Med. ; 11: e7. doi:10.1017/S1462399409000994 Gynecol Oncol. 2007 Jan;104(1):168-75 Clin Cancer Res., 2005;11:440-9 Dermatol Surg 2004;30:1009-1016 J Dent Res 91(5):447-453, 2012 Am J Clin Pathol 2004;122:412-420 African Journal of Biotechnology Vol. 10(38), pp. 7503-7509, 25 July, 2011 J Vet Intern Med 2008;22:1181-1188 Am J Pathol, 1998;153:1451-8 Cancer Cell, 2002; 347-8 Cancer Lett 2006;232:90-8; Mol Cell Endocrinol 2010;321:44-9 Genomics. 1995 Jul 1;28(1):15-24 Int J Cancer. 1999 Mar 15;80(6):842-7 Nat Med 2013;19:1469-72 Mol Oncol. 2014 Jun 12. pii: S1574-7891(14)00125-2 Alberti L, et al. J Cell Physiol 2003 Martin-Zanca D et al. Nature 1986 Wiesner T, et al. Nat Commun 2013 Drugs 2013;73:2031-51 Ignyta, Inc. News Release. May 31, 2014. Website: http://finance.yahoo.com/news/ignyta-announces-interim-data-rxdx-190000889.html Nature 401:184-188 (1996) Nature 254:411(1991)
3. 本開示の概要
本開示の目的は、ある種の癌（例えば、膵臓癌、胃癌、食道癌、胃腸癌、結腸直腸癌、肺(小細胞および非小細胞)癌、肝臓癌、肝細胞癌、肝内胆管癌、脳癌もしくはヒト神経芽細胞腫、膠芽細胞腫および髄芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性中皮腫、乳癌、膀胱癌、卵巣癌、前立腺癌もしくは転移、甲状腺癌、扁平上皮癌、スピッツ腫瘍、スピッツ様黒色腫、急性骨髄性白血病、子宮内膜癌、皮膚癌、口腔癌、骨癌、黒色腫）、そう痒、アトピー性皮膚炎、疥癬、粃糠疹、炎症性腸疾患、炎症性関節炎、喘息、ヒト気道疾患、呼吸器疾患、線維性疾患、腎線維症、肝線維症、肝硬変、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、乾癬、血栓症、シャーガス病、寄生虫症、アルツハイマー病、疼痛（即ち、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、癌疼痛、および全身性疼痛障害を包含する、それを必要とする対象について疼痛を減少させること）、炎症性肺疾患、肺サルコイドーシス、膀胱機能障害もしくは下部尿路機能障害、パジェット病、糖尿病性腎症、過敏性腸症候群、放射線、統合失調症；髄鞘発育不全もしくは髄鞘脱落に関する疾患、障害、損傷もしくは機能不全；またはプロテインキナーゼの異常活性と関連する疾患もしくは障害を包含する、TrkAの阻害と直接的にまたは間接的に関連する疾患の治療および／または予防用の医薬の製造のための、プロテインキナーゼ阻害薬および／または拮抗薬としての、特に、NGF受容体TrkA阻害薬および／または拮抗薬としての、合成小分子およびその塩または溶媒和物またはプロドラッグの使用である。
一局面において、本開示は、特に、現在または未来の診断ツールによって臨床的に診断できる、遺伝学的に異常なTrkAキナーゼ活性、または、TrkA陽性突然変異、融合もしくは融合突然変異を有する癌型（例えば、膵臓癌、前立腺癌もしくは転移、乳癌、肝細胞癌、肝内胆管癌、肝臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、肺(小細胞および非小細胞)癌、結腸直腸癌、膠芽細胞腫、スピッツ腫瘍、スピッツ様黒色腫、急性骨髄性白血病、子宮内膜癌、皮膚癌、口腔癌、骨癌、黒色腫、胃癌、食道癌、胃腸癌、脳癌もしくはヒト神経芽細胞腫、髄芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、悪性中皮腫、膀胱癌、扁平上皮癌）を有するある患者集団における活性、または、TrkAプロテインキナーゼの活性または発現の調節と直接的にまたは間接的に関連する疾患の治療および／または予防用の医薬の製造のための、NGF受容体TrkA阻害薬および／または拮抗薬としての、小分子化合物およびそれらの塩または溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
一局面において、本開示は、構造式(I)：
Figure 2017505322
を有する化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを提供し；
式中：
A1およびA2は、独立して、酸素または硫黄であり；
R1は、NH2またはR7を示し；
R2は、NR7またはCR7R10を示し；
R3、R5、R6、およびR9は、独立して、R7であり；
あるいは、R6およびR9は、それらが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する3〜6員の置換されていてもよい複素環式基を形成し；
R4は、ハロゲン、CN、NO2、CF3、-(CHR)nCOOR11、-(CHR)nSO2R11、C1-4ハロアルキル、-OC1-4-ハロアルキル、C2-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CHR)nC6-10アリール、-(CHR)nC5-8複素環、-(CHR)nC3-8シクロアルキル、-O-C6-10アリール、-O-C5-10複素環、-(CHR)nC(O)CF3、-(CHR)nC(OH)(CF3)2、-(CH2)nハロゲン、-OR10、-NR11R12、-NRaCOR11、-NRaCOOR11、-NRaSO2R11、-NRaCONR11R12、-COR11、テトラゾール、-(CHR)nテトラゾール、-S-C1-6アルキル、または-CONR11R12を示し、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、および複素環は、それぞれ独立して1〜2個のR8基で置換されていてもよく；
あるいは、R4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する3〜6員の置換されていてもよい複素環式基を形成し；
R7およびR10は、水素、ハロゲン、CN、NH2、NO2、C1-4ハロアルキル、-OC1-4ハロアルキル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CHR)nC6-10アリール、-(CHR)nC5-8複素環、-(CHR)nC3-8シクロアルキル、-O-C6-10アリール、-O-C5-10複素環、-C(O)CF3、-(CH2)nハロゲン、-(CHR)n-(O)n-C(=O)R8、-(CHR)n-(S)n-C(=O)R8、-ORa、-NR11R12、-NRaCOR11、-NRaCOORa、-NRaSO2R、-NRaCONR11R12、-CORa、-(CHR)nCOORa、-S-C1-6アルキル、および-CONR11R12からなる群より独立して選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、および複素環は、それぞれ独立して1〜2個のR8基で置換されていてもよく；
R11およびR12は、水素、N(Ra)C(=O)R、ハロゲン、CN、NH2、NHRa、NO2、C1-4ハロアルキル、-OC1-4ハロアルキル、C1-6アルキル、C2-8アルケニル、-S-C1-6アルキル、-C(=O)-(O)n-Ra、-(CHR)n-(O)n-C(=O)R8、-(CHR)n-(S)n-C(=O)R8、-ORa、-(CHR)nC3-10シクロアルキル、-(CHR)nC6-10アリール、-(CHR)nC5-10ヘテロアリール、および-(CHR)nC5-10複素環からなる群より独立して選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環は、それぞれ独立して1〜2個のR8基で置換されていてもよく、かつ、該アルキルの1つまたは複数の炭素原子は、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1つまたは複数のヘテロ原子で置き換えられていてもよく；
あるいは、R11およびR12は、それらが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する3〜6員の置換されていてもよい複素環式基を形成し；ここで任意の置換基はR8であり；かつ
Rは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、CN、NO2、NH2、またはC1-6アルキルを示し；
Raは、それぞれ独立して、水素またはC1-6アルキルを示し；
R8は、それぞれ独立して、C1-6アルキル、ハロゲン、CN、NO2、NH2、NHRa、SO2R11、またはNRaSO2R11を示し；かつ
nは、0〜3の整数を示し；
但し、
R2がCH2である場合、R4はHでもCH3でもなく；
R2がNCH2CH2OHである場合、(a)R4はHでもOCH3でもなく、または(b)R5はOCH3ではなく；かつ
R2がN(CH3)である場合、R4はHでも、CH3でも、OCH3でも、Fでもない。
式(I)の一態様において、R1は、水素、-(CH2)nハロゲン、-CN、-CH3、NH2、NHRa、および-C1-3アルキルからなる群より選択される。
式(I)の一態様において、R4は、-C(O)OR11、-SO2NHC(=O)CH3、-C(CF3)(CF3)OH、-SO2NH2、-C(O)NR11R12、-CN、-CF3、-NO2、-C(O)CF3、-(CH2)nハロゲン、
Figure 2017505322
からなる群より選択される。
式(I)の一態様において、R3、R5、R6、およびR9は、水素である。
式(I)の一態様において、R2は、
Figure 2017505322
より選択される。
別の局面において、本開示は、構造式(II)：
Figure 2017505322
を有する化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを提供し；
式中：
Xは、NまたはCHを示し；
R4は、-(CHR)nCOOR11、-(CHR)nSO2R11、-(CHR)nC5-8複素環、または-(CHR)nC(OH)(CF3)2より選択されるカルボキシル基の生物学的等価体を示し、ここで、該複素環はそれぞれ独立して1〜2個のR8基で置換されていてもよく；
R11は、水素、C1-6アルキル、NH2、NHRa、およびNRaC(=O)Rからなる群より独立して選択され、ここで、該アルキルはそれぞれ独立して1〜2個のR8基で置換されていてもよく、かつ、該アルキルの1つの炭素原子は、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1つのヘテロ原子で置き換えられていてもよく；
R8は、それぞれ独立して、C1-6アルキル、ハロゲン、CN、NO2、NH2、NHRa、SO2R11、またはNRaSO2R11を示し；
Rは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、CN、NO2、NH2、またはC1-6アルキルを示し；
Raは、それぞれ独立して、水素またはC1-6アルキルを示し；かつ
nは、0を示す。
式(II)の一態様において、XはNを示す。
式(II)の一態様において、R4は-COOR11を示し、式中、R11は水素である。式(II)の一態様において、R4は-COOR11を示し、式中、R11はC1-6アルキルである。式(II)のいくつかの態様において、R4は-COOR11を示し、式中、R11はC1-6アルキルであり、式中、該C1-6アルキルの1つの炭素原子が1つの窒素原子によって置き換えられている。
式(II)の一態様において、XはNを示し、かつR4は-COOR11を示し、ここでR11は水素である。
式(II)の別の態様において、R4は-SO2R11を示し、式中、R11はNH2またはNRaC(=O)Rである。式(II)のいくつかの態様において、R4は-SO2R11を示し、式中、R11はNHC(=O)Rであり、式中、RはC1-6アルキルである。
式(II)の一態様において、R4はC5複素環を示し、ここで複素環はテトラゾールである。
別の局面において、本開示は、1つまたは複数の上述の化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、もしくは生理学的機能性誘導体；および薬学的に許容されるビヒクルを含む薬学的組成物を提供する。
さらに別の局面において、本開示は、治療有効量の上述の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体を用いて、癌（例えば、膵臓癌、胃癌、食道癌、胃腸癌、結腸直腸癌、肺癌、肝臓癌、脳癌もしくはヒト神経芽細胞腫、膠芽細胞腫および髄芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性中皮腫、乳癌、膀胱癌、卵巣癌、前立腺癌、甲状腺癌、扁平上皮癌）、そう痒、アトピー性皮膚炎、疥癬、粃糠疹、炎症性腸疾患、炎症性関節炎、喘息、ヒト気道疾患、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、乾癬、血栓症、シャーガス病、寄生虫症、アルツハイマー病、疼痛；髄鞘発育不全もしくは髄鞘脱落に関する疾患、障害、損傷もしくは機能不全；またはプロテインキナーゼの異常活性と関連する疾患もしくは障害を包含する、ある種の疾患、障害、症状または状態の治療および／または予防のために、NGF受容体TrkAを選択的に阻害またはアンタゴナイズする方法を提供する。
さらに別の局面において、本開示は、(a)治療有効量の上述の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはエステル、プロドラッグ、もしくは生理学的機能性誘導体と、(b1)オピオイド鎮痛薬もしくはTrkA拮抗薬とは異なる機構によって作用する少なくとも1つの鎮痛薬、または(b2)1つの既存のもしくは立証された抗癌剤または少なくとも1つの既存のもしくは立証された抗癌剤のいずれかとの組み合わせを用いて、ある種の癌（例えば、膵臓癌、胃癌、食道癌、胃腸癌、結腸直腸癌、肺癌、肝臓癌、脳癌もしくはヒト神経芽細胞腫、膠芽細胞腫および髄芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性中皮腫、乳癌、膀胱癌、卵巣癌、前立腺癌、甲状腺癌、扁平上皮癌）、そう痒、アトピー性皮膚炎、疥癬、粃糠疹、炎症性腸疾患、炎症性関節炎、喘息、ヒト気道疾患、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、乾癬、血栓症、シャーガス病、寄生虫症、アルツハイマー病、疼痛；髄鞘発育不全もしくは髄鞘脱落に関する疾患、障害、損傷もしくは機能不全；またはプロテインキナーゼの異常活性と関連する疾患もしくは障害を治療および／または予防する方法を提供する。
さらなる態様は、前述の態様のいずれかと、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤との組み合わせを包含する。他の態様は、前述の結晶形態、非晶質形態または組み合わせのいずれかを含む、固体または半固体剤形などの、剤形を包含する。さらなる他の態様において、前述の結晶形態、非晶質形態または組み合わせのいずれかを含む剤形は、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、散剤、坐剤、およびゲル剤のうちの1つまたは複数、あるいは注射可能な形態、経皮パッチ、スプレー可能な形態、および注入可能なデポ剤のうちの1つまたは複数を含む。
他の態様は、NGF受容体、TrkAを阻害するため、または阻害するための剤形の製造における、前述の態様のいずれかの使用である。さらに他の態様は、治療有効量の上述の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体を用いる、疼痛（即ち、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、癌疼痛、および全身性疼痛障害を包含する、それを必要とする対象について疼痛を減少させること）、癌（例えば、膵臓癌、前立腺癌もしくは転移、乳癌、肝細胞癌、肝内胆管癌、肝臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、肺(小細胞および非小細胞)癌、結腸直腸癌、膠芽細胞腫、スピッツ腫瘍、スピッツ様黒色腫、急性骨髄性白血病、子宮内膜癌、皮膚癌、口腔癌、骨癌、黒色腫、胃癌、食道癌、胃腸癌、脳癌もしくはヒト神経芽細胞腫、髄芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、悪性中皮腫、膀胱癌、扁平上皮癌）、アトピー性皮膚炎、乾癬、皮膚疾患、かゆみ、肝線維症、肝硬変、疥癬、粃糠疹、炎症性腸疾患、炎症性関節炎、喘息、ヒト気道疾患、シャーガス病、寄生虫症、アルツハイマー病、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、血栓症、肝硬変、肝線維症、炎症性肺疾患、肺サルコイドーシス、膀胱機能障害もしくは下部尿路機能障害、パジェット病、糖尿病性腎症、過敏性腸症候群、放射線、統合失調症；または髄鞘発育不全もしくは髄鞘脱落に関する疾患、障害もしくは損傷；または、TrkAプロテインキナーゼの異常活性またはTrkA(NTRK1)タンパク質の融合もしくは突然変異と関連する疾患または障害、からなる群より選択される障害、疾患または状態を治療するための剤形の製造における、前述の態様のいずれかの使用である。
別の局面において、本開示は、上述の化合物および薬学的に許容されるビヒクルを含む薬学的組成物を提供する。
別の局面において、本開示は、医学的治療および予防における構造式(I)および／または式(II)を有する化合物の使用方法を提供する。
別の局面において、本開示は、(a)治療有効量の上述の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはエステル、プロドラッグ、もしくは生理学的機能性誘導体と、(b1)オピオイド鎮痛薬もしくはTrk拮抗薬とは異なる機構によって作用する少なくとも1つの鎮痛薬、または(b2)1つの既存のもしくは承認された抗癌剤もしくは化学療法剤または少なくとも1つの既存のもしくは承認された抗癌剤のいずれかとの組み合わせを用いての、疼痛（即ち、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、癌疼痛、および全身性疼痛障害を包含する、それを必要とする対象について疼痛を減少させること）、癌（例えば、膵臓癌、前立腺癌もしくは転移、乳癌、肝細胞癌、肝内胆管癌、肝臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、肺(小細胞および非小細胞)癌、結腸直腸癌、膠芽細胞腫、スピッツ腫瘍、スピッツ様黒色腫、急性骨髄性白血病、子宮内膜癌、皮膚癌、口腔癌、骨癌、黒色腫、胃癌、食道癌、胃腸癌、脳癌もしくはヒト神経芽細胞腫、髄芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、悪性中皮腫、膀胱癌、扁平上皮癌）、アトピー性皮膚炎、乾癬、皮膚疾患、かゆみ、肝線維症、肝硬変、疥癬、粃糠疹、炎症性腸疾患、炎症性関節炎、喘息、ヒト気道疾患、シャーガス病、寄生虫症、アルツハイマー病、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、血栓症、肝硬変、肝線維症、炎症性肺疾患、肺サルコイドーシス、膀胱機能障害もしくは下部尿路機能障害、パジェット病、糖尿病性腎症、過敏性腸症候群、放射線、統合失調症；または髄鞘発育不全もしくは髄鞘脱落に関する疾患、障害もしくは損傷；または、TrkAプロテインキナーゼの異常活性またはTrkA(NTRK1)タンパク質の融合もしくは突然変異と関連する疾患または障害の医学的治療および予防において構造式(I)および／または式(II)を有する化合物を使用する方法を提供する。
別の局面において、本開示は、上述の構造式(I)および／または式(II)を有する化合物を製造するための方法を提供する。
別の局面において、本開示は、罹患している患者における、異常なTrkA活性またはTrkAタンパク質もしくはNTRK1遺伝子の融合もしくは突然変異と関連する疾患、障害、症状または状態を治療するための方法であって、治療有効量の構造式(I)および／または式(II)を有する化合物を含む薬学的組成物を患者へ投与する工程を含み、ここで、薬学的組成物が、経口単位剤形（散剤、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、散剤、ロゼンジ剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、持続放出製剤、エアロゾル剤、スプレー剤およびカプレット剤を包含する）、吸入単位剤形（スプレー剤、エアロゾル剤、吸入器、ネブライザー、スモーキングおよび気化器を包含する）、非経口単位剤形（皮内、筋肉内、骨内、腹腔内、静脈内、硬膜外、心臓内、眼内、関節内、皮下および髄腔内注射単位剤形を包含する）、局所単位剤形（クリーム剤、ゲル剤、リニメント剤または香膏剤、ローション剤または軟膏剤、点耳剤、点眼剤、皮膚用パッチ剤および膣内リングを包含する）、鼻腔内単位剤形、坐剤単位剤形（膣、圧注、ペッサリー、および直腸を包含する）、硬膜外単位剤形、舌下単位剤形（ロゼンジ剤およびトローチ剤を包含する）、ならびに脳内単位剤形からなる群より選択される単位剤形で製剤化されている、方法を提供する。
別の局面において、本開示は、罹患している患者における、異常なTrkA活性またはTrkAタンパク質もしくはNTRK1遺伝子の融合もしくは突然変異と関連する疾患、障害、症状または状態を治療するための方法であって、治療有効量の構造式(I)および／または式(II)を有する化合物を含む薬学的組成物を患者へ投与する工程を含み、ここで、薬学的組成物が、化合物約0.02 mg／体重1kg〜化合物約60 mg／体重1kgを含む経口単位剤形で製剤化されている、方法を提供する。
別の局面において、本開示は、罹患している患者における、異常なTrkA活性またはTrkAタンパク質もしくはNTRK1遺伝子の融合もしくは突然変異と関連する疾患、障害、症状または状態を治療するための方法であって、治療有効量の構造式(I)および／または式(II)を有する化合物を含む薬学的組成物を患者へ投与する工程を含み、ここで、薬学的組成物が、化合物約0.002 mg／体重1kg〜化合物約60 mg／体重1kgを含む静脈内単位剤形で製剤化されている、方法を提供する。
別の局面において、本開示は、罹患している患者における、異常なTrkA活性またはTrkAタンパク質もしくはNTRK1遺伝子の融合もしくは突然変異と関連する疾患、障害、症状または状態を治療するための方法であって、治療有効量の構造式(I)および／または式(II)を有する化合物を含む薬学的組成物を患者へ投与する工程を含み、ここで、薬学的組成物が、化合物約0.002 mg／体重1kg〜化合物約6 mg／体重1kgを含む鼻腔内単位剤形で製剤化されている、方法を提供する。
別の局面において、本開示は、罹患している患者における、異常なTrkA活性またはTrkAタンパク質もしくはNTRK1遺伝子の融合もしくは突然変異と関連する疾患、障害、症状または状態を治療するための方法であって、治療有効量の構造式(I)および／または式(II)を有する化合物を含む薬学的組成物を患者へ投与する工程を含み、ここで、薬学的組成物が、化合物約0.001 mg／体重1kg〜化合物約50 mg／体重1kgを含む坐剤単位剤形で製剤化されており、約0.5重量%〜約10重量%の範囲で活性成分を含む、方法を提供する。
別の局面において、本開示は、罹患している患者における、異常なTrkA活性またはTrkAタンパク質もしくはNTRK1遺伝子の融合もしくは突然変異と関連する疾患、障害、症状または状態を治療するための方法であって、治療有効量の構造式(I)および／または式(II)を有する化合物を含む薬学的組成物を患者へ投与する工程を含み、ここで、薬学的組成物が、非経口単位剤形（皮内、筋肉内、骨内、腹腔内、静脈内、硬膜外、心臓内、眼内、関節内、皮下および髄腔内注射単位剤形を包含する）、局所単位剤形（クリーム剤、ゲル剤、リニメント剤または香膏剤、ローション剤または軟膏剤、点耳剤、点眼剤、皮膚用パッチ剤および膣内リングを包含する）、鼻腔内単位剤形、坐剤単位剤形（膣、圧注、ペッサリー、および直腸を包含する）、硬膜外単位剤形、舌下単位剤形（ロゼンジ剤およびトローチ剤を包含する）、ならびに脳内単位剤形、皮内単位剤形、筋肉内単位剤形、腹腔内単位剤形、皮下単位剤形、硬膜外単位剤形、舌下単位剤形、ならびに脳内単位剤形からなる群より選択される単位剤形で製剤化されており、ここで、該単位剤形が化合物約0.001 mg／体重1kg〜化合物約60 mg／体重1kgを含む、方法を提供する。
5. 本開示の詳細な説明
本開示は、Trkファミリープロテインキナーゼのメンバー（特にNGF受容体、TrkA）の阻害薬および／または拮抗薬として作用する新規合成小分子に関する。
5.1 定義
特許請求の範囲および明細書に使用されている用語は、特に指定しない限り、下記のように定義される。
用語「本開示の化合物」または「本化合物」は、本明細書に開示されている構造式および／または任意の準一般式（subgeneric formulae）に含まれる1つまたは複数の化合物を指し、本明細書に構造が開示されているこれらの一般式（generic formula）に含まれる任意の特定の化合物を包含する。本開示の化合物は、1つまたは複数のキラル中心および／または二重結合を含有することができ、従って、立体異性体、例えば、二重結合異性体（即ち、幾何異性体）、ラセミ混合物、鏡像異性体またはジアステレオ異性体として存在し得る。従って、本明細書に描かれている化学構造は、示されている化合物の全ての可能な鏡像異性体および立体異性体を含み、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋、またはジアステレオ異性的に純粋）、ならびに鏡像異性体混合物および立体異性体混合物を包含する。本開示の化合物は、いくつかの互変異性形態でも存在し得る。従って、本明細書に描かれている化学構造は、示されている化合物の全ての可能な互変異性形態を含む。化合物は、同位体標識化合物も包含し、それにおいて、1つまたは複数の原子が、天然に一般的に見出される原子質量と異なる原子質量を有する。化合物に組み込まれ得る同位体の例は、2H、3H、13C、14C、15N、17O、18Oなどを包含するが、それらに限定されない。化合物は、非溶媒和形態ならびに溶媒和形態（水和形態を包含する）で、およびN-オキシドとして、存在し得る。概して、塩、水和、溶媒和およびN-オキシド形態は、本開示の範囲に含まれる。本開示のある種の化合物は、複数の結晶形態または非晶質形態で存在し得る。概して、全ての物理的形態は、本開示によって意図される使用に関して等価であり、本開示の範囲に含まれるものとする。
本明細書において使用される「生理学的機能性誘導体」という用語は、本開示の化合物の任意の生理学的に許容される誘導体、例えば、エステルまたはプロドラッグを指し、これは、哺乳動物、例えばヒトに投与した際に、直接的または間接的に、式(I)および／または式(II)の化合物、またはその活性代謝産物に変換される。生理学的機能性誘導体は、本開示の化合物のプロドラッグを包含する。プロドラッグの例は、H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61に記載されている。そのようなプロドラッグは、インビボで本開示の化合物へ代謝され得る。これらのプロドラッグは、それら自身で活性であってもよく、そうでなくてもよい。
それ自体、または他の置換基の一部としての「アルキル」は、親アルカン、親アルケンまたは親アルキンの単一の炭素原子から1個の水素原子を除去することによって誘導される、飽和または不飽和の、分岐状の、直鎖状の、または環状の一価炭化水素基を指す。「アルキル」という用語は、特に、任意の飽和度またはレベルを有する基、即ち、一重炭素-炭素結合のみを有する基、1つまたは複数の二重炭素-炭素結合を有する基、1つまたは複数の三重炭素-炭素結合を有する基、および一重、二重および三重炭素-炭素結合の混合を有する基を包含するものとする。特定レベルの飽和が意図される場合、「アルカニル」、「アルケニル」および「アルキニル」という表現が使用される。いくつかの態様において、アルキル基は1〜20個の炭素原子を含む(C1-C20アルキル)。他の態様において、アルキル基は1〜10個の炭素原子を含む(C1-C10アルキル)。さらに他の態様において、アルキル基は1〜6個の炭素原子を含む(C1-C6アルキル)。典型的なアルキル基は、下記を包含するが、それらに限定されない：メチル；エチル、例えば、エタニル、エテニル、エチニル；プロピル、例えば、プロパン-1-イル、プロパン-2-イル、シクロプロパン-1-イル、プロパ-1-エン-1-イル、プロパ-1-エン-2-イル、プロパ-2-エン-1-イル(アリル)、シクロプロパ-1-エン-1-イル；シクロプロパ-2-エン-1-イル、プロパ-1-イン-1-イル、プロパ-2-イン-1-イルなど；ブチル、例えば、ブタン-1-イル、ブタン-2-イル、2-メチル-プロパン-1-イル、2-メチル-プロパン-2-イル、シクロブタン-1-イル、ブタ-1-エン-1-イル、ブタ-1-エン-2-イル、2-メチル-プロパ-1-エン-1-イル、ブタ-2-エン-1-イル、ブタ-2-エン-2-イル、ブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1,3-ジエン-2-イル、シクロブタ-1-エン-1-イル、シクロブタ-1-エン-3-イル、シクロブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1-イン-1-イル、ブタ-1-イン-3-イル、ブタ-3-イン-1-イルなど；など。
それ自体、または他の置換基の一部としての「アルカニル」は、親アルカンの単一の炭素原子から1個の水素原子を除去することによって誘導される、飽和で分岐状の、直状の、または環状のアルキル基を指す。典型的なアルカニルは、下記を包含するが、それらに限定されない：メタニル；エタニル；プロパニル、例えば、プロパン-1-イル、プロパン-2-イル(イソプロピル)、シクロプロパン-1-イルなど；ブタニル、例えば、ブタン-1-イル、ブタン-2-イル(sec-ブチル)、2-メチル-プロパン-1-イル(イソブチル)、2-メチル-プロパン-2-イル(t-ブチル)、シクロブタン-1-イルなど；など。
それ自体、または他の置換基の一部としての「アルケニル」は、親アルケンの単一の炭素原子から1個の水素原子を除去することによって誘導される、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する、不飽和で分岐状の、直鎖状の、または環式状のアルキル基を指す。その基は、二重結合についてシスまたはトランス配置であってもよい。典型的なアルケニル基は、下記を包含するが、それらに限定されない：エテニル；プロペニル、例えば、プロパ-1-エン-1-イル、プロパ-1-エン-2-イル、プロパ-2-エン-1-イル(アリル)、プロパ-2-エン-2-イル、シクロプロパ-1-エン-1-イル；シクロプロパ-2-エン-1-イル；ブテニル、例えば、ブタ-1-エン-1-イル、ブタ-1-エン-2-イル、2-メチル-プロパ-1-エン-1-イル、ブタ-2-エン-1-イル、ブタ-2-エン-1-イル、ブタ-2-エン-2-イル、ブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1,3-ジエン-2-イル、シクロブタ-1-エン-1-イル、シクロブタ-1-エン-3-イル、シクロブタ-1,3-ジエン-1-イルなど；など。
それ自体、または他の置換基の一部としての「アルキニル」は、親アルキンの単一の炭素原子から1個の水素原子を除去することによって誘導される、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有する、不飽和で分岐状の、直鎖状の、または環状のアルキル基を指す。典型的なアルキニル基は、下記を包含するが、それらに限定されない：エチニル；プロピニル、例えば、プロパ-1-イン-1-イル、プロパ-2-イン-1-イルなど；ブチニル、例えば、ブタ-1-イン-1-イル、ブタ-1-イン-3-イル、ブタ-3-イン-1-イルなど；など。
それ自体、または他の置換基の一部としての「アルキルジイル」は、親アルカン、親アルケンまたは親アルキンの2個の異なる炭素原子のそれぞれから1個の水素原子を除去するか、または親アルカン、親アルケンまたは親アルキンの単一の炭素原子から2個の水素原子を除去することによって誘導される、飽和または不飽和の、分岐状の、直鎖状の、または環状の二価炭化水素基を指す。2個の一価の基の中心、または二価の基の中心の各結合価は、同じかまたは異なる原子と結合を形成することができる。典型的なアルキルジイル基は、下記を包含するが、それらに限定されない：メタンジイル；エチルジイル、例えば、エタン-1,1-ジイル、エタン-1,2-ジイル、エテン-1,1-ジイル、エテン-1,2-ジイル；プロピルジイル、例えば、プロパン-1,1-ジイル、プロパン-1,2-ジイル、プロパン-2,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、シクロプロパン-1,1-ジイル、シクロプロパン-1,2-ジイル、プロパ-1-エン-1,1-ジイル、プロパ-1-エン-1,2-ジイル、プロパ-2-エン-1,2-ジイル、プロパ-1-エン-1,3-ジイル、シクロプロパ-1-エン-1,2-ジイル、シクロプロパ-2-エン-1,2-ジイル、シクロプロパ-2-エン-1,1-ジイル、プロパ-1-イン-1,3-ジイルなど；ブチルジイル、例えば、ブタン-1,1-ジイル、ブタン-1,2-ジイル、ブタン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、ブタン-2,2-ジイル、2-メチル-プロパン-1,1-ジイル、2-メチル-プロパン-1,2-ジイル、シクロブタン-1,1-ジイル；シクロブタン-1,2-ジイル、シクロブタン-1,3-ジイル、ブタ-1-エン-1,1-ジイル、ブタ-1-エン-1,2-ジイル、ブタ-1-エン-1,3-ジイル、ブタ-1-エン-1,4-ジイル、2-メチル-プロパ-1-エン-1,1-ジイル、2-メタニリデン-プロパン-1,1-ジイル、ブタ-1,3-ジエン-1,1-ジイル、ブタ-1,3-ジエン-1,2-ジイル、ブタ-1,3-ジエン-1,3-ジイル、ブタ-1,3-ジエン-1,4-ジイル、シクロブタ-1-エン-1,2-ジイル、シクロブタ-1-エン-1,3-ジイル、シクロブタ-2-エン-1,2-ジイル、シクロブタ-1,3-ジエン-1,2-ジイル、シクロブタ-1,3-ジエン-1,3-ジイル、ブタ-1-イン-1,3-ジイル、ブタ-1-イン-1,4-ジイル、ブタ-1,3-ジイン-1,4-ジイルなど；など。特定レベルの飽和が意図される場合、標準名称アルカニルジイル、アルケニルジイルおよび／またはアルキニルジイルが使用される。いくつかの態様において、アルキルジイル基は(C1-C20)アルキルジイル、より好ましくは(C1-C10)アルキルジイル、最も好ましくは(C1-C6)アルキルジイルである。
それ自体、または他の置換基の一部としての「アルキルエノ」は、直鎖状の親アルカン、親アルケンまたは親アルキンの2個の末端炭素原子のそれぞれから1個の水素原子を除去することによって誘導される、2個の末端の一価の基の中心を有する、直鎖アルキルジイル基を指す。典型的なアルキルエノ基は、下記を包含するが、それらに限定されない：メタノ；エチルエノ、例えば、エタノ、エテノ、エチノ；プロピルエノ、例えば、プロパノ、プロパ[1]エノ、プロパ[1,2]ジエノ、プロパ[1]イノなど；ブチルエノ、例えば、ブタノ、ブタ[1]エノ、ブタ[2]エノ、ブタ[1,3]ジエノ、ブタ[1]イノ、ブタ[2]イノ、ブタ[1,3]ジイノなど；など。特定レベルの飽和が意図される場合、標準名称アルカノ、アルケノおよび／またはアルキノが使用される。
それ自体、または他の置換基の一部としての「アシル」は、-C(O)R200基を指し、式中、R200は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル（それらは本明細書において定義されている）である。代表的な例は、下記を包含するが、それらに限定されない：ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルなど。
それ自体、または他の置換基の一部としての「アミノ」は、-NRaRb基を指し、式中、RaおよびRbは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル（それらは本明細書において定義されている）であるか、あるいはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、シクロヘテロアルキル環を形成する。代表的な例は、下記を包含するが、それらに限定されない：-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-フェニル、-NH-CH2-フェニル、ピロリジンなど。
それ自体、または他の置換基の一部としての「アリール」は、本明細書において定義されている親芳香族環系の単一の炭素原子から1個の水素原子を除去することによって誘導される一価の芳香族炭化水素基を指す。典型的なアリール基は、下記を包含するが、それらに限定されない：アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ-2,4-ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどから誘導される基。いくつかの態様において、アリール基は6〜20個の炭素原子を含む(C6-C20アリール)。他の態様において、アリール基は6〜15個の炭素原子を含む(C6-C15アリール)。さらに他の態様において、アリール基は6〜10個の炭素原子を含む(C6-C10アリール)。
それ自体、または他の置換基の一部としての「アリールアルキル」は、炭素原子、典型的には末端またはsp3炭素原子、に結合した水素原子の1つが、本明細書において定義されているアリール基で置き換えられている非環式アルキル基を指す。典型的なアリールアルキル基は、下記を包含するが、それらに限定されない：ベンジル、2-フェニルエタン-1-イル、2-フェニルエテン-1-イル、ナフチルメチル、2-ナフチルエタン-1-イル、2-ナフチルエテン-1-イル、ナフトベンジル、2-ナフトフェニルエタン-1-イルなど。特定のアルキル部分が意図される場合、標準名称アリールアルカニル、アリールアルケニルおよび／またはアリールアルキニルが使用される。いくつかの態様において、アリールアルキル基は(C6-C30)アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は(C1-C10)アルキルであり、アリール部分は(C6-C20)アリールである。他の態様において、アリールアルキル基は(C6-C20)アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は(C1-C8)アルキルであり、アリール部分は(C6-C12)アリールである。さらに他の態様において、アリールアルキル基は(C6-C15)アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は(C1-C5)アルキルであり、アリール部分は(C6-C10)アリールである。
それ自体、または他の置換基の一部としての「アリールオキシ」は、式-O-R201の基を指し、式中、R201は、アリール、置換アリール、アリールアルキル、または置換アリールアルキルである。
それ自体、または他の置換基の一部としての「アリールオキシカルボニル」は、式-C(O)-O-R201の基を指し、式中、R201は、アリール、置換アリール、アリールアルキル、または置換アリールアルキルである。
それ自体、または他の置換基の一部としての「カルボキシル基の生物学的等価体」は、本明細書において使用される場合、生理学的pHで、化合物の同じ位置にてカルボン酸の部分と同様の化学的または生物学的特性を生じさせると予想される部分を指す。ある態様において、カルボン酸エステルの生物学的等価体は、-C(O)OR11、-SO2R11、-C5-8複素環、および-C(OH)(CF3)2からなる群より選択される部分であり；R11は、水素、C1-6アルキル、NH2、NHRa、およびNRaC(=O)Rからなる群より独立して選択され、ここで、該アルキルはそれぞれ独立して置換されていてもよく、かつ、該アルキルの1つの炭素原子は、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1つのヘテロ原子で置き換えられていてもよく；Rは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、CN、NO2、NH2、またはC1-6アルキルを示し；Raは、それぞれ独立して、水素またはC1-6アルキルを示す。
それ自体、または他の置換基の一部としての「シクロアルキル」または「カルボシクリル」は、本明細書において定義されている飽和または不飽和の、環式アルキル基を指す。特定レベルの飽和が意図される場合、標準名称「シクロアルカニル」または「シクロアルケニル」が使用される。典型的なシクロアルキル基は、下記を包含するが、それらに限定されない：シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどから誘導される基。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、3〜10個の環原子を含む(C3-C10シクロアルキル)。他の態様において、シクロアルキル基は、3〜7個の環原子を含む(C3-C7シクロアルキル)。
それ自体、または他の置換基の一部としての「シクロヘテロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、1つまたは複数の炭素原子（および任意でいずれかの結合している水素原子）が独立して、同じかまたは異なるヘテロ原子で置き換えられている、飽和または不飽和の環式アルキル基を指す。炭素原子と置き換わる典型的なヘテロ原子は、B、N、P、O、S、Siなどを包含するが、それらに限定されない。特定レベルの飽和が意図される場合、標準名称「シクロヘテロアルカニル」または「シクロヘテロアルケニル」が使用される。典型的なシクロヘテロアルキル基は、下記を包含するが、それらに限定されない：エポキシド、アジリン、チイラン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリドン、キヌクリジン、ボロラン、ジオキサボロランなどから誘導される基。いくつかの態様において、シクロヘテロアルキル基は、3〜10個の環原子を含む(3〜10員シクロヘテロアルキル)。他の態様において、シクロアルキル基は、5〜7個の環原子を含む(5〜7員シクロヘテロアルキル)。
それ自体、または他の置換基の一部としての「ハロゲン」または「ハロ」は、周期表のVIIA(17)族を占める、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、およびアスタチンのいずれかの元素を指す。
シクロヘテロアルキル基は、ヘテロ原子、例えば窒素原子において、(C1-C6)アルキル基で置換されていてもよい。特定の例として、N-メチル-イミダゾリジニル、N-メチル-モルホリニル、N-メチル-ピペラジニル、N-メチル-ピペリジニル、N-メチル-ピラゾリジニルおよびN-メチル-ピロリジニルが、「シクロヘテロアルキル」の定義に包含される。シクロヘテロアルキル基は、環炭素原子または環ヘテロ原子を介して分子の残りへ結合され得る。
それ自体、または他の置換基の一部としての「ヘテロアルキル、ヘテロアルカニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルカニル、ヘテロアルキルジイルおよびヘテロアルキルエノ」は、1つまたは複数の炭素原子（および任意の結合している水素原子）がそれぞれ独立して同じかまたは異なるヘテロ原子基で置き換えられているアルキル、アルカニル、アルケニル、アルキニル、アルキルジイルおよびアルキルエノ基をそれぞれ指す。これらの基に含まれ得る典型的なヘテロ原子基は、下記を包含するが、それらに限定されない：-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR203R204-、=N-N=、-N=N-、-N=N-NR205R206、-PR207-、-P(O)2-、-POR208-、-O-P(O)2-、-SO-、-SO2-、-SnR209R210-、-BR211R212、BOR213OR214など（ここで、R203、R204、R205、R206、R207、R208、R209、R210、R211、R212、R213およびR214は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキルである）。
それ自体、または他の置換基の一部としての「ヘテロアリール」は、本明細書において定義されている親ヘテロ芳香族環系の単一の原子から1個の水素原子を除去することによって誘導される、一価のヘテロ芳香族基を指す。典型的なヘテロアリール基は、下記を包含するが、それらに限定されない：アクリジン、β-カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、フロピリジンなどから誘導される基。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は5〜20個の環原子を含む(5〜20員ヘテロアリール)。他の態様において、ヘテロアリール基は5〜10個の環原子を含む(5〜10員ヘテロアリール)。例示的なヘテロアリール基は、フラン、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インドール、ピリジン、ピラゾール、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾールおよびピラジンから誘導される基を包含する。
それ自体、または他の置換基の一部としての「ヘテロアリールアルキル」は、炭素原子、典型的には末端またはsp3炭素原子、に結合した水素原子の1つが、ヘテロアリール基で置き換えられている非環式アルキル基を指す。特定のアルキル部分が意図される場合、標準名称ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニルおよび／またはヘテロアリールアルキニルが使用される。いくつかの態様において、ヘテロアリールアルキル基は6〜21員ヘテロアリールアルキルであり、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は(C1-C6)アルキルであり、ヘテロアリール部分は5〜15員ヘテロアリールである。他の態様において、ヘテロアリールアルキルは6〜13員ヘテロアリールアルキルであり、例えば、アルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は(C1-C3)アルキルであり、ヘテロアリール部分は5〜10員ヘテロアリールである。
それ自体、または他の置換基の一部としての「ヘテロアリールオキシ」は、式-O-R201の基を指し、式中、R201は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキルである。
それ自体、または他の置換基の一部としての「ヘテロアリールオキシカルボニル」は、式-C(O)-O-R201の基を指し、式中、R201は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキルである。
「調節」は、調整、変化または変更を指す。本明細書において使用される場合、カルシウムイオンチャンネルの調節は、拮抗、作動または部分的拮抗を包含する。即ち、本開示の化合物は、カルシウムイオンチャンネル活性の拮抗薬、作動薬または部分拮抗薬として作用し得る。
「親芳香族環系」は、共役π電子系を有する不飽和で環式または多環式の環系を指す。「親芳香族環系」の定義に特に含まれるのは、1つまたは複数の環が芳香族でありかつ1つまたは複数の環が飽和または不飽和である縮合環系であり、例えば、フルオレン、インダン、インデン、フェナレンなどである。典型的な親芳香族環系は、下記を包含するが、それらに限定されない：アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ-2,4-ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなど。
「親ヘテロ芳香族環系」は、1つまたは複数の炭素原子（および任意でいずれかの結合している水素原子）がそれぞれ独立して同じかまたは異なるヘテロ原子で置き換えられている親芳香族環系を指す。炭素原子と置き換わる典型的なヘテロ原子は、B、N、P、O、S、Siなどを包含するが、それらに限定されない。「親ヘテロ芳香族環系」の定義に特に含まれるのは、1つまたは複数の環が芳香族でありかつ1つまたは複数の環が飽和または不飽和である縮合環系であり、例えば、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテンなどである。典型的な親ヘテロ芳香族環系は、下記を包含するが、それらに限定されない：アルシンドール、カルバゾール、β-カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなど。
「患者」または「対象」は、動物、例えば哺乳動物を包含するが、それに限定されない。好ましくは、患者はヒトである
「予防する」または「予防」は、疾患または障害を得るリスクの減少（即ち、疾患に曝されるかまたは罹患しやすいと考えられるが、疾患の症状をまだ経験していないかまたは示していない患者において、疾患の少なくとも1つの臨床症状を発生させないこと）を指す。
「保護基」は、ある分子の反応性官能基に結合された場合に、該官能基の反応性をマスクする、低減する、または防止する、原子の集団を指す。保護基の例は、Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2nd ed. 1991)およびHarrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)に見出すことができる。代表的なアミノ保護基は、下記を包含するが、それらに限定されない：ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル(「CBZ」)、tert-ブトキシカルボニル(「Boc」)、トリメチルシリル(「TMS」)、2-トリメチルシリル-エタンスルホニル(「SES」)、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(「FMOC」)、ニトロ-ベラトリルオキシカルボニル(「NVOC」)など。代表的なヒドロキシ保護基は、下記を包含するが、それらに限定されない：ヒドロキシ基がアシル化またはアルキル化されている基、例えば、ベンジルおよびトリチルエーテル、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル、ならびにアリルエーテル。
「塩」は、親化合物の所望の薬理活性を有する化合物の塩を指す。そのような塩は、下記を包含する：(1)酸付加塩であって、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）を使用して形成されるか；または有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、琥珀酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など）を使用して形成される塩；または(2)親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオン）によって置き換えられるか；または有機塩基（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミンなど）と配位結合した場合に形成される塩。
「溶媒和物」は、溶媒和によって形成される化合物（溶媒分子と、溶質の分子またはイオン、即ち本開示の化合物との化合）、あるいは、溶質イオンまたは分子（本開示の化合物）および1つまたは複数の溶媒分子からなる凝集体を意味する。
「薬学的に許容される」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴うことなくヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当な利益／リスク比と釣り合い、正しい医学判断の範囲内でそれらの意図する使用に有効であることを意味する。
「プロドラッグまたはソフトドラッグ」は、薬学的に活性な化合物の前駆体を指し、ここで、前駆体自体が薬学的に活性であってもなくてもよいが、投与されると、代謝的にまたはその他の方法で、関心対象の薬学的に活性な化合物または薬物へ変換される。例えば、プロドラッグまたはソフトドラッグは、薬学的に活性な化合物のエステルまたはエーテル形態である。いくつかのプロドラッグが、種々の医薬品のために製造され、開示されている。例えば、Bundgaard, H. and Moss, J., J. Pharm. Sci. 78: 122-126 (1989)を参照のこと。従って、当業者は、一般的に使用される有機合成技術を使用して、これらの前駆体、プロドラッグまたはソフトドラッグを製造する方法を知っている。
特定の基またはラジカルを修飾するために使用される「置換されている」は、特定の基またはラジカルの1つまたは複数の水素原子が、それぞれ互いに独立して、同じかまたは異なる置換基で置き換えられていることを意味する。特定の基またはラジカルにおける飽和炭素原子を置換するのに有用な置換基は、下記を包含するが、それらに限定されない：-Ra、ハロゲン、-O-、=O、-ORb、-SRb、-S-、=S、-NRcRc、=NRb、=N-ORb、トリハロメチル、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)2Rb、-S(O)2NRb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)O-、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)O-、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)O-、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rbおよび-NRbC(NRb)NRcRc、式中、Raは、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、アルキルジイル、置換アルキルジイル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルキルジイル、置換ヘテロアルキルジイル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；各Rbは、独立して、水素またはRaであり；各Rcは、独立して、Rbであるか、あるいは、2個のRcが、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、シクロヘテロアルキル環を形成し、該環は、O、NおよびSからなる群より選択される1〜4個の同じかまたは異なる追加のヘテロ原子を任意で含有し得る。特定の例として、-NRcRcは、-NH2、-NH-アルキル、N-ピロリジニル、およびN-モルホリニルを包含することを意味する。
同様に、特定の基またはラジカルにおける不飽和炭素原子を置換するのに有用な置換基は、下記を包含するが、それらに限定されない：-Ra、ハロゲン、-O-、-ORb、-SRb、-S-、-NRcRc、トリハロメチル、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-S(O)2Rb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)O-、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)O-、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)O-、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rbおよび-NRbC(NRb)NRcRc、式中、Ra、RbおよびRcは、先に定義した通りである。
ヘテロアルキルおよびシクロヘテロアルキル基における窒素原子を置換するのに有用な置換基は、下記を包含するが、それらに限定されない：-Ra、-O-、-ORb、-SRb、-S-、-NRcRc、トリハロメチル、-CF3、-CN、-NO、-NO2、-S(O)2Rb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rbおよび-NRbC(NRb)NRcRc、式中、Ra、RbおよびRcは、先に定義した通りである。
他の特定の基または原子を置換するのに有用な前記リストからの置換基は、当業者に明らかであろう。特定の基を置換するのに使用される置換基は、典型的には前記の種々の基より選択される1つまたは複数の同じかまたは異なる基で、さらに置換することができる。用語「置換されていてもよい」は、特定の基と共に使用される場合、特定の基が置換されていても置換されていなくてもよいことを意味する。例えば、置換されていてもよいアルキルは、置換アルキルまたは非置換アルキルを意味する。
任意の疾患または障害を「治療すること」、「治療する」または「治療」は、いくつかの態様において、疾患または障害を改善または予防すること（即ち、疾患または少なくとも1つのその臨床症状の発生を、阻止、予防、抑制または低減すること）を指す。他の態様において、「治療すること」、「治療する」または「治療」は、患者によって認識されない場合もある少なくとも1つの身体的パラメーターを改善することを指す。さらに他の態様において、「治療すること」、「治療する」または「治療」は、疾患または障害の進行を、身体的（例えば、認識される症状の安定化）、生理的（例えば、身体的パラメーターの安定化）、またはその両方において、阻害または抑制または予防することを指す。さらに他の態様において「治療すること」、「治療する」または「治療」は、疾患または障害の発症を遅らせることを指す。
「治療有効量」は、疾患を治療するために患者に投与する場合に、疾患のそのような治療を行うのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに治療される患者の年齢、体重等に依存して変化する。
「ビヒクル」は、希釈剤、アジュバント、賦形剤または担体を指し、それと共に化合物が投与される。
次に、本開示の好ましい態様について詳しく記載する。本開示を好ましい態様に関して記載するが、それは、本開示をそれらの好ましい態様に限定するものではないと理解されるであろう。それとは反対に、添付の特許請求の範囲によって規定される本開示の精神および範囲内に含まれ得る代替物、変更物および等価物を包含することが意図される。
用語「受容体」は、1つまたは複数の特定のリガンドによって特異的に結合される、分子または分子の複合体、典型的には（必ずではないが）タンパク質を指す。受容体は、そのようなリガンドの受容体であると言われる。リガンド-受容体結合は、多くの場合、1つまたは複数の生物学的応答を誘発する。ポリペプチドの「調節薬」は、ポリペプチドの作用または機能の阻害薬または賦活薬である。同様に、シグナル伝達経路の「調節薬」は、シグナル伝達経路によって媒介される少なくとも1つの機能の阻害薬または賦活薬である。調節薬の局面は、ポリペプチドに関して下記に定義されるが、当業者は、これらの定義がシグナル伝達経路にも適用されることを理解する。
ポリペプチドの「非選択的」調節薬は、特定のポリペプチドの調節に典型的に使用される濃度において、ポリペプチドの同じファミリーの他のメンバーを調節する薬剤である。
ポリペプチドの「選択的」調節薬は、ポリペプチドの同じファミリーの他のメンバーが有意に調節されない濃度において、特定のポリペプチドを有意に調節する。
調節薬がポリペプチドと直接的に相互作用することによってその作用を発揮する場合に、調節薬はポリペプチドに「直接的に作用する」。
調節薬がポリペプチド以外の分子と相互作用することによってその作用を発揮し、その相互作用がポリペプチドの作用または機能の調節を生じる場合に、調節薬はポリぺプチドに「間接的に作用する」。
ポリペプチドの「阻害薬」または「拮抗薬」は、何らかのメカニズムによって、ポリペプチドの何らかの作用または機能を、その薬剤がない場合（または、より少ない量が存在する場合）に観察されるものと比べて減少させる、薬剤である。ポリペプチドの阻害薬は、下記に影響を及ぼすことができる：(1)ポリペプチドの、発現、mRNA安定性、タンパク質輸送、修飾（例えば、リン酸化）、もしくは分解、または(2)ポリペプチドの1つまたは複数の正常な作用または機能。ポリペプチドの阻害薬は、非選択的または選択的であることができる。好ましい阻害薬（拮抗薬）は、概して、標的ポリペプチドに対して、直接的に作用し、選択的である、小分子である。
「可逆的」阻害薬は、その作用が逆転され得る阻害薬（即ち、標的ポリペプチドを不可逆的には不活性化しない阻害薬）である
ポリペプチドの「競合的」阻害薬は、ポリペプチドへの結合に関して、ポリペプチド機能に必要な他の成分と競合する阻害薬である。例えば、TrkA機能は、ATPおよび基質の結合を必要とする。従って、TrkAの競合的阻害薬は、例えば、ATPまたは基質の結合部位に結合することによって作用することができる。この阻害は、概して、反応混合物に対するATPまたは基質の濃度を高めることによって元に戻り得る。そのような阻害薬は、ATPまたは基質のそれぞれに関して、TrkAを競合的に阻害すると言われる。
ポリペプチドの「非競合的」阻害薬は、概して、ポリペプチドの機能に必要な他の成分の結合部位以外の部位でポリペプチドに結合する。この阻害は、ポリペプチドの機能に必要な成分の濃度を高めることによって元に戻すことができない。
本明細書において使用される場合、ポリペプチド、典型的には酵素または受容体の「アロステリック調節薬」は、標的ポリペプチドの活性部位以外の位置で結合し、標的ポリペプチドの形状のアロステリック変化を誘発することによって活性を変化させる調節薬である。
用語「ポリペプチド」および「タンパク質」は、本明細書において互換的に使用され、アミノ酸（特に限定されない場合、天然アミノ酸と同様に機能することができる非定型アミノ酸を包含する）のポリマーを指す。
用語「特異的結合」は、本明細書において、特異的部位における結合パートナーのもう一方の結合パートナーへの優先的結合（例えば、2つのポリペプチド、ポリペプチドと核酸分子、または2つの核酸分子）と定義される。「特異的に結合する」という用語は、標的分子／配列への結合優先度（例えば、親和性）が、非特異的標的分子（例えば、特異的認識部位を欠く無作為に生成された分子）と比較して、少なくとも2倍、より好ましくは少なくとも5倍、最も好ましくは少なくとも10倍または20倍であることを示す。
「有効量」および「に十分な量」という語句は、意図する生物学的活性を生じさせる生物学的に活性な薬剤の量を指す。
Trk（即ち、TrkA）拮抗薬および他の薬剤の投与に関して使用される「共投与」または「共投与する」という用語は、該拮抗薬および他の薬剤が協調的に投与され、それによって、対象へのそれらの生理活性において少なくともいくらかの時間的重複が存在することを示す。従って、TrkA拮抗薬を他の薬剤と同時および／または順次に投与することができる。順次投与において、第二投与薬剤が投与されるか、または対象において活性になる際に、第一投与薬剤が生物に対して何らかの生理学的効果を発揮している限り、第二薬剤の投与前に、いくらかの実質的遅延（例えば、数分、さらには数時間または数日）が存在する場合さえある。
本明細書において使用される「疼痛を減少させる」という用語は、対象が知覚する疼痛のレベルを、介入がない場合に患者が知覚したであろう疼痛のレベルと比較して、減少させることを指す。対象がヒトである場合、そのヒトが知覚する疼痛のレベルは、疼痛を説明するかまたは疼痛を他の疼痛経験と比較するようにそのヒトに頼むことによって評価できる。あるいは、疼痛レベルは、疼痛に対する対象の身体的応答、例えば、ストレス関連因子の放出または末梢神経系もしくはCNSにおける疼痛伝達神経の活性、を測定することによって判定できる。疼痛が存在しないとヒトが報告するか、または対象が疼痛の症状を示すのを止めるのに必要な、特徴がはっきりした鎮痛薬の量を測定することによって、疼痛レベルを判定することもできる。疼痛の減少は、対象が所定の刺激を痛いと感じる閾値の増加としても測定することができる。ある態様において、疼痛の減少は「痛覚過敏」（侵害刺激に対する高まった感受性）を減少させることによって達成され、そのような阻害は「痛覚」（「侵害」刺激に対する対象の正常な感受性）を損なわずに行うことができる。用語「疼痛」はまた、本明細書において使用される場合、例えば、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、および全身性疼痛障害を指す。
疼痛減少に関して使用されるように、「それを必要とする対象」は、近い将来に疼痛を経験することが予期される動物、またはヒト、好ましくはヒトを指す。そのような動物またはヒトは、疼痛を現在引き起こしている進行中の状態を有している場合があり、疼痛を引き起こし続ける可能性が高い。あるいは、その動物またはヒトは、通常は痛みを伴う結果を有する処置または事象に耐えたか、耐えているか、または耐えるだろう。慢性疼痛状態、例えば、糖尿病性神経障害性痛覚過敏および膠原血管病は、第一のタイプの例であり；デンタルワーク(特に、炎症または神経損傷を伴う)、および毒素曝露(化学療法剤への曝露を包含する)は後者のタイプの例である。
「炎症性疼痛」は、炎症から生じる疼痛を指す。炎症性疼痛は、多くの場合、機械的刺激に対する増加した感受性（機械的痛覚過敏または圧痛）として現れる。例えば、炎症性疼痛は、熱傷、日焼け、関節炎、変形性関節症、大腸炎、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、粘膜炎、尿道炎、膀胱炎、胃炎、肺炎、および膠原血管病からなる群より選択される状態に起因する。
「神経障害性疼痛」は、神経損傷を生じる状態または事象から生じる疼痛を指す。「神経障害」は、神経への損傷を生じる疾患過程を指す。「カウザルギー」は、神経損傷後の慢性疼痛の状態を意味する。「異痛」は、通常は無痛の刺激、例えば優しい接触に反応して、人が痛みを感じる状態を指す。例えば、神経障害性疼痛は、下記からなる群より選択される状態による：カウザルギー、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、膠原血管病、三叉神経痛、脊髄損傷、脳幹損傷、視床痛症候群、複合性局所疼痛症候群I型／反射性交感神経性ジストロフィー、ファブリー症候群、小径線維ニューロパチー、癌、癌化学療法、慢性アルコール中毒、脳卒中、膿瘍、脱髄疾患、ウイルス感染症、抗ウイルス療法、AIDS、およびAIDS療法。神経障害性疼痛は、下記からなる群より選択される作用因子による：外傷、手術、切断術、毒素、および化学療法。
本明細書において使用される場合、「全身性疼痛障害」という用語は、特発性疼痛症候群の群（例えば、線維筋痛症、過敏性腸症候群、および側頭下顎障害）を指し、それについて、発症メカニズムは、現在、不明であり、広汎性または全身性疼痛を特徴とし、疼痛の直接原因としての炎症または神経障害の診断は除外される。
「鎮痛薬」は、疼痛の減少を引き起こす分子または分子の組み合わせを指す。
「急性」および「慢性」疼痛の違いは、タイミングの違いである。急性疼痛は、そのような疼痛に導いた事象（例えば、炎症または神経損傷）の発生後すぐに（例えば、一般に約48時間以内、より典型的には約24時間以内、最も典型的には約12時間以内）、経験される。これに対して、慢性疼痛の経験と、そのような疼痛に導いた事象の発生との間には、有意な時間差が存在する。そのような時間差は、概して、そのような事象後少なくとも約48時間、より典型的には、そのような事象後少なくとも約96時間、最も典型的には、そのような事象後少なくとも約1週間である。
「不適応物質使用」という用語は、使用者にとって、物質から得られるどのような利益をも超える有害な結果を生じる任意の物質の使用を指す。不適応に使用される物質は、概して、任意の投与経路によって体に消費または投与（通常、自己投与）されて、使用者が一般に気持ちよいと感じる体への作用を生じさせる。該物質は、単一の物質（例えば、コカイン）または物質のタイプ（例えば、一般に食品）であることができる。有害な結果は、例えば、健康、自己管理能力、人間関係の形成および維持能力、および／または労働能力への有害作用を包含し得る。有害な結果は、概して、使用者が物質使用を抑制、減少または中止したいと思うか、または使用者の家族および／または友人が使用者に物質使用を抑制、減少または中止してほしいと思うのに十分に重大である。不適応物質使用は、下記を包含し得る：物質への抑制不能な欲求；物質依存（生理的および／または身体的依存を包含する）；および不適応物質使用；ならびに以下に列挙する物質依存および／または乱用の任意の各症状。
用語「神経ステロイド」は、ある種のステロイドを指し、その天然形態は、内分泌腺のステロイド産生活性から独立して、中枢または末梢神経系の細胞によって産生される。神経ステロイドはコレステロールから誘導され、神経ステロイドの例は、3α,5α-テトラヒドロプロゲステロン、3α,5β-テトラヒドロプロゲステロン、および3α,5α-テトラヒドロデオキシコルチコステロンを包含する。例えば、ガナキサロンおよびアルファキサロン。
「ベンゾジアゼピン」は、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、塩酸クロルジアゼポキシド、クロルメザノン、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペートジカリウム、ジアゼパム、ドロペリドール、エスタゾラム、クエン酸フェンタニル、塩酸フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、塩酸ミダゾラム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラムからなる群より選択される薬剤を指す。
「バルビツレート」は、アモバルビタール、アモバルビタールナトリウム、アプロバルビタール、ブタバルビタールナトリウム、ヘキソバルビタールナトリウム、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタールナトリウム、ペントバルビタール、ペントバルビタールナトリウム、フェノバルビタール、フェノバルビタールナトリウム、セコバルビタール、セコバルビタールナトリウム、タルブタール、チアミラールナトリウム、およびチオペンタールナトリウムからなる群より選択される薬剤を指す。
本明細書において使用される「組成物」という用語は、特定の量の特定の成分を含有するプロダクト、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的または間接的に得られる任意のプロダクトを含むように意図される。薬学的組成物に関するそのような用語は、活性成分と、担体を構成する不活性成分とを含有するプロダクト、ならびに、任意の2つ以上の成分の組み合わせ、錯体化、もしくは凝集からか、または1つもしくは複数の成分の解離からか、または1つもしくは複数の成分の他のタイプの反応または相互作用から、直接的または間接的に得られる任意のプロダクトを含むように意図される。従って、本開示の薬学的組成物は、本開示の化合物および薬学的に許容される担体を混合することによって製造される任意の組成物を含む。「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤、または賦形剤が、製剤の他の成分と適合性でなければならず、かつその受容者に有害であってはならないことを意味する。
用語「癌」は、典型的には無秩序の細胞増殖を特徴とする、哺乳動物における生理学的状態を指すか、または表わす。癌の例は、例えば、白血病、リンパ腫、芽細胞腫、癌腫および肉腫を包含する。そのような癌のより特定の例は、下記を包含する：慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病(Ph+ALL)、扁平上皮癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌、および非小細胞肺癌）、神経膠腫、胃腸癌、腎癌、卵巣癌、肝臓癌（例えば、肝細胞癌、線維層板癌、胆管癌、血管肉腫、肝芽腫、血管腫、肝腺腫、および限局性結節性過形成、および転移性肝癌）、結腸直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌（例えば、腺癌、島細胞癌、膵臓芽細胞腫（pancreaticoblastoma）、孤立性肉腫およびリンパ腫、偽乳頭状新生物、膨大部癌、外分泌腫瘍、神経内分泌腫瘍および内分泌腫瘍）、多形性膠芽細胞腫、子宮頸癌、胃癌(stomach cancer)、膀胱癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸癌、および頭頸部癌、胃癌(gastric cancer)、生殖細胞腫瘍、小児肉腫、副鼻腔ナチュラルキラー、多発性骨髄腫、転移、急性骨髄性白血病(AML)、および慢性リンパ性白血病(CML)。
本開示は、特定の方法、試薬、化合物、組成物または生物系に限定されず、それらは、当然、変化し得ることが、理解されるべきである。本明細書において使用されている専門用語は、特定の局面を記述することを目的とするにすぎず、限定するものではないことも理解されるべきである。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形「1つの（a）」、「1つの（an）」および「その（the）」は、特に文脈が明らかに指示しない限り、複数の指示対象を包含する。従って、例えば、「化合物」に関する言及は、2つ以上の化合物または分子の組み合わせなどを包含する。
5.2 化合物
一局面において、本開示は、構造式(I)：
Figure 2017505322
を有する化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを提供し；
式中：
A1およびA2は、独立して、酸素または硫黄であり；
R1は、NH2またはR7を示し；
R2は、NR7またはCR7R10を示し；
R3、R5、R6、およびR9は、独立して、R7であり；
あるいは、R6およびR9は、それらが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する3〜6員の置換されていてもよい複素環式基を形成し；
R4は、ハロゲン、CN、NO2、CF3、-(CHR)nCOOR11、-(CHR)nSO2R11、C1-4ハロアルキル、-OC1-4-ハロアルキル、C2-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CHR)nC6-10アリール、-(CHR)nC5-8複素環、-(CHR)nC3-8シクロアルキル、-O-C6-10アリール、-O-C5-10複素環、-(CHR)nC(O)CF3、-(CHR)nC(OH)(CF3)2、-(CH2)nハロゲン、-OR10、-NR11R12、-NRaCOR11、-NRaCOOR11、-NRaSO2R11、-NRaCONR11R12、-COR11、テトラゾール、-(CHR)nテトラゾール、-S-C1-6アルキル、または-CONR11R12を示し、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、および複素環は、それぞれ独立して1〜2個のR8基で置換されていてもよく；
あるいは、R4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する3〜6員の置換されていてもよい複素環式基を形成し；
R7およびR10は、水素、ハロゲン、CN、NH2、NO2、C1-4ハロアルキル、-OC1-4ハロアルキル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CHR)nC6-10アリール、-(CHR)nC5-8複素環、-(CHR)nC3-8シクロアルキル、-O-C6-10アリール、-O-C5-10複素環、-C(O)CF3、-(CH2)nハロゲン、-(CHR)n-(O)n-C(=O)R8、-(CHR)n-(S)n-C(=O)R8、-ORa、-NR11R12、-NRaCOR11、-NRaCOORa、-NRaSO2R、-NRaCONR11R12、-CORa、-(CHR)nCOORa、-S-C1-6アルキル、および-CONR11R12からなる群より独立して選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、および複素環は、それぞれ独立して1〜2個のR8基で置換されていてもよく；
R11およびR12は、水素、NRaC(=O)R、ハロゲン、CN、NH2、NHRa、NO2、C1-4ハロアルキル、-OC1-4ハロアルキル、C1-6アルキル、C2-8アルケニル、-S-C1-6アルキル、-C(=O)-(O)n-Ra、-(CHR)n-(O)n-C(=O)R8、-(CHR)n-(S)n-C(=O)R8、-ORa、-(CHR)nC3-10シクロアルキル、-(CHR)nC6-10アリール、-(CHR)nC5-10ヘテロアリール、および-(CHR)nC5-10複素環からなる群より独立して選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環は、それぞれ独立して1〜2個のR8基で置換されていてもよく、かつ、該アルキルの1つまたは複数の炭素原子は、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1つまたは複数のヘテロ原子で置き換えられていてもよく；
あるいは、R11およびR12は、それらが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する3〜6員の置換されていてもよい複素環式基を形成し；ここで任意の置換基はR8であり；かつ
Rは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、CN、NO2、NH2、またはC1-6アルキルを示し；
Raは、それぞれ独立して、水素またはC1-6アルキルを示し；
R8は、それぞれ独立して、C1-6アルキル、ハロゲン、CN、NO2、NH2、NHRa、SO2R11、またはNRaSO2R11を示し；かつ
nは、0〜3の整数、即ち、0、1、2、または3を示し；
但し、
R2がCH2である場合、R4はHでもCH3でもなく；
R2がNCH2CH2OHである場合、(a)R4はHでもOCH3でもなく、または(b)R5はOCH3ではなく；かつ
R2がN(CH3)である場合、R4はHでも、CH3でも、OCH3でも、Fでもない。
式(I)の一態様において、R1は、水素、-(CH2)nハロゲン、-CN、-CH3、NH2、NHRa、および-C1-3アルキルからなる群より選択される。
式(I)の一態様において、R4は、-C(O)OR11、-SO2NHC(=O)CH3、-C(CF3)(CF3)OH、-SO2NH2、-C(O)NR11R12、-CN、-CF3、-NO2、-C(O)CF3、-(CH2)nハロゲン、
Figure 2017505322
からなる群より選択される。
式(I)の一態様において、R3、R5、R6、およびR9は、水素である。
式(I)の一態様において、R2は、
Figure 2017505322
からなる群より選択される。
式(I)の一態様において、A1およびA2は酸素であり；R1はNH2を示し；R2はNR7またはCHR7を示し；R3、R5、R6、およびR9は水素であり；R7はC5-8複素環またはC3-8シクロアルキルであり；かつR4は、-C(O)OR11、-SO2NHC(=O)CH3、-C(CF3)(CF3)OH、-SO2NH2、-C(O)NR11R12、-CN、-CF3、-NO2、-C(O)CF3、-(CH2)nハロゲン、
Figure 2017505322
からなる群より選択される。
R2の一態様において、それは、
Figure 2017505322
からなる群より選択される。
別の局面において、本開示は、構造式(II)：
Figure 2017505322
を有する化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを提供し；
式中：
Xは、NまたはCHを示し；
R4は、-(CHR)nCOOR11、-(CHR)nSO2R11、-(CHR)nC5-8複素環、または-(CHR)nC(OH)(CF3)2より選択されるカルボキシル基の生物学的等価体を示し、ここで、該複素環はそれぞれ独立して1〜2個のR8基で置換されていてもよく；
R11は、水素、C1-6アルキル、NH2、NHRa、およびNRaC(=O)Rからなる群より独立して選択され、ここで、該アルキルはそれぞれ独立して1〜2個のR8基で置換されていてもよく、かつ、該アルキルの1つの炭素原子は、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1つのヘテロ原子で置き換えられていてもよく；
R8は、それぞれ独立して、C1-6アルキル、ハロゲン、CN、NO2、NH2、NHRa、SO2R11、またはNRaSO2R11を示し；
Rは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、CN、NO2、NH2、またはC1-6アルキルを示し；
Raは、それぞれ独立して、水素またはC1-6アルキルを示し；かつ
nは、0を示す。
式(II)の一態様において、XはNを示す。
式(II)の一態様において、R4は-COOR11を示し、式中、R11は水素である。式(II)の一態様において、R4は-COOR11を示し、式中、R11はC1-6アルキルである。式(II)のいくつかの態様において、R4は-COOR11を示し、式中、R11はC1-6アルキルであり、式中、該C1-6アルキルの1つの炭素原子が1つの窒素原子によって置き換えられている。
式(II)の一態様において、XはNを示し、かつR4は-COOR11を示し、ここでR11は水素である。
式(II)の他の態様において、R4は-SO2R11を示し、式中、R11はNH2またはNRaC(=O)Rである。式(II)のいくつかの態様において、R4は-SO2R11を示し、式中、R11はNHC(=O)Rであり、式中、RはC1-6アルキルである。
式(II)の一態様において、R4はC5複素環を示し、ここで該複素環はテトラゾールである。
ある特定の態様において、式(I)および／または式(II)の化合物は以下からなる群より選択される。
Figure 2017505322
Figure 2017505322
表1に列挙されている化合物は、以下のようにそれらの化学名によっても示され得る：
ID IUPAC名
10 4-{[4-アミノ-3-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-1-イル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド；
12 4-{[4-アミノ-3-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-1-イル]アミノ}安息香酸；
14 N-[(4-{[4-アミノ-3-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-1-イル]アミノ}フェニル)スルホニル]アセトアミド；
16 1-アミノ-2-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)-4-{[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミノ}アントラセン-9,10-ジオン；
18 1-アミノ-2-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)-4-{[4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミノ}アントラセン-9,10-ジオン；
20 1-アミノ-2-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)-4-{[4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]アミノ}アントラセン-9,10-ジオン；
22 メチル 4-{[4-アミノ-3-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-1-イル]アミノ}ベンゾエート；
24 2-(ジメチルアミノ)エチル 4-{[4-アミノ-3-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-1-イル]アミノ}ベンゾエート；
26 エチル 4-{[4-アミノ-3-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-1-イル]アミノ}ベンゾエート；
30 4-{[4-アミノ-3-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-1-イル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド；
32 4-{[4-アミノ-3-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-1-イル]アミノ}安息香酸；
34 N-[(4-{[4-アミノ-3-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-1-イル]アミノ}フェニル)スルホニル]アセトアミド；
36 1-アミノ-2-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-4-{[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミノ}アントラセン-9,10-ジオン；
38 2-(ジメチルアミノ)エチル 4-{[4-アミノ-3-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-1-イル]アミノ}ベンゾエート；および
40 1-アミノ-2-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-4-{[4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]アミノ}アントラセン-9,10-ジオン。
本開示の一態様において、式(III)：
Figure 2017505322
に基づいて表2に列挙される化合物は除外される。
Figure 2017505322
5.3 化合物の合成
本開示の化合物を製造するいくつかの方法を、下記のスキームおよび実施例において示す。出発物質は、当技術分野において公知の手順に従って、または本明細書において示されているように、作製される。下記の略語が本明細書において使用される：Me：メチル、Et：エチル；t-Bu：tert-ブチル；Ar：アリール；Ph：フェニル；Bn：ベンジル；BuLi：ブチルリチウム；Piv：ピバロイル；Ac：アセチル；THF：テトラヒドロフラン；DMSO：ジメチルスルホキシド；EDC：N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド；Boc：tert-ブチルオキシカルボニル；Et3N：トリエチルアミン；DCM：ジクロロメタン；DCE：ジクロロエタン；DME：ジメトキシエタン；DBA：ジエチルアミン；DAST：ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド；EtMgBr：エチルマグネシウム(ethylamgnesium)ブロミド；BSA：ウシ血清アルブミン；TFA：トリフルオロ酢酸；DMF：N,N-ジメチルホルムアミド；SOCl2：塩化チオニル；CDI：カルボニルジイミダゾール；rt：室温；HPLC：高性能液体クロマトグラフィー；TLC：薄層クロマトグラフィー。本明細書に記載されている化合物は、当業者に公知の種々の方法で製造され得る。
本開示の化合物を合成するための、本明細書に記載されている手順は、1つまたは複数の保護および脱保護工程（例えば、アセタール基の形成および除去）を含み得る。さらに、下記に開示される合成手順は、種々の精製、例えば、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー(TLC)、再結晶、蒸留、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)などを含み得る。さらに、化学反応生成物の同定および定量化のために、化学分野において周知の種々の方法、例えば、プロトンおよび炭素-13核磁気共鳴（1Hおよび13C NMR）、赤外および紫外分光法(IRおよびUV)、X線結晶構造解析、元素分析(EA)、HPLCおよび質量分析(MS)も使用することができる。保護および脱保護、精製、ならびに同定および定量化の方法は、化学分野において周知である。
式(I)および／または式(II)における化合物についての合成スキームの例：
Figure 2017505322
中間体2の製造。30.0 kgの4-アミノ-10-ヒドロキシアントラセン-9(10H)-オン(出発物質1)をMeOH (70 L)中に懸濁させた。この懸濁液へ、53.7 kgの臭素を60℃で約1時間この懸濁液へ添加した。臭素の添加後、反応混合物を50〜60℃で約18〜24時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却した。得られた懸濁液を濾過し、MTBEで洗浄した。赤色固体を乾燥させ、中間体2が赤色固体として得られた(約50.0 kg, 収率98%)。HPLC分析によって96%純度が示された。
Figure 2017505322
中間体3aの製造。2.99 kgのNaNO2を、冷却されたH2SO4(27.8 L)溶液へ穏やかに添加した。混合物を35℃で1時間撹拌した。次いで、混合物に中間体2(15.0 kg)を添加し、50〜55℃で4時間撹拌した。室温へ冷却させた後、反応混合物を砕氷中へ注いだ。黄色固体が析出した。固体を濾過によって集め、氷水、続いてエタノール/MTBEの1:1混合物で洗浄し、湿った固体が得られ、これを乾燥させた。24.7 kgの湿った粗製生成物が得られた。生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
中間体3の製造。100 Lジャケット付きリアクターに、水中のNaN3(2.73 kg)の溶液を入れた。中間体3aを室温で添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物にNaOH水溶液(6N)を徐々に添加した。次いで、固体を濾過によって集め、水で洗浄した。濾液ケーキを水でスラリー化し、濾過し、水、続いてアセトン/水の混合物(9:1)で洗浄し、空気乾燥させ、粗製中間体3(23.2 kgの湿った固体)が得られた。HPLC分析によって95%純度が示された。
Figure 2017505322
中間体4の製造。26.5 kgの粗製中間体3を約50〜70℃でトルエンへ添加した。次いで、混合物を50〜70℃で一晩撹拌した。反応温度をRTへ冷却させた後、固体生成物を集めた。濾過ケーキをMeOHで洗浄した。得られた固体をMeOH中に中に再懸濁させ、室温で約1〜3時間撹拌した。濾過後、13.3 kgの湿った生成物である中間体4が黄色固体として得られた。HPLC分析によって98.7%純度が示された。
Figure 2017505322
中間体5の製造。DMAc中の水酸化リチウムおよび4-アミノ安息香酸を混合し、次いで、約40〜60℃で混合物に3,5-ジブロモ-6H-アントラ[1,9-cd]イソオキサゾール-6-オンを添加した。反応混合物を最長24時間撹拌した。MTBEを反応混合物へ添加した。固体を濾過し、乾燥させ、4-((3-ブロモ-6-オキソ-6H-アントラ[1,9-cd]イソオキサゾール-5-イル)アミノ)安息香酸(中間体5)が得られた。
中間体6の製造。中間体5をDMSO中に溶解させ、次いで、溶液中にトリエチルアミンおよび1-シクロヘキシルピペラジンを温度約50〜70℃で添加した。MTBEおよびMeOH溶液を添加した。単離し、湿ったケーキをMTBEおよびMeOHで洗浄し、続いて濾過し、中間体6が固体として得られた。
化合物12の製造。フラスコ中において、中間体6、Pd/Cおよびヒドラジンを混合し、約4時間加熱した。反応混合物を室温へ冷却し、濾過し、次いで、それをTFA/DMAcおよび活性炭中に再溶解させ、次いでセライトによって濾過した。NaHCO3を添加し、混合物を中和し、固体を濾過によって集めた。化合物12を精製し、乾燥させた。それは約99%(HPLC, 領域%)純度を与えた。質量スペクトルは[M+1] = 525.5を与えた。
Figure 2017505322
5.3 生物活性
放射測定ベース混合ミセルアッセイにおける化合物阻害：最終反応容量25μLにおいて、TrkA(h)(3nM)を、キナーゼ反応緩衝液（20mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02% Brij 35、0.02mg/ml BSA、0.1mM Na3VO4、2mM DTT、1% DMSO)、0.2mg/mL基質PolyEY(4:1)および2nM MnCl2、および[33P-ATP](比放射能 約500cpm/pmol、必要濃度）と共にインキュベートする。MgATPミックスの添加によって反応を開始させる。室温で少なくとも40分間のインキュベーション後、5μLの3%リン酸溶液の添加によって反応を停止させる。次に、10μLの反応物を、P30フィルターマットに染み込ませ、75mMのリン酸で5分間3回およびメタノールで1回洗浄し、次に、乾燥し、シンチレーション計数する。TrkA：組換えヒト細胞質ドメイン（アミノ酸441〜796）、ヒスチジン標識、昆虫細胞において発現。自己リン酸化によってインビトロで活性化。Mw=42.8kDa。キナーゼ用の基質：TRKA用のpoly(EY)；poly(EY)(4:1)および2mM MnCl2、平均Mw=16kDa。標準条件（特に指定がない場合）：30nM TRKA、0.2mg/mL poly(EY)+2mM MnCl2、および10μM([γ-33P])ATP。同様のアッセイ条件、および組換えヒト細胞質ドメインの他のキナーゼを使用して、他のキナーゼの活性も測定することができる。
本開示において使用され得る化合物のTrkAキナーゼアンタゴニスト活性は、これらのアッセイによって測定され得る。特に、表1を包含する前記の例の本開示の化合物は、概して、前記アッセイにおいて約25μM未満のIC50でTrkAキナーゼ活性をアンタゴナイズする活性を有していた。本開示に含まれる好ましい化合物は、前記アッセイにおいて約2.5μM未満のIC50でTrkAキナーゼ活性をアンタゴナイズする活性を有していた。本開示に含まれるさらに好ましい化合物は、前記アッセイにおいて約0.25μM未満のIC50でTrkAキナーゼ活性をアンタゴナイズする活性を有していた。本開示に含まれるさらに好ましい化合物は、前記アッセイにおいて約0.1μM未満のIC50でTrkAキナーゼ活性をアンタゴナイズする活性を有していた。例えば、本開示の化合物Aは0.085μMのIC50を有し；本開示の化合物12は、濃度10μMでTrkAキナーゼの約99.6%を阻害するか、または約50〜150 nMのIC50を有し、かつ、例えば下記の構造的に関連するプロテインキナーゼおよび他の400を超えるキナーゼ（TrkB、TrkC、ABL1、AKT1、ALK5/TGFB-R1、ARAF、AXL、BMX、BTK、CDK1/サイクリンB、CDK2/サイクリンA、CDK2/サイクリンE、c-MET、c-Src、EPHA1、FES/FPS、FGFR1、FGR、FLT1、FLT3 (CD)、FMS、FYN、IGF-1R、IR、ITK、JAK3、JNK3、LCK、LYN、MEK1、MEK2、MLK1/MAP3K9、MUSK、P38a/MAPK14、P38b/MAPK11、PDGFRa、PDGFRb、PKA、PKCアルファ、PKCベータI、PKCベータII、PKCデルタ、PKCイプシロン、PKCイータ、PKCガンマ、PKCイオタ、PKCミュー/PKD1、PKCシータ、PKCゼータ、PKD2/PRKD2、PKG1a、PKG1b、RAF1、RET、TEC、TGFbR2、TIE2/TEK、VEGFR2/KDR、VEGFR3/FLT4（二重反復試験、汎キナーゼ阻害薬の陽性対照化合物、スタウロスポリンまたはK-252aを使用）を含む）を約10μMより大きいIC50値でアンタゴナイズする活性を有する。そのような結果は、TrkAキナーゼ活性のアイソフォーム選択的拮抗薬としての使用における、前記化合物の固有活性を示している。
生細胞全体ベースの機能アッセイにおける化合物による阻害：生細胞における、天然リガンドまたはアゴニストNGFによって刺激された全長TrkA活性化を測定するいくつかの方法がある。例えば、DiscoveRx (Fremont, CA)によって提供されているPathHunter Profilingサービスである。PathHunter技術は、酵素断片の補完を適応して、タンパク質-タンパク質間相互作用を検出するための新しい包括的な細胞ベースの機能アッセイフォーマットを提供する。この細胞ベースアッセイアプローチにおいて、U2OS細胞バックグラウンドを使用して、TrkA(ヒト全長)の細胞内C末端に付加された小ペプチドエピトープ(PK)を組換え発現させる。これは、細胞内でTrkAと相互作用する細胞質タンパク質SHC1に結合した酵素受容体(EA)と呼ばれる、より大きい配列と共に発現する。NGFに誘発されるTrkA受容体の活性化は、TrkAのホモまたはヘテロ二量体化をもたらし、それによって交差リン酸化が生じる。次に、リン酸化されたTrkA受容体にSHC1-EA融合タンパク質が結合し、それによりPKおよびEA断片の補完が起こる。この相互作用は、活性型βガラクトシダーゼ酵素をもたらし、該酵素は化学発光基質を使用して検出される。
そのような細胞ベースの機能アッセイにおいて、例えば本開示の化合物12は、低ナノモル濃度（細胞IC50は約50〜150 nMである）でNGF刺激によるTrkA活性化を阻害し、一方で、BDNF刺激によるTrkB活性化またはNT3刺激によるTrkC活性化のいずれにおいても実質的に効果を有さない（両方の場合にIC50>10μM；三重反復試験；汎キナーゼ阻害薬の陽性対照化合物、スタウロスポリンまたはK-252a、内部アゴニスト対照および陰性対照化合物を使用）。
ATPに関する阻害モード：室温でTrkAキナーゼアッセイを行った。音波技術を使用して4つの濃度の化合物（0、0.037、0.11、および0.33μM）を酵素/基質混合物に添加して40分間インキュベートし、全ての化合物が平衡に達して酵素に結合することを確実にした。次いで、種々の濃度のATP（10、100、200、350、および500μM ATPおよび0.2mg/ml poly(EY)）を添加して反応を開始させた。5〜15分ごとに経時的に活性をモニターした。そのような動態学的分析は、例えば化合物Dが、ATPに関して非競合的にTrkAを阻害することを示す：Lineweaver-Burk二重逆数プロットは、4つの条件に関して、Vmaxの違いを示すが、kmの違いは示さない。
基質に関する阻害モード：ATP試験と同様にキナーゼアッセイを行った。音波技術を使用して種々の濃度の化合物（0、0.037、0.11、および0.33μM）を酵素/基質混合物に添加して40分間インキュベートし、全ての化合物が平衡に達して酵素に結合することを確実にした。次いで、10μM ATPおよび種々の濃度の基質（0.02、0.05、0.1、0.2、および0.5mg/mL poly(EY)）を添加して反応を開始させた。5〜15分ごとに経時的に活性をモニターした。そのような動態学的分析は、例えば化合物Dが、基質に関して非競合的にTrkAを阻害することを示す：Lineweaver-Burk二重逆数プロットは、4つの条件に関して、Vmaxの違いを示すが、kmの違いは示さない。
細胞生存および増殖アッセイ。腫瘍細胞の化学感受性を評価するために、細胞生存性を、製造業者の説明書に従ってCellTiter-Glo（登録商標）Luminescent Cell Viability Assay（Promega; WI, USA）によって測定する。簡潔には、無菌96-ウェルプレート中、RPMI培地において、漸増濃度の薬物（試験物、0〜100μM）またはビヒクルの存在下で5×103〜7×105細胞/mlを培養する。次いで、プレートを24〜96時間インキュベートし、次いで、100μlのCellTiter-Glo試薬を添加し、細胞を溶解させる。室温で10分間インキュベーションした後、1ウェル当たり1秒の積分時間で照度計において発光を記録する。薬物処理細胞についての発光シグナルを、ビヒクル処理細胞から得られた発光シグナルによって標準化する。細胞生存性を定量化するための別の方法として、トリパンブルー色素排除法を使用した。培養培地にトリパンブルー溶液（リン酸緩衝生理食塩水[PBS]中0.4%）を添加することによって、ビヒクルまたは薬物で処理した細胞を評価した。3分後、色素を保持した死細胞の数を、細胞の総数と比較し、細胞生存性を計算する。GraphPad Prism 5ソフトウェアを使用して、IC50を計算し、薬物の効果-用量曲線をプロットする。マルチプレートリーダー：EnVision 2104 (PerkinElmer)。対照に対する変化率（%） ＝ 100×[(X(薬物_処理) − L(ベースライン))/(H(ビヒクル_対照) − L(ベースライン))]。そのようなアッセイは、例えば化合物12は、24インキュベーション後、ヒト膵臓癌細胞(ATCC製)AsPC-1、MIA PaCa-2、BxPC-3、Capan-1、およびPanc-1において約2〜5μM；ヒト肝臓癌細胞SK-HEP-1およびHepG2において約5μM；ならびにヒト胃癌細胞NCI-N87において約7μMのIC50値を有することを示す。対照としてタキソール、エルロチニブ、ソラフェニブ、およびゲムシタビンを使用し、膵臓癌細胞において本開示の化合物をゲムシタビンと共に用いた場合に相乗的または相加的であり、または肝臓癌細胞において本開示の化合物をソラフェニブと共に用いた場合に相乗的または相加的である。
CD-1マウスにおける経口および腹腔内(i.p.)処置後の薬物動態およびバイオアベイラビリティー。CD-1マウス（1投与群当たりn＝4）における経口およびi.p.処置後の薬物動態およびバイオアベイラビリティーを測定する。例えば化合物12について、CD-1マウスにおける経口バイオアベイラビリティーは、50 mg/kgの薬物を経口投与後に約100%であり；i.p.バイオアベイラビリティーは、50 mg/kgの薬物をi.p.投与後に約100%であり；排出半減期は、化合物12を静脈内投与後約1時間、i.p.投与後約3.5時間、経口投与後約4.5時間である。
ラットにおける神経障害性疼痛の慢性絞扼損傷（CCI）モデル：CCIモデルは、BennettおよびXie（Bennett GJ, Xie YK. Pain. 1988;33(1):87-107）によって最初に詳しく記載された最も一般的に使用される単神経障害性疼痛のモデルの1つである。このモデルは、重要な臨床的慢性疼痛症状、例えば、機械的異痛および熱痛覚過敏を模倣する。坐骨神経の慢性絞扼損傷を、BennettおよびXieの方法に従って、左坐骨神経のまわりを4本の結さつ糸でゆるく縛ることによって生じさせた。この処置は、左後肢に接触性異痛を生じさせた。検量されたvon Freyフィラメントを使用して、ラット後肢に活発な肢引っ込め反射を誘発するのに必要な最低機械的(接触)閾値を決定した。von Frey試験の前に15〜20分間、ラットを金網ケージにおいて順化させた。von Freyフィラメントを使用した肢引っ込め閾値（PWT）の評価を、CCI手術前に行った（0日目における手術前ベースライン）。14日目における薬物投与の前に、投与前ベースラインを各ラットについて記録した。ラットは、それらが運動機能不全（例えば、肢の引きずり、または下垂）を示さず、それらのPWTが4g未満であった場合にのみ、試験に含めた。薬物未処置CCIラット(1群当たりn＝4〜6)を使用した。経口ビヒクルは、蒸留水中の0.5% CMC-Na/0.1% Tween 80であった。陽性対照ガバペンチンをビヒクルに溶解させ、100mg/kgで経口的に与えた（経口強制飼養による）。試験化合物をビヒクルに懸濁させ、50mg/kgおよび100mg/kgで経口的に与えた。各CCIラットに、単回経口用量の試験化合物、ガバペンチン、またはビヒクル対照を、PWT評価の2時間前に投与した。そのようなラット神経障害性疼痛モデルにおいて、例えば、150 mg/kgの化合物12の経口投与は、3 mg/kgのモルヒネ(HCl) s.c.によってもたらされた鎮痛効果と比較して、約48%の相対的鎮痛効果を示した。
結果は、神経障害性疼痛モデルのCCIラットにおいて、例えば本開示の化合物Dの経口投与が、用量依存的に有意に機械的異痛を減少させることを示した。さらに、CCI神経障害性疼痛における機械的異痛の抑制において、同じ経口用量100mg/kgにおける化合物Dの有効性はガバペンチン（神経障害性疼痛用の、現在のゴールド標準薬）に比べて約98%高く、50mg/kgの経口化合物Dでも、その有効性は100mg/kg経口ガバペンチンより約28%高い。注目すべきことに、ガバペンチンを投与されたCCIラットは嗜眠状態または運動失調を示し、これはガバペンチンの公知の副作用と一致する。しかし、そのような作用またはその他の異常は、化合物Dを投与されたCCIラットでは観察されなかった。さらに、同じ単回経口用量100mg/kgの化合物Dで処置した同じグループのCCIラットに関して、14日目および20日目に測定した抗異痛効果の統計的に有意な差はなく、これは耐性の問題がないことを示している。
ラットにおける脊髄神経結さつ（SNL）単神経障害性疼痛モデル：KimおよびChung（Kim SH, Chung JM. Pain. 1992;50(3):355-63）によって最初に記載された方法に従って、外科的処置を行う。この処置は、左後肢に接触性異痛を生じさせる。ラットは、それらが運動機能不全（例えば、肢の引きずり、または下垂）を示さず、それらのPWTが4.0g未満であった場合にのみ、試験に含める。
試験化合物の用量反応性抗異痛効果：手術から14日目に、ラットを経口強制飼養によって、4つの用量のうちの1つの試験化合物、ビヒクル、または陽性対照で処置し、0(薬物投与の直前、投与前ベースライン)、0.5、1、2、4および6時間の時点で、検量されたvon FreyフィラメントによってPWTを測定する。
耐性効果：14日目の試験から6日後、即ち、手術から20日目に、14日目と同じ（有効）用量で処置した同じグループのCCIラットにおいて、14日目と同じ手順を20日目に繰り返す。14日目および20日目に試験した試験化合物の抗異痛効果の結果を比較して、動物において試験化合物の何らかの耐性効果があるかを調べる。
試験化合物の反復投与の抗異痛効果：試験化合物の投与を、手術から7日目に開始し、1日1回で7日間行う。1日1回、化合物投与から2時間後に、検量されたvon FreyフィラメントによってPWTを測定する。7日間の投与後に、さらに7日間にわたって、化合物を投与せずに1日おきに測定を継続する。前記の時点でPWTを測定する。
熱痛覚過敏効果：熱痛覚過敏は、SNLラットにおいて、肢底試験によって、単一用量の試験化合物を用いて前記の時点で評価され得る。
ストレプトゾトシン誘発性糖尿病性多発性神経障害性疼痛モデル。糖尿病性末梢神経障害は、真性糖尿病の長期合併症である。ラットは、インスリン依存性真性糖尿病を誘発して接触性異痛を生じさせるためのストレプトゾトシン（STZ、50mg/kg、注射の直前にクエン酸緩衝液pH4.5に溶解させる）の腹腔内注射を受ける。1週間後、標準試験紙および比色計を使用して、尾静脈から採取した試料から、血中グルコースレベルを評価する。血中グルコースレベル>350mg/dLを有する動物だけを、糖尿病とみなし、試験に含める。神経障害性疼痛（接触性異痛）の典型的特徴は、後肢に現れ、STZ注射から約2〜3週間後に始まる。概して4週間後に異痛の安定レベルに達する。この時点で、4.5g未満のPWTを有するラットを、化合物試験の対象として登録する。STZ注射後8週目まで、異痛状態をそのまま維持する。試験期間中、全ての動物を毎日観察し、定期的に計量する。この神経障害性疼痛モデルは、糖尿病患者における神経障害の症状を模倣する（Lynch JJ, 3rd, et al Eur J Pharmacol. 1999;364(2-3):141-6; Calcutt NA, J Neurol Sci. 2004;220(1-2):137-9）。
試験化合物の用量反応性抗異痛効果：STZ注射から28日目に、ラットを経口強制飼養によって、4つの用量うちの1つの試験化合物、または対照（ビヒクルおよび陽性対照）で処置し、0(薬物投与の直前、投与前ベースライン)、0.5、1、2、4および6時間の時点で、検量されたvon FreyフィラメントによってPWTを測定する。
耐性効果：28日目の試験から6日後、即ち、STZ注射から34日目に、28日目と同じ（有効）用量で処置した同じグループのSTZラットにおいて、28日目と同じ手順を34日目に繰り返す。28日目および34日目に測定した試験化合物の抗異痛効果の2つの結果を比較して、動物において試験化合物の何らかの耐性効果があるかを調べる。
試験化合物の反復投与の抗異痛効果：試験化合物の投与（p.o.）を、STZ注射から21日目に開始し、1日1回で7日間行う。1日1回、化合物投与から1時間後に、検量されたvon FreyフィラメントによってPWTを測定する。7日間の投与後に、さらに7日間にわたって、化合物を投与せずに1日おきに測定を継続する。前記の時点でPWTを測定する。前記の時点で、STZモデルにおいて、単一用量を用いて肢底試験による熱痛覚過敏の評価を行うことができ、PWLを測定する。
カラゲナン疼痛モデル カラゲナンモデルは、鎮痛薬が炎症性疼痛を遮断する能力を評価するために使用される、速く信頼のできるモデルである。疼痛発生に対する試験物の組み合わせの鎮痛効果を、ラットにおけるカラゲナン誘発性疼痛モデルを使用して評価する。成体雄性Sprague-Dawleyラットへ、1日1回2日間（-2日目および-1日目）ならびに0日目（時間＝0）のカラゲナン注射の30分前に試験薬を経口投与する（ビヒクル、本開示の化合物）。カラゲナン注射については、動物を軽度に麻酔し、0.1 mlの2%カラゲナンを右後肢の肢底面へ注射する。カラゲナン注射の直前に陽性対照インドメタシン（30 mg/kg, p.o.）を経口投与する。-2日目に薬物投与前にPlethysmometerを使用して肢体積（右および左）を測定し、これはベースライン測定値として役立つ。カラゲナン注射の2時間後に再び肢体積を測定する。機械的異痛の程度が、漸増番号順で後肢の肢底面へ適用されるVon Freyフィラメントを使用して盲検観察者によって測定される。各フィラメントは、肢に適用される力を増加させる。動物が肢を引っ込めることが達成されるまで、フィラメントを適用する。この手順を、薬物投与前（-2日目）、-1日目、ならびに0日目に、時間＝カラゲナン後0、20、40、60、80および120分に行う。カラゲナン注射後の肢引っ込めに必要な力（グラムで表される）を、カラゲナン注射前の肢引っ込めに必要な力から引く。カラゲナン注射後の5つの時点にわたるベースラインからの平均変化として、結果を表す。そのようなラット疼痛モデルにおいて、インドメタシン（30 mg/kg, p.o.）によってもたらされた鎮痛効果約100%と比較して、例えば化合物12は、150 mg/kg経口投与で約85%の相対的鎮痛効果を示した。
PANC-1皮下ヒト膵臓癌異種移植マウスモデルにおける式(I)および／または式(II)の化合物の抗腫瘍効能のインビボ評価
BALB/c雌性ヌードマウス（体重範囲18〜23グラム）におけるPANC-1皮下ヒト膵臓癌異種移植片中の式(I)および／または式(II)の化合物（試験物）ならびにそれとゲムシタビンとの組み合わせのインビボ治療効能を評価した。
動物の飼育設備：動物は、各ケージに動物を4または3匹で、層流室中にて一定の温度および湿度で維持した。温度：22 ± 3℃。湿度：50 ± 20 %。明サイクル：12時間明および12時間暗。ケージ：軟木材で埋められた300 mm × 180 mm × 150 mmのポリカーボネートケージを使用した。敷きわらを1週間に2回交換した。食餌：保証された商業的実験食を動物に自由に食べさせた。食餌中の汚染物質の濃度は、製造業者によってルーチン的に分析され、汚染物質が許容可能な最大値を下回り、従って、腫瘍成長に影響を与えないであろうことを確実にした。
水：動物に無菌飲料水を自由に飲ませた。ケージ識別：各ケージについての識別ラベルは以下の情報を含有した：動物数、性別、系統、受領日、処置、群番号および処置開始日。簡潔には、PANC-1細胞株をATCC(CRL-1469)から初めは購入し、PANC-1初代細胞株はPANC-1皮下異種移植腫瘍に由来した。PANC-1初代細胞を、10%熱不活性化ウシ胎仔血清、100 U/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシンならびにL-グルタミン(2 mM)が補われたDMEM培地中において、5% CO2空気の雰囲気中、37℃で、単層培養物としてインビトロで維持した。腫瘍接種のために、対数増殖期に増殖する細胞を採取し、カウントした。
腫瘍細胞接種および無作為化：各動物の右側腹部にPBS 0.1 mL中のPANC-1初代腫瘍細胞(5×106/動物)を皮下接種した。平均腫瘍体積がおよそ85 mm3に達するまで、中断させずに腫瘍を成長させた。次いで、動物を6つの群へ無作為化し、各群は8匹の動物からなった。試験物を所定のレジメンに従って腫瘍担持動物へ投与した。この研究における動物取り扱い、世話および処置に関する全ての手順を、Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care(AAALAC)の指導に従う試験研究室のInstitutional Animal Care and Use Committee(IACUC)によって承認されたガイドラインに従って行った。ルーチンなモニタリング時に、正常な行動、例えば可動性、食物および水の消費(見ることによってのみ)、体重(BW)増/減(BWは週2回測定した)、眼/体毛の艶消しに対する腫瘍成長の何らかの影響ならびに任意の他の異常な影響について動物を検査した。死亡および観察された臨床的徴候を、各サブセット内の動物数に基づいて記録した。
腫瘍測定およびエンドポイント：主要エンドポイントは、腫瘍成長が阻害され得るかどうかを評価することであった。腫瘍測定をカリパスで週2回行い、腫瘍体積(mm3)を式：TV=a × b2/2を用いて推定し、式中、aおよびbは、それぞれ、長直径および短直径である。次いで、腫瘍サイズを、抗腫瘍効果の指標であるT/C値およびTGI(腫瘍成長阻害)について使用した。T/C値(パーセントで)は抗腫瘍効果の表示である。TおよびCは、所定日における、それぞれ、処置群および対照群の平均体積である。BW変化（%として表される）は、以下の式を用いて計算される：BW変化(%) = (BW_X日目/ BW_0日目) × 100、式中、BW_X日目は所定日におけるBWであり、BW_0日目は0日目（腫瘍接種）におけるBWであった。
腫瘍サンプル収集：群1、2および3から、それぞれ腫瘍サンプル2個；群4から腫瘍サンプル6個；群5および6から、それぞれ腫瘍サンプル5個を液体窒素中で瞬間凍結し、-80℃で維持した。合計22個の腫瘍サンプルを集めた。
統計分析：一元配置分散分析を行い、群間で腫瘍体積を比較した。全てのデータを、SPSS 17.0ソフトウェアを使用して解析し；p < 0.05を統計的に有意とみなした。単独またはゲムシタビンと組み合わせた場合の化合物12のインビボ抗腫瘍効能を以下の2つの表に列挙する。
結果は、化合物12が、単独で、または現在の標準薬であるゲムシタビンとの組み合わせで、腫瘍成長の低減において効果的であること、ならびに化合物12およびゲムシタビンの組み合わせが、大きな相乗効果を示し、化合物12またはゲムシタビン単独よりも大きな腫瘍の低減を有することを示した。
種々の群の平均腫瘍体積
Figure 2017505322
注：a 平均値±SEM
皮下PANC-1ヒト膵臓癌異種移植モデルの治療における化合物12およびそれとゲムシタビンとの組み合わせの抗腫瘍活性
Figure 2017505322
注：a 平均値±SEM；b 対照に対して
P値：G2対G3 < 0.001; G2対G4 = 0.008; G2対G5 < 0.001; G2対G6 < 0.004;
G3対G4 = 0.094; G3対G5 = 0.134; G3対G6 = 0.062;
G4対G5 < 0.001; G4対G6 < 0.001;
G5対G6 = 0.998
5.4 治療的使用
本開示によれば、本開示の化合物、またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／もしくはプロドラッグ、あるいは、該化合物、またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／もしくはプロドラッグを含有する薬学的組成物を、種々の障害に罹患している患者、好ましくはヒトに投与する。これらは、癌、不安、全身性疼痛障害、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛および神経障害性疼痛を包含する。
本開示をある種の好ましい態様に関して記載し例示したが、それらに対し、当業者は、本開示の精神および範囲を逸脱せずに、種々の変更、改変および置き換えを行い得ることを理解するであろう。
5.5 治療的／予防的投与
本化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、および／もしくはプロドラッグ、あるいは、本化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、および／もしくはプロドラッグを含有する薬学的組成物を、ヒトの医療に好都合に使用し得る。上記セクション6.4で前述したように、本化合物は種々の疾患の治療または予防に有用である。
前記疾患または障害の治療または予防に使用する場合、本化合物は、単独で、または他の活性薬剤（例えば、他の疼痛剤）と組み合わせて、投与され得る。
本開示は、治療有効量の1つまたは複数の本開示の化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、および／もしくはプロドラッグを、そのような治療を必要とする患者に投与することによって、治療および予防する方法を提供する。患者は、動物、より好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトであり得る。
本化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、および／もしくはプロドラッグは、経口投与され得る。本化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、および／もしくはプロドラッグは、任意の他の都合のよい経路、例えば、注入またはボーラス注射、上皮または皮膚粘膜内層（例えば、口腔粘膜、直腸および小腸の粘膜など）からの吸収によっても投与され得る。投与は、全身的または局所的であることができる。化合物および／またはその薬学的組成物を投与するのに使用できる種々の送達システム（例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセルなどへの封入）が公知である。投与方法は、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、鼻腔内、脳内、膣内、経皮、直腸投与、吸入による投与、または局所投与（特に、耳、鼻、眼または皮膚への投与）を包含するが、それらに限定されない。好ましい投与方法は、医師の裁量に任され、部分的に、医学的状態の部位に依存する。ほとんどの場合、投与は、患者の血流への、本化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、および／もしくはプロドラッグの放出を生じさせる。
特定の態様において、1つまたは複数の本化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、および／もしくはプロドラッグを、治療を必要とする領域に局所投与するのが望ましい場合がある。これは、限定するものではないが、例えば、手術中の局所注入、局所適用（例えば、手術後の創傷被覆材と共に適用）、注射、カテーテル、坐剤、またはインプラントによって行うことができ、該インプラントは、多孔質、非多孔質またはゼラチン様物質（膜、例えばシラスティック(sialastic)膜、または繊維を包含する）のものである。いくつかの態様において、投与は、癌または関節炎の部位(または前部位)における直接注入によって行うことができる。
ある態様において、1つまたは複数の本化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、および／もしくはプロドラッグを、患者の中枢神経系に、任意の好適な経路（脳室内、髄腔内および硬膜外注射を包含する）によって、投与するのが望ましい場合がある。脳室内注射は、例えば、レザバー（例えば、オマヤレザバー）に取り付けた脳室内カテーテルよって容易に実施され得る。
本化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、および／もしくはプロドラッグを、吸入によって肺に直接的に投与することもできる。吸入による投与のために、本化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、および／もしくはプロドラッグが、多くの種々の装置によって、肺に都合よく送達され得る。例えば、好適な低沸点噴射剤(例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または任意の他の好適なガス)を含有するキャニスターを使用する計量吸入器(「MDI」)が、本開示の化合物の肺への直接送達に使用され得る。
あるいは、乾燥粉末吸入器(「DPI」)装置を使用して、本化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、および／もしくはプロドラッグが、肺に投与され得る。DPI装置は典型的に、ガス噴出などの機序を用いて、容器内に乾燥粉末を噴霧し、次に患者がこれを吸入し得る。DPI装置も当技術分野において周知である。ポピュラーな変形物は、多用量DPI(「MDDPI」)システムであり、これは、2以上の治療用量の送達を可能にする。例えば、本開示の化合物および好適な粉末ベース（例えば、ラクトースまたはデンプン）の粉末ミックスを含有する、吸入器または注入器に使用するためのゼラチンのカプセルおよびカートリッジが、これらのシステムのために調合され得る。
本化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、および／もしくはプロドラッグを、肺に送達するために使用され得る他のタイプの装置は、例えばAradigm Corporation, Hayward, CAによって供給されている液体スプレー装置である。液体スプレーシステムは、極めて小さいノズル穴を使用して、液体薬物製剤をエアロゾル化し、次に、それは肺に直接的に吸入され得る。
いくつかの態様において、ネブライザーが、本化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、および／もしくはプロドラッグを、肺に送達するために使用される。ネブライザーは、例えば、容易に吸入され得る微粒子を形成するために超音波エネルギーを使用することによって、液体薬物製剤からエアロゾルを形成する（例えば、Verschoyle et al., British J. Cancer, 1999, 80, Suppl. 2, 96を参照のこと）。ネブライザーは、多くの市販源、例えば、Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd. Aventis and Batelle Pulmonary Therapeuticsから入手できる。
他の態様において、電気流体力学(「EHD」)エアロゾル装置を使用して、本化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、および／もしくはプロドラッグを、肺に送達する。EHDエアロゾル装置は、電気エネルギーを使用して、液体薬物溶液または懸濁液をエアロゾル化する（例えば、Noakes et al., 米国特許第4,765,539号を参照のこと）。製剤の電気化学的特性は、本化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、および／もしくはプロドラッグをEHDエアロゾル装置によって肺に送達する際に、最適化するための重要なパラメーターとなり得、そのような最適化は、当業者によって日常的に行われる。EHDエアロゾル装置は、既存の肺送達技術よりも効率的に、薬物を肺に送達し得る。
他の態様において、本化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、および／もしくはプロドラッグを小胞、特にリポソームにて送達することができる（Langer, 1990, Science, 249:1527-1533; Treat et al., "Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer," Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp.353-365 (1989)を参照のこと；一般に、"Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer," Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp.353-365 (1989)を参照のこと）。
他の態様において、本化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、および／もしくはプロドラッグを、持続放出システムによって送達することができる。さらに他の態様において、持続放出システムは、経口持続放出システムである。さらに他の態様において、ポンプを使用し得る（Langer, 上記; Sefton, 1987, CRC Crit Ref Biomed Eng. 14:201; Saudek et al., 1989, N. Engl. J Med. 321:574を参照のこと）。
さらに他の態様において、本化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、および／もしくはプロドラッグを含有する薬学的組成物において、高分子材料を使用することができる（例示的な高分子材料については、"Medical Applications of Controlled Release," Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); "Controlled Drug Bioavailability," Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, 1983, J Macromol. Sci. Rev. Macromol Chem. 23:61を参照のこと；Levy et al., 1985, Science 228: 190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71:105も参照のこと）。さらに他の態様において、高分子材料を、経口薬学的組成物の持続放出送達に使用する。例示的なポリマーは、下記を包含するが、それらに限定されない：カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシエチルセルロース（最も好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）。他のセルロースエーテルが記載されている（Alderman, Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr., 1984, 5(3) 1-9）。薬物放出に影響を与える要素は、当業者に周知であり、当技術分野において記載されている（Bamba et al., Int. J. Pharm., 1979, 2, 307）。
他の態様において、腸溶コーティング調製物を、経口持続放出投与に使用することができる。コーティング物質は、下記を包含するが、それらに限定されない：pH依存性溶解性を有するポリマー（即ち、pH制御放出）、膨潤、溶解または侵食の遅いまたはpH依存性の速度を有するポリマー（即ち、時間制御放出）、酵素によって分解されるポリマー（即ち、酵素制御放出）、および圧力増加によって破壊される堅固な層を形成するポリマー（即ち、圧力制御放出）。
さらに他の態様において、浸透圧送達システムを、経口持続放出投与に使用する（Verma et al., Drug Dev. Ind. Pharm., 2000, 26:695-708）。さらに他の態様において、OROS(商標)浸透圧装置を、経口持続放出送達装置に使用する（Theeuwes et al., 米国特許第3,845,770号; Theeuwes et al., 米国特許第3,916,899号）。
さらに他の態様において、制御放出システムを、本化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、および／もしくはプロドラッグの標的の近くに配置することができ、それによって全身用量の一部のみを必要とする（例えば、Goodson, "Medical Applications of Controlled Release,"上記, vol. 2, pp. 115-138 (1984)を参照のこと）。Langer, 1990, Science 249:1527-1533に記載されている他の制御放出システムも使用され得る。
5.6 本開示の薬学的組成物
一局面において、本開示は、1つまたは複数の本開示の化合物（構造式(I)および／または式(II)を有する化合物、ならびに任意のそれらの亜属群および前記セクション5.2に記載した特定の態様を包含する）を含む薬学的組成物を提供する。
本薬学的組成物は、治療有効量の1つまたは複数の本化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、および／もしくはプロドラッグ（好ましくは精製形態）、ならびに患者への適切な投与のための形態を与えるための適量の薬学的に許容されるビヒクルを含有する。患者に投与される場合、本化合物および薬学的に許容されるビヒクルは、好ましくは滅菌されている。化合物を静脈内投与する場合、水が好ましいビヒクルである。食塩水ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液も、特に注射可能溶液のために、液体ビヒクルとして使用することができる。好適な薬学的ビヒクルは、賦形剤、例えば、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどを包含する。本薬学的組成物は、所望で有れば、少量の、湿潤または乳化剤、またはpH緩衝剤も含有することができる。さらに、補助剤、安定剤、増粘剤、潤滑剤および着色剤も使用され得る。
薬学的組成物は、従来の混合、溶解、造粒、糖剤形成、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥プロセスによって製造され得る。薬学的組成物は、従来の方法で、1つまたは複数の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または補助剤を使用して製剤化され得、それらは、本開示の化合物を薬学的に使用できる調製物に加工するのを容易にする。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。
本薬学的組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、液体含有カプセル剤、散剤、持続放出製剤、坐剤、乳剤、エアロゾル剤、スプレー剤、懸濁剤の形態、または使用に好適な任意の他の形態をとることができる。いくつかの態様において、薬学的に許容されるビヒクルは、カプセルである（例えば、Grosswald et al., 米国特許第5,698,155号を参照のこと）。好適な薬学的ビヒクルの他の例が、当技術分野において記載されている（Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Philadelphia College of Pharmacy and Science, 20th Edition, 2000を参照のこと）。
局所投与のために、当技術分野において周知であるように、化合物を、液剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤などとして製剤化してもよい。
全身製剤は、注射（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内または腹腔内注射）による投与用に設計された製剤、ならびに、経皮、経粘膜、経口または肺内投与用に設計された製剤を包含する。全身製剤は、さらなる活性薬剤、例えば他の抗癌剤と組み合わせて製造され得る。
いくつかの態様において、本化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、および／もしくはプロドラッグは、ルーチンな手順に従って、ヒトへの静脈内投与用に適合させた薬学的組成物として製剤化される。典型的には、静脈内投与用の化合物は、滅菌等張水性緩衝液中の溶液である。注射用に、本化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、および／もしくはプロドラッグは、水溶液中において、好ましくは生理学的適合性緩衝液、例えば、ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩水緩衝液中において、製剤化され得る。その溶液は、製剤化剤（formulatory agent）、例えば、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤を含有し得る。必要であれば、薬学的組成物は可溶化剤も含有し得る。静脈内投与用の薬学的組成物は、注射部位における痛みを和らげるために、局所麻酔薬、例えばリグノカインを任意で含有してもよい。概して、成分は、単位剤形において、例えば、活性薬剤の量を表示するアンプルまたはサッシェのような気密封止容器中の凍結乾燥粉末または無水濃縮物として、別々に、または一緒に混合して供給される。本化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、および／もしくはプロドラッグを、注入によって投与する場合、それは、例えば、滅菌医薬グレード水または食塩水を含有する注入ボトルを使用して、投薬することができる。本化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、および／もしくはプロドラッグを、注射によって投与する場合、成分を投与前に混合し得るように、注射用の滅菌水または食塩水のアンプルを提供することができる。
経粘膜投与については、浸透すべきバリヤーに適した浸透剤を、製剤に使用する。そのような浸透剤は、概して、当技術分野において公知である。
経口送達用の薬学的組成物は、例えば、錠剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁剤、顆粒剤、散剤、乳剤、カプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の形態であってよい。経口投与される薬学的組成物は、1つまたは複数の任意の剤、例えば、甘味剤、例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリン；香味剤、例えば、ペパーメント、ウインターグリーン油、または、サクランボ色着色剤、および保存剤を含有して、口当たりの良い薬学的調製物を提供し得る。さらに、錠剤または丸剤形態において、組成物をコーティングして、胃腸管における崩壊および吸収を遅らせ、それによって長期間にわたる持続作用を付与し得る。浸透圧活性駆動化合物を取り囲む選択的透過膜も、本開示の経口投与化合物に好適である。これら後者のプラットフォームにおいて、カプセルのまわりの環境からの流体が駆動化合物に吸収され、それによって該化合物が膨潤し、孔から薬剤または薬剤組成物が移動する。これらの送達プラットフォームは、即時放出製剤のスパイクプロフィールに対して、本質的にゼロオーダーの送達プロフィールを付与することができる。時間遅延物質、例えば、グリセロールモノステアレートまたはグリセロールステアレートも使用され得る。経口組成物は、標準ビヒクル、例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロース、炭酸マグネシウムなどを含有することができる。そのようなビヒクルは、好ましくは、医薬品グレードのものである。
経口液体調製物、例えば、懸濁剤、エリキシル剤および液剤について、好適な担体、賦形剤または希釈剤は、水、食塩水、アルキレングリコール（例えば、プロピレングリコール）、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール）油、アルコール、弱酸性緩衝液(pH4〜pH6)（例えば、酢酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、約5.0mM〜約50.0mM）などを包含する。さらに、香味剤、保存剤、着色剤、胆汁酸塩、アシルカルニチンなども添加され得る。
口腔内投与について、薬学的組成物は、従来の方法で製剤化される錠剤、ロゼンジ剤などの形態をとり得る。
ネブライザーおよび液体スプレー装置およびEHDエアロゾル装置と共に使用するのに好適な液体薬物製剤は、典型的には、本開示の化合物および薬学的に許容されるビヒクルを含有する。いくつかの態様において、薬学的に許容されるビヒクルは、アルコール、水、ポリエチレングリコールまたはペルフルオロカーボンのような液体である。任意で、本明細書に開示されている化合物の溶液または懸濁液のエアロゾル特性を変化させるために、他の物質を添加してもよい。好ましくは、この物質は、アルコール、グリコール、ポリグリコールまたは脂肪酸のような液体である。エアロゾル装置に使用するのに好適な液体薬物溶液または懸濁液を調合する他の方法は、当業者に公知である（例えば、Biesalski, 米国特許第5,112,598号; Biesalski, 米国特許第5,556,611号を参照のこと）。
本化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、および／もしくはプロドラッグは、直腸または膣用の薬学的組成物、例えば、坐剤または停留浣腸（例えば、従来の坐剤基剤、例えばカカオ脂または他のグリセリドを含有する）においても製剤化され得る。
前述の製剤の他に、本化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、および／もしくはプロドラッグは、デポ調製物としても製剤化され得る。そのような長時間作用製剤は、注入（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって、投与され得る。従って、例えば、本化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、および／もしくはプロドラッグは、好適な高分子物質または疎水性物質と共に（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂と共に、または、難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として、製剤化され得る。
5.7 治療用量
本化合物、またはその塩、プロドラッグもしくはソフトドラッグ、プロドラッグもしくはソフトドラッグの塩、溶媒和物または水和物、および薬学的に許容されるビヒクルが提供され、概して、意図する目的を達成するために有効な量で使用される。アポトーシスの下方制御を特徴とする疾患または障害を治療または予防するための使用において、化合物および／またはその薬学的組成物を、治療有効量で投与または適用する。
本明細書に開示されている特定の障害または状態の治療に有効な、本化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、および／もしくはプロドラッグの量は、障害または状態の種類に依存し、当技術分野において公知の標準臨床技術によって決定することができる。さらに、インビトロまたはインビボアッセイを任意で使用して、最適投与量範囲を特定するのを助けることができる。投与される本化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、および／もしくはプロドラッグの量は、当然、特に、治療される対象、対象の体重、病気の重症度、投与方法、および処方する医師の判断に依存する。
例えば、投与量は、薬学的組成物において、単回投与、多数回適用、または制御放出によって送達され得る。いくつかの態様において、本化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、および／もしくはプロドラッグを、経口持続放出投与によって送達する。投与は、断続的に繰り返してもよく、単独で、または他の薬物と組み合わせて与えてもよく、疾患状態または障害の有効な治療に必要とされる限り継続してよい。
必要とする患者への経口投与に好適な投与量範囲（経口単位剤形）は、本化合物の効力に依存するが、概して、約0.001 mg〜約200 mgの本開示の化合物／キログラム体重；より好ましくは、約0.01 mg〜約50 mgの本開示の化合物／キログラム体重；さらにより好ましくは、約0.05 mg〜約20 mgの本開示の化合物／キログラム体重であり；患者は動物；より好ましくは、哺乳動物；最も好ましくは、ヒトである。投与量範囲は、当業者に公知の方法によって容易に決定され得る。
必要とする患者への静脈内(i.v.)投与に好適な投与量範囲は、約0.001 mg〜約100 mg／キログラム体重；より好ましくは、約0.01 mg〜約20 mgの本開示の化合物／キログラム体重であり；患者は動物；より好ましくは、哺乳動物；最も好ましくは、ヒトである。必要とする患者への鼻腔内投与に好適な投与量範囲は、概して、約0.001 mg/kg体重〜約10 mg/kg体重；より好ましくは、約0.01 mg〜約1 mgの本開示の化合物／キログラム体重であり；患者は動物；より好ましくは、哺乳動物；最も好ましくは、ヒトである。坐剤は、概して、約0.01ミリグラム〜約50ミリグラムの本開示の化合物／キログラム体重を含有し、活性成分を約0.5重量%〜約10重量%の範囲で含有する。必要とする患者への皮内、筋肉内、腹腔内、皮下、硬膜外、舌下、または脳内投与の推奨投与量は、約0.001 mg〜約200 mg／キログラム体重の範囲内であり；患者は動物；より好ましくは、哺乳動物；最も好ましくは、ヒトである。有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験システムから得られる用量反応曲線から推定され得る。そのような動物モデルおよびシステムは当技術分野において周知である。
本化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、および／もしくはプロドラッグは、好ましくは、ヒトにおける使用の前に所望の治療的または予防的活性についてインビトロおよびインビボでアッセイされる。例えば、インビトロアッセイを使用して、本開示の特定の化合物または化合物の組み合わせの投与が、bcl-2タンパク質またはプロテインキナーゼを過剰発現する細胞においてアポトーシスまたはシグナル伝達を誘発するのに好ましいかどうかを判定することができる。動物モデル系を使用して、本化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、および／もしくはプロドラッグが、有効かつ安全であること実証することもできる。
好ましくは、治療有効用量の本化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、および／もしくはプロドラッグは、実質的毒性を生じさせずに、治療的利益を与える。本化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、および／もしくはプロドラッグの毒性は、標準的な薬学的手順を使用して測定でき、当業者によって容易に確認できる。毒性作用と治療作用との用量比は、治療指数である。本化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、および／もしくはプロドラッグは、概して、アポトーシス関連疾患および障害の治療において特に高い治療指数を示す。本化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、および／もしくはプロドラッグの投与量は、好ましくは、毒性がないかまたはほとんどない有効用量を包含する循環濃度の範囲内である。
5.8 併用療法
本開示のある態様において、本化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、および／もしくはプロドラッグは、少なくとも1つの追加の活性薬剤または治療剤と併用して使用することができる。本化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、および／もしくはプロドラッグ、ならびに少なくとも1つの追加の活性薬剤または治療剤は、相加的に、または、より好ましくは相乗的に、作用し得る。いくつかの態様において、本化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、および／もしくはプロドラッグは、別の治療剤と同時に、順次に、または別々に、投与される。例示的な活性薬剤または化学療法剤は、下記を包含するが、それらに限定されない：アセグラトン、アクラルビシン、アルトレタミン、アミノグルテチミド；5-アミノレブリン酸、アムサクリン、アナストロゾール、塩酸アンシタビン、17-1a抗体、抗リンパ球免疫グロブリン、アンチネオプラストンa10、アスパラギナーゼ、ペグアスパルガーセ、アザシチジン、アザチオプリン、バチマスタット、ベンゾポルフィリン誘導体、ビカルタミド、塩酸ビサントレン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナールナトリウム、ブロクスウリジン、ブスルファン、カムパト-ih、カラセミド、カルベチメル、カルボプラチン、カルボクオン、カルモフール、カルムスチン、クロラムブシル、クロロゾトシン、クロモマイシン、シスプラチン、クラドリビン、コリネバクテリウムパルブム、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、ジアジクオン、ジクロロジエチルスルフィド、ジデムニンb、ドセタキセル、ドキシフルリジン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、エチノマイシン、エダトレキサート、エリプチニウム、エルムスチン、エンロプラチン、エノシタビン、塩酸エピルビシン、エルロチニブ、リン酸エストラムスチンナトリウム、エタニダゾール、エトグルシド、エトポシド、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、ホルメスタン、フォテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、グスペリムス、ホモハリントニン、ヒドロキシウレア、塩酸イダルビシン、イホスファミド、イルモホシン、トシル酸インプロスルファン、イノリモマブ、インターロイキン-2；イリノテカン、jm-216、レトロゾール、ガモレン酸リチウム、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マホスファミド、メイファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、ミボプラチン、ミルテホシン、ミソニダゾール、ミトブロニトール、ミトグアゾンジヒドロクロリド、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、塩酸ミトザントロン、ミゾリビン、モピダモール、ムイトライキルペプチド、ムロモナブ-cd3、塩酸ムスチン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、ネダプラチン、ニルタミド、塩酸ニムスチン、オキサリプラチン、パクリタキセル、pcnu、ペノスタチン、硫酸ペプロマイシン、ピポブロマン、ピアルビシン、イセチオン酸ピリトレキシム、塩酸ピロキサントロン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、ログレチミド、ロキニメクス、セブリプラチン、セムスチン、シロリムス、シゾフィラン、ソブゾキサン、ナトリウムブロメブレート、ソラフェニブ、スパルホス酸、スパルホセートナトリウム、スレプトゾシン、スロフェヌール、タクロリムス、タモキシフェン、テガフール、塩酸テロキサントロン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、テトラソジウムメソテトラフェニルポルフィン-スルホネート、チオグアニン、チオイノシン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トレスルファン、トリメトレキサート、トロホスファミド、腫瘍壊死因子、ウベニメクス、ウラムスチン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、酒石酸ビノレルビン、ボロゾール、ジノスタチン、ゾリモマブアリトクス、および塩酸ゾルビシンなど（個々に、または任意の組み合わせで）、プロテインキナーゼA(PKA)の阻害薬、cAMPシグナル伝達の阻害薬、PKC（εまたはαまたはβ）プロテインキナーゼの阻害薬、Bcl-2（Bcl-2またはMCL-1またはBcl-xL）の阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬、プロスタグランジン合成阻害薬、局所麻酔薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、オピオイド受容体作動薬、および神経弛緩薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、神経ステロイド、および吸入麻酔薬、麻酔薬および他の鎮痛剤。
前述の詳細な説明は、理解の明確化のためにのみ与えられ、修飾が当業者に明らかであるため、不必要な限定はそれから理解されないべきである。本明細書に提供されるいかなる情報も、先行技術であったり、もしくは現在特許請求される開示に関連したり、または具体的にまたは暗黙に参照されるいかなる刊行物も、先行技術であったりすることを承認するものではない。
本開示を実施するために本発明者らに知られているベストモードを包含する、本開示の態様が、本明細書に記載されている。これらの好ましい態様の変形は、前述の記載を読めば当業者に明らかとなり得る。本発明者らは、当業者が必要に応じてそのような変形を使用することを予期し、本発明者らは、本明細書に具体的にされているものとは異なる方法で本開示が実施されることも意図している。従って、本開示は、適用される法律によって許可されているように、本明細書に添付されている特許請求の範囲に記載されている主題のあらゆる変更物および等価物を包含する。さらに、本明細書において特に指示されない限り、または明らかに文脈によって否定されない限り、そのあらゆる可能な変形における前記の要素の任意の組み合わせが、本開示に含まれる。
参照による組み入れ
本明細書において援用される全ての参考文献、論文、刊行物、特許、特許公報および特許出願は、全ての目的について参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる。
しかし、本明細書において援用されるいかなる参考文献、論文、刊行物、特許、特許公報および特許出願の記載も、それらが有効な先行技術を構成するまたは世界のいずれかの国における共通の一般知識の一部を形成するという認識また任意の形態の示唆ではなく、またそのように解釈されるべきではない。
別の局面において、本開示は、罹患している患者における、異常なTrkA活性またはTrkAタンパク質もしくはNTRK1遺伝子の融合もしくは突然変異と関連する疾患、障害、症状または状態を治療するための方法であって、治療有効量の構造式(I)および／または式(II)を有する化合物を含む薬学的組成物を患者へ投与する工程を含み、ここで、薬学的組成物が、非経口単位剤形（皮内、筋肉内、骨内、腹腔内、静脈内、硬膜外、心臓内、眼内、関節内、皮下および髄腔内注射単位剤形を包含する）、局所単位剤形（クリーム剤、ゲル剤、リニメント剤または香膏剤、ローション剤または軟膏剤、点耳剤、点眼剤、皮膚用パッチ剤および膣内リングを包含する）、鼻腔内単位剤形、坐剤単位剤形（膣、圧注、ペッサリー、および直腸を包含する）、硬膜外単位剤形、舌下単位剤形（ロゼンジ剤およびトローチ剤を包含する）、ならびに脳内単位剤形、皮内単位剤形、筋肉内単位剤形、腹腔内単位剤形、皮下単位剤形、硬膜外単位剤形、舌下単位剤形、ならびに脳内単位剤形からなる群より選択される単位剤形で製剤化されており、ここで、該単位剤形が化合物約0.001 mg／体重1kg〜化合物約60 mg／体重1kgを含む、方法を提供する。
[本発明1001]
構造式(I)：
Figure 2017505322
を有する化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ；
式中：
A 1 およびA 2 は、独立して、酸素または硫黄であり；
R 1 は、NH 2 またはR 7 を示し；
R 2 は、NR 7 またはCR 7 R 10 を示し；
R 3 、R 5 、R 6 、およびR 9 は、独立して、R 7 であり；
あるいは、R 6 およびR 9 は、それらが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する3〜6員の置換されていてもよい複素環式基を形成し；
R 4 は、ハロゲン、CN、NO 2 、CF 3 、-(CHR) n COOR 11 、-(CHR) n SO 2 R 11 、C 1-4 ハロアルキル、-OC 1-4 -ハロアルキル、C 2-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、-(CHR) n C 6-10 アリール、-(CHR) n C 5-8 複素環、-(CHR) n C 3-8 シクロアルキル、-O-C 6-10 アリール、-O-C 5-10 複素環、-(CHR) n C(O)CF 3 、-(CHR) n C(OH)(CF 3 ) 2 、-(CH 2 ) n ハロゲン、-OR 10 、-NR 11 R 12 、-NR a COR 11 、-NR a COOR 11 、-NR a SO 2 R 11 、-NR a CONR 11 R 12 、-COR 11 、テトラゾール、-(CHR) n テトラゾール、-S-C 1-6 アルキル、または-CONR 11 R 12 を示し、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、および複素環は、それぞれ独立して1〜2個のR 8 基で置換されていてもよく；
あるいは、R 4 およびR 5 は、それらが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する3〜6員の置換されていてもよい複素環式基を形成し；
R 7 およびR 10 は、水素、ハロゲン、CN、NH 2 、NO 2 、C 1-4 ハロアルキル、-OC 1-4 ハロアルキル、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、-(CHR) n C 6-10 アリール、-(CHR) n C 5-8 複素環、-(CHR) n C 3-8 シクロアルキル、-O-C 6-10 アリール、-O-C 5-10 複素環、-C(O)CF 3 、-(CH 2 ) n ハロゲン、-(CHR) n -(O) n -C(=O)R 8 、-(CHR) n -(S) n -C(=O)R 8 、-OR a 、-NR 11 R 12 、-NR a COR 11 、-NR a COOR a 、-NR a SO 2 R、-NR a CONR 11 R 12 、-COR a 、-(CHR) n COOR a 、-S-C 1-6 アルキル、および-CONR 11 R 12 からなる群より独立して選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、および複素環は、それぞれ独立して1〜2個のR 8 基で置換されていてもよく；
R 11 およびR 12 は、水素、NR a C(=O)R、ハロゲン、CN、NH 2 、NHR a 、NO 2 、C 1-4 ハロアルキル、-OC 1-4 ハロアルキル、C 1-6 アルキル、C 2-8 アルケニル、-S-C 1-6 アルキル、-C(=O)-(O) n -R a 、-(CHR) n -(O) n -C(=O)R 8 、-(CHR) n -(S) n -C(=O)R 8 、-OR a 、-(CHR) n C 3-10 シクロアルキル、-(CHR) n C 6-10 アリール、-(CHR) n C 5-10 ヘテロアリール、および-(CHR) n C 5-10 複素環からなる群より独立して選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環は、それぞれ独立して1〜2個のR 8 基で置換されていてもよく、かつ、該アルキルの1つまたは複数の炭素原子は、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1つまたは複数のヘテロ原子で置き換えられていてもよく；
あるいは、R 11 およびR 12 は、それらが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する3〜6員の置換されていてもよい複素環式基を形成し；ここで任意の置換基はR 8 であり；かつ
Rは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、CN、NO 2 、NH 2 、またはC 1-6 アルキルを示し；
R a は、それぞれ独立して、水素またはC 1-6 アルキルを示し；
R 8 は、それぞれ独立して、C 1-6 アルキル、ハロゲン、CN、NO 2 、NH 2 、NHR a 、SO 2 R 11 、またはNR a SO 2 R 11 を示し；かつ
nは、0〜3の整数を示し；
但し、
R 2 がCH 2 である場合、R 4 はHでもCH 3 でもなく；
R 2 がNCH 2 CH 2 OHである場合、(a)R 4 はHでもOCH 3 でもなく、または(b)R 5 はOCH 3 ではなく；かつ
R 2 がN(CH 3 )である場合、R 4 はHでも、CH 3 でも、OCH 3 でも、Fでもない。
[本発明1002]
R 4 が、-C(O)OR 11 、-SO 2 NHC(=O)CH 3 、-C(CF 3 )(CF 3 )OH、-SO 2 NH 2 、-C(O)NR 11 R 12 、-CN、-CF 3 、-NO 2 、-C(O)CF 3 、-(CH 2 ) n ハロゲン、
Figure 2017505322
からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
R 3 、R 5 、R 6 、およびR 9 が水素である、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1004]
R 2 が
Figure 2017505322
からなる群より選択される、本発明1001〜1003のいずれかの化合物。
[本発明1005]
R 1 が、水素、-(CH 2 ) n ハロゲン、-CN、-CH 3 、NH 2 、NHR a 、およびC 1-3 アルキルからなる群より選択される、本発明1001〜1004のいずれかの化合物。
[本発明1006]
構造式(II)：
Figure 2017505322
を有する化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ；
式中：
Xは、NまたはCHを示し；
R 4 は、-(CHR) n COOR 11 、-(CHR) n SO 2 R 11 、-(CHR) n C 5-8 複素環、または-(CHR) n C(OH)(CF 3 ) 2 より選択されるカルボキシル基の生物学的等価体を示し、ここで、該複素環はそれぞれ独立して1〜2個のR 8 基で置換されていてもよく；
R 11 は、水素、C 1-6 アルキル、NH 2 、NHR a 、およびNR a C(=O)Rからなる群より独立して選択され、ここで、該アルキルはそれぞれ独立して1〜2個のR 8 基で置換されていてもよく、かつ、該アルキルの1つの炭素原子は、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1つのヘテロ原子で置き換えられていてもよく；
R 8 は、それぞれ独立して、C 1-6 アルキル、ハロゲン、CN、NO 2 、NH 2 、NHR a 、SO 2 R 11 、またはNR a SO 2 R 11 を示し；
Rは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、CN、NO 2 、NH 2 、またはC 1-6 アルキルを示し；
R a は、それぞれ独立して、水素またはC 1-6 アルキルを示し；かつ
nは、0を示す。
[本発明1007]
XがNを示し；かつ
R 4 が-COOR 11 を示し、式中、R 11 は水素である、本発明1006の化合物。
[本発明1008]
4-{[4-アミノ-3-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-1-イル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド；
4-{[4-アミノ-3-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-1-イル]アミノ}安息香酸；
N-[(4-{[4-アミノ-3-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-1-イル]アミノ}フェニル)スルホニル]アセトアミド；
1-アミノ-2-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)-4-{[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミノ}アントラセン-9,10-ジオン；
1-アミノ-2-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)-4-{[4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミノ}アントラセン-9,10-ジオン；
1-アミノ-2-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)-4-{[4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]アミノ}アントラセン-9,10-ジオン；
メチル 4-{[4-アミノ-3-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-1-イル]アミノ}ベンゾエート；
2-(ジメチルアミノ)エチル 4-{[4-アミノ-3-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-1-イル]アミノ}ベンゾエート；
エチル 4-{[4-アミノ-3-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-1-イル]アミノ}ベンゾエート；
4-{[4-アミノ-3-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-1-イル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド；
4-{[4-アミノ-3-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-1-イル]アミノ}安息香酸；
N-[(4-{[4-アミノ-3-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-1-イル]アミノ}フェニル)スルホニル]アセトアミド；
1-アミノ-2-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-4-{[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミノ}アントラセン-9,10-ジオン；
2-(ジメチルアミノ)エチル 4-{[4-アミノ-3-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-1-イル]アミノ}ベンゾエート；および
1-アミノ-2-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-4-{[4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]アミノ}アントラセン-9,10-ジオン、
またはそれらの塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグからなる群より選択される、本発明1001または1006の化合物。
[本発明1009]
治療有効量の本発明1001〜1008の化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ；および薬学的に許容されるビヒクルまたは担体を含む、薬学的組成物。
[本発明1010]
NGF受容体TrkAと関連する疾患、障害、症状または状態の治療用の医薬を製造するための、本発明1001〜1008の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグの使用。
[本発明1011]
前記疾患、障害、症状または状態が、骨癌、膵臓癌、胃癌、食道癌、胃腸癌、結腸直腸癌、肺癌、肝臓癌、脳癌もしくはヒト神経芽細胞腫、膠芽細胞腫および髄芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性中皮腫、乳癌、膀胱癌、卵巣癌、前立腺癌、甲状腺癌、扁平上皮癌、口腔癌、頭頸部癌、そう痒、アトピー性皮膚炎、疥癬、粃糠疹、変形性関節症、炎症性腸疾患、炎症性関節炎、喘息、急性もしくは慢性呼吸器疾患、ヒト気道疾患、乾癬、シャーガス病、寄生虫症、炎症性肺疾患、炎症性腸疾患、または髄鞘発育不全もしくは髄鞘脱落に関する疾患もしくは障害もしくは損傷もしくは機能不全、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1010の使用。
[本発明1012]
経口投与、または注射、または経皮パッチ、またはデポ製剤の注入に組み込まれる、本発明1009の薬学的組成物。
[本発明1013]
前記疾患、障害、症状または状態が、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、持続性疼痛（tonic pain）、持続性疼痛（persistent pain）、術後疼痛、変形性関節症疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、化学物質誘発性疼痛、化学療法誘発性疼痛、癌疼痛、薬物誘発性疼痛、骨疼痛、アルコール誘発性痛覚過敏と関連する疼痛、全身性疼痛障害、不安、骨格筋痙攣、痙攣発作、癲癇、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、乾癬、血栓症、熱傷、心的外傷後ストレス障害、アルツハイマー病、心臓障害、喫煙、炎症および免疫媒介性障害（微生物感染症および器官移植を含む）、線維性疾患、硬変症、肝線維症または肝硬変、腎線維症または腎硬変、耳疾患、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1010の使用。
[本発明1014]
前記疾患、障害、症状または状態が、カウザルギー、糖尿病、膠原血管病、三叉神経痛、脊髄損傷、脳幹損傷、視床痛症候群、複合性局所疼痛症候群I型／反射性交感神経性ジストロフィー、ファブリ症候群、小径線維ニューロパチー、癌、癌化学療法、慢性アルコール中毒、脳卒中、膿瘍、脱髄疾患、ウイルス感染症、抗ウイルス療法、AIDS、AIDS治療法、熱傷、日焼け、関節炎、大腸炎、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、粘膜炎、尿道炎、膀胱炎、胃炎、肺炎、膠原血管病、外傷、手術、切断術、毒素、不適応物質の使用、物質依存症、アルコール使用または乱用、物質使用または乱用、薬物使用または乱用、薬物関連効果、転移、線維筋痛症、過敏性腸症候群、側頭下顎障害、炎症、免疫異常、およびそれらの組み合わせに起因または関連する、本発明1010の使用。

Claims (14)

  1. 構造式(I)：
    Figure 2017505322
    を有する化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ；
    式中：
    A1およびA2は、独立して、酸素または硫黄であり；
    R1は、NH2またはR7を示し；
    R2は、NR7またはCR7R10を示し；
    R3、R5、R6、およびR9は、独立して、R7であり；
    あるいは、R6およびR9は、それらが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する3〜6員の置換されていてもよい複素環式基を形成し；
    R4は、ハロゲン、CN、NO2、CF3、-(CHR)nCOOR11、-(CHR)nSO2R11、C1-4ハロアルキル、-OC1-4-ハロアルキル、C2-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CHR)nC6-10アリール、-(CHR)nC5-8複素環、-(CHR)nC3-8シクロアルキル、-O-C6-10アリール、-O-C5-10複素環、-(CHR)nC(O)CF3、-(CHR)nC(OH)(CF3)2、-(CH2)nハロゲン、-OR10、-NR11R12、-NRaCOR11、-NRaCOOR11、-NRaSO2R11、-NRaCONR11R12、-COR11、テトラゾール、-(CHR)nテトラゾール、-S-C1-6アルキル、または-CONR11R12を示し、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、および複素環は、それぞれ独立して1〜2個のR8基で置換されていてもよく；
    あるいは、R4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する3〜6員の置換されていてもよい複素環式基を形成し；
    R7およびR10は、水素、ハロゲン、CN、NH2、NO2、C1-4ハロアルキル、-OC1-4ハロアルキル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CHR)nC6-10アリール、-(CHR)nC5-8複素環、-(CHR)nC3-8シクロアルキル、-O-C6-10アリール、-O-C5-10複素環、-C(O)CF3、-(CH2)nハロゲン、-(CHR)n-(O)n-C(=O)R8、-(CHR)n-(S)n-C(=O)R8、-ORa、-NR11R12、-NRaCOR11、-NRaCOORa、-NRaSO2R、-NRaCONR11R12、-CORa、-(CHR)nCOORa、-S-C1-6アルキル、および-CONR11R12からなる群より独立して選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、および複素環は、それぞれ独立して1〜2個のR8基で置換されていてもよく；
    R11およびR12は、水素、NRaC(=O)R、ハロゲン、CN、NH2、NHRa、NO2、C1-4ハロアルキル、-OC1-4ハロアルキル、C1-6アルキル、C2-8アルケニル、-S-C1-6アルキル、-C(=O)-(O)n-Ra、-(CHR)n-(O)n-C(=O)R8、-(CHR)n-(S)n-C(=O)R8、-ORa、-(CHR)nC3-10シクロアルキル、-(CHR)nC6-10アリール、-(CHR)nC5-10ヘテロアリール、および-(CHR)nC5-10複素環からなる群より独立して選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環は、それぞれ独立して1〜2個のR8基で置換されていてもよく、かつ、該アルキルの1つまたは複数の炭素原子は、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1つまたは複数のヘテロ原子で置き換えられていてもよく；
    あるいは、R11およびR12は、それらが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する3〜6員の置換されていてもよい複素環式基を形成し；ここで任意の置換基はR8であり；かつ
    Rは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、CN、NO2、NH2、またはC1-6アルキルを示し；
    Raは、それぞれ独立して、水素またはC1-6アルキルを示し；
    R8は、それぞれ独立して、C1-6アルキル、ハロゲン、CN、NO2、NH2、NHRa、SO2R11、またはNRaSO2R11を示し；かつ
    nは、0〜3の整数を示し；
    但し、
    R2がCH2である場合、R4はHでもCH3でもなく；
    R2がNCH2CH2OHである場合、(a)R4はHでもOCH3でもなく、または(b)R5はOCH3ではなく；かつ
    R2がN(CH3)である場合、R4はHでも、CH3でも、OCH3でも、Fでもない。
  2. R4が、-C(O)OR11、-SO2NHC(=O)CH3、-C(CF3)(CF3)OH、-SO2NH2、-C(O)NR11R12、-CN、-CF3、-NO2、-C(O)CF3、-(CH2)nハロゲン、
    Figure 2017505322
    からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
  3. R3、R5、R6、およびR9が水素である、請求項1または2に記載の化合物。
  4. R2が
    Figure 2017505322
    からなる群より選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
  5. R1が、水素、-(CH2)nハロゲン、-CN、-CH3、NH2、NHRa、およびC1-3アルキルからなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 構造式(II)：
    Figure 2017505322
    を有する化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ；
    式中：
    Xは、NまたはCHを示し；
    R4は、-(CHR)nCOOR11、-(CHR)nSO2R11、-(CHR)nC5-8複素環、または-(CHR)nC(OH)(CF3)2より選択されるカルボキシル基の生物学的等価体を示し、ここで、該複素環はそれぞれ独立して1〜2個のR8基で置換されていてもよく；
    R11は、水素、C1-6アルキル、NH2、NHRa、およびNRaC(=O)Rからなる群より独立して選択され、ここで、該アルキルはそれぞれ独立して1〜2個のR8基で置換されていてもよく、かつ、該アルキルの1つの炭素原子は、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1つのヘテロ原子で置き換えられていてもよく；
    R8は、それぞれ独立して、C1-6アルキル、ハロゲン、CN、NO2、NH2、NHRa、SO2R11、またはNRaSO2R11を示し；
    Rは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、CN、NO2、NH2、またはC1-6アルキルを示し；
    Raは、それぞれ独立して、水素またはC1-6アルキルを示し；かつ
    nは、0を示す。
  7. XがNを示し；かつ
    R4が-COOR11を示し、式中、R11は水素である、請求項6に記載の化合物。
  8. 4-{[4-アミノ-3-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-1-イル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド；
    4-{[4-アミノ-3-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-1-イル]アミノ}安息香酸；
    N-[(4-{[4-アミノ-3-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-1-イル]アミノ}フェニル)スルホニル]アセトアミド；
    1-アミノ-2-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)-4-{[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミノ}アントラセン-9,10-ジオン；
    1-アミノ-2-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)-4-{[4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミノ}アントラセン-9,10-ジオン；
    1-アミノ-2-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)-4-{[4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]アミノ}アントラセン-9,10-ジオン；
    メチル 4-{[4-アミノ-3-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-1-イル]アミノ}ベンゾエート；
    2-(ジメチルアミノ)エチル 4-{[4-アミノ-3-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-1-イル]アミノ}ベンゾエート；
    エチル 4-{[4-アミノ-3-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-1-イル]アミノ}ベンゾエート；
    4-{[4-アミノ-3-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-1-イル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド；
    4-{[4-アミノ-3-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-1-イル]アミノ}安息香酸；
    N-[(4-{[4-アミノ-3-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-1-イル]アミノ}フェニル)スルホニル]アセトアミド；
    1-アミノ-2-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-4-{[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミノ}アントラセン-9,10-ジオン；
    2-(ジメチルアミノ)エチル 4-{[4-アミノ-3-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-1-イル]アミノ}ベンゾエート；および
    1-アミノ-2-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-4-{[4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]アミノ}アントラセン-9,10-ジオン、
    またはそれらの塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグからなる群より選択される、請求項1または6に記載の化合物。
  9. 治療有効量の請求項1〜8に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ；および薬学的に許容されるビヒクルまたは担体を含む、薬学的組成物。
  10. NGF受容体TrkAと関連する疾患、障害、症状または状態の治療用の医薬を製造するための、請求項1〜8に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグの使用。
  11. 前記疾患、障害、症状または状態が、骨癌、膵臓癌、胃癌、食道癌、胃腸癌、結腸直腸癌、肺癌、肝臓癌、脳癌もしくはヒト神経芽細胞腫、膠芽細胞腫および髄芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性中皮腫、乳癌、膀胱癌、卵巣癌、前立腺癌、甲状腺癌、扁平上皮癌、口腔癌、頭頸部癌、そう痒、アトピー性皮膚炎、疥癬、粃糠疹、変形性関節症、炎症性腸疾患、炎症性関節炎、喘息、急性もしくは慢性呼吸器疾患、ヒト気道疾患、乾癬、シャーガス病、寄生虫症、炎症性肺疾患、炎症性腸疾患、または髄鞘発育不全もしくは髄鞘脱落に関する疾患もしくは障害もしくは損傷もしくは機能不全、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項10に記載の使用。
  12. 経口投与、または注射、または経皮パッチ、またはデポ製剤の注入に組み込まれる、請求項9に記載の薬学的組成物。
  13. 前記疾患、障害、症状または状態が、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、持続性疼痛（tonic pain）、持続性疼痛（persistent pain）、術後疼痛、変形性関節症疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、化学物質誘発性疼痛、化学療法誘発性疼痛、癌疼痛、薬物誘発性疼痛、骨疼痛、アルコール誘発性痛覚過敏と関連する疼痛、全身性疼痛障害、不安、骨格筋痙攣、痙攣発作、癲癇、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、乾癬、血栓症、熱傷、心的外傷後ストレス障害、アルツハイマー病、心臓障害、喫煙、炎症および免疫媒介性障害（微生物感染症および器官移植を含む）、線維性疾患、硬変症、肝線維症または肝硬変、腎線維症または腎硬変、耳疾患、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項10に記載の使用。
  14. 前記疾患、障害、症状または状態が、カウザルギー、糖尿病、膠原血管病、三叉神経痛、脊髄損傷、脳幹損傷、視床痛症候群、複合性局所疼痛症候群I型／反射性交感神経性ジストロフィー、ファブリ症候群、小径線維ニューロパチー、癌、癌化学療法、慢性アルコール中毒、脳卒中、膿瘍、脱髄疾患、ウイルス感染症、抗ウイルス療法、AIDS、AIDS治療法、熱傷、日焼け、関節炎、大腸炎、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、粘膜炎、尿道炎、膀胱炎、胃炎、肺炎、膠原血管病、外傷、手術、切断術、毒素、不適応物質の使用、物質依存症、アルコール使用または乱用、物質使用または乱用、薬物使用または乱用、薬物関連効果、転移、線維筋痛症、過敏性腸症候群、側頭下顎障害、炎症、免疫異常、およびそれらの組み合わせに起因または関連する、請求項10に記載の使用。
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