ES2874533T3 - Composiciones de compuestos y usos de los mismos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto que tiene una fórmula estructural (I): **(Ver fórmula)** o una sal, solvato o éster de los mismos; en donde: A1 y A2 son independientemente oxígeno o azufre; R1 representa NH2 o R7; R2 representa NR7 o CR7R10; R3, R5, R6 y R9 son independientemente R7; R4 representa halógeno, CN, NO2, CF3, -(CHR)nCOOR11, -(CHR)nSO2R11, haloalquilo C1-4, -O-haloalquilo C1-4, alquilo C2-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CHR)narilo C6-10, -(CHR)nheterociclo C5-8, -(CHR)ncicloalquilo C3-8, -O- arilo C6-10, -O-heterociclo C5-10, -(CHR)nC(O)CF3, -(CHR)nC(OH)(CF3)2, -(CH2)nhalógeno, -OR10, -NR11R12, - NRaCOR11, -NRaCOOR11, -NRaSO2R11, -NRaCONR11R12, -COR11, tetrazol, -(CHR)ntetrazol, -S-alquilo C1-6 o - CONR11R12, en donde cada dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo y heterociclo se sustituye independientemente opcionalmente con 1 a 2 grupos de R8; R7 y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, CN, NH2, NO2, haloalquilo C1-4, -O-haloalquilo C1-4, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CHR)narilo C6-10, - (CHR)nheterociclo C5-8, -(CHR)ncicloalquilo C3-8, -O-arilo C6-10, -O-heterociclo C5-10, -C(O)CF3, -(CH2)nhalógeno, -(CHR)n-(O)n-C(=O)R8, -(CHR)n-(S)n-C(=O)R8, -ORa, -NR11R12, -NRaCOR11, -NRaCOORa, -NRaSO2R, - NRaCONR11R12, -CORa, -(CHR)nCOORa, -S-alquilo C1-6 y -CONR11R12, en donde cada dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo y heterociclo se sustituye independientemente opcionalmente con 1 a 2 grupos de R8; R11 y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, NRaC(=O)R, halógeno, CN, NH2, NHRa, NO2, haloalquilo C1-4, -O-haloalquilo C1-4, alquilo C1-6, alquenilo C2-8, -S-alquilo C1-6, -C(=O)-(O)n-Ra, -(CHR)n-(O)n-C(=O)R8, -(CHR)n-(S)n-C(=O)R8, -ORa, -(CHR)ncicloalquilo C3-10, -(CHR)narilo C6-10, - (CHR)nheteroarilo C5-10 y -(CHR)nheterociclo C5-10, en donde cada dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo se sustituye independientemente opcionalmente con 1 a 2 grupos de R8, y en donde uno o más átomos de carbono de dicho alquilo se pueden sustituir con uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; o alternativamente, R11 y R12, tomados conjuntamente con el (los) átomo(s) a los que están unidos, forman un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde el sustituyente opcional es R8; y R representa cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, CN, NO2, NH2 o alquilo C1-6; Ra representa cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; R8 representa cada uno independientemente alquilo C1-6, halógeno, CN, NO2, NH2, NHRa, SO2R11 o NRaSO2R11; y n representa un número entero desde 0 hasta 3; con las siguientes condiciones: cuando R2 es CH2, R4 no es H ni CH3; cuando R2 es NCH2CH2OH, (a) R4 no es H ni OCH3, o (b) R5 no es OCH3; y cuando R2 es N(CH3), R4 no es H, CH3, OCH3 ni F.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones de compuestos y usos de los mismos
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud provisional de EE. UU. N° 61/936.267, presentada el 5 de febrero de 2014.
1. CAMPO DE LA DIVULGACIÓN
La presente divulgación se refiere a compuestos heterocíclicos sustituidos sintéticos y a composiciones farmacéuticas que contienen los mismos que son capaces de inhibir o antagonizar las actividades de las proteínas cinasa. La divulgación se refiere además al uso de dichos compuestos en el tratamiento y/o la prevención de ciertos tipos de cánceres, picor, dermatitis atópica, sarna, pitiriasis, inflamación, reestenosis, aterosclerosis, psoriasis, trombosis, Alzheimer, dolor, una enfermedad, trastorno, lesión o disfunción relacionado con la dismielinización o desmielinización o la enfermedad o trastorno asociado a actividades anormales de proteínas cinasas.
2. ANTECEDENTES DE LA DIVULGACIÓN
Las proteínas de la familia Trk son tirosina cinasas receptoras compuestas de tres miembros de familia, TrkA, TrkB y TrkC. Se unen con alta afinidad y median en la transducción de señales inducidas por la familia de la neurotrofina de ligandos cuyos miembros prototipo son el factor de crecimiento nervioso (NGF), el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y la neurotrofina 3-5 (NT 3-5). Además, se ha identificado que un correceptor que carece de actividad enzimática, p75, se une a todas las neurotrofinas (NT) con baja afinidad y regula la señalización de neurotrofinas. Se ha establecido una función crítica de las Trk y sus ligandos durante el desarrollo de los sistemas nerviosos central y periférico mediante estudios de alteración génica en ratones. En particular, se mostró la interacción TrkA-NGF como un requisito para la supervivencia de ciertas poblaciones de neuronas periféricas implicadas en mediar en la señalización del dolor. Se ha mostrado que la elevada expresión de T rkA también se correlaciona con un aumento del nivel de dolor en el caso de cáncer pancreático (Zhu, et al., Journal of clinical oncology, 17:2419-2428 (1999)). También se observó una elevada expresión de NGF y TrkA en condrocitos de osteoartritis humana (Iannone et al., Rheumatology 41:1413-1418 (2002)).
TrkA (cinasa A receptora de troponiosina) es un cinasa receptora de la superficie celular que contiene un dominio extracelular, uno transmembranario y uno citoplásmico de cinasa. La unión de una neurotrofina desencadena la oligomerización de los receptores, la fosforilación de los restos de tirosina en el dominio cinasa y la activación de vías de señalización intercelular, que incluyen la cascada Ras/MAPK, PI3K/AKT y la liberación de Ca2+ dependiente de IP3. La actividad de tirosina cinasas es un requisito absoluto para la transducción de señales mediante esta clase de receptor. También se han encontrado receptores de NGF en una variedad de tipos de células fuera del sistema nervioso. Por ejemplo, también se ha encontrado TrkA en monocitos humanos, linfocitos T y B y mastocitos.
Se conocen en la técnica varios ejemplos de anticuerpos anti-TrkA o anticuerpos anti-NGF. Por ejemplo, las publicaciones PCT WO 2006/131952, wO 2005/061540 y Ep 1181318 desvelan el uso de anticuerpos anti-T rkA como analgésicos eficaces en modelos animales in vivo de dolor inflamatorio y neuropático. Las solicitudes PCT N° WO 01/78698, WO 2004/058184 y WO 2005/019266 desvelan el uso de un antagonista de NGF para prevenir o tratar dolor. La solicitud PCT WO 2004/096122 describe un método para el tratamiento o la prevención de dolor con la administración conjunta de un anticuerpo anti-NGF y un analgésico opioide. La solicitud PCT WO 2006/137106 desvela un método para el tratamiento o la prevención de dolor con la administración conjunta de un anticuerpo anti-TrkA y un analgésico opioide. Además, se ha logrado una reducción profunda o significativamente atenuada del dolor óseo provocado por las metástasis de cáncer de próstata por la utilización de un anticuerpo anti-NGT (Sevik, MA, et al., Pain 115:128-141 (2005)).
Las mutaciones de pérdida de función en T rkA (NTRK1) conducen a insensibilidad congénita al dolor con anhidrosis [Nat Genet 1996; 13:485-8] y el anticuerpo anti-NGT tanezumab ha demostrado eficacia clínica en dolor osteoartrítico y dolor neuropático diabético [N Engl J Med 2010;363:1521-31; Arthritis Rheum 2013;65:1795-803]. Además, los inhibidores de Trk muestran una excelente eficacia en modelos preclínicos de dolor [Mol Pain 2010;6:87-100]. Array ha demostrado recientemente eficacia equivalente con inhibidores alostéricos selectivos de TrkA en modelos de dolor, que tienen el potencial de ser más seguros que los inhibidores pan-Trk como se trata después [página web de Array, 2012. Disponible: http://www.arraybiopharma.com/_documents/Pubbcation/PubAttachment587.pdf [Último acceso 22 de enero de 2014].
Existe cierta evidencia de que la inhibición de Trk puede ser beneficiosa en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer. Los niveles de NGF y TrkA son elevados en las vías respiratorias de asmáticos (asma) [J Asthma 2013;50:712-17; Respirology (2009) 14, 60-68; y PLoS ONE 4(7): e6444. doi:10.1371/journal.pone.0006444] y pueden contribuir a inflamación, hipersensibilidad y remodelación. También se ha mostrado que NGF y TrkA agravan la inflamación de las vías respiratorias inducida por ovoalbúmina en roedores [Exp Ther Med 2013;6:1251-8]. CT327 es un inhibidor tópico de TrkA que se ha evaluado clínicamente por Creabilis para prurito crónico en enfermedades, tales como dermatitis atópica, psoriasis y comezón [http://clinicaltrials.gov/show/NCT01808157]. La inhibición de TrkA puede tener utilidad en el tratamiento de la enfermedad de Chagas. Trypanosoma cruzi, el agente de la enfermedad de Chagas, utiliza Trk para invadir diversos tipos de células en el hospedador humano /Infect Immun 2009;77: 1368-75; Infect Immun 2011;79:4081-77.
La inhibición selectiva de la actividad de la cinasa T rkA también puede tener utilidad en el tratamiento de enfermedades del oído [Laryngoscope 2011 Oct;121 (10):2199-213], cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular [World J Gastroenterol 2007 October 7; 13(37): 4986-4995], enfermedades inflamatorias pulmonares [Immunology and Microbiology» "Inflammatory Diseases - A Modern Perspective", libro editado por Amit Nagal, ISBN 978-953-307-444­ 3, publicado: 16 de diciembre de 2011, Capítulo 5: Expression and Role of the TrkA Receptor in Pulmonary Inflammatory Diseases/, fibrosis [J Cell Commun Signal. Mar 2010; 4(1): 15-23. Solicitud de patente: PCT/GB2004/004795], terigio [Int. J. Exp. Path. (2009), 90, 615-620], enfermedades pulmonares [Expert Rev Respir Med. 2010 June; 4(3): 395-411], sarcoidosis pulmonar /Dagnell et al., Respiratory Research 2010, 11:156], disfunción de vejiga [Neurourology and Urodynamics 30:1227-1241 (2011/; BJU International 111, 372-380; J Urol.
2013 August; 190(2): 757-764; Neurourology and Urodynamics 33:39-45 (2014)], disfunción de las vías urinarias bajas [International Journal of Urology (2013) 20, 13-20], enfermedad de Paget [J Cutan Pathol 2010: 37: 1150­ 1154], nefropatía diabética [Diabetes. Sep2012, Vol. 61 edición 9, p2280-2288.; Regulatory Peptides 135 (2006) 30­ 38], síndrome del intestino irritable [Neurogastroenterol Motil (2013) 25, e740-e754], protección de la radiación [Radiother Oncol. 2012 June; 103(3): 380-387],
Además, el dolor, que puede ser causado por la enfermedad en sí o por los tratamientos es común en personas con cáncer, aunque no todas las personas con cáncer sufrirán dolor. Aproximadamente del 30 % al 50 % de las personas con cáncer sufren dolor mientras que reciben el tratamiento, y del 70 % al 90 % de las personas con cáncer avanzado sufren dolor /Lesage P. y Portenoy RK. Cancer Control; Journal of the Moffitt Cancer Center 1999;6(2):136-145]. El dolor oncológico es un síntoma complejo y temporalmente cambiante que es el resultado final de dolor de mecanismo mixto. Implica mecanismos inflamatorios, neuropáticos, isquémicos y de compresión en múltiples sitios /Pathophysiology of cancer pain and opioid tolerance. En: The British Pain Society's Cancer Pain Management. Página web de The British Pain Society. www.britishpainsociety.org. Publicado en enero de 2010. Consultado e l29 de enero de2013]. Es una experiencia heterogénea subjetiva, que se modifica por la genética individual, los antecedentes personales, el estado de ánimo, las expectativas y la cultura. Los síndromes de dolor oncológico se clasifican como agudos y crónicos basándose en la aparición y la duración. Los síndromes de dolor agudo tienen una aparición súbita bien definida, una causa identificable (por ejemplo, cirugía), sujeta a salida simpática (respuesta de lucha o huída), y se espera que mejoren con el abordaje. El dolor crónico, por otra parte, tiene una aparición menos evidente, tiene un curso prolongado y fluctuante y está conducido en gran medida por la sensibilización central y las respuestas neuroplásicas de la lesión aguda [Fornasari D. Pain mechanisms in patients with chronic pain. Clin Drug Investig 2012; 32(supl 1):45-52; Latremoliere A, Woolf CJ. Central sensitization: a generator of pain hypersensitivity by central neural plasticity. J Pain 2009; 10:895-926]. Se caracteriza frecuentemente por "exacerbaciones del dolor" denominado dolor intercurrente [Portenoy RK, Dhingra LK. Assessment of cancer pain. En: Drews RE, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate; 2013
Las implicaciones terapéuticas de un inhibidor de T rk eficaz pueden ir más allá de la terapia del dolor. Se ha identificado que un polimorfismo de TrkA se asocia a esquizofrenia [J Psychiatr Res. 2009 Oct;43(15):1195-9]. También se ha documentado la subversión de este receptor y su vía de señalización en ciertos tumores malignos. Se ha cubierto previamente la posible utilidad de los inhibidores de Trk en la oncología (para revisiones véanse Expert Opin Ther Pat.
2014 Jul; 24(7):731 -44; Nat Rev Cancer, 2004: 4:361-70; Clin Cancer Res, 2009; 15:5962-7). TrkA y/o Trk(B/C) participan en la supervivencia y la metástasis de próstata [Expert Opin Investig Drugs, 2007;16:303-9; Prostate, 2000:45:140-8], mama [Cytokine Growth Factor Rev, 2012;23;357-65], carcinoma hepatocelular (cáncer de hígado) y cirrosis hepática [World J Gastroenterol. 2007 Oct 7;13(37):4986-95; Gastroenterology. 2002 Jun;122(7):1978-86; Biochem Biophys Res Commun. 2011 Mar 4;406(1):89-95.; Digestive Diseases and Sciences, Vol. 55, No. 10, (octubre 2010), pp. 2744-55, ISSN 0163-2116], colangiocarcinoma intrahepático [World J Gastroenterol 2014 abril 14; 20(14): 4076-4084], fibrosis hepática [Expert Rev Mol Med. ; 11: e7. doi:10.1017/S1462399409000994], cáncer de ovario [Gynecol Oncol. 2007 Jan;104(1):168-75], cánceres pancreáticos [Clin Cancer Res., 2005; 11:440-9], cáncer de boca [Dermatol Surg 2004;30:1009-1016] y dolor por cáncer de boca [J Dent Res 91 (5):447-453, 2012], cáncer de piel [Am J Clin Pathol 2004;122:412-420], cáncer de cuello uterino [African Journal of Biotechnology Vol. 10(38), pp. 7503­ 7509, 25 de julio de 2011], cáncer de huesos [J Vet Intern Med 2008;22:1181-1188]. Otros cánceres raros tales como nefroma mesoblástico congénito, fibrosarcoma infantil [Am J Pathol, 1998;153:1451-8] y carcinoma secretor de mama [Cancer Cell, 2002; 347-8] llevan transposiciones del gen Tel-TrkC. Se han detectado transposiciones somáticas de TrkA en un subconjunto pequeño, pero fiable, de tumores papilares de tiroides [Cancer Lett 2006;232:90-8; Mol Cell Endocrinol 2010;321:44-9; Genomics. 1995 Jul 1 ;28(1):15-24; Int J Cancer. 1999 Mar 15;80(6):842-7].
Se ha abierto recientemente una nueva y emocionante vía en el campo con el descubrimiento de transposiciones oncogénicas de TrkA (NTRK1) en un pequeño subconjunto de pacientes con cáncer de pulmón [Nat Med 2013;19:1469-72] y en cáncer colorrectal (como la mutación de fusión TPM3-TrkA) [Mol Oncol. 2014 jun 12. pii: S1574-7891(14)00125-2]. Muestras tumorales de 3 de cada 91 pacientes con cáncer de pulmón sin alteraciones genéticas previamente identificadas mostraron pruebas de fusiones del gen TrkA (NTRK1). Estas mutaciones de fusiones de genes son proteínas oncogénicas intracelulares, y tienen actividad de cinasa TrkA intracelular activada constitutiva y células de fibroblasto transformadas. También se han identificado fusiones de TrkA (NTRK1), TrkB (NTRK2) o TrkC (NTRK3) en glioblastoma, tumores de Spitz, melanomas spitzoide, leucemia mielógena aguda y cáncer secretor de mama [Greco A, et al. Mol Cell Endocrinol 2009; Alberti L, et al. J Cell Physiol 2003; Martin-Zanca D et al., Nature 1986; Wiesner T, et al. Nat Commun 2013; Vaishnavi A, et al., Nat Med 2013]. La identificación de esta transposición génica o mutaciones de fusión puede permitir un enfoque de estratificación de pacientes, similar al utilizado eficazmente por Pfizer, que permitió el registro rápido y autorización de crizotinib [Drugs 2013;73:2031-51].
En realidad, se trató clínicamente un paciente con cáncer colorrectal metastásico positivo para TrkA con RXDX-101, un inhibidor pan Trk y se alcanzó una respuesta parcial [comunicado de prensa de Ignyta, Inc. 31 de mayo de 2014. Página web: http://finance.yahoo.com/news/ignyta-announces-interim-datas-rxdx-190000889.html]. La propia búsqueda de los presentes inventores en bases de datos genómicas públicas de cáncer humano descubrió que muchos tipos de cánceres humanos tienen fusiones de TrkA o mutaciones de fusión, por ejemplo, cáncer de mama (por ejemplo, CAL-51, CAMA-1 y otras 3 células humanas de cáncer de mama de 5 pacientes), cáncer endometrial (por ejemplo, RK95-2 y otras 7 células humanas de cáncer de 8 pacientes), neoplasia hemática (por ejemplo, CML-T1 y otras 3 células cancerosas de 4 pacientes), cáncer de hígado (SNU-878 y otras 2 células cancerosas de 3 pacientes), cáncer colorrectal (por ejemplo, SNU-C4 y otras 10 células cancerosas de 11 pacientes), cáncer pancreático (por ejemplo, panc 02.13 y panc 03.27 de 2 pacientes) y cáncer de piel (por ejemplo, LOX IMVI y otras 4 células cancerosas de 5 pacientes), que un inhibidor selectivo de TrkA como los desvelados en la presente divulgación o un compuesto de la presente divulgación se puede utilizar para inactivar con precisión la actividad intracelular de la cinasa TrkA en las proteínas oncogénicas intracelulares activadas constitutivas, es decir, mutaciones de fusión de TrkA y, por tanto, como una terapia eficaz para el tratamiento del cáncer humano para los tipos de cánceres humanos enumerados anteriormente.
Se cree que la actividad de tirosina cinasas de T rk promueve la activación no regulada de la maquinaria de proliferación celular. Se cree que los inhibidores de cinasas TrkA, TrkB o TrkC, individualmente o en combinación, tienen utilidad contra algunos de los cánceres más comunes, tales como cáncer de cerebro, melanoma, mieloma múltiple, de células escamosas, de vejiga, gástrico, pancreático, de mama, de cabeza, de cuello, esofágico, de próstata, colorrectal, de pulmón, renal, de ovario, ginecológico, de tiroides, y ciertos tipos de tumores malignos hematológicos. Lestaurtinib (CEP-701, Cephalon), un inhibidor de indolocarbazol de varias tirosina cinasas, que incluyen Flt-3 y TrkA, y CEP-751, un inhibidor de pan Trk, han entrado en ensayos clínicos de fase II para el tratamiento de leucemia mielógena aguda (LMA), cáncer pancreático y mieloma múltiple (MM) y/o cáncer de próstata.
Cabe destacar que los informes de expresión aberrante de NGF y la cinasa receptora TrkA participan en el desarrollo y la progresión de carcinoma prostático humano y adenocarcinoma ductal pancreático y transposiciones cromosómicas activantes de Trk en leucemia mielógena aguda (LMA), cánceres de tiroides y de mama y mutaciones puntuales receptoras que se predice que son constitutivamente activantes en tumores de colon. Además de estos mecanismos de activación, también se ha informado de receptor y ligando de Trk elevado en una variedad de tipos de tumores que incluyen mieloma múltiple, melanoma, neuroblastoma, carcinoma de ovario y pancreático. Se ha mostrado que las neurotrofinas y sus subtipos de receptores de Trk correspondientes ejercen una variedad de respuestas pleiotrópicas en células malignas, que incluyen la potenciada invasividad tumoral y quimiotaxia, activación de la apoptosis, estimulación del crecimiento clonal y morfología celular alterada. Estos efectos se han observado en carcinomas de la próstata, mama, tiroides, colon, melanomas malignos, carcinomas de pulmón, glioblastomas, carcinoides pancreáticos y una amplia variedad de tumores pediátricos y derivados del neuroectodermo que incluyen tumor de Wilm, neuroblastomas y meduloblastomas. Las neurotrofinas y sus subtipos de receptor participan en estos cánceres ya sea mediante mecanismos autocrinos o paracrinos que implican células de carcinoma y los tejidos parenquimatosos y estromales circundantes. En general, las propiedades oncogénicas de la señalización de Trk en múltiples tipos de tumor hacen que la modulación de la señalización de receptores de Trk sea un punto de intervención terapéutica posiblemente atractivo en diferentes tumores malignos.
Sin embargo, además de los anticuerpos se conocen pocos inhibidores de T rkA y muy pocos (si alguno) muestran alta selectividad por la cinasa TrkA (incluyendo los inhibidores de TrkA derivados de estaurosporina, CEP-751 y CEP-701). Rara vez se ha conocido (si es que se conoce) en la técnica que una molécula orgánica sintética o compuesto se haya usado como inhibidor o antagonista directo de TrkA o NGF para el tratamiento o la prevención de dolor en particular. Puede deberse principalmente al hecho de la dificultad en identificar compuestos orgánicos pequeños anti-TrkA o anti-NGF potentes y particularmente selectivos, aunque se ha determinado la estructura cristalina de NGF en complejo con el receptor de TrkA (Nature 401:184-188 (1996) & 254:411 (1991)).
Las implicaciones terapéuticas de un inhibidor eficaz de Trk pueden ir más allá de la terapia del dolor. También se ha documentado la subversión de este receptor y su vía de señalización en ciertos tumores malignos. Se cree que la actividad de tirosina cinasas de Trk promueve la activación no regulada de la maquinaria de proliferación celular. Se cree que los inhibidores de cinasas TrkA, TrkB o TrkC, individualmente o en combinación, tienen utilidad contra algunos de los cánceres más comunes, tales como cáncer de cerebro, melanoma, mieloma múltiple, de células escamosas, de vejiga, gástrico, pancreático, de mama, de cabeza, de cuello, esofágico, de próstata, colorrectal, de pulmón, renal, de ovario, ginecológico, de tiroides, y ciertos tipos de tumores malignos hematológicos. Lestaurtinib (CEP-701, Cephalon), un inhibidor de indolocarbazol de varias tirosina cinasas, que incluyen Flt-3 y TrkA, y CEP-751, un inhibidor de pan Trk, han entrado en ensayos clínicos de fase II para el tratamiento de leucemia mielógena aguda (LMA), cáncer pancreático y mieloma múltiple (MM) y/o cáncer de próstata.
Debido a la promesa terapéutica asociada a inhibir TrkA, y la ausencia relativa de inhibidores potentes y selectivos, es de gran necesidad descubrir los potentes y particulares inhibidores de TrkA selectivos de isoforma, especialmente de moléculas sintéticas pequeñas activas por vía oral para el posible tratamiento o la prevención de la enfermedad o trastornos asociados a la actividad de TrkA.
3. SUMARIO DE LA DIVULGACIÓN
El objeto de la presente divulgación es el uso de una molécula sintética pequeña, y sus sales o solvatos, como inhibidor de proteínas cinasas y/o antagonistas, en particular como inhibidor y/o antagonista del receptor de NGF, T rkA, para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades asociadas directa o indirectamente con la inhibición de TrkA, que incluyen ciertos cánceres (por ejemplo, cáncer pancreático, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer gastrointestinal, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón (de células pequeñas y células no pequeñas), cáncer de hígado, carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma intrahepático, cáncer cerebral o neuroblastoma humano, glioblastoma y meduloblastoma, retinoblastoma, leucemia, linfoma, melanoma, mesotelioma maligno, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de ovario, cáncer o metástasis de próstata, cáncer de tiroides, carcinomas de células escamosas, tumores de Spitz, melanomas spitzoides, leucemia mielógena aguda, cáncer endometrial, cáncer de piel, cáncer de boca, cáncer de huesos, melanoma), picor, dermatitis atópica, sarna, pitiriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis inflamatoria, asma, enfermedades de las vías respiratorias humanas, enfermedad respiratoria, enfermedad fibrótica, fibrosis renal, fibrosis hepática, cirrosis hepática, reestenosis, aterosclerosis, psoriasis, trombosis, enfermedad de Chagas, enfermedades parasíticas, Alzheimer, dolor (es decir, reducir el dolor en un sujeto en necesidad del mismo, que incluye dolor agudo, dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor oncológico y trastorno de dolor generalizado), enfermedades inflamatorias pulmonares, sarcoidosis pulmonar, disfunción de la vejiga o disfunción de las vías urinarias bajas, enfermedad de Paget, nefropatía diabética, síndrome del intestino irritable, radiación, esquizofrenia, una enfermedad, trastorno, lesión o disfunción relacionado con la dismielinización o desmielinización o la enfermedad o trastorno asociado a actividades anormales de proteínas cinasas.
En un aspecto, la presente divulgación proporciona, entre otras cosas, compuestos de molécula pequeña y sus sales o solvatos como inhibidor y/o antagonista del receptor de NGF, TrkA, para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades asociadas, directa o indirectamente, con la modulación de la actividad o expresión de la proteína cinasa TrkA o actividad en ciertas poblaciones de pacientes con los siguientes tipos de cáncer con mutaciones positivas para TrkA, fusiones o mutaciones de fusión o actividad de cinasa TrkA genéticamente anormal, que puede ser clínicamente diagnosticada por las actuales o futuras herramientas de diagnóstico, por ejemplo, cáncer pancreático, cáncer o metástasis de próstata, cáncer de mama, carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma intrahepático, cáncer de hígado, cáncer de ovario, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón (de células pequeñas y de células no pequeñas), cáncer colorrectal, glioblastoma, tumores de Spitz, melanomas spitzoides, leucemia mielógena aguda, cáncer endometrial, cáncer de piel, cáncer de boca, cáncer de huesos, melanoma, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer gastrointestinal, cáncer cerebral o neuroblastoma humano, meduloblastoma, retinoblastoma, leucemia, linfoma, mesotelioma maligno, cáncer de vejiga, carcinomas de células escamosas.
En un aspecto, la presente divulgación proporciona compuestos que tienen la fórmula estructural (I):
Figure imgf000005_0001
o una sal, solvato o éster de los mismos;
en donde:
A1 y A2 son independientemente oxígeno o azufre;
R1 representa NH2 o R7;
R2 representa NR7 o CR7R10;
R3, R5, R6 y R9 son independientemente R7;
R4 representa halógeno, CN, NO2 , CF3, -(CHR)nCOOR11, -(CHR)nSÜ2 R11, haloalquilo C1-4, -O-haloalquilo C1-4, alquilo C2-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CHR)narilo C6-10, -(CHR)nheterociclo C5-8, -(CHR)ncicloalquilo C3-8, -O-arilo C6-10, -O-heterociclo C5-10, -(CHR)nC(O)CF3 , -(CHR)nC(OH)(CF3)2 , -(CH2)nhalógeno, -OR10, -NR11R12, -NRaCOR11, -NRaCOOR11, -NRaSO2 R11, -NRaCONR11R12, -COR11, tetrazol, -(CHR)ntetrazol, -S-alquilo C1-6 o -CONR11R12, en donde cada dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo y heterociclo se sustituye independientemente opcionalmente con 1 a 2 grupos de R8;
R7 y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, CN, NH2 , NO2 , haloalquilo C1-4, -O-haloalquilo C1-4, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CHR)narilo C6-10, -(CHR)nheterociclo C5-8, -(CHR)ncicloalquilo C3-8, -O-arilo C6-10, -O-heterociclo C5-10, -C(O)CF3 , -(CH2)nhalógeno, -(CHR)n-(O)n-C(=O)R8 , -(CHR)n-(S)n-C(=O)R8 , -ORa, -NR11R12, -NRaCOR11, -NRaCOORa, -NRaSO2 R, -NRaCONR11R12, -CORa, -(CHR)nCOORa, -S-alquilo C1-6 y -CONR11R12, en donde cada dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo y heterociclo se sustituye independientemente opcionalmente con 1 a 2 grupos de R8 ;
R11 y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, N(R a)C(=O)R, halógeno, CN, NH2, NHRa, NO2 , haloalquilo C1-4, -O-haloalquilo C1-4, alquilo C1-6, alquenilo C2-8, -S-alquilo C1-6, -C(=O)-(O)n-Ra, -(CHR)n-(O)n-C(=O)R8 , -(CHR)n-(S)n-C(=O)R8 , -ORa, -(CHR)ncicloalquilo C3-10, -(CHR)narilo C6-10, -(CHR)nheteroarilo C5-10 y -(CHR)nheterociclo C5-10, en donde cada dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo se sustituye independientemente opcionalmente con 1 a 2 grupos de R8 , y en donde uno o más átomos de carbono de dicho alquilo se pueden sustituir con uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre;
o alternativamente, R11 y R12, tomados conjuntamente con el (los) átomo(s) a los que están unidos, forman un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde el sustituyente opcional es R8 ; y
R representa cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, CN, NO2 , NH2 o alquilo C1-6 ;
Ra representa cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 ;
R8 representa cada uno independientemente alquilo C1-6, halógeno, CN, NO2 , NH2, NHRa, SO2 R11 o NRaSO2 R11; y
n representa un número entero desde 0 hasta 3;
con las siguientes condiciones:
cuando R2 es CH2 , R4 no es H ni CH3 ;
cuando R2 es NCH2CH2OH, (a) R4 no es H ni OCH3, o (b) R5 no es OCH3 ; y
cuando R2 es N(CH3), R4 no es H, CH3, OCH3 ni F.
En una realización de la fórmula (I), R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -(CH2)nhalógeno, -CN, -CH3, NH2 , NHRa y -alquilo C1-3.
En una realización de la fórmula (I), R4 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)OR11, -SO2NHC(=O)CH3 , -C(CF3)(CF3)OH, -SO2NH2 , -C(O)NR11R12, -CN, -CF3, -NO2 , -C(O)CF3 , -(CH2)nhalógeno,
Figure imgf000006_0001
En una realización de la fórmula (I), R3, R5, R6 y R9 son hidrógeno.
En una realización de la fórmula (I), R2 se selecciona de
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000007_0001
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona compuestos que tienen la formula estructural (II):
Figure imgf000007_0002
o una sal, solvato o éster de los mismos; en donde:
X representa N o CH;
R4 representa un bioisóstero de carboxi seleccionado de -(CHR)nCOOR11, -(CHR)nSO2 R11, -(CHR)nheterociclo C5-8 o -(CHR)nC(OH)(CF3)2 , en donde cada dicho heterociclo se sustituye independientemente opcionalmente con 1 a 2 grupos de R8 ;
R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, NH2 , NHRa y NRaC(=O)R, en donde cada dicho alquilo se sustituye independientemente opcionalmente con 1 a 2 grupos de R8 , y en donde un átomo de carbono de dicho alquilo se puede sustituir con un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre;
R8 representa cada uno independientemente alquilo C1-6, halógeno, CN, NO2 , NH2 , NHRa, SO2 R11 o NRaSO2 R11; R representa cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, CN, NO2 , NH2 o alquilo C1-6 ;
Ra representa cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 ; y
n representa 0.
En una realización de la fórmula (II), X representa N.
En una realización de la fórmula (II), R4 representa -COOR11, en donde R11 es hidrógeno. En una realización de la fórmula (II), R4 representa -COOR11, en donde R11 es alquilo C1-6. En algunas realizaciones de la fórmula (II), R4 representa -COOR11, en donde R11 es alquilo C1-6 donde un átomo de carbono de dicho alquilo C1-6 se sustituye por un átomo de nitrógeno.
En una realización de la fórmula (II), X representa N y R4 representa -COOR11, en donde R11 es hidrógeno.
En otra realización de la fórmula (II), R4 representa -SO2 R11, en donde R11 es NH2 o NRaC(=O)R. En algunas realizaciones de la fórmula (II), R4 representa -SO2 R11, en donde R11 es NHC(=O)R y en donde R es alquilo C1-6. En una realización de la fórmula (II), R4 representa heterociclo Cs , en donde el heterociclo es un tetrazol.
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos como se ha descrito anteriormente o una sal, solvato o éster de los mismos; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Aún en otro aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto como se ha descrito anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno, síntoma o afección asociado al receptor de NGF, TrkA. Dichas enfermedades, trastornos, síntomas o afecciones incluyen cáncer (por ejemplo, cáncer pancreático, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer gastrointestinal, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, cáncer cerebral o neuroblastoma humano, glioblastoma y meduloblastoma, retinoblastoma, leucemia, linfoma, melanoma, mesotelioma maligno, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, carcinomas de células escamosas, picor, dermatitis atópica, sarna, pitiriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis inflamatoria, asma, enfermedades de las vías respiratorias humanas, reestenosis, aterosclerosis, psoriasis, trombosis, enfermedad de Chagas, enfermedades parasíticas, Alzheimer, dolor, una enfermedad, trastorno, lesión o disfunción relacionado con la dismielinización o desmielinización o la enfermedad o trastorno asociado a actividades anormales de proteínas cinasas.
Aún en otro aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto como se ha descrito anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster el mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de ciertos cánceres (por ejemplo, cáncer pancreático, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer gastrointestinal, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, cáncer cerebral o neuroblastoma humano, glioblastoma y meduloblastoma, retinoblastoma, leucemia, linfoma, melanoma, mesotelioma maligno, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, carcinomas de células escamosas, picor, dermatitis atópica, sarna, pitiriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis inflamatoria, asma, enfermedades de las vías respiratorias humanas, reestenosis, aterosclerosis, psoriasis, trombosis, enfermedad de Chagas, enfermedades parasíticas, Alzheimer, dolor, una enfermedad, trastorno, lesión o disfunción relacionado con la dismielinización o desmielinización o la enfermedad o trastorno asociado a actividades anormales de proteínas cinasas. En algunas realizaciones, el compuesto, o una sal, solvato o éster el mismo, se puede usar en combinación con o (b1) un analgésico opioide o al menos un analgésico que actúa por un mecanismo diferente de un antagonista de TrkA o (b2) un antineoplásico existente o autorizado o al menos un antineoplásico existente o autorizado.
Realizaciones adicionales incluyen una combinación de cualquiera de las realizaciones anteriores y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Otras realizaciones incluyen una forma farmacéutica, tal como una forma farmacéutica sólida o semisólida, que comprende cualquiera de las formas cristalinas anteriores, formas amorfas, o combinaciones. En aún otras realizaciones, una forma farmacéutica que comprende cualquiera de las formas cristalinas anteriores, formas amorfas, o combinaciones, comprende uno o más de un comprimido, cápsula dura, cápsula blanda, polvo, supositorio y gel, o uno o más de una forma inyectable, un parche transdérmico, una forma pulverizable y un depósito implantable.
Otras realizaciones son un uso de cualquiera de las realizaciones anteriores en la preparación de una forma farmacéutica para inhibir, o para inhibir, un receptor de NGF, TrkA. Aún otras realizaciones son un compuesto como se ha descrito anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno, enfermedad o afección seleccionado del grupo que consiste en dolor (es decir, reducir el dolor en un sujeto en necesidad del mismo, que incluye dolor agudo, dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor oncológico y trastorno de dolor generalizado), cáncer (por ejemplo, cáncer pancreático, cáncer o metástasis de próstata, cáncer de mama, carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma intrahepático, cáncer de hígado, cáncer de ovario, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón (de células pequeñas y de células no pequeñas), cáncer colorrectal, glioblastoma, tumores de Spitz, melanomas spitzoides, leucemia mielógena aguda, cáncer endometrial, cáncer de piel, cáncer de boca, cáncer de huesos, melanoma, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer gastrointestinal, cáncer cerebral o neuroblastoma humano, meduloblastoma, retinoblastoma, leucemia, linfoma, mesotelioma maligno, cáncer de vejiga, carcinomas de células escamosas), dermatitis atópica, psoriasis, enfermedades de la piel, picor, fibrosis hepática, cirrosis hepática, sarna, pitiriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis inflamatoria, asma, enfermedades de las vías respiratorias humanas, enfermedad de Chagas, enfermedades parasíticas, Alzheimer, reestenosis, aterosclerosis, trombosis, cirrosis hepática, fibrosis hepática, enfermedades inflamatorias pulmonares, sarcoidosis pulmonar, disfunción de la vejiga o disfunción de las vías urinarias bajas, enfermedad de Paget, nefropatía diabética, síndrome del intestino irritable, radiación, esquizofrenia, o una enfermedad, trastorno o lesión relacionada con dismielinización o desmielinización, o la enfermedad o trastorno asociado a actividades anormales de proteínas cinasas TrkA o fusiones o mutaciones de la proteína TrkA (NTRK1).
En otro aspecto, la divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto descrito anteriormente, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la divulgación proporciona un compuesto que tiene la fórmula estructural (I) y/o la fórmula (II) para su uso en el tratamiento y la prevención médica.
En otro aspecto, la divulgación proporciona un compuesto como se ha descrito anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo, para su uso en el tratamiento y la prevención médica de dolor (es decir, reducir el dolor en un sujeto en necesidad del mismo, que incluye dolor agudo, dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor oncológico y trastorno de dolor generalizado), cáncer (por ejemplo, cáncer pancreático, cáncer o metástasis de próstata, cáncer de mama, carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma intrahepático, cáncer de hígado, cáncer de ovario, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón (de células pequeñas y de células no pequeñas), cáncer colorrectal, glioblastoma, tumores de Spitz, melanomas spitzoides, leucemia mielógena aguda, cáncer endometrial, cáncer de piel, cáncer de boca, cáncer de huesos, melanoma, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer gastrointestinal, cáncer cerebral o neuroblastoma humano, meduloblastoma, retinoblastoma, leucemia, linfoma, mesotelioma maligno, cáncer de vejiga, carcinomas de células escamosas), dermatitis atópica, psoriasis, enfermedades de la piel, picor, fibrosis hepática, cirrosis hepática, sarna, pitiriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis inflamatoria, asma, enfermedades de las vías respiratorias humanas, enfermedad de Chagas, enfermedades parasíticas, Alzheimer, reestenosis, aterosclerosis, trombosis, cirrosis hepática, fibrosis hepática, enfermedades inflamatorias pulmonares, sarcoidosis pulmonar, disfunción de la vejiga o disfunción de las vías urinarias bajas, enfermedad de Paget, nefropatía diabética, síndrome del intestino irritable, radiación, esquizofrenia, o una enfermedad, trastorno o lesión relacionada con dismielinización o desmielinización o la enfermedad o trastorno asociado a actividades anormales de proteínas cinasas TrkA o fusiones o mutaciones de la proteína TrkA (NTRK1). En algunas realizaciones, el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo, se puede usar en combinación con o (b1) un analgésico opioide o al menos un analgésico que actúa por un mecanismo diferente de un antagonista de Trk o, (b2) un antineoplásico o quimioterapéutico existente o autorizado o al menos un antineoplásico existente o autorizado.
En otro aspecto, la divulgación proporciona un método de preparación de un compuesto que tiene la fórmula estructural (I) y/o la fórmula (II) descritas anteriormente.
En otro aspecto, la divulgación proporciona una composición farmacéutica como se ha descrito anteriormente, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad, trastorno, síntoma o afección asociado a actividad irregular de TrkA, o fusión o mutación de la proteína TrkA o el gen NTRK1 en un paciente que lo padece, comprendiendo el método administrar la composición farmacéutica al paciente, en donde la composición farmacéutica se formula en una forma farmacéutica unitaria seleccionada del grupo que consiste en: una forma farmacéutica unitaria oral (incluyendo polvo, comprimidos, píldoras, pellas, cápsulas, polvos, pastillas para chupar, gránulos, disoluciones, suspensiones, emulsión, jarabes, elixires, formulaciones de liberación sostenida, aerosoles, esprays y comprimido oblongo), una forma farmacéutica unitaria para inhalación (que incluye espray, aerosol, inhalador, nebulizador, humeante y vaporizador), una forma farmacéutica unitaria parenteral (que incluye formas farmacéuticas unitarias para inyección intradérmica, intramuscular, intraósea, intraperitoneal, intravenosa, epidural, intracardíaca, intraocular, intrarticular, subcutánea e intratecal), una forma farmacéutica unitaria tópica (que incluye crema, gel, linimento o bálsamo, loción o pomada, gotas óticas, colirios, parche para la piel y anillos vaginales), una forma farmacéutica unitaria intranasal, una forma farmacéutica unitaria en supositorio (que incluye vaginal, lavado vaginal, pesario y rectal), una forma farmacéutica unitaria epidural, una forma farmacéutica unitaria sublingual (que incluye pastilla para chupar y trocisco) y una forma farmacéutica unitaria intracerebral.
En otro aspecto, la divulgación proporciona una composición farmacéutica como se ha descrito anteriormente, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad, trastorno, síntoma o afección asociado a actividad irregular de TrkA, o fusión o mutación de la proteína TrkA o el gen NTRK1 en un paciente que lo padece, que comprende administrar la composición farmacéutica al paciente, en donde la composición farmacéutica se formula en una forma farmacéutica unitaria oral que comprende desde aproximadamente 0,02 mg del compuesto por kg de peso corporal hasta aproximadamente 60 mg del compuesto por kg de peso corporal.
En otro aspecto, la divulgación proporciona una composición farmacéutica como se ha descrito anteriormente, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad, trastorno, síntoma o afección asociado a actividad irregular de TrkA, o fusión o mutación de la proteína TrkA o el gen NTRK1 en un paciente que lo padece, que comprende administrar la composición farmacéutica al paciente, en donde la composición farmacéutica se formula en una forma farmacéutica unitaria intravenosa que comprende desde aproximadamente 0,002 mg del compuesto por kg de peso corporal hasta aproximadamente 60 mg del compuesto por kg de peso corporal.
En otro aspecto, la divulgación proporciona una composición farmacéutica como se ha descrito anteriormente, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad, trastorno, síntoma o afección asociado a actividad irregular de TrkA, o fusión o mutación de la proteína TrkA o el gen NTRK1 en un paciente que lo padece, que comprende administrar la composición farmacéutica al paciente, en donde la composición farmacéutica se formula en una forma farmacéutica unitaria intranasal que comprende desde aproximadamente 0,002 mg del compuesto por kg de peso corporal hasta aproximadamente 6 mg del compuesto por kg de peso corporal.
En otro aspecto, la divulgación proporciona una composición farmacéutica como se ha descrito anteriormente, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad, trastorno, síntoma o afección asociado a actividad irregular de TrkA, o fusión o mutación de la proteína TrkA o el gen NTRK1 en un paciente que lo padece, que comprende administrar la composición farmacéutica al paciente, en donde la composición farmacéutica se formula en una forma farmacéutica unitaria en supositorio que comprende desde aproximadamente 0,001 mg del compuesto por kg de peso corporal hasta aproximadamente 50 mg del compuesto por kg de peso corporal y comprende principio activo en el intervalo de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 10 % en peso.
En otro aspecto, la divulgación proporciona una composición farmacéutica como se ha descrito anteriormente, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad, trastorno, síntoma o afección asociado a actividad irregular de TrkA, o fusión o mutación de la proteína TrkA o el gen NTRK1 en un paciente que lo padece, que comprende administrar la composición farmacéutica al paciente, en donde la composición farmacéutica se formula en una forma farmacéutica unitaria seleccionada del grupo que consiste en: una forma farmacéutica unitaria parenteral (que incluye formas farmacéuticas unitarias para inyección intradérmica, intramuscular, intraósea, intraperitoneal, intravenosa, epidural, intracardíaca, intraocular, intrarticular, subcutánea e intratecal), una forma farmacéutica unitaria tópica (que incluye crema, gel, linimento o bálsamo, loción o pomada, gotas óticas, colirios, parche para la piel y anillos vaginales), una forma farmacéutica unitaria intranasal, un forma farmacéutica unitaria en supositorio (que incluye vaginal, lavado vaginal, pesario y rectal), una forma farmacéutica unitaria epidural, una forma farmacéutica unitaria sublingual (que incluye pastilla para chupar y trocisco) y una forma farmacéutica unitaria intracerebral, una forma farmacéutica unitaria intradérmica, una forma farmacéutica unitaria intramuscular, una forma farmacéutica unitaria intraperitoneal, una forma farmacéutica unitaria subcutánea, una forma farmacéutica unitaria epidural, una forma farmacéutica unitaria sublingual y una forma farmacéutica unitaria intracerebral, en donde dichas formas farmacéuticas unitarias comprenden desde aproximadamente 0,001 mg del compuesto por kg de peso corporal hasta aproximadamente 60 mg del compuesto por kg de peso corporal.
5. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA DIVULGACIÓN
La presente divulgación se refiere a novedosas moléculas pequeñas sintéticas que actúan de inhibidores y/o antagonistas de los miembros de las proteínas cinasas de la familia Trk, en particular el receptor de NGF, TrkA.
5.1 DEFINICIONES
Los términos usados en las reivindicaciones y la memoria descriptiva se definen como se expone a continuación, a menos que se especifique de otro modo.
El término "un compuesto de la presente divulgación", "el compuesto de la presente divulgación", "compuestos de la presente divulgación" o "los presentes compuestos" se refiere a uno o más compuestos englobados por las fórmulas estructurales y/o cualquier fórmula subgenérica desvelada en el presente documento e incluye cualquier compuesto específico dentro de esta fórmula genérica cuya estructura se desvela en el presente documento. Los compuestos de la divulgación pueden contener uno o más centros quirales y/o dobles enlaces y, por lo tanto, pueden existir como estereoisómeros, tales como isómeros de doble enlace (es decir, isómeros geométricos), mezclas racémicas, enantiómeros o diaestereómeros. Por consiguiente, las estructuras químicas representadas en el presente documento engloban todos los posibles enantiómeros y estereoisómeros de los compuestos ilustrados que incluyen la forma estereoisoméricamente pura (por ejemplo, geométricamente pura, enantioméricamente pura o diaestereoméricamente pura) y mezclas enantioméricas y estereoisoméricas. Los compuestos de la divulgación también pueden existen en varias formas tautómeras. Por consiguiente, las estructuras químicas representadas en el presente documento engloban todas las posibles formas tautómeras de los compuestos ilustrados. Los compuestos también incluyen compuestos isotópicamente marcados donde uno o más átomos tienen una masa atómica diferente de la masa atómica convencionalmente encontrada en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos incluyen, pero no se limitan a, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, etc. Los compuestos pueden existir en formas no solvatadas, así como formas solvatadas, que incluyen formas hidratadas y como N-óxidos. En general, las formas de sal, hidratadas, solvatadas y de N-óxido están dentro del alcance de la presente divulgación. Ciertos compuestos de la presente divulgación pueden existir en múltiples formas cristalinas o una forma amorfa. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente divulgación y pretenden estar dentro del alcance de la presente divulgación.
El término "derivado(s) fisiológicamente funcional(es)" usado en el presente documento se refiere a cualquier derivado fisiológicamente tolerado de un compuesto de la presente divulgación, por ejemplo, un éster o profármaco, que, tras la administración a un mamífero, por ejemplo, un humano, se transforma directa o indirectamente en un compuesto de la fórmula (I) y/o la fórmula (II), o un metabolito activo del mismo. Los derivados fisiológicamente funcionales incluyen profármacos de los compuestos de la presente divulgación. Los ejemplos de profármaco se describen en H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Dichos profármacos se pueden metabolizar in vivo en un compuesto de la divulgación. Estos profármacos pueden ellos mismos ser activos o no.
"Alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente saturado o insaturado, ramificado, de cadena lineal o cíclico, derivado por la retirada de un átomo de hidrógeno de un único átomo de carbono de un alcano, alqueno o alquino parental. El término "alquilo" pretende incluir en concreto grupos que tienen cualquier grado o nivel de saturación, es decir, grupos que tienen exclusivamente enlaces sencillos carbono-carbono, grupos que tienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono, grupos que tienen uno o más triples enlaces carbono-carbono y grupos que tienen mezclas de enlaces carbono-carbono sencillos, dobles y triples. Donde está previsto un nivel de saturación específico, se usan las expresiones "alcanilo", "alquenilo" y "alquinilo". En algunas realizaciones, un grupo alquilo comprende desde 1 hasta 20 átomos de carbono (alquilo C1-C20). En otras realizaciones, un grupo alquilo comprende desde 1 hasta 10 átomos de carbono (alquilo C1-C10). En otras realizaciones más, un grupo alquilo comprende desde 1 hasta 6 átomos de carbono (alquilo C1-C6). Los grupos alquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, metilo; etilos tales como etanilo, etenilo, etinilo; propilos tales como propan-1 -ilo, propan 2- ilo, ciclopropan-1 -ilo, prop-1 -en-1 -ilo, prop-1 -en-2-ilo, prop-2-en-1 -ilo (alilo), cicloprop-1 -en-1 -ilo; cicloprop-2-en-1 -ilo, prop-1 -in-1 -ilo, prop-2-in-1 -ilo, etc.; butilos tales como butan-1-ilo, butan-2-ilo, 2-metil-propan-1-ilo, 2-metil-propan-2-ilo, ciclobutan-1-ilo, but-1 -en-1 -ilo, but-1-en-2-ilo, 2-metil-prop-1-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1,3-dien-1 -ilo, buta-1,3-dien-2-ilo, ciclobut-1 -en-1 -ilo, ciclobut-1-en-3-ilo, ciclobuta-1,3-dien-1 -ilo, but-1 -in-1 -ilo, but-1 -in-3-ilo, but-3-in-1 -ilo, etc.; y similares.
"Alcanilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical alquilo saturado ramificado, de cadena lineal o cíclico derivado por la retirada de un átomo de hidrógeno de un único átomo de carbono de un alcano parental. Los grupos alcanilo típicos incluyen, pero no se limitan a, metanilo; etanilo; propanilos tales como propan-1 -ilo, propan-2-ilo (isopropilo), ciclopropan-1-ilo, etc.; butanilos tales como butan-1-ilo, butan-2-ilo (sec-butilo), 2-metilpropan-1-ilo (isobutilo), 2-metil-propan-2-ilo (t-butilo), ciclobutan-1-ilo, etc.; y similares.
"Alquenilo". por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical alquilo insaturado ramificado, de cadena lineal o cíclico que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono derivado por la retirada de un átomo de hidrógeno de un único átomo de carbono de un alqueno parental. El grupo puede estar o en la conformación cis o trans alrededor del (de los) doble(s) enlace(s). Los grupos alquenilo típicos incluyen, pero no se limitan a, etenilo; propenilos tales como prop-1-en-1-ilo, prop-1-en-2-ilo, prop-2-en-1-ilo (alilo), prop-2-en-2-ilo, cicloprop-1-en-1-ilo; cicloprop-2-en-1-ilo; butenilos tales como but-1 -en-1 -ilo, but-1-en-2-ilo, 2-metil-prop-1-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1,3-dien-1 -ilo, buta-1,3-dien-2-ilo, ciclobut-1 -en-1 -ilo, ciclobut-1-en-3-ilo, ciclobuta-1,3-dien-1 -ilo, etc.; y similares.
"Alquinilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical alquilo insaturado ramificado, de cadena lineal o cíclico que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono derivado por la retirada de un átomo de hidrógeno de un único átomo de carbono de un alquino parental. Los grupos alquinilo típicos incluyen, pero no se limitan a, etinilo; propinilos tales como prop-1 -in-1 -ilo, prop-2-in-1 -ilo, etc.; butinilos tales como but-1 -in-1 -ilo, but-1 -in-3- ilo, but-3-in-1 -ilo, etc.; y similares.
"Alquildiílo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo de hidrocarburo divalente saturado o insaturado, ramificado, de cadena lineal o cíclico derivado por la retirada de un átomo de hidrógeno de cada uno de dos átomos de carbono diferentes de un alcano, alqueno o alquino parental, o por la retirada de dos átomos de hidrógeno de un único átomo de carbono de un alcano, alqueno o alquino parental. Los dos centros de radical monovalente o cada valencia del centro de radical divalente pueden formar enlaces con los mismos átomos o diferentes. Los grupos alquildiílo típicos incluyen, pero no se limitan a, metanodiílo; etildiílos tales como etano-1,1-diílo, etano-1,2-diílo, eteno-1,1-diílo, eteno-1,2-diílo; propildiílos tales como propano-1,1-diílo, propano-1,2-diílo, propano-2,2-diílo, propano-1,3-diílo, ciclopropano-1,1-diílo, ciclopropano-1,2-diílo, prop-1-eno-1,1-diílo, prop-1-eno-1,2-diílo, prop-2-eno-1,2-diílo, prop-1-eno-1,3-diílo, cicloprop-1-eno-1,2-diílo, cicloprop-2-eno-1,2-diílo, cicloprop-2-eno-1,1 -diílo, prop-1 -ino-1,3-diílo, etc.; butildiílos tales como, butano-1,1-diílo, butano-1,2-diílo, butano-1,3-diílo, butano-1,4-diílo, butano-2,2-diílo, 2-metil-propano-1,1-diílo, 2-metil-propano-1,2-diílo, ciclobutano-1,1-diílo; ciclobutano-1,2-diílo, ciclobutano-1,3-diílo, but-1-eno-1,1 -diílo, but-1-eno-1,2-diílo, but-1-eno-1,3-diílo, but-1-eno-1,4-diílo, 2-metil-prop-1-eno-1,1-diílo, 2-metaniliden-propano-1,1-diílo, buta-1,3-dieno-1,1 -diílo, buta-1,3-dieno-1,2-diílo, buta-1,3-dieno-1,3-diílo, buta-1,3-dieno-1,4-diílo, ciclobut-1-eno-1,2-diílo, ciclobut-1-eno-1,3-diílo, ciclobut-2-eno-1,2-diílo, ciclobuta-1,3-dieno-1,2-diílo, ciclobuta-1,3-dieno-1,3-diílo, but-1 -ino-1,3-diílo, but-1 -ino-1,4-diílo, buta-1,3-diino-1,4-diílo, etc.; y similares. Donde están previstos niveles de saturación específicos, se usa la nomenclatura alcanildiílo, alquenildiílo y/o alquinildiílo. En algunas realizaciones, el grupo alquildiílo es alquildiílo (C1 -C20), más preferentemente alquildiílo (C1-C10), lo más preferentemente alquildiílo (C1-C6).
"Alquileno", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo alquildiílo de cadena lineal que tiene dos centros de radical monovalente terminal derivados por la retirada de un átomo de hidrógeno de cada uno de los dos átomos de carbono terminales de alcano, alqueno o alquino parental de cadena lineal. Los grupos alquileno típicos incluyen, pero no se limitan a, metano; etilenos tales como etano, eteno, etino; propilenos tales como propano, prop[1]eno, propa[1,2]dieno, prop[1]ino, etc.; butilenos tales como butano, but[1]eno, but[2]eno, buta[1,3]dieno, but[1]ino, but[2]ino, but[1,3]diíno, etc.; y similares. Donde están previstos niveles de saturación específicos, se usa la nomenclatura alcano, alqueno y/o alquino.
"Acilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical -C(O)R200, donde R200 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoílo, bencilcarbonilo y similares.
"Amino", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical -NRaRb, donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido como se define en el presente documento, o alternativamente Ra y Rb, tomados conjuntamente con los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloheteroalquilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, -NH2 , -NHCH3, -N(CH3)2 , -NH-fenilo, -NH-CH2-fenilo, pirrolidina y similares.
"Arilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo de hidrocarburo aromático monovalente derivado por la retirada de un átomo de hidrógeno de un único átomo de carbono de un sistema de anillos aromáticos parental, como se define en el presente documento. Los grupos arilo típicos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno y similares. En algunas realizaciones, un grupo arilo comprende desde 6 hasta 20 átomos de carbono (arilo C6-C20). En otras realizaciones, un grupo arilo comprende desde 6 hasta 15 átomos de carbono (arilo C6-C15). En otras realizaciones más, un grupo arilo comprende desde 6 hasta 10 átomos de carbono (arilo C6-C10).
"Arilalquilo". por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono, normalmente un átomo de carbono terminal o sp3, se sustituye por un grupo arilo, como se define en el presente documento. Los grupos arilalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletan-1-ilo, 2-fenileten-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo, 2-naftileten-1-ilo, naftobencilo, 2-naftofeniletan-1-ilo y similares. Donde están previstos restos alquilo específicos, se usa la nomenclatura arilalcanilo, arilalquenilo y/o arilalquinilo. En algunas realizaciones, un grupo arilalquilo es arilalquilo (C6-C30), por ejemplo, el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es alquilo (C1 -C10) y el resto arilo es arilo (C6-C10). En otras realizaciones, un grupo arilalquilo es arilalquilo (C6-C20), por ejemplo, el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es alquilo (C1-C8) y el resto arilo es arilo (C6-C12). En otras realizaciones más, un grupo arilalquilo es arilalquilo (C6-C15), por ejemplo, el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es alquilo (C1-C5) y el resto arilo es arilo (C6-C10).
"Ariloxi", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical de la fórmula -O-R201, donde R201 es arilo, arilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido.
"Ariloxicarbonilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical de la fórmula -C(O)-O-R201, donde R201 es arilo, arilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido.
"Bioisóstero de carboxi", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, como se usa en el presente documento se refiere a un resto que a pH fisiológico se espera que produzca propiedades químicas o biológicas similares de un resto de ácido carboxílico en la misma posición del compuesto. En ciertas realizaciones, el bioisóstero de carboxilato es un resto seleccionado del grupo que consiste en -C(O)OR11, -SO2 R11, -heterociclo C5-8 y -C(OH)(CF3)2 ; R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, NH2 , NHRa y NRaC(=O)R, en donde cada dicho alquilo se sustituye independientemente opcionalmente, y en donde un átomo de carbono de dicho alquilo se puede sustituir con un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; R representa cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, CN, NO2 , NH2 o alquilo C1-6 ; Ra representa cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6.
"Cicloalquilo" o "carbociclilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical alquilo cíclico saturado o insaturado, como se define en el presente documento. Donde está previsto un nivel de saturación específico, se usa la nomenclatura "cicloalcanilo" o "cicloalquenilo". Grupos cicloalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano y similares. En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo comprende desde 3 hasta 10 átomos de anillo (cicloalquilo C3-C10). En otras realizaciones, un grupo cicloalquilo comprende desde 3 hasta 7 átomos de anillo (cicloalquilo C3-C7).
"Cicloheteroalquilo" o "heterociclilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical alquilo cíclico saturado o insaturado en el que uno o más átomos de carbono (y opcionalmente cualquier átomo de hidrógeno asociado) se sustituyen independientemente con el mismo heteroátomo o un heteroátomo diferente. Los heteroátomos típicos para sustituir el (los) átomo(s) de carbono incluyen, pero no se limitan a, B, N, P, O, S, Si, etc. Donde está previsto un nivel de saturación específico, se usa la nomenclatura "cicloheteroalcanilo" o "cicloheteroalquenilo". Los grupos cicloheteroalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de epóxidos, azirinas, tiiranos, imidazolidina, morfolina, piperazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidona, quinuclidina, borolano, dioxaborolano y similares. En algunas realizaciones, el grupo cicloheteroalquilo comprende desde 3 hasta 10 átomos de anillo (cicloheteroalquilo de 3-10 miembros). En otras realizaciones, el grupo cicloalquilo comprende desde 5 hasta 7 átomos de anillo (cicloheteroalquilo de 5-7 miembros).
"Halógeno" o "halo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a cualquiera de los elementos flúor, cloro, bromo, yodo y astato, que ocupan el grupo VIIA (17) de la tabla periódica.
Un grupo cicloheteroalquilo puede estar sustituido en un heteroátomo, por ejemplo, un átomo de nitrógeno, con un grupo alquilo (C1-C6). Como ejemplos específicos, se incluyen N-metil-imidazolidinilo, N-metil-morfolinilo, N-metilpiperazinilo, N-metil-piperidinilo, N-metil-pirazolidinilo y N-metil-pirrolidinilo dentro de la definición de "cicloheteroalquilo". Un grupo cicloheteroalquilo se pueden unir al resto de la molécula por un átomo de carbono del anillo o un heteroátomo del anillo.
"Heteroalquilo, heteroalcanilo, heteroalquenilo, heteroalcanilo, heteroalquildiílo y heteroalquileno", por sí mismos o como parte de otro sustituyente, se refieren a grupos alquilo, alcanilo, alquenilo, alquinilo, alquildiílo y alquileno, respectivamente, en los que uno o más de los átomos de carbono (y cualquier átomo de hidrógeno asociado) se sustituyen cada uno independientemente con los mismos grupos heteroatómicos o diferentes. Los heteroátomos típicos que se pueden incluir en estos grupos incluyen, pero no se limitan a, -O-, -S-, -O-O-, -S-S-, -O-S-, -NR203R204-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NR205R206, -PR207-, -P(O)2-, -POR208-, -O-P(O)2-, -SO-, -SO2-, -SnR209 R210-, -BR211R212, BOR213OR214 y similares, donde R203, R204, R205, R206, R207, R208, R209, R210, R211, R212, R213 y R214 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido.
"Heteroarilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical monovalente heteroaromático derivado por la retirada de un átomo de hidrógeno de un único átomo de un sistema de anillo heteroaromáti como se define en el presente documento. Los grupos heteroarilo típicos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de acridina, p-carbolina, cromano, cromeno, cinnolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, furopiridina y similares. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo comprende desde 5 hasta 20 átomos de anillo (heteroarilo de 5-20 miembros). En otras realizaciones, el grupo heteroarilo comprende desde 5 hasta 10 átomos de anillo (heteroarilo de 5-10 miembros). Los grupos heteroarilo a modo de ejemplo incluyen los derivados de furano, tiofeno, pirrol, benzotiofeno, benzofurano, bencimidazol, indol, piridina, pirazol, quinolina, imidazol, oxazol, isoxazol y pirazina.
"Heteroarilalquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, normalmente un átomo de carbono terminal o sp3, se sustituye por un grupo heteroarilo. Donde están previstos restos alquilo específicos, se usa la nomenclatura heteroarilalcanilo, heteroarilalquenilo y/o heteroarilalquinilo. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilalquilo es un heteroarilalquilo de 6-21 miembros, por ejemplo, el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo del heteroarilalquilo es alquilo (C1 -C6) y el resto heteroarilo es un heteroarilo de 5-15 miembros. En otras realizaciones, el heteroarilalquilo es un heteroarilalquilo de 6-13 miembros, por ejemplo, el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo es alquilo (C1 -C3) y el resto heteroarilo es un heteroarilo de 5-10 miembros.
"Heteroariloxi", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical de la fórmula -O-R201, donde R201 es heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido.
"Heteroariloxicarbonilo". por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical de la fórmula -C(O)-O-R201, donde R201 es heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido.
"Modular" se refiere a ajustar, variar o cambiar. Como se usa en el presente documento, la modulación del canal de iones calcio incluye antagonizar, agonizar o antagonizar parcialmente. Es decir, los compuestos de la presente divulgación pueden actuar de antagonistas, agonistas o antagonistas parciales de la actividad del canal de iones calcio.
"Sistema de anillos aromáticos parental" se refiere a un sistema de anillos cíclico o policíclico insaturado que tiene un sistema de electrones n conjugados. Dentro de la definición de "sistema de anillos aromáticos parental" se incluyen específicamente sistemas de anillos fusionados en los que uno o más de los anillos son aromáticos y uno o más de los anillos están saturados o insaturados, tales como, por ejemplo, fluoreno, indano, indeno, fenaleno, etc. Los sistemas de anillos aromáticos parentales típicos incluyen, pero no se limitan a, aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno y similares.
"Sistema de anillos heteroaromáticos parental" se refiere a un sistema de anillos aromáticos parental en el que uno o más átomos de carbono (y opcionalmente cualquier átomo de hidrógeno asociado) están cada uno independientemente sustituidos con el mismo heteroátomo o uno diferente. Los heteroátomos típicos para sustituir los átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, B, N, P, O, S, Si, etc. Dentro de la definición de "sistema de anillos heteroaromáticos parental" se incluyen específicamente sistemas de anillos en los que uno o más de los anillos son aromáticos y uno o más de los anillos están saturados o insaturados, tales como, por ejemplo, benzodioxano, benzofurano, cromano, cromeno, indol, indolina, xanteno, etc. Los sistemas de anillos heteroaromáticos parentales típicos incluyen, pero no se limitan a, arsindol, carbazol, p-carbolina, cromano, cromeno, cinnolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno y similares.
"Paciente" o "sujeto" incluye, pero no se limita a, animales tales como, por ejemplo, mamíferos. Preferentemente, el paciente es un ser humano.
"Prevenir" o "prevención" se refiere a una reducción en el riesgo de adquirir una enfermedad o trastorno (es decir, que hace que no se desarrolle al menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad en un paciente que se puede exponer a o tiene predisposición a la enfermedad, pero que todavía no padece o muestra los síntomas de la enfermedad).
"Grupo protector" se refiere a una agrupación de átomos que, cuando se unen a un grupo funcional reactivo en una molécula, enmascara, reduce o previene la reactividad del grupo funcional. Los ejemplos de grupos protectores se pueden encontrar en Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2a ed. 1991) y Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Los grupos protectores de amino representativos incluyen, pero no se limitan a, grupos formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo ("CBZ"), terc-butoxicarbonilo ("Boc"), trimetilsililo ("TMS"), 2-trimetilsilil-etanosulfonilo ("SES"), tritilo y tritilo sustituido, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo ("FMOC"), nitro-veratriloxicarbonilo ("NVOC") y similares. Los grupos protectores de hidroxi representativos incluyen, pero no se limitan a, aquellos donde el grupo hidroxi está o acilado o alquilado, tal como bencilo y tritil éteres, así como alquil éteres, tetrahidropiranil éteres, trialquilsilil éteres y alil éteres.
"Sal" se refiere a una sal de un compuesto, que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto parental. Dichas sales incluyen: (1) sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido terc-butilacético, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; o (2) sales formadas cuando un protón de ácido presente en el compuesto parental se sustituye por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion aluminio; o se coordina con una base orgánica, tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina y similares.
"Solvato" significa un compuesto formado por la solvatación (la combinación de moléculas de disolvente con moléculas o iones del soluto, es decir, un compuesto de la presente divulgación), o un agregado que consiste en un ion de soluto o molécula (el compuesto de la presente divulgación) con una o más moléculas de disolvente.
"Farmacéuticamente aceptable" significa adecuado para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable, y eficaz para su uso previsto dentro del alcance del criterio médico sensato.
"Profármaco o fármaco blando" se refiere a un precursor de un compuesto farmacéuticamente activo en donde el propio precursor puede o puede no ser farmacéuticamente activo, pero, tras la administración, se convertirá, ya sea metabólicamente o de otro modo, en el compuesto farmacéuticamente activo o fármaco de interés. Por ejemplo, el profármaco o fármaco blando es una forma de éster o de éter de un compuesto farmacéuticamente activo. Se han preparado varios profármacos y se desvelan para una variedad de productos farmacéuticos. Véase, por ejemplo, Bundgaard, H. y Moss, J., J. Pharm. Sci. 78: 122-126 (1989). Así, un experto habitual en la técnica conoce cómo preparar estos precursores, profármacos o fármacos blandos con técnicas de síntesis orgánica comúnmente empleadas.
"Sustituido", cuando se usa para modificar un grupo o radical especificado, significa que uno o más átomos de hidrógeno del grupo o radical especificado se sustituyen, independientemente entre sí, con el (los) mismo(s) sustituyente(s) o sustituyente(s) diferente(s). Los grupos sustituyentes útiles para sustituir átomos de carbono saturados en el grupo o radical especificado incluyen, pero no se limitan a -Ra, halógeno, -O- , =O, -ORb , -SRb, -S- , =S, -NRcRc, =NRb, =N-ORb, trihalometilo, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2 , =N2 , -N3, -S(O)2Rb, -S(O)2NRb, -S(O)2O- , -S(O)2ORb, -OS(O)2 Rb, -OS(O)2O- , -OS(O)2ORb, -P(O)(O-)2 , -P(O)(ORb)(O-), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)O- , -C(O) ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)O- , -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbOC(O)O- , -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb y -NRbC(NRb)NRcRc, donde Ra se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilalquilo, alquildiílo, alquildiílo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroalquildiílo, heteroalquildiílo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido; cada Rb es independientemente hidrógeno o Ra ; y cada Rc es independientemente Rb o alternativamente los dos Rc se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de cicloheteroalquilo que puede incluir opcionalmente desde 1 hasta 4 de los mismos heteroátomos adicionales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en O, N y S. Como ejemplos específicos, -NRcRc pretende incluir -NH2 , -NH-alquilo, N-pirrolidinilo y N-morfolinilo.
Similarmente, los grupos sustituyentes útiles para sustituir átomos de carbono insaturados en el grupo o radical especificado incluyen, pero no se limitan a, -Ra, halógeno, -O- , -ORb, -SRb, -S- , -NRcRc, trihalometilo, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2 , -N3, -S(O)2 Rb, -S(O)2O- , -S(O)2ORb, -OS (O)2 Rb, -OS(O)2O- , -OS(O)2ORb, -P(O)(O-)2 , -P(O)(ORb)(O-), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C (S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)O- , -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)O- , -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)O- , -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb y -NRbC(NRb)NRcRc, donde Ra, Rb y Rc son como se definieron previamente.
Los grupos sustituyentes útiles para sustituir átomos de nitrógeno en grupos heteroalquilo y cicloheteroalquilo incluyen, pero no se limitan a, -Ra, -O- , -ORb, -SRb, -S- , -NRcRc, trihalometilo, -CF3, -CN, -NO, -NO2 , -S(O)2 Rb, -S(O)2O- , -S(O)2ORb, -OS(O)2 Rb, -OS(O)2O- , -OS(O)2ORb, -P(O)(O-)2 , -P(O)(ORb)(O-), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb y -NRcC(CNRb)NRcRc, donde Ra, Rb y Rc son como se definieron previamente.
Los grupos sustituyentes de las listas anteriores para sustituir otros grupos o átomos especificados serán evidentes para los expertos en la técnica. Los sustituyentes usados para sustituir un grupo especificado se pueden sustituir más, normalmente con uno o más de los mismos grupos o grupos diferentes seleccionados de los diversos grupos especificados anteriormente. El término "opcionalmente sustituido", cuando se usa con un grupo específico, significa que el grupo específico puede estar sustituido o sin sustituir. Por ejemplo, un alquilo opcionalmente sustituido indica un alquilo sustituido o alquilo sin sustituir.
"Que trata", "tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en algunas realizaciones, a mejorar o prevenir la enfermedad o el trastorno (es decir, detener, prevenir, mantener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otras realizaciones, "que trata", "tratar" o "tratamiento" se refiere a mejorar al menos un parámetro físico, que puede no ser perceptible por el paciente. En aún otras realizaciones, "que trata", "tratar" o "tratamiento" se refiere a inhibir, o mantener o prevenir el progreso de, la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, estabilización de un síntoma perceptible), fisiológicamente, (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico) o ambos. En aún otras realizaciones, "que trata", "tratar" o "tratamiento" se refiere a retrasar la aparición de la enfermedad o trastorno.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un paciente para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su intensidad y la edad, peso, etc., del paciente que se va a tratar.
"Vehículo" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que se administra un compuesto.
Ahora se hará referencia con detalle a realizaciones preferidas de la divulgación. Aunque la divulgación se describirá junto con las realizaciones preferidas, se entenderá que no pretende limitar la divulgación a las realizaciones preferidas. Al contrario, pretende cubrir alternativas, modificaciones y equivalentes ya que se pueden incluir dentro el espíritu y alcance de la divulgación como se define por las reivindicaciones adjuntas.
El término "receptor" se refiere a una molécula o complejo de moléculas, normalmente (aunque no necesariamente) una proteína(s), que se une específicamente por uno o más ligandos particulares. Se dice que el receptor es un receptor para dicho(s) ligando(s). La unión ligando-receptor induce, en muchos casos, una o más respuestas biológicas. Un "modulador" de un polipéptido es o un inhibidor o un potenciador de una acción o función del polipéptido. Similarmente, un "modulador" de una vía de señalización es un inhibidor o potenciador de al menos una función mediada por la vía de señalización. Los aspectos de los moduladores se definen a continuación con respecto a polipéptidos; sin embargo, los expertos en la técnica apreciarán fácilmente que estas definiciones también se aplican a las vías de señalización.
Un modulador "no selectivo" de un polipéptido es un agente que modula otros miembros de la misma familia de polipéptidos en las concentraciones normalmente empleadas para la modulación del polipéptido particular.
Un modulador "selectivo" de un polipéptido modula significativamente el polipéptido particular a una concentración a la que otros miembros de la misma familia de polipéptidos no se modulan significativamente.
Un modulador "actúa directamente sobre" un polipéptido cuando el modulador ejerce su acción interactuando directamente con el polipéptido.
Un modulador "actúa indirectamente sobre" un polipéptido cuando el modulador ejerce su acción interactuando con una molécula distinta del polipéptido, interacción que da como resultado la modulación de una acción o función del polipéptido.
Un "inhibidor" o "antagonista" de un polipéptido es un agente que reduce, por cualquier mecanismo, cualquier acción o función del polipéptido, en comparación con la observada en ausencia (o presencia de una cantidad más pequeña) del agente. Un inhibidor de un polipéptido puede afectar: (1) la expresión, la estabilidad del ARNm, el tráfico de proteínas, la modificación (por ejemplo, fosforilación) o degradación de un polipéptido, o (2) una o más de la acción normal o funciones del polipéptido. Un inhibidor de un polipéptido puede ser no selectivo o selectivo. Los inhibidores (antagonistas) preferidos son, en general, moléculas pequeñas que actúan directamente sobre, y son selectivos de, el polipéptido diana.
Un inhibidor "reversible" es uno cuyos efectos pueden ser invertidos (es decir, uno que no inactiva irreversiblemente el polipéptido diana).
Un inhibidor "competitivo" de un polipéptido es uno que compite por unirse al polipéptido con otro componente requerido para la función del polipéptido. Por ejemplo, la función de TrkA requiere la unión de ATP y sustrato. Por consiguiente, un inhibidor competitivo de TrkA puede actuar, por ejemplo, por unión en los sitios de unión de ATP o de sustrato. Esta inhibición es, en general, reversible aumentando la concentración de ATP o sustrato con respecto a la mezcla de reacción. Se dice que dicho inhibidor inhibe TrkA competitivamente con respecto a ATP o sustrato, respectivamente.
Un inhibidor "no competitivo" de un polipéptido se une, en general, al polipéptido en un sitio distinto del sitio de unión de otro componente requerido para la función del polipéptido. Esta inhibición no se puede invertir aumentando la concentración de componentes requeridos para la función del polipéptido.
Como se usa en el presente documento, un "modulador alostérico" de un polipéptido, normalmente una enzima o receptor, es un modulador que se une en una localización distinta del sitio activo del polipéptido diana, alterando la actividad induciendo un cambio alostérico en la forma del polipéptido diana.
Los términos "polipéptido" y "proteína" se usan indistintamente en el presente documento para referirse a un polímero de aminoácidos, y a menos que se limite de otro modo, incluyen aminoácidos atípicos que pueden funcionar de una manera similar a los aminoácidos que existen de forma natural.
El término "unión específica" se define en el presente documento como la unión preferencial de componentes de unión a otros (por ejemplo, dos polipéptidos, un polipéptido y molécula de ácido nucleico, o dos moléculas de ácidos nucleicos) en sitios específicos. El término "se une específicamente a" indica que la preferencia de unión (por ejemplo, afinidad) por la molécula/secuencia diana es al menos 2 veces, más preferentemente al menos 5 veces, y lo más preferentemente al menos 10 o 20 veces con respecto a una molécula diana no específica (por ejemplo, una molécula generada aleatoriamente que carece del (de los) sitio(s) específicamente reconocido(s)).
Las expresiones "una cantidad eficaz" y "una cantidad suficiente para" se refieren a cantidades de un agente biológicamente activo que producen una actividad biológica prevista.
El término "administrar conjuntamente" o "administración conjunta", cuando se usa en referencia a la administración de antagonistas de Trk (es decir, TrkA) y otros agentes, indica que el antagonista y el (los) otro(s) agente(s) se administran en un modo coordinado de manera que exista al menos cierto solapamiento cronológico en su actividad fisiológica en el sujeto. Así, un antagonista TrkA se puede administrar simultáneamente y/o uno detrás de otro con otro agente. En la administración secuencial, puede haber incluso cierto retraso sustancial (por ejemplo, minutos o incluso horas o días) antes de la administración del segundo agente, en tanto que el primer agente administrado esté ejerciendo cierto efecto fisiológico sobre el organismo cuando el segundo agente administrado se administre o se vuelva activo en el sujeto.
El término "reducir el dolor", como se usa en el presente documento, se refiere a disminuir el nivel de dolor que percibe un sujeto con respecto al nivel de dolor que hubiera percibido el sujeto si no hubiera sido por la intervención. Donde el sujeto es una persona, el nivel de dolor que percibe la persona se puede evaluar preguntándole que describa el dolor o lo compare con otras experiencias dolorosas. Alternativamente, los niveles de dolor se pueden determinar midiendo las respuestas físicas del sujeto al dolor, tales como la liberación de factores relacionados con el estrés o la actividad de nervios transductores de dolor en el sistema nervioso periférico o el SNC. También se pueden determinar los niveles de dolor midiendo la cantidad de un analgésico bien caracterizado requerido para que una persona notifique que no está presente dolor o que un sujeto deja de presentar síntomas de dolor. También se puede medir una reducción en el dolor como un aumento en el umbral al que un sujeto experimenta un estímulo dado como doloroso. En ciertas realizaciones, una reducción en el dolor se logra disminuyendo la "hiperalgesia", la agudizada sensibilidad a un estímulo perjudicial, y dicha inhibición puede ocurrir sin alterar la "nocicepción", la sensibilidad normal del sujeto a un estímulo "perjudicial". El término "dolor", como se usa en el presente documento, también se refiere a, por ejemplo, dolor agudo, dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor neuropático y trastorno de dolor generalizado.
Como se usa con referencia a la reducción del dolor, "un sujeto en necesidad del mismo" se refiere a un animal o persona, preferentemente una persona, que se espera que sienta dolor próximamente. Dicho animal o persona puede tener una afección en curso que actualmente está causando dolor y es probable que siga causando dolor. Alternativamente, el animal o persona ha estado soportando, está soportando o soportará un procedimiento o acontecimiento que normalmente tiene consecuencias dolorosas. Las afecciones dolorosas crónicas, tales como hiperalgesia neuropática diabética y enfermedades vasculares del colágeno, son ejemplos del primer tipo; el trabajo dental, particularmente el acompañado por inflamación o daño al nervio, y la exposición a toxinas (incluyendo exposición a agentes quimioterapéuticos) son ejemplos el último tipo.
"Dolor inflamatorio" se refiere al dolor que surge de la inflamación. El dolor inflamatorio se manifiesta frecuentemente como un aumento de la sensibilidad a estímulos mecánicos (hiperalgesia mecánica o dolor con la palpación). Por ejemplo, el dolor inflamatorio es debido a una afección seleccionada del grupo que consiste en: quemadura, quemadura solar, artritis, osteoartritis, colitis, carditis, dermatitis, miositis, neuritis, mucositis, uretritis, cistitis, gastritis, neumonía y enfermedad vascular del colágeno.
"Dolor neuropático" se refiere al dolor que surge de afecciones o acontecimientos que dan como resultado daño al nervio. "Neuropatía" se refiere a un proceso de enfermedad que da como resultado daño a los nervios. "Causalgia" indica un estado de dolor crónico tras la lesión al nervio. "Alodinia" se refiere a una afección en la que una persona sufre dolor en respuesta a un estímulo normalmente no doloroso, tal como un toque suave. Por ejemplo, el dolor neuropático es debido a una afección seleccionada del grupo que consiste en: causalgia, diabetes, neuropatía periférica diabética, enfermedad vascular del colágeno, neuralgia del trigémino, lesión de médula espinal, lesión del tronco encefálico, síndrome de dolor talámico, síndrome de dolor regional complejo de tipo I/ distrofia simpática refleja, síndrome de Fabry, neuropatía de fibras pequeñas, cáncer, quimioterapia para el cáncer, alcoholismo crónico, accidente cerebrovascular, absceso, enfermedad desmielinizante, infección viral, terapia antiviral, sida y terapia para el sida. El dolor neuropático es debido a un agente seleccionado del grupo que consiste en: traumatismo, cirugía, amputación, toxina y quimioterapia.
Como se usa en el presente documento, el término "trastorno de dolor generalizado" se refiere a un grupo de síndromes de dolor idiopático (por ejemplo, fibromialgia, síndrome del intestino irritable y trastornos temporomandibulares) para los que el mecanismo patógeno es actualmente desconocido, caracterizado por dolor difuso o generalizado, y para el que se excluye un diagnóstico de inflamación o neuropatía como la causa directa del dolor.
Un "analgésico" se refiere a una molécula o combinación de moléculas que provoca una reducción en el dolor.
La diferencia entre dolor "agudo" y "crónico" es de cronología: el dolor agudo se sufre pronto (por ejemplo, en general, en aproximadamente 48 horas, más normalmente en aproximadamente 24 horas y lo más normalmente en aproximadamente 12 horas) después de la aparición del acontecimiento (tal como inflamación o lesión al nervio) que condujo a dicho dolor. Por el contrario, existe un retardo de tiempo significativo entre la vivencia del dolor crónico y la aparición del acontecimiento que condujo a dicho dolor. Dicho desfase es, en general, al menos aproximadamente 48 horas después de dicho acontecimiento, más normalmente al menos aproximadamente 96 horas después de dicho acontecimiento, y lo más normalmente al menos aproximadamente una semana después de dicho acontecimiento.
El término "uso inadecuado de sustancias" se refiere al uso de cualquier sustancia que da como resultado consecuencias adversas para el usuario que superan cualquier beneficio derivado de la sustancia. Las sustancias que se usan en un modo inadecuado se consumen, en general, o administran (normalmente se autoadministran) al cuerpo por cualquier vía de administración, para producir un efecto sobre el cuerpo que el usuario, en general, experimenta como placentero. La sustancia puede ser una sustancia única (cocaína, por ejemplo) o un tipo de sustancia (por ejemplo, comida, en general). Las consecuencias adversas pueden incluir, por ejemplo, efectos adversos sobre la salud, la capacidad de cuidarse a sí mismo, la capacidad de formar y mantener relaciones humanas y/o la capacidad de trabajar. Las consecuencias adversas son, en general, lo suficientemente importantes como para que al usuario quiera controlar, reducir o terminar el uso de sustancias o, alternativamente, a los miembros de la familia del usuario y/o amigos les gustaría ver que el usuario controla, reduce o termina el uso de sustancias. El uso inadecuado de sustancias puede incluir necesidad imperiosa incontrolable de la sustancia; dependencia de sustancias, que incluye dependencia psicológica y/o física; y uso inadecuado de sustancias; así como cualquiera de los síntomas individuales de dependencia y/o abuso de sustancias enumerados a continuación.
El término "neuroesteroide" se refiere a una clase de esteroides, cuyas formas naturales se producen por células de los sistemas nerviosos central o periférico, independientemente de la actividad esteroidogénica de las glándulas endocrinas. Los neurosteroides derivan del colesterol, y los ejemplos de neurosteroides incluyen 3a,5atetrahidroprogesterona, 3a,5p-tetrahidroprogesterona y 3a,5a-tetrahidrodesoxicorticosterona. Por ejemplo, ganaxalona y alfaxalona.
Una "benzodiacepina" se refiere a un agente seleccionado del grupo que consiste en: alprazolam, clordiazepóxido, clorhidrato de clordiazepóxido, clormezanona, clobazam, clonazepam, clorazepato dipotásico, diazepam, droperidol, estazolam, citrato de fentanilo, clorhidrato de flurazepam, halazepam, lorazepam, clorhidrato de midazolam, oxazepam, prazepam, quazepam, temazepam y triazolam.
Un "barbitúrico" se refiere a un agente seleccionado del grupo que consiste en: amobarbital, amobarbital sódico, aprobarbital, butabarbital sódico, hexobarbital sódico, mefobarbital, metarbital, metohexital sódico, pentobarbital, pentobarbital sódico, fenobarbital, fenobarbital sódico, secobarbital, secobarbital sódico, talbutal, tiamilal sódico y tiopental sódico.
El término "composición", como se usa en el presente documento, pretende englobar un producto que comprende los componentes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los componentes especificados en las cantidades especificadas. Dicho término en relación con la composición farmacéutica pretende englobar un producto que comprende el (los) principio(s) activo(s) y el (los) componente(s) inerte(s) que constituyen el vehículo, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación, complejación o agregación de cualesquiera dos o más de los componentes, o de la disociación de uno o más de los componentes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los componentes. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación engloban cualquier composición preparada mezclando un compuesto de la presente divulgación y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Por "farmacéuticamente aceptable" se indica que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros componentes de la formulación y no perjudicial para el receptor de la misma.
El término "cáncer" se refiere a o describe la condición fisiológica en mamíferos que normalmente se caracteriza por crecimiento celular no regulado. Los ejemplos de cáncer incluyen, por ejemplo, leucemia, linfoma, blastoma, carcinoma y sarcoma. Ejemplos más particulares de dichos cánceres incluyen leucemia mieloide crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfoblástica aguda positiva para el cromosoma Filadelfia (LLA Ph+), carcinoma de células escamosas, cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer de pulmón de células no pequeñas), glioma, cáncer gastrointestinal, cáncer renal, cáncer de ovario, cáncer de hígado (por ejemplo, carcinoma hepatocelular, carcinoma fibrolamelar, colangiocarcinoma, angiosarcoma, hepatoblastoma, hemangioma, adenomas hepáticos e hiperplasia nodular focal y cáncer metastásico de hígado), cáncer colorrectal, cáncer endometrial, cáncer de riñón, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, neuroblastoma, cáncer pancreático (por ejemplo, adenocarcinoma, carcinoma de las células de los islotes, blastoma pancreático, sarcomas y linfomas aislados, neoplasias seudopapilares, cáncer ampular, tumores exocrinos, tumores neuroendocrinos y tumores endocrinos), glioblastoma multiforme, cáncer de cuello uterino, cáncer de estómago, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de mama, carcinoma de colon y cáncer de cabeza y cuello, cáncer gástrico, tumor de células germinativas, sarcoma pediátrico, citolíticos naturales de senos paranasales, mieloma múltiple, metástasis, leucemia mielógena aguda (LMA) y leucemia linfocítica crónica (LLC).
Se debe entender que la presente divulgación no se limita a métodos, reactivos, compuestos, composiciones o sistemas biológicos particulares, que pueden, por supuesto, variar. También se debe entender que la terminología usada en el presente documento es con el fin de describir aspectos particulares solo, y no pretende ser limitante. Como se usa en esta memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "una", "el" y "la" incluyen referentes en plural, a menos que el contenido lo imponga claramente de otro modo. Así, por ejemplo, referencia a "un compuesto" incluye una combinación de dos o más compuestos o moléculas, y similares.
5.2 COMPUESTOS
En un aspecto, la presente divulgación proporciona compuestos que tienen la fórmula estructural (I)
Figure imgf000018_0001
o una sal, solvato o éster de los mismos;
en donde:
A1 y A2 son independientemente oxígeno o azufre;
R1 representa NH2 o R7 ;
R2 representa NR7 o CR7 R10;
R3 , R5 , R6 y R9 son independientemente R7 ;
R4 representa halógeno, CN, NO2 , CF3, -(CHR)nCOOR11, -(CHR)nSO2 R11, haloalquilo C1-4, -O-haloalquilo C1-4, alquilo C2-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CHR)narilo C6-10, -(CHR)nheterociclo C5-8, -(CHR)ncicloalquilo C3-8, -O-arilo C6-10, -O-heterociclo C5-10, -(CHR)nC(O)CF3 , -(CHR)nC(OH)(CF3)2 , -(CH2)nhalógeno, -OR10, -NR11R12, -NRaCOR11, -NRaCOOR11, -NRaSO2 R11, -NRaCONR11R12, -COR11, tetrazol, -(CHR)ntetrazol, -S-alquilo C1-6 o CONR11R12, en donde cada dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo y heterociclo se sustituye independientemente opcionalmente con 1 a 2 grupos de R8 ;
R7 y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, CN, NH2 , NO2 , haloalquilo C1-4, -O-haloalquilo C1-4, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CHR)narilo C6-10, -(CHR)nheterociclo C5-8, -(CHR)ncicloalquilo C3-8, -O-arilo C6-10, -O-heterociclo C5-10, -C(O)CF3 , -(CH2)nhalógeno, -(CHR)n-(O)n-C(=O)R8 , -(CHR)n-(S)n-C(=O)R8 , -ORa, -NR11R12, -NRaCOR11, -NRaCOORa, -NRaSO2 R, -NRaCONR11R12, -CORa, -(CHR)nCOORa, -S-alquilo C1-6 y -CONR11R12, en donde cada dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo y heterociclo se sustituye independientemente opcionalmente con 1 a 2 grupos de R8 ; R11 y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, NRaC(=O)R, halógeno, CN, NH2 , NHRa, NO2 , haloalquilo C1-4, -O-haloalquilo C1-4 , alquilo C1-6, alquenilo C2-8, -S-alquilo C1-6, -C(=O)-(O)n-Ra, -(CHR)n-(O)n-C(=O)R8 , -(CHR)n-(S)n-C(=O)R8 , -ORa, -(CHR)ncicloalquilo C3-10, -(CHR)narilo C6-10, -(CHR)nheteroarilo C5-10 y -(CHR)nheterociclo C5-10, en donde cada dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo se sustituye independientemente opcionalmente con 1 a 2 grupos de R8 , y en donde uno o más átomos de carbono de dicho alquilo se pueden sustituir con uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre;
o alternativamente, R11 y R12, tomados conjuntamente con el (los) átomo(s) a los que están unidos, forman un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde el sustituyente opcional es R8 ; y R representa cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, CN, NO2 , NH2 o alquilo C1-6 ;
Ra representa cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 ;
R8 representa cada uno independientemente alquilo C1-6, halógeno, CN, NO2 , NH2 , NHRa, SO2 R11 o NRaSO2 R11; y
n representa un número entero desde 0 hasta 3, es decir, 0, 1,2 o 3;
con las siguientes condiciones:
cuando R2 es CH2 , R4 no es H ni CH3 ;
cuando R2 es NCH2CH2OH, (a) R4 no es H ni OCH3, o (b) R5 no es OCH3 ; y
cuando R2 es N(CH3), R4 no es H, CH3, OCH3 ni F.
En una realización de la fórmula (I), R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -(CH2)nhalógeno, -CN, -CH3, NH2 , NHRa y -alquilo C1-3 ;
En una realización de la fórmula (I), R4 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)OR11, -SO2NHC(=O)CH3 , -C(CF3)(CF3)OH, -SO2NH2 , -C(O)NR11R12, -CN, -CF3, -NO2 , -C(O)CF3 , -(CH2)nhalógeno,
Figure imgf000019_0001
En una realización de la fórmula (I), R3, R5, R6 y R9 son hidrógeno.
En una realización de la fórmula (I), R2 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000020_0001
En una realización de la fórmula (I), A1 y A2 son oxígeno; R1 representa NH2 ; R2 representa NR7 o CHR7 ; R3 , R5 , R6 y R9 son hidrógeno; R7 es heterociclo C5-8 o cicloalquilo C3-8; y R4 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)OR11, -SO2NHC(=O)CH3 , -C(CF3)(CF3)OH, -SO2NH2 , -C(O)NR11R12, -CN, -CF3, -NO2 , -C(O)CF3 , -(CH2)nhalógeno,
Figure imgf000020_0002
En una realización de R2, se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000020_0003
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona compuestos que tienen la fórmula estructural (II):
Figure imgf000020_0004
o una sal, solvato o éster de los mismos;
en donde:
X representa N o CH;
R4 representa un bioisóstero de carboxi seleccionado de -(CHR)nCOOR11, -(CHR)nSÜ2 R11, -(CHR)nheterociclo C5-8 o -(CHR)nC(OH)(CF3)2 , en donde cada dicho heterociclo se sustituye independientemente opcionalmente con 1 a 2 grupos de R8 ;
R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, NH2 , NHRa y NRaC(=O)R, en donde cada dicho alquilo se sustituye independientemente opcionalmente con 1 a 2 grupos de R8 , y en donde un átomo de carbono de dicho alquilo se puede sustituir con un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre;
R8 representa cada uno independientemente alquilo C1-6, halógeno, CN, NO2 , NH2 , NHRa, SO2 R11 o NRaSO2 R11; R representa cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, CN, NO2 , NH2 o alquilo C1-6 ;
R8 representa cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 ; y
n representa 0.
En una realización de la fórmula (II), X representa N.
En una realización de la fórmula (II), R4 representa -COOR11, en donde R11 es hidrógeno. En una realización de la fórmula (II), R4 representa -COOR11, en donde R11 es alquilo C1-6. En algunas realizaciones de la fórmula (II), R4 representa -COOR11, en donde R11 es alquilo C1-6 donde un átomo de carbono de dicho alquilo C1-6 se sustituye por un átomo de nitrógeno.
En una realización de la fórmula (II), X representa N y R4 representa -COOR11, en donde R11 es hidrógeno.
En otra realización de la fórmula (II), R4 representa -SO2 R11, en donde R11 es NH2 o NRaC(=O)R. En algunas realizaciones de la fórmula (II), R4 representa -SO2 R11, en donde R11 es NHC(=O)R y en donde R es alquilo C1-6. En una realización de la fórmula (II), R4 representa heterociclo C5, en donde el heterociclo es un tetrazol.
En ciertas realizaciones específicas, los compuestos de la fórmula (I) y/o la fórmula (II) se seleccionan del grupo que consiste en
Figure imgf000022_0001
Los compuestos listados en la Tabla 1 también se pueden representar por sus nombres químicos del siguiente modo: ID Nombre de la IUPAC
10 4-{[4-amino-3-(4-ciclohexilpiperazin-1 -il)-9,10-dioxo-9,10-dihidroantracen-1 -il]amino}bencenosulfonamida; 12 ácido 4-{[4-amino-3-(4-ciclohexilpiperazin-1 -il)-9,10-dioxo-9,10-dihidroantracen-1 -il]amino} benzoico;
14 N-[(4-{[4-amino-3-(4-ciclohexilpiperazin-1-il)-9,10-dioxo-9,10-dihidroantracen-1-il]amino}fenil)sulfonil]acetamida;
16 1 -amino-2-(4-ciclohexilpiperazin-1 -il)-4-{[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amino}antraceno-9,10-diona;
18 1 -amino-2-(4-ciclohexilpiperazin-1 -il)-4-{[4-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]amino}antraceno-9,10-diona;
20 1-amino-2-(4-ciclohexilpiperazin-1-il)-4-{[4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil]amino}antraceno-9,10-diona;
22 4-{[4-amino-3-(4-ciclohexilpiperazin-1 -il)-9,10-dioxo-9,10-dihidroantracen-1 -il]amino}benzoato; de metilo 24 4-{[4-amino-3-(4-ciclohexilpiperazin-1 -il)-9,10-dioxo-9,10-dihidroantracen-1 -il]amino}benzoato de 2-(dimetilamino)etilo;
26 4-{-(4-ciclohexilpiperazin-1 -il)-9,10-dioxo-9,10-dihidroantracen-1 -il]amino}benzoato de etilo;
30 4-1 [4-amino-3-(1,4'-bipiperidin-1 '-il)-9,10-dioxo-9,10-dihidroantracen-1 -il]amino}bencenosulfonamida;
32 ácido 4-{[4-amino-3-(1,4'-bipiperidin-1 '-il)-9,10-dioxo-9,10-dihidroantracen-1 -il]amino} benzoico;
34 N-[(4-([4-amino-3-(1,4'-bipiperidin-1'-il)-9,10-dioxo-9,10-dihidroantracen-1-il]amino}fenil)sulfonil]acetamida; 36 1 -amino-2-(1,4'-bipiperidin-1 '-il)-4-{[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amino}antraceno-9,10-diona;
38 4-{[4-amino-3-(1,4'-bipiperidin-1 '-il)-9,10-dioxo-9,10-dihidroantracen-1 -il]amino}benzoato de 2-(dimetilamino)etilo; y
40 1 -amino-2-(1,4'-bipiperidin-1 '-il)-4-{[4-(1,1,1,3,3,3-hexafluaro-2-hidroxipropan-2-il)fenil]amino}antraceno-9,10-diona.
En una realización de la presente divulgación, se excluyen los compuestos listados en la Tabla 2 basados en la fórmula (NI).
Figure imgf000023_0001
OH)
Tabla 2.
Compuesto ID X R4 R5
E1 CH2 H H
E2 CH2 CH3 H
E3 NCH3 H H
E4 NCH3 CH3 H
E5 NCH3 F H
E6 NCH3 OCH3 H
E7 NCH3 H F
E8 NCH3 H OCH3
E9 NCH2CH2OH H H
E10 NCH2CH2OH OCH3 H
E11 NCH2CH2OH H OCH3
5.3 SÍNTESIS DE LOS COMPUESTOS
En los siguientes esquemas y ejemplos se ilustran varios métodos de preparación de los compuestos de la presente divulgación. Los materiales de partida se preparan según procedimientos conocidos en la técnica o como se ilustra en el presente documento. Se usan las siguientes abreviaturas en el presente documento: Me: metilo; Et: etilo; t-Bu: tercbutilo; Ar: arilo; Ph: fenilo; Bn: bencilo; BuLi: butil-litio; Piv: pivaloílo; Ac: acetilo; THF: tetrahidrofurano; DMSO: sulfóxido de dimetilo; EDC: N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida; Boc: terc-butiloxi-carbonilo; Et3N: trietilamina; DCM: diclorometano; DCE: dicloroetano; DmE: dimetoxietano; DBA: dietilamina; DAST: trifluoruro de dietilaminoazufre; EtMgBr: bromuro de etilmagnesio; BSA: albúmina de suero bovino; TFA: ácido trifluoroacético; DMF: N,N-dimetilformamida; SOCb: cloruro de tionilo; CDI: carbonildiimidazol; ta: temperatura ambiente; HPLC: cromatografía líquida de alta resolución; TLC: cromatografía en capa fina. Los compuestos descritos en el presente documento se pueden preparar en una variedad de formas conocidas para un experto en la técnica.
Los procedimientos descritos en el presente documento para sintetizar los compuestos la presente divulgación pueden incluir una o más etapas de protección y desprotección (por ejemplo, formación y retirada de grupos acetal). Además, los procedimientos de síntesis desvelados a continuación pueden incluir diversas purificaciones, tales como cromatografía en columna, cromatografía ultrarrápida, cromatografía en capa fina (CCF), recristalización, destilación, cromatografía de líquidos a alta presión (HPLC) y similares. Por tanto, también se pueden usar diversas técnicas bien conocidas en las artes químicas para la identificación y la cuantificación de productos de reacción química, tales como resonancia magnética nuclear de protón y de carbono-13 (RMN 1H y 13C), espectroscopía de infrarrojos y ultravioleta (IR y UV), cristalografía de rayos X, análisis elemental (AE), HPLC y espectroscopía de masas (EM). Se conocen bien en las artes químicas los métodos de protección y desprotección, purificación e identificación y cuantificación.
Un ejemplo de esquema de síntesis para los compuestos en la fórmula (I) y/o la fórmula (II):
Figure imgf000024_0001
Preparación del producto intermedio 2. Se suspendió 30,0 kg de 4-amino-10-hidroxiantracen-9(10H)-ona (material de partida 1) en MeOH (70 L). A la suspensión, se añadió 53,7 kg de bromo a la suspensión a 60 °C durante aproximadamente 1 h. Después de la adición de bromo, la mezcla de reacción se agitó a 50-60 °C durante aproximadamente 18-24 horas. Entonces se enfrió la mezcla de reacción. Se filtró la suspensión resultante, se lavó con MTBE. Se secó el sólido rojo dando el producto intermedio 2 como un sólido rojo (~50,0 kg, rendimiento 98 %). El análisis de HPLC mostró el 96 % de pureza. RMN 1H (CDCh , 300Hz) 58,26 (m, 2 H), 8,09 (s, 1H), 7,80 (m, 2H).
Preparación del producto intermedio 3a. Se añadió suavemente 2,99 kg de NaNO2 a disolución enfriada de H2SO4 (27,8 L). La mezcla se agitó a 35 °C durante 1 h. Entonces se añadió el producto intermedio 2 (15,0 kg) a la mezcla y se agitó a 50-55 °C durante 4 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en hielo picado. Precipitó el sólido amarillo. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua con hielo, seguido por 1:1 de mezcla de etanol/MTBE dando un sólido húmedo, que se secó. Se obtuvo 24,7 kg del producto húmedo en bruto. El producto se usó para la siguiente etapa sin más purificación.
Preparación del producto intermedio 3 . Se cargó un reactor encamisado de 100 L con la disolución de NaN3 (2,73 kg) en agua. Se añadió el producto intermedio 3a a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Entonces se añadió lentamente una disolución acuosa de NaOH (6 N) a la mezcla. Entonces se recogió el sólido por filtración y se lavó con agua. Se suspendió la torta de filtrado con agua, se filtró y se lavó con agua, y seguido por la mezcla de acetona/agua (9:1), se secó al aire dando el producto intermedio 3 en bruto (23,2 kg de sólido húmedo). El análisis de HPLC mostró el 95 % de pureza. RMN 1H (300 MHz, DMSO-afe) 5 8,51 (s, 1H), 8,11-8,15 (m, 2H), 7,91-7,94 (m, 2H).
Preparación del producto intermedio 4. Se añadió 26,5 kg de producto intermedio 3 en bruto a tolueno a aproximadamente 50-70 °C. La mezcla se agitó entonces a 50-70 °C durante la noche. Después de que la temperatura de reacción se enfriara hasta TA, se recogió el producto sólido. Se lavó con MeOH la torta de filtración. El sólido obtenido se resuspendió en MeOH y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1-3 horas. Después de la filtración, se obtuvieron 13,3 kg del producto húmedo del producto intermedio 4 como un sólido amarillo. El análisis de HPLC mostró el 98,7 % de pureza. RMN 1H (300MHz, DMSO-d6): 58,27 (m, 2H), 8,13 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,78 (m, 1H).
Preparación del producto intermedio 5. Mezclar ácido 4-aminobenzoico e hidróxido de litio en DMAc, luego añadir 3,5-dibromo-6H-antra[1,9-cd]isoxazol-6-ona a la mezcla a aproximadamente 40-60 °C. Agitar la mezcla de reacción durante hasta 24 horas. Añadir MTBE a la mezcla de reacción. Filtrar el sólido y secar para conseguir ácido 4-((3-bromo-6-oxo-6H-antra[1,9-cd]isoxazol-5-il)amino)benzoico (producto intermedio 5).
Preparación del producto intermedio 6. Disolver el producto intermedio 5 en DMSO, luego añadir trietilamina y 1 -ciclohexilpiperazina a la disolución a temperatura aproximadamente 50-70 °C. Añadir MTBE y disolución de MeOH. Aislar y lavar la torta húmeda con MTBE y MeOH, seguido por filtración proporcionando el producto intermedio 6 como un sólido.
Preparación del Compuesto 12. En un matraz, se mezclaron el producto intermedio 6, Pd/C e hidracina y se calentó durante aproximadamente 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró, y luego se redisolvió en TFA/DMAc y carbón vegetal activo, y luego se filtró a través de Celite. Se añadió NaHCO3 para neutralizar la mezcla y el sólido se recogió por filtración. Se purificó el Compuesto 12 y se secó. Dio aproximadamente 99 % (, % de área de HPLC) de pureza. Los espectros de masas dieron [M+1] = 525,5. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), ppm (ó): 12,36 (1H, s), 8,27 (2H, d), 7,95 (2H, d), 7,85 (2H, t), 7,42 (2H, d), 7,25 (1H, s), 2,96 (4H, m), 2,74 (4H, m), 2,27 (2H, m), 1,57-1,80 (6H, m), 1,06-1,23 (5H, m).
5.3 ACTIVIDADES BIOLÓGICAS
Inhibición de compuestos en un ensayo de micelas mixto basado en radiometría: En un volumen de reacción final de 25 pL, se incuba TrkA (h) (3 nM) con el tampón de reacción de cinasa (HEPES 20 mm (pH 7,5), MgCl2 10 mM, EGTA 1 mm, 0,02 % de Brij 35, 0,02 mg/mL de BSA, Na3VO4 0,1 mM, DtT 2 mM, 1 % de DMSO), 0,2 mg/mL de sustrato poliEY(4:1) y MnCl22 nM y [33P_ATP] (actividad específica aproximadamente 500 cpm/pmol, concentración según se requiriera). La reacción se inicia mediante la adición de la mezcla de MgATP. Después de la incubación durante al menos 40 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detiene mediante la adición de 5 pL de una disolución al 3 % de ácido fosfórico. Entonces se aplican 10 pL de la reacción sobre una manta filtrante P30 y se lava tres veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol antes del secado y el recuento por centelleo. TrkA: dominio citoplásmico humano recombinante (aminoácidos 441-796), marcado con histidina, expresado en células de insecto. Activado in vitro por autofosforilación. Mw=42,8 kDa. Sustratos para cinasas: poli(EY) para TRKA; poli(EY)(4:1) con MnCl2 2 mM, promedio Mw=16 kDa. Condiciones habituales (a menos que se especifique de otro modo): TRKA 30 nM, 0,2 mg/mL de poli(EY) MnCl2 2 mM y ([y-33P]) ATP 10 pM. Usando la condición de ensayo similar con otras cinasas de dominio citoplásmico humano recombinante, también se podrían medir las actividades de otras cinasas.
Se puede determinar por estos ensayos la actividad de antagonista de cinasa TrkA de un compuesto que se puede usar en la presente divulgación. En particular, los compuestos de los ejemplos anteriormente mencionados de la presente divulgación, que incluyen la Tabla 1, tenían actividad en antagonizar la actividad de cinasa TrkA en los ensayos anteriormente mencionados, en general, con una CI50 inferior a aproximadamente 25 pM. Los compuestos preferidos dentro de la presente divulgación tuvieron actividad en antagonizar la actividad de cinasa TrkA en los ensayos anteriormente mencionados con una CI50 inferior a aproximadamente 2,5 pM. Los compuestos preferidos adicionales dentro de la presente divulgación tuvieron actividad en antagonizar la actividad de cinasa TrkA en los ensayos anteriormente mencionados con una CI50 inferior a aproximadamente 0,25 pM. Los compuestos muy preferidos adicionales dentro de la presente divulgación tuvieron actividad en antagonizar la actividad de cinasa TrkA en los ensayos anteriormente mencionados con una CI50 inferior a aproximadamente 0,1 pM. Por ejemplo, el compuesto A de la presente divulgación tiene una CI50 de 0,085 pM; el Compuesto 12 de la presente divulgación tiene aproximadamente 99,6 % de inhibición de cinasa TrkA a concentración 10 pM o una CI50 de aproximadamente 50 a 150 nM y tiene más de aproximadamente 10 pM de los valores de CI50 que antagonizan, por ejemplo, las siguientes proteínas cinasas estructuralmente relacionadas y otras más de 400 cinasas, que incluyen TrkB, TrkC, ABL1, AKT1, ALKS/TGFB-R1, ARAF, AXL, BMX, BTK, CDK1/ciclina B, CDK2/ciclina A, CDK2/ciclina, c-MET, c-Src, EPHA1, FES/FPS, FGFR1, FGR,,FLT1, FLT3 (CD), FMS, FYN, IGF-1R, IR, ITK, JAK3, JNK3, LCK, LYN, MEK1, MEK2, MLK1/MAP3K9, MUSK, P38a/MAPK14, P38b/MAPK11, PDGFRa, PDGFRb, PKA, PKCalfa, PKCbetaI, PKCbetaII, PKCdelta, PKCepsilon, PKCeta, PKCgamma, PKCiota, PKCmu/PKD1, PKCtheta, PKCzeta, PKD2/PRKD2, PKG1a, PKG1b, RAF1, RET, TEC, TGFbR2, TIE2/TEK, VEGFR2/KDR, VEGFR3/FLT4 (duplicado, con un compuesto de control positivo de inhibidores pan-cinasa, estaurosporina o K-252a). Dicho resultado es indicativo de la actividad intrínseca de los compuestos en uso como antagonistas selectivos de isoforma de la actividad de cinasa TrkA.
Inhibición de compuestos en un ensayo funcional basado en células completas v ivas: Existen varios métodos para medir la activación de TrkA de longitud completa estimulada por su ligando natural o agonista NGF en células vivas. Por ejemplo, los servicios de PathHunter Profiling ofrecidos por DiscoveRx (Fremont, CA). La tecnología de PathHunter es una adaptación de la complementación de fragmentos de enzimas que proporciona un novedoso formato de ensayo basado en células funcional y genérico para detectar interacciones proteína-proteína. En este enfoque de ensayo basado en células, con fondo de células U2OS, un epítope de péptido pequeño (PK) se expresa recombinantemente en el extremo C intracelular de TrkA (longitud completa humana). Este se coexpresó con una secuencia mayor, llamado aceptor de enzima (EA) que se une a una proteína citoplásmica SHC1 que interaccionará con TrkA intracelularmente. La activación inducida por NGF del receptor de TrkA provoca homo- o heterodimerización de T rkA, que da como resultado la fosforilación cruzada. La proteína de fusión SHC1 -EA se une entonces al receptor de TrkA forzando a la complementación del fragmento de PK y EA. Esta interacción genera una enzima betagalactosidasa, que se detecta usando un sustrato quimioluminiscente.
En dichos ensayos funcionales basados en célula, por ejemplo, el Compuesto 12 de la presente divulgación inhibe la activación de TrkA estimulada por NGF a baja concentración nanomolar (la CI50 celular es aproximadamente 50­ 150 nM), mientras que prácticamente no tiene efecto sobre la activación de TrkB estimulada por BDNF o TrkC estimulada por NT3 (CI50 > 10 pM en ambos casos, por triplicado, con un compuesto de control positivo de inhibidores de pan-cinasas, estaurosporina o K-252a, un control de agonista interno y un compuesto de control negativo).
Modo de inhibición con respecto a ATP. Los ensayos de cinasa TrkA se realizaron a temperatura ambiente. Se añadieron cuatro concentraciones de compuestos (0, 0,037, 0,11 y 0,33 pM) en mezcla enzima/sustrato usando tecnología acústica, y se incubaron durante 40 min para garantizar que todos los compuestos se equilibraran y se unieran a la enzima. Entonces se añadieron diversas concentraciones de ATP (ATP 10, 100, 200, 350 y 500 pM con 0,2 mg/mL de poli(EY)) para iniciar la reacción. La actividad se monitorizó cada 5-15 min durante la evolución temporal. Dicho análisis cinético muestra que el compuesto D, por ejemplo, inhibe TrkA no competitivamente con respecto a ATP: Gráficos dobles recíprocos de Lineweaver-Burk que muestran diferencias en Vmáx pero no en km para las 4 condiciones.
Modo de inhibición con respecto al sustrato. Los ensayos de cinasa se realizaron en modo similar al estudio de ATP. Se añadieron diversas concentraciones de compuestos (0, 0,037, 0,11 y 0,33 pM) en mezcla enzima/sustrato usando tecnología acústica, y se incubaron durante 40 min para garantizar que todos los compuestos se equilibraran y se unieran a la enzima. Entonces se añadieron ATP 10 pM y diversas concentraciones de sustrato (0,02, 0,05, 0,1, 0,2 y 0,5 mg/mL de poli(EY)) para iniciar la reacción. La actividad se monitorizó cada 5-15 min durante la evolución temporal. Dicho análisis cinético muestra que el compuesto D, por ejemplo, inhibe TrkA no competitivamente con respecto al sustrato: Gráficos dobles recíprocos de Lineweaver-Burk que muestran diferencias en Vmáx pero no en km para las 4 condiciones.
Ensayos de viabilidad y de proliferación celular. Para evaluar la quimiosensibilidad de células tumorales, se mide la viabilidad celular por el ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo® (Promega; WI, EE. UU.) por las instrucciones del fabricante. Brevemente, se cultivan 5 x 103 a 7 x 105 células/mL en placas estériles de 96 pocillos en presencia de concentraciones crecientes de los fármacos (artículo de prueba, 0 a 100 pM), o vehículo en medio RPMI. Las placas se incuban entonces durante 24 a 96 h, y luego se añade 100 pL de reactivo CellTiter-Glo para lisar las células. Después de una incubación de 10 min a temperatura ambiente, la luminiscencia se registra en un luminómetro con un tiempo de integración de 1 s por pocillo. Se normalizaron las señales de luminiscencia para las células tratadas con fármaco por la señal de luminiscencia obtenida de células tratadas con vehículo. Como un método alternativo para cuantificar la viabilidad celular, se usó el método de exclusión con el colorante azul de tripano. Se ensayaron células tratadas con vehículo o fármaco añadiendo disolución de azul de tripano (0,4 % en solución salina tamponada con fosfato [PBS]) al medio de cultivo. Después de 3 min, se compara el número de células muertas que retuvo el colorante con el número total de células para calcular la viabilidad celular. Se usa el software GraphPad Prism 5 para calcular la CI50 y representar la curva efecto-dosis de fármacos. Lector de multiplacas: EnVision 2104 (PerkinElmer). % de variabilidad de control = 100*[(X(tratado_fármaco) - L(nivel_basal))/(H(control_vehículo) - L(nivel_basal))]. Dichos ensayos muestran que, por ejemplo, el Compuesto 12 tiene valores de CI50 de aproximadamente 2 a 5 pM en células humanas de cáncer pancreático (de ATCC) de AsPC-1, MIA PaCa-2, BxPC-3, Capan-1 y Panc-1; aproximadamente 5 pM en células humanas de cáncer de hígado de SK-HEP-1 y HepG2; y aproximadamente 7 pM en células humanas de cáncer de estómago de NCI-N87, después de 24 incubación. Se usan taxol, erlotinib, sorafenib y gemcitabina como controles, y los compuestos de las presentes divulgaciones son sinérgicos o aditivos con gemcitabina en células de cáncer pancreático o son sinérgicos o aditivos con sorafenib en células de cáncer de hígado.
Farmacocinética y biodisponibilidades después del tratamiento oral e intraperitoneal (i.p.) en ratones CD-1. Se determinan la farmacocinética y la biodisponibilidad después del tratamiento oral e i.p. en ratones CD-1 (n=4 por grupo de dosis). Por ejemplo, para el Compuesto 12, la biodisponibilidad oral en ratones CD-1 es aproximadamente el 100 % después de 50 mg/kg de administración oral del fármaco; la biodisponibilidad i.p. es aproximadamente el 100 % después de 50 mg/kg de administración i.p. del fármaco; la semivida de eliminación es aproximadamente 1 h después de la administración intravenosa y aproximadamente 3,5 h después de la administración i.p. y aproximadamente 4,5 h después de la administración oral del Compuesto 12.
Modelo de lesión crónica por constricción (LCC) de dolor neuropático en ratas. El modelo LCC es uno de los modelos de dolor mono-neuropático más comúnmente usados descrito en detalle por primera vez por Bennett y Xie (Bennett GJ, Xie YK. Pain. 1988;33(1):87-107). Imita importantes síntomas de dolor crónico clínico, tales como alodinia mecánica e hiperalgesia térmica. Se produjo la lesión crónica por constricción del nervio ciático atando cuatro ligaduras sueltas alrededor del nervio ciático izquierdo según el método de Bennett y Xie. Este procedimiento produjo alodinia táctil en la pata trasera izquierda. Se usaron filamentos de von Frey calibrados para determinar el umbral mecánico más bajo (táctil) requerido para evocar un brusco reflejo de retirada de la pata en las patas traseras de la rata. Se dejó que las ratas se aclimataran en jaulas de malla de alambre durante 15-20 min antes de la prueba de von Frey. La evaluación de los umbrales de retirada de las patas (PWT) usando filamentos de von Frey se realizó antes de la cirugía LCC (nivel basal pre-cirugía en el día 0). Antes de la administración del fármaco en el día 14, se registró el nivel basal pre-dosis para cada rata. Las ratas se incluyeron en el estudio solo si no presentaron disfunción motora (por ejemplo, arrastre o caída de las patas) y su PWT fue inferior a 4 g. Se usaron ratas de LCC sin tratamiento previo con fármaco (n = 4 - 6 por grupo). El vehículo oral fue 0,5 % de CMC-Na/ 0,1 % de Tween 80 en agua destilada. El control positivo gabapentina se disolvió en el vehículo y se administró por vía oral a 100 mg/kg (por sonda nasogástrica oral). El compuesto de prueba se suspendió en el vehículo y se administró por vía oral a 50 mg/kg y 100 mg/kg. Cada rata de LCC se administró con una dosis oral única de compuesto de prueba, gabapentina o control de vehículo, 2 horas antes de la evaluación de PWT. En dicho modelo de dolor neuropático de rata, por ejemplo, el Compuesto 12, ha mostrado aproximadamente el 48 % de efecto analgésico relativo a 150 mg/kg de dosis oral en comparación con el efecto analgésico producido por la morfina (HCl) a 3 mg/kg, s.c.
Los resultados han mostrado que la administración por vía oral de, por ejemplo, el Compuesto D de la presente divulgación redujo significativamente la alodinia mecánica de ratas de LCC del modelo de dolor neuropático de un modo dependiente de la dosis. Además, a la misma dosis oral de 100 mg/kg, el compuesto D es aproximadamente el 98 % más eficaz en suprimir la alodinia mecánica en el dolor neuropático de LCC en comparación con la gabapentina, la medicación de referencia actual para el dolor neuropático, mientras que incluso 50 mg/kg del compuesto D oral es aproximadamente el 28 % más eficaz que 100 mg/kg de gabapentina oral. Es digno de mención que las ratas de LCC administradas con gabapentina han mostrado somnolencia o descoordinación motora, que está de acuerdo con el efecto secundario conocido de la gabapentina. Sin embargo, no se observó dicho efecto u otra anomalía en ratas de LCC administradas con el compuesto D. Además, no existe diferencia estadísticamente significativa de los efectos anti-alodinia como se mide en el día 14 y en el día 20 para el mismo grupo de ratas de LCC tratadas con la misma dosis oral única del compuesto D a 100 mg/kg, que indica que no existe problema de tolerancia.
Modelo de dolor mono-neuropático de ligadura del nervio espinal (LNE) en ratas. Se realizará el procedimiento quirúrgico según el método descrito por primera vez por Kim y Chung (Kim SH, Chung JM. Pain. 1992;50(3):355-63). Este procedimiento provocará alodinia táctil en la pata trasera izquierda. Las ratas se incluirán en el estudio solo si no presentan disfunción motora (por ejemplo, arrastre o caída de las patas) y su PWT es inferior a 4,0 g.
Los efectos anti-alodinia de la dosis-respuesta del compuesto de prueba: En el día 14 después de cirugía, las ratas se tratarán con el compuesto de prueba en una de cuatro dosis, vehículo o control positivo por sonda nasogástrica oral, y se determina PWT por filamentos de von Frey calibrados en los momentos de tiempo de 0 (justo antes de la administración del fármaco, nivel basal pre-dosis), 0,5, 1,2, 4 y 6 h.
Efectos de tolerancia: 6 días después de la prueba del día 14, es decir, en el día 20 después de la cirugía, se repetirá el mismo procedimiento del día 14 en el día 20 con el mismo grupo de ratas de LCC tratadas con la misma dosis (eficaz) que en el día 14. Se compararán los resultados de los efectos anti-alodinia del compuesto de prueba como se probaron en el día 14 y en el día 20 para ver si existe algún efecto de tolerancia del compuesto de prueba en animales.
Los efectos anti-alodinia de la administración repetida del compuesto de prueba: La administración del compuesto de prueba empezará el día 7 después de la cirugía, una vez al día durante 7 días. Se determinará PWT por filamentos de von Frey calibrados una vez al día, 2 horas después de la administración del compuesto. Después de 7 días de administración, la medición continuará, cada dos días sin administración de compuesto durante otros 7 días. Se determinará PWT en los momentos de tiempo que se dieron anteriormente.
Efectos de hiperalgesia térmica. Se puede evaluar la hiperalgesia térmica en las ratas SNL por la prueba plantar con una dosis única del COMPUESTO DE PRUEBA en los momentos de tiempo que se dieron anteriormente.
Modelo de dolor poli-neuropático diabético inducido por estreptozotocina. La neuropatía periférica diabética es una complicación a largo plazo de la diabetes mellitus. Las ratas recibirán inyecciones i.p. de estreptozotocina (STZ, 50 mg/kg disuelto en tampón citrato a pH 4,5 inmediatamente antes la inyección) para inducir diabetes mellitus dependiente de insulina y producir alodinia táctil. Una semana después, se ensayará el nivel de glucosa en sangre, de muestras tomadas de la vena de la cola, usando tiras reactivas estándar y colorímetro. Solo los animales con un nivel de glucosa en sangre >350 mg/dL se considerarán diabéticos y se incluirán para la prueba. Se desarrollarán las características típicas del dolor neuropático (alodinia táctil) en las patas traseras empezando aproximadamente 2 a 3 semanas después de la inyección de STZ. Después de 4 semanas, se alcanzará normalmente un nivel estable de alodinia. En este momento, se reclutarán las ratas con PWT inferior a 4,5 g para la prueba del compuesto. El estado alodínico seguirá estando intacto hasta la 8a semana después de la inyección de STZ. Todos los animales se observarán diariamente y se pesarán regularmente durante el periodo de estudio. Este modelo de dolor neuropático imita los síntomas de la neuropatía en pacientes diabéticos (Lynch JJ, 3rd, et al Eur J Pharmacol. 1999;364(2-3):141-6; Calcutt NA, J Neurol Sci. 2004;220(1-2):137-9).
Los efectos anti-alodinia de la dosis-respuesta del compuesto de prueba: En el día 28 después de la inyección de STZ, las ratas se tratarán con el compuesto de prueba en una de cuatro dosis, o controles (vehículo y positivo) por sonda nasogástrica oral, y se determinará PWT por filamentos de von Frey calibrados en los momentos de tiempo de 0 (justo antes de la administración del fármaco, nivel basal pre-dosis), 0,5, 1,2, 4 y 6 h.
Efectos de tolerancia: 6 días después de la prueba del día 28, es decir, en el día 34 después de la inyección de STZ, se repetirá el mismo procedimiento del día 28 en el día 34 con el mismo grupo de ratas de tratadas con STZ con la misma dosis (eficaz) que en el día 28. Se compararán los dos resultados de efectos anti-alodinia del compuesto de prueba como se mide en el día 28 y en el día 34 para ver si existe efecto de tolerancia del compuesto de prueba en animales.
Los efectos anti-alodinia de la administración repetida del compuesto de prueba: La administración (p.o.) del compuesto de prueba empezará en el día 21 después de la inyección de STZ, una vez al día durante 7 días. Se determinará PWT por filamentos de von Frey calibrados una vez al día, 1 hora después de la administración del compuesto. Después de 7 días de administración, continuará la medición, cada dos días sin administración de compuesto durante otros 7 días. Se determina PWT en los momentos de tiempo que se dieron anteriormente. Se puede realizar la evaluación de hiperalgesia térmica por prueba plantar en modelos de STZ con una dosis única y se determinará PWL, en los momentos de tiempo que se dieron anteriormente.
Modelo de dolor por carragenina: El modelo de carragenina es un modelo rápido y fiable usado para evaluar la capacidad de los analgésicos para bloquear el dolor inflamatorio. Se ensayan los efectos analgésicos de las combinaciones de artículos de prueba sobre la generación de dolor usando el modelo de dolor inducido por carragenina en ratas. Se administran ratas Sprague-Dawley macho adultas con los fármacos de estudio por vía oral (vehículo, compuestos de la presente divulgación) una vez al día durante 2 días (día -2 y día -1) y 30 minutos antes de la inyección de carragenina en el día 0 (tiempo=0). Para la inyección de carragenina, los animales se anestesian ligeramente y se inyecta 0,1 mL de 2 % de carragenina en la superficie plantar de la pata trasera derecha. El control positivo indometacina (30 mg/kg, p.o.) se administra por vía oral inmediatamente antes de la inyección de carragenina. Se miden los volúmenes de pata (derecha e izquierda) usando un pletismómetro antes de la administración de fármaco en el día -2 y sirven de medición basal. Se miden nuevamente los volúmenes de pata dos horas después de la inyección de carragenina. Se mide el grado de alodinia mecánica por un observador cegado usando filamentos de von Frey aplicados a la superficie plantar de las patas traseras en un orden numérico creciente. Cada filamento aumenta la fuerza aplicada sobre la pata. Los filamentos se aplican hasta que se logra la retirada de la pata del animal. Este procedimiento se lleva a cabo antes de la administración del fármaco (día -2), en el día -1 y en el día 0 a tiempo=0, 20, 40, 60, 80 y 120 minutos después de la carragenina. La fuerza (expresada en gramos) requerida para la retirada de la pata después de la inyección de carragenina se resta de la fuerza requerida para la retirada de la pata antes de la inyección de carragenina. Los resultados se expresan como el cambio medio desde el nivel basal en cinco momentos de tiempo después de la inyección de carragenina. En dicho modelo de dolor en rata, por ejemplo, el Compuesto 12, ha mostrado aproximadamente el 85 % de efecto analgésico relativo a 150 mg/kg de dosis oral en comparación con el efecto analgésico, aproximadamente 100 %, producido por indometacina (30 mg/kg, p.o.).
Evaluación in vivo de la eficacia antitumoral de un compuesto de la fórm ula (I) y/o la fórmula (II) en modelo de ratón de xenoinjerto de cáncer pancreático humano subcutáneo de PANC-1.
Se realizó la eficacia terapéutica in vivo de un compuesto de la fórmula (I) y/o la fórmula (II) (artículo de prueba) y su combinación con gemcitabina en xenoinjertos de cáncer pancreático humano subcutáneo PANC-1 en ratones BALB/c hembra sin pelo (con peso corporal que varió de 18-23 gramos).
Alojamiento de animales: Los animales se mantuvieron en salas de flujo laminar a temperatura y humedad constante con 4 o 3 animales en cada jaula. Temperatura: 22 ± 3 °C. Humedad: 50 ± 20 %. Ciclo de luz: 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad. Jaulas: Se usaron jaulas de policarbonato de 300 mm x 180 mm x 150 mm incrustadas con el material de madera blanda. El lecho de paja se cambió dos veces a la semana. Dieta: Los animales tuvieron acceso libre a una dieta certificada de laboratorio comercial. Las concentraciones de contaminantes en la dieta se analizan rutinariamente por los fabricantes para garantizar que los contaminantes estén por debajo de su máximo permisible y así no afectan el crecimiento tumoral.
Agua: Los animales tuvieron acceso libre a agua de beber estéril. Identificación de jaulas: Las etiquetas de identificación para cada jaula contuvieron la siguiente información: número de animales, sexo, raza, fecha de recepción, tratamiento, número de grupo y fecha de inicio del tratamiento. Brevemente, se compró originalmente la estirpe celular PANC-1 de ATCC (CRL-1469) y la estirpe de células primarias PANC-1 derivó de tumores de xenoinjerto por vía subcutánea de PANC-1. Las células primarias PANC-1 se mantuvieron in vitro como cultivo en monocapa en medio DMEM complementado con 10 % de suero bovino fetal inactivado por calor, 100 U/mL de penicilina y 100 pg/mL de estreptomicina y L-glutamina (2 mM) a 37 °C en una atmósfera de 5 % de CÜ2-aire. Se recogieron las células que crecían en la fase exponencial y se contaron para la inoculación tumoral. Inoculación y aleatorización de células tumorales: Cada animal se inoculó por vía subcutánea en el flanco derecho con las células tumorales primarias PANC-1 (5 x 106/animal) en 0,1 mL de PBS. Se dejó sin perturbación el desarrollo del tumor hasta que el volumen medio del tumor alcanzó aproximadamente 85 mm3. Entonces se aleatorizaron los animales a 6 grupos, consistiendo cada grupo en 8 animales. Se administraron los artículos de prueba a los animales que tenían el tumor según regímenes predeterminados. Todos los procedimientos relacionados con la manipulación, el cuidado y el tratamiento de los animales en este estudio se realizaron según las pautas autorizadas por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales (IACUC) del laboratorio de ensayo siguiendo la orientación de la Asociación para la Evaluación y Acreditación del Cuidado de Animales de Laboratorio (AAALAC). En el momento el seguimiento rutinario, los animales se comprobaron para cualquier efecto del crecimiento tumoral sobre el comportamiento normal, tal como la movilidad, el consumo de comida y agua (solo mirando), aumento/pérdida de peso corporal (PC) (el PC se midió dos veces a la semana), ojos pegados/apelmazamiento del pelo y cualquier otro efecto anormal. Se registraron la muerte y los signos clínicos observados basándose en los números de animales dentro de cada subconjunto.
Medición del tumor y los criterios de valoración: Los criterios de valoración principales fueron evaluar si el crecimiento tumoral se podría inhibir. La medición del tumor se realizó dos veces a la semana con un compás calibrador y el volumen del tumor (mm3) se estima usando la fórmula: TV=a x b2/2 , donde a y b son los diámetros largo y corto de un tumor, respectivamente. Los tamaños de los tumores se usaron entonces para el valor T/C y TGI (inhibición del crecimiento tumoral), que son indicadores de la eficacia antitumoral. El valor T/C (en porcentaje) es una indicación del efecto antitumoral. T y C son los volúmenes medios de los grupos tratados y de control, respectivamente, en un día dado. El cambio de PC, expresado como %, se calcula usando la siguiente fórmula: Cambio de PC (%) = (PC_DíaX/PC_Día0) x 100, donde PC_DíaX es PC en un día dado y PC_Día0 era PC en el día 0 (inoculación del tumor).
Recogida de muestras de tumor: Se ultracongelaron dos muestras tumorales del grupo 1,2 y 3, respectivamente; seis muestras tumorales del grupo 4; cinco muestras tumorales del grupo 5 y 6, respectivamente, en nitrógeno líquido y se mantuvieron a -80 °C. Se recogieron 22 muestras tumorales totales. Análisis estadísticos: Se realizó una ANOVA unilateral para comparar volúmenes de tumor entre grupos. Todos los datos se analizaron usando el software SPSS 17.0; p < 0,05 se consideró estadísticamente significativo. La eficacia antitumoral in vivo del Compuesto 12, tanto sola como en combinación con gemcitabina, se enumera en las dos tablas siguientes. Los resultados indicaron que el Compuesto 12 era eficaz en reducir el crecimiento tumoral, tanto solo como en combinación con la actual medicina de referencia, la gemcitabina y, la combinación del Compuesto 12 y gemcitabina mostraron grandes esfuerzos sinérgicos y, que tenían mayor reducción tumoral que cualquiera del Compuesto 12 o la gemcitabina sola.
Volúmenes medios de tumor de diferentes grupos
Volumen de tumor (mm3)a
Días Gemcitabina 10 Gemcitabina 20 Vehículo Gemcitabina Gemcitabina
10 mg/kg 20 mg/kg Compuesto 12 mg/kg mg/kg
Compuesto 12 Compuesto 12 7 84 ± 5 83 ± 4 83 ± 3 84 ± 4 85 ± 5 82 ± 4
11 149 ± 11 142 ± 12 109 ± 8 111 ± 5 90 ± 6 89 ± 6
14 193 ± 15 174 ± 9 138 ± 9 157 ± 15 128 ± 12 115 ± 7
18 357 ± 25 346 ± 21 184 ± 13 234 ± 8 138 ± 8 127 ± 10
19 402 ± 27 374 ± 19 216 ± 18 276 ± 27 150 ± 10 143 ± 7
Nota: aMedia ± EEM
Actividad antitumoral del Compuesto 12 y su combinación con gemcitabina en el tratamiento de modelo de xenoinjerto de cáncer pancreático humano subcutáneo de PANC-1 Tratamiento Volumen de tum or (mm3, D18)a Valor de p b TGI (%, D18) G1: Vehículo 357 ± 25 -- --G2: Gemcitabina 10 mg/kg 346 ± 21 1,000 3
G3: Gemcitabina 20 mg/kg 184 ± 13 0,001 48
G4: Compuesto 12 234 ± 8 0,018 34
G5: Gemcitabina 10 mg/kg Compuesto 12 138 ± 8 < 0,001 61
G6: Gemcitabina 20 mg/kg Compuesto 12 127 ± 10 < 0,001 64
Nota: aMedia ± EEM; frente a control.
Valor de p: G2 frente a G3 < 0,001; G2 frente a G4 = 0,008; G2 frente a G5 < 0,001; G2 frente a G6 < 0,004; G3 frente a G4 = 0,094; G3 frente a G5 = 0,134; G3 frente a G6 = 0,062;
G4 frente a G5 < 0,001; G4 frente a G6 < 0,001;
G5 frente a G6 = 0,998
5.4 USOS TERAPÉUTICOS
Según la presente divulgación, un compuesto de la presente divulgación, o una sal, solvato y/o éster del mismo, o una composición farmacéutica que contiene el compuesto, o una sal, solvato y/o éster el mismo, se administra a un paciente, preferentemente un humano, que padece una variedad de trastornos. Estos incluyen cánceres, ansiedad, trastorno de dolor generalizado, dolor agudo, dolor crónico, dolor inflamatorio y dolor neuropático.
Aunque la divulgación se ha descrito e ilustrado con referencia a ciertas realizaciones preferidas, los expertos en la técnica apreciarán que en ellas se pueden hacer diversos cambios, modificaciones y sustituciones sin apartarse del alcance de la divulgación.
5.5 ADMINISTRACIÓN TERAPÉUTICA/PROFILÁCTICA
Los presentes compuestos, o sales, solvatos y/o ésteres de los mismos, o composiciones farmacéuticas que contienen los presentes compuestos, o sales, solvatos y/o ésteres de los mismos, se pueden usar ventajosamente en la medicina humana. Como se describe previamente en la Sección 6.4 anterior, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento o la prevención de diversas enfermedades.
Cuando se usa para tratar o prevenir las enfermedades o trastornos anteriormente mencionados, los presentes compuestos se pueden administrar o aplicar únicamente, o en combinación con otros agentes activos (por ejemplo, otros fármacos para el dolor).
La presente divulgación proporciona compuestos de la presente divulgación, o sales, solvatos y/o ésteres de los mismos, para su uso en métodos de tratamiento y profilaxis. El paciente puede ser un animal, más preferentemente, un mamífero y, lo más preferentemente, un humano.
Los presentes compuestos, o sales, solvatos y/o ésteres de los mismos, se pueden administrar por vía oral. Los presentes compuestos, o sales, solvatos y/o ésteres de los mismos, también se pueden administrar por cualquier otra vía conveniente, por ejemplo, por infusión o inyección en bolo, por absorción a través de los revestimientos epiteliales o mucocutáneos (por ejemplo, mucosa oral, mucosa rectal e intestinal, etc.). La administración puede ser sistémica o local. Se conocen diversos sistemas de administración (por ejemplo, encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, etc.) que se pueden usar para administrar un compuesto y/o composición farmacéutica de los mismos. Los métodos de administración incluyen, pero no se limitan a, vía intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intranasal, intracerebral, intravaginal, transdérmica, rectal, por inhalación o por vía tópica, particularmente a los oídos, la nariz, los ojos o la piel. El modo de administración preferido se deja a criterio del médico y dependerá en parte del sitio de la afección médica. En la mayoría de los casos, la administración dará como resultado la liberación de los presentes compuestos, o sales, solvatos y/o ésteres de los mismos, en la circulación sanguínea de un paciente.
En realizaciones específicas, puede ser conveniente administrar uno o más de los presentes compuestos, o sales, solvatos y/o ésteres de los mismos, por vía local al área en necesidad de tratamiento. Esto se puede lograr, por ejemplo, y no a modo de limitación, por infusión local durante una cirugía, administración tópica, por ejemplo, junto con un apósito para heridas después de cirugía, por inyección, por medio de un catéter, por medio de un supositorio, o por medio de un implante, siendo dicho implante de un material poroso, no poroso o gelatinoso que incluye membranas, tales como membranas sialásticas, o fibras. En algunas realizaciones, la administración se puede llevar a cabo por inyección directa en el sitio (o primer sitio) del cáncer o artritis.
En ciertas realizaciones, se puede desear introducir uno o más de los presentes compuestos, o sales, solvatos y/o ésteres de los mismos, en el sistema nervioso central de un paciente por cualquier vía adecuada, que incluye inyección intraventricular, intratecal y epidural. La inyección intraventricular se puede facilitar por un catéter intraventricular, por ejemplo, unido a un depósito, tal como un depósito de Ommaya.
Los presentes compuestos, o sales, solvatos y/o ésteres de los mismos, también se pueden administrar directamente al pulmón por inhalación. Para administración por inhalación, los presentes compuestos, o sales, solvatos y/o ésteres de los mismos, se pueden administrar convenientemente al pulmón por varios dispositivos diferentes. Por ejemplo, se puede usar un inhalador de dosis medida ("MDI"), que utiliza botes que contienen un propulsor adecuado de baja ebullición (por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono o cualquier otro gas adecuado), para administrar los compuestos de la divulgación directamente al pulmón.
Alternativamente, se puede usar un dispositivo inhalador de polvo seco ("DPI") para administrar los presentes compuestos, o sales, solvatos y/o ésteres de los mismos, al pulmón. Los dispositivos DPI usan normalmente un mecanismo, tal como una explosión de gas para crear una nube de polvo seco dentro de un recipiente, que puede entonces ser inhalada por el paciente. Los dispositivos DPI también se conocen bien en la técnica. Una variación popular es el sistema DPI de dosis múltiple ("MDDPr'), que permite la administración de más de una dosis terapéutica. Por ejemplo, se pueden formular cápsulas y cartuchos de gelatina para su uso en un inhalador o insuflador que contienen una mezcla en polvo de un compuesto de la divulgación y una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidón para estos sistemas.
Otro tipo de dispositivo que se puede usar para administrar los presentes compuestos, o sales, solvatos y/o ásteres de los mismos, al pulmón es un dispositivo de pulverización de líquido suministrado, por ejemplo, por Aradigm Corporation, Hayward, CA. Los sistemas de pulverización de líquido usan orificios de boquilla extremadamente pequeños para aerosolizar las formulaciones de fármaco líquido que pueden entonces ser directamente inhaladas en el pulmón.
En algunas realizaciones, se usa un nebulizador para administrar los presentes compuestos, o sales, solvatos y/o ásteres de los mismos, al pulmón. Los nebulizadores crean aerosoles de formulaciones líquidas de fármaco usando, por ejemplo, energía ultrasónica para formar partículas finas que pueden ser fácilmente inhaladas (véase, por ejemplo, Verschoyle et al., British J. Cancer, 1999, 80, Supl. 2, 96). Están disponibles nebulizadores de varias fuentes comerciales, tales como Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd. Aventis y Batelle Pulmonary Therapeutics.
En otras realizaciones, se usa un dispositivo de aerosol electrohidrodinámico ("EHD") para administrar los presentes compuestos, o sales, solvatos y/o ásteres de los mismos, al pulmón. Los dispositivos de aerosol EHD usan energía eléctrica para aerosolizar disoluciones o suspensiones líquidas de fármaco (véase, por ejemplo, Noakes et al., patente de Estados Unidos N° 4.765.539). Las propiedades electroquímicas de la formulación pueden ser parámetros importantes a optimizar cuando se suministran los presentes compuestos, o sales, solvatos y/o ásteres de los mismos, al pulmón con un dispositivo de aerosol EHD y dicha optimización se realiza rutinariamente por un experto en la técnica. Los dispositivos de aerosol EHD pueden suministrar más eficientemente los fármacos al pulmón que las tecnologías de administración pulmonar existentes.
En otras realizaciones, los presentes compuestos, o sales, solvatos y/o ésteres de los mismos, se pueden administrar en una vesícula, en particular un liposoma (véanse, Langer, 1990, Science, 249:1527-1533; Treat et al., en "Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer", Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989); véase en general "Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer", Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989)).
En otras realizaciones, los presentes compuestos, o sales, solvatos y/o ésteres de los mismos, se pueden administrar por sistemas de liberación sostenida. En otras realizaciones más, el sistema de liberación sostenida es un sistema de liberación sostenida oral. En otras realizaciones más, se puede usar una bomba (véanse, Langer, arriba; Sefton, 1987, CRC Crit Ref Biomed Eng. 14:201; Saudek et al., 1989, N. Engl. J Med. 321:574).
En otras realizaciones más, se pueden usar materiales poliméricos en las composiciones farmacéuticas que contienen los presentes compuestos, o sales, solvatos y/o ésteres de los mismos (para materiales poliméricos a modo de ejemplo véanse "Medical Applications of Controlled Release", Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); "Controlled Drug Bioavailability", Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, 1983, J Macromol. Sci. Rev. Macromol Chem. 23:61; véase también Levy et al., 1985, Science 228: 190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71:105). En otras realizaciones más, se usan materiales poliméricos para la administración de liberación sostenida de composiciones farmacéuticas orales. Los polímeros a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxietilcelulosa (lo más preferido, hidroxipropilmetilcelulosa). Se han descrito otros éteres de celulosa (Alderman, Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr., 1984, 5(3) 1-9). El experto conoce bien los factores que afectan la liberación de fármacos y se han descrito en la técnica (Bamba et al., Int. J. Pharm., 1979, 2, 307).
En otras realizaciones, se pueden usar preparaciones de recubrimiento estérico para la administración de liberación sostenida oral. Los materiales de recubrimiento incluyen, pero no se limitan a, polímeros con una solubilidad dependiente del pH (es decir, liberación controlada por el pH), polímeros con una tasa de hinchamiento lenta o dependiente del pH, disolución o erosión (es decir, liberación controlada por el tiempo), polímeros que son degradados por enzimas (es decir, liberación controlada por enzimas) y polímeros que forman capas firmes que son destruidas por un aumento en la presión (es decir, liberación controlada por la presión).
En otras realizaciones más, se usan sistemas de administración osmótica para la administración de liberación sostenida oral (Verma et al., Drug Dev. Ind. Pharm., 2000, 26:695-708). En otras realizaciones más, se usan dispositivos osmóticos OROS™ para los dispositivos de administración de liberación sostenida oral (Theeuwes et al., patente de Estados Unidos N° 3.845.770; Theeuwes et al., patente de Estados Unidos N° 3.916.899).
En otras realizaciones más, se puede poner un sistema de liberación controlada en proximidad de la diana de los presentes compuestos, o sales, solvatos y/o ésteres de los mismos, requiriéndose así solo una fracción de la dosis sistémica (véase, por ejemplo, Goodson, en "Medical Applications of Controlled Release", arriba, vol. 2, pp. 115­ 138 (1984)). También se pueden usar otros sistemas de liberación controlada tratados en Langer, 1990, Science 249:1527-1533.
5.6 COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS DE LA DIVULGACIÓN
En un aspecto, la presente divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la presente divulgación que incluyen el compuesto que tiene la fórmula estructural (I) y/o la fórmula (II) y cualquiera de sus grupos subgenéricos y realizaciones específicas descritas anteriormente en la Sección 5.2.
Las presentes composiciones farmacéuticas contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la presente divulgación, o sales, solvatos y/o ésteres de los mismos, preferentemente en forma purificada, junto con una cantidad adecuada de un vehículo farmacéuticamente aceptable, de manera que se proporcione una forma para la adecuada administración a un paciente. Cuando se administran a un paciente, los presentes compuestos y los vehículos farmacéuticamente aceptables son preferentemente estériles. El agua es un vehículo preferido cuando un compuesto se administra por vía intravenosa. También se pueden emplear soluciones salinas y disoluciones acuosas de dextrosa y glicerol como vehículos líquidos, particularmente para disoluciones inyectables. Los vehículos farmacéuticos adecuados también incluyen excipientes, tales como almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, caliza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro sódico, leche desnatada en polvo, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. Las presentes composiciones farmacéuticas, si se desea, también pueden contener cantidades menores de humectantes o emulsionantes, o agentes de tamponamiento del pH. Además, se pueden usar auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas se pueden fabricar por medio de procesos convencionales de mezcla, disolución granulación, preparación de comprimidos recubiertos de azúcar, trituración, emulsión, encapsulación, atrapamiento o liofilización. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular de manera convencional usando uno o más vehículos, diluyentes, excipientes o auxiliares fisiológicamente aceptables, que facilitan el procesamiento de los compuestos de la divulgación en preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de la vía de administración elegida.
Las presentes composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de disoluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, píldoras, pellas, cápsulas, cápsulas que contienen líquidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles, esprays, suspensiones, o cualquier otra forma adecuada para su uso. En algunas realizaciones, el vehículo farmacéuticamente aceptable es una cápsula (véase, por ejemplo, Grosswald et al., patente de Estados Unidos N° 5.698.155). Se han descrito en la técnica otros ejemplos de vehículos farmacéuticos adecuados (véase Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Philadelphia College of Pharmacy and Science, 20a edición, 2000).
Para administración tópica, un compuesto se puede formular como disoluciones, geles, pomadas, cremas, suspensiones, etc., como es muy conocido en la técnica.
Las formulaciones sistémicas incluyen las diseñadas para administración por inyección, por ejemplo, inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intratecal o intraperitoneal, así como las diseñadas para administración transdérmica, transmucosa, oral o pulmonar. Se pueden preparar formulaciones sistémicas en combinación con un agente activo adicional, tal como otro agente antineoplásico.
En algunas realizaciones, los presentes compuestos, o sales, solvatos y/o ésteres de los mismos, se formulan según procedimientos rutinarios como una composición farmacéutica adaptada para administración intravenosa a los seres humanos. Normalmente, los compuestos para administración intravenosa son disoluciones en tampón acuoso isotónico estéril. Para inyección, los presentes compuestos, o sales, solvatos y/o ésteres de los mismos, se pueden formular en disoluciones acuosas, preferentemente en tampones fisiológicamente compatibles, tales como disolución de Hank, disolución de Ringer o tampón de solución salina fisiológica. La disolución puede contener agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Cuando sea necesario, las composiciones farmacéuticas también pueden incluir un solubilizante. Las composiciones farmacéuticas para administración intravenosa pueden incluir opcionalmente un anestésico local, tal como lignocaína para aliviar el dolor en el sitio de la inyección. En general, los componentes se suministran ya sea por separado o mezclados juntos en forma farmacéutica unitaria, por ejemplo, como un polvo liofilizado o concentrado sin agua en un envase herméticamente sellado, tal como una ampolla o sobre que indica la cantidad de agente activo. Cuando los presentes compuestos, o sales, solvatos y/o ésteres de los mismos, se administran por infusión, se pueden dispensar, por ejemplo, con una botella de infusión que contiene agua estéril de calidad farmacéutica o solución salina. Cuando los presentes compuestos, o sales, solvatos y/o ésteres de los mismos, se administran por inyección, se puede proporcionar una ampolla de agua estéril para inyección o solución salina de manera que los componentes se puedan mezclar antes de la administración.
Para administración transmucosa, se usan penetrantes apropiados para la barrera que se va a atravesar en la formulación. Dichos penetrantes son, en general, conocidos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas para administración oral pueden estar en forma de, por ejemplo, comprimidos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas o aceitosas, gránulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes o elixires. Las composiciones farmacéuticas administradas por vía oral pueden contener uno o más agentes opcionales, por ejemplo, edulcorantes, tales como fructosa, aspartamo o sacarina; aromatizantes, tales como menta, aceite de gaulteria o colorantes y conservantes de cereza, para proporcionar una preparación farmacéuticamente sabrosa. Además, en forma de comprimido o píldora, las composiciones se pueden recubrir para retardar la disgregación y absorción en el tubo gastrointestinal, proporcionándose así una acción sostenida durante un periodo de tiempo prolongado. Las membranas selectivamente permeables que rodean un compuesto de conducción osmóticamente activo también son adecuadas para los compuestos administrados por vía oral de la divulgación. En estas plataformas posteriores, el líquido del entorno que rodea la cápsula se empapa por el compuesto de conducción, que se hincha para desplazar el agente o la composición de agente a través de una abertura. Estas plataformas de administración pueden proporcionar un perfil de administración esencialmente de orden cero, a diferencia de los perfiles en punta de las formulaciones de liberación inmediata. También se puede usar un material de retraso del tiempo, tal como monoestearato de glicerol o estearato de glicerol. Las composiciones orales pueden incluir vehículos estándar, tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Dichos vehículos son preferentemente de calidad farmacéutica.
Para preparaciones líquidas orales, tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y disoluciones, los vehículos adecuados, excipientes o diluyentes incluyen agua, solución salina, alquilenglicoles (por ejemplo, propilenglicol), polialquilenglicoles (por ejemplo, polietilenglicol), aceites, alcoholes, tampones ligeramente ácidos entre pH 4 y pH 6 (por ejemplo, acetato, citrato, ascorbato de entre aproximadamente 5,0 mM y aproximadamente 50,0 mM), etc. Además, se pueden añadir aromatizantes, conservantes, colorantes, sales biliares, acilcarnitinas y similares.
Para administración por vía oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de comprimidos, pastillas para chupar, etc., formuladas de manera convencional.
Las formulaciones de fármaco líquido adecuadas para su uso con nebulizadores y dispositivos de pulverización de líquido y dispositivos de aerosol EHD incluirán normalmente un compuesto de la divulgación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el vehículo farmacéuticamente aceptable es un líquido, tal como alcohol, agua, polietilenglicol o un perfluorocarburo. Opcionalmente, se puede añadir otro material para alterar las propiedades de aerosol de la disolución o suspensión de los compuestos desvelados en el presente documento. Preferentemente, este material es líquido, tal como un alcohol, glicol, poliglicol o un ácido graso. Los expertos en la técnica conocen otros métodos de formulación de disoluciones de fármaco líquido o suspensión adecuados para su uso en los dispositivos de aerosol (véase, por ejemplo, Biesalski, patente de Estados Unidos N° 5.112.598; Biesalski, patente de Estados Unidos N° 5.556.611).
Los presentes compuestos, o sales, solvatos y/o ésteres de los mismos, también se pueden formular en composiciones farmacéuticas rectales o vaginales, tales como supositorios o enemas de retención que contienen, por ejemplo, bases de supositorio convencionales, tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Además de las formulaciones descritas previamente, los presentes compuestos, o sales, solvatos y/o ésteres de los mismos, también se pueden formular como una preparación de liberación prolongada. Dichas formulaciones de acción prolongada se pueden administrar por implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o por vía intramuscular) o por inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los presentes compuestos, o sales, solvatos y/o ésteres de los mismos, se pueden formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados moderadamente solubles, por ejemplo, como una sal moderadamente soluble.
5.7 DOSIS TERAPÉUTICAS
Los presentes compuestos, o una sal, solvato o hidrato de los mismos, y se proporciona un vehículo farmacéuticamente aceptable se usarán, en general, en una cantidad eficaz para lograr el fin previsto. Para su uso para tratar o prevenir enfermedades o trastornos caracterizados por la apoptosis regulada por disminución, los compuestos y/o composiciones farmacéuticas de los mismos se administran o aplican en una cantidad terapéuticamente eficaz.
La cantidad de los presentes compuestos, o sales, solvatos y/o ésteres de los mismos, que será eficaz en el tratamiento de un trastorno o afección particular desvelado en el presente documento, dependerá de la naturaleza del trastorno o la afección, y se puede determinar por técnicas clínicas convencionales conocidas en la técnica. Además, se pueden emplear opcionalmente ensayos in vitro o in vivo para ayudar a identificar intervalos de administración óptimos. La cantidad administrada de los presentes compuestos, o sales, solvatos y/o ésteres de los mismos, dependerá, por supuesto, de, entre otros factores, el sujeto que está tratándose, el peso del sujeto, la intensidad el sufrimiento, el modo de administración y el criterio del médico prescriptor.
Por ejemplo, la dosis se puede administrar en una composición farmacéutica por una administración única, por múltiples administraciones o liberación controlada. En alguna realización, los presentes compuestos, o sales, solvatos y/o ésteres de los mismos, se administran por administración de liberación sostenida oral. La administración se puede repetir intermitentemente, se puede proporcionar sola o en combinación con otros fármacos, y puede continuar mientras se requiera para el tratamiento eficaz del estado de enfermedad o trastorno.
Los intervalos de dosis adecuados para la administración por vía oral (la forma farmacéutica unitaria oral) a un paciente en necesidad dependen de la potencia de los presentes compuestos, pero, en general, son entre aproximadamente 0,001 mg y aproximadamente 200 mg de un compuesto de la divulgación por kilogramo de peso corporal; más preferentemente, entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 50 mg de un compuesto de la divulgación por kilogramo de peso corporal; todavía más preferentemente, entre aproximadamente 0,05 mg y aproximadamente 20 mg de un compuesto de la divulgación por kilogramo de peso corporal; y el paciente es un animal; más preferentemente, un mamífero; y lo más preferentemente, un humano. Los intervalos de administración pueden ser determinados fácilmente por métodos conocidos por el experto en la técnica.
Los intervalos de dosis adecuados para administración intravenosa (i.v.) a un paciente en necesidad son aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal; más preferentemente, entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 20 mg de un compuesto de la divulgación por kilogramo de peso corporal; y el paciente es un animal; más preferentemente, un mamífero; y lo más preferentemente, un humano. Los intervalos de administración adecuados para administración intranasal a un paciente en necesidad son, en general, aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal; más preferentemente, entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 1 mg de un compuesto de la divulgación por kilogramo de peso corporal; y el paciente es un animal; más preferentemente, un mamífero; y lo más preferentemente, un humano. Los supositorios contienen, en general, aproximadamente 0,01 miligramos a aproximadamente 50 miligramos de un compuesto de la divulgación por kilogramo de peso corporal y comprenden principio activo en el intervalo de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 10 % en peso. Las dosis recomendadas para administración intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, epidural, sublingual o intracerebral a un paciente en necesidad están en el intervalo de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 200 mg por kilogramo de peso corporal; y el paciente es un animal; más preferentemente, un mamífero; y lo más preferentemente, un humano. Las dosis eficaces se pueden extrapolar de curvas de dosis-respuesta derivadas de sistemas de prueba de modelos in vitro o en animales. Dichos modelos animales y sistemas se conocen bien en la técnica.
Los presentes compuestos, o sales, solvatos y/o ésteres de los mismos, se ensayan preferentemente in vitro e in vivo para la actividad terapéutica o profiláctica deseada, antes de su uso en seres humanos. Por ejemplo, se pueden usar ensayos in vitro para determinar si se prefiere la administración de un compuesto específico de la divulgación o una combinación de compuestos para inducir la apoptosis o la transducción de señales en células que expresan en exceso proteínas bcl-2 o proteínas cinasas. También se puede demostrar que los presentes compuestos, o sales, solvatos y/o ésteres de los mismos, son eficaces y seguros usando sistemas de modelo animal.
Preferentemente, una dosis terapéuticamente eficaz de los presentes compuestos, o sales, solvatos y/o ésteres de los mismos, proporcionará beneficio terapéutico sin causar una toxicidad considerable. La toxicidad de los presentes compuestos, o sales, solvatos y/o ésteres de los mismos, se puede determinar usando procedimientos farmacéuticos convencionales y puede ser fácilmente determinada por el experto. La relación de dosis entre efecto tóxico y terapéutico es el índice terapéutico. Los presentes compuestos, o sales, solvatos y/o ésteres de los mismos presentan, en general, índices terapéuticos particularmente altos en el tratamiento de enfermedad y trastornos asociados a la apoptosis. La dosis de los presentes compuestos, o sales, solvatos y/o ésteres de los mismos, estará preferentemente dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen una dosis eficaz con poca o ninguna toxicidad.
5.8 TERAPIA DE COMBINACIÓN
En ciertas realizaciones de la presente divulgación, los presentes compuestos, o sales, solvatos y/o ésteres de los mismos, se pueden usar en terapia de combinación con al menos un agente activo o terapéutico adicional. Los presentes compuestos, o sales, solvatos y/o ésteres de los mismos, y el al menos un agente activo o terapéutico adicional pueden actuar aditivamente o, más preferentemente, sinérgicamente. En algunas realizaciones, los presentes compuestos, o sales, solvatos y/o ésteres de los mismos, se administran simultáneamente, uno detrás de otro, o por separado con la administración de otro agente terapéutico. Los agentes activos o quimioterapéuticos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, aceglatona, aclarubicina, altretamina, aminoglutetimida; ácido 5-aminolevulínico, amsacrina, anastrozol, clorhidrato de ancitabina, anticuerpo 17-la, inmunoglobulinas antilinfocitos, antineoplaston a10, asparaginasa, pegaspargasa, azacitidina, azatioprina, batimastat, derivado de benzoporfirina, bicalutamida, clorhidrato de bisantreno, sulfato de bleomicina, brequinar sodio, broxuridina, busulfán, campath-H, caracemida, carbetimer, carboplatino, carbocuona, carmofur, carmustina, clorambucilo, clorozotocina, cromomicina, cisplatino, cladribina, Corynebacterium parvum, ciclofosfamida, ciclosporina, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, clorhidrato de daunorubicina, decitabina, diacicuona, diclorodietilsulfuro, didemnina b., docetaxel, doxifluridina, clorhidrato de doxorubicina, droloxifeno, equinomicina, edatrexato, eliptinio, elmustina, enloplatino, enocitabina, clorhidrato de epirubicina, erlotinib, fosfato sódico de estramustina, etanidazol, etoglúcido, etopósido, clorhidrato de fadrozol, fazarabina, fenretinida, floxuridina, fosfato de fludarabina, fluorouracilo, flutamida, formestano, fotemustina, nitrato de galio, gemcitabina, gusperimus, homoharringtonina, hidroxiurea, clorhidrato de idarubicina, ifosfamida, ilmofosina, tosilato de improsulfano, inolimomab, interleucina-2; irinotecán, jm-216, letrozol, gamolenato de litio, lobaplatino, lomustina, lonidamina, mafosfamida, melfalán, menogarilo, mercaptopurina, metotrexato, metotrexato sódico, miboplatino, miltefosina, misonidazol, mitobronitol, diclorhidrato de mitoguazona, mitolactol, mitomicina, mitotano, clorhidrato de mitoxantrona, mizoribina, mopidamol, muitlaichilpéptido, muromonab-cd3, clorhidrato de mustina, ácido micofenólico, micofenolato mofetilo, nedaplatino, nilutamida, clorhidrato de nimustina, oxaliplatino, paclitaxel, pcnu, penostatina, sulfato de peplomicina, pipobromano, pirarubicina, isetionato de piritrexim, clorhidrato de piroxantrona, plicamicina, porfimer sodio, prednimustina, clorhidrato de procarbazina, raltitrexed, ranimustina, razoxano, rogletimida, roquinimex, sebriplatino, semustina, sirolimus, sizofiran, sobuzoxano, bromebrato sódico, sorafenib, ácido esparfósico, esparfosato sódico, estreptozocina, sulofenur, tacrolimus, tamoxifeno, tegafur, clorhidrato de teloxantrona, temozolomida, tenipósido, testolactona, mesotetrafenilporfina-sulfonato tetrasódico, tioguanina, tioinosina, tiotepa, topotecán, toremifeno, treosulfano, trimetrexato, trofosfamida, factor de necrosis tumoral, ubenimex, uramustina, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, sulfato de vindesina, tartrato de vinorelbina, vorozol, zinostatina, zolimomab aritox y clorhidrato de zorubicina, y similares, ya sea individualmente o en cualquier combinación, un inhibidor de proteína cinasa A (PKA), un inhibidor de la señalización de AMPc, un inhibidor de una proteína cinasa PKC (épsilon o alfa o beta), un inhibidor de Bcl-2 (Bcl-2, o MCL-1 o Bcl-xL), un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas, un anestésico local, un anticonvulsivo, un antidepresivo, un agonista de los receptores de opioides y un neuroléptico, una benzodiacepina, un barbitúrico, un neuroesteroide y un anestésico para inhalación, un anestésico y otro analgésico.
La descripción detallada anterior se ha dado para claridad de entendimiento solo y no se deben entender de las mismas limitaciones innecesarias ya que las modificaciones serán obvias para los expertos en la técnica. No es una admisión de que cualquiera de la información proporcionada en el presente documento sea estado de la técnica o relevante para las divulgaciones presentemente reivindicadas, ni que cualquier publicación específicamente o implícitamente citada sea estado de la técnica.
Se describen en el presente documento realizaciones de la presente divulgación, que incluyen el mejor modo conocido para que los inventores lleven a cabo la divulgación. Las variaciones de las realizaciones preferidas pueden llegar a ser evidentes para los expertos habituales en la técnica tras la lectura de la descripción anterior. Los inventores esperan que los expertos en la técnica empleen dichas variaciones según convenga, y los inventores pretenden que la divulgación se ponga en práctica de otro modo distinto al específicamente descrito en el presente documento. Por consiguiente, la presente divulgación incluye todas las modificaciones y equivalentes de la materia citada en las reivindicaciones adjuntas a la presente como se permite por la ley aplicable. Además, cualquier combinación de los elementos anteriormente descritos en todas las posibles variaciones de los mismos está englobada por la divulgación, a menos que se indique lo contrario en el presente documento o se contradiga claramente de otro modo por el contexto.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene una fórmula estructural (I):
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o una sal, solvato o éster de los mismos;
en donde:
A1 y A2 son independientemente oxígeno o azufre;
R1 representa NH2 o R7;
R2 representa NR7 o CR7R10;
R3, R5, R6 y R9 son independientemente R7;
R4 representa halógeno, CN, NO2 , CF3 , -(CHR)nCOOR11, -(CHR)nSO2 R11, haloalquilo C1-4, -O-haloalquilo C1-4, alquilo C2-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CHR)narilo C6-10, -(CHR)nheterociclo C5-8, -(CHR)ncicloalquilo C3-8, -O-arilo C6-10, -O-heterociclo C5-10, -(CHR)nC(O)CF3, -(CHR)nC(OH)(CF3)2, -(CH2)nhalógeno, -OR10, -NR11R12, -NRaCOR11, -NRaCOOR11, -NRaSO2 R11, -NRaCONR11R12, -COR11, tetrazol, -(CHR)ntetrazol, -S-alquilo C1-6 o -CONR11R12, en donde cada dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo y heterociclo se sustituye independientemente opcionalmente con 1 a 2 grupos de R8;
R7 y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, CN, NH2 , NO2 , haloalquilo C1-4, -O-haloalquilo C1-4, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CHR)narilo C6-10, -(CHR)nheterociclo C5-8, -(CHR)ncicloalquilo C3-8, -O-arilo C6-10, -O-heterociclo C5-10, -C(O)CF3, -(CH2)nhalógeno, -(CHR)n-(O)n-C(=O)R8, -(CHR)n-(S)n-C(=O)R8, -ORa, -NR11R12, -NRaCOR11, -NRaCOORa, -NRaSO2R, -NRaCONR11R12, -CORa, -(CHR)nCOORa, -S-alquilo C1-6 y -CONR11R12, en donde cada dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo y heterociclo se sustituye independientemente opcionalmente con 1 a 2 grupos de R8; R11 y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, NRaC(=O)R, halógeno, CN, NH2 , NHRa, NO2 , haloalquilo C1-4, -O-haloalquilo C1-4, alquilo C1-6, alquenilo C2-8, -S-alquilo C1-6, -C(=O)-(O)n-Ra, -(CHR)n-(O)n-C(=O)R8, -(CHR)n-(S)n-C(=O)R8, -ORa, -(CHR)ncicloalquilo C3-10, -(CHR)narilo C6-10, -(CHR)nheteroarilo C5-10 y -(CHR)nheterociclo C5-10, en donde cada dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo se sustituye independientemente opcionalmente con 1 a 2 grupos de R8, y en donde uno o más átomos de carbono de dicho alquilo se pueden sustituir con uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre;
o alternativamente, R11 y R12, tomados conjuntamente con el (los) átomo(s) a los que están unidos, forman un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde el sustituyente opcional es R8; y R representa cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, CN, NO2 , NH2 o alquilo C1-6;
Ra representa cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6;
R8 representa cada uno independientemente alquilo C1-6, halógeno, CN, NO2 , NH2 , NHRa, SO2 R11 o NRaSO2 R11; y
n representa un número entero desde 0 hasta 3;
con las siguientes condiciones:
cuando R2 es CH2 , R4 no es H ni CH3;
cuando R2 es NCH2CH2OH, (a) R4 no es H ni OCH3 , o (b) R5 no es OCH3 ; y
cuando R2 es N(CH3), R4 no es H, CH3 , OCH3 ni F.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)OR11, -SO2NHC(=O)CH3, -C(CF3)(CF3)OH, -SO2NH2 , -C(O)NR11R12, -CN, -CF3 , -NO2 , -C(O)CF3, -(CH2)nhalógeno,
Figure imgf000037_0001
3. El compuesto según la reivindicación 1 o 2, en donde R3, R5, R6 y R9 son hidrógeno.
4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000037_0002
5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -(CH2)nhalógeno, -CN, -CH3 , NH2 , NHRa y alquilo C1-3.
6. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene una fórmula estructural (II):
Figure imgf000037_0003
o una sal, solvato o éster de los mismos;
en donde:
X representa N o CH;
R4 representa un bioisóstero de carboxi seleccionado de -(CHR)nCOOR11, -(CHR)nSÜ2 R11, -(CHR)nheterociclo C5-8 o -(CHR)nC(OH)(CF3)2, en donde cada dicho heterociclo se sustituye independientemente opcionalmente con 1 a 2 grupos de R8;
R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, NH2 , NHRa y NRaC(=O)R, en donde cada dicho alquilo se sustituye independientemente opcionalmente con 1 a 2 grupos de R8, y en donde un átomo de carbono de dicho alquilo se puede sustituir con un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre;
R8 representa cada uno independientemente alquilo C1-6, halógeno, CN, NO2 , NH2 , NHRa, SO2 R11 o NRaSO2 R11; R representa cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, CN, NO2 , NH2 o alquilo C1-6;
Ra representa cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; y
n representa 0.
7. El compuesto según la reivindicación 6, en donde:
X representa N; y
R4 representa -COOR11, en donde R11 es hidrógeno.
8. El compuesto de la reivindicación 1 o 6, que se selecciona del grupo que consiste en:
4-{[4-amino-3-(4-ciclohexilpiperazin-1 -il)-9,10-dioxo-9,10-dihidroantracen-1 -il]amino}bencenosulfonamida; ácido 4-{[4-amino-3-(4-ciclohexilpiperazin-1 -il)-9,10-dioxo-9,10-dihidroantracen-1 -il]amino}benzoico;
N-[(4-{[4-amino-3-(4-ciclohexilpiperazin-1-il)-9,10-dioxo-9,10-dihidroantracen-1-il]amino}fenil)sulfonil]acetamida; 1-amino-2-(4-ciclohexilpiperazin-1-il)-4-{[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amino}antraceno-9,10-diona;
1 -amino-2-(4-ciclohexilpiperazin-1 -il)-4-{[4-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]amino}antraceno-9,10-diona;
1-amino-2-(4-ciclohexilpiperazin-1-il)-4-{[4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil]amino}antraceno-9,10-diona;
4-{[4-amino-3-(4-ciclohexilpiperazin-1 -il)-9,10-dioxo-9,10-dihidroantracen-1 -il]amino}benzoato de metilo;
4-{[4-amino-3-(4-ciclohexilpiperazin-1 -il)-9,10-dioxo-9,10-dihidroantracen-1 -il]amino}benzoato de 2-(dimetilamino)etilo;
4-{[4-amino-3-(4-ciclohexilpiperazin-1 -il)-9,10-dioxo-9,10-dihidroantracen-1 -il]amino}benzoato de etilo;
4-{[4-amino-3-(1,4'-bipiperidin-1 '-il)-9,10-dioxo-9,10-dihidroantracen-1 -il]amino}bencenosulfonamida; ácido 4-{[4-amino-3-(1,4'-bipiperidin-1 '-il)-9,10-dioxo-9,10-dihidroantracen-1 -il]amino}benzoico;
N-[(4-{[4-amino-3-(1,4'-bipiperidin-1'-il)-9,10-dioxo-9,10-dihidroantracen-1-il]amino}fenil)sulfonil]acetamida; 1 -amino-2-(1,4'-bipiperidin-1 '-il)-4-{[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amino}antraceno-9,10-diona;
4-{[4-amino-3-(1,4'-bipiperidin-1 '-il)-9,10-dioxo-9,10-dihidroantracen-1 -il]amino}benzoato de 2-(dimetilamino)etilo; y
1 -amino-2-(1,4'-bipiperidin-1 '-il)-4-{[4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil]amino}antraceno-9,10-diona,
o una sal, solvato o éster de los mismos.
9. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según las reivindicaciones 1 -8, o una sal, solvato o éster de los mismos; y un vehículo farmacéuticamente aceptable o vehículo.
10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, que se incorpora en una dosis oral, o una inyección, o un parche transdérmico, o implantación de una formulación de liberación prolongada.
11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno, síntoma o afección asociado al receptor de NGF TrkA.
12. El compuesto para su uso según la reivindicación 11, en donde la enfermedad, trastorno, síntoma o afección se selecciona del grupo que consiste en: cáncer de huesos, cáncer pancreático, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer gastrointestinal, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, cáncer cerebral o neuroblastoma humano, glioblastoma y meduloblastoma, retinoblastoma, leucemia, linfoma, melanoma, mesotelioma maligno, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, carcinomas de células escamosas, cáncer de boca, cáncer de cabeza y cuello, picor, dermatitis atópica, sarna, pitiriasis, osteoartritis, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis inflamatoria, asma, enfermedad respiratoria aguda o crónica, enfermedades de las vías respiratorias humanas, psoriasis, enfermedad de Chagas, enfermedades parasíticas, enfermedades inflamatorias pulmonares, enfermedad inflamatoria del intestino, o una enfermedad o trastorno o lesión o disfunción relacionado con la dismielinización o desmielinización, y una combinación de los mismos.
13. El compuesto para su uso según la reivindicación 11, en donde la enfermedad, trastorno, síntoma o afección se selecciona del grupo que consiste en: dolor agudo, dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor tónico, dolor persistente, dolor posoperatorio, dolor osteoartrítico, dolor neuropático diabético, dolor inducido por sustancias químicas, dolor inducido por quimioterapia, dolor oncológico, dolor inducido por fármacos, dolor de huesos, dolor asociado a hiperalgesia inducida por alcohol, un trastorno de dolor generalizado, ansiedad, espasmos de músculos esqueléticos, crisis convulsivas, epilepsia, reestenosis, aterosclerosis, psoriasis, trombosis, quemadura, trastorno de estrés postraumático, Alzheimer, afección cardíaca, tabaquismo, inflamación y trastornos mediados por la inmunidad (que incluyen infección microbiana y trasplante de órganos), enfermedad fibrótica, cirrosis, fibrosis o cirrosis hepática, fibrosis o cirrosis renal, enfermedad de los oídos y una combinación de los mismos.
14. El compuesto para su uso según la reivindicación 11, en donde la enfermedad, trastorno, síntoma o afección se debe o asocia a: causalgia, diabetes, enfermedad vascular del colágeno, neuralgia del trigémino, lesión de médula espinal, lesión de tronco encefálico, síndrome de dolor talámico, síndrome de dolor regional complejo de tipo I/ distrofia simpática refleja, síndrome de Fabry, neuropatía de fibras pequeñas, cáncer, quimioterapia para el cáncer, alcoholismo crónico, accidente cerebrovascular, absceso, enfermedad desmielinizante, infección viral, terapia antiviral, sida, terapia para el sida, quemadura, quemadura solar, artritis, colitis, carditis, dermatitis, miositis, neuritis, mucositis, uretritis, cistitis, gastritis, neumonitis, enfermedad vascular del colágeno, traumatismo, cirugía, amputación, toxina, uso inadecuado de sustancias, dependencia de sustancias, consumo o abuso de alcohol, consumo o abuso de sustancias, consumo o abuso de fármacos, efecto relacionado con el fármaco, metástasis, fibromialgia, síndrome del intestino irritable, un trastorno temporomandibular, inflamación, anomalía inmunitaria y una combinación de los mismos.
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