RU2659068C1 - Композиции соединений и пути их применения - Google Patents
Композиции соединений и пути их применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2659068C1 RU2659068C1 RU2016135502A RU2016135502A RU2659068C1 RU 2659068 C1 RU2659068 C1 RU 2659068C1 RU 2016135502 A RU2016135502 A RU 2016135502A RU 2016135502 A RU2016135502 A RU 2016135502A RU 2659068 C1 RU2659068 C1 RU 2659068C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- amino
- cyclohexylpiperazin
- dihydroanthracen
- dioxo
- pain
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 217
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 42
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 108
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 78
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 74
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 61
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 49
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 48
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 38
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 38
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 75
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 73
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 56
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 46
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 42
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 20
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 20
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 20
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 20
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 claims description 19
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 19
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 16
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 12
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 11
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 11
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 230000003405 preventing effect Effects 0.000 claims description 10
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 9
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 9
- 101150111783 NTRK1 gene Proteins 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 7
- 229940124583 pain medication Drugs 0.000 claims description 6
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 6
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 claims description 2
- AMSMHELQDPEPQF-UHFFFAOYSA-N 1-amino-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-4-[4-(2H-tetrazol-5-yl)anilino]anthracene-9,10-dione Chemical compound NC1=C(C=C(C=2C(C3=CC=CC=C3C(C12)=O)=O)NC1=CC=C(C=C1)C1=NN=NN1)N1CCN(CC1)C1CCCCC1 AMSMHELQDPEPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 9
- TYCJLNBMESLGQB-UHFFFAOYSA-N 1-amino-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-4-[4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl)anilino]anthracene-9,10-dione Chemical compound NC1=C(C=C(C=2C(C3=CC=CC=C3C(C12)=O)=O)NC1=CC=C(C=C1)C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)O)N1CCN(CC1)C1CCCCC1 TYCJLNBMESLGQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- YLGUWQFLCMWHDK-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-amino-3-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-9,10-dioxoanthracen-1-yl]amino]benzoic acid Chemical compound NC1=C(C=C(C=2C(C3=CC=CC=C3C(C12)=O)=O)NC1=CC=C(C(=O)O)C=C1)N1CCN(CC1)C1CCCCC1 YLGUWQFLCMWHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- ZGTNWZMOVBEFGK-UHFFFAOYSA-N N-[4-[[4-amino-3-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-9,10-dioxoanthracen-1-yl]amino]phenyl]sulfonylacetamide Chemical compound NC1=C(C=C(C=2C(C3=CC=CC=C3C(C12)=O)=O)NC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC(C)=O)N1CCN(CC1)C1CCCCC1 ZGTNWZMOVBEFGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- HMNPTSNUOTYNCL-UHFFFAOYSA-N 1-amino-2-(4-piperidin-1-ylpiperidin-1-yl)-4-[4-(2H-tetrazol-5-yl)anilino]anthracene-9,10-dione Chemical compound NC1=C(C=C(C=2C(C3=CC=CC=C3C(C12)=O)=O)NC1=CC=C(C=C1)C=1N=NNN1)N1CCC(CC1)N1CCCCC1 HMNPTSNUOTYNCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- XENITKQXHZVHNV-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl)anilino]-2-(4-piperidin-1-ylpiperidin-1-yl)anthracene-9,10-dione Chemical compound NC1=C(C=C(C=2C(C3=CC=CC=C3C(C12)=O)=O)NC1=CC=C(C=C1)C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)O)N1CCC(CC1)N1CCCCC1 XENITKQXHZVHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- TVJMFBFAVKIXJA-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-amino-9,10-dioxo-3-(4-piperidin-1-ylpiperidin-1-yl)anthracen-1-yl]amino]benzoic acid Chemical compound NC1=C(C=C(C=2C(C3=CC=CC=C3C(C12)=O)=O)NC1=CC=C(C(=O)O)C=C1)N1CCC(CC1)N1CCCCC1 TVJMFBFAVKIXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- YXOJRRYVMVYKPB-UHFFFAOYSA-N N-[4-[[4-amino-9,10-dioxo-3-(4-piperidin-1-ylpiperidin-1-yl)anthracen-1-yl]amino]phenyl]sulfonylacetamide Chemical compound NC1=C(C=C(C=2C(C3=CC=CC=C3C(C12)=O)=O)NC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC(C)=O)N1CCC(CC1)N1CCCCC1 YXOJRRYVMVYKPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 claims 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 56
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 50
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 45
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 30
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 19
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 abstract description 11
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 9
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 abstract description 9
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 abstract description 9
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 abstract description 8
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 abstract description 8
- 206010067601 Dysmyelination Diseases 0.000 abstract description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 8
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 6
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 abstract 1
- -1 N (R a ) C (= O) R Chemical class 0.000 description 119
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 61
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 61
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 54
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 51
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 43
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 38
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 37
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 37
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 36
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 35
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 33
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 31
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 31
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 30
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 27
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 27
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 27
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 26
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 26
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 26
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 22
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 22
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 21
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 21
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 20
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 19
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 18
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 18
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 17
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 17
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 17
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 17
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 17
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 16
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 14
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 14
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 14
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 13
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 13
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 13
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 13
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 13
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 13
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 13
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 13
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 13
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 13
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 13
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 13
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 13
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 12
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 12
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 12
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 12
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 12
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 12
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 12
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 12
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 11
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 11
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 11
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 11
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 11
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 11
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 11
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 11
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 10
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 10
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 10
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 10
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 10
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 10
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 10
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 9
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 9
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 9
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 9
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 9
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100035108 High affinity nerve growth factor receptor Human genes 0.000 description 8
- 101000596894 Homo sapiens High affinity nerve growth factor receptor Proteins 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 8
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 8
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 8
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 8
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 8
- 206010063409 Acarodermatitis Diseases 0.000 description 7
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 7
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 description 7
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 7
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 7
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 7
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 7
- 241000447727 Scabies Species 0.000 description 7
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 230000003574 anti-allodynic effect Effects 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 7
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 7
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 7
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 208000005687 scabies Diseases 0.000 description 7
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 108010064884 trkA Receptor Proteins 0.000 description 7
- 102000015533 trkA Receptor Human genes 0.000 description 7
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 7
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101150117329 NTRK3 gene Proteins 0.000 description 6
- 101150056950 Ntrk2 gene Proteins 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 6
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 6
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 6
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 5
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 5
- 206010023256 Juvenile melanoma benign Diseases 0.000 description 5
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 5
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 5
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 5
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 206010072450 Spitzoid melanoma Diseases 0.000 description 5
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 5
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 5
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 5
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 5
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 5
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N Alfalone Chemical compound CON(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 4
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 4
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- WDECIBYCCFPHNR-UHFFFAOYSA-N chrysene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=C3C4=CC=CC=C4C=CC3=C21 WDECIBYCCFPHNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 4
- VPUGDVKSAQVFFS-UHFFFAOYSA-N coronene Chemical compound C1=C(C2=C34)C=CC3=CC=C(C=C3)C4=C4C3=CC=C(C=C3)C4=C2C3=C1 VPUGDVKSAQVFFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 4
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 150000002467 indacenes Chemical class 0.000 description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 201000007450 intrahepatic cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 4
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 4
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 4
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 4
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 description 4
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 4
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical compound N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091008604 NGF receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000007339 Nerve Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 3
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 3
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2C3=C[CH]C=CC3=CC2=C1 RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 3
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 3
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 3
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Natural products C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 3
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 3
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical class C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFJCPDOGFAYSTF-UHFFFAOYSA-N 1H-isochromene Chemical compound C1=CC=C2COC=CC2=C1 MFJCPDOGFAYSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAQTWLBJPNLKHT-UHFFFAOYSA-N 1H-perimidine Chemical compound N1C=NC2=CC=CC3=CC=CC1=C32 AAQTWLBJPNLKHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical compound CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical group C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 102100022014 Angiopoietin-1 receptor Human genes 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010069632 Bladder dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 2
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001387 Causalgia Diseases 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 2
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100036239 Cyclin-dependent kinase 2 Human genes 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000753291 Homo sapiens Angiopoietin-1 receptor Proteins 0.000 description 2
- 101001055085 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 9 Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFOMKMMPBOQKMC-KXUCPTDWSA-N L-pyrrolysine Chemical compound C[C@@H]1CC=N[C@H]1C(=O)NCCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O ZFOMKMMPBOQKMC-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 2
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026909 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 9 Human genes 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical group CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 2
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 2
- 102100037310 Serine/threonine-protein kinase D1 Human genes 0.000 description 2
- 102100037312 Serine/threonine-protein kinase D2 Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical group OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N Triphenylene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C3C2=C1 SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 2
- 102100037333 Tyrosine-protein kinase Fes/Fps Human genes 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 2
- QVXFGVVYTKZLJN-KHPPLWFESA-N [(z)-hexadec-7-enyl] acetate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCOC(C)=O QVXFGVVYTKZLJN-KHPPLWFESA-N 0.000 description 2
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004054 acenaphthylenyl group Chemical group C1(=CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 2
- HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N acetnaphthylene Natural products C1=CC(C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N amobarbital Chemical compound CC(C)CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 2
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 125000005510 but-1-en-2-yl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005514 but-1-yn-3-yl group Chemical group 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 2
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 208000014439 complex regional pain syndrome type 2 Diseases 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940059082 douche Drugs 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 2
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- QSQIGGCOCHABAP-UHFFFAOYSA-N hexacene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC4=CC5=CC6=CC=CC=C6C=C5C=C4C=C3C=C21 QSQIGGCOCHABAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACGUYXCXAPNIKK-UHFFFAOYSA-N hexachlorophene Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C(Cl)=C1CC1=C(O)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl ACGUYXCXAPNIKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVVPGLRKXQSQSZ-UHFFFAOYSA-N indolo[3,2-c]carbazole Chemical compound C1=CC=CC2=NC3=C4C5=CC=CC=C5N=C4C=CC3=C21 VVVPGLRKXQSQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005544 indolocarbazole Drugs 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000006749 inflammatory damage Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012933 kinetic analysis Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 2
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical group OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- OVPVGJFDFSJUIG-UHFFFAOYSA-N octalene Chemical compound C1=CC=CC=C2C=CC=CC=CC2=C1 OVPVGJFDFSJUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 2
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 2
- PMJHHCWVYXUKFD-UHFFFAOYSA-N penta-1,3-diene Chemical compound CC=CC=C PMJHHCWVYXUKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLIUAWYAILUBJU-UHFFFAOYSA-N pentacene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC4=CC5=CC=CC=C5C=C4C=C3C=C21 SLIUAWYAILUBJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUVXZFRDPCKWEM-UHFFFAOYSA-N pentalene Chemical compound C1=CC2=CC=CC2=C1 GUVXZFRDPCKWEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQQSUOJIMKJQHS-UHFFFAOYSA-N pentaphene Chemical compound C1=CC=C2C=C3C4=CC5=CC=CC=C5C=C4C=CC3=CC2=C1 JQQSUOJIMKJQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002080 perylenyl group Chemical group C1(=CC=C2C=CC=C3C4=CC=CC5=CC=CC(C1=C23)=C45)* 0.000 description 2
- CSHWQDPOILHKBI-UHFFFAOYSA-N peryrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=3C2=C2C=CC=3)=C3C2=CC=CC3=C1 CSHWQDPOILHKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 125000006238 prop-1-en-1-yl group Chemical group [H]\C(*)=C(/[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 2
- FMKFBRKHHLWKDB-UHFFFAOYSA-N rubicene Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC3=C2C1=C1C=CC=C2C4=CC=CC=C4C3=C21 FMKFBRKHHLWKDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 2
- KQPKPCNLIDLUMF-UHFFFAOYSA-N secobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O KQPKPCNLIDLUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005580 triphenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000003202 urodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006736 (C6-C20) aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006737 (C6-C20) arylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- HBXRPXYBMZDIQL-UHFFFAOYSA-N 1$l^{2}-borolane Chemical compound [B]1CCCC1 HBXRPXYBMZDIQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHWIRCOLWPNBJP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-nitrosourea Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCC(=O)NC1=O KHWIRCOLWPNBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQJSFAJISYZPER-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-3-(2,3-dihydro-1h-inden-5-ylsulfonyl)urea Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(CCC2)C2=C1 JQJSFAJISYZPER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJQMDQDQXJDXJR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-pentoxyphenyl)ethanone Chemical compound CCCCCOC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 KJQMDQDQXJDXJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPDSXKIDJNKIQY-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylpiperazine Chemical compound C1CCCCC1N1CCNCC1 XPDSXKIDJNKIQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical class O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPRFMAZESAKTEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-amino-4-[2,5-dioxo-4-(1-phenylethyl)pyrrolidin-3-yl]-1-oxobutan-2-yl]-5-carbamoylheptanedioic acid;azane Chemical compound [NH4+].[NH4+].C=1C=CC=CC=1C(C)C1C(CCC(C(CCC(CC([O-])=O)C(N)=O)C([O-])=O)C(N)=O)C(=O)NC1=O KPRFMAZESAKTEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBUUPFTVAPUWDE-UGZDLDLSSA-N 2-[[(2S,4S)-2-[bis(2-chloroethyl)amino]-2-oxo-1,3,2lambda5-oxazaphosphinan-4-yl]sulfanyl]ethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS[C@H]1CCO[P@](=O)(N(CCCl)CCCl)N1 PBUUPFTVAPUWDE-UGZDLDLSSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REWCOXFGNNRNJM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-propan-1,1-diyl Chemical group [CH2]C([CH2+])=[CH-] REWCOXFGNNRNJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRTGJZMJJVEKRX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethan-1-yl Chemical group [CH2]CC1=CC=CC=C1 KRTGJZMJJVEKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 25,26,27,28-tetrazahexacyclo[16.6.1.13,6.18,11.113,16.019,24]octacosa-1(25),2,4,6,8(27),9,11,13,15,17,19,21,23-tridecaene Chemical class N1C(C=C2C3=CC=CC=C3C(C=C3NC(=C4)C=C3)=N2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBUSQHSUWRIYDP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-anthra[1,9-cd]isoxazol-6-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)C2=C(Br)C=C(Br)C3=NOC1=C32 QBUSQHSUWRIYDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 1
- KIWODJBCHRADND-UHFFFAOYSA-N 3-anilino-4-[1-[3-(1-imidazolyl)propyl]-3-indolyl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C=2C3=CC=CC=C3N(CCCN3C=NC=C3)C=2)=C1NC1=CC=CC=C1 KIWODJBCHRADND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AURFZBICLPNKBZ-YZRLXODZSA-N 3alpha-hydroxy-5beta-pregnan-20-one Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1 AURFZBICLPNKBZ-YZRLXODZSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSAODFCBCZWLEI-UHFFFAOYSA-N 4-[(12-bromo-8-oxo-15-oxa-14-azatetracyclo[7.6.1.02,7.013,16]hexadeca-1(16),2,4,6,9,11,13-heptaen-10-yl)amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(C=C1Br)=C2C(=O)C3=CC=CC=C3C3=C2C1=NO3 OSAODFCBCZWLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUCAYOFCPXMEJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-10-hydroxy-10H-anthracen-9-one Chemical compound NC1=CC=CC=2C(C3=CC=CC=C3C(C12)O)=O YZUCAYOFCPXMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-phenyl-3-quinolinecarboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFRMMZAKBNXNHE-UHFFFAOYSA-N 6-[4,6-dihydroxy-5-(2-hydroxyethoxy)-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-2-(hydroxymethyl)-5-(2-hydroxypropoxy)oxane-3,4-diol Chemical compound CC(O)COC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(OCCO)C(O)OC1CO RFRMMZAKBNXNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKGPJODWTZCHGF-KQYNXXCUSA-N 6-thioinosinic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(S)=C2N=C1 NKGPJODWTZCHGF-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 7-bromoisoquinoline Chemical compound C1=CN=CC2=CC(Br)=CC=C21 KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102100035080 BDNF/NT-3 growth factors receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100026596 Bcl-2-like protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000000003 Breakthrough pain Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCKFXRIUYLJANV-UHFFFAOYSA-N C1=CC=CC2=CC3=CC4=CC=C5C=C6C=C7C=C8C=CC=CC8=CC7=CC6=CC5=C4C=C3C=C12.C1=CC=CC2=CC=CC=C12 Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC4=CC=C5C=C6C=C7C=C8C=CC=CC8=CC7=CC6=CC5=C4C=C3C=C12.C1=CC=CC2=CC=CC=C12 BCKFXRIUYLJANV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 206010062746 Carditis Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F Chemical compound Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N Chlorozotocin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)N(N=O)CCCl MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 229920001076 Cutan Polymers 0.000 description 1
- 108010068192 Cyclin A Proteins 0.000 description 1
- 102000002427 Cyclin B Human genes 0.000 description 1
- 108010068150 Cyclin B Proteins 0.000 description 1
- 102000003909 Cyclin E Human genes 0.000 description 1
- 108090000257 Cyclin E Proteins 0.000 description 1
- 102100025191 Cyclin-A2 Human genes 0.000 description 1
- 102100032857 Cyclin-dependent kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710106279 Cyclin-dependent kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102100027907 Cytoplasmic tyrosine-protein kinase BMX Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Chemical group OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100457345 Danio rerio mapk14a gene Proteins 0.000 description 1
- 101100457347 Danio rerio mapk14b gene Proteins 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- KYHUYMLIVQFXRI-SJPGYWQQSA-N Didemnin B Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)O KYHUYMLIVQFXRI-SJPGYWQQSA-N 0.000 description 1
- XTAHYROJKCXMOF-UHFFFAOYSA-N Dihydroaceanthrylene Chemical compound C1=CC=C2C(CCC3=CC=C4)=C3C4=CC2=C1 XTAHYROJKCXMOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710146526 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100023266 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710146529 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 241000854350 Enicospilus group Species 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- 108010055211 EphA1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100030322 Ephrin type-A receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical group CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710125754 Farnesyl pyrophosphate synthase Proteins 0.000 description 1
- 101710089428 Farnesyl pyrophosphate synthase erg20 Proteins 0.000 description 1
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000000527 Germinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Chemical group OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000596896 Homo sapiens BDNF/NT-3 growth factors receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000935548 Homo sapiens Cytoplasmic tyrosine-protein kinase BMX Proteins 0.000 description 1
- 101000967216 Homo sapiens Eosinophil cationic protein Proteins 0.000 description 1
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000628949 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000628967 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 11 Proteins 0.000 description 1
- 101000779418 Homo sapiens RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101000712530 Homo sapiens RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 101000771237 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase A-Raf Proteins 0.000 description 1
- 101001026870 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase D1 Proteins 0.000 description 1
- 101000823316 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ABL1 Proteins 0.000 description 1
- 101000864342 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase BTK Proteins 0.000 description 1
- 101001026790 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Fes/Fps Proteins 0.000 description 1
- 101000912503 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Fgr Proteins 0.000 description 1
- 101001050476 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ITK/TSK Proteins 0.000 description 1
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 1
- 101001047681 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Lck Proteins 0.000 description 1
- 101001054878 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Lyn Proteins 0.000 description 1
- 101000807561 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase receptor UFO Proteins 0.000 description 1
- 101000851018 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000851030 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000008017 Hypohidrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N LSM-1231 Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(=O)NCC3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@]1(C)[C@](CO)(O)C[C@H]4O1 UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108700012928 MAPK14 Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 101150003941 Mapk14 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 102100026931 Mitogen-activated protein kinase 10 Human genes 0.000 description 1
- 102100026929 Mitogen-activated protein kinase 11 Human genes 0.000 description 1
- 102000054819 Mitogen-activated protein kinase 14 Human genes 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Chemical group OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100029166 NT-3 growth factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000009277 Neuroectodermal Tumors Diseases 0.000 description 1
- 108090000742 Neurotrophin 3 Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121954 Opioid receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 101000971435 Oryctolagus cuniculus Protein kinase C gamma type Proteins 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 101150038994 PDGFRA gene Proteins 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 102100026459 POU domain, class 3, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710133394 POU domain, class 3, transcription factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000018967 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010051742 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- AURFZBICLPNKBZ-UHFFFAOYSA-N Pregnanolone Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)C1(C)CC2 AURFZBICLPNKBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108010024526 Protein Kinase C beta Proteins 0.000 description 1
- 102000015766 Protein Kinase C beta Human genes 0.000 description 1
- 108010015499 Protein Kinase C-theta Proteins 0.000 description 1
- 102000001892 Protein Kinase C-theta Human genes 0.000 description 1
- 108010003506 Protein Kinase D2 Proteins 0.000 description 1
- 101710187370 Protein SHC1 Proteins 0.000 description 1
- 102100024924 Protein kinase C alpha type Human genes 0.000 description 1
- 101710109947 Protein kinase C alpha type Proteins 0.000 description 1
- 102100024923 Protein kinase C beta type Human genes 0.000 description 1
- 101710094033 Protein kinase C beta type Proteins 0.000 description 1
- 102100037314 Protein kinase C gamma type Human genes 0.000 description 1
- 101710144823 Protein kinase C gamma type Proteins 0.000 description 1
- 108010090931 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000013535 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 201000002154 Pterygium Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033479 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 1
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 1
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 108060006706 SRC Proteins 0.000 description 1
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100029437 Serine/threonine-protein kinase A-Raf Human genes 0.000 description 1
- 208000010261 Small Fiber Neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010073928 Small fibre neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028911 Temporomandibular Joint disease Diseases 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005937 Tropomyosin Human genes 0.000 description 1
- 108010030743 Tropomyosin Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 102100022596 Tyrosine-protein kinase ABL1 Human genes 0.000 description 1
- 102100029823 Tyrosine-protein kinase BTK Human genes 0.000 description 1
- 102100026150 Tyrosine-protein kinase Fgr Human genes 0.000 description 1
- 102100023345 Tyrosine-protein kinase ITK/TSK Human genes 0.000 description 1
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 1
- 102100024036 Tyrosine-protein kinase Lck Human genes 0.000 description 1
- 102100026857 Tyrosine-protein kinase Lyn Human genes 0.000 description 1
- 102100037236 Tyrosine-protein kinase receptor UFO Human genes 0.000 description 1
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine;2-oxidopropanoate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].CC([O-])C([O-])=O.NCC1CCC1CN XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NAFFDQVVNWTDJD-UHFFFAOYSA-L [4-(azanidylmethyl)oxan-4-yl]methylazanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].[NH-]CC1(C[NH-])CCOCC1.[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 NAFFDQVVNWTDJD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 125000001389 aceanthrenyl group Chemical group C1(CC2=CC=CC3=CC4=CC=CC=C4C1=C23)* 0.000 description 1
- 229950002684 aceglatone Drugs 0.000 description 1
- ZOZKYEHVNDEUCO-XUTVFYLZSA-N aceglatone Chemical compound O1C(=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]2OC(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H]21 ZOZKYEHVNDEUCO-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001256 adenosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000008860 allosteric change Effects 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 229940125516 allosteric modulator Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001301 amobarbital Drugs 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- KZOWNALBTMILAP-JBMRGDGGSA-N ancitabine hydrochloride Chemical compound Cl.N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 KZOWNALBTMILAP-JBMRGDGGSA-N 0.000 description 1
- 206010002512 anhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000037001 anhydrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000781 anti-lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940045720 antineoplastic alkylating drug epoxides Drugs 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- UORJNBVJVRLXMQ-UHFFFAOYSA-N aprobarbital Chemical compound C=CCC1(C(C)C)C(=O)NC(=O)NC1=O UORJNBVJVRLXMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003153 aprobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002014 arsindolyl group Chemical group [AsH]1C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 229910052789 astatine Inorganic materials 0.000 description 1
- RYXHOMYVWAEKHL-UHFFFAOYSA-N astatine atom Chemical compound [At] RYXHOMYVWAEKHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001542 azirines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N batimastat Chemical compound C([C@@H](C(=O)NC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](CSC=1SC=CC=1)C(=O)NO)C1=CC=CC=C1 XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N 0.000 description 1
- 229950001858 batimastat Drugs 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- MMIMIFULGMZVPO-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-bromo-2,6-dinitro-5-phenylmethoxybenzoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C([N+](=O)[O-])=C(Br)C=C1OCC1=CC=CC=C1 MMIMIFULGMZVPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004395 bleomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 201000007452 breast secretory carcinoma Diseases 0.000 description 1
- PZOHOALJQOFNTB-UHFFFAOYSA-M brequinar sodium Chemical compound [Na+].N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C([O-])=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F PZOHOALJQOFNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AURFZBICLPNKBZ-SYBPFIFISA-N brexanolone Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1 AURFZBICLPNKBZ-SYBPFIFISA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- STDBAQMTJLUMFW-UHFFFAOYSA-N butobarbital Chemical compound CCCCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O STDBAQMTJLUMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003874 butobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000011496 cAMP-mediated signaling Effects 0.000 description 1
- 229950005155 carbetimer Drugs 0.000 description 1
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- NMMGUHANGUWNBN-OGLOGDKOSA-N cep-751 Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1C[C@](OC)(CO)[C@]4(C)O1 NMMGUHANGUWNBN-OGLOGDKOSA-N 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 208000012191 childhood neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004725 chlordiazepoxide hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- DMLFJMQTNDSRFU-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide hydrochloride Chemical compound Cl.O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 DMLFJMQTNDSRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 1
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 1
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N chromomycin A3 Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1OC(C)=O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O1 ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N 0.000 description 1
- 230000008711 chromosomal rearrangement Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 229960001403 clobazam Drugs 0.000 description 1
- CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N clobazam Chemical compound O=C1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2N1C1=CC=CC=C1 CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 1
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003021 clonogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- KYHUYMLIVQFXRI-UHFFFAOYSA-N didemnin B Natural products CC1OC(=O)C(CC=2C=CC(OC)=CC=2)N(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)C(=O)C(C(C)C)OC(=O)CC(O)C(C(C)CC)NC(=O)C1NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C1CCCN1C(=O)C(C)O KYHUYMLIVQFXRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061297 didemnins Proteins 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N dimethylmethylene Chemical group C[C]C IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 208000032625 disorder of ear Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical group CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 229960000394 droperidol Drugs 0.000 description 1
- RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N droperidol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CC=C(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- YZQRAQOSAPWELU-UHFFFAOYSA-O elliptinium Chemical compound C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 YZQRAQOSAPWELU-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229950007539 elliptinium Drugs 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 229950010625 enloplatin Drugs 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 208000017084 enterochromaffin cell serotonin-producing pancreatic neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229950006566 etanidazole Drugs 0.000 description 1
- WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N etanidazole Chemical compound OCCNC(=O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000573 exposure to toxins Toxicity 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 201000004098 fibrolamellar carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=N1 YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 201000003115 germ cell cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004447 heteroarylalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005312 heteroarylalkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005226 heteroaryloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 208000018879 impaired coordination Diseases 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 208000021646 inflammation of heart layer Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229950007937 inolimomab Drugs 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000035990 intercellular signaling Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 201000011061 large intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N lichenxanthone Natural products COC1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(C)C=C(OC)C=C3OC2=C1 QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 231100000845 liver adenoma Toxicity 0.000 description 1
- 229950008991 lobaplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229950000547 mafosfamide Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCN(C)CCCl QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- LWYJUZBXGAFFLP-OCNCTQISSA-N menogaril Chemical compound O1[C@@]2(C)[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O)[C@@H]1OC1=C3C(=O)C(C=C4C[C@@](C)(O)C[C@H](C4=C4O)OC)=C4C(=O)C3=C(O)C=C12 LWYJUZBXGAFFLP-OCNCTQISSA-N 0.000 description 1
- 229950002676 menogaril Drugs 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical group C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- DASQOOZCTWOQPA-GXKRWWSZSA-L methotrexate disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 DASQOOZCTWOQPA-GXKRWWSZSA-L 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N methylidenecarbene Chemical group C=[C] SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 190000032366 miboplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 229950002777 miboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N mopidamol Chemical compound C12=NC(N(CCO)CCO)=NC=C2N=C(N(CCO)CCO)N=C1N1CCCCC1 FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010718 mopidamol Drugs 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 239000003612 morphinomimetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229960003816 muromonab-cd3 Drugs 0.000 description 1
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- OQGRFQCUGLKSAV-JTQLQIEISA-N n-[(3s)-2,6-dioxopiperidin-3-yl]-2-phenylacetamide Chemical compound N([C@@H]1C(NC(=O)CC1)=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 OQGRFQCUGLKSAV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- NKFHKYQGZDAKMX-PPRKPIOESA-N n-[(e)-1-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]ethylideneamino]benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 NKFHKYQGZDAKMX-PPRKPIOESA-N 0.000 description 1
- HAYYBYPASCDWEQ-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-1h-indazol-3-yl]-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(oxan-4-ylamino)benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1NC2CCOCC2)=CC=C1C(=O)NC(C1=C2)=NNC1=CC=C2CC1=CC(F)=CC(F)=C1 HAYYBYPASCDWEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical group CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000007996 neuronal plasticity Effects 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- PFTXKXWAXWAZBP-UHFFFAOYSA-N octacene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC4=CC5=CC6=CC7=CC8=CC=CC=C8C=C7C=C6C=C5C=C4C=C3C=C21 PFTXKXWAXWAZBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTFQBTLMPISHTA-UHFFFAOYSA-N octaphene Chemical compound C1=CC=C2C=C(C=C3C4=CC5=CC6=CC7=CC=CC=C7C=C6C=C5C=C4C=CC3=C3)C3=CC2=C1 WTFQBTLMPISHTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPWGFSKVEMEBBH-UHFFFAOYSA-N oxadiazole;1,2-oxazole Chemical compound C=1C=NOC=1.C1=CON=N1 LPWGFSKVEMEBBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002530 pancreatic endocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002820 pancreatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000003950 pathogenic mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229930185076 penostatin Natural products 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002856 peripheral neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NQFOGDIWKQWFMN-UHFFFAOYSA-N phenalene Chemical compound C1=CC([CH]C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 NQFOGDIWKQWFMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Chemical group O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004214 philadelphia chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- GBROPGWFBFCKAG-UHFFFAOYSA-N picene Chemical compound C1=CC2=C3C=CC=CC3=CC=C2C2=C1C1=CC=CC=C1C=C2 GBROPGWFBFCKAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013550 pizza Nutrition 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 208000017692 primary erythermalgia Diseases 0.000 description 1
- 229960001586 procarbazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940076372 protein antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108010027883 protein kinase C eta Proteins 0.000 description 1
- 108010008359 protein kinase C lambda Proteins 0.000 description 1
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- QXKJWHWUDVQATH-UHFFFAOYSA-N rogletimide Chemical compound C=1C=NC=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O QXKJWHWUDVQATH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005230 rogletimide Drugs 0.000 description 1
- 229960003522 roquinimex Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002060 secobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003339 sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- SQMCFUSVGSBKFK-UHFFFAOYSA-M sodium;5-(cyclohexen-1-yl)-1,5-dimethylpyrimidin-3-ide-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].O=C1N(C)C(=O)[N-]C(=O)C1(C)C1=CCCCC1 SQMCFUSVGSBKFK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BNHGKKNINBGEQL-UHFFFAOYSA-M sodium;5-ethyl-5-(3-methylbutyl)pyrimidin-3-ide-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].CC(C)CCC1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O BNHGKKNINBGEQL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011122 softwood Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Chemical group 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000000365 steroidogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001420 substituted heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229950007841 sulofenur Drugs 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229950008160 tanezumab Drugs 0.000 description 1
- 238000005494 tarnishing Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- RNVNXVVEDMSRJE-UHFFFAOYSA-N teloxantrone hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OCCNCCN1NC2=C3C(=O)C=CC(=O)C3=C(O)C3=C2C1=CC=C3NCCNC RNVNXVVEDMSRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003188 temazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- DHHKPEUQJIEKOA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[6-(nitromethyl)-6-bicyclo[3.2.0]hept-3-enyl]acetate Chemical compound C1C=CC2C(CC(=O)OC(C)(C)C)(C[N+]([O-])=O)CC21 DHHKPEUQJIEKOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical compound FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012720 thalamic disease Diseases 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M thiopental sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC([S-])=NC1=O AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000340 thiopental sodium Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000013076 thyroid tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 description 1
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010064892 trkC Receptor Proteins 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- 239000006200 vaporizer Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 1
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 description 1
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 1
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960005212 vindesine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960002166 vinorelbine tartrate Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N vinorelbinetartrate Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC(C23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 229960001771 vorozole Drugs 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
- 229950001346 zolimomab aritox Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C15/00—Cyclic hydrocarbons containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
- C07C15/20—Polycyclic condensed hydrocarbons
- C07C15/27—Polycyclic condensed hydrocarbons containing three rings
- C07C15/28—Anthracenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединениям, имеющим структурную формулу (I):
или его соль, или сольват; где А1 и А2 независимо представляют собой кислород; R1 выбран из группы, включающей водород, NH2; R2 выбран из группы, включающей: , ,
R3, R5, R6 и R9 независимо представляют собой R7; R4 выбран из группы, включающей С1-4галогеналкил, -(CHR)nC(OH)(CF3)2, -C(O)OR11, -SO2NHC(=O)CH3, -SO2NH2,
R7 представляет собой водород; R11 независимо выбран из группы, включающей водород, С1-2алкил или (CH2)2N(CH3)2; и n равно 0;
соединениям, имеющим структурную формулу (II):
где X представляет собой N или СН; R4 выбран из группы, включающей -C(O)OR11, -C(CF3)(CF3)OH, -(CHR)nC(OH)(CF3)2, , , ;
R11 выбран из группы, включающей водород, С1-2алкил или (CH2)2N(CH3)2; и n равно 0; фармацевтическим композициям, содержащим их и к применению таких соединений в лечении и/или предупреждении определенных типов рака, боли, воспаления, рестеноза, атеросклероза, псориаза, тромбоза, болезни Альцгеймера, или дисфункции, связанных с дисмиелинизацией или демиелинизацией. 7 н. и 13 з.п. ф-лы, 4 табл.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка заявляет приоритет предварительной заявки на патент США №61/936267, поданной 5 февраля 2014 г., полное содержание которой настоящим включено во всей своей полноте посредством ссылки для любых целей.
1. ОБЛАСТЬ РАСКРЫТИЯ
Настоящее раскрытие относится к синтетическим замещенным гетероциклическим соединениям и фармацевтическим композициям, содержащим их, которые способны ингибировать виды протеинкиназной активности или проявлять антагонизм по отношению к ним. Кроме того, настоящее раскрытие касается применения таких соединений в лечении и/или предупреждении определенных типов рака, зуда, атопического дерматита, чесотки, питириаза, воспаления, рестеноза, атеросклероза, псориаза, тромбоза, болезни Альцгеймера, боли, заболевания, нарушения, поражения или дисфункции, связанных с дисмиелинизацией или демиелинизацией, или заболевания или нарушения, ассоциированного с аномальными видами активности протеинкиназ.
2. ПРЕДПОСЫЛКИ РАСКРЫТИЯ
Белки семейства Trk представляют собой рецепторные тирозинкиназы, представленные тремя членами семейства, TrkA, TrkB и TrkC. Они с высокой степенью сродства связываются с лигандами семейства нейротрофинов, прототипными членами которого являются фактор роста нервов (NGF), нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) и нейротрофин 3-5 (NT 3-5), и опосредуют передачу сигнала, индуцируемую ими. Кроме того, был идентифицирован корецептор р75, не имеющий ферментативной активности, который связывается со всеми нейротрофинами (NT) с низкой степенью сродства и регулирует передачу сигналов с помощью нейротрофинов. Важнейшая роль Trk и их лигандов в процессе развития центральной и периферической нервной систем была установлена посредством исследования нарушения функции генов у мышей. В частности, было показано, что взаимодействие TrkA-NGF является необходимым условием выживания конкретных популяций периферических нейронов, участвующих в опосредовании передачи болевого сигнала. Было показано, что повышенная экспрессия TrkA также коррелирует с повышенным уровнем боли в случае рака поджелудочной железы (Zhu, et al, Journal of clinical oncology, 17:2419-2428 (1999)). Повышенная экспрессия NGF и TrkA также наблюдалась в хондроцитах человека при остеоартрите (Iannone et al, Rheumatology 41:1413-1418 (2002)).
TrkA (тропомиозин-рецепторная киназа А) представляет собой рецепторную киназу клеточной поверхности, содержащую внеклеточный, трансмембранный и цитоплазматический киназный домен. Связывание нейротрофина запускает олигомеризацию рецепторов, фосфорилирование тирозиновых остатков в киназном домене и активацию межклеточных сигнальных путей, в том числе каскада Ras/MAPK, PI3K/AKT и IP3-зависимого высвобождения Са2+. Тирозинкиназная активность является обязательным требованием для передачи сигнала посредством данного класса рецепторов. Рецепторы NGF также были обнаружены в различных типах клеток вне нервной системы. Например, TrkA также были обнаружены на моноцитах человека, Т- и В-лимфоцитах и мастоцитах.
Существует несколько примеров антител к TrkA либо антител к NGF, известных из уровня техники. Например, в публикациях по РСТ №№ WO 2006/131952, WO 2005/061540 и ЕР 1181318 раскрыто применение антител к TrkA в качестве эффективных обезболивающих средств в животных моделях воспалительной и нейропатической боли in vivo. В заявках согласно РСТ №№ WO 01/78698, WO 2004/058184 и WO 2005/019266 раскрыто применение антагониста NGF в предупреждении или лечении боли. В заявке согласно РСТ WO 2004/096122 описан способ лечения или предупреждения боли посредством совместного введения антитела к NGF и опиоидного обезболивающего средства. В заявке согласно РСТ WO 2006/137106 раскрыт способ лечения или предупреждения боли посредством совместного введения антитела к TrkA и опиоидного обезболивающего средства. Кроме того, благодаря использованию антитела к NGF было достигнуто глубокое ослабление, или значительное уменьшение, боли в костях, вызванной метастазами рака предстательной железы (Sevik, MA, et al, Pain 115:128-141 (2005)).
Мутации потери функции в TrkA (NTRK1) приводили к врожденному отсутствию чувствительности к боли с ангидрозом [Nat Genet 1996;13:485-8], и антитело к NGF танезумаб продемонстрировало клиническую эффективность в отношении боли при остеоартрите и диабетической нейропатической боли [N Engl J Med 2010;363:1521-31; Arthritis Rheum 2013;65:1795-803]. Кроме того, ингибиторы Trk демонстрируют превосходную эффективность в доклинических моделях боли [Mol Pain 2010;6:87-100]. Array недавно продемонстрировала эквивалентную эффективность с аллостерическими селективными ингибиторами TrkA в моделях боли, которые потенциально могут быть более безопасными, чем общие ингибиторы Trk, обсуждаемые ниже [веб-сайт Array, 2012. Доступно: http://www.arraybiopharma.com/_documents/Publication/PubAttachment587.pdf [последний доступ 22 января 2014 г].
Существует несколько свидетельств того, что ингибирование Trk может быть благоприятным при лечении болезни Альцгеймера. Уровни NGF и TrkA повышены в дыхательных путях страдающих астмой (при астме) [J Asthma 2013;50:712-17; Respirology (2009) 14, 60-68; и PLoS ONE 4(7): е6444. doi: 10.1371/journal.pone.0006444] и могут способствовать воспалению, гиперчувствительности и ремоделированию. Также было показано, что NGF и TrkA усиливают индуцируемое овальбумином воспаление дыхательных путей у грызунов [Exp Ther Med 2013;6:1251-8]. СТ327 представляет собой местный ингибитор TrkA, который клинически оценивали в Creabilis в отношении хронического зуда при таких заболеваниях, как атопический дерматит, псориаз и чесотка [http://clinicaltrials.gov/show/NCT01808157]. Ингибирование TrkA может быть полезным при лечении болезни Шагаса. Trypanosoma cruzi, возбудитель болезни Шагаса, использует Trk для внедрения в различные типы клеток человека-хозяина [Infect Immun 2009;77:1368-75; Infect Immun 2011;79:4081-7].
Селективное ингибирование TrkA-киназной активности также может быть полезным при лечении заболеваний уха [Laryngoscope 2011 Oct;121(10):2199-213], цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [World J Gastroenterol 2007 October 7; 13(37):4986-4995], воспалительных заболеваний легких [Immunology and Microbiology, "Inflammatory Diseases - A Modern Perspective", книга под редакцией Amit Nagal, ISBN 978-953-307-444-3, опубликовано: 16 декабря 2011 г., глава 5: Expression and Role of the TrkA Receptor in Pulmonary Inflammatory Diseases], фиброза [J Cell Commun Signal. Mar 2010; 4(1):15-23. Заявка на патент: PCT/GB2004/004795], птеригия [Int. J. Exp. Path. (2009), 90, 615-620], заболеваний легких [Expert Rev Respir Med. 2010 June; 4(3):395-411], легочного саркоидоза [Dagnell et al. Respiratory Research 2010, 11:156], дисфункции мочевого пузыря [Neurourology and Urodynamics 30:1227-1241 (2011); BJU International 111, 372-380; J Urol. 2013 August; 190(2): 757-764; Neurourology and Urodynamics 33:39-45 (2014)], дисфункции нижних мочевыводящих путей [International Journal of Urology (2013) 20, 13-20], болезни Паджета [J Cutan Pathol 2010: 37: 1150-1154], диабетической нефропатии [Diabetes. Sep 2012, Vol. 61 Issue 9, p 2280-2288.; Regulatory Peptides 135 (2006) 30-38.], синдрома раздраженного кишечника [Neurogastroenterol Motil (2013) 25, e740-e754], при радиационной защите [Radiother Oncol. 2012 June; 103(3):380-387].
Более того, боль, которая может быть вызвана самим заболеванием или лечением, является распространенной у людей с раком, хотя не все люди с раком будут ощущать боль. Примерно от 30% до 50% людей с раком ощущают боль, подвергаясь лечению, и от 70% до 90% людей с раком на поздней стадии ощущают боль [Lesage P. and Portenoy RK. Cancer Control; Journal of the Moffitt Cancer Center 1999;6(2):136-145]. Раковая боль является сложным изменяющимся со временем симптомом, который является конечным результатом смешанного механизма боли. Она включает воспалительный, нейропатический, ишемический и компрессионный механизмы во множестве участков [Pathophysiology of cancer pain and opioid tolerance. B: The British Pain Society's Cancer Pain Management. Веб-сайт Британского общества no изучению боли, www.britishpainsociety.org. Опубликовано в январе 2010 г. По состоянию на 29 января 2013 г]. Она представляет собой субъективное, неоднородное ощущение, которое модифицировано индивидуальными генетическими характеристиками, анамнезом, настроением, ожиданием и культурой. Синдромы раковой боли классифицируются как острый и хронический на основании начала и длительности. Острые болевые синдромы имеют внезапное четко определенное начало, определяемую причину (например, хирургическую операцию), подвергаются симпатическому выбросу (реакция борьбы или бегства) и, как ожидается, улучшаются при контроле. С другой стороны, хроническая боль имеет менее отчетливое начало, имеет длительное и нестабильное течение и в значительной степени обусловлена центральной сенсибилизацией и нейропластическими реакциями в результате острого поражения [Fornasari D. Pain mechanisms in patients with chronic pain. Clin Drug Investig 2012; 32(suppl 1):45-52; Latremoliere A, Woolf CJ. Central sensitization: a generator of pain hypersensitivity by central neural plasticity. J Pain 2009; 10:895-926]. Она часто характеризуется "вспышками боли", называемыми прорывной болью [Portenoy RK, Dhingra LK. Assessment of cancer pain. B: Drews RE, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate; 2013].
Терапевтические значения эффективного ингибитора Trk могут в значительной степени выходить за пределы терапии боли. Было определено, что полиморфизм TrkA ассоциирован с шизофренией [J Psychiatr Res. 2009 Oct;43(15):1195-9]. Также было документально зафиксировано разрушение данного рецептора и его сигнального пути в некоторых злокачественных опухолях. Потенциальная полезность ингибиторов Trk в онкологии рассматривалась ранее (для обзоров см. Expert Opin Ther Pat. 2014 Jul; 24(7):731-44; Nat Rev Cancer, 2004: 4:361-70; Clin Cancer Res, 2009; 15:5962-7). TrkA и/или Trk(B/C) вовлечены в выживание и метастазирование при раке предстательной железы [Expert Opin Investig Drugs, 2007;16:303-9; Prostate, 2000:45:140-8], молочной железы [Cytokine Growth Factor Rev, 2012;23;357-65], гепатоцеллюлярной карциноме (раке печени) и циррозе печени [World J Gastroenterol. 2007 Oct 7; 13(37):4986-95; Gastroenterology. 2002 Jun; 122(7):1978-86; Biochem Biophys Res Commun. 2011 Mar 4;406(1):89-95.; Digestive Diseases and Sciences, Vol. 55, No. 10, (October 2010), pp. 2744-55, ISSN 0163-2116], внутрипеченочной холангиокарциноме [World J Gastroenterol 2014 April 14; 20(14):4076-4084], фиброзе печени [Expert Rev Mol Med.; 11: e7. doi:10.1017/S1462399409000994], раке яичника [Gynecol Oncol. 2007 Jan; 104(1):168-75], видах рака поджелудочной железы [Clin Cancer Res., 2005; 11:440-9], раке полости рта [Dermatol Surg 2004;30:1009-1016] и боли при раке полости рта [J Dent Res 91(5):447-453, 2012], раке кожи [Am J Clin Pathol 2004;122:412-420], раке шейки матки [African Journal of Biotechnology Vol. 10(38), pp. 7503-7509, 25 July, 2011], раке костей [J Vet Intern Med 2008;22:118.1-1188]. Другие редкие виды рака, такие как врожденная аденосаркома почки, фибросаркома младенцев [Am J Pathol, 1998;153:1451-8] и секреторная карцинома молочной железы [Cancer Cell, 2002; 347-8], характеризуются перестройками генов Tel-TrkC. Соматические перестройки TrkA были обнаружены в небольшом, но непротиворечивом подмножестве папиллярных опухолей щитовидной железы [Cancer Lett 2006;232:90-8; Mol Cell Endocrinol 2010;321:44-9; Genomics. 1995 Jul 1;28(1):15-24; Int J Cancer. 1999 Mar 15;80(6):842-7].
В данной области недавно было открыто новое интересное направление с обнаружением онкогенных перестроек TrkA (NTRK1) у небольшого подмножества пациентов с раком легкого [Nat Med 2013;19:1469-72] и при колоректальном раке (в виде мутации слияния ТРМ3-TrkA) [Mol Oncol. 2014 Jun 12. pii: S1574-7891(14)00125-2]. Образцы опухолей от 3 из 91 пациентов с раком легкого без предварительного определения изменений генов продемонстрировали свидетельство наличия слияний гена TrkA (NTRK1). Данные мутации слияния генов соответствуют внутриклеточным онкогенным белкам, и они характеризуются конститутивно активированной внутриклеточной TrkA-киназной активностью и трансформацией фибробластов. Слияния TrkA (NTRK1), TrkB (NTRK2) или TrkC (NTRK3) также были идентифицированы в глиобластоме, опухолях Шпиц, шпицоидных меланомах, при остром миелогенном лейкозе и секреторном раке молочной железы [Greco A, et al. Mol Cell Endocrinol 2009; Alberti L, et al. J Cell Physiol 2003; Martin-Zanca D et al. Nature 1986; Wiesner T, et al. Nat Commun 2013; Vaishnavi A, et al, Nat Med 2013]. Идентификация данной перестройки генов или мутаций слияния может обеспечивать подход к стратификации пациентов, подобный тому, который эффективно использовался в Pfizer, обеспечивая быструю регистрацию и одобрение кризотиниба [Drugs 2013;73:2031-51].
Известно, что пациент с TrkA-положительным метастатическим колоректальным раком недавно подвергался клиническому лечению с помощью RXDX-101, общего ингибитора Trk, и достиг частичного ответа [Ignyta, Inc. News Release. May 31, 2014. Веб-сайт: http://finance.yahoo.com/news/ignyta-announces-interim-data-rxdx-190000889.html]. В ходе собственного поиска по общедоступным геномным базам данных о раке человека авторами настоящего изобретения было обнаружено, что множество типов рака человека характеризуются слияниями TrkA или мутациями слияния, например, рак молочной железы (например, CAL-51, САМА-1 и другие 3 линии клеток рака молочной железы человека от 5 пациентов), рак эндометрия (например, RK95-2 и другие 7 линий раковых клеток человека от 8 пациентов), рак крови (например, CML-T1 и другие 3 линии раковых клеток от 4 пациентов), рак печени (SNU-878 и другие 2 линии раковых клеток от 3 пациентов), колоректальный рак (например, SNU-C4 и другие 10 линий раковых клеток от 11 пациентов), рак поджелудочной железы (например, Panc 02.13 и Panc 03.27 от 2 пациентов) и рак кожи (например, LOX IMVI и другие 4 линии раковых клеток от 5 пациентов), при которых селективный ингибитор TrkA, подобно описанным в настоящем раскрытии или соединению по настоящему раскрытию, можно использовать для точной инактивации внутриклеточной TrkA-киназной активности конститутивно активированных внутриклеточных онкогенных белков, т.е. продуктов мутаций слияния TrkA, и, следовательно, в качестве эффективного средства лечебной терапии рака человека для типов рака человека, приведенных выше.
Считается, что тирозинкиназная активность Trk стимулирует нерегулируемую активацию механизма пролиферации клеток. Считается, что ингибиторы киназ TrkA, TrkB или TrkC, отдельно или в комбинации, имеют полезность в отношении некоторых из наиболее распространенных видов рака, таких как рак головного мозга, меланома, множественная миелома, плоскоклеточный рак, рак мочевого пузыря, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак головы, рак шеи, рак пищевода, рак предстательной железы, колоректальный рак, рак легкого, рак почки, рак яичника, гинекологический рак, рак щитовидной железы и определенные типы гемобластоза. Лестауртиниб (СЕР-701, Cephalon), индолокарбазольный ингибитор некоторых тирозинкиназ, в том числе Flt-3 и TrkA, и СЕР-751, общий ингибитор Trk, вступили в клинические испытания фазы II относительно лечения острого миелогенного лейкоза (AML), рака поджелудочной железы и множественной миеломы (ММ) и/или рака предстательной железы.
Особенно следует отметить сообщения об аберрантной экспрессии NGF и рецепторной TrkA-киназы, которая вовлечена в развитие и прогрессирование карциномы предстательной железы человека и протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, и активирующих хромосомных перестройках Trk при остром миелогенном лейкозе (AML), раке щитовидной железы и раке молочной железы, а также точечных мутациях рецепторов, которые предположительно являются конститутивно активирующими при опухолях толстого кишечника. Помимо данных механизмов активации, сообщалось о повышении уровня Trk рецептора и лиганда в различных типах опухолей, в том числе во множественной миеломе, меланоме, нейробластоме, карциноме яичника и поджелудочной железы. Было показано, что нейротрофины и их соответствующие подтипы Trk-рецепторов вызывают множество плейотропных эффектов в злокачественных клетках, в том числе повышение инвазивности опухоли и хемотаксиса, активацию апоптоза, стимуляцию клоногенного роста и изменение морфологических свойств клеток. Данные эффекты наблюдались в карциномах предстательной железы, молочной железы, щитовидной железы, толстого кишечника, злокачественных меланомах, карциномах легкого, глиобластомах, карциноидных опухолях поджелудочной железы и широком спектре детских и нейроэктодермальных опухолей, включающих опухоль Вильмса, нейробластомы и медуллобластомы. Нейротрофины и подтипы их рецепторов вовлечены в данные виды рака посредством аутокринного либо паракринного механизмов, в котором участвуют клетки карциномы и окружающие паренхимные и стромальные ткани. В целом онкогенные свойства сигнального пути Trk во множестве типов опухолей делает модулирование сигнального пути Trk-рецептора потенциально привлекательной точкой терапевтического воздействия в различных злокачественных опухолях.
Помимо антител, однако, известны несколько других ингибиторов TrkA, и лишь очень немногие из них (если таковые имеются) демонстрируют высокую селективность в отношении TrkA-киназы (в том числе ингибиторы TrkA СЕР-751 и CEP-701, являющиеся производными стауроспорина). В уровне техники редко упоминалось (если это вообще имело место), что синтетическую органическую молекулу или соединение применяли в качестве прямого ингибитора или антагониста TrkA или NGF, в частности, для лечения или предупреждения боли. Это может быть обусловлено главным образом фактами сложности идентификации сильнодействующих и особенно селективных низкомолекулярных органических соединений, противодействующих TrkA или противодействующих NGF, несмотря на то, что была установлена кристаллическая структура NGF в комплексе с TrkA-рецептором (Nature 401:184-188(1996) & 254:411 (1991)).
Терапевтические значения эффективного ингибитора Trk могут в значительной степени выходить за пределы терапии боли. Также было документально зафиксировано разрушение данного рецептора и его сигнального пути в некоторых злокачественных опухолях. Считается, что тирозинкиназная активность Trk стимулирует нерегулируемую активацию механизма пролиферации клеток. Считается, что ингибиторы киназ TrkA, TrkB или TrkC, отдельно или в комбинации, имеют полезность в отношении некоторых из наиболее распространенных видов рака, таких как рак головного мозга, меланома, множественная миелома, плоскоклеточный рак, рак мочевого пузыря, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак головы, рак шеи, рак пищевода, рак предстательной железы, колоректальный рак, рак легкого, рак почки, рак яичника, гинекологический рак, рак щитовидной железы и определенные типы гемобластоза. Лестауртиниб (СЕР-701, Cephalon), индолокарбазольный ингибитор некоторых тирозинкиназ, в том числе Flt-3 и TrkA, и СЕР-751, общий ингибитор Trk, вступили в клинические испытания фазы II относительно лечения острого миелогенного лейкоза (AML), рака поджелудочной железы и множественной миеломы (ММ) и/или рака предстательной железы.
В связи с терапевтической перспективой, связанной с ингибированием TrkA, и относительным отсутствием сильнодействующих и селективных ингибиторов существует большая потребность в обнаружении сильнодействующих и особенно селективных для изоформ ингибиторов TrkA, в частности, активных при пероральном введении малых синтетических молекул для возможного лечения или предупреждения заболевания или нарушений, ассоциированных с активностью TrkA.
3. КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РАСКРЫТИЯ
Объектом настоящего раскрытия является применение малой синтетической молекулы и ее солей, или сольватов, или пролекарства, в качестве ингибиторов и/или антагонистов протеинкиназы, в частности, в качестве ингибитора и/или антагониста рецептора NGF TrkA, для получения лекарственного препарата для лечения и/или предупреждения заболеваний, ассоциированных непосредственно или опосредованно с ингибированием TrkA, которые включают определенный вид рака (например, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак пищевода, рак желудочно-кишечного тракта, колоректальный рак, рак легкого (мелкоклеточный и немелкоклеточный), рак печени, гепатоцеллюлярную карциному, внутрипеченочную холангиокарциному, рак головного мозга или нейробластому, глиобластому и медуллобластому человека, ретинобластому, лейкоз, лимфому, меланому, злокачественную мезотелиому, рак молочной железы, рак мочевого пузыря, рак яичника, рак предстательной железы или метастазирование, рак щитовидной железы, плоскоклеточную карциному, опухоли Шпиц, шпицоидные меланомы, острый миелогенный лейкоз, рак эндометрия, рак кожи, рак полости рта, рак костей, меланому), зуд, атопический дерматит, чесотку, питириаз, воспалительное заболевание кишечника, воспалительный артрит, астму, заболевания дыхательных путей человека, респираторное заболевание, фиброзное заболевание, фиброз почки, фиброз печени, цирроз печени, рестеноз, атеросклероз, псориаз, тромбоз, болезнь Шагаса, паразитарные заболевания, болезнь Альцгеймера, боль (т.е. для уменьшения боли у субъекта, нуждающегося в этом, включающей острую боль, хроническую боль, воспалительную боль, нейропатическую боль, раковую боль и генерализованное болевое расстройство), воспалительные заболевания легких, легочный саркоидоз, дисфункцию мочевого пузыря или дисфункцию нижних мочевыводящих путей, болезнь Паджета, диабетическую нефропатию, синдром раздраженного кишечника, облучение, шизофрению, заболевание, нарушение, поражение или дисфункцию, связанные с дисмиелинизацией или демиелинизацией, или заболевание или нарушение, ассоциированные с аномальными видами активности протеинкиназ.
В одном аспекте в настоящем раскрытии представлены, помимо прочего, низкомолекулярные соединения и их соли, или сольваты, или пролекарства, в качестве ингибиторов и/или антагонистов рецептора NGF TrkA для получения лекарственного препарата для лечения и/или предупреждения заболеваний, ассоциированных непосредственно или опосредованно с модулированием активности или экспрессии протеинкиназы TrkA или активности в определенных популяциях пациентов со следующими типами рака с TrkA-положительными мутациями, слияниями или мутациями слияния или генетически аномальной TrkA-киназной активностью, которые могут быть клинически диагностированы с помощью доступных в настоящее время или в будущем инструментов для диагностики, например, раком поджелудочной железы, раком предстательной железы или метастазированием, раком молочной железы, гепатоцеллюлярной карциномой, внутрипеченочной холангиокарциномой, раком печени, раком яичника, раком щитовидной железы, раком легкого (мелкоклеточным и немелкоклеточным), колоректальным раком, глиобластомой, опухолями Шпиц, шпицоидными меланомами, острым миелогенным лейкозом, раком эндометрия, раком кожи, раком полости рта, раком костей, меланомой, раком желудка, раком пищевода, раком желудочно-кишечного тракта, раком головного мозга или нейробластомой, медуллобластомой человека, ретинобластомой, лейкозом, лимфомой, злокачественной мезотелиомой, раком мочевого пузыря, плоскоклеточными карциномами.
В одном аспекте в настоящем раскрытии представлены соединения, имеющие структурную формулу (I):
или их соль, сольват, сложный эфир или пролекарство;
где:
А1 и А2 независимо представляют собой кислород или серу;
R1 представляет собой NH2 или R7;
R2 представляет собой NR7 или CR7R10;
R3, R5, R6 и R9 независимо представляют собой R7;
или, в качестве альтернативы, R6 и R9, взятые вместе с атомом(атомами), к которому(которым) они присоединены, образуют 3-6-членную необязательно замещенную гетероциклическую группу, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу;
R4 представляет собой галоген, CN, NO2, CF3, -(CHR)nCOOR11, -(CHR)nSO2R11, С1-4галогеналкил, -ОС1-4-галогеналкил, С2-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, -(CHR)nC6-10apил, -(CHR)nC5-8гетероцикл, -(CHR)nC3-8циклоалкил, -О-С6-10арил, -О-С5-10гетероцикл, -(CHR)nC(O)CF3, -(CHR)nC(OH)(CF3)2, -(СН2)nгалоген, -OR10, -NR11R12, -NRaCOR11, -NRaCOOR11, -NRaSO2R11, -NRaCONR11R12, -COR11, тетразол, -(CHR)nтетразол, -S-С1-6алкил или -CONR11R12, где каждый указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил и гетероцикл необязательно независимо замещен 1 -2 группами R8;
или, в качестве альтернативы, R4 и R5, взятые вместе с атомом(атомами), к которому (которым) они присоединены, образуют 3-6-членную необязательно замещенную гетероциклическую группу, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу;
R7 и R10 независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, CN, NH2, NO2, С1-4галогеналкил, -ОС1-4галогеналкил, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, -(CHR)nC6-10арил, -(CHR)nC5-8гетероцикл, -(CHR)nC3-8циклоалкил, -О-С6-10арил, -O-С5-10гетероцикл, -C(O)CF3, -(СН2)nгалоген, -(CHR)n-(O)n-C(=O)R8, -(CHR)n-(S)n-C(=O)R8, -ORa, -NR11R12, -NRaCOR11, -NRaCOORa, -NRaSO2R, -NRaCONR11R12, -CORa, -(CHR)nCOORa, -S-С1-6алкил и -CONR11R12, где каждый указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил и гетероцикл необязательно независимо замещен 1-2 группами R8;
R11 и R12 независимо выбраны из группы, включающей водород, N(Ra)C(=O)R, галоген, CN, NH2, NHRa, NO2, С1-4галогеналкил, -ОС1-4галогеналкил, С1-6алкил, С2-8алкенил, -S-C1-6алкил, -C(=O)-(O)n-Ra, -(CHR)n-(O)n-C(=O)R8, -(CHR)n-(S)n-C(=O)R8, -ORa, -(CHR)nC3-10циклоалкил, -(CHR)nC6-10арил, -(CHR)nC5-10гетероарил и -(CHR)nC5-10гетероцикл, где каждый указанный алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероцикл необязательно независимо замещен 1-2 группами R8, и где один или более атомов углерода указанного алкила могут быть заменены одним или более гетероатомами, выбранными из группы, включающей азот, кислород и серу;
или, в качестве альтернативы, R11 и R12, взятые вместе с атомом(атомами), к которому(которым) они присоединены, образуют 3-6-членную необязательно замещенную гетероциклическую группу, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу; где необязательный заместитель представляет собой R8; и
каждый R независимо представляет собой водород, галоген, CN, NO2, NH2 или С1-6алкил;
каждый Ra независимо представляет собой водород или С1-6алкил;
каждый R8 независимо представляет собой С1-6алкил, галоген, CN, NO2, NH2, NHRa, SO2R11 или NRaSO2R11; и
n представляет собой целое число от 0 до 3;
при следующих условиях:
если R2 представляет собой СН2, то R4 не представляет собой Н или СН3;
если R2 представляет собой NCH2CH2OH, то (a) R4 не представляет собой Н или ОСН3 или (b) R5 не представляет собой ОСН3; и
если R2 представляет собой N(CH3), то R4 не представляет собой Н, СН3, ОСН3 или F.
В одном варианте осуществления формулы (I) R1 выбран из группы, включающей водород, -(СН2)nгалоген, -CN, -СН3, NH2, NHRa и -С1-3алкил.
В одном варианте осуществления формулы (I) R4 выбран из группы, включающей -C(O)OR11, -SO2NHC(=O)CH3, -C(CF3)(CF3)OH, -SO2NH2, -C(O)NR11R12, -CN, -CF3, -NO2, -C(O)CF3, -(СН2)nгалоген,
В одном варианте осуществления формулы (I) R3, R5, R6 и R9 представляют собой водород.
В одном варианте осуществления формулы (I) R2 выбран из
В другом аспекте в настоящем раскрытии представлены соединения, имеющие структурную формулу (II):
или их соль, сольват, сложный эфир или пролекарство; где:
X представляет собой N или СН;
R4 представляет собой биоизостер карбоксигруппы, выбранный из -(CHR)nCOOR11, -(CHR)nSO2R11, -(CHR)nC5-8гетероцикла или -(CHR)nC(OH)(CF3)2, где каждый указанный гетероцикл необязательно независимо замещен 1-2 группами R8;
R11 независимо выбран из группы, включающей водород, С1-6алкил, NH2, NHRa и NRaC(=O)R, где каждый указанный алкил необязательно независимо замещен 1-2 группами R8, и где один атом углерода указанного алкила может быть заменен одним гетероатомом, выбранным из группы, включающей азот, кислород и серу;
каждый R8 независимо представляет собой С1-6алкил, галоген, CN, NO2, NH2, NHRa, SO2R11 или NRaSO2R11;
каждый R независимо представляет собой водород, галоген, CN, NO2, NH2 или С1-6алкил;
каждый Ra независимо представляет собой водород или С1-6алкил; и
n равно 0.
В одном варианте осуществления формулы (II) X представляет собой N.
В одном варианте осуществления формулы (II) R4 представляет собой -COOR11, где R11 представляет собой водород. В одном варианте осуществления формулы (II) R4 представляет собой -COOR11, где R11 представляет собой С1-6алкил. В некоторых вариантах осуществления формулы (II) R4 представляет собой -COOR11, где R11 представляет собой С1-6алкил, где один атом углерода указанного С1-6алкила заменен одним атомом азота.
В одном варианте осуществления формулы (II) X представляет собой N, a R4 представляет собой -COOR11, где R11 представляет собой водород.
В другом варианте осуществления формулы (II) R4 представляет собой -SO2R11, где R11 представляет собой NH2 или NRaC(=O)R. В некоторых вариантах осуществления формулы (II) R4 представляет собой -SO2R11, где R11 представляет собой NHC(=O)R, и где R представляет собой С1-6алкил.
В одном варианте осуществления формулы (II) R4 представляет собой С5гетероцикл, где гетероцикл представляет собой тетразол.
В другом аспекте в настоящем раскрытии представлены фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений, описанных выше, или их соль, сольват, сложный эфир, пролекарство или физиологически функциональное производное; и фармацевтически приемлемое индифферентное вещество.
В еще одном аспекте в настоящем раскрытии представлены способы селективного ингибирования рецептора NGF TrkA или проявления антагонизма по отношению к нему для лечения и/или предупреждения определенного заболевания, нарушения, симптома или состояния, в том числе рака (например, рака поджелудочной железы, рака желудка, рака пищевода, рака желудочно-кишечного тракта, колоректального рака, рака легкого, рака печени, рака головного мозга или нейробластомы, глиобластомы и медуллобластомы человека, ретинобластомы, лейкоза, лимфомы, меланомы, злокачественной мезотелиомы, рака молочной железы, рака мочевого пузыря, рака яичника, рака предстательной железы, рака щитовидной железы, плоскоклеточных карцином, зуда, атопического дерматита, чесотки, питириаза, воспалительного заболевания кишечника, воспалительного артрита, астмы, заболеваний дыхательных путей человека, рестеноза, атеросклероза, псориаза, тромбоза, болезни Шагаса, паразитарных заболеваний, болезни Альцгеймера, боли, заболевания, нарушения, поражения или дисфункции, связанных с дисмиелинизацией или демиелинизацией, или заболевания или нарушения, ассоциированных с аномальными видами активности протеинкиназ, с помощью терапевтически эффективного количества соединения, описанного выше, или его соли, сольвата или физиологически функционального производного.
В еще одном аспекте в настоящем раскрытии представлены способы лечения и/или предупреждения определенного вида рака (например, рака поджелудочной железы, рака желудка, рака пищевода, рака желудочно-кишечного тракта, колоректального рака, рака легкого, рака печени, рака головного мозга или нейробластомы, глиобластомы и медуллобластомы человека, ретинобластомы, лейкоза, лимфомы, меланомы, злокачественной мезотелиомы, рака молочной железы, рака мочевого пузыря, рака яичника, рака предстательной железы, рака щитовидной железы, плоскоклеточных карцином, зуда, атопического дерматита, чесотки, питириаза, воспалительного заболевания кишечника, воспалительного артрита, астмы, заболеваний дыхательных путей человека, рестеноза, атеросклероза, псориаза, тромбоза, болезни Шагаса, паразитарных заболеваний, болезни Альцгеймера, боли, заболевания, нарушения, поражения или дисфункции, связанных с дисмиелинизацией или демиелинизацией, или заболевания или нарушения, ассоциированных с аномальными видами активности протеинкиназ, с помощью комбинации (а) терапевтически эффективного количества соединения, описанного выше, или его соли, сольвата или сложного эфира, пролекарства или физиологически функционального производного, и (b1) опиоидного обезболивающего средства или по меньшей мере одного обезболивающего средства, которое действует по механизму, отличному от антагонизма TrkA, либо (b2) существующего или утвержденного противоракового средства или по меньшей мере одного существующего или утвержденного противоракового средства.
Дополнительные варианты осуществления включают комбинацию любого из приведенных выше вариантов осуществления и одного или более фармацевтически приемлемых наполнителей. Другие варианты осуществления включают лекарственную форму, например, твердую или полужидкую лекарственную форму, содержащую любую из приведенных выше кристаллических форм, аморфных форм или их комбинаций. В еще нескольких вариантах осуществления лекарственная форма, содержащая любую из приведенных выше кристаллических форм, аморфных форм или их комбинаций, включает одно или более из таблетки, твердой капсулы, мягкой капсулы, порошка, суппозитория и геля или одно или более из инъекционной формы, трансдермального пластыря, распыляемой формы и имплантируемого депо-препарата.
Другие варианты осуществления представляют собой применение любого из приведенных выше вариантов осуществления в получении лекарственной формы для ингибирования рецептора NGF TrkA. Еще несколько вариантов осуществления представляют собой применение любого из приведенных выше вариантов осуществления для получения лекарственной формы для лечения нарушения, заболевания или состояния, выбранных из группы, включающей боль (т.е. для уменьшения боли у субъекта, нуждающегося в этом, включающей острую боль, хроническую боль, воспалительную боль, нейропатическую боль, раковую боль и генерализованное болевое расстройство), рак (например, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы или метастазирование, рак молочной железы, гепатоцеллюлярную карциному, внутрипеченочную холангиокарциному, рак печени, рак яичника, рак щитовидной железы, рак легкого (мелкоклеточный и немелкоклеточный), колоректальный рак, глиобластому, опухоли Шпиц, шпицоидные меланомы, острый миелогенный лейкоз, рак эндометрия, рак кожи, рак полости рта, рак костей, меланому, рак желудка, рак пищевода, рак желудочно-кишечного тракта, рак головного мозга или нейробластому, медуллобластому человека, ретинобластому, лейкоз, лимфому, злокачественную мезотелиому, рак мочевого пузыря, плоскоклеточные карциномы), атопический дерматит, псориаз, заболевания кожи, зуд, фиброз печени, цирроз печени, чесотку, питириаз, воспалительное заболевание кишечника, воспалительный артрит, астму, заболевания дыхательных путей человека, болезнь Шагаса, паразитарные заболевания, болезнь Альцгеймера, рестеноз, атеросклероз, тромбоз, цирроз печени, фиброз печени, воспалительные заболевания легких, легочный саркоидоз, дисфункцию мочевого пузыря или дисфункцию нижних мочевыводящих путей, болезнь Паджета, диабетическую нефропатию, синдром раздраженного кишечника, облучение, шизофрению, или заболевание, нарушение или поражение, связанные с дисмиелинизацией или демиелинизацией, или заболевание или нарушение, ассоциированные с аномальными видами активности TrkA-протеинкиназ или слияниями или мутациями белка TrkA (NTRK1), с помощью терапевтически эффективного количества соединения, описанного выше, или его соли, сольвата или физиологически функционального производного.
В другом аспекте в настоящем раскрытии представлены фармацевтические композиции, содержащие соединение, описанное выше, и фармацевтически приемлемое индифферентное вещество.
В другом аспекте в настоящем раскрытии представлен способ применения соединения, имеющего структурную формулу (I) и/или формулу (II), в медицинском лечении и предупреждении.
В другом аспекте в настоящем раскрытии представлен способ применения соединения, имеющего структурную формулу (I) и/или формулу (II), в медицинском лечении и предупреждении боли (т.е. уменьшении боли у субъекта, нуждающегося в этом, включающей острую боль, хроническую боль, воспалительную боль, нейропатическую боль, раковую боль и генерализованное болевое расстройство), рака (например, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы или метастазирования, рака молочной железы, гепатоцеллюлярной карциномы, внутрипеченочной холангиокарциномы, рака печени, рака яичника, рака щитовидной железы, рака легкого (мелкоклеточного или немелкоклеточного), колоректального рака, глиобластомы, опухолей Шпиц, шпицоидных меланом, острого миелогенного лейкоза, рака эндометрия, рака кожи, рака полости рта, рака костей, меланомы, рака желудка, рака пищевода, рака желудочно-кишечного тракта, рака головного мозга или нейробластомы, медуллобластомы человека, ретинобластомы, лейкоза, лимфомы, злокачественной мезотелиомы, рака мочевого пузыря, плоскоклеточных карцином), атопического дерматита, псориаза, заболеваний кожи, зуда, фиброза печени, цирроза печени, чесотки, питириаза, воспалительного заболевания кишечника, воспалительного артрита, астмы, заболеваний дыхательных путей человека, болезни Шагаса, паразитарных заболеваний, болезни Альцгеймера, рестеноза, атеросклероза, тромбоза, цирроза печени, фиброза печени, воспалительных заболеваний легких, легочного саркоидоза, дисфункции мочевого пузыря или дисфункции нижних мочевыводящих путей, болезни Паджета, диабетической нефропатии, синдрома раздраженного кишечника, облучения, шизофрении, или заболевания, нарушения или поражения, связанных с дисмиелинизацией или демиелинизацией, или заболевания или нарушения, ассоциированных с патологическими видами активности TrkA-протеинкиназ или слияниями или мутациями белка TrkA (NTRK1), с помощью комбинации (а) терапевтически эффективного количества соединения, описанного выше, или его соли, сольвата или сложного эфира, пролекарства или физиологически функционального производного, и (b1) опиоидного обезболивающего "средства или по меньшей мере одного обезболивающего средства, которое действует по механизму, отличному от антагонизма Trk, либо (b2) существующего или одобренного противоракового средства или химиотерапевтического средства или по меньшей мере одного существующего или одобренного противоракового средства.
В другом аспекте в настоящем раскрытии представлен способ получения соединения, имеющего структурную формулу (I) и/или формулу (II), описанные выше.
В другом аспекте в настоящем раскрытии представлен способ лечения заболевания, нарушения, симптома или состояния, ассоциированных с ненормальной активностью TrkA или со слиянием или мутацией белка TrkA или гена NTRK1, у пациента, страдающего от них, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, имеющего структурную формулу (I) и/или формулу (II), где фармацевтическая композиция составлена в единичную лекарственную форму, выбранную из группы, включающей единичную лекарственную форму для перорального введения (в том числе порошок, таблетки, пилюли, пеллеты, капсулы, порошки, пастилки, гранулы, растворы, суспензии, эмульсии, сиропы, эликсиры, составы с пролонгированным высвобождением, аэрозоли, распыляемые составы и капсуловидные таблетки), ингаляционную единичную лекарственную форму (в том числе распыляемый состав, аэрозоль, лекарственные формы для ингалятора, аэрозольного распылителя, образования дыма и испарителя), единичную лекарственную форму для парентерального введения (в том числе единичные лекарственные формы для внутрикожной, внутримышечной, внутрикостной, внутрибрюшинной, внутривенной, эпидуральной, внутрисердечной, внутриглазной, внутрисуставной, подкожной и интратекальной инъекции), единичную лекарственную форму для наружного применения (в том числе крем, гель, жидкую мазь или бальзам, лосьон или мазь, ушные капли, глазные капли, кожный пластырь и вагинальные кольца), единичную лекарственную форму для интраназального введения, суппозиторную единичную лекарственную форму (в том числе вагинальную, спринцевальную, маточную и ректальную), единичную лекарственную форму для эпидурального введения, подъязычную единичную лекарственную форму (в том числе пастилку и лепешку) и единичную лекарственную форму для внутримозгового введения.
В другом аспекте в настоящем раскрытии представлен способ лечения заболевания, нарушения, симптома или состояния, ассоциированных с ненормальной активностью TrkA или со слиянием или мутацией белка TrkA или гена NTRK1, у пациента, страдающего от них, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, имеющего структурную формулу (I) и/или формулу (II), где фармацевтическая композиция составлена в единичную лекарственную форму для перорального введения, содержащую от приблизительно 0,02 мг соединения на кг веса тела до приблизительно 60 мг соединения на кг веса тела.
В другом аспекте в настоящем раскрытии представлен способ лечения заболевания, нарушения, симптома или состояния, ассоциированных с ненормальной активностью TrkA или со слиянием или мутацией белка TrkA или гена NTRK1, у пациента, страдающего от них, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, имеющего структурную формулу (I) и/или формулу (II), где фармацевтическая композиция составлена в единичную лекарственную форму для внутривенного введения, содержащую от приблизительно 0,002 мг соединения на кг веса тела до приблизительно 60 мг соединения на кг веса тела.
В другом аспекте в настоящем раскрытии представлен способ лечения заболевания, нарушения, симптома или состояния, ассоциированных с ненормальной активностью TrkA или слиянием или мутацией белка TrkA или гена NTRK1, у пациента, страдающего от них, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, имеющего структурную формулу (I) и/или формулу (II), где фармацевтическая композиция составлена в единичную лекарственную форму для интраназального введения, содержащую от приблизительно 0,002 мг соединения на кг веса тела до приблизительно 6 мг соединения на кг веса тела.
В другом аспекте в настоящем раскрытии представлен способ лечения заболевания, нарушения, симптома или состояния, ассоциированных с ненормальной активностью TrkA или слиянием или мутацией белка TrkA или гена NTRK1, у пациента, страдающего от них, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, имеющего структурную формулу (I) и/или формулу (II), где фармацевтическая композиция составлена в суппозиторную единичную лекарственную форму, содержащую от приблизительно 0,001 мг соединения на кг веса тела до приблизительно 50 мг соединения на кг веса тела, и содержит активный ингредиент в диапазоне от приблизительно 0,5% до приблизительно 10% по весу.
В другом аспекте в настоящем раскрытии представлен способ лечения заболевания, нарушения, симптома или состояния, ассоциированных с ненормальной активностью TrkA или слиянием или мутацией белка TrkA или гена NTRK1, у пациента, страдающего от них, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, имеющего структурную формулу (I) и/или формулу (II), где фармацевтическая композиция составлена в единичную лекарственную форму, выбранную из группы, включающей единичную лекарственную форму для парентерального введения (в том числе единичные лекарственные формы для внутрикожной, внутримышечной, внутрикостной, внутрибрюшинной, внутривенной, эпидуральной, внутрисердечной, внутриглазной, внутрисуставной, подкожной и интратекальной инъекции), единичную лекарственную форму для наружного применения (в том числе крем, гель, жидкую мазь или бальзам, лосьон или мазь, ушные капли, глазные капли, кожный пластырь и вагинальные кольца), единичную лекарственную форму для интраназального введения, суппозиторную единичную лекарственную форму (в том числе вагинальную, спринцевальную, маточную и ректальную), единичную лекарственную форму для эпидурального введения, подъязычную единичную лекарственную форму (в том числе пастилку и лепешку) и единичную лекарственную форму для внутримозгового введения, единичную лекарственную форму для внутрикожного введения, единичную лекарственную форму для внутримышечного введения, единичную лекарственную форму для внутрибрюшинного введения, единичную лекарственную форму для подкожного введения, единичную лекарственную форму для эпидурального введения, подъязычную единичную лекарственную форму и единичную лекарственную форму для внутримозгового введения, где указанные единичные лекарственные формы содержат от приблизительно 0,001 мг соединения на кг веса тела до приблизительно 60 мг соединения на кг веса тела.
5. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ РАСКРЫТИЯ
Настоящее раскрытие относится к новым синтетическим малым молекулам, которые действуют в качестве ингибиторов и/или антагонистов членов семейства протеинкиназ Trk, в частности, рецептора NGF TrkA.
5.1 ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Термины, применяемые в формуле изобретения и описании, определены согласно изложенному ниже, если не указано иное.
Термин "соединение по настоящему раскрытию", "данное соединение по настоящему раскрытию", "соединения по настоящему раскрытию", или "настоящие соединения" относится к одному или более соединениям, охватываемым структурными формулами и/или любыми субродовыми формулами, раскрытыми в данном документе, и включает любые конкретные соединения с данной общей формулой, структура которых раскрыта в данном документе. Соединения по настоящему раскрытию могут содержать один или более хиральных центров и/или двойных связей и, следовательно, могут существовать в виде стереоизомеров, таких как изомеры по двойной связи (т.е. геометрические изомеры), рацемических смесей, энантиомеров или диастереомеров. Соответственно, химические структуры, представленные в данном документе, охватывают все возможные энантиомеры и стереоизомеры проиллюстрированных соединений, в том числе стереоизомерно чистую форму (например, геометрически чистую, энантиомерно чистую или диастереомерно чистую) и смеси энантиомеров и стереоизомеров. Соединения по настоящему раскрытию также могут существовать в нескольких таутомерных формах. Соответственно, химические структуры, представленные в данном документе, охватывают все возможные таутомерные формы проиллюстрированных соединений. Соединения также включают меченные изотопами соединения, где один или более атомов имеют атомную массу, отличную от атомной массы, обычно обнаруживаемой в природе. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения, включают без ограничения 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15N, 17O, 18O и т.д. Соединения могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных„ формах, в том числе в гидратированных формах и в виде N-оксидов. В целом, соль, гидратированная, сольватированная и N-оксидная формы находятся в пределах объема настоящего раскрытия. Определенные соединения по настоящему раскрытию могут существовать в нескольких кристаллических формах или в аморфной форме. В целом, все физические формы эквивалентны путям применения, предусмотренным в настоящем раскрытии, и предназначены для включения в объем настоящего раскрытия.
Термин "физиологически функциональное(функциональные) производное(производные)". применяемый в данном документе, относится к любому физиологически переносимому производному соединения по настоящему раскрытию, например, к сложному эфиру или пролекарству, которое при введении млекопитающему, например, человеку, превращается непосредственно или опосредованно в соединение формулы (I) и/или формулы (II) или его активный метаболит. Физиологически функциональные производные включают пролекарства соединений по настоящему раскрытию. Примеры пролекарств описаны в Н. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Такие пролекарства могут преобразовываться in vivo в ходе метаболизма в соединение по настоящему раскрытию. Данные пролекарства сами по себе могут быть активными или неактивными.
"Алкил" сам по себе или в качестве части другого заместителя относится к насыщенному или ненасыщенному, разветвленному, имеющему прямую цепь или циклическому одновалентному углеводородному радикалу, полученному посредством удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкана, алкена или алкина. Термин "алкил" специально предназначен для включения групп, имеющих любые степень или уровень насыщения, т.е. групп, имеющих исключительно одинарные углерод-углеродные связи, групп, имеющих одну или более двойных углерод-углеродных связей, групп, имеющих одну или более тройных углерод-углеродных связей, и групп, имеющих комбинации одинарных, двойных и тройных углерод-углеродных связей. Если предполагается конкретный уровень насыщения, то применяют выражения "алканил", "алкенил" и "алкинил". В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 20 атомов углерода (С1-С20алкил). В других вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 10 атомов углерода (С1-С10алкил). В еще нескольких вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода (С1-С6алкил). Типичные алкильные группы включают без ограничения метил; этилы, такие как этанил, этенил, этинил; пропилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил, циклопропан-1-ил, проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), циклопроп-1-ен-1-ил; циклопроп-2-ен-1-ил, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и т.д.; бутилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил, 2-метилпропан-1-ил, 2-метилпропан-2-ил, циклобутан-1-ил, бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метилпроп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил, бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и т.д.; и т.п.
"Алканил" сам по себе или в качестве части другого заместителя относится к насыщенному, разветвленному, имеющему прямую цепь или циклическому алкильному радикалу, полученному путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкана. Типичные алканильные группы включают без ограничения метанил; этанил; пропанилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил (изопропил), циклопропан-1-ил и т.д.; бутанилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил (втор-бутил), 2-метилпропан-1-ил (изобутил), 2-метилпропан-2-ил (трет-бутил), циклобутан-1-ил и т.д.; и т.п.
"Алкенил" сам по себе или в качестве части другого заместителя относится к ненасыщенному, разветвленному, имеющему прямую цепь или циклическому алкильному радикалу, имеющему по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь, полученному путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкена. Группа может быть либо в цис-, либо в транс-конформации относительно двойной(двойных) связи(связей). Типичные алкенильные группы включают без ограничения этенил; пропенилы, такие как проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), проп-2-ен-2-ил, циклопроп-1-ен-1-ил; циклопроп-2-ен-1-ил; бутенилы, такие как бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метилпроп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил и т.д.; и т.п.
"Алкинил" сам по себе или в качестве части другого заместителя относится к ненасыщенному, разветвленному, имеющему прямую цепь или циклическому алкильному радикалу, имеющему по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь, полученному путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкина. Типичные алкинильные группы включают без ограничения этинил; пропинилы, такие как проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и т.д.; бутинилы, такие как бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и т.д.; и т.п.
"Алкилдиил" сам по себе или в качестве части другого заместителя относится к насыщенной или ненасыщенной, разветвленной, имеющей прямую цепь или циклической двухвалентной углеводородной группе, полученной путем удаления одного атома водорода от каждого из двух различных атомов углерода исходного алкана, алкена или алкина или путем удаления двух атомов водорода от одного атома углерода исходного алкана, алкена или алкина. Два одновалентных радикальных центра или двухвалентный радикальный центр по каждой единице валентности могут образовывать связи с одинаковыми или различными атомами. Типичные алкилдиильные группы включают без ограничения метандиил; этилдиилы, такие как этан-1,1-диил, этан-1,2-диил, этен-1,1-диил, этен-1,2-диил; пропилдиилы, такие как пропан-1,1-диил, пропан-1,2-диил, пропан-2,2-диил, пропан-1,3-диил, циклопропан-1,1-диил, циклопропан-1,2-диил, проп-1-ен-1,1-диил, проп-1-ен-1,2-диил, проп-2-ен-1,2-диил, проп-1-ен-1,3-диил, циклопроп-1-ен-1,2-диил, циклопроп-2-ен-1,2-диил, циклопроп-2-ен-1,1-диил, проп-1-ин-1,3-диил и т.д.; бутилдиилы, такие как бутан-1,1-диил, бутан-1,2-диил, бутан-1,3-диил, бутан-1,4-диил, бутан-2,2-диил, 2-метилпропан-1,1-диил, 2-метилпропан-1,2-диил, циклобутан-1,1-диил; циклобутан-1,2-диил, циклобутан-1,3-диил, бут-1-ен-1,1-диил, бут-1-ен-1,2-диил, бут-1-ен-1,3-диил, бут-1-ен-1,4-диил, 2-метилпроп-1-ен-1,1-диил, 2-метанилиденпропан-1,1-диил, бута-1,3-диен-1,1-диил, бута-1,3-диен-1,2-диил, бута-1,3-диен-1,3-диил, бута-1,3-диен-1,4-диил, циклобут-1-ен-1,2-диил, циклобут-1-ен-1,3-диил, циклобут-2-ен-1,2-диил, циклобута-1,3-диен-1,2-диил, циклобута-1,3-диен-1,3-диил, бут-1-ин-1,3-диил, бут-1-ин-1,4-диил, бута-1,3-диин-1,4-диил и т.д.; и т.п. Если предполагаются конкретные уровни насыщения, то применяют номенклатурные обозначения алканилдиил, алкенилдиил и/или алкинилдиил. В некоторых вариантах осуществления алкилдиильная группа представляет собой (С1-С20)алкилдиил, более предпочтительно (С1-С10)алкилдиил, наиболее предпочтительно (С1-С6)алкилдиил.
"Алкилено" сам по себе или в качестве части другого заместителя относится к имеющей прямую цепь алкилдиильной группе, имеющей два концевых одновалентных радикальных центра, полученной путем удаления одного атома водорода от каждого из двух концевых атомов углерода исходного алкана, алкена или алкина с прямой цепью. Типичные алкиленовые группы включают без ограничения метановую группу; этиленовые группы, такие как этановая, этеновая, этиновая; пропиленовые группы, такие как пропановая, проп[1]еновая, пропа[1,2]диеновая, проп[1]иновая и т.д.; бутиленовые группы, такие как бутановая, бут[1]еновая, бут[2]еновая, бута[1,3]диеновая, бут[1]иновая, бут[2]иновая, бута[1,3]дииновая и т.д.; и т.п. Если предполагаются конкретные уровни насыщения, то применяют номенклатурные обозначения алкано, алкено и/или алкино.
"Ацил" сам по себе или в качестве части другого заместителя относится к радикалу -C(O)R200, где R200 представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил, как определено в данном документе. Иллюстративные примеры включают без ограничения формил, ацетил, циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил, бензилкарбонил и т.п.
"Амино" сам по себе или в качестве части другого заместителя относится к радикалу -NRaRb, где Ra и Rb независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил, как определено в данном документе, или, в качестве альтернативы, Ra и Rb, взятые вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют циклогетероалкильное кольцо. Иллюстративные примеры включают без ограничения -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH-фенил, -NH-СН2-фенил, пирролидин и т.п.
"Арил" сам по себе или в качестве части другого заместителя относится к одновалентной ароматической углеводородной группе, полученной путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы, как определено в данном документе. Типичные арильные группы включают без ограничения группы, полученные из ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, коронена, флуорантена, флуорена, гексацена, гексафена, гексалена, ассим-индацена, сим-индацена, индана, индена, нафталина, октацена, октафена, окталена, овалена, пента-2,4-диена, пентацена, пенталена, пентафена, перилена, феналена, фенантрена, пицена, плеядена, пирена, пирантрена, рубицена, трифенилена, тринафталина и т.п. В некоторых вариантах осуществления арильная группа содержит от 6 до 20 атомов углерода (С6-С20арил). В других вариантах осуществления арильная группа содержит от 6 до 15 атомов углерода (C6-С15арил). В других вариантах осуществления арильная группа содержит от 6 до 10 атомов углерода (С6-С10арил).
"Арилалкил" сам по себе или в качестве части другого заместителя относится к ациклической алкильной группе, в которой один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, как правило, концевой или находящийся в состоянии sp3-гибридизации атом углерода, заменен арильной группой, как определено в данном документе. Типичные арилалкильные группы включают без ограничения бензил, 2-фенилэтан-1-ил, 2-фенилэтен-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, 2-нафтилэтен-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и т.п. Если предполагаются конкретные алкильные фрагменты, то применяют номенклатурные обозначения арилалканил, арилалкенил и/или арилалкинил. В некоторых вариантах осуществления арилалкильная группа представляет собой (С6-С30)арилалкил, например, алканильный, алкенильный или алкинильный фрагмент арилалкильной группы представляет собой (С1-С10)алкил, и арильный фрагмент представляет собой (С6-С20)арил. В других вариантах осуществления арилалкильная группа представляет собой (С6-С20)арилалкил, например, алканильный, алкенильный или алкинильный фрагмент арилалкильной группы представляет собой (С1-С8)алкил, и арильный фрагмент представляет собой (С6-С12)арил. В еще нескольких вариантах осуществления арилалкильная группа представляет собой (С6-С15)арилалкил, например, алканильный, алкенильный или алкинильный фрагмент арилалкильной группы представляет собой (С1-С5)алкил, и арильный фрагмент представляет собой (С6-С10)арил.
"Арилокси" сам по себе или в качестве части другого заместителя относится к радикалу формулы -O-R201, где R201 представляет собой арил, замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил.
"Арилоксикарбонил" сам по себе или в качестве части другого заместителя относится к радикалу формулы -C(O)-O-R201, где R201 представляет собой арил, замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил.
"Биоизостер карбоксигруппы" сам по себе или в качестве части другого заместителя, как применяется в данном документе, относится к фрагменту, который, как ожидается, при физиологическом рН проявляет химические или биологические свойства, сходные с таковыми для фрагмента карбоновой кислоты в том же положении соединения. В определенных вариантах осуществления биоизостер карбоксилатной группы представляет собой фрагмент, выбранный из группы, включающей -C(O)OR11, -SO2R11, -С5-8гетероцикл и -C(OH)(CF3)2; R11 независимо выбран из группы, включающей водород, С1-6алкил, NH2, NHRa и NRaC(=O)R, где каждый указанный алкил необязательно независимо замещен, и где один атом углерода указанного алкила может быть заменен одним гетероатомом, выбранным из группы, включающей азот, кислород и серу; каждый R независимо представляет собой водород, галоген, CN, NO2, NH2 или С1-6алкил; каждый Ra независимо представляет собой водород или С1-6алкил.
"Циклоалкил" или "карбоциклил" сам по себе или в качестве части другого заместителя относится к насыщенному или ненасыщенному циклическому алкильному радикалу, как определено в данном документе. Если предполагается конкретный уровень насыщения, то применяют номенклатурные обозначения "циклоалканил" или "циклоалкенил". Типичные циклоалкильные группы включают без ограничения группы, полученные из циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана и т.п. В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа содержит от 3 до 10 атомов кольца (С3-С10циклоалкил). В других вариантах осуществления циклоалкильная группа содержит от 3 до 7 атомов кольца (С3-С7циклоалкил).
"Циклогетероалкил" или "гетероциклил" сам по себе или в качестве части другого заместителя относится к насыщенному или ненасыщенному циклическому алкильному радикалу, в котором один или более атомов углерода (и необязательно любые связанные атомы водорода) независимо заменены одинаковыми или различными гетероатомами. Типичные гетероатомы для замены атома(атомов) углерода включают без ограничения В, N, Р, О, S, Si и т.д. Если предполагается конкретный уровень насыщения, то применяют номенклатурные обозначения "циклогетероалканил" или "циклогетероалкенил". Типичные циклогетероалкильные группы включают без ограничения группы, полученные из эпоксидов, азиринов, тииранов, имидазолидина, морфолина, пиперазина, пиперидина, пиразолидина, пирролидона, хинуклидина, боролана, диоксаборолана и т.п. В некоторых вариантах осуществления циклогетероалкильная группа содержит от 3 до 10 атомов кольца (3-10-членный циклогетероалкил). В других вариантах осуществления циклоалкильная группа содержит от 5 до 7 атомов кольца (5-7-членный циклогетероалкил).
"Галоген" или "атом галогена" сам по себе или в качестве части другого заместителя относится к любому из таких элементов, как фтор, хлор, бром, йод и астат, расположенных в группе VIIA. (17) периодической таблицы.
Циклогетероалкильная группа может быть замещена у гетероатома, например, атома азота, (С1-С6)алкильной группой. В качестве конкретных примеров в определение "циклогетероалкила" включены N-метилимидазолидинил, N-метилморфолинил, N-метилпиперазинил, N-метилпиперидинил, N-метилпиразолидинил и N-метилпирролидинил. Циклогетероалкильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы посредством атома углерода кольца или гетероатома кольца.
"Гетероалкил, гетероалканил, гетероалкенил, гетероалканил, гетероалкилдиил и гетероалкилено" сами по себе или в качестве части другого заместителя относятся соответственно к алкильной, алканильной, алкенильной, алкинильной, алкилдиильной и алкиленовой группам, в которых каждый из одного или более атомов углерода (и любых связанных атомов водорода) независимо заменены одинаковыми или различными гетероатомными группами. Типичные гетероатомные группы, которые могут быть включены в данные группы, включают без ограничения -О-, -S-, -О-О-, -S-S-, -O-S-, -NR203R204-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NR205R206, -PR207-, -P(O)2-, -POR208-, -O-P(O)2-, -SO-, -SO2-, -SnR209R210-, -BR211R212, BOR213OR214 и т.п., где R203, R204, R205, R206, R207, R208, R209, R210, R211, R212, R213 и R214 независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил.
"Гетероарил" сам по себе или в качестве части другого заместителя относится к одновалентному гетероароматическому радикалу, полученному путем удаления одного атома водорода от одного атома исходных гетероароматических кольцевых систем, как определено в данном документе. Типичные гетероарильные группы включают без ограничения группы, полученные из акридина, β-карболина, хромана, хромена, циннолина, фурана, имидазола, индазола, индола, индолина, индолизина, изобензофурана, изохромена, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, перимидина, фенантридина, фенантролина, феназина, фталазина, птеридина, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола, ксантена, фуропиридина и т.п. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа содержит от 5 до 20 атомов кольца (5-20-членный гетероарил). В других вариантах осуществления гетероарильная группа содержит от 5 до 10 атомов кольца (5-10-членный гетероарил). Иллюстративные гетероарильные группы включают группы, полученные из фурана, тиофена, пиррола, бензотиофена, бензофурана, бензимидазола, индола, пиридина, пиразола, хинолина, имидазола, оксазола, изоксазола и пиразина.
"Гетероарилалкил" сам по себе или в качестве части другого заместителя относится к ациклической алкильной группе, в которой один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, как правило, концевой или находящийся в состоянии sp3-гибридизации атом углерода, заменен гетероарильной группой. Если предполагаются конкретные алкильные фрагменты, то применяют номенклатурные обозначения гетероарилалканил, гетероарилалкенил и/или гетероарилалкинил. В некоторых вариантах осуществления гетероарилалкильная группа представляет собой 6-21-членный гетероарилалкил, например, алканильный, алкенильный или алкинильный фрагмент гетероарилалкила представляет собой (С1-С6)алкил, и гетероарильный фрагмент представляет собой 5-15-членный гетероарил. В других вариантах осуществления гетероарилалкил представляет собой 6-13-членный гетероарилалкил, например, алканильный, алкенильный или алкинильный фрагмент представляет собой (С1-С3)алкил, и гетероарильный фрагмент представляет собой 5-10-членный гетероарил.
"Гетероарилокси" сам по себе или в качестве части другого заместителя относится к радикалу формулы -O-R201, где R201 представляет собой гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил.
"Гетероарилоксикарбонил" сам по себе или в качестве части другого заместителя относится к радикалу формулы -C(O)-O-R201, где R201 представляет собой гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил.
"Модулирование" относится к корректированию, регулированию или изменению. Как применяется в данном документе, модулирование кальциевых ионных каналов включает антагонизм, агонизм или частичный антагонизм. Иными словами, соединения по настоящему раскрытию могут выступать в качестве антагонистов, агонистов или частичных агонистов активности кальциевых ионных каналов.
"Исходная ароматическая кольцевая система" относится к ненасыщенной циклической или полициклической кольцевой системе, имеющей сопряженную π-электронную систему. В частности, в определение "исходной ароматической кольцевой системы" включены конденсированные кольцевые системы, в которых одно или более колец являются ароматическими и одно или более колец являются насыщенными или ненасыщенными, такие как, например, флуорен, индан, инден, фенален и т.д. Типичные исходные ароматические кольцевые системы включают без ограничения ацеантрилен, аценафтилен, ацефенантрилен, антрацен, азулен, бензол, хризен, коронен, флуорантен, флуорен, гексацен, гексафен, гексален, ассим-индацен, сим-индацен, индан, инден, нафталин, октацен, октафен, октален, овален, пента-2,4-диен, пентацен, пентален, пентафен, перилен, фенален, фенантрен, пицен, плеяден, пирен, пирантрен, рубицен, трифенилен, тринафталин и т.п.
"Исходная гетероароматическая кольцевая система" относится к исходной ароматической кольцевой системе, в которой каждый из одного или более атомов углерода (и необязательно любых связанных с ними атомов водорода) независимо заменены одинаковыми или различными гетероатомами. Типичные гетероатомы для замены атомов углерода включают без ограничения В, N, Р, О, S, Si и т.д. В частности, в определение "исходной гетероароматической кольцевой системы" включены конденсированные кольцевые системы, в которых одно или более колец являются ароматическими и одно или более колец являются насыщенными или ненасыщенными, такие как, например, бензодиоксан, бензофуран, хроман, хромен, индол, индолин, ксантен и т.д. Типичные исходные гетероароматические кольцевые системы включают без ограничения арсиндол, карбазол, β-карболин, хроман, хромен, циннолин, фуран, имидазол, индазол, индол, индолин, индолизин, изобензофуран, изохромен, изоиндол, изоиндолин, изохинолин, изотиазол, изоксазол, нафтиридин, оксадиазол, оксазол, перимидин, фенантридин, фенантролин, феназин, фталазин, птеридин, пурин, пиран, пиразин, пиразол, пиридазин, пиридин, пиримидин, пиррол, пирролизин, хиназолин, хинолин, хинолизин, хиноксалин, тетразол, тиадиазол, тиазол, тиофен, триазол, ксантен и т.п.
"Пациент" или "субъект" включает без ограничения животных, таких как, например, млекопитающие. Предпочтительно, пациентом является человек.
"Предупреждающий" или "предупреждение" относится к снижению риска приобретения заболевания или нарушения (т.е. действиям, обуславливающим отсутствие развития по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания у пациента, который может быть подвержен данному заболеванию или предрасположен к нему, но который еще не ощущает или у которого еще не проявляются симптомы данного заболевания).
"Защитная группа" относится к группировке атомов, которая при присоединении к реакционноспособной функциональной группе в молекуле скрывает, снижает реакционную способность функциональной группы или препятствует ей. Примеры защитных групп можно найти в Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2nd ed. 1991) и Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Иллюстративные защитные группы для аминогруппы включают без ограничения формильную, ацетильную, трифторацетильную, бензильную, бензилоксикарбонильную ("CBZ"), трет-бутоксикарбонильную ("Вос"), триметилсилильную ("TMS"), 2-триметилсилилэтансульфонильную ("SES"), тритильную и замещенную тритильную группы, аллилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил ("FMOC"), нитровератрилоксикарбонил ("NVOC") и т.п. Иллюстративные защитные группы для гидроксигруппы включают без ограничения группы, в случае применения которых гидроксигруппа является ацилированной либо алкилированной, такие как бензил, и тритиловые эфиры, а также алкиловые эфиры, тетрагидропираниловые эфиры, триалкилсилиловые эфиры и аллиловые эфиры.
"Соль" относится к соли соединения, которая обладает необходимой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают (1) соли присоединения кислоты, образованные неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или образованные органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п.; или (2) соли, образованные при замене кислого протона, присутствующего в исходном соединении, ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; или координационные соединения с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин и т.п.
"Сольват" означает соединение, образованное путем сольватации (объединения молекул растворителя с молекулами или ионами растворенного вещества, т.е. соединения по настоящему раскрытию), или агрегат, который содержит ион или молекулу растворенного вещества (соединения по настоящему раскрытию) с одной или более молекулами растворителя.
"Фармацевтически приемлемый" означает подходящий для применения в контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., сопоставимый с разумным соотношением польза/риск и эффективный для своего предполагаемого применения по результатам тщательной медицинской оценки.
"Пролекарство или мягкое лекарство" относится к предшественнику фармацевтически активного соединения, где предшественник сам по себе может быть или может не быть фармацевтически активным, но при введении будет преобразован в ходе метаболизма либо иным образом в фармацевтически активное соединение или лекарственное средство, представляющее интерес. Например, пролекарство или мягкое лекарство представляет собой сложноэфирную или эфирную форму фармацевтически активного соединения. Было получено и раскрыто несколько пролекарств для различных фармацевтических препаратов. См., например, Bundgaard, Н. and Moss, J., J. Pharm. Sci. 78: 122-126 (1989). Таким образом, специалисту в данной области известно получение данных предшественников, пролекарств или мягких лекарств посредством обычно применяемых методик органического синтеза.
"Замещенный" при применении для модифицирования определенной группы или радикала означает, что каждый из одного или более атомов водорода определенной группы или радикала независимо друг от друга заменен одинаковыми или различными заместителями. Замещающие группы, применимые для замещения насыщенных атомов углерода в определенной группе или радикале, включают без ограничения -Ra, галоген, -О-, =O, -ORb, -SRb, -S-, =S, -NRcRc, =NRb, =N-ORb, тригалогенметил, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2Rb, -S(O)2NRb, -S(O)2O-, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2O-, -OS(O)2ORb, -P(O)(O-)2, -P(O)(ORb)(O-), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)O-, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)O-, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)O-, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb и -NRbC(NRb)NRcRc, где Ra выбран из группы, включающей алкил, замещенный алкил, арилалкил, алкилдиил, замещенный алкилдиил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероалкилдиил, замещенный гетероалкилдиил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил; каждый Rb независимо представляет собой водород или Ra; и каждый Rc независимо представляет собой Rb или, в качестве альтернативы, два Rc, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклогетероалкильное кольцо, которое может необязательно включать в себя от 1 до 4 одинаковых или различных дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, включающей О, N и S. В качестве конкретных примеров, подразумевается, что -NRcRc включает -NH2, -NH-алкил, N-пирролидинил и N-морфолинил.
Подобным образом, замещающие группы, применимые для замещения ненасыщенных атомов углерода в определенной группе или радикале, включают без ограничения -Ra, галоген, -О-, -ORb, -SRb, -S-, -NRcRc, тригалогенметил, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -S(O)2Rb, -S(O)2O-, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2O-, -OS(O)2ORb, -P(O)(O-)2, -P(O)(ORb)(O-), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)O-, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)O-, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)O-, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb и -NRbC(NRb)NRcRc, где Ra, Rb и Rc определены выше.
Замещающие группы, применимые для замещения атомов азота в гетероалкильных и циклогетероалкильных группах, включают без ограничения -Ra, -О-, -ORb, -SRb, -S-, -NRcRc, тригалогенметил, -CF3, -CN, -NO, -NO2, -S(O)2Rb, -S(O)2O-, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2O-, -OS(O)2ORb, -P(O)(O-)2, -P(O)(ORb)(O-), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(Q)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb и -NRbC(NRb)NRcRc, где Ra, Rb и Rc определены выше.
Замещающие группы из приведенных выше списков, применимые для замещения других определенных групп или атомов, будут очевидны специалистам в данной области. Заместители, применяемые для замещения определенной группы, могут быть дополнительно замещены, как правило, одной или более из одинаковых или различных групп, выбранных из ряда групп, определенных выше. Термин "необязательно замещенный", применяемый в отношении конкретной группы, означает, что конкретная группа может быть замещенной или незамещенной. Например, необязательно замещенный алкил обозначает замещенный алкил или незамещенный алкил.
"Лечение", "лечить" или "способ лечения" любого заболевания или нарушения относится в некоторых вариантах осуществления к улучшению течения или предупреждению заболевания или нарушения (т.е. прекращению, предупреждению, сдерживанию или ослаблению развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В других вариантах осуществления "лечение", "лечить" или "способ лечения" относится к улучшению по меньшей мере одного физического параметра, который может не восприниматься пациентом. В еще нескольких вариантах осуществления "лечение", "лечить" или "способ лечения" относится к ингибированию, или сдерживанию, или предупреждению прогрессирования заболевания или нарушения физически (например, путем стабилизации воспринимаемого симптома), физиологически (например, путем стабилизации физического параметра) либо обоими способами. В еще нескольких вариантах осуществления "лечение", "лечить" или "способ лечения" относится к задерживанию начала заболевания или нарушения.
"Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое при введении пациенту для лечения заболевания является достаточным для осуществления такого лечения заболевания. "Терапевтически эффективное количество" будет варьировать в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести и возраста, веса и т.д. пациента, подлежащего лечению.
"Индифферентное вещество" относится к разбавителю, вспомогательному средству, наполнителю или носителю, совместно с которым вводят соединение.
Рассмотрим теперь подробно предпочтительные варианты осуществления настоящего раскрытия. Хотя раскрытие будет описано в сочетании с предпочтительными вариантами осуществления, следует понимать, что ограничение раскрытия предпочтительными вариантами осуществления не предусмотрено. Тем не менее, предусматривается охват альтернатив, модификаций и эквивалентов, которые могут быть включены в сущность и объем настоящего раскрытия, определенные в прилагаемой формуле изобретения.
Термин "рецептор" относится к молекуле или комплексу молекул, как правило (хотя и не обязательно), белку(белкам), которые специфически связываются с одним или более конкретными лигандами. Рецептор считается рецептором для такого(таких) лиганда(лигандов). Связывание лиганда с рецептором во многих случаях вызывает одну или более биологических реакций. "Модулятор" полипептида является ингибитором либо усилителем действия или функции полипептида. Подобным образом, "модулятор" сигнального пути является ингибитором или усилителем по меньшей мере одной функции, опосредованной сигнальным путем. Аспекты модуляторов определены ниже в отношении полипептидов; однако, специалисты в данной области легко поймут, что данные определения также применимы к сигнальным путям.
"Неселективный" модулятор полипептида представляет собой средство, которое модулирует других членов того же семейства полипептидов в концентрациях, обычно используемых для модулирования конкретного полипептида.
"Селективный" модулятор полипептида в значительной степени модулирует конкретный полипептид при концентрации, при которой другие члены того же семейства полипептидов не подвергаются значительному модулированию.
Модулятор "воздействует непосредственно на" полипептид, если модулятор оказывает свое действие путем непосредственного взаимодействия с полипептидом.
Модулятор "воздействует опосредованно на" полипептид, если модулятор оказывает свое действие путем взаимодействия с молекулой, отличной от полипептида, при этом данное взаимодействие взывает модулирование действия или функции полипептида.
"Ингибитор" или "антагонист" полипептида представляет собой средство, которое ослабляет, посредством любого механизма, любое действие или функцию полипептида по сравнению с наблюдаемыми в отсутствии (или в присутствии меньшего количества) данного средства. Ингибитор полипептида может оказывать влияние на (1) экспрессию, стабильность мРНК, транспорт белка, модификацию (например, фосфорилирование) или разрушение полипептида, или (2) одно или более нормальных действий или функций полипептида. Ингибитор полипептида может быть неселективным или селективным. Предпочтительные ингибиторы (антагонисты) обычно представляют собой малые молекулы, которые воздействуют непосредственно на целевой полипептид и являются селективными по отношению к нему.
"Обратимый" ингибитор представляет собой такой ингибитор, эффекты которого можно устранить (т.е. ингибитор, который не инактивирует целевой полипептид необратимым образом).
"Конкурентный" ингибитор полипептида представляет собой такой ингибитор, который конкурирует за связывание с полипептидом с другим компонентом, необходимым для функционирования полипептида. Например, функционирование TrkA требует связывания с АТФ и субстратом. Соответственно, конкурентный ингибитор TrkA может действовать, например, путем связывания с участками связывания АТФ или субстрата. Данное ингибирование обычно можно устранить путем повышения концентрации АТФ или субстрата в реакционной смеси. Говорят, что такой ингибитор конкурентно ингибирует TrkA соответственно по отношению к АТФ или субстрату.
"Неконкурентный" ингибитор полипептида обычно связывается с полипептидом в участке, отличном от участка связывания для другого компонента, необходимого для функционирования полипептида. Данное ингибирование нельзя устранить путем повышения концентрации компонента(компонентов), необходимых для функционирования полипептида.
Как применяется в данном документе, "аллостерический модулятор" полипептида, как правило, фермент или рецептор, представляет собой модулятор, который связывается в положении, отличном от активного центра целевого полипептида, изменяя активность путем индукции аллостерического изменения формы целевого полипептида.
Термины "полипептид" и "белок" применяются в данном документе взаимозаменяемо для обозначения полимера из аминокислот и, если не ограничено иным образом, включают атипичные аминокислоты, которые могут функционировать аналогично встречающимся в природе аминокислотам.
Термин "специфическое связывание" определен в данном документе как предпочтительное связывание партнеров по связыванию друг с другом (например, двух полипептидов, полипептида и молекулы нуклеиновой кислоты или двух молекул нуклеиновой кислоты) в конкретных участках. Термин "специфически связывается" указывает на то, что предпочтение к связыванию (например, сродство) в отношении целевой молекулы/последовательности является по меньшей мере в 2 раза, более предпочтительно по меньшей мере в 5 раз и наиболее предпочтительно по меньшей мере в 10 или 20 раз большим по сравнению с неспецифической целевой молекулой (например, случайно образованной молекулой, не имеющей специфически распознаваемого(распознаваемых) участка(участков)).
Фразы "эффективное количество" и "количество, достаточное для" относятся к количествам биологически активного средства, которые проявляют предполагаемую биологическую активность.
Термин "совместно вводимый" или "совместное введение", применяемый по отношению к введению антагонистов Trk (т.е. TrkA) и других средств, указывает на то, что антагонист и другое(другие) средство(средства) вводят согласованно таким образом, что существует по меньшей мере некоторое хронологическое перекрывание их физиологической активности у субъекта. Таким образом, антагонист TrkA и другое средство можно вводить одновременно и/или последовательно. При последовательном введении может иметь место даже некоторая значительная задержка (например, минуты или даже часы или дни) перед введением второго средства, поскольку первое вводимое средство проявляет некоторый физиологический эффект в отношении организма, когда второе вводимое средство вводится или становится активным у субъекта.
Термин "уменьшение боли", применяемый в данном документе, относится к снижению уровня боли, которую испытывает субъект, относительно уровня боли, которую испытывал бы субъект без вмешательства. Если субъектом является человек, то уровень боли, которую испытывает человек, можно оценить, попросив его или ее описать боль или сравнить ее с другими болезненными ощущениями. В качестве альтернативы, уровни боли можно определить путем измерения физических реакций субъекта на боль, таких как высвобождение вызванных стрессом факторов или активность передающих боль нервов в периферической нервной системе или ЦНС. Уровни боли можно также определить путем измерения количества хорошо изученного обезболивающего средства, необходимого для того, чтобы человек сообщил об отсутствии боли, или для того, чтобы субъект перестал испытывать симптомы боли. Уменьшение боли также можно измерить как повышение порога, при котором субъект ощущает данный раздражитель как болезненный. В определенных вариантах осуществления уменьшения боли достигают путем снижения "гипералгезии", повышенной чувствительности к болевому раздражителю, и такое ингибирование может происходить без ухудшения "ноцицепции", нормальной чувствительности субъекта к "болевому" раздражителю. Термин "боль", применяемый в данном документе, также относится, например, к острой боли, хронической боли, воспалительной боли, нейропатической боли и генерализованному болевому расстройству.
Как применяется в отношении уменьшения боли, "субъект, нуждающийся в этом" относится к животному или человеку, предпочтительно человеку, который, как ожидается, будет ощущать боль в ближайшем будущем. Такое животное или человек может находиться в постоянном состоянии, которое вызывает боль в настоящее время и, вероятно, будет продолжаться, вызывая боль. В качестве альтернативы, животное или человек переносили, переносят или будут переносить процедуру или событие, которое обычно имеет болезненные последствия. Хронические болезненные состояния, такие как диабетическая нейропатическая гипералгезия и коллагеноз сосудов, являются примерами первого типа; лечение зубов, в частности, сопровождающееся воспалением или повреждением нерва, и воздействие токсинов (в том числе воздействие химиотерапевтических средств) являются примерами последнего типа.
"Воспалительная боль" относится к боли, возникающей вследствие воспаления. Воспалительная боль зачастую проявляется в виде повышенной чувствительности к механическим раздражителям (механическая гипералгезия или болезненность). Например, воспалительная боль обусловлена состоянием, выбранным из группы, включающей ожог, солнечный ожог, артрит, остеоартрит, колит, кардит, дерматит, миозит, неврит, мукозит, уретрит, цистит, гастрит, пневмонию и коллагеноз сосудов.
"Нейропатическая боль" относится к боли, возникающей вследствие состояний или событий, которые приводят к повреждению нерва. "Нейропатия" относится к болезненному процессу, который приводит к повреждению нервов. "Каузалгия" означает состояние хронической боли после поражения нерва. "Аллодиния" относится к состоянию, при котором человек ощущает боль в ответ на обычно неболезненный раздражитель, такой как легкое прикосновение. Например, нейропатическая боль обусловлена состоянием, выбранным из группы, включающей каузалгию, диабет, диабетическую периферическую нейропатию, коллагеноз сосудов, невралгию тройничного нерва, повреждение спинного мозга, повреждение ствола головного мозга, таламический синдром, комплексный регионарный болевой синдром I типа/рефлекторную симпатическую дистрофию, синдром Фабри, нейропатию мелких волокон, рак, химиотерапию рака, хронический алкоголизм, инсульт, абсцесс, демиелинизирующее заболевание, вирусную инфекцию, противовирусную терапию, СПИД и терапию СПИДа. Нейропатическая боль обусловлена причиной, выбранной из группы, включающей травму, хирургические вмешательство, ампутацию, действие токсина и химиотерапию.
Применяемый в данном документе термин "генерализованное болевое расстройство" относится к группе идиопатических болевых синдромов (например, фибромиалгии, синдрому раздраженного кишечника и височно-нижнечелюстным нарушениям), патогенный механизм которых в настоящее время неизвестен, которые характеризуются диффузной или генерализованной болью и для которых исключен диагноз воспаления или нейропатии в качестве непосредственной причины боли.
"Обезболивающее средство" относится к молекуле или комбинации молекул, которые вызывают уменьшение боли.
Разница между "острой" и "хронической" болью является временной разницей: острая боль ощущается вскоре (например, обычно в течение приблизительно 48 часов, чаще в течение приблизительно 24 часов и наиболее часто в течение приблизительно 12 часов) после наступления события (такого как воспаление или поражение нерва), которое привело к такой боли. В противоположность этому, существует значительная задержка по времени между ощущением хронической боли и наступлением, которое привело к такой боли. Такая задержка по времени обычно составляет по меньшей мере приблизительно 48 часов после такого события, чаще по меньшей мере приблизительно 96 часов после такого события и наиболее часто по меньшей мере приблизительно одну неделю после такого события.
Термин "неадаптивное употребление химического вещества" относится к употреблению любого химического вещества, которое приводит к нежелательным последствиям для пользователя, превосходящим любые преимущества, обуславливаемые химическим веществом. Химические вещества, употребляемые неадаптивным способом, обычно потребляют или вводят (как правило, самостоятельно вводят) в организм с помощью любого способа введения для обеспечения эффекта в отношении организма, который пользователь обычно ощущает как приятный. Химическое вещество может быть отдельным химическим веществом (например, кокаином) или типом химических веществ (например, продуктами питания в целом). Нежелательные последствия могут включать, например, нежелательные эффекты в отношении здоровья, способности заботиться о себе, способности формировать и поддерживать отношения между людьми и/или способности работать. Нежелательные последствия обычно являются достаточно значительными, так что пользователю хотелось бы контролировать, уменьшить или прекратить употребление химического вещества или, в качестве альтернативы, членам семьи и/или друзьям пользователя хотелось бы увидеть контроль, уменьшение или прекращение употребления пользователем химического вещества. Неадаптивное употребление химического вещества может включать неконтролируемое пристрастие к химическому веществу; зависимость от химического вещества, в том числе психологическую и/или физическую зависимость; и неадаптивное употребление химического вещества; а также любые из отдельных симптомов зависимости от химического вещества и/или злоупотребления им, приведенных ниже.
Термин "нейростероид" относится к классу стероидов, природные формы которых вырабатываются в клетках центральной или периферической нервной системы независимо от стероидогенной активности эндокринных желез. Нейростероиды являются производными холестерина, и примеры нейростероидов включают 3α,5α-тетрагидропрогестерон, 3α,5β-тетрагидропрогестерон и 3α,5α-тетрагидродезоксикортикостерон. Примерами являются ганаксалон и альфаксалон.
"Бензодиазепин" относится к средству, выбранному из группы, включающей алпразолам, хлордиазепоксид, гидрохлорид хлордиазепоксида, хлорметазон, клобазам, клоназепам, клоразепат дикалия, диазепам, дроперидол, этазолам, цитрат фентанила, гидрохлорид флуразепама, галазепам, лоразепам, гидрохлорид мидазолама, оксазепам, празепам, квазепам, темазепам и триазолам.
"Барбитурат" относится к средству, выбранному из группы, включающей амобарбитал, амобарбитал натрия, апробарбитал, бутабарбитал натрия, гексобарбитал натрия, мефобарбитал, метарбитал, метогекситал натрия, пентобарбитал, пентобарбитал натрия, фенобарбитал, фенобарбитал натрия, секобарбитал, секобарбитал натрия, талбутал, тиамилал натрия и тиопентал натрия.
Термин "композиция", применяемый в данном документе, предназначен для охвата продукта, содержащего определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любого продукта, получаемого, непосредственно или опосредованно, в результате объединения определенных ингредиентов в определенных количествах. Такой термин в отношении фармацевтической композиции предназначен для охвата продукта, содержащего активный(активные) ингредиент(ингредиенты) и инертный(инертные) ингредиент(ингредиенты), которые образуют носитель, а также любого продукта, получаемого, непосредственно или опосредованно, в результате объединения, связывания с образованием комплекса или агрегации любых двух или более ингредиентов, или в результате диссоциации одного или более ингредиентов, или в результате других типов реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов. Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему раскрытию охватывают любую композицию, получаемую путем смешивания соединения по настоящему раскрытию и фармацевтически приемлемого носителя. Под "фармацевтически приемлемым" подразумевается, что носитель, разбавитель или наполнитель должны быть совместимыми с другими ингредиентами состава и не должны наносить вред пациенту, получающему их.
Термин "рак" относится к физиологическому состоянию у млекопитающих, которое обычно характеризуется нерегулируемым ростом клеток, или описывает его. Примеры рака включают, например, лейкоз, лимфому, бластому, карциному и саркому. Более конкретные примеры таких видов рака включают хронический миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, лимфобластный лейкоз, положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+ALL), плоскоклеточную карциному, рак легкого (например, мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого), глиому, рак желудочно-кишечного тракта, почечно-клеточный рак, рак яичника, рак печени (например, гепатоцеллюлярную карциному, фиброламеллярную карциному, холангиокарциному, ангиосаркому, гепатобластому, гемангиому, аденомы печени и фокальную нодулярную гиперплазию, а также метастатический рак печени), колоректальный рак, рак эндометрия, рак почки, рак предстательной железы, рак щитовидной железы, нейробластому, рак поджелудочной железы (например, аденокарциному, карциному островковых клеток, панкреатобластому, изолированные саркомы и лимфомы, псевдопапиллярные новообразования, ампулярный рак, экзокринные опухоли, нейроэндокринные опухоли и эндокринные опухоли), мультиморфную глиобластому, рак шейки матки, рак желудка, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, карциному толстого кишечника и рак головы и шеи, рак желудка, герминому, детскую саркому, синоназальную лимфбму из естественных клеток-киллеров, множественную миелому, метастазирование, острый миелогенный лейкоз (AML) и хронический лимфоцитарный лейкоз (CML).
Следует понимать, что настоящее раскрытие не ограничено конкретными способами, реагентами, соединениями, композициями или биологическими системами, которые, разумеется, могут варьировать. Также следует понимать, что терминология, применяемая в данном документе, предназначена для описания только конкретных аспектов и не предназначена для ограничения. Используемые в данном описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают ссылки на множественное число, если в содержании четко не указано иное. Таким образом, например, ссылка на "соединение" включает комбинацию двух или более соединений или молекул и т.п.
5.2 СОЕДИНЕНИЯ
В одном аспекте в настоящем раскрытии представлены соединения, имеющие структурную формулу (I),
или их соль, сольват, сложный эфир или пролекарство;
где:
А1 и А2 независимо представляют собой кислород или серу;
R1 представляет собой NH2 или R7;
R2 представляет собой NR7 или CR7R10;
R3, R5, R6 и R9 независимо представляют собой R7;
или, в качестве альтернативы, R6 и R9, взятые вместе с атомом(атомами), к которому (которым) они присоединены, образуют 3-6-членную необязательно замещенную гетероциклическую группу, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу;
R4 представляет собой галоген, CN, NO2, CF3, -(CHR)nCOOR11, -(CHR)nSO2R11, С1-4галогеналкил, -ОС1-4-галогеналкил, С2-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, -(CHR)nC6-10арил, -(CHR)nC5-8гетероцикл, -(CHR)nC3-8циклоалкил, -О-С6-10арил, -О-С5-10гетероцикл, -(CHR)nC(O)CF3, -(CHR)nC(OH)(CF3)2, -(СН2)nгалоген, -OR10, -NR11R12, -NRaCOR11, -NRaCOOR11, -NRaSO2R11, -NRaCONR11R12, -COR11, тетразол, -(CHR)nтетразол, -S-С1-6алкил или -CONR11R12, где каждый указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил и гетероцикл необязательно независимо замещен 1-2 группами R8;
или, в качестве альтернативы, R4 и R5, взятые вместе с атомом(атомами), к которому(которым) они присоединены, образуют 3-6-членную необязательно замещенную гетероциклическую группу, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу;
R7 и R10 независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, CN, NH2, NO2, С1-4галогеналкил, -ОС1-4галогеналкил, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, -(CHR)nC6-10арил, -(CHR)nC5-8гетероцикл, -(CHR)nC3-8циклоалкил, -О-С6-10арил, -О-С5-10гетероцикл, -C(O)CF3, -(СН2)nгалоген, -(CHR)n-(O)n-C(=O)R8, -(CHR)n-(S)n-C(=O)R8, -ORa, -NR11R12, -NRaCOR11, -NRaCOORa, -NRaSO2R, -NRaCONR11R12, -CORa, -(CHR)nCOORa, -S-С1-6алкил и -CONR11R12, где каждый указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил и гетероцикл необязательно независимо замещен 1-2 группами R8;
R11 и R12 независимо выбраны из группы, включающей водород, NRaC(=O)R, галоген, CN, NH2, NHRa, NO2, С1-4галогеналкил, -ОС1-4галогеналкил, С1-6алкил, С2-8алкенил, -S-С1-6алкил, -C(=O)-(O)n-Ra, -(CHR)n-(O)n-C(=O)R8, -(CHR)n-(S)n-C(=O)R8, -ORa, -(CHR)nC3-10циклоалкил, -(CHR)nC6-10арил, -(CHR)nC5-10гетероарил и -(CHR)nC5-10гетероцикл, где каждый указанный алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероцикл необязательно независимо замещен 1-2 группами R8, и где один или более атомов углерода указанного алкила могут быть заменены одним или более гетероатомами, выбранными из группы, включающей азот, кислород и серу;
или, в качестве альтернативы, R11 и R12, взятые вместе с атомом(атомами), к которому(которым) они присоединены, образуют 3-6-членную необязательно замещенную гетероциклическую группу, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу; где необязательный заместитель представляет собой R8; и
каждый R независимо представляет собой водород, галоген, CN, NO2, NH2 или C1-6алкил;
каждый Ra независимо представляет собой водород или С1-6алкил;
каждый R8 независимо представляет собой С1-6алкил, галоген, CN, NO2, NH2, NHRa, SO2R11 или NRaSO2R11; и
n представляет собой целое число от 0 до 3, т.е. 0, 1, 2 или 3;
при следующих условиях:
если R2 представляет собой СН2, то R4 не представляет собой Н или СН3;
если R2 представляет собой NCH2CH2OH, то (a) R4 не представляет собой Н или ОСН3 или (b) R5 не представляет собой ОСН3; и
если R2 представляет собой N(CH3), то R4 не представляет собой Н, СН3, ОСН3 или F.
В одном варианте осуществления формулы (I) R1 выбран из группы, включающей водород, -(СН2)nгалоген, -CN, -СН3, NH2, NHRa и -С1-3алкил.
В одном варианте осуществления формулы (I) R4 выбран из группы, включающей -C(O)OR11, -SO2NHC(=O)CH3, -C(CF3)(CF3)OH, -SO2NH2, -C(O)NR11R12, -CN, -CF3, -NO2, -C(O)CF3, -(СН2)nгалоген, , и .
В одном варианте осуществления формулы (I) R3, R5, R6 и R9 представляют собой водород.
В одном варианте осуществления формулы (I) R2 выбран из группы, включающей
В одном варианте осуществления формулы (I) А1 и А2 представляют собой кислород; R1 представляет собой NH2; R2 представляет собой NR7 или CHR7; R3, R5, R6 и R9 представляют собой водород; R7 представляет собой С5-8гетероцикл или С3-8циклоалкил; и R4 выбран из группы, включающей -C(O)OR11, -SO2NHC(=O)CH3, -C(CF3)(CF3)OH, -SO2NH2, -C(O)NR11R12, -CN, -CF3, -NO2, -C(O)CF3, -(СН2)nгалоген, и .
В одном варианте осуществления R2 выбран из группы, включающей
В другом аспекте в настоящем раскрытии представлены соединения, имеющие структурную формулу (II):
или их соль, сольват, сложный эфир или пролекарство;
где:
X представляет собой N или СН;
R4 представляет собой биоизостер карбоксигруппы, выбранный из -(CHR)nCOOR11, -(CHR)nSO2R11, -(CHR)nC5-8гетероцикла или -(CHR)nC(OH)(CF3)2, где каждый указанный гетероцикл необязательно независимо замещен 1-2 группами R8;
R11 независимо выбран из группы, включающей водород, С1-6алкил, NH2, NHRa и NRaC(=O)R, где каждый указанный алкил необязательно независимо замещен 1-2 группами R8, и где один атом углерода указанного алкила может быть заменен одним гетероатомом, выбранным из группы, включающей азот, кислород и серу;
каждый R8 независимо представляет собой С1-6алкил, галоген, CN, NO2, NH2, NHRa, SO2R11 или NRaSO2R11;
каждый R независимо представляет собой водород, галоген, CN, NO2, NH2 или С1-6алкил;
каждый Ra независимо представляет собой водород или С1-6алкил; и
n равно 0.
В одном варианте осуществления формулы (II) X представляет собой N.
В одном варианте осуществления формулы (II) R4 представляет собой -COOR11, где R11 представляет собой водород. В одном варианте осуществления формулы (II) R4 представляет собой -COOR11, где R11 представляет собой С1-6алкил. В некоторых вариантах осуществления формулы (II) R4 представляет собой -COOR11, где R11 представляет собой С1-6алкил, где один атом углерода указанного С1-6алкила заменен одним атомом азота.
В одном варианте осуществления формулы (II) X представляет собой N, a R4 представляет собой -COOR11, где R11 представляет собой водород.
В другом варианте осуществления формулы (II) R4 представляет собой -SO2R11, где R11 представляет собой NH2 или NRaC(=O)R. В некоторых вариантах осуществления формулы (II) R4 представляет собой -SO2R11, где R11 представляет собой NHC(=O)R, и где R представляет собой С1-6алкил.
В одном варианте осуществления формулы (II) R4 представляет собой С5гетероцикл, где гетероцикл представляет собой тетразол.
В некоторых конкретных вариантах осуществления соединения формулы (I) и/или формулы (II) выбраны из группы, включающей:
Соединения, приведенные в таблице 1, также могут быть представлены их химическими названиями, как указано далее:
5.3 СИНТЕЗ СОЕДИНЕНИЙ
Несколько способов получения соединений по настоящему раскрытию проиллюстрированы в следующих схемах и примерах. Исходные материалы получают в соответствии с процедурами, известными в данной области техники, или согласно проиллюстрированному в данном документе. В данном документе используются следующие сокращения: Me: метил; Et: этил; t-Bu: трет-бутил; Ar: арил; Ph: фенил; Bn: бензил; BuLi: бутиллитий; Piv: пивалоил; Ас: ацетил; THF: тетрагидрофуран; DMSO: диметилсульфоксид; EDC: N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид; Boc: трет-бутилоксикарбонил; Et3N: триэтиламин; DCM: дихлорметан; DCE: дихлорэтан; DME: диметоксиэтан; DBA: диэтиламин; DAST: трифторид диэтиламиносеры; EtMgBr: бромид этилмагния; BSA: бычий сывороточный альбумин; TFA: трифторуксусная кислота; DMF: N,N-диметилформамид; SOCl2: тионилхлорид; CDI: карбонилдиимидазол; к.т.: комнатная температура; HPLC: высокоэффективная жидкостная хроматография; TLC: тонкослойная хроматография. Соединения, описанные в данном документе, могут быть получены различными способами, известными специалисту в данной области.
Процедуры, описанные в данном документе, для синтеза соединений по настоящему раскрытию могут включать одну или более стадий введения защитных групп и удаления защитных групп (например, образование и удаление ацетальных групп). Кроме того, процедуры синтеза, раскрытые ниже, могут включать различные способы очистки, такие как колоночная хроматография, флэш-хроматография, тонкослойная хроматография (TLC), перекристаллизация, дистилляция, жидкостная хроматография высокого давления (HPLC) и т.п. Кроме того, также можно применять различные методики, хорошо известные в области химии, для идентификации и количественной оценки продуктов химических реакций, такие как спектроскопия протонного магнитного резонанса и магнитного резонанса на ядрах углерода-13 (1Н- и 13С-ЯМР), инфракрасная и ультрафиолетовая спектроскопия (ИК и УФ), рентгеновская кристаллография, элементный анализ (ЕА), HPLC и масс-спектроскопия (MS). Способы введения защитных групп и удаления защитных групп, очистки, идентификации и количественной оценки хорошо известны в области химии.
Пример схемы синтеза соединений формулы (I) и/или формулы (II)
Получение промежуточного соединения 2. 30,0 кг 4-амино-10-гидроксиантрацен-9(10Н)-она (исходный материал 1) суспендировали в МеОН (70 л). К суспензии добавляли 53,7 кг брома при 60°С в течение приблизительно 1 ч. После добавления брома реакционную смесь перемешивали при 50-60°С в течение приблизительно 18-24 часов. Затем реакционную смесь охлаждали. Полученную в результате суспензию фильтровали, промывали с помощью МТВЕ. Твердое вещество красного цвета высушивали с получением промежуточного соединения 2 в виде твердого вещества красного цвета (~50,0 кг, выход 98%). Анализ посредством HPLC показал 96% чистоты. 1H-ЯМР (CDCl3, 300 Гц) δ 8,26 (m, 2Н), 8,09 (s, 1Н), 7,80 (m, 2H).
Получение промежуточного соединения 3а. 2,99 кг NaNO2 аккуратно добавляли к охлажденному раствору H2SO4 (27,8 л). Смесь перемешивали при 35°С в течение 1 ч. Затем к смеси добавляли промежуточное соединение 2 (15,0 кг) и перемешивали при 50-55°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали на дробленый лед. Твердое вещество желтого цвета отделяли осаждением. Твердое вещество собирали посредством фильтрации, промывали ледяной водой, а затем смесью 1:1 этанола/МТВЕ с получением влажного твердого вещества, которое высушивали. Получали 24,7 кг неочищенного отсырелого продукта. Продукт применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Получение промежуточного соединения 3. В реактор с рубашкой на 100 л загружали раствор NaN3 (2,73 кг) в воде. Промежуточное соединение 3а добавляли при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем к смеси медленно добавляли водный раствор NaOH (6 н.). Затем твердое вещество собирали посредством фильтрации и промывали водой. Отфильтрованный осадок суспендировали водой, фильтровали и промывали водой, а затем смесью ацетона/воды (9:1), высушивали на воздухе с получением неочищенного промежуточного соединения 3 (23,2 кг отсырелого твердого вещества). Анализ посредством HPLC показал 95% чистоты. 1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,51 (s, 1H), 8,11-8,15 (m, 2H), 7,91-7,94 (m, 2H).
Получение промежуточного соединения 4. 26,5 кг неочищенного промежуточного соединения 3 добавляли к толуолу при приблизительно 50-70°С. Затем смесь перемешивали при 50-70°С в течение ночи. После снижения температуры реакции до к.т. твердый продукт собирали. Отфильтрованный осадок промывали с помощью МеОН. Полученное твердое вещество ресуспендировали в МеОН и перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 1-3 часов. После фильтрации 13,3 кг влажного продукта, представляющего собой промежуточное соединение 4, получали в виде твердого вещества желтого цвета. Анализ посредством HPLC показал 98,7% чистоты. 1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 8,27 (m, 2H), 8,13 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,78 (m, 1H).
Получение промежуточного соединения 5. Смешивали 4-аминобензойную кислоту и гидроксид лития в DMAc, затем к смеси добавляли 3,5-дибром-6Н-антра[1,9-cd]изоксазол-6-он при приблизительно 40-60°С. Реакционную смесь перемешивали в течение до 24 часов. К реакционной смеси добавляли МТВЕ. Твердое вещество фильтровали и высушивали с получением 4-((3-бром-6-оксо-6Н-антра[1,9-cd]изоксазол-5-ил)амино)бензойной кислоты (промежуточного соединения 5).
Получение промежуточного соединения 6. Растворяли промежуточное соединение 5 в DMSO, затем к раствору добавляли триэтиламин и 1-циклогексилпиперазин при температуре приблизительно 50-70°С. Добавляли МТВЕ и раствор МеОН. Выделяли влажный осадок и промывали с помощью МТВЕ и МеОН, а затем фильтровали с получением промежуточного соединения 6 в виде твердого вещества.
Получение соединения 12. В колбе смешивали промежуточное соединение 6, Pd/C и гидразин и нагревали в течение приблизительно 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, и затем ее повторно растворяли в TFA/DMAc и активированном угле, а затем фильтровали через целит. Добавляли NaHCO3 для нейтрализации смеси, и твердое вещество собирали посредством фильтрации. Соединение 12 очищали и высушивали. Это давало приблизительно 99% чистоты (HPLC, % площади). Масс-спектры давали [М+1]=525,5. 1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6), ppm (δ): 12,36 (1Н, s), 8,27 (2H, d), 7,95 (2H, d), 7,85 (2H, t), 7,42 (2H, d), 7,25 (1Н, s), 2,96 (4H, m), 2,74 (4H, m), 2,27 (2H, m), 1,57-1,80 (6H, m), 1,06-1,23 (5H, m).
5.3 ВИДЫ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ
Ингибирование соединениями в радиометрическом анализе смешанных мицелл. В конечном реакционном объеме 25 мкл, TrkA (человеческую) (3 нм) инкубировали с реакционным буфером для киназ (20 мМ HEPES (рН 7,5), 10 мМ MgCl2, 1 мМ EGTA, 0,02% Brij 35, 0,02 мг/мл BSA, 0,1 мМ Na3VO4, 2 мМ DTT, 1% DMSO), 0,2 мг/мл субстрата поли-EY (4:1) и 2 нМ MnCl2, а также [33Р-АТФ] (удельная активность примерно 500 имп/мин/пмоль, концентрация в соответствии с требованиями). Реакцию начинали посредством добавления смеси на основе MgATP. После инкубирования в течение по меньшей мере 40 минут при комнатной температуре реакцию останавливали путем добавления 5 мкл 3% раствора фосфорной кислоты. Затем 10 мкл реакционной смеси наносили пятнами на плоский фильтр Р30 и промывали три раза в течение 5 минут в 75 мМ фосфорной кислоты и один раз в метаноле перед высушиванием и сцинтилляционными измерениями. TrkA: рекомбинантный цитоплазматический домен человека (аминокислоты 441-796), меченный гистидином, экспрессируемый в клетках насекомых. Активируется in vitro посредством аутофосфорилирования. Mw=42,8 кДа. Субстраты для киназ: поли-(EY) для TRKA; поли-(EY) (4:1) с 2 мМ MnCl2, средний Mw=16 кДа, стандартные условия (если не указано иное): 30 нМ TRKA, 0,2 мг/мл поли-(EY)+2 мМ MnCl2 и 10 мкМ ([γ-33P]) АТФ. С использованием аналогичных условий анализа с рекомбинантными цитоплазматическими доменами человека других киназ также можно измерить виды активности других киназ.
Антагонистическую активность соединения, которое можно применять в настоящем раскрытии, в отношении TrkA-киназы можно определить с помощью данных анализов. В частности, соединения из вышеупомянутых примеров по настоящему раскрытию, в том числе из таблицы 1, характеризовались активностью антагонизма в отношении TrkA-киназной активности в вышеупомянутых анализах, обычно при IC50, составляющей менее чем приблизительно 25 мкМ. Предпочтительные соединения в рамках настоящего раскрытия характеризовались активностью антагонизма в отношении TrkA-киназной активности в вышеупомянутых анализах при IC50, составляющей менее чем приблизительно 2,5 мкМ. Более предпочтительные соединения в рамках настоящего раскрытия характеризовались активностью антагонизма в отношении TrkA-киназной активности в вышеупомянутых анализах при IC50, составляющей менее чем приблизительно 0,25 мкМ. Наиболее предпочтительные соединения в рамках настоящего раскрытия характеризовались активностью антагонизма в отношении TrkA-киназной активности в вышеупомянутых анализах при IC50, составляющей менее чем приблизительно 0,1 мкМ. Например, соединение А по настоящему раскрытию характеризуется IC50, составляющей 0,085 мкМ; соединение 12 по настоящему раскрытию характеризуется приблизительно 99,6% ингибированием TrkA-киназы при концентрации 10 мкМ или IC50, составляющей приблизительно 50-150 нМ, и характеризуется значениями IC50 более 10 мкМ при антагонизме в отношении, например, следующих структурно родственных протеинкиназ и других более чем 400 киназ, включающих TrkB, TrkC, ABL1, AKT1, ALK5/TGFB-R1, ARAF, AXL, BMX, BTK, CDK1/циклин В, CDK2/циклин А, CDK2/циклин E, c-MET, c-Src, EPHA1, FES/FPS, FGFR1, FGR, FLT1, FLT3 (CD), FMS, FYN, IGF-1R, IR, ITK, JAK3, JNK3, LCK, LYN, MEK1, MEK2, MLK1/MAP3K9, MUSK, P38a/MAPK14, P38b/MAPK11, PDGFRa, PDGFRb, PKA, PKC-альфа, PKC-бета I, PKC-бета II, PKC-дельта, PKC-эпсилон, PKC-эта, PKC-гамма, PKC-йота, PKC-мю/PKD1, PKC-тета, PKC-дзета, PKD2/PRKD2, PKG1a, PKG1b, RAF1, RET, TEC, TGFbR2, TIE2/TEK, VEGFR2/KDR, VEGFR3/FLT4 (в двух повторностях, с общим ингибитором киназ стауроспорином или K-252а в качестве соединения для положительного контроля). Такой результат свидетельствует о собственной активности соединений, применяемых в качестве селективных для изоформ антагонистов TrkA-киназной активности.
Ингибирование соединениями в функциональном анализе с использованием живых цельных клеток. Существует несколько способов измерения активации TrkA полной длины, стимулируемой ее естественным лигандом или агонистом NGF в живых клетках. Примером являются технические средства анализа профиля PathHunter, предоставляемые DiscoverX (Фримонт, Калифорния). Технология PathHunter является адаптацией комплементации фрагментов ферментов, которая предлагает новый общий формат функционального клеточного анализа для выявления белок-белковых взаимодействий. В данном подходе к клеточному анализу с использованием клеточного окружения U2OS небольшой пептидный эпитоп (PK) экспрессируется рекомбинантным путем на внутриклеточном С-конце TrkA (человеческой, полной длины). Он экспрессируется совместно с большей последовательностью, называемой акцептором фермента (ЕА), которая присоединена к цитоплазматическому белку SHC1, который будет взаимодействовать с TrkA внутриклеточно. Индуцируемая NGF активация TrkA-рецептора вызывает гомо- либо гетеродимеризацию TrkA, обуславливающую перекрестное фосфорилирование. Затем белок слияния SHC1-EA связывается с фосфорилированным TrkA-рецептором, что ускоряет комплементацию фрагментов PK и ЕА. В ходе данного взаимодействия образуется активный фермент бета-галактозидаза, который выявляют с использованием хемилюминесцентного субстрата.
В таких клеточных функциональных анализах, например, соединение 12 по настоящему раскрытию ингибирует стимулируемую NGF активацию TrkA при низкой наномолярной концентрации (IC50 для клеток составляет приблизительно 50-150 нМ) и при этом практически не оказывает эффект в отношении стимулируемой BDNF активации TrkB либо стимулируемой NT3 активации TrkC (IC50>10 мкМ в обоих случаях, в трех повтори остях, с общим ингибитором киназ стауроспорином или K-252а в качестве соединения для положительного контроля, агонистом для внутреннего контроля и соединением для отрицательного контроля).
Способ ингибирования по отношению к АТФ. Анализы TrkA-киназы проводили при комнатной температуре. К смеси фермент/субстрат добавляли соединения в четырех концентрациях (0, 0,037, 0,11 и 0,33 мкМ) с использованием акустической технологии и инкубировали в течение 40 мин. для обеспечения уравновешивания и связывания с ферментом всех соединений. Затем добавляли АТФ в различных концентрациях (10, 100, 200, 350 и 500 мкМ АТФ с 0,2 мг/мл поли-(EY)) для начала реакции. Активность отслеживали с течением времени каждые 5-15 мин. Такой кинетический анализ демонстрирует, что соединение D, например, ингибирует TrkA неконкурентно по отношению к АТФ: на графиках двойной обратной зависимости Лайнуивера-Берка показаны различия в Vmax, но не в km, для 4 условий.
Способ ингибирования по отношению к субстрату. Анализы киназ проводили аналогично исследованию АТФ. К смеси фермент/субстрат добавляли соединения в различных концентрациях (0, 0,037, 0,11 и 0,33 мкМ) с использованием акустической технологии и инкубировали в течение 40 мин. для обеспечения уравновешивания и связывания с ферментом всех соединений. Затем добавляли 10 мкМ АТФ и субстрат в различных концентрациях (0,02, 0,05, 0,1, 0,2 и 0,5 мг/мл поли-(EY)) для начала реакции. Активность отслеживали с течением времени каждые 5-15 мин. Такой кинетический анализ демонстрирует, что соединение D, например, ингибирует TrkA неконкурентно по отношению к субстрату: на графиках двойной обратной зависимости Лайнуивера-Берка показаны различия в Vmax, но не в km, для 4 условий.
Анализы жизнеспособности и пролиферации клеток. Для оценки чувствительности опухолевых клеток к химиотерапии жизнеспособность клеток измеряют с помощью люминесцентного анализа жизнеспособности клеток CellTiter-Glo® (Promega; Висконсин, США) согласно инструкциям производителя. Вкратце, от 5×103 до 7×105 клеток/мл культивируют в стерильных 96-луночных планшетах в присутствии повышающихся концентраций лекарственных средств (тестируемый препарат, от 0 до 100 мкМ) или индифферентного вещества в среде RPMI. Затем планшеты инкубируют в течение 24-96 ч., а затем добавляют 100 мкл реагента CellTiter-Glo для лизиса клеток. После инкубирования в течение 10 минут при комнатной температуре люминесценцию регистрируют в люминометре при времени интегрирования 1 с на лунку. Сигналы люминесценции для обработанных лекарственным средством клеток нормализуют по сигналу люминесценции, полученному от клеток, обработанных индифферентным веществом. В качестве альтернативного способа количественной оценки жизнеспособности клеток применяют способ исключения красителя трипанового синего. Клетки, обработанные индифферентным веществом или лекарственным средством, анализируют путем добавления раствора трипанового синего (0,4% в фосфатно-солевом буферном растворе [PBS]) в культуральную среду. Через 3 мин. число мертвых клеток, в которых задерживается краситель, сравнивают с общим числом клеток для расчета жизнеспособности клеток. Программное обеспечение GraphPad Prism 5 применяют для расчета IC50 и построения кривой зависимости эффекта от дозы для лекарственных средств. Многопланшетный ридер: EnVision 2104 (PerkinElmer). % контрольной жизнеспособности = 100*[(Х(обработанные лекарственным средством) - L(исходный уровень))/(Н(контроль с индифферентным веществом) - L(исходный уровень))]. Такие анализы демонстрируют, что, например, соединение 12 характеризуется значениями IC50 приблизительно от 2 до 5 мкМ в раковых клетках поджелудочной железы человека (из АТСС) AsPC-1, MIA РаСа-2, ВхРС-3, Capan-1 и Panc-1; приблизительно 5 мкМ в раковых клетках печени человека SK-HEP-1 и HepG2 и приблизительно 7 мкМ в раковых клетках желудка человека NCI-N87 после 24-часового инкубирования. Таксол, эрлотиниб, сорафениб и гемцитабин применяют в качестве контролей, и соединения по настоящему раскрытию проявляют синергический или аддитивный эффект с гемцитабином в раковых клетках поджелудочной железы или проявляют синергический или аддитивный эффект с сорафенибом в клетках рака печени.
Значения фармакокинетических параметров и биодоступности после пероральной и внутрибрюшинной (i.p.) обработки у мышей CD-1. Определяли фармакокинетические параметры и биодоступность у мышей CD-1 после пероральной и i.p. обработки (n=4 на группу дозирования). Например, для соединения 12 биодоступность при пероральном введении у мышей CD-1 составляет приблизительно 100% после перорального дозирования 50 мг/кг лекарственного средства; биодоступность при i.p. введении составляет приблизительно 100% после i.p. дозирования 50 мг/кг лекарственного средства; период полувыведения соединения 12 составляет приблизительно 1 ч. после внутривенного дозирования, и приблизительно 3,5 ч. после i.p. дозирования, и приблизительно 4,5 ч. после перорального дозирования.
Модель нейропатической боли при хронической компрессии (CCD у крыс. Модель CCI является одной из наиболее широко применяемых моделей мононейропатической боли, впервые подробно описанной Bennett и Xie (Bennett GJ, Xie YK. Pain. 1988; 33(1):87-107). В ней имитируются важные клинические симптомы хронической боли, такие как механическая аллодиния и термическая гипералгезия. Хроническую компрессию седалищного нерва вызывали путем завязывания четырех свободных лигатур вокруг левого седалищного нерва в соответствии со способом Bennett и Xie. Данная процедура обуславливала тактильную аллодинию в левой задней лапе. Калиброванные нити фон Фрея применяли для определения наиболее низкого порога механической (тактильной) чувствительности, необходимого для того, чтобы вызвать оживленный рефлекс сгибания лапы в задних лапах крысы. Обеспечивали акклиматизацию крыс в клетках из проволочной сетки в течение 15-20 мин. перед тестированием по методу фон Фрея. Оценку порогов сгибания лапы (PWT) с использованием нитей фон Фрея осуществляли перед хирургическим вмешательством, вызывающим CCI (на исходном уровне перед хирургическим вмешательством в день 0). Перед дозированием лекарственного средства в день 14 для каждой крысы регистрировали исходный уровень перед дозированием. Крыс включали в исследование, только если они не демонстрировали двигательную дисфункцию (например, волочение или свисание лапы) и их PWT был ниже 4 г. Использовали ранее не подвергавшихся обработке лекарственным средством крыс с CCI (n=4-6 на группу). Индифферентное вещество для перорального введения представляло собой 0,5% CMC-Na/0,1% Tween 80 в дистиллированной воде. Габапентин в качестве положительного контроля растворяли в индифферентном веществе и вводили перорально при 100 мг/кг (посредством перорального зонда). Тестовое соединение суспендировали в индифферентном веществе и вводили перорально при 50 мг/кг и 100 мг/кг. Каждой крысе с CCI вводили разовую дозу тестового соединения, габапентина или индифферентного вещества в качестве контроля за 2 часа до оценки PWT. В такой крысиной модели нейропатической боли соединение 12, например, продемонстрировало приблизительно 48% относительный обезболивающий эффект при пероральной дозе 150 мг/кг по сравнению с обезболивающим эффектом, вызываемым морфином (HCl) при 3 мг/кг s.c.
Данные результаты продемонстрировали, что пероральное введение, например, соединения D по настоящему раскрытию значительно уменьшало механическую аллодинию у крыс с CCI в модели нейропатической боли дозозависимым образом. Кроме того, при той же пероральной дозе 100 мг/кг соединение D является приблизительно на 98% более эффективным в подавлении механической аллодинии в случае нейропатической боли при CCI по сравнению с габапентином, существующим в настоящее время золотым стандартом лекарственного препарата от нейропатической боли, и при этом даже 50 мг/кг перорально вводимого соединения D являются приблизительно на 28% более эффективными, чем 100 мг/кг перорально вводимого габапентина. Следует отметить, что крысы с CCI, которым дозировали габапентин, продемонстрировали сонливость или нарушение координации движений, что сопоставимо с известным побочным эффектом габапентина. Однако такой эффект или другая аномалия не наблюдались у крыс с CCI, которым дозировали соединение D.
Более того, статистически значимое различие между антиаллодиническими эффектами, измеренными в день 14 и в день 20 в одной и той же группе крыс с CCI, обработанных одной и той же разовой пероральной дозой соединения D 100 мг/кг, не наблюдалось, что указывало на отсутствие проблемы переносимости.
Модель мононейропатической боли при лигатуре спинального нерва (SNL) у крыс. Хирургическую процедуру осуществляют в соответствии со способом, впервые описанным Kim и Chung (Kim SH, Chung JM. Pain. 1992; 50(3):355-63). Данная процедура обуславливает тактильную аллодинию в левой задней лапе. Крыс включают в исследование, только если они не демонстрируют двигательную дисфункцию (например, волочение или свисание лапы) и их PWT ниже 4,0 г.
Дозозависимые антиаллодинические эффекты тестового соединения: в день 14 после хирургического вмешательства крыс обрабатывают тестовым соединением в одной из четырех доз, индифферентным веществом или положительным контролем посредством перорального зонда, и PWT определяют с помощью калиброванных нитей фон Фрея в моменты времени 0 (непосредственно перед дозированном лекарственного средства, исходный уровень перед дозированием), 0,5, 1, 2, 4 и 6 ч.
Эффекты переносимости: через 6 дней после тестирования в день 14, т.е. в день 20 после хирургического вмешательства, ту же процедуру, что и в день 14, повторяют в день 20 с той же группой крыс с CCI, обработанных той же (эффективной) дозой, что и в день 14. Результаты изучения антиаллодинических эффектов тестового соединения, тестируемых в день 14 и в день 20, сравнивают, чтобы увидеть, наблюдается ли какой-либо эффект переносимости тестового соединения у животных.
Антиаллодинические эффекты при повторном введении тестового соединения: введение тестового соединения начинают в день 7 после хирургического вмешательства и выполняют один раз в день в течение 7 дней. PWT определяют с помощью калиброванных нитей фон Фрея один раз в день через 2 часа после дозирования соединения. Через 7 дней дозирования измерение продолжают раз в два дня без дозирования соединения в течение следующих 7 дней. PWT определяют в моменты времени, указанные выше.
Эффекты термической гипералгезии. Термическую гипералгезию можно оценивать у крыс с SNL посредством плантарного теста с разовой дозой тестового соединения в моменты времени, указанные выше.
Модель индуцируемой стрептозотоцином диабетической полинейропатической боли. Диабетическая периферическая нейропатия представляет собой долгосрочное осложнение сахарного диабета. Крысы получают i.p. инъекции стрептозотоцина (STZ, 50 мг/кг, растворенного в цитратном буфере с рН 4,5 непосредственно перед инъекцией) в целях индуцирования инсулинозависимого сахарного диабета и вызывания тактильной аллодинии. Через одну неделю оценивают уровень глюкозы в крови в образцах, отобранных из хвостовой вены, с использованием стандартных тестовых полосок и колориметра. Только животных с уровнем глюкозы в крови >350 мг/дл считают страдающими диабетом и включают в тестирование. Типичные признаки нейропатической боли (тактильной аллодинии) развиваются в задних лапах, начиная примерно с 2-3 недели после инъекции STZ. Через 4 недели обычно достигают стабильного уровня аллодинии. В данный момент времени крыс с PWT ниже 4,5 г включают в исследование для тестирования соединения. Состояние аллодинии остается неизменным до 8й недели после инъекции STZ. Всех животных наблюдают каждый день и регулярно взвешивают в течение периода исследования. В данной модели нейропатической боли имитируются симптомы нейропатии у пациентов, страдающих диабетом (Lynch JJ, 3rd, et al Eur J Pharmacol. 1999; 364(2-3):141-6; Calcutt NA, J Neurol Sci. 2004; 220(1-2):137-9).
Дозозависимые антиаллодинические эффекты тестового соединения: в день 28 после инъекции STZ крыс обрабатывают тестовым соединением в одной из четырех доз или контролями (индифферентным веществом и положительным) посредством перорального зонда, и PWT определяют с помощью калиброванных нитей фон Фрея в моменты времени 0 (непосредственно перед дозированием лекарственного средства, исходный уровень перед дозированием), 0,5, 1, 2,4 и 6 ч.
Эффекты переносимости: через 6 дней после тестирования в день 28, т.е. в день 34 после инъекции STZ, ту же процедуру, что и в день 28, повторяют в день 34 с той же группой крыс, которым инъецировали STZ, обработанных той же (эффективной) дозой, что и в день 28. Два результата изучения антиаллодинических эффектов тестового соединения, определенные в день 28 и в день 34, сравнивают, чтобы увидеть, наблюдается ли какой-либо эффект переносимости тестового соединения у животных.
Антиаллодинические эффекты при повторном введении тестового соединения: введение (р.о.) тестового соединения начинают в день 21 после инъекции STZ и выполняют один раз в день в течение 7 дней. PWT определяют с помощью калиброванных нитей фон Фрея один раз в день через 1 час после дозирования соединения. Через 7 дней дозирования измерение продолжают раз в два дня без дозирования соединения в течение следующих 7 дней. PWT определяют в моменты времени, указанные выше. Оценку термической гипералгезии посредством плантарного теста можно осуществлять в моделях с STZ с разовой дозой, и PWL определяют в моменты времени, указанные выше.
Каррагинановая модель боли. Каррагинановая модель является быстрой надежной моделью, применяемой для оценки способности обезболивающих средств блокировать воспалительную боль. Обезболивающие эффекты комбинаций тестируемого препарата в отношении формирования боли оценивают с использованием модели индуцируемой каррагинаном боли у крыс. Взрослым самцам крыс Sprague-Dawley перорально вводят исследуемые лекарственные средства (индифферентное вещество, соединения по настоящему раскрытию) один раз в день в течение 2 дней (день -2 и день -1) и за 30 минут до инъекции каррагинана в день 0 (момент времени = 0). Для инъекции каррагинана животным производили легкую анестезию и инъецировали 0,1 мл 2% каррагинана в поверхность подошвы правой задней лапы. Индометацин в качестве положительного контроля (30 мг/кг, р.о.) вводят перорально непосредственно перед инъекцией каррагинана. Объемы лап (правой и левой) измеряют с использованием плетизмометра перед введением лекарственного средства в день -2, и они служат в качестве измерений исходного уровня. Объемы лап снова измеряют через два часа после инъекции каррагинана. Степень механической аллодинии измеряется наблюдателем в слепом для наблюдателя исследовании с использованием нитей фон Фрея, прикладываемых к поверхности подошв задних лап, в возрастающем числовом порядке. Каждая нить увеличивает силу, прикладываемую к лапе. Нити прикладывают до достижения сгибания лапы животного. Данную процедуру проводят перед введением лекарственного средства (день -2), в день -1 и в день 0 в моменты времени = 0, 20, 40, 60, 80 и 120 минут после введения каррагинана. Силу (выраженную в граммах), необходимую для сгибания лапы после инъекции каррагинана, вычитают из силы, необходимой для сгибания лапы перед инъекцией каррагинана. Результаты выражают как среднее изменение по сравнению с исходным уровнем по пяти моментам времени после инъекции каррагинана. В такой крысиной модели боли соединение 12, например, продемонстрировало приблизительно 85% относительный обезболивающий эффект при пероральной дозе 150 мг/кг по сравнению с приблизительно 100% обезболивающим эффектом, вызываемым индометацином (30 мг/кг, р.о.).
Оценивание противоопухолевой эффективности соединения формулы (I) и/или формулы (II) in vivo в мышиной модели подкожного ксенотрансплантата раковых клеток PANC-1 поджелудочной железы человека.
Осуществляли оценку терапевтической эффективности соединения формулы (I) и/или формулы (II) (тестируемый препарат) и его комбинации с гемцитабином in vivo в подкожных ксенотрансплантатах раковых клеток PANC-1 поджелудочной железы человека у самок бестимусных мышей BALB/c (с весом тела в диапазоне 18-23 грамма).
Содержание животных: животных содержали в помещениях с ламинарным потоком при постоянной температуре и влажности по 4 или 3 животных в каждой клетке. Температура: 22±3°С. Влажность: 50±20%. Световой цикл: 12 часов света и 12 часов темноты. Клетки: применяли поликарбонатные клетки размером 300 мм × 180 мм × 150 мм, оснащенные материалом на основе мягкой древесины. Подстилку меняли два раза в неделю. Рацион: животные имели свободный доступ к сертифицированному коммерческому лабораторному рациону. Концентрации загрязнителей в данном рационе анализировались производителями стандартным способом для удостоверения в том, что уровень загрязнителей находится ниже их допустимого максимума, и они, таким образом, не будут оказывать влияние на рост опухоли.
Вода: животные имели свободный доступ к стерильной питьевой воде. Идентификация клеток: идентификационные бирки для каждой клетки содержали следующую информацию: количество животных, пол, линию, дату получения, обработку, номер группы и дату начала обработки. Вкратце, линию клеток PANC-1 изначально приобретали у АТСС (CRL-1469), и первичную линию клеток PANC-1 получали из подкожных ксенотрансплантатных опухолей PANC-1. Первичные клетки PANC-1 выдерживали in vitro в виде монослойной культуры в среде DMEM, дополненной 10% термоинактивированной фетальной бычьей сывороткой, 100 ед./мл. пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина и L-глутамина (2 мМ) при 37°С в атмосфере воздуха, содержащего 5% CO2. Клетки, растущие в экспоненциальной фазе, собирали и подсчитывали для инокуляции опухоли.
Инокуляция опухолевых клеток и рандомизация. Каждому животному подкожно инокулировали в правый бок первичные опухолевые клетки PANC-1 (5×106/животное) в 0,1 мл PBS. Обеспечивали непрерывное развитие опухоли до тех пор, пока средний объем опухоли не достигал примерно 85 мм3. Затем животных рандомизировали в 6 групп, при этом каждая группа содержала 8 животных. Тестируемые препараты вводили животным-опухоленосителям в соответствии с заранее определенными схемами. Все процедуры, связанные с обращением с животными, уходом за ними и их обработкой в данном исследовании, осуществляли в соответствии с руководством, одобренным Институциональным комитетом по содержанию и использованию животных (IACUC), в лаборатории для тестирования согласно указаниям Ассоциации по оценке и аккредитации ухода за лабораторными животными (AAALAC). Во время систематического наблюдения животных проверяли на наличие каких-либо эффектов роста опухоли в отношении нормального поведения, как, например, подвижности, потребления пищи и воды (только путем осмотра), набора/потери веса тела (BW) (BW измеряли дважды в неделю), потускнения глаз/шерсти и любого другого аномального эффекта. Смерть и наблюдаемые клинические признаки регистрировали, исходя из количества животных в каждом подмножестве.
Измерение опухоли и конечные точки. Основной конечной точкой была оценка того, можно ли ингибировать рост опухоли Измерение опухоли проводили дважды в неделю с помощью штангенциркуля, и объем опухоли (мм3) вычисляли с использованием формулы: TV=a×b2/2, где а и b представляют собой соответственно длинный и короткий диаметры опухоли. Размеры опухолей затем применяли для получения значений Т/С и TGI (ингибирование роста опухоли), которые являются показателями противоопухолевой эффективности. Значение Т/С (в процентах) является показателем противоопухолевого эффекта. Т и С представляют собой соответственно средние объемы в обработанных и контрольных группах в определенный день. Изменение BW, выраженное в %, рассчитывают с использованием следующей формулы: Изменение BW (%)=(BW_день X/BW_день 0)×100, где BW_день Х представляет собой BW в определенный день, а BW_день 0 представляет собой BW в день 0 (инокуляция опухоли).
Сбор образцов опухоли. Два образца опухоли соответственно из группы 1, 2 и 3; шесть образцов опухоли из группы 4; пять образцов опухоли соответственно из группы 5 и 6 мгновенно замораживали в жидком азоте и выдерживали при -80°С. Всего собрали 22 образца опухоли.
Статистический анализ. Однофакторный ANOVA осуществляли для сравнения объемов опухолей между группами. Все данные анализировали с использованием программного обеспечения SPSS 17.0; результаты при p<0,05 считали статистически значимыми. Противоопухолевая эффективность соединения 12 in vivo в отдельности либо в комбинации с гемцитабином приведена в следующих двух таблицах.
Результаты указывают на то, что соединение 12 было эффективным в снижении темпов роста опухоли в отдельности либо в комбинации с существующим в настоящее время стандартом медицинского препарата гемцитабином, и комбинация соединения 12 и гемцитабина продемонстрировала значительные синергические действия и при этом характеризовалась более значительным уменьшением опухоли, чем соединение 12 либо гемцитабин в отдельности.
Средние объемы опухоли в различных группах
Примечание: а среднее значение ± SEM
Противоопухолевая активность соединения 12 и его комбинации с гемцитабином при обработке в мышиной модели подкожного ксенотрансплантата раковых клеток PANC-1 поджелудочной железы человека
Примечание: a среднее значение ± SEM; b по сравнению с контролем.
P-значения: G2 по сравнению с G3<0,001; G2 по равнению с G4=0,008; G2 по сравнению с G5<0,001; G2 по сравнению с G6<0,004;
G3 по сравнению cG4=0,094; G3 по сравнению с G5=0,134; G3 по сравнению с G6=0,062;
G4 по сравнению с G5<0,001; G4 по сравнению с G6<0,001;
G5 по сравнению с G6=0,998
5.4 ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПУТИ ПРИМЕНЕНИЯ
В соответствии с настоящим раскрытием соединение по настоящему раскрытию или его соль, сольват, сложный эфир и/или пролекарство или фармацевтическую композицию, содержащую соединение или его соль, сольват, сложный эфир и/или пролекарство, вводят пациенту, предпочтительно человеку, страдающему различными нарушениями. Они включают виды рака, тревожность, генерализованное болевое расстройство, острую боль, хроническую боль, воспалительную боль и нейропатическую боль.
Несмотря на то, что настоящее раскрытие было описано и проиллюстрировано со ссылкой на определенные предпочтительные варианты осуществления, специалистам в данной области будет понятно, что в нем могут быть произведены различные изменения, модификации и замены без отступления от сущности и объема настоящего раскрытия.
5.5 ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ/ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЕ ВВЕДЕНИЕ
Соединения по настоящему раскрытию или их соли, сольваты, сложные эфиры и/или пролекарства или фармацевтические композиции, содержащие соединения по настоящему раскрытию или их соли, сольваты, сложные эфиры и/или пролекарства, можно успешно применять в медицине человека. Как было ранее описано выше в разделе 6.4, соединения по настоящему раскрытию применимы для лечения или предупреждения различных заболеваний.
При применении для лечения или предупреждения вышеупомянутых заболеваний или нарушений соединения по настоящему раскрытию можно вводить или применять в отдельности или в комбинации с другими активными средствами (например, с другими средствами от боли).
В настоящем раскрытии представлены способы лечения и профилактики путем введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества одного или более соединений по настоящему раскрытию или их солей, сольватов, сложных эфиров и/или пролекарств. Пациентом может быть животное, более предпочтительно млекопитающее и наиболее предпочтительно человек.
Соединения по настоящему раскрытию или их соли, сольваты, сложные эфиры и/или пролекарства можно вводить перорально. Соединения по настоящему раскрытию или их соли, сольваты, сложные эфиры и/или пролекарства также можно вводить посредством любого другого удобного способа, например, посредством инфузии или болюсной инъекции, посредством всасывания через эпителиальную или слизистую выстилку (например, слизистую оболочку полости рта, слизистую оболочку прямой кишки и кишечника и т.д.). Введение может быть системным или местным. Известны различные системы доставки (например, инкапсулирование в липосомах, микрочастицах, микрокапсулах, капсулах и т.д.), которые можно применять для введения соединения и/или фармацевтической композиции на его основе. Способы введения включают без ограничения внутрикожный, внутримышечный, внутрибрюшинный, внутривенный, подкожный, интраназальный, эпидуральный, пероральный, подъязычный, интраназальный, внутримозговый, интравагинальный, чрескожный, ректальный, посредством ингаляции или наружный, в частности, на уши, нос, глаза или кожу. Предпочтительный способ введения остается на усмотрение практикующего врача и будет зависеть отчасти от участка с медицинским состоянием. В большинстве случаев введение будет приводить к высвобождению соединений по настоящему раскрытию или их солей, сольватов, сложных эфиров и/или пролекарств в кровоток пациента.
В конкретных вариантах осуществления может быть желательно вводить одно или более соединений по настоящему раскрытию или их слей, сольватов, сложных эфиров и/или пролекарств местно в область, требующую лечения. Этого можно достигнуть, например, и не в качестве ограничения, посредством местной инфузии во время хирургического вмешательства, наружного применения, например, вместе с раневой повязкой после хирургического вмешательства, посредством инъекции, с помощью катетера, с помощью суппозитория или с помощью имплантата, при этом указанный имплантат изготовлен из пористого, непористого или гелеобразного материала, в том числе мембран, таких как мембраны Silastic, или волокон. В некоторых вариантах осуществления введение можно осуществлять путем прямой инъекции в участок (или прежний участок), пораженный раком или артритом.
В определенных вариантах осуществления может быть желательным введение одного или более соединений по настоящему раскрытию или их солей, сольватов, сложных эфиров и/или пролекарств в центральную нервную систему пациента с помощью любого подходящего способа, в том числе с помощью внутрижелудочковой, интратекальной и эпидуральной инъекции. Проведение внутрижелудочковой инъекции может обеспечивать внутрижелудочковый катетер, например, присоединенный к резервуару, такому как резервуар Оммайя.
Соединения по настоящему раскрытию или их соли, сольваты, сложные эфиры и/или пролекарства также можно вводить непосредственно в легкое путем ингаляции. Для введения путем ингаляции соединения по настоящему раскрытию или их соли, сольваты, сложные эфиры и/или пролекарства можно удобным способом доставлять в легкое с помощью ряда различных устройств. Например, можно применять ингалятор отмеренных доз ("MDI"), в котором используются емкости, которые содержат подходящий низкокипящий газ-вытеснитель (например, дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или любой другой подходящий газ), для доставки соединений по настоящему раскрытию непосредственно в легкое.
В качестве альтернативы, для введения соединений по настоящему раскрытию или их солей, сельватов, сложных эфиров и/или пролекарств в легкое можно применять устройство по типу ингалятора сухого порошка ("DPI"). В устройствах по типу DPI обычно применяют такой механизм, как выброс газа, для создания облака сухого порошка внутри контейнера, который затем может вдыхаться пациентом. Устройства по типу DPI также хорошо известны в данной области техники. Популярной разновидностью является многодозовая система DPI ("MDDPI"), которая обеспечивает доставку более чем одной терапевтической дозы. Например, капсулы и картриджи из желатина для применения в ингаляторе или инсуффляторе можно составить таким образом, чтобы они содержали порошкообразную смесь соединения по настоящему раскрытию и подходящей порошкообразной основы, такой как лактоза или крахмал, для данных систем.
Другим типом устройства, которое можно применять для доставки соединений по настоящему раскрытию или их солей, сольватов, сложных эфиров и/или пролекарств в легкое, является устройство для распыления жидкости, поставляемое, например, Aradigm Corporation, Хейворд, Калифорния. В системах распыления жидкости применяют форсунки с отверстиями чрезвычайно малого размера для перевода в аэрозольное состояние жидких составов лекарственных средств, которые затем можно непосредственно вдыхать в легкое.
В некоторых вариантах осуществления для доставки соединений по настоящему раскрытию или их солей, сольватов, сложных эфиров и/или пролекарств в легкое применяют аэрозольный распылитель. Аэрозольные распылители образуют аэрозоли из жидких составов лекарственных средств путем применения, например, ультразвуковой энергии для образования мелких частиц, которые можно легко вдохнуть (см., например, Verschoyle et al., British J. Cancer, 1999, 80, Suppl. 2, 96). Аэрозольные распылители являются доступными из ряда коммерческих источников, таких как Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd., Aventis и Batelle Pulmonary Therapeutics.
В других вариантах осуществления для доставки соединений по настоящему раскрытию или их солей, сольватов, сложных эфиров и/или пролекарств в легкое применяют электрогидродинамическое ("EHD") аэрозольное устройство. В аэрозольных EHD-устройствах применяют электрическую энергию для перевода в аэрозольное состояние жидких растворов или суспензий лекарственных средств (см., например, Noakes et al., патент США №4765539). Электрохимические свойства состава могут представлять собой важные параметры для оптимизации при доставке соединений по настоящему раскрытию или их солей, сольватов, сложных эфиров и/или пролекарств в легкое с помощью аэрозольного EHD-устройства, и такая оптимизация осуществляется стандартным способом специалистом в данной области. Аэрозольные EHD-устройства могут более эффективно доставлять лекарственные средства в легкое, чем существующие технологии легочной доставки.
В других вариантах осуществления соединения по настоящему раскрытию или их соли, сольваты, сложные эфиры и/или пролекарства могут быть доставлены в везикуле, в частности, липосоме (см. Langer, 1990, Science, 249:1527-1533; Treat et al., в "Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer," Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989); см. в общих чертах "Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer," Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989)).
В других вариантах осуществления соединения по настоящему раскрытию или их соли, сольваты, сложные эфиры и/или пролекарства могут быть доставлены посредством систем с пролонгированным высвобождением. В еще нескольких вариантах осуществления система с пролонгированным высвобождением представляет собой систему с пролонгированным высвобождением для перорального введения. В еще нескольких вариантах осуществления можно применять насос (см. Langer, выше; Sefton, 1987, CRC Crit Ref Biomed Eng. 14:201; Saudek et al., 1989, N. Engl. J Med. 321:574).
В еще нескольких вариантах осуществления в фармацевтических композициях, содержащих соединения по настоящему раскрытию или их соли, сольваты, сложные эфиры и/или пролекарства, можно применять полимерные материалы. (Касательно иллюстративных полимерных материалов см. "Medical Applications of Controlled Release", Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); "Controlled Drug Bioavailability," Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, 1983, J Macromol. Sci. Rev. Macromol Chem. 23:61; см. также Levy et al., 1985, Science 228: 190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71:105). В еще нескольких вариантах осуществления полимерные материалы применяют для доставки пероральных фармацевтических композиций с пролонгированным высвобождением. Иллюстративные полимеры включают без ограничения натрий-карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и гидроксиэтилцеллюлозу (наиболее предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозу). Были описаны другие эфиры целлюлозы (Alderman, Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr., 1984, 5(3) 1-9). Факторы, оказывающие влияние на высвобождение лекарственного средства, хорошо известны специалисту в данной области и были описаны в уровне техники (Bamba et al., Int. J. Pharm., 1979, 2, 307).
В других вариантах осуществления для перорального введения с пролонгированным высвобождением можно применять препараты, покрытые энтеросолюбильной оболочкой. Материалы покрытий включают без ограничения полимеры с рН-зависимой растворимостью (т.е. для рН-контролируемого высвобождения), полимеры с низкой или рН-зависимой скоростью набухания, растворения или размывания (т.е. для высвобождения, контролируемого по времени), полимеры, которые разрушаются под действием ферментов (т.е. для высвобождения, контролируемого ферментами), и полимеры, которые образуют твердые слои, разрушающиеся при повышении давления (т.е. для высвобождения, контролируемого давлением).
В еще нескольких вариантах осуществления для перорального введения с пролонгированным высвобождением применяют осмотические системы доставки (Verma et al., Drug Dev. Ind. Pharm., 2000, 26:695-708). В еще нескольких вариантах осуществления в качестве устройств пероральной доставки с пролонгированным высвобождением применяют осмотические устройства OROS™ (Theeuwes et al., патент США №3845770; Theeuwes et al., патент США №3916899).
В еще нескольких вариантах осуществления систему с контролируемым высвобождением можно разместить рядом с мишенью для соединений по настоящему раскрытию или их солей, сольватов, сложных эфиров и/или пролекарств, в каковом случае, таким образом, требуется только часть системной дозы (см., например, Goodson, в "Medical Applications of Controlled Release," выше, vol. 2, pp. 115-138 (1984)). Также можно применять другие системы с контролируемым высвобождением, обсуждаемые в Langer, 1990, Science 249:1527-1533.
5.6 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ПО НАСТОЯЩЕМУ РАСКРЫТИЮ
В одном аспекте в настоящем раскрытии представлены фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений по настоящему раскрытию, в том числе соединения, имеющие структурную формулу (I) и/или формулу (II), и любые из их субродовых групп и конкретных вариантов осуществления, описанных выше в разделе 5.2.
Фармацевтические композиции по настоящему раскрытию содержат терапевтически эффективное количество одного или более соединений по настоящему раскрытию или их солей, сольватов, сложных эфиров и/или пролекарств, предпочтительно в очищенной форме, вместе с подходящим количеством фармацевтически приемлемого индифферентного вещества с целью получения формы для надлежащего введения пациенту. При введении пациенту соединения по настоящему раскрытию и фармацевтически приемлемые индифферентные вещества предпочтительно являются стерильными. Вода является предпочтительным индифферентным веществом, если соединение вводят внутривенно. Солевые растворы и водные растворы декстрозы и глицерина также можно использовать в качестве жидких индифферентных веществ, в частности, для инъецируемых растворов. Подходящие фармацевтические индифферентные вещества также включают наполнители, такие как крахмал, глюкоза, лактоза, сахароза, желатин, солод, рис, мука, мел, силикагель, стеарат натрия, моностеарат глицерина, тальк, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко, глицерин, пропилен, гликоль, вода, этанол и т.п. Фармацевтические композиции по настоящему раскрытию при необходимости также могут содержать незначительные количества смачивающих или эмульгирующих средств или буферных средств для поддержания рН. Кроме того, можно применять вспомогательные, стабилизирующие, загущающие, смазывающие и красящие средства.
Фармацевтические композиции можно получать посредством способов традиционного смешивания, растворения, гранулирования, получения драже, растирания в порошок, эмульгирования, инкапсулирования, улавливания или лиофилизации. Фармацевтические композиции можно составлять традиционным способом с использованием одного или более физиологически приемлемых носителей, разбавителей, наполнителей или вспомогательных средств, которые облегчают переработку соединений по настоящему раскрытию в препараты, которые можно применять фармацевтически. Надлежащий состав зависит от выбранного способа введения.
Фармацевтические композиции по настоящему раскрытию могут принимать форму растворов, суспензий, эмульсий, таблеток, пилюль, пеллет, капсул, капсул, содержащих жидкости, порошков, составов с пролонгированным высвобождением, суппозиториев, эмульсий, аэрозолей, распыляемых составов, суспензий или любой другой формы, подходящей для применения. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемое индифферентное вещество представлено в виде капсулы (см., например, Grosswald et al., патент США №5698155). Другие примеры подходящих фармацевтических индифферентных веществ были описаны в уровне техники (см. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Philadelphia College of Pharmacy and Science, 20th Edition, 2000).
Для наружного применения соединение можно составить в виде растворов, гелей, мазей, кремов, суспензий и т.д., как хорошо известно в данной области техники.
Системные составы включают составы, предназначенные для введения путем инъекции, например, для подкожной, внутривенной, внутримышечной, интратекальной или внутрибрюшинной инъекции, а также составы, предназначенные для чрескожного, чресслизистого, перорального или легочного введения. Системные составы можно получать в комбинации с дополнительным активным средством, таким как другое противораковое средство.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему раскрытию или их соли, сольваты, сложные эфиры и/или пролекарства составлены в соответствии со стандартными процедурами в виде фармацевтической композиции, приспособленной для внутривенного введения людям. Как правило, соединения для внутривенного введения представляют собой растворы в стерильном изотоническом водном буфере. Для инъекции соединения по настоящему раскрытию или их соли, сольваты, сложные эфиры и/или пролекарства можно составить в водные растворы, предпочтительно в физиологически совместимых буферах, такие как раствор Хэнкса, раствор Рингера или физиологический солевой буфер. Раствор может содержать средства для образования состава, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие средства. При необходимости фармацевтические композиции также могут содержать солюбилизирующее средство. Фармацевтические композиции для внутривенного введения могут необязательно содержать местный анестетик, такой как лигнокаин, для облегчения боли в месте инъекции. Обычно ингредиенты поставляют раздельно либо смешанными между собой в единичную лекарственную форму, например, в виде лиофилизированного порошка или не содержащего воды концентрата в герметично закрытом контейнере, таком как ампула или пакет-саше, на котором указано количество активного средства. Если соединения по настоящему раскрытию или их соли, сольваты, сложные эфиры и/или пролекарства вводят путем инфузии, их можно дозировать, например, с помощью инфузионного флакона, содержащего стерильные воду или солевой раствор фармацевтической степени чистоты. Если соединения по настоящему раскрытию или их соли, сольваты, сложные эфиры и/или пролекарства вводят путем инъекции, может быть предоставлена ампула со стерильной водой для инъекции или солевым раствором, так что ингредиенты можно смешивать перед введением.
Для чресслизистого введения в составе применяют проникающие средства, соответствующие барьеру, через который необходимо пройти. Такие проникающие средства обычно известны в данной области техники.
Фармацевтические композиции для пероральной доставки могут быть, например, в форме таблеток, пастилок, водных или масляных суспензий, гранул, порошков, эмульсий, капсул, сиропов или эликсиров. Вводимые перорально фармацевтические композиции могут содержать одно или более необязательных средств, например, подсластителей, таких как фруктоза, аспартам или сахарин; ароматизаторов, таких как масло мяты перечной, масло грушанки или вишневый ароматизатор; красителей и консервантов для получения фармацевтического препарата с привлекательным вкусом. Более того, в форме таблетки или пилюли композиции могут иметь покрытие для замедления разложения и всасывания в желудочно-кишечном тракте, что обеспечивает, таким образом, пролонгированное действие в течение длительного периода времени. Мембраны с селективной проницаемостью, окружающие осмотически активное движущее соединение, также подходят для вводимых перорально соединений по настоящему раскрытию. В этих последних платформах жидкость из среды, окружающей капсулу, поглощается движущим соединением, которое набухает, вытесняя средство или композицию средств через отверстие. Данные платформы для доставки могут обеспечивать профиль доставки по сути нулевого порядка в отличие от пикообразного профиля составов с немедленным высвобождением. Также можно применять материал для задержки по времени, такой как моностеарат глицерина или стеарат глицерина. Композиции для перорального введения могут содержать стандартные индифферентные вещества, такие как маннит, лактоза, крахмал, стеарат магния, сахаринат натрия, целлюлоза, карбонат магния и т.д. Такие индифферентные вещества предпочтительно имеют фармацевтическую степень чистоты.
В случае жидких препаратов для перорального введения, таких как, например, суспензии, эликсиры и растворы, подходящие носители, наполнители или разбавители включают воду, солевой раствор, алкиленгликоли (например, пропиленгликоль), полиалкиленгликоли (например, полиэтиленгликоль), масла, спирты, слабокислые буферы от рН 4 до рН 6 (например, ацетатный, нитратный, аскорбатный от приблизительно 5,0 мМ до приблизительно 50,0 мМ) и т.д. Кроме того, можно добавлять ароматизаторы, консерванты, красители, соли желчных кислот, ацилкарнитины и т.п.
Для трансбуккального введения фармацевтические композиции могут принимать форму таблеток, пастилок и т.д., составленных традиционным способом.
Жидкие составы лекарственных средств, подходящие для применения с аэрозольными распылителями и устройствами для распыления жидкостей, а также аэрозольными EHD-устройствами, как правило, будут содержать соединение по настоящему раскрытию с фармацевтически приемлемым индифферентным веществом. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемое индифферентное вещество представляет собой жидкость, такую как спирт, вода, полиэтиленгликоль или перфторуглерод. Необязательно можно добавлять другой материал для изменения аэрозольных свойств раствора или суспензии соединений, раскрытых в данном документе. Данный материал предпочтительно представляет собой жидкость, такую как спирт, гликоль, полигликоль или жирная кислота. Другие способы составления жидких растворов или суспензий лекарственных средств, подходящих для применения в аэрозольных устройствах, известны специалистам в данной области (см., например, Biesalski, патент США №5112598; Biesalski, патент США №5556611).
Соединения по настоящему раскрытию или их соли, сольваты, сложные эфиры и/или пролекарства также можно составить в ректальные или вагинальные фармацевтические композиции, такие как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие традиционные основы для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды.
В дополнение к составам, описанным ранее, соединения по настоящему раскрытию или их соли, сольваты, сложные эфиры и/или пролекарства также можно составить в виде депо-препарата. Такие составы длительного действия можно вводить путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Таким образом, например, соединения по настоящему раскрытию или их соли, сольваты, сложные эфиры и/или пролекарства можно составить с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле), или ионообменными смолами или в виде умеренно растворимых производных, например, в виде умеренно растворимой соли.
5.7 ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ДОЗЫ
Представленные соединения по настоящему раскрытию или их соль, пролекарство или мягкое лекарство, соль пролекарства или мягкого лекарства, сольват или гидрат и фармацевтически приемлемое индифферентное вещество обычно применяются в количестве, эффективном для достижения предполагаемой цели. Для применения в лечении или предупреждении заболеваний или нарушений, характеризующихся подавлением апоптоза, соединения и/или фармацевтические композиции на их основе вводят или применяют в терапевтически эффективном количестве.
Количество соединений по настоящему раскрытию или их солей, сольватов, сложных эфиров и/или пролекарств, которое будет эффективным для лечения конкретного нарушения или состояния, раскрытого в данном документе, будет зависеть от природы нарушения или состояния и может быть определено посредством стандартных клинических методик, известных в данной области техники. Кроме того, анализы in vitro или in vivo можно необязательно использовать для облегчения определения оптимальных диапазонов доз. Количество вводимых соединений по настоящему раскрытию или их солей, сольватов, сложных эфиров и/или пролекарств, разумеется, будет зависеть, наряду с другими факторами, от субъекта, подлежащего лечению, веса субъекта, тяжести болезни, способа введения и решения лечащего врача.
Например, дозу можно доставить в фармацевтической композиции путем однократного введения, путем многократного применения или контролируемого высвобождения. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему раскрытию или их соли, сольваты, сложные эфиры и/или пролекарства доставляют путем перорального введения с пролонгированным высвобождением. Дозирование можно повторять периодически, можно производить в отдельности или в комбинации с другими лекарственными средствами и можно продолжать до тех пор, пока это требуется для эффективного лечения болезненного состояния или нарушения.
Подходящие диапазоны доз для перорального введения (единичная лекарственная форма для перорального введения) пациенту, нуждающемуся в этом, зависит от активности соединений по настоящему раскрытию, но обычно составляют от приблизительно 0,001 мг до приблизительно 200 мг соединения по настоящему раскрытию на килограмм веса тела; более предпочтительно от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 50 мг соединения по настоящему раскрытию на килограмм веса тела; еще более предпочтительно от приблизительно 0,05 мг до приблизительно 20 мг соединения по настоящему раскрытию на килограмм веса тела; и пациентом является животное; более предпочтительно млекопитающее и наиболее предпочтительно человек. Диапазоны доз можно легко определить с помощью способов, известных среднему специалисту в данной области.
Подходящие диапазоны доз для внутривенного (i.v.) введения пациенту, нуждающемуся в этом, составляют от приблизительно 0,001 мг до приблизительно 100 мг на килограмм веса тела; более предпочтительно от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 20 мг соединения по настоящему раскрытию на килограмм веса тела; и пациентом является животное; более предпочтительно млекопитающее и наиболее предпочтительно человек. Подходящие диапазоны доз для интраназального введения пациенту, нуждающемуся в этом, обычно составляют от приблизительно 0,001 мг/кг веса тела до приблизительно 10 мг/кг веса тела; более предпочтительно от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 1 мг соединения по настоящему раскрытию на килограмм веса тела; и пациентом является животное; более предпочтительно млекопитающее и наиболее предпочтительно человек. Суппозитории обычно содержат от приблизительно 0,01 миллиграмма до приблизительно 50 миллиграммов соединения по настоящему раскрытию на килограмм веса тела и содержат активный ингредиент в диапазоне от приблизительно 0,5% до приблизительно 10% по весу. Рекомендованные дозы для внутрикожного, внутримышечного, внутрибрюшинного, подкожного, эпидурального, подъязычного или внутримозгового введения пациенту, нуждающемуся в этом, находятся в диапазоне от приблизительно 0,001 мг до приблизительно 200 мг на килограмм веса тела; и пациентом является животное; более предпочтительно млекопитающее и наиболее предпочтительно человек. Эффективные дозы можно экстраполировать из кривых зависимости эффекта от дозы, полученных в тестовых системах in vitro или в животных моделях. Такие животные модели и системы хорошо известны в данной области техники.
Соединения по настоящему раскрытию или их соли, сольваты, сложные эфиры и/или пролекарства предпочтительно анализируют in vitro и in vivo в отношении желаемой терапевтической или профилактической активности перед применением у людей. Например, анализы in vitro можно применять для определения того, является ли введение конкретного соединения по настоящему раскрытию или комбинации соединений предпочтительным для индуцирования апоптоза или передачи сигналов в клетках, которые сверхэкспрессируют белки Bcl-2 или протеинкиназы. Соединения по настоящему раскрытию или их соли, сольваты, сложные эфиры и/или пролекарства могут также демонстрировать эффективность и безопасность при использовании модельных систем на животных.
Терапевтически эффективная доза соединений по настоящему раскрытию или их солей, сольватов, сложных эфиров и/или пролекарств предпочтительно будет обеспечивать терапевтическую выгоду, не вызывая значительной токсичности. Токсичность соединений по настоящему раскрытию или их солей, сольватов, сложных эфиров и/или пролекарств может быть определена с использованием стандартных фармацевтических процедур и может быть легко установлена специалистом в данной области. Соотношение доз между токсичным и терапевтическим эффектом является терапевтическим индексом. Соединения по настоящему раскрытию или их соли, сольваты, сложные эфиры и/или пролекарства обычно демонстрируют особенно высокие терапевтические индексы при лечении ассоциированных с апоптозом заболеваний и нарушений. Доза соединений по настоящему раскрытию или их солей, сольватов, сложных эфиров и/или пролекарств предпочтительно будет находиться в диапазоне концентраций в кровотоке, который включает эффективную дозу с небольшой или отсутствующей токсичностью.
5.8 КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ
В определенных вариантах осуществления настоящего раскрытия соединения по настоящему раскрытию или их соли, сольваты, сложные эфиры и/или пролекарства можно применять в комбинированной терапии по меньшей мере с одним дополнительным активным или терапевтическим средством. Соединения по настоящему раскрытию или их соли, сольваты, сложные эфиры и/или пролекарства и по меньшей мере одно дополнительное активное или терапевтическое средство могут действовать аддитивно или, более предпочтительно, синергично. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему раскрытию или их соли, сольваты, сложные эфиры и/или пролекарства вводят одновременно, последовательно или раздельно с введением другого терапевтического средства. Иллюстративные активные или химиотерапевтические средства включают без ограничения ацеглатон, акларубицин, алтретамин, аминоглутетимид; 5-аминолевулиновую кислоту, амсакрин, анастрозол, гидрохлорид анцитабина, антитело к 17-1а, антилимфоцитарные иммуноглобулины, антинеопластон а10, аспарагиназу, пэгаспаргазу, азацитидин, азатиоприн, батимастат, производное бензопорфирина, бикалутамид, гидрохлорид бисантрена, сульфат блеомицина, бреквинар натрия, броксуридин, бусульфан, кампат-1H, карацемид, карбетимер, карбоплатин, карбоквон, кармофур, кармустин, хлорамбуцил, хлорозотоцин, хромомицин, цисплатин, кладрибин, Corynebacterium parvum, циклофосфамид, циклоспорин, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, гидрохлорид даунорубицина, децитабин, диазиквон, дихлордиэтилсульфид, дидемнин В, доцетаксел, доксифлуридин, гидрохлорид доксорубицина, дролоксифен, эхиномицин, эдатрексат, эллиптиний, элмустин, энлоплатин, эноцитабин, гидрохлорид эпирубицина, эрлотиниб, натриевую соль фосфата эстрамустина, этанидазол, этоглюцид, этопозид, гидрохлорид фадрозола, фазарабин, фентретинид, флоксуридин, фосфат флударабина, фторурацил, флутамид, форместан, фотемустин, нитрат галлия, гемцитабин, гусперимус, гомогаррингтонин, гидроксимочевину, гидрохлорид идарубицина, ифосфамид, илмофозин, тозилат импросульфана, инолимомаб, интерлейкин-2; иринотекан, JM-216, летрозол, гамоленат лития, лобаплатин, ломустин, лонидамин, мафосфамид, мелфалан, меногарил, меркаптопурин, метотрексат, метотрексат натрия, мибоплатин, милтефозин, мисонидазол, митобронитол, дигидрохлорид митогуазона, митолактол, митомицин, митотан, гидрохлорид митозанетрона, мизорибин, мопидамол, муитлаихилпептид, муромонаб-CD3, гидрохлорид мустина, микофеноловую кислоту, мофетил микофенолата, недаплатин, нилутамид, гидрохлорид нимустина, оксалиплатин, паклитаксел, PCNU, пеностатин, сульфат пепломицина, пипоброман, пирарубицин, изетионат пиритрексима, гидрохлорид пироксантрона, пликамицин, порфимер натрия, преднимустин, гидрохлорид прокарбазина, ралтитрексед, ранимустин, разоксан, роглетимид, роквинимекс, себриплатин, семустин, сиролимус, сизофиран, собузоксан, бромебрат натрия, сорафениб, спарфозовую кислоту, спарфозат натрия, стрептозоцин, сулофенур, такролимус, тамоксифен, тегафур, гидрохлорид телоксантрона, темозоломид, тенипозид, тестолактон, тетранатрий-мезотетрафенилпорфинсульфонат, тиогуанин, тиоинозин, тиотепу, топотекан, торемифен, треосульфан, триметрексат, трофосфамид, фактор некроза опухоли, убенимекс, урамустин, сульфат винбластина, сульфат винкристина, сульфат виндезина, винорелбина тартрат, ворозол, зиностатин, золимомаб-аритокс и гидрохлорид зорубицина и т.п., отдельно либо в любой комбинации, ингибитор протеинкиназы А (PKA), ингибитор передачи сигналов с помощью цАМФ, ингибитор протеинкиназы PKC (эпсилон, или альфа, или бета), ингибитор Bcl-2 (Bcl-2, или MCL-1, или Bcl-xL), нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, ингибитор синтеза простагландинов, местный анестетик, противосудорожное средство, антидепрессант, агонист опиоидных рецепторов и нейролептическое средство, бензодиазепин, барбитурат, нейростероид и ингаляционный анестетик, анестетик и другое болеутоляющее средство.
Вышеизложенное подробное описание было приведено только для ясности понимания, и на основании этого не должны подразумеваться никакие ненужные ограничения, поскольку модификации будут очевидны специалистам в данной области: Это не является признанием того, что любая информация, представленная в данном документе, является частью предшествующего уровня техники или относится к заявленным к настоящему времени раскрытиям, или что любая прямо или косвенно упоминаемая публикация является частью предшествующего уровня техники.
В данном документе описаны варианты осуществления настоящего раскрытия, в том числе наилучший способ, известный авторам настоящего изобретения, для осуществления настоящего раскрытия. Вариации таких предпочтительных вариантов осуществления могут стать очевидными для средних специалистов в данной области при прочтении вышеизложенного описания. Авторы настоящего изобретения ожидают, что специалисты в данной области будут использовать такие вариации при необходимости, и авторы настоящего изобретения предусматривают, что настоящее раскрытие будет осуществлено на практике иным образом, нежели конкретно описано в данном документе. Соответственно, настоящее раскрытие включает все модификации и эквиваленты объекта изобретения, приведенного в формуле изобретения, прилагаемой к данному документу, в рамках применимого законодательства. Более того, любая комбинация описанных выше элементов во всех их возможных вариациях охвачена настоящим раскрытием, если в данном документе не указано иное или иное явно не вытекает из контекста.
ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ
Все ссылки, статьи, публикации, патенты, публикации патентов и заявки на патент, приведенные в данном документе, включены во всей своей полноте посредством ссылки для любых целей.
Однако упоминание любой ссылки, статьи, публикации, патента, публикации патента и заявки на патент, цитируемых в данном документе, не рассматривается и не должно рассматриваться в качестве признания или любой формы предположения, что они составляют действительный предшествующий уровень техники или образуют часть общедоступных известных сведений в любой стране мира.
Claims (135)
1. Соединение, имеющее структурную формулу (I):
или его соль, или сольват;
где:
А1 и А2 независимо представляют собой кислород;
R1 выбран из группы, включающей водород, NH2;
R2 выбран из группы, включающей:
R3, R5, R6 и R9 независимо представляют собой R7;
R4 выбран из группы, включающей С1-4галогеналкил, -(CHR)nC(OH)(CF3)2, -C(O)OR11, -SO2NHC(=O)CH3, -SO2NH2,
R7 представляет собой водород;
R11 независимо выбран из группы, включающей водород, С1-2алкил или (CH2)2N(CH3)2;
и
n равно 0.
2. Соединение по п. 1, выбранное из группы, включающей:
4-{[4-амино-3-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1-ил]амино}бензолсульфонамид;
4-{[4-амино-3-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1-ил]амино}бензойную кислоту;
N-[(4-{[4-амино-3-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1-ил]амино}фенил)сульфонил]ацетамид;
1-амино-2-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-4-{[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил]амино}антрацен-9,10-дион;
1-амино-2-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-4-{[4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]амино}антрацен-9,10-дион;
1-амино-2-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-4-{[4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил]амино}антрацен-9,10-дион;
метил-4-{[4-амино-3-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1-ил]амино}бензоат;
2-(диметиламино)этил-4-{[4-амино-3-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1-ил]амино}бензоат;
этил-4-{[4-амино-3-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1-ил]амино}бензоат;
4-{[4-амино-3-(1,4'-бипиперидин-1'-ил)-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1-ил]амино}бензолсульфонамид;
4-{[4-амино-3-(1,4'-бипиперидин-1'-ил)-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1-ил]амино}бензойную кислоту;
N-[(4-{[4-амино-3-(1,4'-бипиперидин-1'-ил)-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1-ил]амино}фенил)сульфонил]ацетамид;
1-амино-2-(1,4'-бипиперидин-1'-ил)-4-{[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил]амино}антрацен-9,10-дион;
2-(диметиламино)этил-4-{[4-амино-3-(1,4'-бипиперидин-1'-ил)-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1-ил]амино}бензоат и
1-амино-2-(1,4'-бипиперидин-1'-ил)-4-{[4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил]амино}антрацен-9,10-дион,
или его соль, или сольват.
3. Соединение по п. 1, представляющее собой
4. Соединение, имеющее структурную формулу (II):
или его соль, или сольват;
где:
X представляет собой N или СН;
R11 выбран из группы, включающей водород, С1-2алкил или (CH2)2N(CH3)2; и
n равно 0.
5. Соединение по п. 4, выбранное из группы, включающей:
4-{[4-амино-3-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1-ил]амино}бензолсульфонамид;
4-{[4-амино-3-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1-ил]амино}бензойную кислоту;
N-[(4-{[4-амино-3-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1-ил]амино}фенил)сульфонил]ацетамид;
1-амино-2-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-4-{[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил]амино}антрацен-9,10-дион;
1-амино-2-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-4-{[4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]амино}антрацен-9,10-дион;
1-амино-2-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-4-{[4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил]амино}антрацен-9,10-дион;
метил-4-{[4-амино-3-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1-ил]амино}бензоат;
2-(диметиламино)этил-4-{[4-амино-3-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1-ил]амино}бензоат и
этил-4-{[4-амино-3-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1-ил]амино}бензоат;
или его соль, или сольват.
6. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения заболеваний, ассоциированных с ингибированием TrkA, содержащая:
a) терапевтически эффективное количество соединения по п. 1, или его соли, или сольвата и
b) фармацевтически приемлемые индифферентное вещество или носитель.
7. Фармацевтическая композиция по п. 6, где соединение выбрано из группы, включающей:
4-{[4-амино-3-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1-ил]амино}бензолсульфонамид;
4-{[4-амино-3-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1-ил]амино}бензойную кислоту;
N-[(4-{[4-амино-3-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1-ил]амино}фенил)сульфонил]ацетамид;
1-амино-2-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-4-{[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил]амино}антрацен-9,10-дион;
1-амино-2-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-4-{[4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]амино}антрацен-9,10-дион;
1-амино-2-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-4-{[4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил]амино}антрацен-9,10-дион;
метил-4-{[4-амино-3-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1-ил]амино}бензоат;
2-(диметиламино)этил-4-{[4-амино-3-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1-ил]амино}бензоат;
этил-4-{[4-амино-3-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1-ил]амино}бензоат;
4-{[4-амино-3-(1,4'-бипиперидин-1'-ил)-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1-ил]амино}бензолсульфонамид;
4-{[4-амино-3-(1,4'-бипиперидин-1'-ил)-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1-ил]амино}бензойную кислоту;
N-[(4-{[4-амино-3-(1,4'-бипиперидин-1'-ил)-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1-ил]амино}фенил)сульфонил]ацетамид;
1-амино-2-(1,4'-бипиперидин-1'-ил)-4-{[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил]амино}антрацен-9,10-дион;
2-(диметиламино)этил-4-{[4-амино-3-(1,4'-бипиперидин-1'-ил)-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1-ил]амино}бензоат и
1-амино-2-(1,4'-бипиперидин-1'-ил)-4-{[4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил]амино}антрацен-9,10-дион,
или их соль, или сольват.
8. Фармацевтическая композиция по п. 6, где соединение представляет собой
9. Фармацевтическая композиция по п. 6, где указанная фармацевтическая композиция составлена в единичную лекарственную форму, выбранную из группы, включающей единичную лекарственную форму для перорального введения, инъекционную единичную лекарственную форму, единичную лекарственную форму в виде трансдермального пластыря или единичную лекарственную форму в виде имплантируемого депо-состава.
10. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения заболеваний, ассоциированных с ингибированием TrkA, содержащая:
a) терапевтически эффективное количество соединения по п. 4, или его соли, или сольвата и
b) фармацевтически приемлемые индифферентное вещество или носитель.
11. Фармацевтическая композиция по п. 10, где соединение выбрано из группы, включающей:
4-{[4-амино-3-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1-ил]амино}бензолсульфонамид;
4-{[4-амино-3-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1-ил]амино}бензойную кислоту;
N-[(4-{[4-амино-3-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1-ил]амино}фенил)сульфонил]ацетамид;
1-амино-2-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-4-{[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил]амино}антрацен-9,10-дион;
1-амино-2-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-4-{[4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]амино}антрацен-9,10-дион;
1-амино-2-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-4-{[4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил]амино}антрацен-9,10-дион;
метил-4-{[4-амино-3-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1-ил]амино}бензоат;
2-(диметиламино)этил-4-{[4-амино-3-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1-ил]амино}бензоат и
этил-4-{[4-амино-3-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1-ил]амино}бензоат,
или их соль, или сольват.
12. Фармацевтическая композиция по п. 10, где указанная фармацевтическая композиция составлена в единичную лекарственную форму, выбранную из группы, включающей единичную лекарственную форму для перорального введения, инъекционную единичную лекарственную форму, единичную лекарственную форму в виде трансдермального пластыря или единичную лекарственную форму в виде имплантируемого депо-состава.
13. Фармацевтическая композиция по п. 12, где соединение представляет собой
14. Способ облегчения боли у пациента, страдающего от нее, включающий:
а) введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п. 1, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата,
где боль выбрана из группы, включающей острую боль, хроническую боль, воспалительную боль, нейропатическую боль, тоническую боль, постоянную боль, послеоперационную боль, боль при остеоартрите, диабетическую нейропатическую боль, боль, вызванную воздействием химических веществ, боль, вызванную химиотерапией, раковую боль, боль, вызванную приемом лекарственных средств, боль в костях, боль, ассоциированную с гипералгезией, вызванной употреблением алкоголя, генерализованное болевое расстройство и их комбинации.
15. Способ по п. 14, где вводимое соединение выбрано из группы, включающей:
4-{[4-амино-3-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1-ил]амино}бензолсульфонамид;
4-{[4-амино-3-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1-ил]амино}бензойную кислоту;
N-[(4-{[4-амино-3-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1-ил]амино}фенил)сульфонил]ацетамид;
1-амино-2-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-4-{[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил]амино}антрацен-9,10-дион;
1-амино-2-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-4-{[4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]амино}антрацен-9,10-дион;
1-амино-2-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-4-{[4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил]амино}антрацен-9,10-дион;
метил-4-{[4-амино-3-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1-ил]амино}бензоат;
2-(диметиламино)этил-4-{[4-амино-3-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1-ил]амино}бензоат;
этил-4-{[4-амино-3-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1-ил]амино}бензоат;
4-{[4-амино-3-(1,4'-бипиперидин-1'-ил)-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1-ил]амино}бензолсульфонамид;
4-{[4-амино-3-(1,4'-бипиперидин-1'-ил)-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1-ил]амино}бензойную кислоту;
N-[(4-{[4-амино-3-(1,4'-бипиперидин-1'-ил)-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1-ил]амино}фенил)сульфонил]ацетамид;
1-амино-2-(1,4'-бипиперидин-1'-ил)-4-{[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил]амино}антрацен-9,10-дион;
2-(диметиламино)этил-4-{[4-амино-3-(1,4'-бипиперидин-1'-ил)-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1-ил]амино}бензоат и
1-амино-2-(1,4'-бипиперидин-1'-ил)-4-{[4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил]амино}антрацен-9,10-дион,
или их соль, или сольват.
16. Способ по п. 14, где вводимое соединение представляет собой
17. Способ облегчения острой или хронической боли у пациента, страдающего от нее, включающий:
а) введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п. 4, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата.
18. Способ по п. 17, где вводимое соединение выбрано из группы, включающей:
4-{[4-амино-3-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1-ил]амино}бензолсульфонамид;
4-{[4-амино-3-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1-ил]амино}бензойную кислоту;
N-[(4-{[4-амино-3-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1-ил]амино}фенил)сульфонил]ацетамид;
1-амино-2-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-4-{[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил]амино}антрацен-9,10-дион;
1-амино-2-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-4-{[4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]амино}антрацен-9,10-дион;
1-амино-2-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-4-{[4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил]амино}антрацен-9,10-дион;
метил-4-{[4-амино-3-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1-ил]амино}бензоат;
2-(диметиламино)этил-4-{[4-амино-3-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1-ил]амино}бензоат и
этил-4-{[4-амино-3-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1-ил]амино}бензоат,
или их соль, или сольват.
19. Способ по п. 17, где вводимое соединение представляет собой
20. Синергический способ снижения темпов роста опухоли при раке поджелудочной железы у пациента, страдающего от него, включающий:
а) введение пациенту терапевтически эффективного количества гемцитабина и b) введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, имеющего следующую структуру:
или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата,
где комбинация гемцитабина и вышеупомянутого соединения проявляет синергический эффект в отношении уменьшения опухоли.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201461936267P | 2014-02-05 | 2014-02-05 | |
US61/936,267 | 2014-02-05 | ||
PCT/US2015/014592 WO2015120136A1 (en) | 2014-02-05 | 2015-02-05 | Compositions of compounds and uses thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2659068C1 true RU2659068C1 (ru) | 2018-06-28 |
Family
ID=53754256
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016135502A RU2659068C1 (ru) | 2014-02-05 | 2015-02-05 | Композиции соединений и пути их применения |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9346788B2 (ru) |
EP (1) | EP3102555B1 (ru) |
JP (1) | JP6197125B2 (ru) |
KR (1) | KR101723997B1 (ru) |
CN (2) | CN106029614B (ru) |
AU (3) | AU2015214185B2 (ru) |
CA (1) | CA2934043C (ru) |
CY (1) | CY1124416T1 (ru) |
DK (1) | DK3102555T3 (ru) |
ES (1) | ES2874533T3 (ru) |
HR (1) | HRP20210869T1 (ru) |
HU (1) | HUE055357T2 (ru) |
LT (1) | LT3102555T (ru) |
MX (1) | MX2016010053A (ru) |
NZ (1) | NZ721057A (ru) |
PL (1) | PL3102555T3 (ru) |
PT (1) | PT3102555T (ru) |
RS (1) | RS61968B1 (ru) |
RU (1) | RU2659068C1 (ru) |
SI (1) | SI3102555T1 (ru) |
WO (1) | WO2015120136A1 (ru) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RS53350B (en) | 2008-09-22 | 2014-10-31 | Array Biopharma, Inc. | SUBSTITUTED COMPOUNDS OF IMIDASO [1,2-B] PYRIDASINE AS INK KINASE INHIBITORS |
SG10201914059WA (en) | 2008-10-22 | 2020-03-30 | Array Biopharma Inc | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as trk kinase inhibitors |
AR077468A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-08-31 | Array Biopharma Inc | Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa |
SG10201506591TA (en) | 2010-05-20 | 2015-09-29 | Array Biopharma Inc | Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors |
RS61968B1 (sr) | 2014-02-05 | 2021-07-30 | VM Oncology LLC | Sastavi jedinjenja i njihova primena |
CN107428760B (zh) | 2014-11-16 | 2021-04-27 | 阵列生物制药公司 | (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸氢盐的晶型 |
CA3003153A1 (en) | 2015-10-26 | 2017-05-04 | Loxo Oncology, Inc. | Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same |
WO2017161235A1 (en) * | 2016-03-18 | 2017-09-21 | Purdue Pharma L. P. | Process for preparing substituted 9,10-dioxo-9,10-dioxo-9,10-dihydroanthrecenes and 6h-anthra(1,9-cd)isoxazol-6-ones |
US10045991B2 (en) | 2016-04-04 | 2018-08-14 | Loxo Oncology, Inc. | Methods of treating pediatric cancers |
AU2017246547B2 (en) | 2016-04-04 | 2023-02-23 | Loxo Oncology, Inc. | Methods of treating pediatric cancers |
UA125026C2 (uk) | 2016-04-04 | 2021-12-29 | Локсо Онколоджі, Інк. | РІДКІ КОМПОЗИЦІЇ (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ДИФТОРФЕНІЛ)ПІРОЛІДИН-1-ІЛ)ПІРАЗОЛО[1,5-a]ПІРИМІДИН-3-ІЛ)-3-ГІДРОКСИПІРОЛІДИН-1-КАРБОКСАМІДУ |
UA127826C2 (uk) | 2016-05-18 | 2024-01-17 | Локсо Онколоджі, Інк. | СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ДИФТОРФЕНІЛ)ПІРОЛІДИН-1-ІЛ)-ПІРАЗОЛО[1,5-а]ПІРИМІДИН-3-ІЛ)-3-ГІДРОКСИПІРОЛІДИН-1-КАРБОКСАМІДУ |
JOP20190092A1 (ar) | 2016-10-26 | 2019-04-25 | Array Biopharma Inc | عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها |
JOP20190213A1 (ar) | 2017-03-16 | 2019-09-16 | Array Biopharma Inc | مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1 |
EP3700576A1 (en) | 2017-10-26 | 2020-09-02 | Array Biopharma Inc. | Formulations of a macrocyclic trk kinase inhibitor |
US20210023086A1 (en) | 2018-03-29 | 2021-01-28 | Loxo Oncology, Inc. | Treatment of trk-associated cancers |
CN108972821B (zh) * | 2018-09-06 | 2020-11-10 | 南京林业大学 | 一种秸秆刨花预处理液及其秸秆刨花板的制造方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2152944C1 (ru) * | 1993-04-08 | 2000-07-20 | Дзе Дюпон Мерк Фармасьютикал Компани | Полициклические соединения, их производные, фармацевтические препараты как усилители и метод лечения нарушения мыслительной деятельности |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
GB8504253D0 (en) | 1985-02-19 | 1985-03-20 | Ici Plc | Electrostatic spraying apparatus |
DE3815221C2 (de) | 1988-05-04 | 1995-06-29 | Gradinger F Hermes Pharma | Verwendung einer Retinol- und/oder Retinsäureester enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung zur Inhalation zur Einwirkung auf die Schleimhäute des Tracheo-Bronchialtraktes einschließlich der Lungenalveolen |
US5698155A (en) | 1991-05-31 | 1997-12-16 | Gs Technologies, Inc. | Method for the manufacture of pharmaceutical cellulose capsules |
IT1306704B1 (it) | 1999-05-26 | 2001-10-02 | Sirs Societa Italiana Per La R | Anticorpi monoclonali e suoi derivati sintetici o biotecnologici ingrado di agire come molecole antagoniste per il ngf. |
FR2807660A1 (fr) | 2000-04-13 | 2001-10-19 | Warner Lambert Co | Utilisation d'antagonistes du ngf pour la prevention ou le traitement de douleurs viscerales chroniques |
UA80447C2 (en) | 2002-10-08 | 2007-09-25 | Methods for treating pain by administering nerve growth factor antagonist and opioid analgesic | |
SI2263692T1 (sl) | 2002-12-24 | 2020-10-30 | Rinat Neuroscience Corp. | Anti-NGF protitelesa in postopki, v katerih se le-ta uporabljajo |
SI1648509T1 (sl) | 2003-07-15 | 2012-12-31 | Amgen Inc. | Humana protitelesa, ki nevtralizirajo anti-ngf, kot selektivni inhibitorji poti nfg |
AR045134A1 (es) * | 2003-07-29 | 2005-10-19 | Smithkline Beecham Plc | Compuesto de 1h - imidazo [4,5-c] piridin-ilo, composicion farmaceutica que lo comprende, proceso para prepararla, su uso para preparar dicha composicion farmaceutica, combinacion farmaceutica, uso de la combinacion farmaceutica para la preparacion de un medicamento, procedimientos para preparar dic |
GB0326780D0 (en) | 2003-11-18 | 2003-12-24 | Imp College Innovations Ltd | Biological materials and uses thereof |
ITRM20030601A1 (it) | 2003-12-24 | 2005-06-25 | Lay Line Genomics Spa | Metodo per l'umanizzazione di anticorpi e anticorpi umanizzati con esso ottenuti. |
ITRM20050290A1 (it) | 2005-06-07 | 2006-12-08 | Lay Line Genomics Spa | Uso di molecole in grado di inibire il legame tra ngf e il suo recettore trka come analgesici ad effetto prolungato. |
ITRM20050332A1 (it) * | 2005-06-24 | 2006-12-25 | Lay Line Genomics Spa | Uso di molecole in grado di bloccare l'attivita' di trka per potenziare gli effetti di analgesici oppiacei sul dolore. |
US8975259B2 (en) * | 2007-04-27 | 2015-03-10 | University Of Rochester | Compositions and methods for inhibiting G protein signaling |
CN102292338B (zh) * | 2008-12-08 | 2016-09-28 | 萌蒂制药国际有限公司 | 酪氨酸激酶蛋白受体拮抗剂 |
WO2012116217A1 (en) * | 2011-02-25 | 2012-08-30 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
KR20130133905A (ko) * | 2011-04-05 | 2013-12-09 | 화이자 리미티드 | 트로포미오신-관련 키나제의 억제제인 피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체 |
RS61968B1 (sr) * | 2014-02-05 | 2021-07-30 | VM Oncology LLC | Sastavi jedinjenja i njihova primena |
-
2015
- 2015-02-05 RS RS20210746A patent/RS61968B1/sr unknown
- 2015-02-05 NZ NZ721057A patent/NZ721057A/en unknown
- 2015-02-05 SI SI201531671T patent/SI3102555T1/sl unknown
- 2015-02-05 CA CA2934043A patent/CA2934043C/en active Active
- 2015-02-05 ES ES15745995T patent/ES2874533T3/es active Active
- 2015-02-05 LT LTEP15745995.9T patent/LT3102555T/lt unknown
- 2015-02-05 AU AU2015214185A patent/AU2015214185B2/en active Active
- 2015-02-05 EP EP15745995.9A patent/EP3102555B1/en active Active
- 2015-02-05 RU RU2016135502A patent/RU2659068C1/ru active
- 2015-02-05 US US14/614,917 patent/US9346788B2/en active Active
- 2015-02-05 CN CN201580007308.1A patent/CN106029614B/zh active Active
- 2015-02-05 DK DK15745995.9T patent/DK3102555T3/da active
- 2015-02-05 PL PL15745995T patent/PL3102555T3/pl unknown
- 2015-02-05 HU HUE15745995A patent/HUE055357T2/hu unknown
- 2015-02-05 PT PT157459959T patent/PT3102555T/pt unknown
- 2015-02-05 MX MX2016010053A patent/MX2016010053A/es active IP Right Grant
- 2015-02-05 JP JP2016550474A patent/JP6197125B2/ja active Active
- 2015-02-05 KR KR1020167021434A patent/KR101723997B1/ko active IP Right Grant
- 2015-02-05 CN CN201910217045.7A patent/CN109820853B/zh active Active
- 2015-02-05 WO PCT/US2015/014592 patent/WO2015120136A1/en active Application Filing
-
2016
- 2016-04-20 US US15/133,578 patent/US9855265B2/en active Active
- 2016-08-09 AU AU2016213723A patent/AU2016213723B2/en active Active
-
2017
- 2017-11-27 US US15/822,919 patent/US20180078545A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-08-08 AU AU2018214064A patent/AU2018214064B2/en active Active
-
2021
- 2021-06-01 HR HRP20210869TT patent/HRP20210869T1/hr unknown
- 2021-08-06 CY CY20211100703T patent/CY1124416T1/el unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2152944C1 (ru) * | 1993-04-08 | 2000-07-20 | Дзе Дюпон Мерк Фармасьютикал Компани | Полициклические соединения, их производные, фармацевтические препараты как усилители и метод лечения нарушения мыслительной деятельности |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Younis Baqi et all. "Discovery of Potent Competitive Antagonists and Positive Modulators of the P2X2 Receptor", J. Med. Chem. 2011, 54, 817-830, DOI: 10.1021/jm1012193. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2659068C1 (ru) | Композиции соединений и пути их применения | |
US10421763B2 (en) | Compositions of protein receptor tyrosine kinase inhibitors | |
DK2356109T3 (en) | COMPOSITIONS AND PROCEDURES FOR TREATING DISEASES IN CONNECTION WITH ALCOHOL CONSUMPTION, Pain and OTHER DISEASES | |
JP2017529356A (ja) | チロシンキナーゼ阻害剤及びその塩の結晶形態 | |
BR112016016961B1 (pt) | Compostos, composições e usos relacionados | |
AU2009333537B8 (en) | Compositions of protein receptor tyrosine kinase inhibitors |