DD218890A5 - Verfahren zur herstellung von n-(omega-(1h-imidazol-1-yl)-alkyl)-arylamiden - Google Patents
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Abstract
Es wird ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-(v-(1H-Imidazol-1-yl)-alkyl)-arylamiden beschrieben, welche die Eigenschaft aufweisen, das Enzym Thromboxan-synthetase zu inhibieren, und die darueber hinaus bei der Behandlung von Hypertension und myokardieller Ischaemie brauchbar sind.
Description
15 912 55
Verfahren zur Herstellung von neuen N-/^ -("IH-Imidazol- -1-yl)-alkyl7-arylamiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-/o -(iH-Imidazol-1-yl)-alkyl7-arylamiden, welche durch die folgende Strukturformel dargestellt werden können:
O £
Il
ARYL-Q-C-N-A-N
I v
4 , R6
Dabei bedeutet A eine zweiwertige Einheit der folgender!. Formeln:
-CnH2n-, -CH2CH=CHCH2-, -CH2C=CCH2- oder
-CHCH2CH2-
worin η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich steht, ARYL für 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Diphenylmethyl, 9-Pluorenyl oder für eine Einheit der folgenden Formel steht:
: R.
worin R1, Rp und R- jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Carboxy, Amino, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzylamino, Allylamino, Alkylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe, Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Acetyl, Acetamido, Phenyl oder Benzoyl; Q bedeutet eine zweiwertige Einheit der folgenden Formeln:
0
-CH=CH, -0-CH2-, -C- oder -^2rrT
worin m für 0, 1, 2 oder 3 steht; R^ bedeutet Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Benzyl5 und R^ und Rg sind jeweils unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Phenyl und Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäß hergestellten Ver- : bindung kann durch die nachfolgende Strukturformel dargestellt werden: N \
.'/} V- -C -WH- ( CH2 ) η-Ή
worin R1, R0, R„, n, R^. und Rg die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Die organischen Basen der vorliegenden Erfindung bilden nichttoxische Säureadditionssalze mit einer Vielzahl von phärmakologisch akzeptablen, organischen und anorganischen, salzbildenden Reagentien. Derartige Säureadditionssalze
v/erden erhalten durch Vermischen der organischen, freien Base mit einem oder mehreren Äquivalenten einer Säure,
— 3 — ' ' '
zweckmäßigerweise in einem neutralen Lösungsmittel, und zwar mit Säuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure, SuIfaminsäure, Citronensäure, Milchsäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Fumarsäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure und dergl. Für die Zwecke dieser Erfindung sind die freien Basen' ihren nichttoxischen Säureadditionssalzen äquivalent. Die Säureadditionssalze der organischen Basen der vorliegenden Erfindung sind im allgemeinen kristalline Feststoffe, welche in'Wasser, Methanol und Ethanol relativ löslich sind, jedoch in nicht-polaren, organischen Lösungsmitteln, wie Diethylether, Benzol, Toluol und dergl., relativ unlöslich sind.
j'
Es sind bereits Verbindungen bekannt, die das Enzym Thromboxan-synthease inhibieren. An-dr-efe Verbindungen sind geeignet, Hypertension und myokardielle Ischämie zu bekämpfen, jedoch entsprechen die bekannten Mittel nicht ausreichend den Forderungen der Praxis. ,
Ziel der Erfindung; .
Mit der Erfindung sollen verbesserte Mittel der vorgenannten Art bereitgestellt werden.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können erfindungsgemäß nach den nachfolgenden Reaktionsschemata hergestellt werden. Darin haben ARYL, Q, R., A, Rc und Rg die oben angegebenen Bedeutungen; R7 steht für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Allyl oder Benzyl; Rg steht für Benzyl oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; und X bedeutet Chlor, Brom oder eine Einheit der folgenden Formel:
" /.. ο
-0-8-Q-ARYL.
worin ARYL und Q die oben angegebene Bedeutimg haben und das resultierende Anhydrid symmetrisch ist«
Methode I
ARYL-Q-C-OH (D
ARYL-Q-C -N (2)
H-N-A-N
(3)
ARYL-Q-C-N-A-N I
Bei der Methode I wird eine zweckentsprechend substituierte Säure (I) mit 1,1'-Carbonyldiimidazol in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, bei Umgebungstemperaturen während 1 bis
3 Stunden umgesetzt, um die Zwischenprodukte (2) zu erhalten. Die Behandlung der Zwischenprodukte (2) mit einem zweckentsprechend substituierten IH-Imidazol-1-alkanamin (3), und zwar entweder in Form der freien Base oder als ein Salz derselben, liefert die Endprodukte (4). Die letzte Kondensation von (2) + (3) wird am besten in der Weise ,durchgeführt, daß man die Verbindung (3) einfach dem Reaktionsgemisch für 1 bis 5 Stunden zusetzt. Durch Konzentration der Reaktionsmischung, gefolgt von der Zugabe einer wäßrigen Base (KOH oder NaOH) in einem Lösungsmittel, wie CHCl, oder CCl^, und Isolation aus der organischen Phase erhält man die Produkte (4) in Form der freien Basen.
Methode II ο
ARYL-Q-C-X +
(5)
Bei der Methode II wird ein zweckentsprechend substituiertes Säurehalogenid oder Säureanhydrid (5) mit einem zweckentsprechend substituierten IH-Imidazol-1-alkanamin (3) kondensiert, wobei letzteres sowohl in Form der freien Base als auch in Form eines Salzes derselben vorliegen kann. Man erhält die Endprodukte (4). Diese Kondensation wird am besten bei Umgebungstemperaturen während bis zu 18 Stunden durchgeführt, und zwar in einem inerten Lösungsmittel, wie CH2Cl2* CHCl* oder CCl^, und in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie einer wäßrigen Base (2N KOH oder 2N NaOH), Soda oder konzentriertem (12%),wäßrigem Ammoniak. Die resultierende, organische Phase wird dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei man die kristallinen Produkte (4) in Form der freien Basen erhält.
Methode III
H3)
(6)
A-N
R>
NH-R.
(7)
Bei der Methode III wird ein zweckentsprechend substituiertes Isatosäureanhydrid (6) mit einem zweckentsprechend substituierten 1H~Imidazol-1-alkanamin (3) kondensiert, um die korrespondierenden 9 substituierten 2-Amino-N-[o;-(1H-imidazol-1-yl)-alkyl!-benzamide (7) zu erhalten. Diese Kondensation verläuft leicht in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Ethanol oder Dimethylsulfoxid bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels während einer Zeitspanne von 15 Minuten bis einer Stunde. Das Produkt (7) fällt aus dem Reaktionsgemisch aus und wird durch Filtration isoliert und gereinigt.
Methode IV
0 It
ARYL-Q-C-NH-1A -N
(8)
ARYL-Q-C-N- A -N
R8 (9)
Bei der Methode IV wird ein zweckentsprechend substituiertes N-[cü-(iH-Imidazol-1-yl)-alkyl]-arylamid (8) mit Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, bei Umgebungstemperaturen während 1 bis 3 Stunden behandelt, wobei sich das Natriumsalz-Zwischenprodukt in situ bildet. Bei Zugabe eines Alkylhalogenids der Formel R8^HaI (worin Hai für Chlor, Brom oder Jod steht)zu dem Reaktionsgemisch und nachfolgendem Rühren bei Umgebungstemperaturen während 12 bis 24 Stunden erhält man das alkylierte Derivat (9). Die Isolierung von (9) wird leicht erreicht durch Konzentration der Reaktionsmischung, Verdünnen mit Wasser und Extraktion in ein wasserunlösliches Lösungsmittel, wie CH2Cl2, CHCl, oder CCl^.
- ' 8 -
Methode V
wi)
Bei der Methode V wird ein zweckentsprechend substituiertes Nitro-N-O -(1ΪΪ-imidazol-1-yl)-alkyl]-arylamid (10) durch katalytisch^ Hydrierung zu dem korrespondierenden Aminoderivat (11) reduziert, und zwar in einer Parr-Apparatur bei einem Wasserstoffdruck von wenigen Atmosphären in Gegenwart eines Katalysators, wie Raneynickel, Palladium-auf-Kohle oder dergl«
Methode VI
L=-N
(12)
(13)
Bei der Methode VI wird ein zweckentsprechend substituiertes Phthalsäureanhydrid (12) mit einem zweckentsprechend substituierten IH-Imidazol-1-alkanamin (3) kondensiert, um die korrespondierenden, substituierten 2-Carboxy-N-[u-(iH-imidazol-1-yl)-alkyl]-benzamide (13) zu erhalten. Diese Kondensation läuft leicht in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform, bei Zimmertemperatur während weniger Stunden ab.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch neue, substituierte N-[o>-(iH-Imidazol-1-yl)-alkyl!-phthalimide, welche durch die nachfolgende Strukturformel dargestellt werden können: .
Darin bedeutet ρ eine ganze Zahl von 3 bis einschließlich 10, Rc und Rg haben die oben angegebene Bedeutung und Rq und R10 sind jeweils unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Nitro und Amino, mit der Maßgabe, daß Rg und R^0 nicht beide Wasserstoff sein können, falls ρ für 3 steht. Diese Phthalimid-Derivate stellen Zwischenprodukte für die Herstellung der IH-Imidazol-1-alkanamine (3) dar, bei denen R^ für Wasserstoff steht. Sie weisen ebenfalls die Eigenschaft auf, das Enzym Thromboxan-synthetase zu inhibieren und ebenfalls zur Behandlung von Hypertension brauchbar zu sein. Diese neuen Phthalimid-Derivate können leicht gemäß den nachfolgenden Reaktionsschemata hergestellt werden, wobei p, Rc, Rg, Rq und R^0 die oben angegebene Bedeutung haben und X für Chlor, Brom oder Jod steht.
Methode A
-N
(15)
(16)
Bei der Methode A wird ein zweckentsprechend substituiertes Phthalimid (14) (in Form des Kaliumsalzes) mit einem zweckentsprechend substituierten N-Halogenalkylimidazol (15) kondensiert, um die Endprodukte (16) zu erhalten. Diese Kondensation wird bestens in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran» bei 30 bis 1000C während bis zu 18 Stunden durchgeführt.
Methode B
N-C H -X P2P
H-N
(16)
(17)
(18)
Bei der Methode B wird das zweckentsprechend substituierte" Imidazo I (18) zunächst in eine Salzform überführt, und zwar mit Silbernitrat, Natriumhydrid und dergl., und nachfolgend mit einem zweckentsprechend substituierten N-Halogenalkylphthalimid (17) kondensiert, um die Produkte (16) zu erhalten. Die Salzbildung und die nachfolgende Kondensation werden am besten in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Methylethylketon, bei 30 bis 1000C während bis zu 18 Stunden durchgeführt.
| Methode C | 0 J | *10 | 0 Il S c |
| \9 | I I | ||
| R Il 10 0 | Il 0 | ||
| (14 ) | |||
(20)
(20)
(16)
(19)
Bei der Methode C wird ein zweckentsprechend substituiertes Phthalimid (14) oder Phthalsäureanhydrid^ (19) mit einem zweckentsprechend substituierten N-Aminoalkylimidazol(20) unter Bildung der Produkte (16) kondensiert. Die-
se Kondensation kann zwar in einem hochsiedenden, inerten Lösungsmittel bei 140 bis 1800C während einiger Stunden durchgeführt werden, am einfachsten wird die Reaktion jedoch in Abwesenheit eines Lösungsmittels als einfache Fusionsreaktion durchgeführte
Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren Thromboxänsynthetase-Enzym, ohne einen Einfluß auf andere Enzyme in der Arachidonsäure-Reaktionsfrequenz zu haben. Diese Verbindungen sind somit brauchbar zur Behandlung von Erkrankungen, die als charakteristisches Merkmal eine Unausgewogenheit von Thromboxan A2/Prostaeyelin aufweisen, wie ischämische Herzerkrankungen, vorübergehende ischämische Anfälle, Thrombose und Migräne. Die Rolle des Thromboxan/Prostacyclin-Gleichgewichts im Gefäßsystem wird durch jüngste Übersichtsartikel belegt [Cardiovuscular Diseases: New Trends in Surgical and Medical Aspects, H. Barnett, P.Paoletti, E. Flamm und G.Brambilla, Ed., Elsevier/North-Holland Biomedical Press, Seiten 137-150 (1981)]. Prostacyclin (PGI2) ist ein potenter Vasodilator und Blutplättchen-Aggregationsinhibitor, wohingegen Thromboxan (TXAp) einen starken Vasokonstriktor darstellt und ursächlich für die Blutplättchenaggregätion ist. TXA2 wird durch Thromboxan-synthetase-Enzym synthetisiert, welches beispielsweise in Blutplättchen vorkommt. Falls die TXA2«\Bildung relativ zu PGI2 gesteigert ist, können Plattchenaggregation, Thrombose und Vasospasmen auftreten [Lancet (i), 1216 (1977); Lancet, 479 (1977); Science, 1135 (197$; Amer.J.Cardiology, 41,, 787 (1978)]. Es konnte gezeigt werden, daß TXA2-synthetase-Inhibitoren hinsichtlich der anti»thrombotisehen Wirkung derjenigen von Aspirin überlegen sind [j.Clin.Invest., 65, 400 (1980); Br.JoPharmac., 76, 3 (1982)].
Die Bedeutung von Prostaglandinen einschließlich TXA2 und PGI2 bei ischämischen Herzpatienten ist ebenfalls untersucht worden [Cardiovascular Pharmacology of the Prostaglandins, A.G.Herman, P.M.Vanhoute, H.Denolin und G.Goosens, Ed., Raven Press, New York, Seiten 361-374 (1982)]. Durch Injektion von TXA2 in die Koronararterien von Meerschweinchen und Kaninchen wird myokardiale Ischämie und subendocardiale,Nekrose verursacht [Drugs of the Future, 2, 331 (1982); Proc.Jap.Acad., ^(B), 38 (1977); Eur.J.Pharmacol., ££, 49(1978)]. Jüngste Untersuchungen haben die vorteilhaften Effekte von PGI2 sowie die selektive Inhibierung von Thromboxan-synthetase bei ischämischem Myocardium bei Hunden gezeigt [J.Cardiovascular Pharmacology, 4, 129 (1982)]. Somit sind solche Verbindungen, welche in selektiver Weise Thromboxan-synthetase (und somit TXA2) inhibieren, ohne PGI2 nachteilig zu beeinflussen, brauchbar bei der Behandlung von Gefäßerkrankungen, wie Ischämie und Migräne. Darüber hinaus kann die Inhibierung der TXA2-Bildung zu einer wirksamen Behandlung von Blutplattchenaggregation führen und Thrombosen verhindern.
Unter Urethananästhesie wurden 10 /ul arterielles Blut in 1 ml 3,2%igem Natriumeitrat in einem Polystyrolrohr aufgefangen, und zwar von Okamoto-Aoki spontan hypertensiven Ratten (SHR) (Taconic Farms, Germantown, N.Y.) mit einem Alter zwischen 19.und 24 Wochen. Das Blut wurde mit 3 ml kalter Salzlösung verdünnt und 15 min bei Zimmertemperatur bei 46>Oxg zentrifugiert. Das . plättchenreiche Plasma (PRP) wurde abgetrennt. Die Plättchen wurden durch Zentrifugieren des PRP während 10 min bei 1060xg isoliert und in 4 ml kaltem, sauerstoffhaltigem Krebs-Phosphatpuffer (pH 7,4) gewaschen. Die gekühlten Plättchen wurden nach der Rückgewinnung durch Zentrifugieren mit 800xg während 10 min wiederum in sauerstoff-
haltigem Krebs-Phosphatpuffer suspendiert und so weit verdünnt, daß 4,5 bis 6,0 χ 10 Plättchen//ul enthalten sind.
Die Inhibierung der Thromboxan(TX)-Bildung wurde untersucht, indem man die Konzentration von Thromboxan B2 (TXB2) bestimmte. Dabei handelt es sich um das stabile Hydrolyseprodukt von TXA2* Die Assayproben/ welche auf Eis bereitet wurden,enthielten 200/ul Plättchen-Suspension, 50/Ul Salzlösung und 50 /ul Vehikel oder untersuchtes Arzneimittel (OKY-1581, UK-37248-01f 1-Benzylimidazol oder Indomethacin)» Die Proben wurden 10 min bei 37°C in einer metallischen Schüttelvorrichtung inkubiert. Durch Eintauchen der Rohre in ein Eisbad und Zugabe von 50/ul 0,5M Citronensäure wurde die Reaktion beendet. Die Proben wurden 10 min in einer gekühlten Zentrifuge zentrifugiert und das auf diese Weise erhaltene Überstehende wurde dekantiert und bei -200C gelagert. Der TXB2-Gehalt jeder Probe wurde bestimmt mittels eines direkten Radioimmuno-Assays (RIA) unter Verwendung eines für TXB2spezifischen RIA-Reagentiensatzes, im Handel erhältlich von New England Nuclear, Boston, MA. Der Gehalt wurde ausgedrückt als pg TXB2, gebildet pro Minute und pro Probe. Daraus wurde die prozentuale Hemmung der TXB2-Bildung berechnet. Die Ergebnisse dieses Tests bei repräsentativen Verbindungen der Erfindung erscheinen in der folgenden Tabelle I,
Produkt
3,4-Dichlor.-N-[3-(lH~imidazol-l-yl)-propyl!benzamid
3,4-Dichlor -N-[2-(lH-'imidazol-l-yl)-ethyl]benzamid*
4-Fluor.-N-[3-(lH-imidazol-l-yl)-propyljbenzamid .
N«[3-(lH-Imidazol-l-yl)propyl]benza-. mid
3-TrifluorrmeChyl-N-[3-(lH-imidazol-l- -yl)propyl!benzamid
N-[3-(lH-Imidazol-l-yl)propyl]-9H- - fluor en·; -9-carboxamid·.
N-[3-(lH-lmidazol-l-yl)propyl]-2-naph-Challn-carboxamid
ΙΟ"4
10-4
ΙΟ"4
10-
10-
10-
92.7 58.5
87.1;
96.3
84 j 100 97
- 1.6 Tabelle I (Forts.)
| • Produkt | Dosis | % Inhib. |
| 2-Chlor.-N-[S-(IH-imidazol-1-yl)-' propyl!benzamide | 10-4 | 99.7 |
| 2-Fluor -N-[3-(lH-imidazol-l-yl)- propyl]benzamid | 10-4 | 83.9 |
| 4->Chlor-N-[3-(lH-imidazol-1-yl)- f propyl!benzamid | ΙΟ""4 | 95 |
| 3-Chlor -N-[3-(lH-imidazol-l-yl)- propyl!benzamid | io-A | 75.4 |
| 3-Fluor -,-N-[3- (IH-imidazol-1-yl) - propyl!benzamid | 10-4 | 95.8 |
| N-[3-(lH-lmidazol-l-yl) propyl M- »me thy !benzamid | 10-4 | 83.2 .; |
| 4-Brom -N-[3-(iH-imidazol-l-yl)- propylIbenzamidv | 10-4 | 85 |
| 4-AceCyl-N-[3-(IH-imidazol-1-yl)- propyl!benzamid» | 10-4 | 89.5 |
| 4-Fluor -N-[3-(IH-imidazol-1-yl)- propyllbenzol-iacetamid ., Fumarat·: | 10-4 | 53.1 |
| N-[3-(IH-Imidazol-1-yl)propylJ-a-oxo» benzol«acetamid« , Fumarat | 10-4 | 79.7 |
| N-[3-(IH-Imidazol-1-yl)propyl1-2- ^henoxyacetamid | ΙΟ"4 | 86.2 |
| 4»Benzoyl-N-[3-(lH-imidazol-l-yl)- propyljbenzamid, | 10-4 | 103.4 |
| N-[3-(lH-lmidazol-l»yl) propyl]-l»näph- Chalin-carbox amid | 10-* | 75 |
| 4-cnlor. -N-[3-(4-phenyl-lH^'imidazol-l- ~yl)propyl!benzamid | 10-4 | 69 |
-.17 - . Tabelle I (Forts Λ
N-[3-(IH- Inidazol-1-yl)propylJ[I1I1-[-biphenyll-4-carboxamid
N-[3-(IH-midazol-l-yl)propylJ-3,4,5-l-trimethoxybenzamid.
4-(Acetylamino)-N-[3-(lH-imidazol-lj^l)propylJ benzamid
2-(4-Chlorophenoxy)-N-[3-(lH-imidazol-[4-yl)propyl!acetamid
N-[3-(lH-Imidazol-1-yl)propylJ-4-thoxybenzamid
Produkt
N-[3-(lH-Imidazol-l-yl)propyl1-4-jodr benzamid.... ..
4-Cyano-N-[3-(lH-imidazol-l-yl)-propyljbehzamid ·
N-[3-(lH-3lnida2ol-l-yi)propyl]-4-•-(methylthio) -benzamid
N-[3-(lH-lmidazol-l-yl)propyl]-4- |-(methylsulfonyl)-benzamidv
3,4-Dichlor -N-[4-(lH-imidazol-l-yl)-butyl]benzamid
N-[3-(1H-Imidazol-1-yl)propyl]-4-(dime thy lamino) benzamid
2-(2,3-Dichlor^phenoxy)-N-[3-(lH-imidazol-1-yl)propyl!acetamid , Fumarat
4-Brom„-N-[3-(.4-phenyl-lH-imidazol-l- -yi)propyl]benzamid
3-ehlor rN-[3-(4-methyl-lH-imidazol-l- -yl)propyl!benzamid
4-Chlor .-N-['3-(4-methyl-lH-imidazol-l- -yl)propyl!benzamid ·
3-Brom -N-r3-(4-methyl-lH-imida2ol-l- ; -yl)propyl!benzamid
Dosis
10-4
ΙΟ-* 10-4 10-4
10-4 10-4ίο-4 ίο-4ΙΟ-4 10-4
X Inhib
105.7
100.9
98.7
84.6
88.9
96.7
90.7
101.8
80.1 100
93 100
66
84 93 •93
le T
| Produkt | Dosis | % Inhib^. | I |
| '4-Brom -N-[3-(4-methyl-lH-imidazol- -1-yl)propyl!benzamid' | ίο-4 | 80 | |
| 4-Jod' -N-[3-(4-methyl-lH-imidazol- -1-yl)propyl!benzamid* | ΙΟ-4 | 99 | |
| 3,4-Dichlor.-N-[3-(4«methyl-lH-imi- dazol-1-yl)propyl!benzamid | ίο-4 | 90 | |
| 4-Trifluor methyl-N-[3-(4-methyl- -IH-imidazol-l-yl)propyl!benzamid | ίο-4 | 92 | |
| 4-Methyl-N-[3-(4-methyl-lH-imida zol-l-yl ) propyl 3 phenyl acetamid | 10-4 | 76 | |
| 4-Trifluor methyl-N-[4~(lH-imida- zöl-l-yl)butyl!benzamid* Eumarat . | ΙΟ-4 | 97 | |
| I - N-[4-(lH-Imidazol-l-yl)butyl}-l- -naphthali-n-carboxamidv | ίο-4 | 95 | |
| 2-Fbenyl-N-[3-(lH-imidazol-'l-yl)- propyl!benzamid' | 10-4 | 95 | |
| N-[3-(lH-Imidazol-l-yl)propyl3di-. phenylacetamid | 10-4 | ; 84 | |
| 2-Amino-5-chlor -N-[3-(lH-imidazol- -1-yl)-propyl!benzamid | . 1Ό-4 | 96 | |
| 2- AUylamino-5-chlor -N-[3-(lH-imi- dazol-l-yl)propyl!benzamid | 10-4 | 95 | |
| 2-Amino-5-chlor.-3-methyl-N-[3-(lH- -imidazol-l-yl)propyl!benzamid - di- hydrochlprid· | 10-4 | 80 | |
| 2-Methylamino-N-[3-(lH-imidazol-l- -yl)-propyl!benzamid | ίο-4 | 57 | |
| 2-[4-(iH-Imidazol-l-yl)butyl]-lH- -isoindol -1,3(2H)-dion. | lo-r | 99 | |
| 2-[5-(lH-Imidazol-l-yl)pentylJ-IH- -isoindol -1,3(2H)-dion | 10-4 | 92 | |
- 19 Tabelle I (Forts.)
| Produkt | Do SiE | % Inhib. |
| 2-Ethylamino-N-[3-(lH-imidazol-l- VyI)propyl]benzamide | 10-* | 86 |
| 4-Chlor -N-[3-(lH-imidazol-l-yl)- -2-methylpropyl !benzamid», Pumarat. | 10-* | 100 |
| 3-Chlor -N-[3-(lH-imidazol-l-yl)- butyljbenzamid' | 10-* | 93 |
| 3,4-Dichlor<--N-[3-(lH-imidazol-l- -yl)butyl!benzamid | 10-* | 86 |
| 4-Brom -N-[3-(lH-imidazol-l-yl)- butyl!benzamid- | 10-* | 91 |
| 4-Chlor.-N-[3-(lH-imidazol-lryl)- butyl!benzamid | 10-* | 96 |
| 4-Chlor -N-[3-(IH-imidazol-1-yl)- -1-ph'enylpropyl !benzamide | 10-* | 100 |
| 4-Brom -N-[3-(lH-imidazol-l-yl).- -1-phenylpropyl!benzamid' | 10-* | 100 |
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch wirksame hypotensive Mittel. Sie wurden hinsichtlich ihrer hypotensiven Wirksamkeit nach dem Verfahren von P.S.Chan und D.Poorvin, Clinical and Experimental Hypertension, 1.(6), 817-830 (1979), untersucht. Männliche, 16 Wochen alte, spontan hypertensive Ratten des Okamoto-Stamms von Taconic Farms, Germantown, N,Y.,mit einem durchschnittlichen, mittleren arteriellen Blutdruck von 160 + 1,5 mm Quecksilber wurden bei dem Test verwendet. Pro Testverbindung werden ein bis drei Ratten
verwendet. Mittels Schlundsonde wird einer Ratte eine Dosis einer Testverbindung verabreicht/ die suspendiert ist in 2%iger vorgekochter Stärke mit einer Konzentration von 50 mg/ml, und zwar mit einer Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht oder weniger zusammen mit 0,996 Natriumchlorid-Beladung mit einer Dosis von 25 ml/kg Körpergewicht. Eine zweite, identische Dosis der Testverbindung ohne Natriumchlorid-Beladung wird 24 h später verabreicht. 28 h nach der anfänglichen Dosis wird der mittlere arterielle Blutdruck (MABP) nach dem Verfahren von Chan und Poorvin (s.o.) bestimmt. Das Verfahren wird, falls erforderlich, bei einer zweiten und dritten Ratte wiederholt. Auf der Grundlage der erhaltenen Werte und unter Anwendung des dreistufigen statistischen Verfahrens "sequential probability ratio test" (sequentieller Wahrscheinlichkeitsverhältnis-Test) sind die Kriterien hinsichtlich der Wirksamkeit oder des nochmaligen Tests wie folgt:
Falls der Blutdruck bei der ersten Ratte ^ 116 mm Quecksilber ist, wird die Verbindung als wirksam angesehen. Falls der Blutdruck zwischen 117 und 146 mm liegt, wird eine zweite Ratte verwendet. Falls der durchschnittliche Blutdruck von erster und zweiter Ratte ^ 122 mm beträgt, wird die Verbindung als wirksam angesehen. Falls der durchschnittliche Blutdruck zwischen 123 und 137 mm liegt, wird eine dritte Ratte verwendet. Falls der durchschnittliche Blutdruck der drei Ratten ^ 128 mm beträgt, wird die Verbindung als wirksam angesehen. Die Ergebnisse dieses Tests bei repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in der folgenden Tabelle II aufgeführt. .
Verbindung MABP/mmHg
/ (Anzahl d.Ratten)
N-[3-(iH-Imidazol-1-yl)-propylJ-benzamid 128 (3) 4-Chlor-N- [3-(1 H-imidazol-1 -yl) -propyl J-benzamid 126 (3)
3-Chlor-N-[3-(1 H-imidazol-1-yl)-propyl J-benzamid 124 (3)
N-Brom-N-[3-(1 H-imidazol-1-yl)-propyl J-benzamid 120 (3) 4-Brom-N-[3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-propylJ-benzamid 122 (3)
3,4-Dichlor-N-[3- (4-metfiyl-1H-imidazol-1-yl)-
propylJ-benzamid .116 (2)
N-[3-(iH-Imidazol-1-yl)-propylJ-4-methylbenzolacetamid, Hemifumarat 109 (2)
4-Brom-N-[3-(2-phenyl-1H-imidazol-1-ylJ-pro-
pylJ-benzamid, Fumarat 115 (2)
N-[3-(iH-Imidazol-1-yl)-propylJ-2-naphthalincarboxamid 127 (4)
N-[3-(IH-Imidazol-1-yl)-propylJ-1-naphthalincarboxamid 124 (3)
4-Chlor-N-[3-(4-pheny1-1H-imidazo1-1-y1)-
propylJ-benzamid 125 (3)
4-Chlor-N-[3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-
propylJbenzamid 121 (2)
2-[4-(1H-Imidazol-1-yl)-butyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion 120 (2)
2-[6-(iH-Imidazol-1-yl)-hexylJ-1H-isoindol-1,3(2H)-dion 110 (1)
2-[3-(iH-Imidazol-1-yl)-butylJ-1H-isoindol-1,3(2H)-dion 124 (3)
3-Chlor-N-[3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-
propylj-benzamid 122 (3)
4-Chlor-N-[3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-
propylJ-benzamid 112 (2)
3,4-Dichlor-N-[3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-
propylJbenzamid 116 (2)
4-Trifluormethyl-N-[3-(4-methyl-1H-imidazol-
1-yl)-propylJ-benzamid 114 (2)
4-Trifluormethyl-N-[4-1H-imidazol-1-yl)-
butyl]-benzamid, Fumarat 123 (3)
Tabelle II (Fortsetzung)
2-Phenyl-N-[3-(1H-imidazol-1-yl)-propyl]-
benzamid 124 (3)
2-Amino-5-chlor-N-[3-(iH-imidazol-1-yl)-
propyl!-benzamid 113 (1)
2-Allylamino-5-chlor-N-[3-(iH-imidazol-1-yl)-
propyl!-benzamid 124 (3)
2-Amino-5-chlor-3-methyl-N-[3-(iH-imidazol-
1-yl)-propyl]-benzamid~dihydrochlorid 125 (3) 3,4-Dichlor-N-[3-0H-imidazol-1-yl)-butyl]-
benzamid 123 (3)
Es hat sich gezeigt, daß die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung äußerst brauchbar sind zur Inhibierung oder Hemmung der Thromboxan-synthetase bei Säugerieren, falls sie in Mengen im Bereich von etwa 0,1 mg bis etwa 20,0 mg/kg Körpergewicht/Tag verabreicht werden. Eine bevorzugte Dosisanweisung für optimale Ergebnisse könnte von etwa 0,5 mg bis etwa 10,0 mg/kg Körpergewicht/Tag betragen. Es werden solche Dosiseinheiten verwendet, daß eine Gesamtmenge von etwa 35 bis etwa 200 mg des Wirkstoffs für einen Patienten von etwa 70 kg Körpergewicht während eines Zeitraums von 24 Stunden verabreicht wird. Diese Dosisanweisung kann entsprechend eingestellt werden, um die optimale therapeutische Ansprache zu erreichen. Beispielsweise können mehrere aufgeteilten Dosen täglich verabreicht werden oder die Dosis kann entsprechend dem Verlauf der therapeutischen Situation reduziert werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise oral verabreicht. Sie können jedoch auch auf beliebige andere, herkömmliche Weise verabreicht werden, z.B. auf intravenösem, intramuskulärem oder subkutanem Weg.
Erfindungsgemäße Mittel, welche die gewünschte Klarheit, Stabilität und Adaptierbarkeit für parenterale Verwendung aufweisen, werden erhalten, indem man 0,10 bis 10,0 Gew.% des Wirkstoffs in einem Vehikel auflöst, das aus einem mehrwertigen aliphatischen Alkohol oder Mischungen derselben besteht. Speziell zufriedene-teilend sind Glycerin, Propylenglykol und Polyethylenglykole. Die Polyethylenglykole bestehen aus einem Gemisch von nichtflüchtigen, normalerweise flüssigen Polyethylenglykolen, welche sich sowohl in Wasser als auch in organischen Flüssigkeiten auflösen und welche ein Molekulargewicht von etwa 200 bis 1500 haben. Obwohl die Menge des in dem Vehikel aufgelösten Wirkstoffs von 0,10 bis 10,0 Gew.% variieren kann, wird es doch bevorzugt, daB die eingesetzte Menge des Wirkstoffs etwa 3f0 bis etwa 9,0Gew.# beträgt. Es können zwar verschiedene Mischungen der vorstehend erwähnten, nichtflüchtigen Polyethylenglykole eingesetzt werden, bevorzugt ist jedoch die Verwendung einer Mischung mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 200 bis etwa 400.
Die parenteralen Lösungen können zusätzlich zu dem Wirkstoff auch verschiedene Konservierungsstoffe enthalten, welche eingesetzt werden, um bakterielle und fungale Verunreinigungen zu verhindern. Die für diesen Zweck verwendbaren Konservierungsstoffe umfassen beispielsweise Myristyl-Y-picoliniumchlorid, Benzalkoniumchlorid, Phenethy!alkohol, p-Chlorphenyl-a-glycerolether, Methyl- und Propylparabehe und Thimerosal. Aus praktischen Gesichtspunkten ist es auch angezeigt, Antioxidantien einzusetzen. Geeignete Antioxidantien umfassen beispielsweise Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit und Natriumformaldehydsulfoxylate. Im allgemeinen werden etwa 0,05-bis etwa 0,2%ige Konzentrationen der Antioxidantien eingesetzt.
Für intramuskuläre Injektionszwecke beträgt die bevor- ^ zugte Konzentration des Wirkstoffs 0,25 bis 0,50 mg/ml des fertigen Mittels. Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind gleichermaßen gut für intravenöse Verabreichung geeignet, wenn sie mit Wasser oder Verdünnungsstoffen verdünnt sind, welche bei der intravenösen Therapie eingesetzt werden, z.B. isotonischer Glucose in zweckentsprechenden Mengen. Für die intravenöse Verwendung sind Anfangskonzentrationen bis hinab zu etwa 0,05 bis 0,25 mg/ml Wirkstoff zufriedenstellend.
Die Wirkstoffe der vorliegenden Erfindung können oral verabreicht werden, z. B. zusammen mit inerten Verdünnungsmitteln oder zusammen mit einem assimilierbaren, eßbaren Träger. Sie können auch in hart- oder weichschaligen Gelatinekapseln eingeschlossen sind oder sie können zu Tabletten gepreßt sein oder sie können direkt den Nahrungsmitteln einverleibt sein. Für orale therapeutische Verabreichung können die Wirkstoffe zusammen mit Streckmitteln einverleibt werden und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln und dergl. verwendet werden. Derartige Mittel und Präparationen sollten mindestens 0,1% des Wirkstoffs enthalten. Der prozentuale Gehalt, bezogen auf die Mittel und Präparationen, kann natürlich variiert werden und kann zweckmäßigerweise zwischen etwa 2 und etwa 60 Gew.% der Einheit liegen. Die Menge des Wirkstoffs in derartigen therapeutisch brauchbaren Mitteln ist auf jeden Fall so, daß eine zweckentsprechende Dosis erzielt wird.
Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln und dergl. können darüber hinaus die folgenden Bestandteile ent- , halten: Ein Bindemittel, wie Gummitragant, Acacia, Mais-
stärke oder Gelatine; Streckmittel, wie Dicalciumphosphat; ein Sprengmittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Algininsäure und dergl.; ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat; sowie einen Süßstoff, wie Saccharose, Lactose oder Saccharin, oder einen Geschmacksstoff, wie Pfefferminz, Wintergrünöl oder Kirschgeschmack. Falls die Dosiseinheitsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den Materialien des obigen Typs einen flüssigen Träger, wie ein Pettöl, enthalten. Es können verschiedene andere Materialien als Beschichtungen zugegen sein oder um die physikalische Form der Dosiseinheit in anderer.Weise zu modifizieren. Beispielsweise können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder mit beidem beschichtet sein. Ein Sirup oder Elixier kann den Wirkstoffi Saccharose als Süßstoff, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsstoffe, einen Farbstoff und einen Geschmacksstoff, wie Kirsch- oder Orangengeschmack, enthalten. Selbstverständlich sollten alle Materialien, die bei der Herstellung irgendeiner der erwähnten Dosiseinheitsformen verwendet werden, pharmazeutisch rein und in den eingesetzten Mengen im wesentlichen nicht toxisch sein. . ·'
Im folgenden wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen anhand von Beispielen erläutert.
-N-Zi-dH-imidazol-1-yl)-propyl7-benzamid
Ein Gemisch von 6,0 g IH-Imidazol-1-propanamin-dihydrochlorid, 45 ml 2N Natriumhydroxid und 150 ml Methylenchlorid wird bei Zimmertemperatur gerührt und mit 3»9 ml 3-Chlorbenzoylchlörid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 18 h gerührt, dann wird Methylenchlorid und 15 ml
1N Natriumhydroxid zugegeben und die Schichten werden getrennt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels konzentriert. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben und das kristalline Produkt durch Filtration isoliert und aus Ethanol umkristallisiert; man erhält das angestrebte Produkt, Fp.125 bis 1270C
Nach dem Verfahren dieses Beispiels erhält man unter Verwendung des zweckentsprechenden Benzoylchlorids die in der folgenden Tabelle III angegebenen Produkte der Beispiele 2 bis 19.
Tabelle III Beisp. Benzovlchlorid Produkt Fp.. 0C
2 2-Chlorbenzoyl- 2-Chlor-N-[3-(1H-imid- 98-101 chlorid > azol-1-yl)-propyl!-benzamid
3 4-Chlorbenzoyl- 4-Chlor-N-[3-(1H-imid- 141-143 chlorid azol-1-yl)-propyl]-benz-
amid
4 3,4-Dichlorben- 3,4-Dichlor-N-[3-(1H- 158-160 zoylchlorid imidazol-1-yl)-propyl]-
benzamid
5 2-Fluorbenzoyl- 2-Fluor-N-[3-(iH-imid- 73-75 chlorid azol-1-yl)-propyl]-
benzamid
6 3-Fluorbenzoyl- 3-Fluor-N-[3-(1H-imid- 136-138 chlorid azol-1-yl)-propyl]-
benzamid
7 4-Fluorbenzoyl- 4-Fluor-N-[3-(iH-imid- 73-75 chlorid azol-1-yl)-propyl]- , benzamid
8 3-Brombenzoyl- 3^Brom-N-[3-(iH-imid- 113-115 chlorid azol-1-yl)-propyl]-
benzamid
9 4-Brombenzoyl- 4-Brom-N-[3-(1H-imid- 156-159 chlorid azol-1-yl;-propylj- '
benzamid
Tabelle III (Forts.)
4-Trifluormethylbenzoylchlorid
4-Methylbenzoylchlorid
4-Cyanobenzoylchlorid
3-Nitrobenzoylchlorid
4-(1,1-Dimethylethyl )-benzoylchlorid
3-Trifluormethylbenzoylchlorid
9-Fluorencarbonylchlorid
2-Naphthoylchlorid
1-Naphthoylchlorid
2-Phenylbenzoylchlorid 4-Trifluormethyl-N-[3- 107-109
(1H-imidazol-1-yl)-pro-
pyl]-benzamid
N-[3-(iH-Imidazol-1-yl)- 1Ο7-1Ό9 propyl]-4-methylbenzamid
4-Cyano-N-[3-(iH-imid- 154-156 azol-1-yl)-propyl]-benzamid
N-[3-(iH-Imidazol-1-yl)- 124-126 propyl]-3-nitrobenzamid
N-[3-(1H-Imidazol-1-yl)~ öl propyl]-4-(1,1-dimethylethyl ) -benzamid
3-Trifluormethyl-N-[3-(1H- 82-84 imidazo1-1-yl)-propyl]-benzamid
N-[3-(1H-Imidazol-1-yl)- 164-167 propyl]-9H-fluoren-9-carboxamid
N-[3-(1H-Imidazol-1-yl)- 99-101 propyl]-2-naphthalincarboxamid
N-[3-(iH-Imidazol-1-yl)- 108-110 propyl]-1-naphthalincarb» oxamid
2-Phenyl-N-[3-(1H-imidazol-1-yl)-propyl!-benzamid
90-92
Unter Befolgung der Verfahrensweise des Beispiels 1 und Verwendung des zweckentsprechenden Benzoylchlorids, jedoch unter Ersatz des in dem genannten Beispiel eingesetzten 1H-Imidazol-1-propanamin-dihydrochlorids durch IH-Imidazol-1-ethanamin-dihydrochlorid, erhält man die Produkte der Beispiele 20 und 21, die in der folgenden Tabelle IV angegeben sind.
Tabelle IV Beisp. Benzoyl chlorid Produkt Fp.,0C
20 4-Fluorbenzoyl- A-Fluor-N-[2-(1H-imid- 121-123 chlorid azol-i-yl)-ethylJ-benzamid
21 3,4-Dichlorben- 3,4-Dichlor-N-[2-(,1H-imid- 137-140 zoylchlorid azol-1-yl)-ethyl]-benzamid
Bei Wiederholung der Verfahrensweise des Beispiels 1 unter Verwendung von 4-Chlorbenzoylchlorid oder 4-Brombenzoylchlorid und des entsprechenden ImidazoIderivats erhält man die Produkte der Beispiele 22 bis 25, die in Tabelle V angegeben sind.
Tabelle V Beisp. Imidazo!derivat Produkt Fp.«°C
22 2,4-Dimethyl-IH-imid- 4-Chlor-N-[3-(2,4-di- Öl .azol-1-propanamin- methyl-IH-imidazol-1-
dihydrochlorid yl)-propyl]-benzamid
23 2-Phenyl-IH-imidazol- 4-Brom-N-[3-(2-phenyl- 162-165 ι 1-propanamin-di- IH-iimidazol-i-ylJ-pro-
hydrochlorid pyl]-benzamid
24 4-Phenyl-IH-imidazol- 4-Chlor-N-[3-(4-phe- 119-120 1-propanamin nyl-1H-imidazol-1-yl)-
propyl]-benzamid
25 4-Phenyl-IH-imid- 4-Brom-N-[3-(4-phe- 133-135 > azol-1-propanamin nyl-1H-imidazol-1-yl)-
propyI]-benzamid
Beispiel 26 IH-Imidazol-1-propanamin-Derivate
Ein Gemisch von 16,4 g 4-Methylimidazol und 25 ml Acrylnitril wird 4 h bei R\ickflußtemperatur erhitzt und anschließend unter Entfernung des flüchtigen Materials konzentriert. Der Rückstand wird mit 200 ml Ethanol, 100 ml Ammoniumhydroxid und 6 g Raneynickel-Katalysator vermischt und in einer Parr-Hydrierapparatur unter Wasserstoff druck reduziert, bis die Reduktion vollständig
ist. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und die Mutterlauge unter Entfernung der Lösungsmittel konzentriert. Das zurückbleibende Öl ist 4-Methyl-1H-imidazol-1-propanamin. Venn man bei dem obigen Verfahren das zweckentsprechende Imidazol-Ausgangsmaterial einsetzt, erhält man die folgenden Zwischenprodukte: 2-Methyl-1H-imidazol-1-propanamin, 2-Ethyl-IH-imidazol-1-propanamin, 2,4-Dimethyl-1H-imidazol-1-propanaminj 2-Phenyl-IH-imidazol-i-propanamin und 4-Phenyl-1H-imidazol-1-propanamin.
Beispiel 27 4-Chlor-N-r3-(2-ethyl-1H-imidazol-1-Yl)-T) ropyl !-benzamid
Eine Mischungen 2,3 g 2-Ethyl-1H-imidazol-1-propandiamin, 15 ml 2N Natriumhydroxid und 150 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur gerührt und mit 4,0 ml 4-Ch^Lorbenzoylchlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wird 18 h gerührt, dann werden Methylenchlorid und 15 ml 1N Natriumhydroxid zugesetzt und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der kristalline Rückstand wird auf einem Filter mit Ether gewaschen und schmilzt bei 120 bis 1220C.
Ein Gemisch von 1,22 g Benzoesäure, 1,62 g 1,1'-Carbonyldiimidazol und 30 ml Tetrahydrofuran wird 3 h gerührt und dann mit 1,98 g 1H-Imidazo1-1-propanamin-dihydrochlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wird 18 h gerührt, dann 5 h unter Rückfluß erhitzt, anschließend mit 5 ml Wasser verdünnt und weitere 30 min erwärmt. Die Mischung wird unter Entfernung der Hauptmenge des Lösungs-
mittels konzentriert. Der Rückstand wird mit Chloroform und 35 ml 1N Natriumhydroxid versetzt. Die Schichten werden getrennt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und mit Diethylether versetzt, wobei man das angestrebte Produkt erhält, Fp. 134 bis 1360C. ,
Nach der Verfahrensweise dieses Beispiels und unter Verwendung des zweckentsprechenden Benzoesäure-Derivats erhält man die Produkte der Beispiele 29 bis 40, die in der folgenden Tabelle VI angegeben sind..
Tabelle VI Beisp. Benzoesäure Produkt Fp..0C
29 4-Methoxybenzoe- N-[3-(1H-Imidazol-1-yl)- 132-135 säure propyi]-4-methoxybenzamid
30 . 3,4,5-Trimethoxy- N-[3-(iH-Imidazol-1-yl)- 155-158
benzoesäure propyi3-3»4,5-trimethoxy-
benzamid
31 4-n-Butoxybenzoe- 4-n-Butoxy-N-[3-(1H-imid- 82-84 säure azol-1-yl)-propyi]-benzamid
32 4-Acetylbenzoe- 4-Acetj-l-N-[3-(iH-imid- 132-134 säure azol-1-yl)-propyi]-benzamid
33 4-Acetylamino- 4-(Acetylamino)-N-[3-(1H- 230-232 benzoesäure imidazol-1-yl)-propyiJ-
benzamid
34 4-Methylthio- N-[3-(iH-Imidazol-1-yl)- 132-134 benzoesäure propyll-4-(methylthio-
benzamid
35 4-Methylsulfo- N-[3-(iH-Imidazol-1-yl)- 174-176 nylbeiizoesäure propyi ]-4-(methylsulf ο-
nyl) -benzamid
36 4-Jodbenzoesäure N-[3-(iH-Imidazol-1-yl)- 156-159
propyi ]-4-.jodbenzamid
37 4-Phenylbenzoe- N-[3-(1H-Imidazol-1-yl)-l 138-140 säure propyi]-(i,1'-biphenyl;-
4-carboxamid
38 4-Benzoylben- 4-Benzoyl-N-[3-(1H-imid- 107-109 zoesäure azol-1-yl)-propyi]-benz-
amid
Tabelle VI (Forts.)
39 4-Dimethylami- N-[3-(iH-Imidazol-1-yl)-pro- 133-135 nobenzoesäure pyl]-4-(dimethylamino)-benzamid
40 2-Brombenzoe- N-[3-(1H-Imidazol-1-yl)-pro- 95-98 säure pylJ-2-bTombenzamid
Substituierte N-[3-(2-Methyl-1H-imidazol-1-yl)-propyl]-benzamide ' .
Arbeitet man nach dem Verfahren des Beispiels 27, so liefert die Umsetzung des zweckentsprechenden Benzoylhalögenids mit 2-Methyl-1H-imidazol-1-propanamin die in Tabelle VII aufgeführten Verbindungen.
Tabelle VII Bsp. Benzoy!halogenid Produkt __Fp_»,t,0C'
41 4-Chlorbenzoyl- 4-Chlor-N-[3-(2-methyl-1H- 142-144 chlorid imidazol-1-yl)-propyl]-
benzamid
42 3-Chlorbenzoyl- 3-Chlor-N-[3-(2-methyl-1H- 130-132 chlorid , imidazol-1-yl)-propyl]-benz-
amid
43 4-3rombenzoyl- 4-Brom-N-[3-(2-methyl-1H- 154-156 chlorid imidazol-1-yl)-propyl]-
benzamid
44 3,4-Dichlorben- 3,4-Dichlor-N-[3-(2-me- 135-138 zoylchlorid thyl-1H-imidazol-1-yl)-
propyl!benzamid
45 4-Tr_ifluorme- 4-Trifluormethyl-N-[3-(2- 124-126 thylbenzoyl- , methyl-1H-imidazol-1-yl)-chlorid . propyl]-benzamid
Substituierte N-[3-(4-Methyl-1H-imidazol-1-yl)-propyl]-
amide , ^
Arbeitet man nach dem Verfahren des Beispiele 27, so ergibt die Umsetzung des zweckentsprechenden Säurehalo-
genids mit 4-Methyl-IH-imidazol-i-propanamin die Verbindungen der Tabelle VIII.
| Bsp, | , SäurehalojLenid | Produkt | imidazol-1-yl)-propylJ- | imidazol-1-yl)-propylJ- | Fp..0C | 110-123 |
| 46 | 3-Chlorbenzo- | 3-Chlor-W-[3-(4-methyl-1H- | benzamid | benzamid | 109-111 | |
| ylchlorid | imidazol-1-yl)-propyl]- | 4-Brombenzoyl- 4-Brom-N-[3-(4-methyl-1H- | 4-Jod-N-[3-(4-methyl-1H- | |||
| benzamid | chlorid | imidäzol-1-yl)-propyl]- benzamid | ||||
| 47 | 4-Chlorbenzo- | 4-Chlor-N-[3-(4-methyl-1H- | 126-130 | -yl)-butylJ-1H-isoindol-1,3(2H)-dion | ||
| ylchlorid | imidazol-1-yl)-propyl]- | 4-Jodbenzoyi- | IK-imidazol-1-yl)-propylJ- | |||
| benzamid | chlorid ' | benzamid | ||||
| 48 | 3-Brombenzoyl- 3-Brom-N-[3-(4-methyl-1H- | 3,4-Dichlor- | 4-Trifluormethyl-N-{3-(4- | 108-112 | ||
| chlorid | benzoylchlorid | methyl-1H-imidazol-1-yl)- | ||||
| propyl!-benzamid | ||||||
| 49 | 4-Tr i fluorine - | 4-Methyl-N-[3-(4-methyl-1H- | 125-127 | |||
| thylbenzoyl- | imidazol-1-yl)-propylJ-phe- | |||||
| chlorid | nylacetamid | |||||
| 50 | 4-Methylphe- | 124-131 | ||||
| nylacety?.- | ν | |||||
| 51 | chlorid | 127-132 | ||||
| 2-Phenylbenzo- | ||||||
| yichlorid | ||||||
| 52 | 120-126 | |||||
| 1-Naphth'oy'l- | ||||||
| chlorid | ||||||
| 53 | 89-91 | |||||
| 54 | 2-Phenyl-N-[3-(4-methYl-1H- 60(Zers. | |||||
| imidazol-1-yl)-propylJ- | ||||||
| benzamid, Fumarat | ||||||
| 55 | N-[3-(4-Methvl-1H-imida,zol- | |||||
| 1-yl)-propylj-naphthalin- | ||||||
| 1-carboxamid | ||||||
| B e | i s ρ i e 1 56 ; | |||||
| 2-[4-(1H-Imidazol-1 | ||||||
Ein Gemisch von 0,2 Mol-Mf-(4-Brombutyl)r1H-isoindol·- 1,3(2H)-dion, 0,22 Mol Natriumimidazol und 300 ml Dimethylformamid wird 8 h bei 1000C gerührt und dann zur' Entfernung des Dimethylformamids konzentriert. Der Rück-
stand wird mit 500 ml Toluol gekocht und unlösliches Material abfiltriert. Die Toluolschicht wird zur Entfernung des Lösungsmittels konzentriert und der Rückstand weiterhin mittels HPLG unter Verwendung von Ethylacetat und einer Silikagelsäule gereinigt. Das angestrebte Produkt schmilzt bei 75 bis 770C. Durch Zugabe von ethanolischem Chlorwasserstoff erhält man das Hydrochloridsalz, Fp. 200 bis 2030C.
Falls man nach der obigen Verfahrensweise Natriumimidazol mit dem zweckentsprechenden 2-(iü-Bromalkyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion umsetzt, erhält man die Verbindungen der Tabelle IX.
Tabelle IX Bsp. Produkt ___ Fp. r 0C
57 2-[5-(iH-Imidazol-1-yl)-pentyl]-1H-iso- 194-197 indol-1,3(2H)-dion-hydrochlorid
58 2-[6-(1H-Imidazol-1-yl)-hexyl]-1H-iso- 83-87 indol-1,3(2H)-dion
59 2-[7-(1H-Imidazol-1-yl)-heptylJ-1H-iso- Öl indol-1,3(2H)-dion
60 2-[8-(1H-Imidazol-1-yl)-octyl]-1H-iso- ' 43-45 indol-1,3(2H)-dion
61 2-[9-(1H-Imidazol-1-yl)-nonyl]-1H-iso- Öl indol-1,3(2H)-dion
62 2-[iO-(1H-Imidazol-1-yl)-decyl]-1H-iso- 69-70 indol-1,3(2H)-dion
Beispiel 63 1H-Imidazol-1-butanamin
Ein Gemisch von 0,2 Mol 2-[4-(iH-Imidazol-1-yl)-butyl]-1H-isoindol-1f3(2H)-dion, 0,22 Mol Hydrazinhydrat und 400 ml Ethanol wird 3 h auf dem Dampfbad erhitzt und anschließend mit 400 ml 3N KCl behandelt. Dann wird weitere 2 h am Rückfluß erhitzt. Das unlösliche Material wird abfiltriert und die Mutterlauge auf ein kleines Volumen
konzentriert und erneut filtriert. Der Rest des flüchtigen Materials wird abdestilliert und der Rückstand mit gesättigte Kaliumcarbonatlosung behandelt. Das 1H-Imidazol-1-butanainin wird in Methylenchlorid extrahiert' und weiter durch Destillation an einer Kugelrohrapparatur gereinigt. Auf gleiche Weise werden aus dem entsprechenden 2-[a>(iH-Imidazol-1-yl)-alkyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion folgende Verbindungen hergestellt: 1H-Imidazol-1-pentanamin, IH-Imidazol-1-hexanamin, 1H-Imidazol-1-heptanamin und IH-Imidazoi-1-octanämin.
Beispiel 64
'
3.4-Dichlor-N- Γ4- (IH-imidazol-1 -yl) -butyl !-benzamid
Eine Lösung von 1,05 g 3,4-Dichlorbenzoylchlorid in 25 ml Methylenchlorid wird zu einer gerührten Lösung von 1,06 g IH-Imidazol-1-butanamin-dihydrochlorid in 15 ml 1N Natriumhydroxid gegeben. Man rührt die Mischung 18 h, setzt Methylenchlorid zu und trennt die Schichten ab. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird auf einem Filter mit Diethylether gewaschen, wobei man das angestrebte Produkt, Fp.86 bis 88°C,erhält.
Unter Befolgung der Verfahrensweise dieses Beispiels und Verwendung des entsprechenden Benzoylchlorids erhält man die in Tabelle X aufgeführten Produkte der Beispiele 65 bis 70.
Tabelle X Bsp. Benzoylchlorid Produkt Fp.. 0C
65 4-Chlorbenzoyl- 4-Chlor-N-[4-(iH-imidazol- 70-72 chlorid 1-yl)-butyl!-benzamid
66 4-Brombenzoyl- 4-Brom-N-[4-(IH-imidazol-1- 105-106 , chlorid yl)-butyl!-benzamid
67 4-Jodbenzoyl- 4-Jod-N-[4-(IH-imidazol-1- 153-155 chlorid yl)-butylj-benzamid
Tabelle X (Forts.)
68 4-Acety!benzo- 4-Acetyl-N-[4-(1H-imidazol-1- 70-83 ylchlorid yl)-butyl!-benzamid >
69 4-Trifluorme- 4-Trifluormethyl-N-[4-(iH-imid-103-120 thylbenzoyl- azol-1-yl)-butyl!-benzamid, . Chlorid Fumarat
70 1-Naphthoyl- N-[4-(iH-Imidazol-1-yl)-bu- 97-100 chlorid tyl]-naphthalin-1-carboxamid
Substituierte N-Γ te?-(iH-Imidazol-1-yl)-alkyl J-benzamide
Die in der folgenden Tabelle XI aufgeführten Verbindungen werden aus dem entsprechenden IH-Imidazol-1-alkanamin (Beispiel 63) durch Umsetzung mit 4-Chlorbenzoylchlorid, 4-Brombenzoylchlorid oder 4-Trifluormethylbenzoylchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt, wobei man jedoch die Base anstelle des Hydrochloridsalzes verwendet.
Tabelle XI Bsp, Verbindung: . ' ' ' ; n ,,'Fp,.,^0^
71 4-Chlor-N-[5-(1H-imidazol-1-yl)-pentyl]~ 92-94 benzamid
72 4-Brom-N-[5-(1H-imidazol-1-yl)-pentyl]- 104-106 benzamid /
73 4-Chlor-N-[6-(iH-imidazol-1-yl)-hexyl]- 72-76 benzamid
74 4-Trifluormethyl-N-[5-(iH-imidazol-1-yl)- 76-78 pentyl!-benzamid ::
75 ^-Chlor-N-tS-dH-imidazol-i-ylJ-octyl]- 83-85
benzamid
Beispiel 76 4-Brom-N-r3-(4-phenyl-1H-imidazol-1-yl)-propyl]-benzamid
Ein Gemisch von 28,8 g 4-Phenylimidazol und 25 ml Acrylnitril wird 6 h bei Rückflußtemperatur erhitzt und dann zur Entfernung des flüchtigen Materials konzentriert. Der
- ' .. - 36 - ν
Rückstand wird mit 200 ml Ethanol, 1.00 ml Ammoniumhydroxid imd 6 g Raneynickelkatalysator vermischt und in einer Parr-Hydriervorrichtung unter Wasserstoffdruck bis zur Beendigung der Reduktion reduziert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Entfernung der Lösungsmittel konzentriert. Das zurückbleibende Öl ist 4-Phenyl-IH-imidazol-i-propanamin.
Ein Gemisch von 2,0g 4-Phenyl-IH-imidazol-i-propanamin, 50 ml Methylenchlorid und 10 ml 1N Natriumhydroxid wird gerührt und mit 2,2 g 4-Brombenzoylchlorid versetzt. Die Mischung wird 18 h gerührt, mit Methylenchlorid versetzt und die Schichten werden abgetrennt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird . auf einem Filter mit Ether gewaschen, und man erhält das angestrebte Produkt, Fp. 132 bis 135°C
Beispiel 77
4-Chlo r-N- Γ 3 - (4,ζΡΜΒΧί?.τ,1 ffl°iPAdRzPA"1.r; v3-) ~*° T<:rQ lX I Ersetzt man das 4-Brombenzoylchiorid des Beispiels 76 durch 4-Chlorbenzoylchlorid, so erhält man die Titelverbindung, Fp. 103 bis 1050C.
Beispiel 76 .
N- [3- C1 H-Imidazol-1 -yl) -propyl J-2-pheno'xyacetamid
Eine Mischung von 2,28 g Phenoxyessigsäure, 2,43 g 1,1' Carbonyldiimidazol und 50 ml Tetrahydrofuran wird 2 h bei Zimmertemperatur gerührt und· anschließend mit 3»0 g IH-Imidazol-1-propanamin-dihydrochlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wird 18 h gerührt, dann 5 h bei Rückflußtemperatur erhitzt, mit 5 ml Wasser versetzt, die Mischung 30 min erhitzt und dann zur Entfernung des Tetrahydrofurans konzentriert. Der Rückstand wird mit
Methylenchlorid und 50 ml 1N Natriumhydroxid behandelt und die Schichten werden abgetrennt* Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird auf einem Filter mit Ether gewaschen, wobei man das gewünschte Produkt, Fp. 91 bis 930C, erhält.
Unter Befolgung der Verfahrensweise dieses Beispiels und Verwendung der entsprechenden Phenoxyessigsäure-Derivate erhält man die in Tabelle XII aufgeführten Produkte der Beispiele 79 bis 80.
Tabelle XII Bsp. Phenoxyessigsäure Produkt Fp. t C
79 4-Chlorphenoxy- 2-(4-Chlorphenoxy)-N-[3- 116-119 essigsäure (iH-imidazol-1-yl)-pro-
pyl.]-acetamid
80 2,3-Dichlorphen- 2-(2,3-Dichlorphenoxy)-N» Öl oxyessigsäure [3-(iH-imidazol-1-yl;-
propyl!-acetamid
ι '
4-Fluor-N-r3-(iH-imidazol-1 -yl)-propyl ]-benzo !acetamid
Ein Gemisch von 1,54 g 4-Fluorpheny!essigsäure, 1,62 g 1,1»-Carbonyldiimidazol und 30 ml Tetrahydrofuran wird 2 h gerührt und dann mit 1,98 g IH-Imidazol-1-propanamindihydrochlorid versetzt. Man rührt weitere 18 h bei Zimmertemperatur, anschließend 5 h bei Rückflußtemperatur, gibt 5 ml Wasser zu, erhitzt die Misphung 30 min und konzentriert sie dann zur Entfernung des flüchtigen Materials. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid und 25 ml 1N Natriumhydroxid verdünnt und die Schichten werden abgetrennt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Man erhält das angestrebte Produkt in Form eines viskosen Öls.
..·. -38-
B e .i S111P J11(B I111 ;82
N- [ ;?- (1H- Iinida 201-.1 °yl) rLBgQPyJ.Jr^gg tfayjlbenzp !acetamid
Arbeitet man nach dem Verfahren des Beispiels 81, ver wendet jedoch 4-Methy!phenylessigsäure, so erhält man das angestrebte*Produkt in Form eines Öls.
.Β e i 's Pn-I1 em 1 ,'Bg1
-ChIo r~N- Jj-.(,1 H-imida ζοΐ^,ΐ -
Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 81, wobei man jedoch 3-Chlorphenylessigsäure verwendet, und erhält das angestrebte Produkt in Form eines Öls.
B ei s p, ie I 84
N- [?- (1 H-Imidazol^ij^yjj -propyl ]-dipheny !acetamid
Unter Befolgung der Verfahrensweise des Beispiels 81„ jedoch unter Verwendung von Dipheny!essigsäure, erhält man das angestrebte Produkt in Form von Kristallen, Fp. 136 bis 1380C.
B e i s ρ i je lim 8J5
N- Γ3- (1H-Imidazo 1-1 -yljj^BroByli|-a-ioxp~ben i2cjLajgeJ^^
Gemäß der Verfahrensweise des Beispiels 81, jedoch unter Verwendung von Benzoy!ameisensäure, erhält man das angestrebte Produkt in Form eines Öls.
B ei s P 1 je! 86
N-[3-(1H-Imidazo 1-1-yl) -propyl j-a-oxo-benzolacetamidj,
Fumarat, im , „.
Eine Mischung von 1,3 g N-[3»(1H-Imidazol-1~yl)-propyl]-a-oxo-benzolacetamid, 10 ml Ethanol und 0,6 g Fumarsäure wird zur Auflösung erwärmt und dann mit Ether verdünnt· Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration ge-
sammelt, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet p
wobei man das angestrebte Produkt, Fp. 95 bis 105°C, er«
Nach der Verfahrensweise dieses Beispiels, jedoch unter Verwendung der angegebenen Ausgangsmaterialien, erhält man die in der folgenden Tabelle XIII aufgeführten Fumaratsalz-Produkte der Beispiele 87 bis 91.
Bsp. Ausgangsmaterial Produkt Fp., C Produkt d.Beisp. - \ t ·ιμι
87 14 N-[3-(iH-Imidazol-1-yl)-pro- 90-95
pyι]-4-(1,1-dimethylethy1)-benzamid, Fumarat
88 81 4-Fluor-N-[3-(iH-imidazol-1- 101-103
yl)fpropylJ-benzolacetamid, Fumarat
89 80 2-(2,3-Dichlorphenoxy)-N-[3- 99-102
(1H-imidazol-1-yl)-propylJ-acetamid
90 82 N-[3-(1H-Imidazol-1-yl)-pro- 79-81
pylJ-4-methylbenzo!acetamid, Hemifumarat
91 83 3-Chlor-N-[3-(1H-imidazol- 109-111
, ' ' 1-yl)-propyl]-benzacetamid, Fumarat
Eine Mischung von 2,22 g trans-Zimtsäure, 2,43 g 1,1'-Carbonyldiimidazol und 50 ml Tetrahydrofuran wird 2 h gerührt und dann mit 1,7 ml IH-Imidazol-1-propanamin versetzt. Die Reaktionsmischung wird 18 h gerührt, dann mit 5 ml Wasser versetzt, das Gemisch 30 min erhitzt und dann konzentriert. Methylenchlorid und 10 ml 1N Natriumhydroxid werden zugesetzt und die Schichten abgetrennt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen,
über Magnesitimsulfat getrocknet und konzentriert, wobei man das angestrebte Produkt als viskoses öl erhält.
Arbeitet man nach der Verfahrensweise 'dieses Beispiels, Jedoch unter Verwendung der geeigneten Zimtsäure, so erhält man die in Tabelle XIV aufgeführten Produkte der Beispiele 93 bis 95.
Tabelle^Xiy, Bsp. Zimtsäure Produkt Fp.,0C-
93 3-Chlorzimt- 3~Chlor-N-[3-(iH-imidazol-1»yl)- 99-101 säure propyl]»cinnamamid
94 3,4-Dichlor- 3,4-Dichlor-N-[3-(iH»iiaidazol-1- 122-124 zimtsäure yl)-propyl]-cinnamamid
95 4-Chlor2iimt- 4-Chlor-N-[3-(iH-imidazoi-1-yl)- 151-153 säure propyl ]-cinnamamid
Bei s ρ i e 1 96
Ein Gemisch von 2,35 g N-[3-(1H-Imidazo1-1IyI)»propyl]-3-nitrobenzamid, 0,5 g 10biges Palladium-auf-Kohle-Katalysator und 150 ml Ethanol wird unter einem Wasserstoff druck von 45 psi (02, bar) in einer Parr-Hydrierapparatur geschüttelt, bis die Reaktion vollständig ist. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und die Mutterlauge konzentriert. Der kristalline Rückstand wird auf einem Filter mit Ether gewaschen, wobei man das angestrebte Produkt erhält, Fp.88 bis 90°C.
B e i s p, i„ e 3L <?7
2-Amino-N- Γ 3- (1 H^midazol-1 -yl) -pjiopylJkbenzamid
Eine Mischung von 2,5 ml IH-Imidazol-1-propanamin, 3,2 g Isatosäureanhydrid und 30 ml Toluol wird 45 min bei 90 bis 10Ö°C erhitzt und abgekühlt. Das ausgefallene Präzipitat wird durch Filtration gesammelt. Das angestrebte Produkt schmilzt bei 107 bis 1100C.
Nach der Arbeitsweise dieses Beispiels und unter Verwendung der geeigneten Isatosäureanhydride erhält man die in Tabelle XV aufgeführten Produkte der Beispiele 98 bis 103. ' ,
Bsp. Isatosäure- Produkt Fp.,0C
anhydrid
98 N-Methyl-isa- N-[3-(iH-Imidazol-1-yl)-pro- 140-143 tosäurean- pyl]-2-methylaminobenzamid
hydrid
99 N-Ethylisato- 2-Ethylamino-N-[3-(1Z-imid- 115-117 Säureanhydrid azol-1-yl)-propyl]-benzamid
100 N-Benzylisato-2-Benzyl-amino-N-[3-(iH-imid- öl Säureanhydrid azol-1-yl)-propylJ-benzamid
101 5-Chlorlsato- 2-Amino-5-chlor-N-[3-(1H-imid- 155-157 Säureanhydrid azol-1-yl)-propyl!-benzamid
102 N-AlIy1-5- 2-AlIyIaUUnO-S-ChIOr-N-[3-(IH- 102-104 chlorisato- imidazo1-1-yl)-propyl]-benzsäureanhydrid amid
103 5-Chlor-7-me- 2-Amino-5-chlor-3-methyl-N- 233-236 thylisatosau- [3-(1H-imidazo1-1-yl)-propyl]-reanhydrid benzamid-dihydrochloridsalz
Beispiel 104
Eine Mischung von 1,50 g 3-Pheny!propionsäure, 1,62 g 1,1'-Carbonyldiimidazol und 40 ml Tetrahydrofuran wird 3 h gerührt und mit 2,0 g IH-Imidazol-1-propanamin versetzt. Die Mischung wird 18 h gerührt, mit 5 ml Wasser versetzt und die Reaktionsmischung 30 min bei Rückflußtemperatur erhitzt. Die Mischung wird konzentriert und mit 10 ml 1N Natriumhydroxid und 100 ml Methylenchlorid versetzt. Die Schichten werden abgetrennt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das angestrebte Produkt wird als öl erhalten, welches in das Fumaratsalz überführt wird, Fp. 90 bis 920C.
Arbeitet man nach der Verfahrensweise dieses Beispiels und verwendet die entsprechenden Säuren, so erhält man die in Tabelle XVI aufgeführten Produkte der Beispiele 105 bis 110.
105 4-Pheny.lbut- N-[3-(1H~Imidazol-1~yl)-propylJ- öl tersäure benzoIbutanamid
106 3-Phenylbut- N~[3-(iH-Xmidazol-1-yl)-propyl]- öl tersäure ß-methylbenzolpropanamit
107 2-Phenylbut» a-Ethyl-N~[3»(iH-imidazol-1»yl)^ öl tersäure propyl]-benzo!acetamid
108 1-Phenyl-1- 1-Phenyl-N-[3- (1H~imidaz©l-1- öl cyclopropan- yl)-propylj-cydlopropancarbcarbonsäure oxamid
109 trans-2-Phe- 2»Phenyl-N»[3-(iH«-imidazol-1-yl)~ öl ny!propan- propylJ-cyclopropancarboxamid
1-carbonsäur©
110 2-Phenylcyc- 2-Cyclopentyl-N»[3-(1H-imidazol- Öl lopentanessig^i-yl)-propyl]-benzolacetamid säure
B „e, ini ,S111P1 Jn e 1; 111
N-Benzyl-N- [ 3
Eine Mischung von 4?58 g N-[3~(1H-Imidazol-1-yl)-propyl!-benzamidj 40 ml Dimethylformamid und O996 g 50$ig©B Natriumhydrid in öl wird 2 h gerührt und mit 2*62 g Benzylbromid versetzt. Die Mischung wird 24 h gerührt, zur Entfernung des Dimethylformamids konzentriert, mit Wasser und Methylenchlorid verdünnt xind die Schichten werden getrennt«, Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Öl wird zweimal mit Hexan gewaschen und erneut konzentriert. Das angestrebt© Produkt wird in Form eines Öls erhalten·
Beispiel 112 , *
Die obige Verbindung wird erhalten, wenn man Ethylbromid anstelle des bei dem Verfahren von Beispiel 111 verwendeten Benzylbromids einsetzt.
Beispiel 113 3-(1H~Imidazol-1-yl)-2-methylpropanamin
Eine Mischung von 15,0 g Imidazol und 25 ml Methacrylnitril wird 18 h bei Rückflußtemperatur erhitzt und dann zur Entfernung flüchtigen Materials konzentriert. Der Rückstand wird mit 150 ml Ethanol, 75 ml Ammoniumhydroxid und 6 g Raneynickel-Katalysator vermischt und in einer Parr-Hydrierapparatur unter Wasserstoffdruck reduziert, bis die Reduktion vollständig ist. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und die Mutterlauge konzentriert, um die Lösungsmittel zu entfernen. Das verbleibende Öl wird in den Reaktionen ohne weitere Reinigung verwendet.
Substituierte N-[3-(1H -Imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]-benzamide
Durch Umsetzung mit Nden Benzoylchloriden der Tabelle XVII gemäß dem Verfahren des Beispiels 27 erhält man die Produkte der folgenden Tabelle XVII.
Tabelle XVII Bsp. Benzoylchlorid Produkt Fp.,0C
114 4-Chlorbenzoyl- 4-Chlor-N-[3-(iH-imidazol-1- 141-144 Chlorid yl)-2-methylpropyl!-benzamid,
Fumarat
115 3-Chlorbenzoyl- 3-Chlor-N-[3-(iH-imidazol-1- Glas chlorid yl)-2-methylpropyl!-benzamid
-.44 -
Tabelle XVII (Forts.)
1.16 3,4-Dichlorben- 3,4-Dichlor-N-[3~(iH-imid- Glas zoylchlorid azol-1-yl)-2-methylpropyl]-
benzamid
117 4-Brombenzoyl 4-Brom»N-[3-(iH-imidazol-1- 141-144
yl)-2»methyIpropylj-benzamid
Beispiele 118 bis 121 3~(1H~Imidazol-1-yl)-butanamin
Setzt man Crotonnitril mit Imidazol gemäß der Verfahrensweise des Beispiels 113 um, so erhält man 3-(1H-Imidazo 1-1-yl)-butanamin als Öl. Durch Umsetzung dieses Diamins mit dem geeigneten Benzoylchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 27 erhält man die in der folgenden Tabelle XVIII aufgeführten Produkte.
Tabelle XVIII Bsp. Benzoylchlorid,Produkt _ ^ , ,FP„:,i,?,^
118 3-Chlorbenzoyl- 3-Chlor-N-[3-(iH-imidazol-1- 107-109 Chlorid yl)-butylJ-benzamid
119 3,4-Dichlorben- 3,4-Dichlor-N-[3-(iH-imid- 159-161 zoylchlorid azol-1-yl)-butylj-benzamid
120 4-Brombenzoyl- 4-Brom-N-[3-(1H-imidazol- 122^124 Chlorid 1-yl)-butyl!-benzamid
121 4-Chlorbenzoyl- 4-Chlor-N-[3-(iH-imidazol- 102-104 Chlorid 1~yl)-butylJ-benzamid
Beispiel 122
3--(iH-Imidazol-1-Yl)-I-Ph^nVlPr opanamin
Eine Lösung von 6,0 g 3-(1H-Imidazol-1-yl)-propiophenon in 100 ml Methanol wird gerührt und dann werden 23,1 g Ammoniumacetat und anschließend 1,35 g Natriumcyanoborhydrid zugesetzt. Nach 6 Tagen bei Zimmertemperatur werden 60 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugesetzt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit 65 ml 1ON Natriumhydroxid, 25 g Natriumchlorid und
200 ml Methylenchlorid behandelt und die Schichten werden abgetrennt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei man 5,4 g des angestrebten Produkts als Öl erhält. Setzt man dieses Öl mit 4-Chlorbenzoylchlorid und 4-Brombenzoylchlorid gemäß dem Verfahren des Beispiels 27 um, so erhält man die in Tabelle ,XIX aufgeführten Verbindungen.
Tabelle XIX Bsp. Verbindungen - FpTJ 0C
123 4-Chlor-N-[3-(1H-imidazol-1-yl)-1-phenyl- 160-162 propyl J-benzamid
124 4-Brom-N-[3-(1H-imidazol-1-yl)-1-phenyl- 158-163 propyl]-benzamid
Beispiel 125
Eine Mischung von 0,01 Mol Phthalsäureanhydrid, 0,01 Mol 3-(1H-Imidazol-1-yl)-propanamin und 30 ml Methylenchlorid wird 3 h bei Zimmertemperatur gerührt und konzentriert. Der Rückstand wird Ethenol umkristallisiert, wobei man das angestrebte Produkt, Fp. i60 bis 162°C, erhält. Ersetzt man das Phthalsäureanhydrid dieses Beir spiels durch 3-Fluorphthalsäureanhydrid, 4,5-Dichlorphthalsäureanhydrid und 4-Methy!phthalsäureanhydrid, so erhält man die in der folgenden Tabelle XX aufgeführten Verbindungen.
Tabelle XX Bsp. Verbindungen ' Fp;»„» ,0C
126 3-Fluor-N-[3-(iH-imidazol-1-yl)-propyl]- 160-162 phthalamidsäure
127 4-Methyl-N-[3-(iH-imidazol-1-yl)-propyl]- 161-163 phthalamidsäure
128 4,5-Dichlor-N-[3-(1H-imidazol-1-yl)-propyl]- 176-178 phthalamidsäure
- 46 B el s ρ i e 1 129
Eine Mischung von 0,01 Mol Phthalsäureanhydrid und 0,01 Mol IH-Imidazol-1-butanamin wird 1. h bei 1600C in einem Ölbad erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und das Produkt mittels HPLC unter Verwendung von Ethylacetat und einer Silikagelsäule gereinigt. Der Schmelzpunkt beträgt 75 bis 770C.
Setzt man 4-Bromphthalsäureanhydrid mit dem entsprechenden Amin gemäß dem Verfahren des Beispiels 129 um, so erhält man die folgenden Verbindungen.
Tabelle XXI Bsp,.,' yerbindjanJg^n__1______ ...„. ni !*,£,:.jt.°,P„,
130 4-Brom-2-[3-(iH-imidazol-1-yl)-propyl]-1H- Öl isoindol-1,3(2H)»dion
131 4-Brom-2~[4-(1H-imidazol-1-yl)-butyl]-1H~ 110-112 isoindol-1,3(2H)-dion
132 4-Brom-3-[3-(iH^imidazol-1*yl)-butyl]-1H- Öl isoindol-1,3(2H)-dion
133 4-Brom-2-[5-(1H~imidazol-1-yl)-pentyl]-1H- 102-104 isoindol-1,3(2H)-dion
Substituierte 2-[4-(1H-Imidazo1-1-yl)-butyl]-1H-isp-, lndol-1,3(2H)-CJione „' ,„, mM' ' .„„,, „.
Durch Umsetzung von IH-Imidazol-1-butanamin mit anderen Phthalsäureanhydrid-Derivaten nach der Verfahrensweise des Beispiels 129 erhält man die folgenden Verbindungen.
Bsp,.,, Verbindungen -_^._._.___-__^_-__^^ Fp.8__^C
134 4-Chlor-2-[4^(1H-imldaz6l-1-yl)-butyl]-1H- 80-83 isoindol-1,3(2H)-dion .
135 4.4,5-Dichior-2-E4-(1H-imidaz'ol-1-yl)-butyl]- 105-108 1H-isoindol-1,3(2H)rdion '
Durch Umsetzung von IH-Imidazol-i-propanamin mit substituierten Phthalsäureanhydriden nach dem Verfahren des Beispiels 129 erhält man die folgenden Verbindungen.
136 4-Methyl-2-[3-(iH-imidazol-1-yl)-propyl]- 83-85 1H-isoindol-1,3(2H)-dion
137 4-Nitro-2-[3-(iH-imidazol-1-.yl)-propyl]- 141-143 1H-isoindol-1,3(2H)-dion
138 4,5-Dichlor-2-[3-(1H-imidazol-1-yl)-propyl]- 145-152 1H-isoindol-1,3(2H)-dio'n
139 3-Chlor-2-[3-(1fI-imidazol-1-yl)-propyl]- 92-94 1H-isoindol-1,3(2H)-dion
Beispiel 140 .
4-Amino-2-[3-(iH-imidazol-1-yl)-propyl-1H-isoindol-1.5(2H)-dion ____«_________,
Eine Mischung von 0,1 Mol 4-Nitro-2-[3-(1H-imidazol-1-yl)-propyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, 2CX) ml Ethanol, 0,1 Mol 12N Chlorwasserstoffsäure und 1,0 g Pd/C-Katalysator wird in einer Parr-Hydrierapparatur unter einem anfänglichen H_2-Druck von 45 ?si (0,2 bar) reduziert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt, wobei man die angestrebte Verbindung in Form des Hydrochloridsalzes erhält.
B e i s pi e 1 141 .
2-r4-(1H-Imidazol-1-vl)-butvl1-1H-isoindol-1.5(2H)-dion
Eine Mischung von 0,1 Mol 2-(4-Brombutyl)-1H-isoindol-1,3(2K)-dion und 0,1 Mol des Silbersalzes von Imidazol wird 8 h in 300 ml Dimethylformamid erhitzt. Die Reaktionsmischung wird .zur Entfernung des Lösungsmittels kon
zentriert und der Rückstand mit 200 ml Toluol gekocht und filtriert, um unlösliches Material zu entfernen. Die Toluolschicht wird konzentriert und das angestrebte Produkt mittels HPLC unter Verwendung von Ethylacetat und einer Silikagelsäule gereinigt.
B _e__L_g_£
2- Ι^
Ein Gemisch von 0,01 Mol Phthalimid und 0,01 Mol 1H-Imidazol-1-butanamin wird 1 h in einem Ölbad bei 1400C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, wobei man das angestrebt® Produkt erhält.
B.e! S1P111J e, 1
2-[4-( IH-Imidazol-I^yjj^bu^ .3(2H)-dion
Ein Gemisch von 0,02 Mol Kaliumphthalimid, 0,01 Mol N-(4_Brombutyl)-imidazol»hydrobromid und 100 ml Dimethyl formamid wird allmählich auf 800C erhitzt und 3 h bei dieser Temperatur gehalten. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels HPLC unter Verwendung von Ethylacetat und einer Silikagelsäule gereinigt.
Beispiel 144 :
4-Chlor-N·- [4- (1 H-ifflidazol-1-yl) -2-butlnyl ^benzamid Eine Mischung von 27,8 g N-(4-BTOm-2~butinyl)-phthalimid, 9,0 g Natriumimidazol und 150 ml Dimethylformamid wird 3 h bei BO0C erhitzt und dann zur Entfernung des Lösungsmittels konzentriert. Der Rückstand wird mit 500 ml heißem Toluol extrahiert und die Toluolschicht zu einem viskosen Öl eingeengt, das mittels HPLC unter Entwicklung mit Ethylacetat weitergereinigt wird, wobei man 2-[4-(1K-Imidazol-1-yl)-2-butinyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, Fp. 139 bis 1410C, erhält.
Eine Mischung von 0,05 Mol 2-[4-(iH-Imidäzol-1-yl)-2-butinyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, 0,05 Mol Hydrazinhydrat und 100 ml Ethanol wird 3 h auf dem Dampfbad erhitzt und anschließend mit 100 ml 3N Chlorwasserstoffsäure behandelt und dann weitere 2 h bei Rückflußtemperatur erhitzt. Das unlösliche Material wird abfiltriert, die Mutterlauge auf ein geringes Volumen konzentriert und erneut filtriert. Das restliche flüchtige Material wird abdestilliert und der Rückstand mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung behandelt. Das 4-(iH-Imidazol-1-yl)-butinamin wird in Methylenchlorid extrahiert und durch Konzentrieren dieser Lösung als öl isoliert.
Eine Mischung von 2,68 g 4-(1H-Imidazol-1-yl)-butinamid, 20 ml 1N Natriumhydroxid und 75 ml Methylenchlorid wird gerührt und mit 2,6 ml 4-Chlorbenzoylchlorid versetzt. Die Mischung wird 18h gerührt, mit 5 ml 1N Natriumhydroxid versetzt und die Schichten werden abgetrennt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei man die angestrebte Verbindung erhält.
Beispiel 145
4,5-DiChIOr^-[3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-propyl]-
1H-isoindol-1.3(2H)-dion ' -
Eine Mischung von 4,34 g 4,5-Dichlorphthalsäureanhydrid und 2,78 g 3-(4-Methyl-1H-imidazol-1-yl)-propanamin wird 40 min in einem ölbad bei 1650C erhitzt. Die Mischung wird dann mit 100 ml Toluol gekocht. Die Toluolschicht konnte sich auf Zimmertemperatur abkühlen und wurde dann durch Filtrieren von unlöslichem Material befreit. Die Toluolschicht wird zur Entfernung des Lösungsmittels konzentriert und der kristalline Rück-
stand aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei man die angestrebte Verbindung., Fp. 147 bis 151°C, erhält.
4-Chlor-N-[4"(iK-imidazol-1-yI )~2~butenyl]-benzamid-
Eine Mischung von 100 g 1,4-DiChIorbuten, 74 g Kaliumphthalimid und 1500 ml Dimethylformamid wird 24 h bei Zimmertemperatur gerührt» Die Reaktionsmischung wird zur Entfernung des Lösungsmittels konzentriert und der Rückstand in 2000 ml siedendem Hexan aufgenommen und erneut konzentriert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Man erhält 46 g ; N-(4-Chlor-2-butenyl)-isoindol-1,3(2H)-dion, Pp. 79 bis 810C.
Eine Mischung von 23,5 g N~(4-Chlor-2-butenyl)-isoindol-1-r3(2H)-dion, 11,0 g Natriumimidazol und 200 ml Dimethylformamid wird 18 h auf dem Dampfbad erhitzt und zur Entfernung des Lösungsmittels konzentriert. Der Rückstand -wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen^ mit Magnesiumsulfat getrocknet und erneut konzentriert. Der Rückstand wird in heißem Ethylacetat gelöst und wird abkühlen gelassen«, Man erhält N-[4-(1H-Imidazol-1-yl)-2-butenyl]-isoindol-1,3(2H)-dion, Fp.106 bis 1080C.
Eine Mischung von 26,8 g N-[4-(iH-Iaidazol-1-yl)-2-butenyl]~isoindol~1,3(2H)»dion, 4,85-ml Hydrazinhydrat und 250 ml Ethanol wird 6 h bei Rückflußtemperatur er~ hitzt. Die Mischung wird abgekühlt, mit 225 ml 3N Chlorwasserstoff säure versetzt und erneut 3 h bei Rückflußtemperatur erhitzt» Das Präzipitat wird abfiltriert und
die Mutterlauge nochmals konzentriert und dann mit gesättigter Raiiumcarbonatlösung behandelt. Extraktion mit Methylenchlorid liefert 4-(iH-Imidazol-1-yl)-2-butenamin in Form eines Öls.
Eine Lösung von 1,65 g 4-(1H-Imidazol-1-yl)-2-bütenamin, 60 ml Methylenchlorid und 12 ml TN Natriumhydroxid wird gerührt und mit 1,6 ml 4-Chlorbenzoylchlorid.versetzt. Die Reaktionsmischung wird 18 h gerührt, mit Ao ml Methylenchlorid und 5 ml 1N Natriumhydroxid versetzt und die Schichten werden abgetrennt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei man die angestrebte Verbindung, Fp. 124 bis 1260C, erhält.
Claims (1)
- - 52 Pa t en t an sprü_chj. ·Vorfahren zur Herstellung einer Verbindung' der folgenden FormelA yti ' . 7,ARYL-Q-G-N - A-IR4 ^R6wobei A eine zweiwertige''Einheit der folgenden Formeln bedeutet: . .-CnH2n-, -CH2CH=GHCH2-, -CHgC^cCHg- oder -CHCH2CH2- .t.worin η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 8 steht, ARYL für 1-Naphtbyl, 2-Naphthyl, Diphenylmethyl, 9-i'luo.renyl oder eine Einheit der folgenden Formel steht:R ,-K2worin R^, K2 und R_ jeweils Wasserstoff, Halogen,, Trifluormethyl, Cyano, Carboxy, Aminos Alkyl (C- ,), Alkoxy (C^ ^Λ'9 Eenzylamino, .Allylamino, 'Alkyl(C- ^)-amino, Dialkyl(C-. ,)-iuuino, Alkyl(C-^')-thio, Alkyl (C- -,)-sulfonyl5 Acetyl,Acetylamino, Phenyl oder Benzoyl bedeuten; Q für eine zweiwertige Einheit der folgenden Formeln steht:It-CH=CIi *~ j —0—CHp- , —C— , ~^τη^?τη~ '\71 Jworin m für 0, 1 , 2 oder 3 steht; R. für Wasserstoff, AlkylCC. ^) oder Benzyl steht; und R^ und Rg jeweils Wasserstoff, Alkyl(C1-O) oder Phenyl bedeuten; sowie der pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze derselben, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der. FormelARYL - Q - COX,worin ARYL und Q wie oben definiert sind, und X für Chlor, Brom, -O-CO-Q-ARYL oder eine Gruppe der Formelsteht, mit einem Diamin der FormelII - Ti - A - IiR. Gworin A, R., Rr und Rg wie oben.definiert sind, in einem inerten Lösungsmittel bei Umgebungatemperaturen umsetzt.
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