CH644597A5 - Imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel. - Google Patents

Imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel. Download PDF

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CH644597A5
CH644597A5 CH1106279A CH1106279A CH644597A5 CH 644597 A5 CH644597 A5 CH 644597A5 CH 1106279 A CH1106279 A CH 1106279A CH 1106279 A CH1106279 A CH 1106279A CH 644597 A5 CH644597 A5 CH 644597A5
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Description

15 Die Erfindung betrifft Imidazolderivate und insbesondere bestimmte N-(Phenoxyalkyl)-imidazole, welche im Phe-nylring mit sauren und polaren Gruppierungen substituiert simd1.
Solche Verbindungen sind in der Lage, die Wirkung des 20 Thromboxansynthetase-enzyms zu hemmen, ohne in signifikanter Weise die Wirkung der Prostacyclin-synthetase- oder Cyclo-oxygenaseenzyme zu hemmen. Die erfindungsgemäs-sen Verbindungen können daher beispielsweise bei der Behandlung von Thrombose, ischämischen Herzkrankheiten, 25 Schlaganfällen, vorübergehenden ischämischen Anfällen, Migräne und bei vaskulären Komplikationen von Diabetes eingesetzt werden.
Gemäss der Erfindung werden Imidazolderivate der folgenden allgemeinen Formel bereitgestellt:
N
N-
(cv„-
worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, umgesetzt wird.
worin bedeuten:
R = N02, CN, S02NH2, Cj-Cj-Alkanoyl, C02R2, CH2C02-R2, 0CH2C02R2, CONHR3, CH2CONHR3, OCH2-40 CONHR3, CON(R4)2, CH2CON(R4)2, OCH2CON(R4)2, NHR5, CH2NHR5, Tetrazolyl, CH2-Tetrazolyl und OCH2-Tetrazolyl;
R1 = H, Cj-Qj-Alkyl, Cx-C4-Alkoxy oder Halogen; R2 = H oder CrC4-AlkyI;
45 R3 = H, CrC4-AIkyI, CrC4-Alkanoyl, C1-C4-Alkylsulfonyl, CN, Benzoyl oder Benzolsulfonyl, wobei der Phenyl-ring in diesen Benzoyl- oder Benzolsulfonylgruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren CrC4-Alkyl-, CrC4-AIkoxy- oder CF3-Resten oder Halogenatomen so substituiert ist;
jeder Rest R4 = Cj-Q-Alkyl oder zwei Reste R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind,-einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest bilden;
55 R5 = H, Cj-Q-Alkanoyl, Cj-C4-AlkoxycarbonyI, Carbamoyl, C1-C4-Alkylcarbamoyl; und n = 2 oder 3,
sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze hiervon.
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Die Erfindüng eignet sich zur Hemmung der Wirkung des Thromboxan-synthethase-enzyms bei einem Tier, sowie beim Menschen ohne signifikante hemmende Wirkung der Prostacyclin-synthetase- oder Cyclo-oxygenase-enzyme, wo-65 bei dem Tier oder dem Menschen eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon oder eine pharmazeutische Zusammensetzung bzw. ein Arzneimittel, welches eine solche
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Verbindung oder ein Salz hiervon mit gegebenenfalls einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel und/oder Träger enthält, appliziert wird.
Eine Ausführungsform der Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon oder eine pharmazeutische Zusammen>-setzung, welche eine solche Verbindung oder ein solches Salz zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält, zur Verwendung bei der Behandlung eines Tieres oder eines Menschen zur Hemmung der Wirkung des Thromboxan-synthetase-enzyms ohne signifikante Hemmung der Wirkung d'er Prostacyclin-synthetase- oder Cyclooxygenase'-enzyme.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Arzneimittel, welches eine Verbindung der Formel (I) oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
Pharmazeutisch annehmbare Säuread'ditionssalze der er-findungsgemässen Verbindungen sind Salze mit Säuren, welche pharmazeutisch annehmbare Anionen enthalten, z.B. die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder sauren Phosphat-, Acetat-, Maleat-, Fuma-rat-, Lactat-, Tartrat-, Citrat-, Gluconat-, Succinat- und p-To-lu olsulfonat-s alze.
In der Beschreibung bedeutet «Halogen» Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Alkyl- und Alkoxyreste mit drei oder mehr Kohlenstoffatomen können geradkettig oder verzweigkettig sein. Alkanoylreste mit 4 Kohlenstoffatomen können geradkettig oder verzweigtkettig sein.
Bevorzugte Verbindungen gemäss der Erfindung sind' Verbindungen, in denen n = 2 ist, weiterhin solche, in denen der Rest R1 ein Wasserstoffatom ist, und solche Verbindungen, in denen der Rest R ein Carboxy-, Carbamoyl-oder N-(Mono- oder Di-methyl)-carbamoylrest, insbesondere in der 4-SteIlung, und der Rest R1 ein Wasserstoffatom sind. Besonders bevorzugte Einzelverbindüngen sind: 1 - [2-(4-Carbamoylphenoxy)-äthyl] -imidazol, l-[2-(4-N-MethylcarbamoyIphenoxy)-äthyl]-imidazol, l-[2-(4-N,N-DimethyIcarbamoyIphenoxy)-äthyl]-imidazol,
und
1 - [2-(4-Carboxyphenoxy)-äthyI ] -imidazol,
wobei die zuletzt genannte Verbindung besonders bevorzugt ist.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können auf einer Reihe von unterschiedlichen Wegen hergestellt werden. Bei einer Verfahrensweise gemäss der Erfindung werden die Verbindungen dadurch hergestellt, dass Imidazol mit einem Alkalimetallhydrid umgesetzt wird und eine Verbindung der worin die Reste R und R1 die zuvor angegebene Bedeutung besitzen und «Hai» Chlor, Brom oder Jod bedeutet.
Die Reaktion wird bequemerweise durch Zugabe von 1 Äquivalent des Alkalimetallhydrids, z.B. von Natriumhydrid, zu einer Lösung von Imidazol in einem trockenen, inerten, organischen Lösungsmittel, z.B. N,N-Dimethylform-amid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoramid, durchgeführt. Die Lösung wird vorzugsweise während der Anfangsstufen der Zugabe gekühlt, jedoch wird das Reaktionsgemisch im allgemeinen auf 100°C für 10 bis 15 Minuten für einen vollständigen Ablauf der Reaktion erwärmt, sobald die Zugabe des Alkalimetallhydrids abgeschlossen ist. Die Lösung wird dann abgekühlt und das Halogenid der Formel (II) wird zugesetzt, vorzugsweise in einer Menge von 1 Äquivalent oder einem geringen Überschuss in Form einer Lösung in dem gleichen Lösungsmittel.
5 Das Ablaufen der Reaktion bis zum Abschluss kann bei Zimmertemperatur durchgeführt werden, jedoch wird es im allgemeinen bevorzugt, das Reaktionsgemisch zu erwärmen, z.B. auf 100°C, um die Reaktion zu beschleunigen. Unter diesen Bedingungen ist die Reaktion üblicherweise inner-lo halb von 10 Stunden im wesentlichen abgeschossen.
Das Reaktionsprodükt wird in konventioneller Weise aufgearbeitet, z.B. dürch Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum, durch Lösungsmittelextraktion und durch Um-kristallisation.
15 Natürlich können bestimmte Reste R durch chemische Umwandlungsreaktionen erhalten werden, und diese Möglichkeiten sind dem Fachmann an sich bekannt. So können beispielsweise Verbindungen der Formel (I), worin der Rest R ein Aminorest ist, in bequemer Weise durch Reduktion 20 der entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin der Rest R ein Nitrorest ist, hergestellt werden. Diese Reduktion kann in einfacher Weise durch katalytische Hydrierung über einem Metallkatalysator, beispielsweise unter Verwendung von Raney-Nickel, in einem gegenüber der Reak-25 tion inerten, organischen Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder alternativ unter Verwendung von Eisenpulver in Salzsäure durchgeführt werden. Eine ähnliche Reduktion einer Verbindung der Formel (I), worin der Rest R ein Cya-norest ist, z.B. unter Verwendung von Lithiumaluminium-30 hydrid, liefert die entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R ein Aminomethylrest ist.
Die so hergestellten Amine können natürlich zu einer Vielzahl von N-substituierten Derivaten nach konventionellen Reaktionen umgewandelt werden. So können Verbindun-35 gen der Formel (I), worin der Rest R ein Amino- oder Aminomethylrest ist, zu Verbindungen umgewandelt werden, worin der Rest R einer der Reste NHR5 oder CH2NHR5 ist und R5 ein Formyl-, C2-C4-Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl- oder Alkylcarbamoylrest ist, durch Reaktion mit 40 einem geeigneten Formylierungsmittel, Acylierungsmittel, Alkylchlorformiat, Kaliumcyanat oder einem Alkylisocya-nat umgewandelt werden.
So ergibt beispielsweise die Reaktion des aminomethyl--substituierten Derivates mit Essigsäureanhydrid in Essig-45 säure die entsprechende Verbindung, worin der Rest R = -CH2N'HCOCH3 ist; eine ähnliche Reaktion eines Aminde-rivates, worin der Rest R = NH2 ist, mit Kaliumcyanat ergibt das entsprechende Ureid'oderivat, worin der Rest R = -N'HCONHa ist.
so Die Hydrolyse einer Verbindung der Formel (I), worin R ein Cyanorest ist, mit alkalischem Wasserstoffperoxid kann zur Herstellung eines Carbamoylderivates angewandt werden, worin der Rest R = CONH2 ist, oder alternativ ergibt eine kräftigere Hydrolyse des Nitrii- oder Carbamoyl-55 -derivates die entsprechende Säure, worin R ein Carboxyl-rest ist. Säuren können ebenfalls durch eine konventionelle, durch Säure oder Base katalysierte Hydrolyse der entsprechenden Ester erhalten werden, d.h. falls R einen der folgenden Reste bedeutet: C02R2, CH2C02R2 oder 0CH2C02R2, 60 worin R2 ein Cj-C4-Alkylrest ist, z.B. unter Verwendung von wässriger Natronlauge oder wässriger Salzsäure.
Die Säuren können zu einer Vielzahl von Derivaten nach konventionellen Methoden umgewandelt werden. So ergibt die Bildung des Säurechlorids, z.B. durch Reaktion mit Thio-65 nylchlorid, und die anschliessende Reaktion mit Ammoniak die Amide, worin der Rest R = CONH2 ist. In ähnlicher Weise ergibt die Reaktion des Säurechlorids mit einem C1-C4-niederen-AIkylamin Verbindungen, in denen der Rest
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R = CONHR3 ist, wobei R3 ein CrC.rAlkylrest ist, oder die Reaktion mit einem Di-niederen-alkylamin oder mit Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin ergibt Verbindungen, worin der Rest R = CON(R4)2 ist.
Die Amide, in denen der Rest R = CONH2, CH2CONH2 od'er OCH2CONH2 ist, können ebenfalls aus den entsprechenden Estern, worin der Rest R = C02R2, CH2C02R2 oder OCHjCOsR2 ist (insbesondere, falls R2 ein Methyl- oder Äthylrest ist), durch Behandlung mit einer wässrigen konzentrierten Ammoniaklösung erhalten werden.
Diese Verbindungen können ebenfalls nach konventionellen Methoden weiter umgesetzt werden, um Verbindungen der Formel (I) herzustellen, worin der Rest R die folgende Bedeutung besitzt: CONHR3, CH2CONHR3 oder OCH2CONHR3, wobei R3 ein Alkanoyl-, Alkylsulfonyl-, Benzoyl- oder Benzolsulfonylrest ist. So können die Carba-moylderivate, worin R die Bedeutung CONHR3, CH2-CONHR3 oder OCOCHNHR3 besitzt, wobei R3 ein CrC4-Alkanoylrest ist, durch eine Acylierungsreaktion hergestellt werden, z.B. unter Verwendung des aus einer C1-C4-Alkan-carbonsäure hergestellten Imidazolidd'erivates durch Reaktion mit N,N'-Carbonyld'iimidazol. Eine ähnliche Reaktion kann zur Herstellung von Verbindungen angewandt werden, worin der Rest R3 ein Benzoylrest ist, z.B. unter Verwendung von Benzoesäure und N,N'-Carbonyldiimidazol. Die Verbindungen, worin R3 ein Cyanorest oder ein Alkylsulfonylrest oder ein Benzolsulfonylrest ist, können in ähnlicher Weise durch Umsetzung der entsprechenden Säure, worin R die Bedeutung C02H, CH2C02H oder 0CH2C02H besitzt, mit N^'-Carbonyldiimid'azol und Zugabe von Cyanamid oder des erforderlichen Alkylsulfonamids oder Benzolsulfonamids hergestellt werden, wobei das Produkt in diesem Fall in seiner tautomeren Form erhalten wird, d.h. als ein Carbox-imidsäurederivat. Verbindungen, in denen R1 ein Sulfon-amidorest ist, können aus der nicht-substituierten Verbindung der Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom ist, durch eine Chlorsulfonylierungsreaktion, z.B. durch Reaktion mit Chlorsulfonsäure und Phosphorpentachlorid, und1 anschliessende Behandlung mit einer wässrigen, konzentrierten Ammoniaklösung hergestellt werden. Verbindungen, in denen R ein Tetrazolylrest ist oder diesen enthält, können aus dem entsprechenden Cyanoderivat durch Reaktion mit Natrium-azid und Ammoniumchlorid hergestellt werden.
Alle der zuvor genannten Umwandlungsreaktionen sind vollkommen konventionell, und die Bedingungen für ihre Durchführung sind d'em Fachmann auf dem Gebiet ebenso wie andere Möglichkeiten und Abhänderungen hiervon bekannt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) sind im allgemeinen bekannte Verbindungen. Sie können aus einem geeignet substituierten Phenol durch Reaktion mit Natriumhydrid und einem Arylsulfonyloxy-äthyl- oder -propyl-halo-genid zur Herstellung der Verbindungen der Formel (II), worin n = 2 bzw. 3 bedeutet, erhalten werden.
Es wurde gefunden, dass Verbindungen der Formel (I) selektiv die Wirkung des Thromboxan-synthetase-enzyms ohne signifikante Beeinflussung der Wirkung der Prostacyclin--synthetase- oder Cyclo-oxygenase-enzyme hemmen. Daher sind die erfindungsgemässen Verbindungen bei der Behandlung einer Vielzahl von kiischen Zuständen, welche durch eine Nichtausgeglichenheit von Prostacyclin/Thromboxan-A2 gekennzeichnet sind, wertvoll. Aus d'en im folgenden noch aufgeführten Gründen können solche Zustände Thrombose, ischämische Herzleiden, Schlaganfälle, vorübergehende, ischämische Anfälle, Migräne und vaskuläre Komplikationen von Diabetes umfassen.
Untersuchungen haben gezeigt, dass das Hauptprodukt des Arachidönsäure-Metabolismus in den meisten Geweben eine von zwei nichtstabiten Substanzen ist, nämlich Throm-boxan-A2 (TxA2) oder Prostacyclin (PGI2), siehe Proc. Nat. Acad. Sei., USA, 72 (1975), 2994; Nature, 263 (1976), 663; Prostaglandins, 12 (1976), 897. In den meisten Fällen sind s die Prostaglandine PGE^ PGF2tt und' PGD2 vergliechsweise in geringer Menge vorliegende Nebenprodukte bei diesem bio-synthetischen Weg. Die Entdeckung von Thromboxan-A2 und Prostacyclin hat das Verständnis der vasculären Homöostase bedeutend erhöht, wobei beispielsweise Prostacy-io clin ein kräftiger Vasodilator und Inhibitor für die Plätt-chenaggregation ist, und in der zuletzt genannten Hinsicht ist es die am meisten potente, endogene Substanz, welche bislang entdeckt wurde.
Das Prostacyclinj-synthetase-enzym ist in der Endothel-15 Schicht des Gefässsystems lokalisiert, und es wird durch Endoperoxide eingespeist, welche durch die in Kontakt mit der Gefässwand kommenden Blutplättchen freigesetzt werden. Das auf diese Weise gebildete Prostacyclin ist für die Verhinderung der Ablagerung von Plättchen auf den Gefässwän-20 den wichtig, siehe Prostaglandins, 12 (1976), 685; Science 17
(1976); und Nature 273 (1978), 765.
Thromboxan-As wird durch das Thromboxan-synthetase--enzym synthetisiert, welches beispielsweise in den Blutplättchen lokalisiert ist. ThromboxanrA2 ist ein kräftiger Vaso-25 konstriktor und eine starke pro-aggregatorische Substanz. Als solche sind seine Wirkungen denjenigen von Prostacyclin direkt entgegengesetzt. Falls daher aus irgendeinem Grund die Prostacyclinbildung durch das Gefässsystem gehemmt wird, werden durch die Plättchen, welche in Kon-30 takt mit der Gefässwand kommen, gebildete Endoperoxid'e zu Thromboxan umgewandelt, jedoch werden sie nicht in wirksamer Weise in Prostacyclin umgewandelt, siehe Lan-cet (1977), 18 und Prostaglandins, 13 (1978), 3. Eine Veränderung des Gleichgewichtes von Prostacyclin/Thromboxan 35 zugunsten der zuletzt genannten Substanz könnte daher eine Plättchenaggregation, Gefässspasmen ergeben, siehe Lancet
(1977), 479; Science (1976), 1135; und Amer. J. Cardio-logy, 41 (1978), 787 sowie eine erhöhte Anfälligkeit gegenüber Atherothrombose, siehe Lancet, (i) (1977), 1216. Wei-
40 terhin ist bekannt, dass bei der experimentellen Atheroskle-rosis die Prostacyclinbildung unterdrückt und die Thromb-oxan-A2-bildung gefördert wird, siehe Prostaglandins, 14 (1977) 1025 und 1035. Daher wurde Thromboxan-A2 als verursachendes Mittel bei verschiedenen Anginen, myo-45 cardialer Infarktbildung, plötzlichem Herztod und Schlaganfällen angesehen, siehe Thromb. Haemostasis, 38 (1977), 132. Untersuchungen an Kaninchen haben gezeigt, dass für diese Zustände typische Veränderungen im EKG auftraten, wenn frisch hergestelltes Thromboxan-A2 direkt in das Tier-50 herz injiziert wurde, siehe Biochem. Aspects of Prostaglandins and Thromboxanes, Herausgeber N. Kharasch und J. Fried, Academic Press (1977), Seite 189. Diese Arbeitsweise wird als hervorragendes Tiermodell für Herzangriffe für Herzpatienten angesehen, und es wurde zum Nachweis 55 eingesetzt, dass die Gabe einer Verbindung, von welcher die Antagonisierung der Effekte von Thromboxan-A2 angenommen wird, die Kaninchen von den nachteiligen Folgen einer Injektion von Thromboxan-A2 schützt.
Ein anderes Gebiet, auf welchem ein Ungleichgewicht 60 von PGI2/TxA2 als ein beitragender Faktor angesehen wird, ist dasjenige von Migräne. Migränekopfschmerz ist mit Veränderungen der intra- und extra-cerebralen Blütströmung verbunden, insbesondere mit einer vor dem Auftreten des Kopfschmerzes erfolgenden Reduzierung der cerebralen 65 Blutströmung und anschliessende Dilatation in beiden ge-fässbereichen während der Kopfschmerzphase.
Vor der Entwicklung des Kopfschmerzes werden die Blutwerte an 5-Hydroxytryptamin erhöht, und dies legt das
Auftreten einer in-vivo-Aggregation und die Freisetzung des Amins aus den Lagerorten in den Plättchen nahe. Es ist bekannt, dass Blutplättchen von Migränepatienten eine grössere Neigung zur Aggregation oder Klumpenbildung als diejenigen von normalen Individuen aufweisen, siehe J. clin. Pathol. 24 (1971), 250; J. Headache, 17 (1977), 101.
Weiterhin wurde in neuerer Zeit postuliert, dass nicht nur die Abnormalität der Plättchenfunktion ein Hauptfaktor bei der Pathogenese von Migräneanfällen ist, sondern tatsächlich die Hauptursache hiervon, siehe Lancet (i) (1978), 501. Daher könnte ein Wirkstoff, welcher selektiv die Plättchenfunktion unter Hemmung der Thromboxan-A2-Bildung modifiziert, von beträchtlichem Vorteil bei der Migränetherapie sein.
Abnormalitäten im Plättchenverhalten wurden für Patienten mit Diabetes mellitus berichtet, siehe Metabolism, 28 (1979), 394; und Lancet (i) (1978), 235. Diabetespatienr ten sind bekanntermassen besonders gegenüber mikrovaskulären Komplikationen, Atherosklerose und Thrombose anfällig, und als Ursache für eine solche Angiopathie wurd'e eine Plättchenhyperreaktivität angesehen. Plättchen von Diabetespatienten bilden erhöhte Mengen an TxB2 und Ma-londialdehyd, siehe Symposium «Diabetes and Thrombo-sis-Impücations for Therapy», Leeds, Grossbritannien (April 1979). Weiterhin wurde gezeigt, dass bei Ratten mit experimentell erzeugter Diabetes die vaskuläre Prostacyclinbildung gehemmt wird und die TxA^Synthese aus den Plättchen erhöht ist, siehe IV. International Prostaglandin Conference, Washington, D.C. (Mai 1979). Daher wird das Ungleichgewicht zwischen Prostacyclin und TxA2 als verantwortlich für die mikrovasculären Komplikationen bei Diabetes angesehen. Ein Inhibitor für TxA2-Synthetase könnte d'aher zur Verhinderung dieser vasculären Komplikationen klinische Anwendung finden.
Aspirin und die meisten anderen nicht-steroiden, anti--inflammatorischen Wirkstoffe hemmen das Cyclo-oxygenase--enzym. Der Effekt dieses Enzyms liegt darin, die Bildung der PGG2/H2-Endoperoxide herabzusetzen und damit sowohl die Werte von Prostacyclin als auch von Thromboxan^ zu reduzieren. Aspirin und Aspirin-ähnliche Wirkstoffe wurden klinische auf die Verhinderung von Schlaganfällen und Herzanfällen untersucht, siehe New England, J. Med., 299 (1978), 53; B.M.J. (1978), 1188; und' Stroke, 8 (1977), 301.
Obwohl einige ermutigende Ergebnisse mit diesen Wirkstoffen erzielt wurden, wäre eine Verbindung, welche in spezifischer Weise die Thromboxan-Abbildung hemmt und die Biosynthese von Prostacyclin unbeeinflusst lässt bei solchen kinischen Zuständen wertvoller, siehe Lancet (ii), (1978),
780.
Der Effekt der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) auf das Thromboxan-synthetase-enzym und die Prostacyclin-synthetase- und Cyclo-oxygenase-enzyme wurde nach den folgenden in-vitro-Enzymbestimmungen festgestellt:
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erzeugten, isometrischen Spannung bei Abwesenheit der Testverhindung und im Anschluss an eine Präinkubation des Enzyms mit der Testverb indüng für 5 Minuten gemessen wurden.
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2. Prostacyclin (PG1 J-synthetase
Mikrosome aus einer Schweineaorta [Nature, 263 (1976), 663] wurde für 30 Sekunden bei 22°C mit PGH2 inkubiert, das entsprechend den zuvor unter 1. gemachten Anga-lo ben hergestellt worden war, und Teilmengen wurden entsprechend den Angaben unter 1. biologisch untersucht. Die PGI2-Bildung wurde indirekt durch Messung der Abnahme des durch PGH2-induzierten Zuges gemessen, PGI2 selbst ergibt keine Kontraktion der Aorta. Diese Abnahme kann i5 vollständig durch Präinkubation des Enzyms mit dem selektiven PGI2-Synthetase-inhibitor, 15-Hydroperoxyarachidon-säure [Prostaglandins, 12 (1976), 715] verhindert werden. Die Testverbindung wird dann mit dem Enzym für 5 Minuten präinkubiert und ihre Fähigkeit zur Verhinderung der 20 Abnahme des Zuges wird gemessen.
3. Thromboxan-A2 (TxA.J-synthetase
Mit Indomethacin vorbehandelte Plättchenmikrosome vom Menschen [Science, 193{ 1976), 163] wurden 2 Minu-25 ten bei 0°C mit PGH2, das entsprechend den Angaben unter 1. erzeugt worden war, inkubiert, und Teile des Reaktionsgemisches wurden über zwei Spiralen von Kaninchenaorta, welche durch eine Verzögerungsspirale, (2 Minuten) getrennt waren, strömen gelassen. Diese Verzögerungsspirale ist er-30 forderlich, um einen selektiven Zerfall des instabileren Thromboxan-A2 zu ermöglichen, siehe Proc. Nat. Acad. Sei., 72 (1975), 2994, wodurch die getrennte Messung des erhöhten, isometrischen Zuges als Folge des gebildeten TxA2 und des zurückbleibenden PGH2 möglich wird. 35 Die Testverbindung wird1 mit dem Enzym für 5 Minuten präinkubiert, und seine Fähigkeit zur Hemmung des Thromboxan-synthetase-enzyms wird als Reduzierung der TxA2-Komponente des isometrischen Zuges gemessen.
Die auf diese Weise untersuchten, erfindungsgemässen 40 Verbindungen zeigten, dass sie zur selektiven Hemmung des Thromboxan-synthetaseenzyms in der Lage sind. Die Ergebnisse dieser Tests sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt, wobei hier die molare Konzentration jeder Verbindung angegeben ist, welche eine 50%ige Änderung im 45 Effekt des relavanten Enzyms auf den isometrischen Zug bewirkten, d.h. eine 50% ige Hemmung der Wirkung dieses Enzyms hervorrief. Weiterhin sind die Verhältnisse der molaren Konzentrationen, welche eine 50% ige Hemmung der Wirkungen der Prostacyclin-synthetase- und' Thromboxan-50 -synthetase-enzyme hervorrufen, angegeben, wobei dies ein Anzeichen für die Fähigkeit der Verbindungen zur selektiven Hemmung der Wirkung des letztgenannten Enzyms relativ zu dem erstgenannten Enzym gibt.
1 Cyclo-oxygenase
Mikrosome der Samenblase von Katern [Biochemistry, 70 (1971), 23721 wurden mit Arachidonsäure (100 n,M: 1 min: 22°C) zur Bildung von PGH2 inkubiert, und gleiche 60 Teilmengen des Reaktionsgemisches wurden in eine Strömung von Krebs-Bicarbonatlösung bei 37°C, welche ein Gemisch von Antagonisten [Nature, 218, (1978), 1135] und Indomethacin [Brit. J. Pharmacol., 45 (1972), 451] enthielt, injiziert, die über einen spiralförmig geschnittenen Kanin- 65 chenaortastreifen [Nature, 223 (1969), 29] strömt. Die Fähigkeit einer Verbindung zur Hemmung des Enzyms wurde dadurch gemessen, dass die Zunahmen einer durch PGH2
644597
6
TABELLE I
Beispiel molare Konzentration für 50% ige Hemmung von: Verhältnis von (3)
(1) Thromboxan- (2) Cyclooxygenase (3) Prostacyclin- zu (1)
synthetase synthetase
1
2,2
X
IO"8
>10~4
>10"4
> 4.500
2
1,0
X
10-®
3
1,0
X
IO"6
4
4,0
X
10"8
>10"4
> 2.500
7
4,6
X
10-0
1 X 10"4
2.200
8
3,4
X
10"8
>10-4
> 2.900
16
3,8
X
10"10
>10-4
>10"4
>260.000
17
3,4
X
10-5
18
4,2
X
10"9
19
5,8
X
10"7
21
1,2
X
10"8
22
4,9
X
10-®
23
1,6
X
10"8
24
5,0
X
10"9
>10"4
>10"4
> 20.000
25
5,6
X
10-9
1
o
A
>10"4
> 18.000
26
1,0
X
10-®
39
6,6
X
10-6
Die in der Tabelle I zusammengestellten Ergebnisse zeigen, dass alle untersuchten Verbindungen eine 50%ige Hemmung des Thromboxan-synthetase-enzyms bei einer molaren Konzentration von 1,0 X 10-5 oder geringer bewirkten, und dass mehrere Verbindungen eine 50% ige Hemmung bei Konzentrationen von 10-8 oder weniger hervorriefen.
Von den zur Hemmung des Cyclo-oxygenase-enzyms untersuchten Verbindungen bewirkte keine Verbindüng eine 50% ige Hemmung bei molaren Konzentrationen von 10~4 oder weniger, wobei ihre Fähigkeit zur Hemmung dieses Enzyms wenigstens um das 4500fache geringer und in mehreren Fällen um mehr als das lOOOOfache geringer war als ihre Fähigkeit zur Hemmung des Thromboxan-synthetase-enzyms.
Von den zur Hemmung des Prostacyclin-synthetase-en-zyms untersuchten Verbindungen bewirkte keine Verbindung eine 50%ige Hemmung bei molaren Konzentrationen, welche um mehr als das 2000fache grösser war als die Konzentration, bei welcher sie eine 50% ige Hemmving des Thromboxan-synthetase-enzyms bewirkten, d.h. alle Verbindungen waren um wenigstens d'as 2000fache als Inhibitoren für Thromboxan-synthetase wirksamer als Inhibitoren für Pro-stacyclin-synthetase.
Es wird angenommen, dass sämtliche Verbindungen gemäss der Erfindung bei der Untersuchung in dieser Weise Ergebnisse innerhalb des Bereiches der bereits untersuchten Verbindungen zeigen.
Weiterhin wurde eine in-vitro-Untersuchung zur Messung der Hemmung der Aggregation von Blutplättchen beim Menschen beschrieben, und dies kann eine Voraussage für die klinische, antithrombotische Wirksamkeit sein, siehe Lancet (ii) (1974), 1223; und J. Exp. Med., 126 (1967), 171.
Beide klinisch wirksamen Mittel Aspirin und Sulfinpyra-zon zeigen eine Hemmaktivität in vitro gegen eine Vielzahl von klumpenbildenden Mitteln bei diesem Test.
Eine Anzahl von in-vivo-Tests bei Tieren wurden eben-40 falls für die Einstufung von potentiellen, antithrombotischen Wirkstoffen beschrieben. Die intravenöse Injektion von Arachid'onsäure bewirkt den Tod bei Kaninchen durch Hervorrufen eines Verklumpens der Plättchen und der Embolie in den Lungen. Die beiden klinisch wirksamen Wirk-45 stoffe Aspirin [Agents and Action, 1 (1977), 481] und Sul-finpyrazon [Pharmacology, 14 (1976), 522] schützen das Kaninchen vor dem lethalen Effekt der Injektion. Von Sul-finpyrazon wurde ebenfalls gezeigt, dass es die Aggregation von Plättchen bei einer ausserhalb des Körpers verlaufenden 50 Schleife der Abdomen-Aorta bei Ratten in vivo verhindert, siehe Thromb. Diathes, Haem., 30 (1973), 138. Die erfin-d'ungsgemässe Verbindung von Beispiel 16 wurde nach den zuvor angegebenen Methoden untersucht, wobei gefunden wurde, dass sie zur Verhütung der Aggregation von Blut-55 plättchen beim Menschen, zum Schutz von Kaninchen vor dem lethalen Effekt der Arachidonsäureinjektion und' zur Verhinderung der Aggregation von Plättchen bei der Rattenaorta wirksam ist.
60 Die erfindungsgemässen Verbindungen können in Form von Tabletten oder Kapseln, welche einer Einheitsdosis der Verbindung zusammen mit solchen Verdünnungsmitteln wie Maisstärke, Calciumcarbonat, Dicaiciumphosphat, A!gin-säure, Lactose, Magnesiumstearat, Primogel (Warenzeichen) 65 oder Talkum enthalten, oral appliziert werden. Die Tabletten werden in konventioneller Weise durch Granulatbildung der Inhaltsstoffe und Pressen, die Kapseln durch Einfüllen in Hartegelatinekapseln der geeigneten Grösse, so dass die-
7
644597
se die Inhaltsstoffe enthalten, gegebenenfalls nach einer Granulierung, hergestellt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können parenteral, beispielsweise durch intramuskuläre, intravenöse oder subkutane Injektion, appliziert werden. Für die parenterale Applikation werden sie am besten in Form einer sterilen, wässrigen Lösung verwendet, welche andere, gelöste Stoffe wie tonische Mittel und1 Mittel zur Einstellung des pH-Wertes enthalten kann. Die Verbindungen können zu destilliertem Wasser zugesetzt werden, und der pH-Wert auf 3 bis 6 unter Verwendung einer Säure wie Zitronensäure, Milchsäure oder Salzsäure eingestellt werden. Ausreichend gelöste Stoffe wie Dextrose oder Salzlösung können zugesetzt werden, um die Lösung isotonisch einzustellen. Die erhaltene Lösung kann dann sterisiert und in sterile Glasampullen geeigneter Grösse, so dass sie das gewünschte Lösungsvolumen enthalten, eingefüllt werden. Die erfindungsgemässen Verbindungen können ebenfalls durch Infusion einer parenteralen Formulierung, wie sie zuvor beschrieben wurde, in eine Vene appliziert werden.
Für die orale Applikation bei Menschen wird angenommen, dass der tägliche Dosierungswert einer erfindungsgemässen Verbindung im Bereich von 0,1 bis 20 mg/kg pro Tag für einen typischen, erwachsenen Patienten von 70 kg beträgt. Für die parenterale Applikation wird angenommen, dass der tägliche Dosierungswert einer Verbindung der Formel (I) von 0,01 bis 0,5 mg/kg pro Tag für einen typischen erwachsenen Patienten beträgt. Daher können Tabletten oder Kapseln üblicherweise 5 bis 150 mg an aktiver Verbindung für die orale Applikation bis zu drei Mal am Tag enthalten. Die Dosierungseinheiten für die parenterale Applikation können von 0,5 bis 35 mg an aktiver Verbindung enthalten. Eine typische Ampulle könnte daher eine 10-ml-Ampulle sein, welche 5 mg der aktiven Verbindung in 6 bis 10 ml Lösung enthält.
Selbstverständlich wird der Arzt in jedem Fall die tatsächliche Dosierung bestimmen, welche für den individuellen Patienten am geeignetsten ist, wobei diese mit dtem
Alter, dem Gewicht und dem Ansprechen des Patienten variieren kann. Die zuvor genannten Dosierungen sind Beispiele für einen durchschnittlichen Patienten, wobei es selbstverständlich Einzelfälle geben kann, bei denen höhere oder s geringere Dosierungsbereiche vorteilhafter sind.
Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen wird anhand der folgenden Beisiele gezeigt:
Beispiel 1
10 l-[2-(4-Carbamyo-phenoxy)-äthyl]imidazol
14,4 g Natriumhydrid1 als 50% ige Suspension in Mineralöl wurden vorsichtig zu einer gerührten und gekühlten Lösung von 20,4 g Imidazol in 100 ml trockenem N,N-Di-15 methylformamid zugesetzt. Nachdem die anfänglich heftige Reaktion abgeklungen war, wurde das Gemisch 10 Minuten auf 100°C erhitzt und dann bei Zimmertemperatur für 1 weitere Stunde gerührt. Eine Lösung von 60,0 g 4-(2-Chlor-äthoxy)-benzamid in dem Mindestvolumen von N,N-Dime-20 thylformamid wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde für 5,5 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde in Wasser gegossen. Das Gemisch wurde mehrere Male mit Chloroform extrahiert, und die vereinigten Chloroformextrakte wurden über 25 MgS04 getrocknet und eingedampft, wobei ein Gemisch aus Öl und Feststoff erhalten wurde. Das Gemisch wurde mit Äther verrieben, und der Feststoff wurde gesammelt und aus einem Gemisch aus Methanol und Äthylacetat kristallisiert, wobei 35,2 g l-[2-(4-'Carbamoylphenoxy)-äthyl]-3o -imdazol mit F. 148-149°C erhalten wurden.
Analyse auf C12H13N302:
gefunden: C 62,25 H 5,61 N 18,54% berechnet: C 62,32 H 5,67 N 18,17%
35 In ähnlicher Weise wurden weitere Verbindungen unter Verwendung der entsprechend substituierten (2-Chlor)-äth-oxy-benzolverbindung anstelle von 4-(2-ChIor-äthoxy)-benz-amid hergestellt. Diese sind in den. folgenden Tabellen II und III aufgeführt.
TABELLE II
Beispiel
R
F. (°C)
Kristallisationslösungsmittel
Analyse in % (theoretische Werte in Klammern) C H N
2
2-CONH2
147-148°
Äthylmethyl-
61,94
5,65
17,87
keton
(62,32
5,67
18,17)
3
4-CH?CONH2
147-149°
Äthylmethyl-
63,64
6,09
16,94
keton
(63,66
6,16
17,13)
4
2-C02C2H5
89-90,5°
Isopropanol
57,73
5,34
7,59
(57,44
5,36
7,44) 2
5
3-CN
126-128°
Isopropanol/
58,55
4,77
16,73
Äthylacetat
(57,72
4,85
16,83)1
6
2-CH2C02C2H5
129,5-130,5°
Isopropanol/
58,25
6,21
9,09
Äthylacetat
(57,97
6,16
9,02)1
644597
8
TABELLE II (Fortsetzung)
Beispiel R F. (°C) Kristallisations- Analyse in %
lösungsmittel (theoretische Werte in Klammern)
C H N
7
3-CH2C02C2Hs
'130-131°
Methanol/
58,24
5,60
7,44
Äthylacetat
(58,45
5,68
7,18)
8
4-CH2C02C2H5
101,5-103°
Äthylacetat
58,54
5,68
7,23
(58,45
5,68
7,18)
9
4-0CH2C02C2H5
97-98°
Äthylacetat
55,65
5,64
6,71
(56,15
5,46
6,89)
10
4-N02
56-57°
Äthylacetat/
56,25
4,75
17,88
Petroläther
(56,65
4,76
18,02)
11
4-nhcoch3
168-170°
Äthylacetat
63,43
6,13
16,70
(63,66
6,16
17,13)
12 4-CN
1 Hydrochloridsalz
2 Maleatsalz
3 Fumaratsalz
4 gereinigt mittels Chromatografie über Si02. Elution mit Äthylacetat ergab l-(4-N-Nitrophenyl)-imidazol als Nebenprodukt. Das Produkt wurde mit Äthylacetat/MeOH (9: 1) eluiert.
Beispiel R R1 F. (°C) Kristallisations- Analyse in %
lösungsmittel theoretischer Wert in Klammern)
C H N
13 4-CONH2 2-och3 154-156° Methanol/ 58,58 5,61 15,46
Äthylacetat (58,75 5,88 15,81)
14 4-C02C2H5 2-C1 90° Äthylacetat/ nicht weiter charakterisiert
Petroläther
15 5-C02C2H5 2-ch3
Beispiel 16 l-[2-(4-Carboxyphenoxy)-äthyI]-imidazol
Eine Lösung von 4,5 g l-[2-(4-Carbamoylphenoxy)~ äthyl]-imidazol in 20 ml 5N Salzsäure wurde für 2 Stunden auf 100°C erhitzt und dann abgekühlt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, wobei 4,55 g l-[2-(4-Carboxyphen-oxy)-äthyl]-imidazol-hydrochlorid mit F. 233-235°C, nach der Kristallisation aus Essigsäure erhöht auf F. 239-241°C, erhalten wurden.
Analyse auf C12H12N203. HCl:
gefunden: C 53,93 H 4,99 N 10,91% berechnet: C 53,64 H 4,88 N 10,43%
55 Beispiel 17
l-[2-(2-Carboxyphenoxy)-äthyl]-imidazol-hydrochlorid
Eine Lösung von 5,1 g l-[2-(2-Äthoxycarbonyl-phenoxy)--äthyl]-imidazol, hergestellt durch Behandlung des Maleat-60 salzes mit NaOH und anschliessende Extraktion mit Äthylacetat, in 30 ml 5N Salzsäure wurde auf einem Dampfbad 8 Stunden erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde aus Isopropanol umkristalfisiert, wobei 3,08 g l-[2-(2--Carboxyphenoxy)-äthyl]-imidazol-hydrochlorid mit F. 138 65 bis 139,5°C erhalten wurden.
Analyse auf C12H12N203 . HCl:
gefunden: C 53,61 H 4,88 N 10,46% berechnet: C 53,64 H 4,88 N 10,43%
9
644 597
Beispiel 18
4-[2-( l-lmidazolyl)-cithoxy ]-phenoxyessigsäure-hydrochlorid
Eine Lösung von 1,6 g Äthyl-4-[2-(l-imidazolyl)-äthoxy]--phenoxyacetat, hergestellt durch Behandlung des Fumarat-salzes mit NaOH und anschliessende Extraktion mit Äthylacetat, in 10 ml 5N Salzsäure wurde auf einem Dampfbad 18 Stunden erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 0,72 g 4-[2-(l--ImidazolyI)-äthoxy] -phenoxyessigsäure-hydrochlorid mit F. 162-164°C erhalten wurden.
Analyse auf C13H14N204. HCl:
gefunden: C 52,10 H 4,96 N 9,65% berechnet: C 52,27 H 5,06 N 9,38%
Beispiel 19
2-[ 2-(l-Imidazolyl)-äthoxy]-phenylessigsäure-hydrochlorid
Eine Lösung von 3,5 g Äthyl-2-[2-(l-imidazolyl)-äthyl]--phenylacetat-hydrochlorid in 20 ml 5N Salzsäure wurde auf einem Dampfbad während 6 Stunden erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 2-[2-(l-Imidazolyl)-äthoxy]-phenylessigsäure--hydrochlorid mit F. 146-147°C erhalten wurde.
Analyse auf C15Hi4N203. HCl:
gefunden: C 54,69 'H 5,25 N 9,80% berechnet: C 55,22 H 5,35 N 9,91%
Beispiel 20
l-[2-(4-Carboxy-2-chlorphenoxy)-äthyl]-imidazol
Ein Gemisch von 115 mg l-[2-(4-Äthoxycarbonyl-2--chlorphenoxy)-äthyl]-imidazol und 50 mg Kaliumhydroxid in 6,25 ml Wasser wurden auf einem Dampfbad für 18 Stunden erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde mit Essigsäure gerade sauer gemacht und auf ein kleines Volumen eingedampft. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Wasser umkristallisiert, wobei 65 mg l-[2-(4-Carboxy-2-ch!orphenoxy)-äthyl]-imidazol mit F. 204°C erhalten wurden.
Analyse auf C]2HnClN203:
gefunden: C 53,44 H 4,15 N 10,52% berechnet: C 54,04 H 4,16 N 10,51%
Beispiel 21
l-[2-(3-Carboxyphenoxy)-äthyl]-imidazol-hydrochlorid
Ein Gemisch von 2,0 g l-[2-(3-Cyanophenoxy)-äthy!]--imidazol-hydrochlorid und 5N Natriumhydroxid wurde auf einem Dampfbad für 6 Stunden unter Bildung einer klaren Lösung erhitzt. Die Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure sauer gemacht und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit heisser Essigsäure extrahiert, und die Lösung wurde filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Essigsäure umkristallisiert, wobei l-[2-(3-Carboxy--phenoxy)-äthyIl-imidazol-hydrochIorid mit F. 232-233°C erhalten wurde.
Analyse auf Ci2Hi2N203 . HCl:
gefunden: C 53,13 H 4,69 N 10,68% berechnet: C 53,64 H 4,88 N 10,43%
Beispiel 22 l-[2-(4-Tetrazol-5-ylphenoxy)-äthyl]-imidazol
Ein Gemisch von 2,1 g l-[2-(4-Cyanophenoxy)-äthyl]--imidazol, 3,25 g Natriumazid und 2,67 g Ammoniumchlorid in 25 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wurde auf einem Dampfbad für 22 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit Chloroform gewaschen. Der Chloroformextrakt wurde filtriert und eingedampft, und' der Rückstand wurde aus wässrigem Äthanol kristallisiert, wobei 0,81 g l-[2-(4-Tetrazol-5-ylphenoxy)--äthyl]-imidazol mit F. 196-197°C erhalten wurden.
Analyse auf Ci2H12NbO:
gefunden: C 56,30 H 4,76 N 33,20% berechnet: C 56,24 H 4,72 N 32,80%
Beispiel 23
4-[ 2-( 1-1 midazolyl)-äthoxy ]-phenoxyacetamid
Ein Gemisch von 1,0 g der freien Base von Äthyl-4-[2--(l-imidazolyl)-äthoxy]-phenoxyacetat, 10 ml Äthanol und 20 ml konzentrierter Ammoniaklösung wurde bei Zimmertemperatur 20 Stunden unter Bildung einer klaren Lösung stehengelassen. Die Lösung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zweimal aus 2-Butanon umkristallisiert, wobei 0,38 g 4-[2-(l-Imidazolyl)-äthoxy]-phenoxyacetamid mit F. 123-124°C erhalten wurden.
Analyse auf C13H]5N303:
gefunden: C 59,70 H 5,77 N 16,26% berechnet: C 59,76 H 5,79 N 16,08%
Beispiel 24
l-[2-(4-N-Methylcarbamoylphenoxy)-äthyl]-imidazol
1,0 ml Thionylchlorid wurde tropfenweise zu einem gerührten Gemisch aus 1,0 g l-[2-(4-Carboxyphenoxy)-äthyl]--imidazol-hydrochlorid und 5 ml trockenem N,N-DimethyI-formamid bei Zimmertemperatur zugesetzt. Die erhaltene, klare Lösung wurde 5 Stunden gerührt. Die Lösung wurde dann tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 20 ml 40%igem, wässrigem Methylamin zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, und die Lösung wurde durch Zugabe von Natriumbicarbonat gerade basisch eingestellt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zweimal mit heissem Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde filtriert und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das sich beim Stehenlassen verfestigte. Der Feststoff wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 0,68 g l-[2-(4-N-Methylcarbamoylphenoxy)-äthyl]-imid-azol mit F. 132-133°C erhalten wurden.
Analyse auf C13H15N302:
gefunden: C 63,41 H 6,14 N 17,24% berechnet: C 63,66 H 6,16 N 17,13%
Beispiel 25
l-[2-(4-N,N-Dimethylcarbamoylphenoxy)-äthyl]-imidcizol
Die aufeinanderfolgende Behandlung von 1,0 g l-[2-(4--Carboxyphenoxy)-äthyl]-imidazol-hyd'rochlorid mit 1,0 ml Thionylchlorid und 20 ml 50%igem wässrigen Dimethyl-amin entsprechend den Angaben in Beispiel 24 ergab l-[2--(4-N,N-DimethylcarbamoyIphenoxy)-äthyl]-imidazol, isoliert in Form des Fumaratsalzes mit F. 113-115°C (aus Äthylacetat).
Analyse auf C14H17N302. C4H404:
gefunden: C 57,11 H 5,52 N 11,05% berechnet: C 57,59 H 5,64 N 11,19%
Beispiel 26
l-[4-(2-lmidazol-l-yl)-'àthoxybenzoyl]-marpholin
Die aufeinanderfolgende Behandlung von 1,4 g l-[2-(4--Carboxyphenoxy)-äthyI]-imidazol mit 1,4 g Thionylchlorid und 10 ml' Morpholin entsprechend den Angaben in Beispiel
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
644597
10
25 ergab N-[4-(2-Imidazol-l-yl)-äthoxybenzoyI]-morphoIin mit F. 109-111°C (aus Äthylacetat).
Analyse auf C16H19N303:
gefunden: C 63,80 H 6,40 N 13,87% berechnet: C 63,77 H 6,36 N 13,94%
Beispiel 27 l-[2-(4-Sulfamoylphenoxy)-äthyl]-imidazol
2,08 g Phosphorpentachlorid wurden vorsichtig zu 2,91 g Chlorsulfonsäure zugegeben, und die erhaltene Lösung wurde auf 0°C abgekühlt. Es wurden 1,88 g l-(2-Phenoxyäthyl)--imidazol in Portionen zugesetzt, wobei die unter Aufschäumen verlaufende Reaktion nach jeder Zugabe abklingen gelassen wurde. Das Gemisch wurde auf einem Dampfbad für 10 Minuten erhitzt, abgekühlt und auf ein Gemisch von zerstossenem Eis und überschüssiger, konzentrierter Ammoniaklösung gegossen. Der erhaltene, gummiartige Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, so trocken wie möglich auf einer Filterpumpe abgesaugt und über Kieselerdegel chromatografiert. Die Elution mit einem Gemisch aus Chloroform und Äthanol (4:1) ergab einen harzartigen Stoff, der beim Verreiben mit wenigen ml Äthanol kristallisierte. Der Feststoff wurde aus Äthanol kristallisiert, wobei 0,5 g l-[2-(4-Sulfamoylphenoxy)-äthyl]-imidazol mit F. 147,5 bis 148,5°C erhalten wurden.
Analyse auf CnH13N303S:
gefunden: C 49,57 H 4,93 N 15,36% berechnet: C 49,42 H 4,90 N 15,72%
Beispiel 28 l-[ 2-(4-A minophenoxy)-äthyl ]-imidazol
6,0 g Eisenpulver wurden portionsweise zu einer warmen Lösung von 3,7 g l-[2-(4-Nitrophenoxy)-äthyl]-imid-azol in 60 ml 5N Salzsäure gegeben. Nach 20 Minuten wurde die Lösung abgekühlt, mit verdünnter Natriumhydroxidlösung basisch gemacht, und das Gemisch wurde mit Chloroform geschüttelt und filtriert. Die Chloroformschicht des Filtrâtes wurde abgetrennt, über Na2S04 getrocknet und eingedampft, wobei ein Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde aus Äthylacetat/Petroläther umkristallisiert, wobei 2,25 g l-[2-(4-Aminophenoxy)-äthyl]-imidazol mit F. 91-92°C erhalten wurden.
Analyse auf CnH13N30:
gefunden: C 64,35 H 6,40 N 20,61% berechnet: C 65,01 H 6,45 N 20,68%
Beispiel 29
l-l 2-(4-Methoxycarbonylaminophenoxy)-äthyl}-imidazol
0,5 g Methylchlorformiat wurden zu einer gerührten Lösung von 1,0 g l-[2-(4-Aminophenoxy)-äthyl]-imidazoI in 50 ml Chloroform zugegeben, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur für 2 Stunden gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand' wurde in Wasser aufgelöst und unter Zugabe von Natriumbicarbonat basisch gemacht. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol/Wasser kristallisiert, wobei 1,13 g 1 -[2-(4-Methoxycarbonylaminophenoxy)-äthyI] -imidazol mit F. 152-153°C erhalten wurden.
Analyse auf C13H]5N303:
gefunden: C 59,77 H 5,81 N 15,92% berechnet: C 59,76 H 5,79 N 16,08%
Beispiel 30 l-[2-(4-Ureidophenoxy)-äthyl]-imidazol
0,6 g l-[2-(4-Aminophenoxy)-äthyl]-imidazol wurden in 3,0 ml IN Salzsäure aufgelöst, und eine Lösung von 0,3 g Kaliumcyanat in 1 ml Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 15 Minuten stehengelassen, und der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und1 aus Wasser umkristallisiert, wobei 0,6 l-[2-(4-Ureidophenoxy)-äthyl]-imidazol mit F. 199-201°C erhalten wurden.
Analyse auf C12H14N402:
gefunden: C 58,20 H 5,70 N 23,06% berechnet: C 58,52 H 5,73 N 22,75%
Beispiel 31
l-[2-(4-Aminomethylphenoxy)-äthyl]-imidazol-dihydrochlorid
Eine Lösung von 8,6 g l-[2-(4-Cyanophenoxy)-äthyl]--imidazol in 70 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 3,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Rückflussbedingungen zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückflussbedingungen und1 anschliessend 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Es wurden vorsichtig 4 ml Wasser und anschliessend 16 ml 1,25N Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Das Gemisch wurde filtrert, und das Filtrat wurde eingedampft, hierbei wurde ein Öl erhalten, das über Kieselerdegel chromatografiert wurde. Die Elution der Säure mit Chloroform/Methanol (20:1) ergab 5,7 g des reinen Produktes in Form eines Öles.
Ein Teil des Öles wurde in Chloroform aufgelöst und mit einem Überschuss von ätherischer Salzsäure behandelt. Der Feststoff wurde abfiltriert und aus Äthanol kristallisiert, wobei' l-[2-(4-Aminomethylphenoxy)-äthyl]-imidazol-dihy-drochlorid mit F. 216-217°C erhalten wurde.
Analyse auf C12H]5N30 . 2HC1: c gefunden: C 49,34 H 5,94 N 14,60% berechnet: C 49,66 H 5,91 N 14,48%
Beispiel 32
l-[2-(4-Acetylaminomethylphenoxy)-äthyl]-imidazol
1,1 g l-[2-(4-Aminomethylphenoxy)-äthyl]-imidazol wurden auf einem Dampfbad für 2 Stunden in einem Gemisch aus 10 ml Essigsäure und 1 ml Essigsäureanhydrid erhitzt. Die Lösung wurde dann eingedampft, und der Rückstand wurde in einem geringen Volumen Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde mit Natriumbicarbonat basisch gemacht, und der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Wasser umkristallisiert, wobei 0,70 g l-f2-(4--Acetylaminomethylphenoxy)-äthyl]-imidazol mit F. 115 bis 116°C erhalten wurden.
Analyse auf C14Hi7N302 . HaO:
gefunden: C 60,45 H 6,72 N 15,35% berechnet: C 60,63 H 6,9 î N 15,15%
Beispiel 33
l-[2-(4-Ureidomethylphenoxy)-äthyl]-imidazol
1,1 g l-[2-(4-AminomethyIphenoxy)-äthyl]-imidazol wurden in 7 ml IN Salzsäure aufgelöst, und es wurde eine Lösung von 0,5 g Kaliumcyanat in 1 ml Wasser zugegeben. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 30 Minuten stehengelassen und dann kurz auf 100°C erhitzt und abgekühlt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und zweimal aus Wasser umkristallisiert, wobei 0,33 g l-[4-(2-Ureidomethyl-phenoxy)-äthyl]-imidazol mit F. 198-199°C erhalten wurden.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
11
644 597
Analyse auf Ci3H16N402:
gefunden: C 59,24 H 6,13 N 21,96% berechnet: C 59,98 H 6,20 N 21,53%
Beispiel 34
l-[2-(A cetylcarbamoylphenoxy)-äthyl ]-imidazol
4,9 g N,N'-Carbonyld'iimidazol wurden in 10 ml trockenem N,N-Dimethylformamidi aufgelöst, und es wurden 1,8 g Essigsäure zugesetzt. Die Lösung wurde 5 Minuten gerührt und dann wurden 4,6 g l-[2-(4-Carbamoylphenoxy)-äthyl]--imidazol zugegeben. Die Lösung wurde unter Rückfluss für 3 Stunden erhitzt und1 dann eingedampft. Der Rückstand wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung behandelt, und das Gemisch wurde mehrere Male mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, dieses wurd'e über Kieselerdegel chromatografiert. Die Elution mit Chloroform ergab eine gewisse Verunreinigung. Eine weitere Elution mit Chloroform/Methanol (50:1) ergab einen Feststoff, dieser wurde aus 2-Butanon kristallisiert, wobei 0,9 g l-[2-(4-Acetylcarb-amoylphenoxy)-äthyl]-imidazol mit F. 164-165°C erhalten wurden.
Analyse auf C14HigN303:
gefunden: C 61,28 H 5,54 N 15,51% berechnet: C 61,53 H 5,53 N 15,38%
Beispiel 35
l-[2-(4-Benzoylcarbamoylphenoxy)-cithyl]-imidazol
Die Behandlung von Benzoesäure mit N,N'-CarbonyIdi-imidazol und l-[2-(4-Carbamoylpheoxy)-äthyI]-imidazol in trockenem N,N-Dimethylformamid entsprechend der Beschreibung von Beispiel 34 ergab l-[2-(4-Benzoylcarbamoyl-phenoxy)-äthyll-imidazol mit.F. 152-154°C (aus Methanol/ Äthylacetat).
Analyse auf C19H17N303:
gefunden: C 67,66 H 5,16 N 12,59%
berechnet: C 68,05 H 5,11 N 12,53%
Beispiel 36
N-Methylsulfanyl-4-[ 2-( l-imidazolyl)-äthoxy ]-benzol-carboximidsäure
Ein Gemisch von 3,3 g l-[2-(4-Carboxyphenoxy)-äthylJ--imidazol, hergestellt aus dem Hydrochloridsalz durch Auflösen in Wasser, Einstellen der Lösung auf gerade alkalische Verhältnisse mit verdünnter Natriumhydroxidlösung und anschliessende Ausfällung durch Zusatz von Essigsäure, und 3,0 g N,N'-Carbonyldiimidazol wurden auf einem Dampfbad für 2 Stunden erhitzt, dann wurden 3,2 g Me-thansulfonamid zugesetzt. Das Gemisch wurde für 2,5 Stunden auf 150°C erhitzt, und d'ann leicht abgekühlt und in einem minimalen Volumen an Äthanol aufgenommen. Der Feststoff, der beim Abkühlen ausfiel, wurde abgekühlt und mit Wasser gewaschen, wobei N-Methylsulfonyl-4-[2-(l--imidazolyI)-äthoxy]-benzolcarboxamidsäure mit F. 198 bis 199°C erhalten wurde.
Analyse auf C13Hi5N304S:
gefunden: C 50,37 H 4,84 N 13,67%
berechnet: C 50,47 H 4,89 N 13,59%
Beispiel 37
N-Benzolsulfonyl-4-[2-(l-imidazolyl)-cithoxyl-benzolcarb-
oximidsäure
Die Behandlung von l-[2-(4-Carboxyphenoxy)-äthyll--imidazol mit N,N'-Carbonyldiimidazol und anschliessend mit Benzolsulfonamid entsprechend der Beschreibung von Beispiel 36 ergab N-Benzolsulfonyl-4-[2-(l-imidazolyl)-äth-oxy]-benzolcarboximidsäure mit F. 250-252°C (aus N,N-Di-methylformamid / H20).
5 Analyse auf C18H17N304S:
gefunden: C 58,17 H 4,60 N 11,08% berechnet: C 58,21 H 4,61 N 11,31%
Beispiel 38
10 l-[3-(4-Carboxyphenoxy)-propyl]-imidazol
A) 0,6 g Natriumhydrid als 50% ige Suspension in Mineralöl wurden vorsichtig zu einer gerührten und gekühlten Lösung von 0,79 g Imidazol in 50 ml trockenem N,N-Dime-
15 thylformamid zugesetzt. Nachdem die anfänglich heftige Reaktion abgeklungen war, wurde das Gemisch auf 100°C für 10 Minuten erhitzt und dann bei Zimmertemperatur für eine weitere Stunde gerührt.
Es wurden 2,8 g Äthyl-4-(3-chlorpropoxy)-benzoat wäh-2o rend 2 Minuten zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde auf einem Dampfbad für 6 Stunden erhitzt und dann abgekühlt. Es wurde 1 ml Wasser zur Zersetzung von nicht-um-gesetztem Natriumhydrid zugesetzt, und die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wurde über Kieselerdegel 25 chromatografiert. Die Elution mit Chloroform ergab ein mineralölartiges Produkt und geringe Mengen an Verunreinigung. Die Elution mit Chloroform/Methanol (20:1) ergab das reine l-[3-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-propyl]-imi-dazol in Form eines Öles nach Verdampfen des Lösungsmit-30 te's-
B) 0,75 g des Esters wurden zu einer Lösung von 2,0 g Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde auf einem Dampfbad für 18 Stunden erhitzt und dann gekühlt. Das Ansäuern mit Essigsäure ergab einen
35 Feststoff, dieser wurde abfiltriert und aus Wasser kristallisiert, wobei 0,31 g l-[3-(4-Carboxyphenoxy)-propyI]-imid-azol mit F. 218°C erhalten wurden.
Analyse auf Ci3H14N203:
gefunden: C 63,11 H 5,77 N 11,18% 40 berechnet: C 63,41 H 5,69 N 11,38%
Beispiel 39
l-[2-( 2-CarbamoylmethyIphenoxy)-cithyl/-imidazol
Ein Gemisch von 3,5 g l-[2-(2-Carbäthoxymethylphen-45 oxy)-äthyl]-imidazol, 30 ml konzentriertem, wässrigem Ammoniak und 10 ml Äthanol wurde 18 Stunden in einer Druckflasche auf 120°C erhitzt. Das Gmisch wurde abgekühlt und eingedampft, und der ölartige Rückstand wurde über Kieselerdegel chromatografiert. Die Elution mit Chlo-50 roform/Methanol (4:1) ergab einen Feststoff, dieser wurde aus Isopropanol/Äthylacetat umkristallisiert, wobei 0,7 g l-[2-(2-Carbamoylmethylphenoxy)-äthyl]-imidazol mit F. 116-118°C erhalten wurden.
Analyse auf C13H15N302:
gefunden: C 63,42 H 6,10 N 16,82% berechnet: C 63,66 H 6,16 N 17,13%
Beispiel 40
N-Cyano-4-[2-(]-imidazolyl)-äthoxy]-benzolcarboximidsäure
60
Die Behandlung von l-[2-(4-Carboxyphenoxy)-äthyl]--imidazol mit N,N'-Carbon.yldiimidazol und anschliessend mit Cyanamid entsprechend der Beschreibung in Beispiel 36 ergab N-Cyano-4-[2-(l-imidazolyl)-äthoxy]-benzolcarbox-65 imidsäure mit F. 199-200°C (Zersetzung) (aus Wasser). Analyse auf C13H12N402:
gefunden: C 60,59 H 4,64 N 22,20% berechnet: C 60,93 H 4,72 N 21,87%
644597
12
Beispiel 41
1 g l-[2-(4-Carboxyphenoxy)-äthyl]-imidazol wurden zu 900 ml destilliertem Wasser zugsetzt, und der pH-Wert wurde mit Salzsäure auf 5 eingestellt. Es wurden 18 g Natriumchlorid zugesetzt und die Lösung wurde auf 2 1 aufgefüllt. Diese Lösung wurde durch Filtration durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter unter aseptischen, Bedingungen in 10 ml Glasampullen sterilisirt, so dass sie dem Strilitätstest entsprechend Appendix 121 der Britisch Pharmacopea 1973 entsprach.
Beispiel 42
Es wurden Kapseln aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
mg/Kapsel
1 - f 2-(4-Carboxyphenoxy)-äthyl ] -imidazol 20
Lactose 250
Maisstärke 75
Magnesiumstearat 5
350 mg
Die Bestandteile wurden gründlich miteinander vermischt, granuliert und dann in Hartegelatinekapseln der gewünschten Grösse eingefüllt.
Beispiel 43
1 -[2-(4-Carboxyphenoxy)-äthyl]-imidazol-hydrochlorid
Eine Lösung von 17 g Imidazol in 100 ml N-N-Dime-thylformamid wurde zu einer Aufschlämmung von 21 g Natriumhydrid in Form einer 57 %'igen Dispersion in Öl in 200 ml N-N-Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wurde auf einem Dampfbad für 15 Minuten erwärmt, abgekühlt, mit 1,0 1 N,N-Dimethylformamid verdünnt, und es wurde eine Lösung von 50,1 g 4-(2-Chloräthoxy)-benzoe-säure in 200 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Das Gemisch wurde für 2,5 Stunden auf 95°C erhitzt und dann abgekühlt, und es wurden 100 ml technisches Äthanol zur Zerstörung von überschüssigem Natriumhydrid zugesetzt.
Dann wurden 100 ml 6N Salzsäure zugegeben, und die Lösung wurde auf ein Volumen vorn 0,5 1 durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Zu der erhaltenen Aufschlämmung wurden 750 ml Aceton zugegeben, und der s erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde in einem Gemisch aus 670 ml technischem Äthanol und150 ml Wasser suspendiert und unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde im heissen Zustand filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene einge-10 dampft. Der Rückstand wurde aus 6N Salzsäure umkristallisiert, wobei 20,8 g Rohprodukt erhalten wurden. Die Um-kristallisation von 10 g aus einem Gemisch aus technischem Äthanol und Wasser ergab 6,9 g (Ausbeute 21%) l-[2-(4--Carboxyphenoxy)-äthyl]-imidazol-hydrochlorid in Form von i5 weissen Kristallen mit F. 239-241°C, die mit dem Produkt von Beispiel 16 identisch waren.
Beispiel 44
l~[2-(4-Methoxycarbonylphenoxy)-äthyl]-imidazol
20
Die allgemeine Arbeitsweise von Beispiel 43 wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle von 4-(2-Chloräthoxy)-benzoe-säure Methyl-4-(2-chloräthoxy)-benzoat verwendet wurde.
Die Umkristallisation des Produktes aus einem Gemisch 25 aus Aceton und Hexan ergab 20,9 g (Ausbeute = 54%) l-[2-(4-Methoxycarbonylphenoxy)-äthyl]-imidazol in Form weisser Kristalle mit F. 99-100°C.
v„,ax. (KBr) 1729, 1715, 1604 cm"1.
30 Beispiel 45
1 -[2-(4-Carboxyphenoxy)-äthyl ]-imidazol-hydrochlorid
Eine Lösung von 12,3 g l-[2-(4-Methoxycarbonylphen-oxy)-äthyl]-imidazol in 50 ml 6N Salzsäure wurde 1,5 Stun-35 den unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und der kristalline Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei 9,0 g (Ausbeute = 67%) l-[2-(4-'Carboxyphenoxy)--äthyl] -imidtaol-hydrochlorid in Form weisser Kristalle mit 40 F. 238-241°C erhalten wurden, die mit dem Produkt von Beispiel 16 identisch waren.
v

Claims (11)

  1. 644597
  2. 2. Imidazolderivat nach Ansprch 1, dadurch gekennzeichnet, dass n in der angegebenen Formel 2 ist.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Imidazold'erivate der folgenden allgemeinen Formel:
    M
    N (CH„>~-
    i n
    l=J
    worin bedeuten:
    R = N02, CN, S02NH2, Cj-Q-Alkanoyl, C02R2, CH2CQ2-
    r2, och2co2r2, conhr3, ch2conhr3, och2-
    CONHR3, C0N(R4)2, CH2CON(R4)2, 0CH2C0N(R% NHR5, CH2NHRs, Tetrazolyl, CH2-TetrazolyI und OCH2-Tetrazolyl;
    R1 = H, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy oder Halogen; R2 = H oder Q-Q-Alkyl;
    R3 = H, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkanoyl, CrC4-Alkylsulfonyl, CN, Benzoyl oder Benzolsulfonyl, wobei der Phenyl-ring in diesen Benzoyl- oder Benzolsulfonylgruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren CrC4-Alkyl-, CrC4-Alkoxy- oder CF3-Resten oder Halogenatomen substituiert ist;
    jeder Rest R4 = CrC4-AlkyI oder zwei Reste R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest bilden;
    R5 = H, CrC4-AlkanoyI, CrC4-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl,
    Ci-C4-Alkylcarbamoyl; und n = 2 oder 3,
    sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze hiervon.
  3. 3. Imidazolderivat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R1 in der angegebenen Formel H ist.
  4. 4. Imidazolderivat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R in der angegebenen Formel ein Carboxyrest, ein Carbamoylrest oder ein N-(Mono- oder Di-methyl)-carbamoylrest ist.
  5. 5 Verbindung der Formel I, worin R1 und n die genannte Bedeutung haben und R CONH2, CN oder CO2^ bedeutet, wobei R2 CMD4-Alkyl bedeutet, mit einer Säure oder einer Base hydrolysiert.
    5. Imidazolderivat nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Carboxyrest, der Carbamoylrest oder der N-(Mono- oder Di-methyl)-carbamoylrest in der 4-Stellung vorliegen.
  6. 6. l-[2-(4-Carboxyphenoxy)-äthyl]-imidazol als Verbindung nach Anspruch 1.
  7. 7. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz hiervon.
  8. 8. Arzneimittel nach Anspruch 7, gekennzeichnet durch den zusätzlichen Gehalt an einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel und/oder Träger.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten der Formel I, worin R1 und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R die folgende Bedeutung hat: N02, CN, Cj-C4-Alkanoyl, COaR2, CH2C02R2, 0CH2C02R2, worin R2 ein Cj-C4-Alkylrest ist, CONH2, CH2CONH2 oder OCH2-CONH2, dadurch gekennzeichnet, dass Imidazol mit einem Alkalimetallhydrid und anschliessend mit einer Verbindung der folgenden Formel
    Hai
    di)
  10. 10. Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten der Formel I, worin R1 und n die im Anspruch 1 angegebene Bedteutung haben und R C02H bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach Patentanspruch 9 erhaltene
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung von io l-[2-(4-Carboxyphenoxy)-äthyl]-imidazol durch Hydrolyse von l-[2-(4-Carbamoylphenoxy)-äthyl]-imidazol.
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