JPH01125372A - イミダゾリルアルキルオキシベンゼン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、すぐれた脂質低下作用及び血小板凝集阻止作
用を有する新規なω−（１−イミダゾリル）アルキルオ
キシベンゼン誘導体に関する。

さらに本発明化合物は、医薬として有用な誘導体を合成
する際の中間体としても有用である。

（発明の解決手段） さらに詳しくは、下記−数式で示されるｍ−（１−イミ
ダゾリル）アルキルオキシベンゼン誘導体に関する。

式中の記号は、以下の意味を示す。

Ａ：イミダゾール環と縮合環を形成しないか。

縮合環を形成するときはフェニル環 Ｒ１：相互に同一であるかまたは異って水素原子または
低級アルキル基 ｎ：１乃至１０の整数 Ｒ２ニアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基またはベンジ
ル基 ここに、上記”低級”の語は、炭素数１乃至５の直鎖又
は分枝鎖である。従って、低級アルキルとは、メチル、
エチル、プロピル、イソフフロピル、ブチル、イソブチ
ル等の炭素鎖を一一←必奢意味する。

本発明の目的化合物は、酸付加塩を形成することが出来
るものであり、薬理的に許容されうる酸付加塩をも包含
する。好適な塩としては。

塩酸、臭化水素酸、リン酸等の無機酸との酸付加塩、ギ
酸、酢酸、乳酸、シュウ酸、コノ・り酸。

フマル酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸と
の酸付加塩、およびヨウ化メチル等のハロゲン化アルキ
ルとの第４アンモニウム塩等が挙げられる。

（従来の技術） 本発明の化合物（■）は、末端に１−イミダゾリル基を
有するアルキルオキシ基と、ニトロ基。

アミノ基、ヒドロキシ基、ベンジル基のうちのひとつを
有するベンゼン誘導体であり、かかる構造を有する化合
物を記載した公知文献は見当らない。

（発明の効果） 本発明の化合物は、医薬として有用なω−（１−イミダ
ゾリル）ペンチルオキシベンゼン誘導体を製造するため
の原料として有用である。

例えば、特願昭５６−２１１’０５８号に記載された化
合物は、脂質低下作用、特にすぐれたコレステロールお
よびトリグリセライド低下作用を有すると共に血小板凝
集阻止作用をも有しており。

動脈硬化症、脳梗塞、一過性虚血発作、狭心症。

末梢性血栓および閉塞の予防、治療に有用である。

その他９本発明化合物は特願昭５８−１１３９８８号同
６１−１５００７８号に記載された化合物の原料として
も有用である。

また２本発明化合物はそれ自体、脂質低下作用を有し、
医薬として有用である。

以下４本発明化合物、及び本発明化合物を原料として製
造した参考側記載の化合物の薬理データを揚起する。

脂質低下作用： 生後３週間目のスプラグトウリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄ
ａｗｌｅｙ　）の雄性ラットにコレステロール１５％＝
５− と胆汁酸０．５％含有食餌を７日間与え、最後の４日間
、メチルセルローズ０５％水溶液に懸濁させた本発明化
合物を１日１回経ロゾンデによって投与し、−夜絶食後
、エーテル麻酔下採血し、血清の総コレステロールおよ
びＨＤＬの量を測定した。コレステロールの測定は”　
Ｓ　ｃｈｅｔｔｌｅｒ。

Ｇ　＆　Ｎ；５ｓｅｌ　；　Ａｒｂｅｉｔｓｍｅｄ、　
Ｓｏｚｉａｌｍｅｄ、　Ｐｒ’ａｖｅｎｔｉｖｍｅｄ、
　１０゜２５　（１９７５）”に記載されている方法で
、またＨＤＬの測定はＴ、　Ｔ、　Ｉｓｈｉｋａｗａ　
ｅｔａｌ　；　Ｌｉｐｉｄｓ、見、６２８（１９７６）
”に記載されている方法で行った。

血小板凝集阻止作用： 使用する多血小板血漿（ＰＲＰ）および乏血小板血漿（
ＰＰＰ）は２日本白色家兎の静脈血より調製した。血小
板凝集能の測定は”Ｂｏｒｎ、　Ｇ、Ｖ、Ｒ；　Ｎａｔ
ｕｒｅ、、　１９４．９２７　（１９６２）　”に記載
された方法で行い、アラキドン酸（最終濃度０．３ｍＭ
　）によって惹起される血小板凝集能に対する化合物の
血小板凝集阻止作用をアブリボメーター（プライストン
社製）で測定した。

（製造法） 本発明の化合物は、つぎの方法によって製造することが
できる。

（式中の記号は、以下の意味を有する。

Ａ：イミダゾール環と縮合環を形成しないか、縮合環を
形成するときはフェニル 環 Ｒイ：ニトロ基またはベンジルオキシ基Ｒ７：相互に同
一であるかまたは異って水素原子または低級アルキル基 ｈａｌ　：ハロゲン原子ン ｎ：１乃至１０の整数、） 本発明の目的化合物を製造するには、ナトＩＪウムフェ
ノキシド（ＩＩ）にα、ω−ジハロゲノアルキル（ｒＴ
Ｄを反応させてω−ハロゲノアルキルオキシベンゼン（
ＴＶ）を作る工程（第１工程）。

この化合物（■）にイミダゾール誘導体■）を反応させ
て（１−イミダゾリルアルキルオキシ）ベンゼン（■、
）を作る工程（第２工程）、および得られた化合物（■
、）を還元して対応する［（１−イミダゾリル）アルキ
ルオキシコアニリン（またはフェノール）（■２）を作
る工程を順次行なう。

さらに、この化合物（■２）をＲ’−ＮＣＯと反応させ
るか、アルキル化するか或はアシル化することにより、
有用な誘導体に導くことができる。

第１工程の反応は、Ｏ−アルキル化であり、これは常法
により化合物（ＩＴ）と（ＴＨ）とをベンゼン−ジメチ
ルホルムアミド混液中で反応させるか。

（■）のフェノキシトの代りにフェノールを用いて、メ
チルエチルケトン、エタノール等の溶媒中でアルカリ（
炭酸カリウム等）の存在下で反応させることにより行な
われる。

第２工程の反応は、化合物偕）とイミダゾール誘導体（
■）とを不活性溶媒中塩基の存在下で加温することによ
り行なう。使用される塩基としては、水素化ナトリウム
の如きアルカリ金属水素化物、ナトリウムメトキサイド
の如きアルコラードなどである。また、不活性溶媒とし
てハケベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルム
アミド、アルコールなどが挙げられる。

第３工程の還元は、ニトロ基のアミン基への還元または
脱ベンジル化であり、これは、たとえばパラジウム−炭
酸を触媒として常法により接触還元により行なうことが
できる。

（実施例） 本発明をさらに具体的に説明するため以下に参考例およ
び実施例を揚起する。

イ 参考例１〜１３は前記製造法の第す工程。

実施例１〜１３は第２工程、実施例１４〜２６は第３工
程の製造法を夫々記載しているものである。

なお、参考例１４は、さらに本発明化合物を原料として
有用な誘導体を製造する具体例を示したものである。

参考例　１ Ｂｒ　（ＣＨ２）５０ＱＮＯ２ ４−ニトロフェノールナトリウム１６．１ｇと１，５−
シフ’ロムペンタン２８．８ｇ　ヲベンゼノージメチル
ホルムアミド混液（１：２容量比）　１５０　ｍｌに溶
かし、８０℃に加温して一夜攪拌反応させる。この反応
液を氷水５００　ｍｌ中にあけ、ベンゼン１００　ｍｌ
を加え攪拌後ベンゼン層を分取し、これを５％水酸化ナ
トリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次
洗い、無水硫酸すトリウムで乾燥する。

溶媒を減圧下に除去し、残った油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、溶離液としてｎ−ヘキザ
ノーベンゼン混液（２：１容量比）を用いて目的物を溶
出させ、溶媒を除去後残留物を減圧下に精留して４−［
５−ブロムペンチルオキシＪニトロベンゼン２１−．５
ｇ　ヲ得り。

沸点　１６８〜１７０°Ｃ（０，５ｍｍＨｇ　）＝１０
＝ 参考例　２〜１０゜ 参考例１における４−ニトロフェノールナトリウム及び
１，５−ジブロムペンタンのかわりに他のフェノールナ
トリウム化合物及びα、ω−ジブロムアルカン化合物を
片方もしくは両方共に変えて原料化合物として用い参考
例１と同様に反応、処理をして参考例２〜１０の化合物
を製造した。

参考例　１１ Ｂｒ　（ＣＨ２）Ｂ　０Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯＣＨ３
Ｎ−アセチルチラミン１．８ｇと無水炭酸カリウム２．
８ｇを無水メチルエチルケトン５０　ｍｌ中に加え。

９０℃に加温して１時間攪拌した後、これに更に１．８
−ジブロムオクタン２．８ｇを加えて加温還流下３日間
反応させる。

反応液から溶媒を留去し、残留物にクロロホルム１００
ｍＺ、水１．００ｍ１を加えて攪拌する。クロロホルム
層を分取し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗っ
た後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。

クロロホルムを留去後得られる白色結晶性残留物をメチ
ルエチルケトン５０　ｍｌに加熱全溶し、　水冷下に１
時間放置して副生じた１、８−ビス−１４−（β−アセ
トアミノエチル）フェノキシ］オクタンの結晶（融点　
１７１〜１７２°Ｃ）をＰ去後、　Ｐ液より溶媒を留去
すると目的とするＮ−アセチル−４−４８−ブロムオク
チルオキシ］フェネチルアミンの白色結晶２．６ｇが得
られた。融点５７〜５８℃。

参考例　１２〜１３ 参考例１１における１、８−ジブロムオクタンのかわり
に他のα、ω−ジブロムアルカン化合物を原料化合物と
して用い参考例１１と同様に反応処理して参考例１２〜
１３の化合物を製造した。

実施例　】。

ぢ（ＣＨ２）、０（ｙＮＯ２ 水素化す）　ＩＪウム（鉱油中６０％懸濁物）０．８ｇ
を一乾燥ベンゼンで洗った後、これに乾燥ジメチルホル
ムアミド６０　ｍｌを加え、室温で攪拌下に更にイミダ
ゾール１．３６ｇを加える。

激しい発泡がおさまった後、この懸濁液を８０°Ｃで３
０分間加熱攪拌し、ついで室温迄冷却する。これに参考
例１で得た４−［５−ブロムペンチルオキシ１ニトロベ
ンゼン５．２５ｇを乾燥ジメチルホルムアミド１０ｍＺ
に溶かした溶液を加え８０℃で４時間加熱攪拌する。

反応液より溶媒を減圧留去後、残留物を塩化メチレンに
溶解し、これを５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽
和塩化ナトリウム水溶液で順次洗い無水硫酸ナトリウム
で乾燥する。

溶媒を減圧下に除去し残った油状物に少量のｎ−ヘキサ
ンを加えて結晶化させ、目的とする４−［５−（１−イ
ミダゾリル）ペンチルオキシコニトロベンゼンを得た。

　融点６４〜６５℃。

実施例　２〜１０゜ 実施例１における４−［５−ブロムペンチルオキシコニ
トロベンゼンのかわりに参考例２〜１０で製造した化合
物を原料化合物として用い、実施例１と同様に反応、処
理をして実施例２〜１０の化合物を製造した。

−２１一 実施例　１１〜１２ 実施例１におけるイミダゾールのかわりに他のメチル置
換イミダゾール誘導体を原料化合物として用い実施例１
と同様に反応、処理をして実施例１１〜１２の化合物を
製造した。

実施例　１３ 実施例１におけるイミダゾールのかわりにペンツイミダ
ゾールを、また４−［５−ブロムペンチルオキシコニト
ロベンゼンのかわりに４−［６−ブロムへキシルオキシ
コニトロベンゼンを原料化合物として用い実施例１と同
様に反応、処理をして４−［６−（１−ベンツイミダゾ
リル）へキシルオキシコニトロベンゼンを合成した。

融点　７３〜７４°Ｃ０ 実施例　］４ ひ−（Ｃ）Ｔ、、）、イ＞ＮＨ２ ４−［５−（１−イミダゾリル）ペンチルオキシコニト
ロベンゼン３ｇを酢酸エチル３０ｍ１に溶解し、１０％
パラジウム炭素Ｏｊｇを加えて常圧下で水素雰囲気中理
論量の水素が吸収されるまで攪拌下に反応させた。パラ
ジウム炭素を沢去後、溶媒を減圧留去すると目的とする
４−［５−（］−イミダゾリル）ペンチルオキシ］アニ
リンカ定ｔ　的に得られた。　融点　５５〜５６℃。

実施例　１５〜２６ 実施例１４における４−［５−（１−イミダゾリル）ペ
ンチルオキシコニトロベンゼンのかワリに実施例２〜１
３で製造した化合物を原料化合物として用い実施例１４
と同様に反応、処理をして実施例１５〜２６の化合物を
製造した。

参考例　１４゜ 実施例１４で得た４−［５−（１−イミダゾリル）ペン
チルオキシコアニリン０．７５ｇを乾燥ピリジン１０ｍ
１に溶かした溶液に水冷攪拌下無水酢酸０．５　ｍｌを
加える。そのままの温度で１時間ついで室温で一夜かき
まぜ反応させる。反応液からピリジンを減圧留去後、残
留物を氷水５０　ｒｎＬ中に注加し更に５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液１０ｍ１を加えて約１時間かきまぜる。

ついで反応物をクロロホルムで抽出し、クロロホルム層
を水、飽和塩化ナトリムウ水溶液で順次洗い無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。クロロホルムを留去後残った白色
固体をエタノールより再結晶すれば目的とする４−［５
−（１−イミダゾリル）ペンチルオキシ］アセトアニリ
ドの白色結晶０．６ｇが得られた。

融点　１４８〜１４９℃ 元素分析値（Ｃｌ６Ｈ２１Ｎ３０□として）Ｃ（＠Ｈ（
＠Ｎ（’１ 理論値　　　６６．８８　　７．３７　　１４．６２実
験値　　　６６．８７　　７．４４　　１４．７５特許
出願人　山之内製薬株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中の記号は、以下の意味を示す。 Ａ：イミダゾール環と縮合環を形成しない か、縮合環を形成するときはフェニル 環 Ｒ＿１：相互に同一であるかまたは異って水素原子又は
   低級アルキル基 ｎ：１乃至１０の整数 Ｒ＿２：アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基またはベン
   ジル基） で示されるω−（１−イミダゾリル）アルキルオキシベ
   ンゼン誘導体及びその塩。