JPH0222752B2

JPH0222752B2 -

Info

Publication number: JPH0222752B2
Application number: JP56211058A
Authority: JP
Inventors: Atsushi Matsumoto; Atsuo Kojima; Isao Oohata; Noboru Sato
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1981-12-28
Filing date: 1981-12-28
Publication date: 1990-05-21
Also published as: JPS58113178A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、下記一般式で示されるω−（１−イ
ミダゾリル）アルキルオキシ（またはチオ）ベン
ゼン誘導体に関する。式中の記号は、以下の意味を示す。Ａ：イミダゾール環と縮合環を形成しないか、縮
合環を形成するときはフエニル環 R₁：相互に同一であるかまたは異つて水素原子
又は低級アルキル基Ｘ：酸素原子または硫黄原子ｍ：０または２ｎ：４乃至10の整数Ｙ：【式】で示される基（但し、R₂は炭素数１乃至７個のアルキル基（（シクロヘキ
シル基またはカルボキシ基で置換されていて
もよい））、低級アルコキシ基、低級アルキル
アミノ基、シクロヘキシル基、ピリジル基ま
たは式【式】（式中、Ｚは単結合であるか、−CH＝CH−基、R″は水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基もし
くはハロゲン原子を意味する））で示される
基を意味し、R₃は水素原子または低級アル
キル基を意味する）；ピロリジル基；ピペリ
ジル基；アルキルアミノ基；式（ｏ）₂ −NHS− 低級アルキル基または【式】；式−OR₄で示される基（式中、R₄は低級アルキルカルボ
ニル基、シクヘキシルアミノカルボニル基を
意味する）茲に、上記Ｙの意味するアルキルアミノ基にお
ける“アルキル”は炭素数20以下のアルキル基で
あり、このアルキル基には、低級アルコキシカル
ボニル基またはハロゲン原子を有していてもよい
フエニル基が置換されていてもよい。また、“低
級”の語は、炭素数１乃至５の直鎖又は分枝鎖で
ある。従つて、低級アルキルとは、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル等の炭素鎖を、低級アルコキシとは、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、tertブトキシを意味する。本発明の目的化合物は、酸付加塩を形成するこ
とが出来るものであり、薬理的に許容されうる酸
付加塩をも包含する。好適な塩としては、塩酸、
臭化水素酸、リン酸等の無機酸との酸付加塩、ギ
酸、酢酸、乳酸、シユウ酸、コハク酸、フマル
酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸と
の酸付加塩、およびヨウ化メチル等のハロゲン化
アルキルとの第４アンモニウム塩等が挙げられ
る。本発明の目的化合物は、脂質低下作用、特にす
ぐれたコレステロールおよびトリグリセライド低
下作用を有すると共に血小板凝集阻止作用をも有
しており、動脈硬化症、脳梗塞、一過性虚血発
作、狭心症、末梢性血栓および閉塞の予防、治療
に有効である。本発明の目的化合物は、動物実験によれば、す
ぐれたコレステロール並びにトリグリセライド低
下作用および血液中の高比重リポ蛋白（HDL）
の選択的増加作用が認められている。HDLは動
脈硬化症時にはその量が正常時より減少している
と、また、動脈壁中へのコレステロールの過剰蓄
積を阻止することや動脈壁からのコレステロール
の流出を促進することが知られている物質であ
る。また、本発明の目的化合物は、アラキドン酸
によつて惹起される血小板凝集を阻止する作用を
有している。この作用は、脂質低下作用と相俟つ
て、動脈硬化症等、上記諸疾患の予防、治療に有
効である。本発明の薬理効果は、つぎの様にして確認され
たものである。脂質低下作用：生後３週間目のスプラグドウリー（Sprague−
Dawley）の雄性ラツトにコレステロール1.5％と
胆汁酸0.5％含有食餌を７日間与え、最後の４日
間、メチルセルローズ0.5％水溶液に懸濁させた
本発明化合物を１日１回経口ゾンデによつて投与
し、一夜絶食後、エーテル麻酔下採血し、血清の
総コレステロールおよびHDLの量を測定した。
コレステロール測定は“Schettler、Ｇ＆
Nussel；Arbeitmed.Sozialmed.Praventivmed.
10，25（1975）”に記載されている方法で、また
HDLの測定は“T.T.Ishi−kawa etal；Lipids、
11682（1976）”に記載されている方法で行つた。
この実験により本発明化合物はラツトにおいて10
〜25mg／Kg（１日量）で著しく効果があることが
判明した。本発明の代表化合物についての脂質低
下作用を表１に示す。血小板凝集阻止作用：使用する多血小板血漿（PRP）および乏血小
板血漿（PPP）は、日本白色家兎の静脈血より
調製した。血小板凝集能の測定は“Born、G.V.
R；Nature.、194、927（1962）”に記載された方
法で行い、アラキドン酸（最終濃度0.3mM）に
よつて惹起される血小板凝集能に対する化合物の
血小板凝集阻止作用をアグリゴメーター（プライ
ストン社製）で測定した。この結果、本発明の目
的化合物は、IC₅₀10〜100μMの濃度で阻止作用を
示した。本発明の代表化合物についての血小板凝集阻止
作用を表１に示す。【表】本発明化合物は、一般に使用されている製剤用
添加剤を用いて散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル
剤、注射剤等の製剤にすることができる。投与方
法は経口で行うのが好ましく、投与量は患者の症
状、年令等によつて異なるが、経口投与の場合、
通常成人１日１〜100mg／Kg、好ましくは５〜25
mg／Kg程度である。本発明の化合物は、つぎの方法によつて製造す
ることができる。第一方法式中の記号は、以下の意味を有する。Ａ：イミダゾール環と縮合環を形成しないか、縮
合環を形成するときはフエニル環 R₀：ニトロ基またはベンジルオキシ基 R₁：相互に同一であるかまたは異つて水素原子
または低級アルキル基 hal：ハロゲン原子Ｘ：酸素原子または硫黄原子ｎ：乃至10の整数 R′：低級アルキル基またはシクロヘキシル基 R′₂：炭素数１乃至７個のアルキル基（シクロヘ
キシル基またはカルボキシ基で置換されてい
てもよい）、低級アルコキシ基、低級アルキ
ルアミノ基、シクロヘキシル基、ピリジル基
または式【式】（式中、Ｚは単結合であるか−CH＝CH−基、R″は水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基もし
くはハロゲン原子を意味する）で示される基第一方法により、本発明の目的化合物を製造す
るには、ナトリウムフエノキシドまたはスルフイ
ド（）にα，ω−ジハロゲノアルキル（）を
反応させてω−ハロゲノアルキルオキシ（または
チオ）ベンゼン（）を作る工程（第１工程）、
この化合物（）にイミダゾール誘導体（）を
反応させて（１−イミダゾリルアルキルオキシ
（またはチオ））ベンゼン（）を作る工程（第２
工程）、および得られた化合物（）を還元して
対応する〔（１−イミダゾリル）アルキルオキシ
（またはチオ）〕アニリン（またはフエノール）
（）を作る工程を順次行ない、ついで、この化
合物（）をR′−NCOと反応させるか、アルキ
化するか或はアシル化する。第１工程の反応は、０またはＳ−アルキル化で
あり、これは常法により化合物（）と（）と
をベンゼン−ジメチルホルムアミド混液中で反応
させるか、（）のフエノキシドまたはスルフイ
ドの代りにフエノールまたはチオフエノールを用
いて、メチルエチルケトン、エタノール等の溶媒
中でアルカリ（炭酸カリウム等）の存在下で反応
させることにより行なわれる。第２工程の反応は、化合物（）とイミダゾー
ル誘導体（）とを不活性溶媒中塩基の存在下で
加温することにより行なう。使用される塩基とし
ては、水素化ナトリウムの如きアルカリ金属水素
化物、ナトリウムメトキシサイドの如きアルコラ
ートなどである。また、不活性溶媒としては、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムア
ミド、アルコールなどが挙げられる。第３工程の還元は、ニトロ基のアミノ基への還
元または脱ベンジル化であり、これは、たとえば
パラジウム−炭素を触媒として常法により接触還
元により行なうことができる。 R′−NCOとの反応：化合物（）とイソシアナ
ートR′−NCOとの反応は通常の方法で行う
ことができる。すなわち、化合物（）を適
当な不活性溶媒（たとえば、ベンゼン、トル
エン、クロロホルム、ジクロロメタン、アセ
トン、テトラヒドロフランなど）に溶かし、
化合物（）の水酸基またはアミノ基に対し
当量のイソシアナートをそのままもしくは上
記不活性溶媒に溶かしたものを加え反応させ
る。反応温度は氷冷下より加温下迄適当な条
件が選ばれる。アルキル化：化合物（）のアルキル化は、ハロ
ゲン化アルキルを用いて、通常の方法により
行うことができる。すなわち、化合物（）
を適当な溶媒（たとえば、エタノール、テト
ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等）
にとかし、化合物（）の水酸基またはアミ
ノ基に対する反応対応量よりやや過剰量のハ
ロゲン化アルキルを加温下に反応させる。反
応を促進するために、水素化ナトリウム、炭
酸カリウムの如きアルカリを添加するのが望
ましい。この反応において、アミノ基を有する化合物
（）にα，ω−ジハロゲン化アルキル（炭素数
４または５個）を使用するときは、環状アルキル
（ピロリジルまたはピペリジル）誘導体（−３）
を得ることができる。アシル化：化合物（）に式R′₂COOH（R′₂は前
記の通り）で示されるカルボン酸またはその
反応性誘導体を反応させることにより行なわ
れる。反応性誘導体としては酸無水物、酸ハ
ロゲン化物、活性エステル等が用いられる。
カルボン酸をそのまま反応させるときは、
Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドの
如き縮合剤の存在下に反応を行なうのが良
い。また、反応性誘導体を作用させるとき
は、反応を促進させるためにトリエチルアミ
ン、ピリジンの如き塩基の存在下に反応を行
なうのが好ましい。こうして得られた目的化
合物において、ＹがNHCOR′₂である化合物
（−２）は、これをアルキル化することに
より、対応するＮ−アルキル化合物（XI）に
導くことができる。第二方法（式中Ａ，R₁，hal，Ｘ，ｍ，ｎおよびＹは前
記の意味を有する。）本発明の目的化合物は、置換フエノール（また
はチオフエノル）（XII）にα，ω−ジハロゲノア
ルキル基（）を反応させて、ω−ハロゲノアル
キルオキシ（又はチオ）ベンゼン（）を作り
（第１工程）、ついでこの化合物（）にイミダ
ゾール誘導体（）を反応させること（第２工
程）によつても製造することができる。この方法の反応は、第１工程および第２工程が
夫々第一方法の当該工程と同様に行なうことがで
きる。その他の製造法本発明の目的化合物の中、ｍが２で、且つＹが
NHCOR₂′である化合物を得る別法として、対応
するＹが−NH₂基である化合物をアシル化する
ことによつて製造する方法がある。（式中Ａ，R₁，hal，Ｘ，ｎ，ｍは前記の意味
を有する。）この方法は、本発明の目的化合物においてＹが
アセチルアミノ基である化合物（）をアルカ
リで加水分解して脱アセチル化したのち、前記第
一方法のアシル化工程と同様にして行なうことが
できる。つぎに、参考例および実施例を挙げて、本発明
の目的化合物およびその製造方法を説明する。な
お、参考例１〜11は、第一方法の第１工程、参考
例15〜28は第２工程、参考例29〜42は第３工程、
参考例12〜14は第二方法の第１工程を、また、実
施例１〜37および39〜40は第一方法のアシル化、
実施例38はアシル化に続くアルキル化、実施例41
〜43はR′−NCOによる反応、実施例52〜55はア
ルキル化、実施例44〜46は第二方法の第２工程、
実施例47〜50はその他の製造法を夫々記載してい
るものである。参考例１４−ニトロフエノールナトリウム16.1ｇと１，
５−ジブロムペンタン28.8ｇをベンゼン−ジメチ
ルホルムアミド混液（１：２容量比）150mlに溶
かし、80℃に加温して一夜撹拌反応させる。この
反応液を氷水500ml中にあけ、ベンゼン100mlを加
え撹拌後ベンゼン層を分取し、これを５％水酸化
ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶
液で順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
溶媒を減圧下に除去し、残つた油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付し、溶離液とし
てｎ−ヘキサン−ベンゼン混液（２：１容量比）
を用いて目的物を溶出させ、溶媒を除去後残留物
を減圧下に精留して４−〔５−ブロムペンチルオ
キシ〕ニトロベンゼン21.5ｇを得た。沸点 168〜170℃（0.5mmHg）参考例２〜11 参考例１における４−ニトロフエノールナトリ
ウム及び１，５−ジブロムペンタンのかわりに他
のフエノールナトリウム化合物及びα，ω−ジブ
ロムアルカン化合物を片方もしくは両方共に変え
て原料化合物として用い参考例１と同様に反応、
処理をして参考例２〜11の化合物を製造した。【表】【表】参考例 12 Ｎ−アセチルチラミン1.8ｇと無水炭酸カリウ
ム2.8ｇを無水メチルエチルケトン50ml中に加え、
90℃に加温して１時間撹拌した後、これに更に
１，８−ジブロムオクタン2.8ｇを加えて加温還
流下３日間反応させる。反応液から溶媒を留去し、残留物にクロロホル
ム100ml、水100mlを加えて撹拌する。クロロホル
ム層を分取し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で
順次洗つた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。クロロホルムを留去後得られる白色結晶性残留
物をメチルエチルケトン50mlに加熱全溶し、氷冷
下に１時間放置して副生した１，８−ビス−〔４
−（β−アセトアミノエチル）フエノキシ〕オク
タンの結晶（融点171〜172℃）を去後、液よ
り溶媒を留去すると目的とするＮ−アセチル−４
−〔８−ブロムオクチルオキシ〕フエネチルアミ
ンの白色結晶2.6ｇが得られた。融点57〜58℃。参考例 13〜14 参考例12における１，８−ジブロムオクタンの
かわりに他のα，ω−ジブロムアルカン化合物を
原料化合物として用い参考例12と同様に反応処理
して参考例13〜14の化合物を製造した。【表】参考例 15 水素化ナトリウム（鉱油中60％懸濁物）0.8ｇ
を乾燥ベンゼンで洗つた後、これに乾燥ジメチル
ホルムアミド60mlを加え、室温で撹拌下に更にイ
ミダゾール1.36ｇを加える。激しい発泡がおさまつた後、この懸濁液を80゜
で30分間加熱撹拌し、ついで室温迄冷却する。こ
れに参考例１で得た４−〔５−ブロムペンチルオ
キシ〕ニトロベンゼン5.25ｇを乾燥ジメチルホル
ムアミド10mlに溶かした溶液を加え80℃で４時間
加熱撹拌する。反応液より溶媒を減圧留去後、残留物を塩化メ
チレンに溶解し、これを５％炭酸水素ナトリウム
水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗
い無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下に除去し残つた油状物に少量のｎ
−ヘキサンを加えて結晶化させ、目的とする４−
〔５−（１−イミダゾリル）ペンチルオキシ〕ニト
リロベンゼンを得た。融点64〜65℃ 参考例 16〜25 参考例15における４−〔５−ブロムペンチルオ
キシ〕ニトロベンゼンのかわりに参考例２〜11で
製造した化合物を原料化合物として用い、参考例
15と同様に反応、処理をして参考例16〜25の化合
物を製造した。【表】【表】【表】参考例 26〜27 参考例15におけるイミダゾールのかわりに他の
メチル置換イミダゾール誘導体を原料化合物とし
て用い参考例15と同様に反応、処理をして参考例
26〜27の化合物を製造した。【表】参考例 28 参考例15におけるイミダゾールのかわりにベン
ツイミダゾールを、また４−〔５−ブロムペンチ
ルオキシ〕ニトロベンゼンのかわりに４−〔６−
ブロムヘキシルオキシ〕ニトロベンゼンを原料化
合物として用い参考例15と同様に反応、処理をし
て４−〔６−（１−ベンツイミダゾリル）ヘキシル
オキシ〕ニトロベンゼンを合成した。融点73〜74℃ 参考例 29 ４−〔５−（１−イミダゾリル）ペンチルオキ
シ〕ニトロベンゼン３ｇを酢酸エチル30mlに溶解
10％パラジウム炭素0.1ｇを加えて常圧下で水素
雰囲気中理論量の水素が吸収されるまで撹拌下に
反応させた。パラジウム炭素を去後、溶媒を減圧留去する
と目的とする４−〔５−（１−イミダゾリル）ペン
チルオキシ〕アニリンが定量的に得られた。融点55〜56℃。参考例 30〜42 参考例29における４〔５−（１−イミダゾリル）
ペンチルオキシ〕ニトロベンゼンのかわりに参考
例16〜28で製造した化合物を原料化合物として用
い参考例29と同様に反応、処理をして参考例30〜
42の化合物を製造した。【表】【表】【表】実施例１参考例29で得た４−〔５−（１−イミダゾリル）
ペンチルオキシ〕アニリン0.75ｇを乾燥ピリジン
10mlに溶かした溶液に氷冷撹拌下無水酢酸0.5ml
を加える。そのままの温度で１時間ついで室温で
一夜かきまぜ反応させる。反応液からピリジンを
減圧留去後、残留物を氷水50ml中に注加し更に５
％炭酸水素ナトリウム水溶液10mlを加えて約１時
間かきまぜる。ついで反応物をクロロホルムで抽
出し、クロロホルム層を水、飽和塩化ナトリウム
水溶液で順次洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。クロロホルムを留去後残つた白色固体をエタ
ノールより再結晶すれば目的とする４−〔５−（１
−イミダゾリル）ペンチルオキシ〕アセトアニリ
ドの白色結晶0.6ｇが得られた。融点 148〜149℃ 元素分析値（C₁₆H₂₁N₃O₂として）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 理論値 66.88 7.37 14.62 実験値 66.87 7.44 14.75 実施例２〜12 実施例１において４−〔５−（１−イミダゾリ
ル）ペンチルオキシ〕アニリンのかわりに参考例
30〜38、40〜42で製造した化合物を原料化合物と
して用い実施例１と同様に反応、処理をして実施
例２〜12の化合物を製造した。【表】【表】【表】実施例 13〜15 実施例１において無水酢酸のかわりに無水プロ
ピオン酸、無水イソ酪酸、無水コハク酸をアシル
化剤として用い実施例１と同様に反応、処理をし
て実施例13〜15の化合物を製造した。【表】

Claims

【特許請求の範囲】１下記一般式で示されるω−（１−イミダゾリ
ル）アルキルオキシ（またはチオ）ベンゼン誘導
体式中の記号は、以下の意味を示す。Ａ：イミダゾール環と縮合環を形成しないか、縮
合環を形成するときはフエニル環 R₁：相互に同一であるかまたは異つて水素原子
又は低級アルキル基Ｘ：酸素原子または硫黄原子ｍ：０または２ｎ：４乃至10の整数Ｙ：【式】で示される基（但し、R₂は炭素数１乃至７個のアルキル基（（シクロヘキ
シル基またはカルボキシ基で置換されていて
もよい））、低級アルコキシ基、低級アルキル
アミノ基、シクロヘキシル基、ピリジル基ま
たは式【式】（（式中、Ｚは単結合であるか、−CH＝CH−基、R″は水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基もし
くはハロゲン原子を意味する））で示される
基を意味し、R₃は水素原子または低級アル
キル基を意味する）；ピロリジル基；ピペリ
ジル基；アルキルアミノ基；式（ｏ）₂ −NHS− 低級アルキル基または【式】で示される基；式−OR₄で示される基（式中、R₄は低級ア
ルキルカルボニル基、シクヘキシルアミノカ
ルボニル基を意味する）