JPH0344068B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、1,3−ジヒドロ−4−(1−ヒド
ロキシ−2−アミノエチル)−2H−インドール−
2−オンの新誘導体、それらの塩類、それらの製
造法、これらの新誘導体の薬剤としての使用及び
これらを含有する組成物に関する。 しかして、本発明は、次の一般式() [ここで、Rは水素原子、1〜6個の炭素原子
を含有するアルキル基又は7〜10個の炭素原子を
含有するフエニルアルキル基を表わし、 R1及びR2は、それぞれ、水素原子又は1〜8
個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アル
キル基(これは、メチル基の場合を除いて、1個
若しくは数個のハロゲン原子又は1個若しくは数
個のヒドロキシル、アリール若しくはアリールオ
キシ基(アリール核上に置換基を有してもよい)
で置換されていてもよい)を表わすか、或いは R1及びR2は、それぞれ、3〜7個の炭素原子
を含有するシクロアルキル基、4〜7個の炭素原
子を含有するシクロアルキルアルキル基又は3〜
6個の炭素原子を含有するアルケニル若しくはア
ルキニル基を表わす] に相当することを特徴とする1,3−ジヒドロ−
4−(1−ヒドロキシ−2−アミノエチル)−2H
−インドール−2−オンの新誘導体並びにそれら
の無機又は有機酸との付加塩を主題とする。 一般式()及び以下において、用語「1〜6
個の炭素原子を含有するアルキル基」とは、好ま
しくはメチル、エチル又はn−プロピル基をい
う。用語「フエニルアルキル」とは、好ましくは
ベンジル又はフエネチル基をいう。用語「1〜8
個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アル
キル基」とは、例えばメチル、エチル、n−プロ
ピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル又
はペンチル基、好ましくはメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル又はイソブチル基をいう。こ
のアルキル基は、置換しているときは、好ましく
は1種だけの置換基を含む。アルキル基が1個若
しくは数個のハロゲン原子で置換されているとき
は、これらは塩素原子であるのが好ましい。アル
キル基を置換できるアリール及びアリールオキシ
基のアリール核は、好ましくはフエニル核であつ
て、それ自体が置換されているときは、それは好
ましくは1個若しくは数個のハロゲン原子、例え
ばふつ素若しくは臭素、特に塩素原子、又は1個
若しくは数個のヒドロキシル、メチル若しくはメ
トキシ基で置換されている。用語「3〜7個の炭
素原子を含有するシクロアルキル」とは、好まし
くはシクロペンチル基をいう。用語「4〜7個の
炭素原子を含有するシクロアルキルアルキル基」
とは、好ましくはシクロプロピルメチル基をい
う。用語「3〜6個の炭素原子を含有するアルケ
ニル基」とは、好ましくはアリル基をいう。用語
「3〜6個の炭素原子を含有するアルキニル基」
とは、好ましくはプロパルギル基をいう。 無機又は有機酸との付加塩は、例えば、塩酸、
臭化水素酸、よう化水素酸、硝酸、硫酸、りん
酸、酢酸、ぎ酸、プロピオン酸、安息香酸、マレ
イン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん
酸、しゆう酸、グリオキシル酸、アスパラギン
酸、メタン及びエタンスルホン酸のようなアルカ
ンスルホン酸及びベンゼン及びp−トルエンスル
ホン酸のようなアリールスルホン酸及びアリール
カルボン酸で形成された塩であつてよい。 本発明の主題をなす化合物のうちでも、特に、
Rが水素原子又は1〜3個の炭素原子を含有する
アルキル基を表わし、R1及びR2がそれぞれ水素
原子又は1〜8個の炭素原子を含有する線状若し
くは分岐状アルキル基(これは置換されていても
よい)を表わすことを特徴とする前記の式()
により規定される1,3−ジヒドロ−4−(1−
ヒドロキシ−2−アミノエチル)−2H−インドー
ル−2−オンの新誘導体並びにそれらの無機又は
有機酸との付加塩があげられる。 これらのうちでも、式()においてRが水素
原子を表わし、R1及びR2がそれぞれ水素原子又
は1〜8個の炭素原子を含有する線状若しくは分
岐状アルキル基(これはフエニル又はフエノキシ
基(これらの基自体はハロゲン原子で置換されて
いてもよい)で置換されていてもよい)を表わす
ことを特徴とする誘導体並びにそれらの無機又は
有機酸との付加塩が特にあげられる。 そして、特に、実施例に記載の化合物、そのう
ちでも下記の化合物があげられる。 1,3−ジヒドロ−4−〔1−ヒドロキシ−2
−(1−メチルエチルアミノ)エチル〕−2H−イ
ンドール−2−オン及びその無機又は有機酸との
付加塩、 1,3−ジヒドロ−4−〔1−ヒドロキシ−2
−(3,4−ジメトキシフエニルメチルアミノ)
エチル〕−2H−インドール−2−オン、 1,3−ジヒドロ−4−〔1−ヒドロキシ−2
−(ブチルアミノ)エチル〕−2H−インドール−
2−オン、 1,3−ジヒドロ−4−〔1−ヒドロキシ−2
−(フエノキシエチルアミノ)エチル〕−2H−イ
ンドール−2−オン並びにこれらの無機又は有機
酸との付加塩。 また、本発明は、上記の式()により規定さ
れる誘導体並びにそれらの無機又は有機酸との付
加塩を製造するにあたり、次式() (ここで、R、R1及びR2は先に示した意味を
有する) の化合物にハロゲン化剤を作用させて次式() (ここで、Halはハロゲン原子を表わし、R、
R1及びR2は先に示した意味を有する) の化合物を得、この化合物を加水分解して次式
() (ここで、R、R1及びR2は先に示した意味を
有する) の化合物を得、この化合物を単離し、所望ならば
これを塩形成することを特徴とする式()の誘
導体並びにそれらの塩の製造法を主題とする。 式()の化合物のハロゲン化は、例えば、臭
素化の場合には次式 のピリジンの臭素化錯体により行うことができ
る。有利には、N−ハロスクシンイミド、例えば
N−ブロム又は好ましくはN−クロルスクシンイ
ミドによつて行われる。 式()の化合物は、好ましくは塩素化化合物
である。式()の化合物の加水分解は、好まし
くは水溶液状の無機酸、例えばりん酸、硫酸又は
好ましくは塩酸により行われる。この溶液は濃厚
であつてよいが、好ましくは希釈されていてよ
く、例えば1N溶液である。 式()の誘導体は、塩基性を示す。式()
の誘導体の付加塩は、好ましくは式()の誘導
体と無機又は有機酸をほぼ化学量論的割合で反応
させることによつて製造することができる。塩
は、対応する塩基を単離することなく製造するこ
とができる。 本発明の主題である誘導体は、非常に有益な薬
理学的性質を持つている。特に、それらは顕著な
抗高血圧特性及び血圧降下特性を付与されてい
る。また、ある種のものは抗炎症性を付与されて
いる。また、式()の他のある種の誘導体は、
消化器管の病気における大きな抗潰瘍活性並びに
良好な胃の抗分泌活性を付与されている。これら
の性質は実験の部でさらに示す。 これらの性質は、式()の1,3−ジヒドロ
−4−〔1−ヒドロキシ−2−アミノエチル〕−
2H−インドール−2−オンの誘導体並びにそれ
らの製薬上許容できる塩の薬剤としての使用を正
当化させる。 しかして、本発明は、式()の1,3−ジヒ
ドロ−4−〔1−ヒドロキシ−2−アミノエチル〕
−2H−インドール−2−オンの誘導体並びにそ
れらの製薬上許容できる酸との付加塩の薬剤とし
ての使用を主題とする。 本発明の主題である薬剤のうちでは、Rが水素
原子又は1〜3個の炭素原子を含有するアルキル
基を表わし、R1及びR2がそれぞれ水素原子又は
1〜8個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐
状アルキル基(これは置換されていてもよい)を
表わす式()により相当する1,3−ジヒドロ
−4−(1−ヒドロキシ−2−アミノエチル)−
2H−インドール−2−オンの新誘導体並びにそ
れらの製薬上許容できる酸との付加塩よりなるこ
とを特徴とするものがあげられる。 これらのうちでも、Rが水素原子を表わし、
R1及びR2がそれぞれ水素原子又は1〜8個の炭
素原子を含有する線状若しくは分岐状アルキル基
(これはフエニル又はフエノキシ基(これらの基
自体はハロゲン原子で置換されていてもよい)で
置換されていてもよい)を表わす式()に相当
する誘導体並びにそれらの製薬上許容できる酸と
の付加塩が特に考慮される。 上記の薬剤のうちでも、1,3−ジヒドロ−4
−〔1−ヒドロキシ−2−(1−メチルエチルアミ
ノ)エチル〕−2H−インドール−2−オン並びに
その製薬上許容できる酸との付加塩が特に考慮さ
れる。 本発明に従う薬剤は、例えば、動脈高血圧、50
才代の高血圧、閉経、糖尿病、肥満及び多血症の
高血圧の治療並びに動脈高血圧又は動脈硬化症を
患つた老令者の治療及び腎臓に帰因する高血圧の
治療に用いられる。 本発明に従う抗炎症薬剤は、例えば、各種の痛
み、リユーマチ病、歯痛、炎症性疾病、特に関節
炎及び腰痛の治療に用いられる。 また、本発明に従う抗潰瘍薬剤は、例えば、塩
酸過多症、胃及び胃・十二指腸潰瘍、胃炎、裂孔
ヘルニア、胃酸過多を伴なう胃及び胃・十二指腸
病の治療に用いられる。 有効薬量は、用いる化合物、治療患者及び特定
の病気により変り得るが、例えば、動脈高血圧又
は急性の関節炎の治療に対しては例1の化合物で
男性の場合に経口投与で1日当り5〜200mgであ
ろう。胃潰瘍の治療に対しては例2の化合物では
男性の場合に、経口投与で1日当り5〜200mgで
あつてよい。 最後に、本発明は、前記の誘導体の少なくとも
1種又はそれらの製薬上許容できる酸との付加塩
を活性成分として含有する製薬組成物を主題とす
る。 薬剤としては、式()に相当する誘導体並び
にそれらの製薬上許容できる酸との付加塩は、消
化器経路での又は非経口的な投与を意図した製薬
組成物に配合することができる。 それらの組薬組成物は例えば固体又は液体であ
つてよく、人の医薬に普通に使用される製薬形
態、例えば錠剤又は糖衣錠、カプセル、顆粒、坐
薬、注射用調合物の形で提供できる。それらは通
常の方法により製造される。活性成分は、これら
の製薬組成物に一般に使用される補助剤、例えば
タルク、アラビアゴム、ラクトース、でん粉、ス
テアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又
は非水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物
質、パラフイン誘導体、グリコール、各種の湿
潤、分散若しくは乳化剤及び(又は)保存剤中に
配合することができる。 本発明の方法は、新規な中間体、即ち次式
() (ここでHal、R、R1及びR2は前記の意味を
有する) の化合物の製造を可能にする。 式()の化合物は、ヨーロツパ特許出願第
0076713号に記載のように製造することができる。 それでも、式()の化合物の他の製造も可能
である。例えば、次式(B) (ここでRは先の意味を有し、式
ロキシ−2−アミノエチル)−2H−インドール−
2−オンの新誘導体、それらの塩類、それらの製
造法、これらの新誘導体の薬剤としての使用及び
これらを含有する組成物に関する。 しかして、本発明は、次の一般式() [ここで、Rは水素原子、1〜6個の炭素原子
を含有するアルキル基又は7〜10個の炭素原子を
含有するフエニルアルキル基を表わし、 R1及びR2は、それぞれ、水素原子又は1〜8
個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アル
キル基(これは、メチル基の場合を除いて、1個
若しくは数個のハロゲン原子又は1個若しくは数
個のヒドロキシル、アリール若しくはアリールオ
キシ基(アリール核上に置換基を有してもよい)
で置換されていてもよい)を表わすか、或いは R1及びR2は、それぞれ、3〜7個の炭素原子
を含有するシクロアルキル基、4〜7個の炭素原
子を含有するシクロアルキルアルキル基又は3〜
6個の炭素原子を含有するアルケニル若しくはア
ルキニル基を表わす] に相当することを特徴とする1,3−ジヒドロ−
4−(1−ヒドロキシ−2−アミノエチル)−2H
−インドール−2−オンの新誘導体並びにそれら
の無機又は有機酸との付加塩を主題とする。 一般式()及び以下において、用語「1〜6
個の炭素原子を含有するアルキル基」とは、好ま
しくはメチル、エチル又はn−プロピル基をい
う。用語「フエニルアルキル」とは、好ましくは
ベンジル又はフエネチル基をいう。用語「1〜8
個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アル
キル基」とは、例えばメチル、エチル、n−プロ
ピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル又
はペンチル基、好ましくはメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル又はイソブチル基をいう。こ
のアルキル基は、置換しているときは、好ましく
は1種だけの置換基を含む。アルキル基が1個若
しくは数個のハロゲン原子で置換されているとき
は、これらは塩素原子であるのが好ましい。アル
キル基を置換できるアリール及びアリールオキシ
基のアリール核は、好ましくはフエニル核であつ
て、それ自体が置換されているときは、それは好
ましくは1個若しくは数個のハロゲン原子、例え
ばふつ素若しくは臭素、特に塩素原子、又は1個
若しくは数個のヒドロキシル、メチル若しくはメ
トキシ基で置換されている。用語「3〜7個の炭
素原子を含有するシクロアルキル」とは、好まし
くはシクロペンチル基をいう。用語「4〜7個の
炭素原子を含有するシクロアルキルアルキル基」
とは、好ましくはシクロプロピルメチル基をい
う。用語「3〜6個の炭素原子を含有するアルケ
ニル基」とは、好ましくはアリル基をいう。用語
「3〜6個の炭素原子を含有するアルキニル基」
とは、好ましくはプロパルギル基をいう。 無機又は有機酸との付加塩は、例えば、塩酸、
臭化水素酸、よう化水素酸、硝酸、硫酸、りん
酸、酢酸、ぎ酸、プロピオン酸、安息香酸、マレ
イン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん
酸、しゆう酸、グリオキシル酸、アスパラギン
酸、メタン及びエタンスルホン酸のようなアルカ
ンスルホン酸及びベンゼン及びp−トルエンスル
ホン酸のようなアリールスルホン酸及びアリール
カルボン酸で形成された塩であつてよい。 本発明の主題をなす化合物のうちでも、特に、
Rが水素原子又は1〜3個の炭素原子を含有する
アルキル基を表わし、R1及びR2がそれぞれ水素
原子又は1〜8個の炭素原子を含有する線状若し
くは分岐状アルキル基(これは置換されていても
よい)を表わすことを特徴とする前記の式()
により規定される1,3−ジヒドロ−4−(1−
ヒドロキシ−2−アミノエチル)−2H−インドー
ル−2−オンの新誘導体並びにそれらの無機又は
有機酸との付加塩があげられる。 これらのうちでも、式()においてRが水素
原子を表わし、R1及びR2がそれぞれ水素原子又
は1〜8個の炭素原子を含有する線状若しくは分
岐状アルキル基(これはフエニル又はフエノキシ
基(これらの基自体はハロゲン原子で置換されて
いてもよい)で置換されていてもよい)を表わす
ことを特徴とする誘導体並びにそれらの無機又は
有機酸との付加塩が特にあげられる。 そして、特に、実施例に記載の化合物、そのう
ちでも下記の化合物があげられる。 1,3−ジヒドロ−4−〔1−ヒドロキシ−2
−(1−メチルエチルアミノ)エチル〕−2H−イ
ンドール−2−オン及びその無機又は有機酸との
付加塩、 1,3−ジヒドロ−4−〔1−ヒドロキシ−2
−(3,4−ジメトキシフエニルメチルアミノ)
エチル〕−2H−インドール−2−オン、 1,3−ジヒドロ−4−〔1−ヒドロキシ−2
−(ブチルアミノ)エチル〕−2H−インドール−
2−オン、 1,3−ジヒドロ−4−〔1−ヒドロキシ−2
−(フエノキシエチルアミノ)エチル〕−2H−イ
ンドール−2−オン並びにこれらの無機又は有機
酸との付加塩。 また、本発明は、上記の式()により規定さ
れる誘導体並びにそれらの無機又は有機酸との付
加塩を製造するにあたり、次式() (ここで、R、R1及びR2は先に示した意味を
有する) の化合物にハロゲン化剤を作用させて次式() (ここで、Halはハロゲン原子を表わし、R、
R1及びR2は先に示した意味を有する) の化合物を得、この化合物を加水分解して次式
() (ここで、R、R1及びR2は先に示した意味を
有する) の化合物を得、この化合物を単離し、所望ならば
これを塩形成することを特徴とする式()の誘
導体並びにそれらの塩の製造法を主題とする。 式()の化合物のハロゲン化は、例えば、臭
素化の場合には次式 のピリジンの臭素化錯体により行うことができ
る。有利には、N−ハロスクシンイミド、例えば
N−ブロム又は好ましくはN−クロルスクシンイ
ミドによつて行われる。 式()の化合物は、好ましくは塩素化化合物
である。式()の化合物の加水分解は、好まし
くは水溶液状の無機酸、例えばりん酸、硫酸又は
好ましくは塩酸により行われる。この溶液は濃厚
であつてよいが、好ましくは希釈されていてよ
く、例えば1N溶液である。 式()の誘導体は、塩基性を示す。式()
の誘導体の付加塩は、好ましくは式()の誘導
体と無機又は有機酸をほぼ化学量論的割合で反応
させることによつて製造することができる。塩
は、対応する塩基を単離することなく製造するこ
とができる。 本発明の主題である誘導体は、非常に有益な薬
理学的性質を持つている。特に、それらは顕著な
抗高血圧特性及び血圧降下特性を付与されてい
る。また、ある種のものは抗炎症性を付与されて
いる。また、式()の他のある種の誘導体は、
消化器管の病気における大きな抗潰瘍活性並びに
良好な胃の抗分泌活性を付与されている。これら
の性質は実験の部でさらに示す。 これらの性質は、式()の1,3−ジヒドロ
−4−〔1−ヒドロキシ−2−アミノエチル〕−
2H−インドール−2−オンの誘導体並びにそれ
らの製薬上許容できる塩の薬剤としての使用を正
当化させる。 しかして、本発明は、式()の1,3−ジヒ
ドロ−4−〔1−ヒドロキシ−2−アミノエチル〕
−2H−インドール−2−オンの誘導体並びにそ
れらの製薬上許容できる酸との付加塩の薬剤とし
ての使用を主題とする。 本発明の主題である薬剤のうちでは、Rが水素
原子又は1〜3個の炭素原子を含有するアルキル
基を表わし、R1及びR2がそれぞれ水素原子又は
1〜8個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐
状アルキル基(これは置換されていてもよい)を
表わす式()により相当する1,3−ジヒドロ
−4−(1−ヒドロキシ−2−アミノエチル)−
2H−インドール−2−オンの新誘導体並びにそ
れらの製薬上許容できる酸との付加塩よりなるこ
とを特徴とするものがあげられる。 これらのうちでも、Rが水素原子を表わし、
R1及びR2がそれぞれ水素原子又は1〜8個の炭
素原子を含有する線状若しくは分岐状アルキル基
(これはフエニル又はフエノキシ基(これらの基
自体はハロゲン原子で置換されていてもよい)で
置換されていてもよい)を表わす式()に相当
する誘導体並びにそれらの製薬上許容できる酸と
の付加塩が特に考慮される。 上記の薬剤のうちでも、1,3−ジヒドロ−4
−〔1−ヒドロキシ−2−(1−メチルエチルアミ
ノ)エチル〕−2H−インドール−2−オン並びに
その製薬上許容できる酸との付加塩が特に考慮さ
れる。 本発明に従う薬剤は、例えば、動脈高血圧、50
才代の高血圧、閉経、糖尿病、肥満及び多血症の
高血圧の治療並びに動脈高血圧又は動脈硬化症を
患つた老令者の治療及び腎臓に帰因する高血圧の
治療に用いられる。 本発明に従う抗炎症薬剤は、例えば、各種の痛
み、リユーマチ病、歯痛、炎症性疾病、特に関節
炎及び腰痛の治療に用いられる。 また、本発明に従う抗潰瘍薬剤は、例えば、塩
酸過多症、胃及び胃・十二指腸潰瘍、胃炎、裂孔
ヘルニア、胃酸過多を伴なう胃及び胃・十二指腸
病の治療に用いられる。 有効薬量は、用いる化合物、治療患者及び特定
の病気により変り得るが、例えば、動脈高血圧又
は急性の関節炎の治療に対しては例1の化合物で
男性の場合に経口投与で1日当り5〜200mgであ
ろう。胃潰瘍の治療に対しては例2の化合物では
男性の場合に、経口投与で1日当り5〜200mgで
あつてよい。 最後に、本発明は、前記の誘導体の少なくとも
1種又はそれらの製薬上許容できる酸との付加塩
を活性成分として含有する製薬組成物を主題とす
る。 薬剤としては、式()に相当する誘導体並び
にそれらの製薬上許容できる酸との付加塩は、消
化器経路での又は非経口的な投与を意図した製薬
組成物に配合することができる。 それらの組薬組成物は例えば固体又は液体であ
つてよく、人の医薬に普通に使用される製薬形
態、例えば錠剤又は糖衣錠、カプセル、顆粒、坐
薬、注射用調合物の形で提供できる。それらは通
常の方法により製造される。活性成分は、これら
の製薬組成物に一般に使用される補助剤、例えば
タルク、アラビアゴム、ラクトース、でん粉、ス
テアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又
は非水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物
質、パラフイン誘導体、グリコール、各種の湿
潤、分散若しくは乳化剤及び(又は)保存剤中に
配合することができる。 本発明の方法は、新規な中間体、即ち次式
() (ここでHal、R、R1及びR2は前記の意味を
有する) の化合物の製造を可能にする。 式()の化合物は、ヨーロツパ特許出願第
0076713号に記載のように製造することができる。 それでも、式()の化合物の他の製造も可能
である。例えば、次式(B) (ここでRは先の意味を有し、式
【式】
の基が2〜8個の炭素原子を含有するアルキル基
を表わす) の化合物(ヨーロツパ特許出願第0076713号に記
載)は、次式(A) の化合物(上記のヨーロツパ特許出願に記載)を
ハロゲン化アシル、例えば塩化アセチル又はプロ
ピオニルと反応させ、次いで得られた化合物を例
えば水素化アルミニウムリチウムを作用させて還
示することによつて製造することができる。 下記の例は本発明を例示するもので、これを何
ら制限しない。 例1:1,3−ジヒドロ−4−〔2−(1−メチル
エチルアミノ)−1−ヒドロキシエチル〕−
2H−インドール−2−オン及びその塩酸塩 工程A:3−クロル−α−〔(1−メチルエチ
ル)アミノメチル〕−1H−インドール−4−
メタノール 4.9gのα−〔(1−メチルエチル)アミノメチ
ル〕−1H−インドール−4−メタノールと3.3g
のN−クロルスクシンイミドを110c.c.の酢酸中で
不活性雰囲気下に30分間かきまぜ続け、次いで水
で希釈し、水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性
となし、酢酸エチルで抽出する。溶媒を蒸留によ
り除去し、次いでその残留物をシリカでクロマト
グラフイー(溶離剤:クロロホルム−アセトン−
トリエチルアミン8/1/1)することにより精
製し、4.7gの所期化合物を得た。これはそのま
ま次の工程に用いる。 工程B:1,3−ジヒドロ−4−〔2−(1−メチ
ルエチルアミノ)−1−ヒドロキシエチル〕−
2H−インドール−2−オン及びその塩酸塩 上で得た化合物を200c.c.の1N塩酸中で不活性雰
囲気下に20時間かきまぜ続け、200c.c.の水を加え、
水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性となし、酢
酸エチルで抽出し、50℃で減圧乾固させ、3.7g
の所期化合物を得た。 塩酸塩の形成 上記の塩基を10c.c.のイソプロパノールと40c.c.の
酢酸エチルに溶解し、塩酸飽和酢酸エチル溶液を
加え、次いで結晶を分離する。単離した塩酸塩を
400c.c.のイソプロパノールと100c.c.のメタノールか
ら再結晶し、2.7g、次いで0.6gの所期化合物を
2回で得た。NP250℃。 分析:C13H18N2O2・HCl270.761 計算:C%57.67 H%7.07 N%10.35 C1%13.09 実測:C%57.5 H%7.0 N%10.3 Cl%13.1 出発物質として用いたα−〔(1−メチルエチ
ル)アミノメチル〕−1H−インドール−4−メタ
ノールは、ヨーロツパ特許出願第0076713号に記
載のように製造した。 例2:1,3−ジヒドロ−4−〔1−ヒドロキシ
−2−(プロピルアミノ)エチル〕−2H−イ
ンドール−2−オン及びその塩酸塩 工程A:3−クロル−α−〔(1−プロピル)アミ
ノメチル〕−1H−インドール−4−メタノー
ル 150c.c.の酢酸に溶解した7.5gのα−〔(1−プロ
ピル)アミノメチル〕−1H−インドール−4−メ
タノールと5gのN−クロルスクシンイミドを不
活性雰囲気下に30分間かきまぜ続ける。次いで混
合物を150c.c.の水で希釈し、水酸化ナトリウムを
加えてアルカリ性にする。水性相に炭酸カリウム
を飽和させ、酢酸エチルで抽出し、溶媒を除去
し、次いで残留物をシリカでクロマトグラフイー
(溶離剤:酢酸エチル−トリエチルアミン9/1)
により精製し、7gの所期化合物を得た(Rf=
0.30)。これはそのまま次の工程に用いる。 工程B:1,3−ジヒドロ−4−〔1−ヒドロキ
シ−2−(プロピルアミノ)エチル〕−2H−
インドール−2−オン及びその塩酸塩 上で得た化合物を300c.c.の1N塩酸中で不活性雰
囲気下に20時間かきまぜ続け、次いで水酸化ナト
リウムを加えてアルカリ性となす。水性相を炭酸
カリウムを加えて飽和させ、酢酸エチルで抽出
し、冷却し、過し、減圧下に乾固させる。3.8
gの所期塩基を得た。MP163℃ 塩酸塩の形成 上記の塩基を100c.c.のイソプロパノールに溶解
する。0〜5℃で過剰量の塩酸とイソプロパノー
ルを加え、次いで混合物を過し、液を減圧乾
燥し、200c.c.のエタノールと100c.c.のメタノールか
ら再結晶する。3.5g、次いで0.6gの所期化合物
を二回で得た。MP258℃。 分析:C13H19N2ClO2=270.761 計算:C%57.67 H%7.07 N%10.35 Cl%13.09 実測:C%57.5 H%7.1 N%10.3 Cl%13.1 出発物質のα−〔(1−プロピル)アミノメチ
ル〕−1H−インドール−4−メタノールは、ヨー
ロツパ特許出願第0076713号に記載のように製造
した。 例3:1,3−ジヒドロ−4−(1−ヒドロキシ
−2−(メチルアミノ)エチル)−2H−イン
ドール−2−オン及びその塩酸塩 工程A:3−クロル−α−〔(1−メチルアミノ)
メチル〕−1H−インドール−4−メタノール 6.5gのα−〔(1−メチルアミノ)メチル〕−
1H−インドール−4−メタノールと4.6gのN−
クロルスクシンイミドを120c.c.の酢酸中で不活性
雰囲気下に30分間かきまぜ続ける。次いでこの混
合物をほぼ150c.c.の水で希釈し、水酸化ナトリウ
ムを加えてアルカリ性となし、酢酸エチルで抽出
する。シリカでクロマトグラフイー(溶離液:ク
ロロホルム−メタノール−トリエチルアミン7/
2/1)することによつて精製した後、6.1gの
粗生成物を得た(Rf=0.45)。これはそのまま次
の工程に用いる。 工程B:1,3−ジヒドロ−4−(1−ヒドロキ
シ−2−(メチルアミノ)エチル)−2H−イ
ンドール−2−オン及びその塩酸塩 上で得た生成物を250c.c.の1N塩酸中で不活性雰
囲気下に20時間かきまぜ続け、次いで水酸化ナト
リウムを加えてアルカリ性となす。次いで水を除
去し、乾燥抽出物をクロロホルム−メタノール−
トリエチルアミン(7/2/1)混合物で溶解
し、過し、次いでシリカでクロマトグラフイー
し、上記と同じ溶媒混合物で溶離することによつ
て精製し、2.4gの所期化合物を得た。MP140
℃。 塩酸塩の形成 上記の塩基を200c.c.のイソプロパノールに溶解
する。過剰量の塩酸とイソプロパノールを加え、
その混合物を過し、減圧乾燥し、200c.c.のエタ
ノールと100c.c.のメタノールから再結晶すること
によつて、2gの所期化合物を得た。MP258
℃(分解)。 分析:C11H15N2ClO2=242.708 計算:C%54.44 H%6.23 N%11.54 Cl%14.61 実測:C%54.2 H%6.4 N%11.2 Cl%14.7 出発物質のα−(メチルアミノ)メチル−1H−
インドール−4−メタノールは、ヨーロツパ特許
出願第0076713号に記載のように製造される。 例4:1,3−ジヒドロ−4−〔(1−ヒドロキシ
−2−アミノ)エチル〕−2H−インドール−
2−オン塩酸塩 製造:α−(トリフルオルアセトアミドメチル)−
1H−インドール−4−メタノール 3.11gのトリフルオルチオ酢酸エチルと2c.c.の
ジメチルホルムアミド及び3.5gのα−(アミノメ
チル)−1H−インドール−4−メタノールを当量
のトリエチルアミンを含む20c.c.のジメチルホルム
アミド中の不活性雰囲気下に0℃で1時間かきま
ぜる。反応混合物を水中に注ぎ、エーテルで抽出
し、次いで有機相を水洗し、濃縮乾固し、その残
留物をクロロホルムで溶解する。生じた結晶を分
離し、4.66gの所期生成物を得た。 工程A:3−クロル−α−(トリフルオルアセト
アミドメチル)−1H−インドール−4−メタ
ノール 上記の製造で得た7.4gの生成物を4gのN−
クロルスクシンイミドと共に120c.c.の酢酸中で周
囲温度で30分間かきまぜる。次いでこの混合物を
水で希釈し、濃アンモニアを加えてアルカリ性と
なし、炭酸カリウムを飽和させ、酢酸エチルで抽
出した。その残留物を濃縮乾固させ、シリカでク
ロマトグラフイーし、ベンゼン−酢酸エチル混合
物(7−3)で溶離する。Rf=3.5の画分を分離
し、6.95gの所期生成物を得た。 工程B:1,3−ジヒドロ−4−〔(1−ヒドロキ
シ−2−アミノ)エチル〕−2H−インドール
−2−オン塩酸塩 6.95gの上で得た生成物と350c.c.の1N塩酸塩を
周囲温度で24時間かきまぜ、次いで1時間加熱還
流し、0〜+5℃に冷却し、水酸化ナトリウムを
加えてアルカリ性とする。水を50℃で減圧下に追
出し、その残留物をクロロホルム−メタノール混
合物(1/1)で溶解し、次いで過し、減圧下
に濃縮乾固する。その残留物をシリカでクロマト
グラフイーし、クロロホルム−メタノール−トリ
エチルアミン(7/2/1)混合物で溶離し、
800mgの生成物を得、これを70c.c.のイソプロパノ
ールに溶解する。塩酸を飽和させた過剰量のイソ
プロパノール溶液を加える。ほぼ35c.c.に濃縮し、
冷却し、分離した後、633.3mgの所期化合物を得
た。この生成物をアセトニトリル−メタノール混
合物(6/1)より再結晶する。MP270℃。 分析:C10H12N2O2=228.680 計算:C%52.52 H%5.73 N%12.25 Cl%15.5 実測:C%52.8 H%5.7 N%12.4 Cl%15.4 例5:1,3−ジヒドロ−4−〔(1−ヒドロキシ
−2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチ
ル〕−2H−インドール−2−オン塩酸塩 製造 工程a:α−(シクロプロピルカルボニルアミノ
メチル)−1H−インドール−4−メタノール 5.6gのα−(アミノメチル)−1H−インドール
−4−メタノールを100c.c.のテトラヒドロフラン
と8.9c.c.のトリエチルアミン中に含む溶液を0〜
+5℃に冷却する。3.6c.c.のシクロプロパンカル
ボン酸クロリドを30c.c.のテトラヒドロフランに溶
解したものを加え、この温度で30分間かきまぜ
る。水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、塩化ナト
リウム飽和水で洗い、乾燥し、減圧下に濃縮乾固
することによつて残留物となし、これをエーテル
で溶解し、6.7gの所期生成物を得た。MP=158
℃。 工程b:α−(シクロプロピルメチルアミノメチ
ル)−1H−インドール−4−メタノール 200c.c.のテトラヒドロフランに溶解した6.7gの
上記生成物に5.2gの水素化アルミニウムリチウ
ムをゆつくりと加え、1時間加熱還流し、次いで
0〜+5℃に冷却する。20%の水を含むテトラヒ
ドロフラン、次いで水を加えて過剰の水素化物を
分解し、酢酸エチルを加える。不溶物を別し、
デカンテーシヨンした後、酢酸エチル抽出を続け
る。一緒にした有機相を塩化ナトリウム飽和水で
洗い、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。その
残留物をシリカでクロマトグラフイーし、クロロ
ホルム−メタノール−トリエチルアミン(8/
1/1)混合物で溶離して5.5gの所期生成物を
得た。Rf=0.45。 工程A:3−クロル−α−(シクロプロピルメチ
ルアミノメチル)−1H−インドール−4−メ
タノール 3.7gの上記の製造で得た生成物、80c.c.の酢酸
及び2.4gのN−クロルスクシンイミドより出発
して例4の工程Aにおけるように実施し、1時間
かきまぜ、残留物をシリカでクロマトグラフイー
し、クロロホルム−メタノール−トリエチルアミ
ン(8/1/1)混合物で溶離した後、3.35gの
所期生成物を得た。Rf=0.50。 工程B:1,3−ジヒドロ−4−〔1−ヒドロキ
シ−2−(シクロプロピルメチルアミノ)エ
チル〕−2H−インドール−2−オン塩酸塩 3.35gの上で得た生成物と100c.c.の1N塩酸より
出発して例4の工程Bにおけるように実施し、そ
して加熱することなく周囲温度で20時間かきまぜ
る。水酸化ナトリウムでアルカリ性となし、炭酸
ナトリウムを加えて飽和させ、酢酸エチルで抽出
し、濃縮乾固した後、得られた残留物をエーテル
で溶解する。2.7gの生成物を得た。MP=163℃。
これを100c.c.の酢酸エチルと50c.c.のメタノールに
溶解し、塩酸飽和酢酸エチル溶液を加える。2.3
gの所期化合物を得た。MP=265℃。 分析:C14H18N2O2・HCl 計算:C%59.47 H%6.77 N%9.91 Cl%12.54 実測:C%59.2 H%6.8 N%9.6 Cl%12.6 例6:1,3−ジヒドロ−4−〔(1−ヒドロキシ
−2−ジプロピルアミノ)エチル〕−2H−イ
ンドール−2−オン及びその中性酒石酸塩 工程A:3−クロル−α−(ジプロピルアミノメ
チル)−1H−インドール−4−メタノール 5.62gのα−(ジプロピルアミノメチル)−1H
−インドール−4−メタノール、100c.c.の酢酸及
び3.25gのN−クロルスクシンイミドより出発し
て例4の工程Aにおけるように実施し、1時間か
きまぜ、シリカでクロマトグラフイーし、シクロ
ヘキサン−クロロホルム−トリエチルアミン
(6/3/1)混合物で溶離することによつて、
6.1gの所期生成物を得た。 工程B:1,3−ジヒドロ−4−〔(1−ヒドロキ
シ−2−ジプロピルアミノ)エチル〕−2H−
インドール−2−オン及びその中性酒石酸塩 6.1gの上で得た生成物より出発して例4の工
程Bにおけるように実施し、そして加熱しないで
周囲温度で20時間かきまぜる。その残留物をシリ
カでクロマトグラフイーし、シクロヘキサン−ク
ロロホルム−トリエチルアミン(6/3/1)混
合物で溶離し、4.4gの生成物を得た。MP=95
℃。これを200c.c.のイソプロパノールに溶解し、
2.4gの酒石酸を加え、全体を加熱還流する。再
び冷却し、分離した後、4gの所期化合物を得
た。MP=215℃。 分析:C36H54N4O10 計算:C%61.52 H%7.74 N%7.97 実測:C%61.3 H%7.7 N%8.0 例7:1,3−ジヒドロ−4−〔(1−ヒドロキシ
−2−エチルアミノ)エチル〕−2H−インド
ール−2−オン塩酸塩 製造 工程a:α−(アセトアミノメチル)−1H−イン
ドール−4−メタノール 3.04gのα−(アミノメチル)−1H−インドー
ル−4−メタノールを30c.c.のテトラヒドロフラン
と4.6c.c.のトリエチルアミンに溶解したものを−
5〜−10℃に冷却する。1.83c.c.の塩化アセチルを
加え、全体をこの温度で30分間かきまぜる。水で
希釈し、酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウム飽
和水で洗い、乾燥し、濃縮乾固させることによつ
て4.32gの残留物を得、これをクロロホルム−メ
タノール(9−1)混合物で溶離し、0.762gの
所期生成物を分離した。MP=99℃。 工程b:α−(エチルアミノメチル)−1H−イン
ドール−4−メタノール 100c.c.のテトラヒドロフランに溶解した2.84g
の上で製造した生成物と5gの水素化アルミニウ
ムリチウムより出発し、+5〜+10℃で例5の製
造の工程bにおけるように実施し、次いで反応が
完了するまで還流させる。残留物をシリカでクロ
マトグラフイーし、クロロホルム−メタノール−
トリエチルアミン(90/5/5)混合物で溶離し
て2.35gの所期生成物を分離した。 工程A:3−クロル−α−(エチルアミノメチル)
−1H−インドール−4−メタノール 5.18gの上記の製造で得た生成物を100c.c.の酢
酸に溶解したもの及び3.73gのN−クロルスクシ
ンイミドより出発して例4の工程Aにおけるよう
に実施し、そして20分間かきまぜる。残留物をシ
リカでクロマトグラフイーし、クロロホルム−メ
タノール−トリエチルアミン(8/1/1)混合
物で溶離して3.38gの所期生成物を得た。 工程B:1,3−ジヒドロ−4−〔(1−ヒドロキ
シ−2−エチルアミノ)エチル〕−2H−イン
ドール−2−オン塩酸塩 3.38gの上で得た生成物を100c.c.の1N塩酸中で
周囲温度に19時間かきまぜる。不溶物を過し、
液を冷却し、10c.c.の水酸化ナトリウムを加えて
アルカリ性となし、炭酸カリウムを飽和させる。
次いでこれを酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウ
ム飽和水で洗い、乾燥し、濃縮乾固し、2.4gの
生成物を得、これをシリカでクロマトグラフイー
し、クロロホルム−メタノール−トリエチルアミ
ン(8/1/1)混合物で溶離して1.95gの生成
物を得た。MP=166℃。これを40c.c.のイソプロ
パノールに溶解し、塩酸飽和イソプロパノール溶
液を加え、混合物を冷却し、1時間半かきまぜ
る。2.22gの塩酸塩を得、これをエタノール−メ
タノール(27/19)混合物より再結晶すると1.73
gの純粋な所期化合物が得られた。MP=263〜
265℃。 分析:C12H16N2O2・HCl 計算:C%56.14 H%6.67 N%10.91 Cl%13.80 実測:C%56.1 H%6.7 N%10.9 Cl%13.8 例 8 下記の処方に相当する錠剤を調製した。 1,3−ジヒドロ−4−〔(1−ヒドロキシ−2
−(1−メチルエチルアミノ)エチル〕−2H−イ
ンドール−2−オン塩酸塩 …10mg 補助剤 …1錠100mgとするに十分な量 (補助剤の詳細:ラクトース、でんぷん、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム) 例 9 下記の処方に相当する錠剤を調製した。 1,3−ジヒドロ−4−(1−ヒドロキシ−2
−(プロピルアミノ)エチル〕−2H−インドール
−2−オン塩酸塩 ……20mg 補助剤 ……1錠100mgとするに十分な量 (補助剤:ラクトース、でんぷん、タルク、ス
テアリン酸マグネシウム) 薬理学的活性 1) 血圧降下活性の決定 血圧降下活性は、体重約300gであつてネンブ
タール(静脈内経路で50mg/Kg)で麻酔させた
Wistar株の雄のラツトについて研究した。 試験化合物を頚静脈に静脈内投与した。頚動脈
の圧力を試験化合物の投与前後で測定した。 下記の表は、試験化合物の投与後の動脈圧力の
変化を対照初期動脈圧力についての%として示
す。
を表わす) の化合物(ヨーロツパ特許出願第0076713号に記
載)は、次式(A) の化合物(上記のヨーロツパ特許出願に記載)を
ハロゲン化アシル、例えば塩化アセチル又はプロ
ピオニルと反応させ、次いで得られた化合物を例
えば水素化アルミニウムリチウムを作用させて還
示することによつて製造することができる。 下記の例は本発明を例示するもので、これを何
ら制限しない。 例1:1,3−ジヒドロ−4−〔2−(1−メチル
エチルアミノ)−1−ヒドロキシエチル〕−
2H−インドール−2−オン及びその塩酸塩 工程A:3−クロル−α−〔(1−メチルエチ
ル)アミノメチル〕−1H−インドール−4−
メタノール 4.9gのα−〔(1−メチルエチル)アミノメチ
ル〕−1H−インドール−4−メタノールと3.3g
のN−クロルスクシンイミドを110c.c.の酢酸中で
不活性雰囲気下に30分間かきまぜ続け、次いで水
で希釈し、水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性
となし、酢酸エチルで抽出する。溶媒を蒸留によ
り除去し、次いでその残留物をシリカでクロマト
グラフイー(溶離剤:クロロホルム−アセトン−
トリエチルアミン8/1/1)することにより精
製し、4.7gの所期化合物を得た。これはそのま
ま次の工程に用いる。 工程B:1,3−ジヒドロ−4−〔2−(1−メチ
ルエチルアミノ)−1−ヒドロキシエチル〕−
2H−インドール−2−オン及びその塩酸塩 上で得た化合物を200c.c.の1N塩酸中で不活性雰
囲気下に20時間かきまぜ続け、200c.c.の水を加え、
水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性となし、酢
酸エチルで抽出し、50℃で減圧乾固させ、3.7g
の所期化合物を得た。 塩酸塩の形成 上記の塩基を10c.c.のイソプロパノールと40c.c.の
酢酸エチルに溶解し、塩酸飽和酢酸エチル溶液を
加え、次いで結晶を分離する。単離した塩酸塩を
400c.c.のイソプロパノールと100c.c.のメタノールか
ら再結晶し、2.7g、次いで0.6gの所期化合物を
2回で得た。NP250℃。 分析:C13H18N2O2・HCl270.761 計算:C%57.67 H%7.07 N%10.35 C1%13.09 実測:C%57.5 H%7.0 N%10.3 Cl%13.1 出発物質として用いたα−〔(1−メチルエチ
ル)アミノメチル〕−1H−インドール−4−メタ
ノールは、ヨーロツパ特許出願第0076713号に記
載のように製造した。 例2:1,3−ジヒドロ−4−〔1−ヒドロキシ
−2−(プロピルアミノ)エチル〕−2H−イ
ンドール−2−オン及びその塩酸塩 工程A:3−クロル−α−〔(1−プロピル)アミ
ノメチル〕−1H−インドール−4−メタノー
ル 150c.c.の酢酸に溶解した7.5gのα−〔(1−プロ
ピル)アミノメチル〕−1H−インドール−4−メ
タノールと5gのN−クロルスクシンイミドを不
活性雰囲気下に30分間かきまぜ続ける。次いで混
合物を150c.c.の水で希釈し、水酸化ナトリウムを
加えてアルカリ性にする。水性相に炭酸カリウム
を飽和させ、酢酸エチルで抽出し、溶媒を除去
し、次いで残留物をシリカでクロマトグラフイー
(溶離剤:酢酸エチル−トリエチルアミン9/1)
により精製し、7gの所期化合物を得た(Rf=
0.30)。これはそのまま次の工程に用いる。 工程B:1,3−ジヒドロ−4−〔1−ヒドロキ
シ−2−(プロピルアミノ)エチル〕−2H−
インドール−2−オン及びその塩酸塩 上で得た化合物を300c.c.の1N塩酸中で不活性雰
囲気下に20時間かきまぜ続け、次いで水酸化ナト
リウムを加えてアルカリ性となす。水性相を炭酸
カリウムを加えて飽和させ、酢酸エチルで抽出
し、冷却し、過し、減圧下に乾固させる。3.8
gの所期塩基を得た。MP163℃ 塩酸塩の形成 上記の塩基を100c.c.のイソプロパノールに溶解
する。0〜5℃で過剰量の塩酸とイソプロパノー
ルを加え、次いで混合物を過し、液を減圧乾
燥し、200c.c.のエタノールと100c.c.のメタノールか
ら再結晶する。3.5g、次いで0.6gの所期化合物
を二回で得た。MP258℃。 分析:C13H19N2ClO2=270.761 計算:C%57.67 H%7.07 N%10.35 Cl%13.09 実測:C%57.5 H%7.1 N%10.3 Cl%13.1 出発物質のα−〔(1−プロピル)アミノメチ
ル〕−1H−インドール−4−メタノールは、ヨー
ロツパ特許出願第0076713号に記載のように製造
した。 例3:1,3−ジヒドロ−4−(1−ヒドロキシ
−2−(メチルアミノ)エチル)−2H−イン
ドール−2−オン及びその塩酸塩 工程A:3−クロル−α−〔(1−メチルアミノ)
メチル〕−1H−インドール−4−メタノール 6.5gのα−〔(1−メチルアミノ)メチル〕−
1H−インドール−4−メタノールと4.6gのN−
クロルスクシンイミドを120c.c.の酢酸中で不活性
雰囲気下に30分間かきまぜ続ける。次いでこの混
合物をほぼ150c.c.の水で希釈し、水酸化ナトリウ
ムを加えてアルカリ性となし、酢酸エチルで抽出
する。シリカでクロマトグラフイー(溶離液:ク
ロロホルム−メタノール−トリエチルアミン7/
2/1)することによつて精製した後、6.1gの
粗生成物を得た(Rf=0.45)。これはそのまま次
の工程に用いる。 工程B:1,3−ジヒドロ−4−(1−ヒドロキ
シ−2−(メチルアミノ)エチル)−2H−イ
ンドール−2−オン及びその塩酸塩 上で得た生成物を250c.c.の1N塩酸中で不活性雰
囲気下に20時間かきまぜ続け、次いで水酸化ナト
リウムを加えてアルカリ性となす。次いで水を除
去し、乾燥抽出物をクロロホルム−メタノール−
トリエチルアミン(7/2/1)混合物で溶解
し、過し、次いでシリカでクロマトグラフイー
し、上記と同じ溶媒混合物で溶離することによつ
て精製し、2.4gの所期化合物を得た。MP140
℃。 塩酸塩の形成 上記の塩基を200c.c.のイソプロパノールに溶解
する。過剰量の塩酸とイソプロパノールを加え、
その混合物を過し、減圧乾燥し、200c.c.のエタ
ノールと100c.c.のメタノールから再結晶すること
によつて、2gの所期化合物を得た。MP258
℃(分解)。 分析:C11H15N2ClO2=242.708 計算:C%54.44 H%6.23 N%11.54 Cl%14.61 実測:C%54.2 H%6.4 N%11.2 Cl%14.7 出発物質のα−(メチルアミノ)メチル−1H−
インドール−4−メタノールは、ヨーロツパ特許
出願第0076713号に記載のように製造される。 例4:1,3−ジヒドロ−4−〔(1−ヒドロキシ
−2−アミノ)エチル〕−2H−インドール−
2−オン塩酸塩 製造:α−(トリフルオルアセトアミドメチル)−
1H−インドール−4−メタノール 3.11gのトリフルオルチオ酢酸エチルと2c.c.の
ジメチルホルムアミド及び3.5gのα−(アミノメ
チル)−1H−インドール−4−メタノールを当量
のトリエチルアミンを含む20c.c.のジメチルホルム
アミド中の不活性雰囲気下に0℃で1時間かきま
ぜる。反応混合物を水中に注ぎ、エーテルで抽出
し、次いで有機相を水洗し、濃縮乾固し、その残
留物をクロロホルムで溶解する。生じた結晶を分
離し、4.66gの所期生成物を得た。 工程A:3−クロル−α−(トリフルオルアセト
アミドメチル)−1H−インドール−4−メタ
ノール 上記の製造で得た7.4gの生成物を4gのN−
クロルスクシンイミドと共に120c.c.の酢酸中で周
囲温度で30分間かきまぜる。次いでこの混合物を
水で希釈し、濃アンモニアを加えてアルカリ性と
なし、炭酸カリウムを飽和させ、酢酸エチルで抽
出した。その残留物を濃縮乾固させ、シリカでク
ロマトグラフイーし、ベンゼン−酢酸エチル混合
物(7−3)で溶離する。Rf=3.5の画分を分離
し、6.95gの所期生成物を得た。 工程B:1,3−ジヒドロ−4−〔(1−ヒドロキ
シ−2−アミノ)エチル〕−2H−インドール
−2−オン塩酸塩 6.95gの上で得た生成物と350c.c.の1N塩酸塩を
周囲温度で24時間かきまぜ、次いで1時間加熱還
流し、0〜+5℃に冷却し、水酸化ナトリウムを
加えてアルカリ性とする。水を50℃で減圧下に追
出し、その残留物をクロロホルム−メタノール混
合物(1/1)で溶解し、次いで過し、減圧下
に濃縮乾固する。その残留物をシリカでクロマト
グラフイーし、クロロホルム−メタノール−トリ
エチルアミン(7/2/1)混合物で溶離し、
800mgの生成物を得、これを70c.c.のイソプロパノ
ールに溶解する。塩酸を飽和させた過剰量のイソ
プロパノール溶液を加える。ほぼ35c.c.に濃縮し、
冷却し、分離した後、633.3mgの所期化合物を得
た。この生成物をアセトニトリル−メタノール混
合物(6/1)より再結晶する。MP270℃。 分析:C10H12N2O2=228.680 計算:C%52.52 H%5.73 N%12.25 Cl%15.5 実測:C%52.8 H%5.7 N%12.4 Cl%15.4 例5:1,3−ジヒドロ−4−〔(1−ヒドロキシ
−2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチ
ル〕−2H−インドール−2−オン塩酸塩 製造 工程a:α−(シクロプロピルカルボニルアミノ
メチル)−1H−インドール−4−メタノール 5.6gのα−(アミノメチル)−1H−インドール
−4−メタノールを100c.c.のテトラヒドロフラン
と8.9c.c.のトリエチルアミン中に含む溶液を0〜
+5℃に冷却する。3.6c.c.のシクロプロパンカル
ボン酸クロリドを30c.c.のテトラヒドロフランに溶
解したものを加え、この温度で30分間かきまぜ
る。水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、塩化ナト
リウム飽和水で洗い、乾燥し、減圧下に濃縮乾固
することによつて残留物となし、これをエーテル
で溶解し、6.7gの所期生成物を得た。MP=158
℃。 工程b:α−(シクロプロピルメチルアミノメチ
ル)−1H−インドール−4−メタノール 200c.c.のテトラヒドロフランに溶解した6.7gの
上記生成物に5.2gの水素化アルミニウムリチウ
ムをゆつくりと加え、1時間加熱還流し、次いで
0〜+5℃に冷却する。20%の水を含むテトラヒ
ドロフラン、次いで水を加えて過剰の水素化物を
分解し、酢酸エチルを加える。不溶物を別し、
デカンテーシヨンした後、酢酸エチル抽出を続け
る。一緒にした有機相を塩化ナトリウム飽和水で
洗い、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。その
残留物をシリカでクロマトグラフイーし、クロロ
ホルム−メタノール−トリエチルアミン(8/
1/1)混合物で溶離して5.5gの所期生成物を
得た。Rf=0.45。 工程A:3−クロル−α−(シクロプロピルメチ
ルアミノメチル)−1H−インドール−4−メ
タノール 3.7gの上記の製造で得た生成物、80c.c.の酢酸
及び2.4gのN−クロルスクシンイミドより出発
して例4の工程Aにおけるように実施し、1時間
かきまぜ、残留物をシリカでクロマトグラフイー
し、クロロホルム−メタノール−トリエチルアミ
ン(8/1/1)混合物で溶離した後、3.35gの
所期生成物を得た。Rf=0.50。 工程B:1,3−ジヒドロ−4−〔1−ヒドロキ
シ−2−(シクロプロピルメチルアミノ)エ
チル〕−2H−インドール−2−オン塩酸塩 3.35gの上で得た生成物と100c.c.の1N塩酸より
出発して例4の工程Bにおけるように実施し、そ
して加熱することなく周囲温度で20時間かきまぜ
る。水酸化ナトリウムでアルカリ性となし、炭酸
ナトリウムを加えて飽和させ、酢酸エチルで抽出
し、濃縮乾固した後、得られた残留物をエーテル
で溶解する。2.7gの生成物を得た。MP=163℃。
これを100c.c.の酢酸エチルと50c.c.のメタノールに
溶解し、塩酸飽和酢酸エチル溶液を加える。2.3
gの所期化合物を得た。MP=265℃。 分析:C14H18N2O2・HCl 計算:C%59.47 H%6.77 N%9.91 Cl%12.54 実測:C%59.2 H%6.8 N%9.6 Cl%12.6 例6:1,3−ジヒドロ−4−〔(1−ヒドロキシ
−2−ジプロピルアミノ)エチル〕−2H−イ
ンドール−2−オン及びその中性酒石酸塩 工程A:3−クロル−α−(ジプロピルアミノメ
チル)−1H−インドール−4−メタノール 5.62gのα−(ジプロピルアミノメチル)−1H
−インドール−4−メタノール、100c.c.の酢酸及
び3.25gのN−クロルスクシンイミドより出発し
て例4の工程Aにおけるように実施し、1時間か
きまぜ、シリカでクロマトグラフイーし、シクロ
ヘキサン−クロロホルム−トリエチルアミン
(6/3/1)混合物で溶離することによつて、
6.1gの所期生成物を得た。 工程B:1,3−ジヒドロ−4−〔(1−ヒドロキ
シ−2−ジプロピルアミノ)エチル〕−2H−
インドール−2−オン及びその中性酒石酸塩 6.1gの上で得た生成物より出発して例4の工
程Bにおけるように実施し、そして加熱しないで
周囲温度で20時間かきまぜる。その残留物をシリ
カでクロマトグラフイーし、シクロヘキサン−ク
ロロホルム−トリエチルアミン(6/3/1)混
合物で溶離し、4.4gの生成物を得た。MP=95
℃。これを200c.c.のイソプロパノールに溶解し、
2.4gの酒石酸を加え、全体を加熱還流する。再
び冷却し、分離した後、4gの所期化合物を得
た。MP=215℃。 分析:C36H54N4O10 計算:C%61.52 H%7.74 N%7.97 実測:C%61.3 H%7.7 N%8.0 例7:1,3−ジヒドロ−4−〔(1−ヒドロキシ
−2−エチルアミノ)エチル〕−2H−インド
ール−2−オン塩酸塩 製造 工程a:α−(アセトアミノメチル)−1H−イン
ドール−4−メタノール 3.04gのα−(アミノメチル)−1H−インドー
ル−4−メタノールを30c.c.のテトラヒドロフラン
と4.6c.c.のトリエチルアミンに溶解したものを−
5〜−10℃に冷却する。1.83c.c.の塩化アセチルを
加え、全体をこの温度で30分間かきまぜる。水で
希釈し、酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウム飽
和水で洗い、乾燥し、濃縮乾固させることによつ
て4.32gの残留物を得、これをクロロホルム−メ
タノール(9−1)混合物で溶離し、0.762gの
所期生成物を分離した。MP=99℃。 工程b:α−(エチルアミノメチル)−1H−イン
ドール−4−メタノール 100c.c.のテトラヒドロフランに溶解した2.84g
の上で製造した生成物と5gの水素化アルミニウ
ムリチウムより出発し、+5〜+10℃で例5の製
造の工程bにおけるように実施し、次いで反応が
完了するまで還流させる。残留物をシリカでクロ
マトグラフイーし、クロロホルム−メタノール−
トリエチルアミン(90/5/5)混合物で溶離し
て2.35gの所期生成物を分離した。 工程A:3−クロル−α−(エチルアミノメチル)
−1H−インドール−4−メタノール 5.18gの上記の製造で得た生成物を100c.c.の酢
酸に溶解したもの及び3.73gのN−クロルスクシ
ンイミドより出発して例4の工程Aにおけるよう
に実施し、そして20分間かきまぜる。残留物をシ
リカでクロマトグラフイーし、クロロホルム−メ
タノール−トリエチルアミン(8/1/1)混合
物で溶離して3.38gの所期生成物を得た。 工程B:1,3−ジヒドロ−4−〔(1−ヒドロキ
シ−2−エチルアミノ)エチル〕−2H−イン
ドール−2−オン塩酸塩 3.38gの上で得た生成物を100c.c.の1N塩酸中で
周囲温度に19時間かきまぜる。不溶物を過し、
液を冷却し、10c.c.の水酸化ナトリウムを加えて
アルカリ性となし、炭酸カリウムを飽和させる。
次いでこれを酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウ
ム飽和水で洗い、乾燥し、濃縮乾固し、2.4gの
生成物を得、これをシリカでクロマトグラフイー
し、クロロホルム−メタノール−トリエチルアミ
ン(8/1/1)混合物で溶離して1.95gの生成
物を得た。MP=166℃。これを40c.c.のイソプロ
パノールに溶解し、塩酸飽和イソプロパノール溶
液を加え、混合物を冷却し、1時間半かきまぜ
る。2.22gの塩酸塩を得、これをエタノール−メ
タノール(27/19)混合物より再結晶すると1.73
gの純粋な所期化合物が得られた。MP=263〜
265℃。 分析:C12H16N2O2・HCl 計算:C%56.14 H%6.67 N%10.91 Cl%13.80 実測:C%56.1 H%6.7 N%10.9 Cl%13.8 例 8 下記の処方に相当する錠剤を調製した。 1,3−ジヒドロ−4−〔(1−ヒドロキシ−2
−(1−メチルエチルアミノ)エチル〕−2H−イ
ンドール−2−オン塩酸塩 …10mg 補助剤 …1錠100mgとするに十分な量 (補助剤の詳細:ラクトース、でんぷん、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム) 例 9 下記の処方に相当する錠剤を調製した。 1,3−ジヒドロ−4−(1−ヒドロキシ−2
−(プロピルアミノ)エチル〕−2H−インドール
−2−オン塩酸塩 ……20mg 補助剤 ……1錠100mgとするに十分な量 (補助剤:ラクトース、でんぷん、タルク、ス
テアリン酸マグネシウム) 薬理学的活性 1) 血圧降下活性の決定 血圧降下活性は、体重約300gであつてネンブ
タール(静脈内経路で50mg/Kg)で麻酔させた
Wistar株の雄のラツトについて研究した。 試験化合物を頚静脈に静脈内投与した。頚動脈
の圧力を試験化合物の投与前後で測定した。 下記の表は、試験化合物の投与後の動脈圧力の
変化を対照初期動脈圧力についての%として示
す。
【表】
2) 抗潰瘍活性の決定
Guth氏(P.H.Guth氏他、
Gastroenterology1979、76、88−93、「ラツトに
おける局所的アスピリン+HClによる胃部病変」)
により修正されたShay氏の方法により試験を行
う。体重が約250gで、48時間飼料を与えないが
水は飲めるようにした雄のSpargue−Dawley種
のラツトを用いた。幽門の結紮をハロサンによる
軽い麻酔下で行い、1時間後に15%の1N塩酸を
含有するアスピリンの0.25%カルボキシメチルセ
ルロース懸濁液を200mg/Kgの薬量で経口投与し
た。2時間後に動物を殺し、それらの胃を切除
し、検査する。それぞれの潰瘍性病変部を下記の
ように評価する。 0.5:0.5mm未満の潰瘍 1 :0.5〜1mmの潰瘍 2 :1〜2mmの潰瘍 3 :2〜3mmの潰瘍 評点の合計をそれぞれの胃について計算し、各
動物ロツトに対して平均評点を求める。 被検化合物は、結紮の1時間前に経口投与し
た。 例2の化合物は、0.4mg/Kgの薬量で処理動物
に60%の保護を与えた。 3) 抗炎症活性の決定 抗炎症活性は、カラジーナンにより引起される
ラツテにおける足底浮腫に対する試験により測定
した。カラジーナンの1%無菌懸濁物0.05mlを、
体重130〜150gの雄ラツトに後足の脛骨足根骨の
関節に投与した。同時に、被検化合物を0.25%カ
ルボキシメチルセルロース及び0.02%ツイーンの
懸濁物として経口投与した。 足の体積を投与前、次いで2時間後、4時間
後、6時間後、8時間後及び24時間後に測定し
た。 炎症の強さは、カラジーナンの注射後4〜6時
間で最高であつた。処置動物及び対照動物の足の
体積における差は、薬剤の抗炎症作用の証拠を示
す。 例1の化合物は、0.4mg/Kgの薬量で処理動物
に対して61%の保護を与えた。 4) 急性毒性の研究 各種の被検化合物の致死量LDpをマウスに経口
投与した後に評価した。 LDpは、8日間で何ら死亡させない最高薬量で
ある。 上記の結果が得られた。
Gastroenterology1979、76、88−93、「ラツトに
おける局所的アスピリン+HClによる胃部病変」)
により修正されたShay氏の方法により試験を行
う。体重が約250gで、48時間飼料を与えないが
水は飲めるようにした雄のSpargue−Dawley種
のラツトを用いた。幽門の結紮をハロサンによる
軽い麻酔下で行い、1時間後に15%の1N塩酸を
含有するアスピリンの0.25%カルボキシメチルセ
ルロース懸濁液を200mg/Kgの薬量で経口投与し
た。2時間後に動物を殺し、それらの胃を切除
し、検査する。それぞれの潰瘍性病変部を下記の
ように評価する。 0.5:0.5mm未満の潰瘍 1 :0.5〜1mmの潰瘍 2 :1〜2mmの潰瘍 3 :2〜3mmの潰瘍 評点の合計をそれぞれの胃について計算し、各
動物ロツトに対して平均評点を求める。 被検化合物は、結紮の1時間前に経口投与し
た。 例2の化合物は、0.4mg/Kgの薬量で処理動物
に60%の保護を与えた。 3) 抗炎症活性の決定 抗炎症活性は、カラジーナンにより引起される
ラツテにおける足底浮腫に対する試験により測定
した。カラジーナンの1%無菌懸濁物0.05mlを、
体重130〜150gの雄ラツトに後足の脛骨足根骨の
関節に投与した。同時に、被検化合物を0.25%カ
ルボキシメチルセルロース及び0.02%ツイーンの
懸濁物として経口投与した。 足の体積を投与前、次いで2時間後、4時間
後、6時間後、8時間後及び24時間後に測定し
た。 炎症の強さは、カラジーナンの注射後4〜6時
間で最高であつた。処置動物及び対照動物の足の
体積における差は、薬剤の抗炎症作用の証拠を示
す。 例1の化合物は、0.4mg/Kgの薬量で処理動物
に対して61%の保護を与えた。 4) 急性毒性の研究 各種の被検化合物の致死量LDpをマウスに経口
投与した後に評価した。 LDpは、8日間で何ら死亡させない最高薬量で
ある。 上記の結果が得られた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 次の一般式() [ここで、Rは水素原子、1〜6個の炭素原子
を含有するアルキル基又は7〜10個の炭素原子を
含有するフエニルアルキル基を表わし、 R1及びR2は、それぞれ、水素原子又は1〜8
個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アル
キル基(これは、メチル基の場合を除いて、1個
若しくは数個のハロゲン原子又は1個若しくは数
個のヒドロキシル、アリール若しくはアリールオ
キシ基(アリール核上に置換基を有してもよい)
で置換されていてもよい)を表わすか、或いは R1及びR2は、それぞれ、3〜7個の炭素原子
を含有するシクロアルキル基、4〜7個の炭素原
子を含有するシクロアルキルアルキル基又は3〜
6個の炭素原子を含有するアルケニル若しくはア
ルキニル基を表す] に相当する1,3−ジヒドロ−4−(1−ヒドロ
キシ−2−アミノエチル)−2H−インドール−2
−オンの誘導体並びにそれらの無機または有機酸
との付加塩。 2 Rが水素原子又は1〜3個の炭素原子を含有
するアルキル基を表わし、R1及びR2がそれぞれ
水素原子又は1〜8個の炭素原子を含有する線状
若しくは分岐状アルキル基(これは置換されてい
てもよい)を表わすことを特徴とする特許請求の
範囲の第1項記載の式()により規定される
1,3−ジヒドロ−4−(1−ヒドロキシ−2−
アミノエチル)−2H−インドール−2−オンの新
誘導体並びにそれらの無機又は有機酸との付加
塩。 3 Rが水素原子を表わし、R1及びR2がそれぞ
れ水素原子又は1〜8個の炭素原子を含有する線
状若しくは分岐状アルキル基(これはフエニル又
はフエノキシ基(これらの基自体はハロゲン原子
で置換されていてもよい)で置換されていてもよ
い)を表わすことを特徴とする特許請求の範囲第
2項記載の1,3−ジヒドロ−4−(1−ヒドロ
キシ−2−アミノエチル)−2H−インドール−2
−オンの新誘導体並びにそれらの無機又は有機酸
との付加塩。 4 1,3−ジヒドロ−4−[1−ヒドロキシ−
2−(1−メチルエチルアミノ)エチル]−2H−
インドール−2−オン並びにその無機又は有機酸
との付加塩である特許請求の範囲第1項記載の化
合物。 5 次の一般式() [ここで、Rは水素原子、1〜6個の炭素原子
を含有するアルキル基又は7〜10個の炭素原子を
含有するフエニルアルキル基を表わし、 R1及びR2は、それぞれ、水素原子又は1〜8
個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アル
キル基(これは、メチル基の場合を除いて、1個
若しくは数個のハロゲン原子又は1個若しくは数
個のヒドロキシル、アリール若しくはアリールオ
キシ基(アリール核上に置換基を有してもよい)
で置換されていてもよい)を表わすか、或いは R1及びR2は、それぞれ、3〜7個の炭素原子
を含有するシクロアルキル基、4〜7個の炭素原
子を含有するシクロアルキルアルキル基又は3〜
6個の炭素原子を含有するアルケニル若しくはア
ルキニル基を表す] に相当する1,3−ジヒドロ−4−(1−ヒドロ
キシ−2−アミノエチル)−2H−インドール−2
−オンの誘導体並びにそれらの無機又は有機酸と
の付加塩を製造するにあたり、次式() (ここで、R,R1及びR2は先に示した意味を
有する) の化合物にハロゲン化剤を作用させて次式() (ここで、Halはハロゲン原子を表わし、R,
R1及びR2は先に示した意味を有する) の化合物を得、この化合物を加水分解して次式
() (ここでR,R1及びR2は先に示した意味を有
する) の化合物を得、この化合物を単離し、所望ならば
これを塩形成することを特徴とする式()の誘
導体並びにそれらの塩の製造法。 6 ハロゲン化剤がN−ハロスクシンイミドであ
り、そして加水分解が水溶液状の無機酸により行
われることを特徴とする特許請求の範囲第5項記
載の製造法。 7 次の一般式() [ここで、Rは水素原子、1〜6個の炭素原子
を含有するアルキル基又は7〜10個の炭素原子を
含有するフエニルアルキル基を表わし、 R1及びR2は、それぞれ、水素原子又は1〜8
個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アル
キル基(これは、メチル基の場合を除いて、1個
若しくは数個のハロゲン原子又は1個若しくは数
個のヒドロキシル、アリール若しくはアリールオ
キシ基(アリール核上に置換基を有してもよい)
で置換されていてもよい)を表わすか、或いは R1及びR2は、それぞれ、3〜7個の炭素原子
を含有するシクロアルキル基、4〜7個の炭素原
子を含有するシクロアルキルアルキル基又は3〜
6個の炭素原子を含有するアルケニル若しくはア
ルキニル基を表す] に相当する1,3−ジヒドロ−4−(1−ヒドロ
キシ−2−アミノエチル)−2H−インドール−2
−オンの誘導体並びにそれらの製薬上許容できる
酸との付加塩の少なくとも1種を活性成分として
含有することを特徴とする高血圧治療用薬剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8209655A FR2528043A1 (fr) | 1982-06-03 | 1982-06-03 | Nouveaux derives de la 1,3-dihydro 4-/1-hydroxy-2-amino-ethyl/2h-indol-2-one, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
FR8209655 | 1982-06-03 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS58219161A JPS58219161A (ja) | 1983-12-20 |
JPH0344068B2 true JPH0344068B2 (ja) | 1991-07-04 |
Family
ID=9274590
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58098189A Granted JPS58219161A (ja) | 1982-06-03 | 1983-06-03 | 1,3−ジヒドロ−4−(1−ヒドロキシ−2−アミノエチル)−2h−インド−ル−2−オンの新誘導体、それらの塩類、それらの製造法、薬剤としての使用及びこれらを含有する組成物 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0099766B1 (ja) |
JP (1) | JPS58219161A (ja) |
AT (1) | ATE19066T1 (ja) |
CA (1) | CA1204445A (ja) |
DE (1) | DE3362894D1 (ja) |
FR (1) | FR2528043A1 (ja) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2558158B1 (fr) * | 1984-01-13 | 1986-05-16 | Roussel Uclaf | Derives de l'indole ethenyl phenol, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, compositions les renfermant et intermediaires |
FR2593176B2 (fr) * | 1986-01-21 | 1990-10-12 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du 4-phenylpropyl indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant. |
US4853408A (en) * | 1985-04-23 | 1989-08-01 | Roussel Uclaf | 4-phenylpropyl-indoles having antiarythmic activity |
FR2580638B1 (fr) * | 1985-04-23 | 1987-06-12 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du 4-phenylpropyl indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
FR2583047B1 (fr) * | 1985-06-05 | 1988-01-08 | Roussel Uclaf | Procede de preparation de derives du 4-phenylpropyl indole, et intermediaires |
FR2584070B1 (fr) * | 1985-06-27 | 1987-08-28 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'hydroxy alkoxy 4-phenyl propyl indole, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant. |
FR2608601B2 (fr) * | 1985-07-11 | 1989-04-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'indole carboxamide, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
FR2584713B1 (fr) * | 1985-07-11 | 1988-09-09 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'indole carboxamide, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
DE3788207T2 (de) * | 1986-12-19 | 1994-03-31 | Roussel Uclaf | Indol-Carboxamid-Derivate und ihre Salze, Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung, Anwendung als Heilmittel und Zusammenstellungen, die sie enthalten. |
FR2640266B2 (fr) * | 1988-07-12 | 1992-07-10 | Synthelabo | Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2634206B1 (fr) * | 1988-07-12 | 1992-05-15 | Synthelabo | Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2 et quinoleinones-2, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2688504B1 (fr) * | 1992-03-13 | 1995-05-05 | Synthelabo | Derives de 2-(piperidin-1-yl)ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique. |
US5776983A (en) * | 1993-12-21 | 1998-07-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Catecholamine surrogates useful as β3 agonists |
US5770615A (en) * | 1996-04-04 | 1998-06-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Catecholamine surrogates useful as β3 agonists |
FR2792313A1 (fr) * | 1999-04-13 | 2000-10-20 | Synthelabo | Derives de 2-aminoethyl-indole, leur preparation et leur application en therapeutique |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5318562A (en) * | 1976-08-02 | 1978-02-20 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Oxyindole derivatives |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1532210A (fr) * | 1963-06-21 | 1968-07-12 | Ici Ltd | Composés hétérocycliques et leur procédé de préparation |
FR2370472A2 (fr) * | 1976-11-10 | 1978-06-09 | Continental Pharma | Amino-alcool heterocyclique, son sel et son procede de preparation |
-
1982
- 1982-06-03 FR FR8209655A patent/FR2528043A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-06-01 AT AT83401104T patent/ATE19066T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-01 DE DE8383401104T patent/DE3362894D1/de not_active Expired
- 1983-06-01 EP EP83401104A patent/EP0099766B1/fr not_active Expired
- 1983-06-02 CA CA000429590A patent/CA1204445A/fr not_active Expired
- 1983-06-03 JP JP58098189A patent/JPS58219161A/ja active Granted
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5318562A (en) * | 1976-08-02 | 1978-02-20 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Oxyindole derivatives |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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CA1204445A (fr) | 1986-05-13 |
FR2528043A1 (fr) | 1983-12-09 |
ATE19066T1 (de) | 1986-04-15 |
DE3362894D1 (en) | 1986-05-15 |
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