SU878195A3

SU878195A3 - Способ получени замещенных производных N-/феноксиалкил/имидазола или их солей

Info

Publication number: SU878195A3
Application number: SU792854456A
Authority: SU
Inventors: Эдвард Кросс Питер; Питер Диккинсон Роджер
Original assignee: Пфайзер Корпорейшн (Фирма)
Priority date: 1978-12-13
Filing date: 1979-12-12
Publication date: 1981-10-30
Also published as: US4636500A; GR73003B; LU81985A1; JPS5585572A; YU301879A; AR227637A1; HU183016B; IT7941669A0; FI70888C; KR830001243B1; NL177749B; JPS585197B2; FR2444031B1; GB2038821B; ES8101556A1; US4602016A; ZA796708B; SE7910204L; SE444937B; KR830001242A

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ( Н-ФЕНОКСИЙЛКИЛ) ИМИДАЗОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ Изобретение относитс к способу получени новых замещенных производ ных N-(феноксиалкил)имидазола обще формулы ( где R - N02, CN, 50. НН. С -Сд-алканоил , CG,jR2- ,, OCH,,C02:R, CONHR, CHs CONHR OCH2.CONHR5, CON(R)2.,; CH2.CON(R)2 , (R4)2 , ,П2, /Z 9 WVH -wiivi /2. NHR, , тетразолил, СНд -тетразолыл или ОСН -тет . разолил; R - Н, С -С4-алкил, С -С -алкокс 2 или галоген; R - Н или С -С4-алкил; Н, С -С4-алкил, С - С -алка ноил, С -С -алкилсульфонил, СМ, бензоил или бензоилсульфонил , в которых.бензол ное кольцо может быть замещено одной или несколькими группами С -С -алкилами, С -С -алкокси, или CF, или галогеном;. R- С -С -алкил или два вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиролидино , пиперидино или морфолино; R - Н, С -С -алканоил, ,-алкоксикарбонил , карбамоил или С -Сд-алкилкарбамоил; п - 2 или 3, или их солей, обладающих биологической активностью, которые могут найти применение при лечении тромбозов, ишемического заболевани сердца, паралича , мигрени и сосудистых осложнений диабета. Известна реакци взаимодействи аминов с галогензвмещенными соединени ми ij. Цель изобретени - синтез новых соединений, обладающих ценными свойствами . Поставленна цель достигаетс основанным на известной реакции способом получени соединений формулы I, заключающимс во взаимодействии имидазола с гидридом щелочного металла и соединением общей формулы. Hal-iCH2)-0-, где n, R и R имеют вышеуказанные значени ; Hal - хлор, бром или йод, с вьоделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Полученный продукт выдел ют известными способами, например при по мощи удалени растворител под ваку умом, экстракцией или перекристалли зацией. Исходные соединени общей формулы I вл ютс в общем случае извес ными соединени ми или их можно получить из соответствующим образом замещенных фенолов в результате вза имодействи с гидридом натри и ари сульфонилоксиэтилом или пропилгалидом . Соединени общей формулы I селек тивно подавл ют активность фермента тромбоксан синтетазы, не оказыва ПС существу воздействи на активность ферментов простациклин синтетазы или цикло-оксигеназы. Поэтому эти соединени можно использовать при лечении в клинических услови х, основанном на разбалансе соотношени простациклин-тромбоксан Д. Испытываемое соединение предвари тельно инкубируют с ферменто1 1 в течение- 5 мин, а его способность подавл ть активность фермента, тромбоксан синтетазы измер ют при помощи вызванного компонентой ТХА2 снижени изометрического напр жени . При помощи испытани соединений так методом установлено, что они обладают селективной способностью подавл ть активность фермента тромбоксан синтетазы. Результаты таких, испытаний приведены в табл. 1, где даны мол рньт концентрации каждого соединени , пр которых набл1одают изменени на 50% действи соответствующего фермента на изометрическое напр жение, т.е. подавление на 50% активности такого фермента. Кроме того, приведены, отношени мол рных концентраций, кото рые оказывают ингибирующее воздействие на 50% на активность ферменто простациклин синтетазы и тромбоксан синтетазы. Эти результаты указывают на способность соединений оказывать ингибирующее действие на активность последнего фермента относительно первого. Данные, приведенные в табл. 1, п казывают, что все испытываемые соед нени оказывают 50%-ное ингибирующее действие на фермент тромбоксан ринтётазы при мол рной концентрации lOjOxlO и менее, а некоторые оказывают 50%-ное ннгибирующее действи при концентраци х 10 и менее. Из соединений, испытываемых на ингибирующее действие .на фермент цикло-оксигеназы, ни одно не оказывает 50%-ного йнгибирующего воздей-. стви при мол рных концентраци х 10 и менее; их спо- обность подавл ть активность этого фермента, по край- ней мере, в 4500 раз меньше, а в некоторых случа х более чем в 10000 раз меньше, чем их способность оказывать ингибирующее действие на Фермент тромбоксан синтетазы. Из соединений, испытываемых на ингибирующее действие на фермент простациклин синт.етазы, ни одно не оказывает 50%-ного ингибирующего действи при мол рных концентраци х, менее чем в 2000 раз превышающих мол рные концентрации, при которых они оказывают 50%-ное ингибирующее действие на фермент тромбоксан синтетазы, т.е. все они, по крайней мере, в 2000 раз оказывают более сильное ингибирующее действие на тромбоксан синтетазу , чем на простациклин синтетазу. Лабораторные анализы, проводимые с целью измерени ингибирующего действи на слипание тромбоцитов в крови человека, позвол ют сделать вывод об эффективности предлагаемых соединений при клиническом использовании в качестве противотромбозных агентов. В этих испытани х оба эффективных клинических агента, аспирин и сульфинпиразон, про вл ют ингибирующую активность в лабораторных услови х по отношению ко многим агрегирующим агентам. Проведено также несколько испытаний в реальных услови х на животных с целью оценки эффективности противотромбозной активности. Внутривенное введение арахидоновой кислоты приводит к гибели кроликов в результате слипани тромбоцитов крови и эмболии в легких. Снова оба эффективных клинических агента, аспирин и сульфинпиразон , предотвращают летальный исход у кроликов в результате инъекции. Сульфинпиразон предотвращает также агрегирование тромбоцитов крови во внешнем телесном круге абдоминальной аорты крысы. Пример 1. 4-Карбамоилфенокси )этилДимидазол. Гидрид натри (14,4 г, 50%-на суспензи в минеральном масле) остороАно добавл ют в перемешиваемый и охлаждаемый раствор амидазола (20,4г в сухом N , N-диметилформамиде (ЮОмл. После активного взаимодействи на начальной стадии смесь нагревают до , которые поддерживаютс. в течение 10 мин, а затем перемешивают при комнатной температуре еще в течение 1 ч. Затем добавл ют раствор 4-( 2-хлорэтокси бензамид (60,0 г в инимальном объеме .N,N-диметилфорамида и смесь нагревают до 100. С на 5,5 ч. Растворитель выпаривают, а остаток сливают в воду. Смесь экстрагируют несколько раз хлороформом, соединенные экстракты хлороформа

сушат над сульфатом магни и выпаривают с образованием смеси масла и твердого материала. .Смесь растирают в простом эфире, а твердый продукт собирают и кристаллизируют из смеси

метанола и этилацетата, в результа те чего образуетс (4-карбамоилфенокси ) этил имидазол (35,2 г), т.пл, 148-149°С.

Найдено, %s С 62,25) Н 5,61,

N 18,54;

Вычислено, 62,32; Н 5,67, N 18,17.

Примеры2-15. Соединени получают аналогично примеру 1, но вместо 4-(2-хлорэтокси ) бензамида используют соответствующим образом замещенный ( 2-хлорэтокси) бензол.

Характеристика полученных соединений приведена в табл. 2 и 3.

Пример 16. (4-Карбокс фенокси)этилj имидазол хлоргидрат.

Раствор 1-{ 2-С4-карбамоилфенокси )этил имидазола (4,5 г в 5 н. растворе сол ной кислоты (20 мл) наревают до на 2 ч, а затем ра твору даетс возможность охладитьс Полученное в результате твердое вещество отдел ют фильтрованием; им вл етс 1- 2- (4-карбоксифенокси зтил3 имидазол хлоргидрат (4,55 г), т.пл. 233-235°С (увеличиваетс до 239-241°С после кристаллизации из уксусной кислоты).

Найдено, % : С 53,93) Н 4,99,

N 10,91;

C-izH iNiO HCl

Вычислено,%: С 53,64; Н 4,88, N 10,43.

Пример 17, (2-карбоксфенокси )этил 3 имидазол хлоргидрат.

Раствор 1- 2-(2-этоксикарбонилфекси )этил3имидазола(5,1 г;, полученного в- результате обработки присоединенного малеиата гидратом окиси натри с последующим экстрагировани этилацетатом, в 5 н.растворе сол ной кислоты (30 мл нагревают в паровой бане в течение 8ч, а затем выпаривают. Остаток кристаллизируют из изопропанола, в результате чего

получают (2-карбоксифенокси)эт имидазол хлоргидрат .3,08 г, т.пл. 138-139°С,

Найдено, % : С 53,61) Н 4,88, N 10,46; C aHjiN Oj HCI

Вычислено,%: С 53,64; Н 4,88; N 10,43,

Пример 18. Хлоргидрат 1-имидазолил)этоксиЗ феноксиуксусной кислоты.

Раствор этил 4- 2- (l-имидазолил) зтокси -феноксиацетата (1,6 г), полученного в результате обработки присоединенного фумарата гидратом окиси натри с последующим экстрагированием этилацетатом, в 5 н,рас;Творе сол ной кислоты С10 мл наг .ревают на паровой бане в течение 18 ч, а затем выпаривают. Остаток кристаллизируют из ацетонитрила, результате чего образуетс хлоргидрат (1-имидаэолил)этоксиJ Феноксиуксусной кислоты Со,72 г, т.пл, 162-164 С, ,

Найдено, % : С 52,10/ Н 4,96, N 9,65J

Вычислено,%: С 52,27j Н 5,06, N 9,38,

Пример 19,Хлоргидрат -(1-имидазолил)этоксиj фенилацетат хлоргидрата (3,5 г в 5 н, растворе сол ной кислоты (20 мл ) нагревают в паровой бане в .течение 6 ч, а заг. тел«| выпаривают. Остаток кристаллизируетс из изопропанола, в результате чего образуетс хлоргидрат ( 1-имидазолил)этоксиЗ фенилуксусной кислоты, т.пл. 146-147 С.

Найдено, % : С 54,69, Н 5,25)

N 9,во;

«С1 , Вычислено,%: С 55,22; Н 5,35;

N 9,91.

Пример 20. (4-Карбокси-2-хлорфенокси этил имидазол .

Смесь (4-карбокси-2-хлорфеноксиэтил имидазола (115 мг) в воде (6,25 мл)нагревают в паровой бане в течение 18 ч. Полученный в результате раствор подкисл ют уксусной кислотой и выпаривают до малого объема. Твердое вещество отдел ют фильтрацией , промывают водой и кристаллизируют из воды, в результате чего образуетс 1- 2- (4-кар5окси-2-хлорфенокс1 этил имидазол (65 мг/, т. пл, 204 С,

На,йдено, % : С 53,44 Н 4,15, N 10,52; .H2YClN20-i

Вычислено,%: С 54,04, Н 4,16, N 10,51.

Пример 21. Хлоргидрат (3-карбоксифенокси)этил имидазола,

Смесь хлоргидрата (з-цианофенокси )этил имидазола (2,0 г) и 5 н, раствора гидрауа окиси натри нагревают на паровой бане в течение 6 ч, после чего образуетс прозрачный раствор . Раствор подкисл ют разбавленной сол ной кислотой и выпаривают досуха Остаток экстрагируют при помощи горЯ чей уксусной кислоты и раствор фильтруют и выпаривают. Затем кристаллизируют из уксусной кислоты, в результате чего образуетс хлоргидрат (З-карбоксифенокси этил имидазол, т.пл. 232-233 С.

Найдено, % : С 53,13; Н 4,69, N 10,68; CjifMiNj Og-HCl

Вычислено,: С 53,64; Н 4,88; N 10,43,

Пример 22. 1- 2-(4-Тетразол-5-ил-фенокси )этил имидазол.

Смесь 1-.2- {4-цианофенокси; этил) имидазолаХ2,1 г) , азида натри (3,25 г и хлорида аммони (,2,67г ) в сухом N N-диметилформамидае ( 26 мл) нагlesaroT в паровой бане в течение 22 ч Раствор выпаривают и остаток промывают хлороформом. Экстракт хлороформа ,фильтруют и выпаривают, а остаток кристаллизуют из водного раствора этанола, в результате чего образуетс 1- 2-(4-тетразол -5-ил-феноксн)этил имидазол(0,81 г), т.пл. 1аб-197 С.

Найдено, %: С 56,30; Н 4,76/ N 33,20, C zH iNfcO

Вычислено,%:С 56,24; Н 4,72,

N 32,80. .

Пример 23. (1-Имилазолил )этокси jфeнoкcиaцeтaмид,

Смесь свободного основани этил (1-имидазолил этокси феноксиацетата (1,0 г), этанола{10 мл) и концентрированного раствора аммиака (20 мл) выдерживают при комнатной температуре в течение 20 ч, после чего получают прозрачный раствор. Раствор выпаривают в остаток, кристаллизуют дважды из 2-бутанона, в результате чего образуетс (1-имидазолил} этокси феноксиацетамид (.0,38 г;, т.пл. 123-124°С.

Найдено, % : С 59,70, Н 5,77;

N 16,26,

Вычислено,%: С 59,76; Н 5,79)

N 16,08

Пример 24. 1- 2-(4г-М Метилкарбамоилфенокси ) этил имидазол,

Тионилхлорид (1,О мл добавл ют покапельно в перемеииваемую смесь { 4-карбоксифенокси )этилЗимидазо хлоргидрата (1,0 г) и сухого N N-диметилформамида ( 5 мл) при комнатной температуре. Полученный в результате прозрачный раствор перемешивают в течение 5 ч, покапельно добавл ют в перемешиваемый раствор 40%-ного водного раствора метиламина (20 мл) и полученную смесь выпаривают до сухости . Остаток затем помешают в воду и раствор подщелачивают добавлением бикарбоната натри . Смесь выпаривают и остаток экстрагируют гор чим этилацетатом. Экстракт фильтруют и выпаривают гор чим этилацетатом, в результате чего образуетс масло, которое затвердевает при выдерживании . Твердое вещество кристаллизуетс из этилацетата, в результате чего образуетс 1-12- Ц-М-метилкарбамоилфенокси )этил имидазол(О,68 г , т.пл. 132-133°С.,

Найдено, % : С 63,41; Н 6,14,

N 17,24;

с« н MaOi ,

Вычислено,%: С 63,6Gf Н 6,16,

N 17,13,

Пример 25. (4-N N-5Hметилкарбомоилфенокси )этил имидазрл.

Последовательна обработка. (4-карбоксифенокси )этил З-ИМидазол хлоргидрата С1,-0 г) тионилхлоридом (1/0 мл и 50%-ным водным раствором диметиламина (20 мл) согласно примеру

24дает (4-N N-диметилкарбамоилфенокси )этилДимидазол, который выдел етс в виде присоединенного Фумарата , т. пл. 113-115 С (из этилацетата ) .

Найдено, % : С 57,11; Н 5,52;

N 11,05;

. C H T jOi-C H O Вычислено,%: С 57,59; Н 5,64;

N 11,19.

Пример. 26. N-i.4-( 2-Имидазол-1-ил )этоксибензоил морфОлин.

Последовательна обработка (4-карбоксифенокси)этил.имидазола (1,4 г) тионилхлоридом (1,4 г) и морфолином (10 мл) согласно примеру

25дает (2-имидазол-1-ил)этоксибензоил морфолин , т.пл. 109-111°С

( из этилацетата) . Найдено , % : с 63,80, Н 6,401 N 13,87;

Вычислено,%: С 63,77; Н 6,36; N 13,94

Пример 27. (4-Сульфамоилфенокси )этилЗимидазол,

Пентахлорид Фосфора (2,08 г)добавл ют осторожно в хлорсульфоксилоту (2,91 г) и полученный в результате раствор охлаждают до 0° С. Далее в раствор добавл ют 1-(2- Феноксиэтил)имидазол (1,88 г)порци ми с тем, чтобы дать возможность выделитьс большому количеству газа после каждого добавлени . Смесь нагревают в паровой бане в течение 10 мин, охлаждают и сливают в смесь колотого льда и избьтточjToj-o количества концентрированного раствора аммиака. Полученное в результате липкое твердое вещество отдел ют Фильтрацией, промывают водой, высушивают под вакуумом и подвергают хромотографии на силикагеле. В ре .зультате э/шировани смесью хлороформа и метанола (4:1) получают смолу которую кристаллизуют после растира-. ни с несколькими миллилитрами этанола и получают (4-cyлъфaмoилфeнoкcи )этил имидaзoл (0,5 г), т.пл. 147,5-148,5С.

найдено, % : с 49,57; Н 4,93) N 15,36.

Пример 28. (4-Аг.шнофенокси )этил имидазол.

Железный порошок (6,0 г) добавл ют порци ми в теплый раствор 1-Г2- (4-нитрофенокси)этил имидазола (3,7 г) в 5 и. растворе сол ной кислоты (60 мл). Спуст 20. мин раствор охлаждают, подщелачивают при помощи разбавленного раствора гидрата окиси натри , смесь перемешивают с хлороформом и фильтруют V Слой хлореформа фильтрата отдел ют, сушат над сульфатом натри и выпаривают, в результате чего образуетс твердое вещество, которое кристаллизуетс : из смеси этидацетат/бензин и дает при этом (4-аминофенокси)этил} имидазол (2,25 г), т.пл. 91-92 С. Найдено, % : С 64,35J Н 6,401 N20 ,61; С,, H,., Вычислено,%: С 65,01; Н 6,45; N 20,68, Пример 29. 1-р-{4- Метокс карбониламинофенокси)этил}имидазол. Метилхлорформиат (0,5 г) добавл ют в перемешиваемый раствор 1-Г2- (4-аминофенокси)этил имидазола (1,6 г) в хлороформе (60 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем выпарива ют. Остаток раствор ют в воде и по щелачивают добавлением бикарбоната натри . Полученный в результате оса док отдел ют Фильтрацией, промывают водой и кристаллизуют из смеси мет нол/вода, в результате чего образуе с 1-С2-(4-метоксикабониламинофенок си)этил имидазол (1,13 г), т.пл. 152-153С. Найдено, % : С 59,77, Н 5,81; N 15,92; с зО - -- - н с 59,76; Вычислено,%: N 16,08. Пример 30. 1-Г2-(4-Уреидо нокси)этил имидазол. 1-С2-(4-Лминофенокси)этил имидазол (о,6 г) раствор ют в 1 н. растворе сол ной кислоты (8,0 мл), а затем добавл ют раствор цианата кал ( 0,3 г) в 1 мл воды. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 15 мин и полученное в результате твердое вещество отдел ют фильтрацией, промывают водой и крис таллизуют из воды, в результате чего образуетс l-t2-(4-ypeидoфeнoкcи )этил имидaзoл (0,6 г), т. пл. 199-;200с. С 58,20; н 5,70; Найдено, % N 23,06; Н Z С Н 5,73; Вычислено,%; N 22,75. 31. Хлордигидрат 1П -р и м е р - 2-(4-аминометилФенокси)этил имида Раствор (4-цианофенокси)эти имидазола (8,6 г)в сухом тетрагидр фуране (70 мл) добавл ют по ,капл м перемешиваемую Суспензию гидрида ал мини лити (3,8 г) в сухом тетраг рофуране (150 мл) при температуре дефлегмировани . Смесь перемешиваю в течение 3 ч при температуре лефл мировани , а затем в течение 18 ч комнатной температуре. Затем осторожно добавл ют воду (4 мл) и 16 м 1,25 н. раствора гидрата окиси нат Смесь фильтруют и фильтрат выпарив ют с образованием масла, которое подвергают хромртографии на силикагеле . Элюирование колонны смесью хлороформ/метанол (20:1) дает чистый продукт (5,7 г) в виде масла. Порцию Масла раствор ют в хлороформе и обрабатывают избыточным количеством газообразного хлористого водорода. Твердое вещество отдел ют фильтрацией и кристаллизуют из этанола, в результате чего образуетс хлордигидрат ( 4-аминометилфенокси )этил имидазола, т.пл. 216-217°С. Найдено, % : С 49,43| Н 5,94; N 14,бо; Вычислено, %: С 49,66; Н 5,91, N 14,48. Пример 32. 1- 2-л4-Лцетиламинометилфенокси )этил имидазол. 1-f2-(4-Лминометилфенокси)этилJ- имидазол (1,1 г) нагревают на паровой бане в течение 2 ч в смесьуксусной кислоты (10 мл) и уксусного ангидрида (1 мл). Раствор затем выпаривают и остаток раствбр ют в небольшом объеме воды. Полученный раствор подщелачивают при помощи бикарбоната натри , твердое вещество отдел ют фильтрацией, промывают водой и кристаллизуют из воды, в результате чего образуетс (4-ацетиламинометилфенокси )этил имидазол (0,70 г), т.пл.115-116°С. Пример 33. (4-уреидометилфенокси )этил имидазол. 1- 2-(4- минометилфенокси) этил имидазол (1,1 г) раствор ют в 1 н. растворе сол ной кислоты (7 мл), и раствор цианата кали (0,5 г) в 1 мл воды .добавл ют в полученный раствор. Раствор выдерживают при комнатной температуое в течение 30 мин, а затем нагревают на короткий промежуток времени до ЮсРс и охлаждают. Полученное твердое вещество отдел ют Фильтрацией и кристаллизуют дважды из воды, в результате чего получают 1- 4- ( 2-уреидометилфенокси) этил имидагс зол (0,33 г), т.пл. 198-199с. Найдено, % : С 58,24; Н 6,13/ N 21,96 q H,,g N2.0 2 Вычислено, %: С 59,98; Н 6,20, N 21,53. Пример 34. (4-Ацетилкарбамоилфенокси )этил имидаэол. N,М-Карбонилдиимидазол(4,9 г) раствор ют в сухом N,М-диметилформамиде (10 мл) и добавл ют уксусную кислоту (1,8 г) Растворперемешивают в течение 5 мин, а затем добавл ют 1-f2-(4-карбамоилфенокси)этил имлдазол (4,6 г). Раствор нагревают до температуры дефлегмировани , которую поддерживают в течение 3 ч, а затем. выпаривают. Остаток обрабатывают водным раствором бикарбоната натри и смесь экстрагируют несколько раз этилацетатом. Соединенные экстракты этилацетата промывают водой, сушат над сульфатом натри и выпари вают, в результате чего образуетс масло, которое подвергают хромотогр фии на силикагеле. Элюирование хлор фотэмом дает некоторые примеси. Даль нейшее Элюирование смесью хлороформ/метанол (50:1) дает твердое вещество, которое кристалли.зуетс из 2-бутанона, в результате чего получают (4-ацетилкарбамоилфенокси )этил}имидазол (0,9 г), т.пл. 164-1б5°С. Найдено,. % : С 61,28; Н 5,54; N 15,51; -( 5° Вычислено, %: С 61,53; Н 5,53, N 15,38. Пример 35. (4-Бензрил карбамоилфенокси)этилТимидазол. Обработка бензойной кислоты N,Nкарбонклдиимидозолом и (4-карбамоилфонокси )этил имидазолом в сухом N , М-диметилфордМамиде согласно п меру 34 дает (4-бензоилкарбам илфенокси)этил имидазол, т.пл. 152154с (из смеси метанол/этилацетат) Найдено, % : С 67,66; Н 5,16, М 12,59; Вычислено,%: С 68,05;Н 5,11; N 12,53. Пример 36. N-Метилсульфонил-4- 2 ( 4-имидазолил) этoкcиJбeнзc карбоксимидова кислота. Смесь 1- ( 4 карбоксифенокси) - этил имидазола (3,3 г), полученного из присоединенного хлоргидрата в ре зультате растворени в воде, приготовлени щелочного раствора при помощи разбавленного гидрата окиси натри с последующим выпадением оса ка в результате добавлени уксусной кислоты, и N,N-карбонилдиимидазола (3,0 г)нагревают в паровой бане в течение 2 ч и затем добавл ют метан сульфонамид (3,2 г). Смесь нагреваю до , которые поддерживают в течение 2,5 ч, а затем несколько ох лаждают. Реакционна смесь выдел етс в осадок при охлаждении, отдел етс фильтрацией и промываетс водо в результате чего образуетс М-мети сульфонил-4-1 2- ( 4-имидазолил) этокси бензолкарбоксимидова кислота, т.пл 198-199°С. Найдено, % : С 50,37; Н 4,84; N 13,67; С зН-15 з045 Вычислено,%: С 50,47/ Н 4,89; N 13,59. Пример 37.М-Бензоилсульфон -4- С2- (1-имидазолил) этокси.бензолкар боксимидова кислота. В результате обработки 1-L2(4карбоксифенокси ) этил имидазола М.Мт карбонилдиимидазолом,а затем бензолсульфонамидом аналигично примеру 36 образуетс М-бензолсульфонил-4- 12-(1-имидазолил)этокси бензолкарбоксимидова .кислота, т.пл. 250252 С (из смеси N,Ы-диметилфоомамид/ ) . Найдено, % ; С 58,17; Н 4,60; N 11,08. Вычислено,%: С 58,21; Н 4,81; N 11,31. Пример 38. 1-ГЗ-(4-Карбоксифенокси )пропил имидазол. А.Гидрид натри (О,6 г, 50%-на суспензи в минеральном масле осторожно добавл ют в перемешиваемый и охлаждаемый раствор имидазола (0,79 г)в сухом N,М-диметилформамиде (50 мл). После активного взаимодействи на начальной стадии смесь нагревают до , которые поддерживаютс в течение 10 мин, а затем перемешивают при комнатной температуре еще в течение часа. Затем в течение 2 мин добавл ют этил 4-( 3-хлорпропокси)- бензоат(2,8 г)и полученную в результате смесь нагревают на паровой бане в течение 6 ч, а затем охлаждают. С целью разложени непрореагировавшего гидрида натри добавл ют воду (1 мл) и раствор выпаривают, а остаток подвергают хромотографии на силикагеле . Элюирование хлороформом дает минеральное масло и небольшие количества примесей. Элюирование смесью хлороформ/метанол (20:1) дает чистый 1- з-(4-этоксикарбонилфенокси)пропил имидазол в виде масла после выпаривани растворител . В.Сложный эфир (0,75 г)добавл ют в раствор гидрата окиси кали (2,0 г) в воде (20 мл) и смесь нагре- вают в паровой бане в течение 18 ч, а затем охлаждают. В результате под-, кислени уксусной кислотой образуетс твердое вещество, которое отдел ют фильтрацией и кристаллизуют из воды, при этом получают 1- 3-С4 карбоксифенокси ) пропил имидазол (0,31 г), т.пл. 218с. Найдено, % : С 63,11; Н 5,77; N 11,18; С« HM NzO Вычислено,%: С 63,41,-Н 5,69, N 11,38. П р и .м е р 39. (2-Карбамоилметилфенокси )этил имидазо. Смесь 1- 2-(2-карбетоксиметилфенокси ) этил имидазола (3,5 г) концентрированного водного раствора амглиака (30 мл) и этанола (10 мл) нагревают до 120с на 18 ч в сосуде под давлением. Смесь охлаждают и выпаривают , а остаток в виде масла подвергают хромотографии на силикагеле . Элюирование смесью хлороформ/метанол (4:1)дает твердое вещество, которое к тисталлизуетс ИЗ смеси изопропанол/этилацетат и дает в результате

I- 2-(2-карбамоилметилфенокси)этил имидазол (0,7 г), т. пл. Иб-ИВ С. Найдено, % : С 63,42, Н 6,10, N 16,82,.

С Н рНзОа

Вычислено,%: С 63,6б; Н 6,16; N 17,13.

Пример 40. Н-1;|,иано-4- 2-(1г имидаэолил)этоксиЗбензолкарбоксимидова кислота.

В результате обработки (4карбоксифеиокси )этил имидазола N,Nкарбонилдиимидаэолом , а затем цианамидом в соответствии с примером 36 образуетс Ы-циано-4- 2-(1-имидазолил )этоксиЗбензолкарбоксимидова кислота, т.пл. 199-200°С с разложением (из воды;.

Найдено, % : С 60,59; Н 4,64; N 22,20; .Oi

Вычислено,%: С 60,93; Н 4,72; N 21,87.

Пример 41. (4 Карбоксифенокси ) эrилJимидазол {1 г) добайл ют в дистиллированную воду (900 мл) и значение рН довод т до 5. при помощи сол ной кислоты. В смесь добавл ют хлорид натри (1В г) и объем раствора довод т до 2 л. Окончтельный раствор стерилизуют при помощи фильтрации через противобактериалный фильтр при стерильных услови х заливают в стекл нные ампулы объемом 10 мл.

Пример 42. Хлоргидрат-1- 2 -(4-карбоксифенокси)этил имидазола.

Раствор имидазола (17 г) в N,Nдиметилформамиде (100 мл) добавл ют шламы гидрида натри (21 г, 57%-на дисперси в масле) в N,Н-диметилформмиде (200 мл). Смесь нагревают в паровой бане в течение 15 мин, охлаждают разбавл ют N,N-диметилформамидом (1,0 л) и затем в смесь добавл ют раствор 4-(2-хлорэтокси) бензольной кислоты (50,1 г) в N ,Ь -диметилформамиде (200 мл). Смесь нагреваютдо 9 5-с KOTOpbie поддерх ивают в течение 2,5 ч а затем охлаждают и в смесь добавл ют .промыихленный этанол (100 мл) с тем, чтобы разложить избыток гидрида натри . Далее в смесь добавл ют 6 Н. раствор сол ной кислоты (100 мл) и раствор концентрируют до объема 0,5 л при помощи выпаривани при пониженном давлении. В полученный шлам добавл ют ацетон (750 мл), а образующийс осадок отдел ют фильтрацией . Твердое вещество суспендируют в смесь промышленного этанола

0 ( 760 мл) и воды(50 мл) и нагревают до температуры дефлегмировани . Раствор , пока гор чий, фильтруют и выпарив .вают до сухости при пониженном давлении . Остаток кристаллизую.т из ;

5 6 Н. раствора сол ной кислоты, в результате чего образуетс неочищенный продукт (20,8 г). Перекристаллизаци 10 г из смеси промышленного этанола и воды дает (4-карбоксифенокси) этил имидазол хлоргидрат (6,9 г, 21%)

0 в виде бетлх кристаллов, т.пл. 23924lc , продукт идентифицируетс с продуктом из примера 16.

Пример 43. (4-Метоксикарбонилфенокси )этил имидазол.

5

Осуществл етс обща процедура из примера 42, но используетс метил 4-(2-хлорэтокси)бензоат вместо 4-(2-хлорэтокси )бензойной .кислоты. Перекристаллизаци продукта из смеси аде-.O тона и гексана дает (4-метоксикарбон ,илфенокси) этил имидазол (20,9 г 54%) в виде белых кристаллов, т.пл. 99-100°C,,-V (КВг)1729, 1715, 1604 .

5

Пример 44. (4-Карбоксифенокси )этил 1 имидазола.

Раствор (4-метоксикарбонилфенокси )этилЗимидазола (12,3 г) в 6 и. растворе сол ной кислоты (50 мл) дефлегмируетс в течение 1,5 ч. Реак0 ционна смесь охлаждаетс и кристаллический осадок выдел етс при помощи фильтрации, промываетс ацетоном и сушитс , в результате чего образуетс (4-карбоксифенокси)этил имида-

5 зол хлоргидрат (9,0 г, 67%) в виде белых кристаллов, т.пл. 238-241 С.

Таблица 1

2,2x10

-S

1,0.х10

.-6

1,0x10

-9

4,0x10

4

7 2,500

-710 74,500

4,6x10

3,4x10

-io

3,8x10

-4

10710-

-51 ,0x10

6,6x10

Продолжение табл. 1

2,200 2,900 260,000

-4

10

20,000 18,000

(О

S

ч о

(Я

in

««

ас о

I

гм

U)

Claims

«Ы и Формула изобретени Способ получени замещенных производных N-(феноксиалкил)имидазола o6iiieиформулы 1. TQ-ICH,VO-O где R - NO, CN, SO, NH2., Cf-C алканоил , , , g , CONHR , CHj CONHR OCHaCONHR, CON{R)2L , CK2CON(R)2 ; OCH2CON(R )2 , NHR, , тетразолил, CHji-тетразолил или ОСН,2 -тет- j разолил, C -Сх-алкил, С Сд-алкокси или галоген; Н или C f-С -алкил, Н, С.| -С алкил, С -С -алка- -ноил , С -С4-алкилсульфонил, СМ, бензоил или бензосульфокил , в которых бензольное кольцо может быть замещено одной или несколькими группами CT-CJJ.-алкилами, С -С -алкокс5 .Г, или С F , или галогеном; ил с вз ме гд с бо пр ки с Rf - С -С -алкил или два R вмесг те с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиролидино, пиперидино или морфолино/ Н, С -Cj-алканоил, С -С -алкоксикарбонил , карбамоил.. или С -алкилкарбамоилJ 2 или 3, их солей, отличающий-. тем, что имидазол подвергают имодействию с гидридом щелочного алла и соединением общей формуHal-№ ).-«-О , п,R и fr имеют выщеуказанные значени , Hal -хлор, бром, или иод, ыделением целевого продукта в сво.ном виде или в виде соли. Источники информации, н тые во внимание при экспертизе 1. Бюлер Н. Пирсон А. Органичессинтезы , 4.1. М., Мир, 1973, 504