NL7908899A

NL7908899A - N-(fenoxyalkyl)-imidazolen, farmaceutische preparaten die deze bevatten alsmede werkwijze voor de bereiding daarvan.

Info

Publication number: NL7908899A
Application number: NL7908899A
Authority: NL
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1978-12-13
Filing date: 1979-12-11
Publication date: 1980-06-17
Also published as: IL58917A0; FI70888B; NO794069L; IT7941669A0; IL58917A; ATA783379A; GB2038821A; JPS585197B2; DK471479A; FR2444031B1; GB2038821B; NZ192360A; HU183016B; FI70888C; US4636500A; US4602016A; NL177749B; AU517892B2; DD147943A5; LU81985A1

Description

t N-(fenoxyalkyl)-imidazolen, farmaceutische preparaten die deze bevatten alsmede werkwijze voor de bereiding daarvan.

De uitvinding heeft betrekking op imidazool-derivaten en in het bijzonder op bepaalde N-(fenoxyalkyl)-imidazo-len in de fenylring gesubstitueerd met zure en polaire groeperingen.

Zulke verbindingen zijn in staat de werking van het thromboxaan-5 synthetase-enzyme selectief te inhibiteren zonder de werking van de prostacycline-synthetase- of cyclo-oxygenase-enzymen significant te inhibiteren. De verbindingen kunnen derhalve bijvoorbeeld bruikbaar zijn bij de behandeling van thrombose, ischaemische hartziekte, beroerte, voorbijgaande ischaemische aanval, migraine en de vascu-10 laire complicaties van diabetes.

Volgens de uitvinding worden verbindingen van formule 1 verschaft, waarin R N02, CN, SO2NH2, Cj-C^ alkanoyl, co2r2» ch2co2r2, och2co2r2> conhr3, ch2conhr3, och2conhr3, C0N(R4)2, CH2C0N(R4)2J 0CH2C0N(R4)2, NHR5, CH2NHR5, tetrazolyl, 15 CH2-tetrazolyl of OCE^-tetrazolyl is;

Rj H, Cj-C4 alkyl, Cj-C4 alkoxy of halogeen is; R2 H of Cj-C4 alkyl is; R3 H, Cj-C4 alkyl, C ^-C4 alkanoyl, Cj-C4 alkyl-sulfonyl, CN, benzoyl of benzeensulfonyl is; waarbij de fenylring 20 in de benzoyl- of benzeensulfonylgroepen eventueel gesubstitueerd is met één of meer Cj-C4 alkyl-groepen Cj-C4-alkoxygroepen of CF3-groepen of halogeenatomen; elke R4 C j-Chalky 1 is of twee groepen R4 tezamen met het stikstofatoom waaraan ze gehecht zijn een pyrrolidino-, piperidino- of morfolino-groep vormen; 25 R^ H, Cj-C4 alkanoyl, Cj-C4 alkoxycarbonyl, carbamoyl of Cj-C4 alkylcarbamoyl is; en n 2 of 3 is; 7908899

V

t. - 2 en de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan en bio-voorlopers daarvan.

De uitvinding verschaft tevens een werkwijze voor het inhibit eren van de werking van het thromboxaan-synthetase-5 enzyme bij dieren, inclusief mensen, zonder de werking van de pros-tacycline-synthetase- of cyclo-oxygenase-enzymen significant te inhibiteren, welke inhoudt dat men aan het dier een effectieve hoeveelheid toedient van een verbinding van formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan of een farmaceutisch preparaat dat 10 zo’n verbinding of zout omvat tezamen met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of drager.

De uitvinding verschaft verder een verbinding van formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan of een farmaceutÊch preparaat dat zo’n verbinding of zo'n zout omvat 15 tezamen met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of drager, voor gebruik bij de behandeling van dieren, inclusief mensen, om de werking van het thromboxaan-synthetase-enzyme te inhibiteren zonder de werking van de prostacycline-synthetase- of cyclo-oxygenase-enzymen significant te inhibiteren.

20 De uitvinding omvat tevens een farmaceutisch preparaat dat een verbinding van formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of bio-voorloper daarvan omvat tezamen met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of drager.

Ook omvat de uitvinding farmaceutisch aanvaard-25 bare bio-voorlopers van verbindingen van formule 1. In de onderhavige beschrijving betekent de term "farmaceutisch aanvaardbare bio-voorloper" van een verbinding van formule I een verbinding met een structuurformule die verschilt van die van de verbindingen van formule 1 maar welke niettemin bij toediening aan een dier of een mens 30 wordt omgezet in het lichaam van de patiënt in een verbinding van formule 1.

Farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van de verbindingen volgens de uitvinding zijn zouten met zuren die farmaceutisch aanvaardbare anionen bevatten, bijvoorbeeld de hydro-35 chloride-, hydrobromide-, sulfaat- of bisulfaat-, fosfaat- of zuur-fosfaat-, acetaat-, maleaat-, fumaraat-, lactaat-, tartraat-,

79 0 8 8-Q P

Λ 3 citraat-, gluconaat-, succinaat- en p-tolueen-sulfonaat-zouten.

"Halogeen" betekent in de onderhavige aanvrage fluor, chloor, broom of jood. Alkyl- en alkoxygroepen met 3 of meer koolstofatomen kunnen recht of vertakt zijn. Alkanoyl-5 groepen met 4 koolstofatomen kunnen recht of vertakt zijn.

Voorkeursverbindingen volgens de uitvinding zijn die waarin n 2 is, die waarin Rj waterstof is en die waarin R een carboxy-, een carbamoyl- of een N-(mono- of di-methyl)-carba-moylgroep is (in het bijzonder in de 4-positie) en Rj waterstof is.

10 Bijzondere voorkeur verdienende individuele verbindingen zijn: 1-/2-(4-carbamoylfenoxy)ethyl/imidazool, 1-/2-(4-N-methylcarbamoyl-fenoxy)ethyl/imidazool, 1-/2-(4-N.N-dimethylcarbamoylfenoxy)ethyl/-imidazool en 1-/2-(4-carboxyfenoxy)ethyl/imidazool, waarbij de laatstgenoemde verbinding bijzondere voorkeur geniet.

15 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden bereid via een aantal verschillende routes. In ëën werkwijze volgens de uitvinding worden de verbindingen bereid door imidazool te laten reageren met een alkalimetaalhydride en een verbinding van formule 2, waarin R en Rj de voomoemde betekenis heb-20 ben en Hal chloor, broom of jood betekent, toe te voegen.

De reactie wordt op geschikte wijze uitgevoerd door ëën equivalent van het alkalimetaalhydride, bijvoorbeeld na-triumhydride, toe te voegen aan een oplossing van imidazool in een droog inert organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld N,N-dimethylformr-25 amide, dimethylsulfoxyde of hexamethylfosforamide. De oplossing wordt bij voorkeur gekoeld tijdens de beginstadia van de toevoeging maar de reactie wordt in het algemeen opgewarmd tot 100°C gedurende 10 tot 15 minuten om de reactie te voltooien wanneer de toevoeging van het alkalimetaalhydride voltooid is. De oplossing wordt daarna 30 gekoeld en het halogenide van formule 2 wordt toegevoegd, liefst een hoeveelheid van ëën equivalent of een geringe overmaat in de vorm van een oplossing in hetzelfde oplosmiddel.

De reactie kan men laten aflopen bij kamertemperatuur maar het verdient in het algemeen de voorkeur het reac-35 tiemengsel te verwarmen, bijvoorbeeld tot 100°C, om de reactie te versnellen. Onder deze omstandigheden is de reactie nagenoeg vol- 7900899 Λ 4 tooid binnen 10 uren. Het reactieprodukt wordt op een conventionele wijze opgewerkt, bijvoorbeeld door verwijdering van het oplosmiddel onder vacuum, oplosmiddelextractie en herkristallisatie.

Natuurlijk kunnen bepaalde van de groepen R 5 worden verkregen door chemische transformatie-reacties en deze mogelijkheden zullen de deskundige op dit gebied duidelijk zijn.

Zo kunnen bijvoorbeeld verbindingen van formule 1 waarin R een aminogroep is op geschikte wijze worden bereid door reductie van de overeenkomstige verbinding van formule 1 waarin R een nitrogroep 10 is. Deze reductie wordt gemakkelijk bewerkstelligd door katalytische hydrogenering over een metaalkatalysator, bijvoorbeeld onder toepassing van Raney-nikkel, in een reactie-inert organisch oplosmiddel bij kamertemperatuur of, alternatief, door gebruik van ijzer-poeder in zoutzuur. Evenzo levert reductie van een verbinding van 15 formule 1 waarin R een cyaangroep is, bijvoorbeeld gebruikmakend van lithiumaluminiumhydride, de overeenkomstige verbinding van formule 1 op, waarin R een aminomethylgroep is.

De zo geproduceerde amines kunnen natuurlijk worden omgezet in een verscheidenheid van N-gesubstitueerde deriva-20 ten door conventionele reacties. Zo kunnen verbindingen van formule 1 waarin R een amino- of aminomethyl-groep is worden omgezet in verbindingen waarin R een groep NHR^ of C^NHR^ is en R^ formyl, C2-C^-alkanoyl, alkoxycarbonyl, carbamoyl of alkylcarbamoyl is door reactie met een geschikt formyleringsmiddel, acetyleringsmiddel, 25 alkyl-chloorformiaat, kaliumcyanaat.of een alkylisocyanaat, respectievelijk. Zo geeft bijvoorbeeld reactie van het aminomethyl-gesubstitueerde derivaat met azijnzuuranhydride in azijnzuur de overeenkomstige verbinding waarin R -CH^NHCOCH^ is; op soortgelijke wijze levert reactie van een aminederivaat waarin R NH^ is met 30 kaliumcyanaat het overeenkomstige urexdo-derivaat waarin R -NHC0NH2 is.

Hydrolyse van een verbinding van formule 1 waarin R een cyaangroep is met alkalisch waterstofperoxyde kan worden gebruikt om een carbamoylderivaat te verschaffen waarin R C0NH2 35 is. Alternatief geeft heftigere hydrolyse van het nitril- of carbamoylderivaat het overeenkomstige zuur waarin R een carboxylgroep is.

7908899 9 ί.

5

Zuren kunnen ook worden verkregen door een conventionele met zuur of base gekatalyseerde hydrolyse van de overeenkomstige esters, dat wil zeggen waarin R een groep 0(^29 CI^CC^S^ en R2 een Cj tot alkylgroep is, bijvoorbeeld gebruikmakend van 5 waterig natriumhydroxyde of zoutzuur.

De zuren kunnen worden omgezet in een verscheidenheid van derivaten door conventionele methoden. Zo geeft vorming van het zuurchloride, bijvoorbeeld door reactie met thionylchloride, gevolgd door reactie met ammoniak de amides waarin R CONI^ is. Even-10 zo geeft reactie van het zuurchloride met een alkylamine met 1 tot 4 koolstofatomen verbindingen waarin R CONHR^ is en R^ een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen is of reactie met een di-lager alkylamine of met pyrrolidine, piperidine of morfoline geeft verbindingen waarin R CON(R^)^ is.

15 De amides waarin R CON^, Cï^CONH^ of OCHgCONI^ is kunnen ook worden verkregen uit de overeenkomstige esters waarin R respectievelijk CO2R2» OCH2CO2R2 is, in het bijzonder wanneer R2 methyl of ethyl is, door behandeling met geconcentreerde ammonia. Deze verbindingen kan men verder laten reageren ter ver-20 schaffing van verbindingen van formule 1 waarin R CONHR^, CI^CONHR^ of OCI^CONHRg is en R^ alkanoyl, alkylsulfonyl, benzoyl of benzeen-sulfonyl is door conventionele methoden. Zo kunnen de carbamoyl-derivaten waarin R CONHR^, CH^CONHR^ of OCOCHNHR^ is en R^ een alkanoylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen is worden bereid door een 25 acyleringsreactie, bijvoorbeeld gebruikmakend van het imidazolide-derivaat bereid uit een alkaancarbonzuur met 1 tot 4 koolstofatomen door reactie met Ν,Ν'-carbonyldiïmidazool. Een soortgelijke reactie kan worden gebruikt voor debereiding van verbindingen waarin R^ benzoyl is, dat wil zeggen onder gebruikmaking van benzoëzuur en 30 Ν,Ν'-carbonyldiïmidazool. De verbindingen waarin R^ cyaan of een alkylsulfonylgroep of een benzeensulfonylgroep is kunnen evenzo worden bereid door reactie van het overeenkom-stige zuur waarin R CO2H, CH2CO2H of OCi^CX^H is met Ν,Ν'-carbonyldiïmidazool en toevoeging van cyaanamide of het vereiste alkylsulfonamide of benzeen-35 sulfonamide, waarbij het produkt in dit geval wordt geïsoleerd in de tuatomere vorm daarvan, dat wil zeggen als het carboximidinezuur- 7908399 r 6 derivaat. Verbindingen waarin Rj een sulfonamidogroep is kunnen worden bereid uit de ongesubstitueerde verbinding van formule 1 waarin R waterstof is door een chloorsulfonyleringsreactie, bijvoorbeeld door reactie met chloorsulfonzuur en fosforpentachloride, gevolgd 5 door behandeling met geconcentreerde ammonia. Verbindingen waarin R een tetrazolylgroep is of bevat worden bereid uit het overeenkomstige cyaanderivaat door reactie met natriumazide en ammonium-chloride.

Alle bovenstaande transformatie-reacties zijn 10 volkomen conventioneel en de omstandigheden waaronder ze kunnen worden uitgevoerd zullen de deskundige duidelijk zijn, evenals andere mogelijkheden en variaties.

De uitgangsmaterialen van formule 2 zijn in het algemeen bekende verbindingen. Zij kunnen worden bereid uit een 15 op geschikte wijze gesubstitueerde fenol via reactie met natrium-hydride en een arylsulfonyloxyethyl- of -propylhalogenide ter verschaffing van de verbindingen van formule 2 waarin n respectievelijk 2 of 3 is.

De verbindingen van formule 1 blijken de wer-20 king van het thromboxane-synthetase-enzyme selectief te inhibite-ren zonder de werking van de prostacycline-synthetase- of -cyclooxygenase- enzymen significant te beïnvloeden. Derhalve zijn de verbindingen van waarde bij de behandeling van een verscheidenheid van klinische toestanden welke worden gekenmerkt door een oneven-25 wichtigheid van prostacycline/thromboxaan A£. Om de hieronder gegeven redenen kunnen deze toestanden thrombose, ischaemische hartziekte, beroerte, voorbijgaande ischaemische aanval, migraine en de vasculaire complicaties van diabetes omvatten.

Onderzoek heeft uitgewezen dat in de meeste 30 weefsels het hoofdprodukt van het arachidonzuur-metabolisme éên van twee onstabiele stoffen is, thromboxaan A£ (TXA2) of prostacycline (PG^). (Proc. Nat. Acad, Sci. U.S.A., 1975, J72, 2994; Nature, 1976, 263, 663; Prostaglandins, 1976, 12, 897). In de meeste gevallen zijn de prostaglandinen PGE2, en £>etrekkelijk onderge- 35 schikte nevenprodukten in deze biosynthetische gang. Het vinden van thromboxaan A^ en prostacycline heeft ons begrip van vasculaire 7908899 7 homeostase aanzienlijk verbeterd; prostacycline bijvoorbeeld is een krachtig vaatverwijdend middel en een inhibitor van plaatjes-aggregatie, en in dit laatste opzicht is het de meest krachtige endogene stof die tot nu toe gevonden is. Het prostacycline synthe-5 tase-enzyme bevindt zich in de endotheliale laag van de vasculatuur en wordt gevoed door endoperoxyden, vrijgemaakt door bloedplaatjes die in aanraking komen met de wand van het vat. Het zo geproduceerde prostacycline is belangrijk voor de voorkoming van de afzetting van plaatjes op vaatwanden. (Prostaglandins, 1976, 12, 685; Science, 10 1976, 17; Nature, 1978, 273, 765).

Thromboxaan A2 wordt gesynthetiseerd door het thromboxaan-synthetase-enzyme dat gesitueerd is in bijvoorbeeld de bloedplaatjes. Thromboxaan A2 is een krachtige vaatvernauwende en aggregatie bevorderende stof. Zoals zodanig zijn de werkingen er-15 van rechtstreeks tegenovergesteld aan die van prostacycline. Indien om welke reden dan ook de prostacyclinevorming door de vasculatuur wordt verminderd worden de endoperoxyden, geproduceerd door plaatjes die in aanraking komen met de vatwand, omgezet in thromboxaan, maar worden niet effectief omgezet in prostacycline (Lancet, 1977, 18; 20 Prostaglandins, 1978, 13, 3). Wijziging van de prostacycline/ thromboxaan-balans ten gunste van de laatstgenoemde stof zou kunnen resulteren in plaatjesaggregatie,vasospasmen (Lancet, 1977, 479; Science, 1976, 1135; Amer. J. Cardiology, 1978, 41, 787) en een verhoogde onderhevigheid aan atherothrombose (Lancet (i) 1977, 1216).

25 Het is ook bekend dat bij experimentele artherosclerose de prostacyclinevorming wordt onderdrukt en de thromboxaan A2 produktie wordt verhoogd (Prostaglandins, 1977, 14, 1025 en 1035). Derhalve is thromboxaan A2 gezien als het veroorzakende middel bij variant angina, myocardiale infarctie, plotselinge hartdood en beroerte 30 (Thromb. Haemostasis, 1977, 38, 132). Studies bij konijnen hebben laten zien dat ECG-veranderingen kenmerkend voor deze toestanden werden teweeg gebracht wanneer vers bereid thromboxaan A2 rechtstreeks werd geïnjecteerd in het hart van het dier (Biochem.

Aspects of Prostaglandins and Thromboxanes, Editors, N. Kharasch en 35 J. Fried, Academie Press 1977, blz. 189). Deze techniek wordt beschouwd als een uniek diermodel van de hartaanvallen van coronaire 79 0 8 8 99 * * 8 patiënten en is gebruikt om te laten zien dat toediening van een verbinding waarvan gemeend wordt dat zij de effecten van thromboxaan A2 antagoniseert de konijnen beschermt tegen de nadelige consequenties van injectie van thromboxaan A2.

5 Een ander gebied waarin onevenwichtigheid van PGI2/TXA2 wordt beschouwd als een factor van belang is dat van de migraine. De migraine-hoofdpijn houdt verband met veranderingen in intra- en extra-cerebrale bloedstroming, in het bijzonder een aan de hoofdpijn voorafgaande vermindering van de cerebrale bloed-10 stroom gevolgd door verwijding in beide vasculaire gebieden tijdens de hoofdpijnfase.

Voorafgaand aan de ontwikkeling van de hoofdpijn worden de bloedspiegels van 5-hydroxytryptamine verhoogd en dit suggereert het optreden van' in vivo aggregatie en vrijmaking 15 van het amine uit de plaatjesvoorraden. Het is bekend dat de bloed-plaatjes van migrainepatiënten gemakkelijker aggregeren dan die van normale personen, (J. Clin. Pathol., 1971, 24, 250; J. Headache, 1977, \Ί_, 101). Verder is nu gepostuleerd dat het abnormaal functioneren van de plaatjes niet slechts een hoofdfactor is bij de 20 pathogenese van migraine-aanvallen maar dat het in feite de grondoorzaak ervan is (Lancet (i), 1978, 501). Derhalve zou een geneesmiddel dat de plaatjesfunctie selectief modificeert ter remming van de thromboxaan A2 vorming van aanzienlijk belang kunnen zijn bij de therapie van migraine.

25 Afwijkingen in het gedrag van de plaatjes zijn gerapporteerd bij patiënten met diabetes mellitus (Metabolism, 1979, 2β, 394; Lancet, 1978 (i) 235). Diabetes patiënten zijn zoals bekend bijzonder gevoelig voor microvasculaire complicaties, atherosclerose en thrombose en plaatjes-hyperreactiviteit is voor-30 gesteld als oorzaak van deze angiopathie. Diabetische plaatjes produceren verhoogde hoeveelheden en malondialdehyde (Symposium "Diabetes and Thrombosis-Implications for Therapy",

Leeds, U.K., April 1979). Ook is aangetoond dat bij ratten met experimentele diabetes de vasculaire prostacycline-produktie is 35 aangetast en de TXA2 synthese uit de plaatjes is verhoogd (IV International Prostaglandin Conference, Washington, D.C. mei 1979).

7908999 < 9

Derhalve wordt de onevenwichtigheid tussen prostacycline en TxA^ verantwoordelijk geacht voor de microvasculaire complicaties van diabetes. Een Tx^-synthetase-inhibitor zou derhalve klinische toepassing kunnen vinden bij het voorkomen van deze vasculaire 5 complicaties.

Aspirine en de meeste andere niet-steroïdale anti-ontstekingsmiddelen inhibiteren het cyclo-oxygenase-enzyme.

Het effect hiervan is dat de produktie van de PGG^/H^-endoperoxyden wordt beëindigd en daardoor zowel de prostacycline- als de throm-10 boxaan A^-spiegels worden verlaagd. Aspirine en aspirine-achtige geneesmiddelen zijn klinisch geëvalueerd voor de voorkoming van beroerte en hartaanval (New England J. Med., 1978, 299, 53; B.M.J., 1978, 1188, 1977, 8, 301).

Ofschoon enige bemoedigende resultaten zijn 15 verkregen met deze geneesmiddelen zou een verbinding welke throm-boxaan A^ vorming specifiek inhibiteert en de biosynthese van prostacycline onaangetast laat waardevoller zijn bij deze klinische toestanden (Lancet, (ii), 1978, 780).

Het effect van de verbindingen van formule 1 20 op het thromboxaan-synthetase-enzyme en de prostacycline-synthetase-en cyclo-oxygenase-enzymen is gemeten door de volgende in vitro-enzyme-proeven: 1. Cyclo-oxygenase

Ram-zaadblaasjes microsomen (Biochemistry,

25 1971, 10, 2372) werden 1 minuut bij 22°C geincubeerd met lOO^uM

arachidonzuur ter verschaffing van PGH^ en hoeveelheden van het reactiemengsel worden geïnjecteerd in een stroom Krebs-bicarbonaat bij 37°C (een mengsel bevattend van antagonisten (Nature, 1978, 218, 1135) en indomethacine (Brit. J. Pharmacol., 1972, 45, 451) die 30 een spiraalvormig gesneden konijne-aorta-strook overspoeld (Nature, 1969, 223, 29). Het vermogen van een verbinding het enzyme te inhibiteren wordt gemeten door de toenemingen in isometrische spanning teweeg gebracht door PGH^ in afwezigheid van de testverbinding en na pre-incubatie van het enzyme met de testverbinding gedurende 35 5 minuten te vergelijken.

2. Prostacycline (PGI,·,) synthetase 7908899 10

Varkens-aorta microsomen (Nature, 1976, 263, 663) worden 30 seconden bij 22°C geïncubeerd met PGH^ geproduceerd als onder 1) en hoeveelheden daarvan worden aan biologische proeven onderworpen als onder 1). De PGl^-produktie wordt indirect vastge-5 steld door meting van de vermindering in de PGH2 teweeg gebrachte spanning (PGl^ zelf doet de aorta niet samentrekken). Deze vermindering kan volledig worden voorkomen door pre-incubatie van het enzyme met de selectieve PGI^-synthetase-inhibitor, 15-hydroperoxy-arachidonzuur (Prostaglandins, 1976, 12, 715). De testverbinding 10 wordt vervolgens gedurende 5 minuten gepre-incubeerd met het enzyme en het vermogen ervan de vermindering in spanning te voorkomen wordt gemeten.

3. Thromboxaan (TxA.^,) synthetase.

Met indomethacine voorbehandelde menselijke 15 bloedplaatjesmicrosomen (Science 1976, 193, 163) worden 2 minuten bij 0°C geïncubeerd met PGH^, geproduceerd als onder 1), en hoeveelheden van het reactiemengsel laat men stromen over twee konijne-aorta-spiralen welke worden gescheiden door een vertragingsspiraal (2 minuten). Dit laatste is nodig om de selectieve achteruitgang 20 van het instabielere thromboxaan mogelijk te maken (Proc. Nat.

Acad. Sci., 1975, 72, 2994) waardoor de afzonderlijke meting mogelijk wordt van een verhoogde isometrische spanning ten gevolge van het gevormde TxA^ en het overblijvende PGH^. De testverbinding wordt gepre-incubeerd met het enzyme gedurende 5 minuten en het 25 vermogen ervan het thromboxaan-synthetase-enzyme te inhibiteren wordt gemeten als de vermindering van de TxA^-component van de isometrische spanning daardoor.

Verbindingen volgens de uitvinding die op deze wijze zijn getest bleken in staat te zijn het thromboxaan-syntheta-30 se-enzyme selectief te inhibiteren. De resultaten van deze tests worden gegeven in tabel A, welke de molaire concentratie van elke verbinding die een 50 %-ige verandering in het effect van het betrokken enzyme op de isometrische spanning geeft, dat wil zeggen een 50 %-ige inhibitie van de werking van dat enzyme veroorzaakte.

35 Ook weergegeven worden de verhoudingen van molaire concentraties die 50 % inhibitie van de werkingen van de prostacycline-synthetase- 7908838 11 en en thromboxaan-synthetase-enzymen veroorzaken, hetgeen een indicatie geeft van het vermogen van verbindingen de werking van het laatstgenoemde enzyme selectief te inhibiteren in vergelijking met het eerstgenoemde.

7908899 12 £ cd > pm öo —

d ^ O O O O O

•H O O O O O

fl iJ LO ΙΓΙ CM <Ti O

£ O · · · * · o 4J <r CM CM CM o ,£ Λ Λ Λ M3

d CM

(U CO Λ > ^ >

•U

td cd i N 03 M £ 0 *H O r-l CU Sh O Cfl <D to td > CJ JJ o- td 03 -d· sf I Mf sj· 03 +-> ,£ I I Oil •Htn-uo o <-> o o •UO£— — v. — — •HMtoA Λ Λ Λ ,Q dl to •Η pÖ

«j £ CO

•ι-Ι MP 1—i tu ^ ----------- to o H m tu

•a I

03 O 03

pH CO

ο) o cd -si· mi· •H £ I 1

U O 03 Ο O

td t>0 — — !H /-N >) Λ Λ W CM t<! £ ^ 0 0) Ü £ o CJ----------

03 I

£ £ •H td 03 cd cd co pH >4 cd O O +j o

Srocucoinvooo co oo — m S ρ£ I I I I ilii o-uoooo oooo ¢3 T-* |X ψ-m p·*" p-< P“« W w * * tf t<i x κ x a pm CMOOO VO sf 00 Ml·

M A A (\ A A A A A

_ W CM P-« sfr ______ <t CO CQ CO

r—I

Φ W H

CJ Η Η W M W

rO hh> η h > > !H HH HW >>Xt<!

O

> 7908899 13

G

3 > s~\ Ü0~ G ^

•H

3 0 SS

o +j 2 S

,π o o h /-» * ·

<j) cO o CO

Λ Λ

3 I

Λ <U

> Ö

•H

U I-I o a: ο m 3 >-.3

3 O +J

N 3 3 _ Ü ,3 -f

O CO -U I I

0 0 3 O O

μ m >> 7 T

(!) 3. CO Λ Λ >

/—V

<Ü CO

«Η N-'

•U

•i-J

^__________

t—f G

3 *i-i

•Ο I

3 S"S O 3

4J t—i CO

O 0 3 G iri >, 3 * + 3 0 0 “? "?

> O Ö0 II

•rl /-v >ι Ο O

W) Ό 34 X T T

r-1 'o' Ο Λ Λ o oj > *w δ δ__________ > a

G

O I

O G

G 3 O

O 3 co 0X3

O 4J

ο,οοοί r~ co σ oo σ' σι ιλ ό $-ι Η rC ι I I I I I U · '

•HO-UOOOOOOOOO

3MG — — — — — — „ — — ’o'pwXXXXX**** (ΜΟΟίΜσνΟΟ^ΟΟ^Ο FM ΛΛΛΛΛΛΛΛΛ v <f m - " coin — Ό Ό

I—I

o 0 ^

JO H w X

1 BSSSSHööö 7903399 34

De in tabel A weergegeven resultaten laten . zien dat alle geteste verbindingen 50 % inhibitie van het throm-boxaan-synthetase-enzyme veroorzaakten bij een molaire concentratie van 1,0 x 10 of minder en diverse veroorzaakten 50 % inhibi- —8 5 tie bij concentraties van 10 of minder.

Geen van de verbindingen die getest werden op inhibitie van het cyclo-oxygenase-enzyme veroorzaakte 50 % inhibitie ... -4 bij een molaire concentratie van 10 of minder. Hun vermogen dit enzyme te inhibiteren was tenminste 4500 maal minder en in diverse 10 gevallen meer dan 10.000 maal minder dan hun vermogen het throm-boxaan-synthetase-enzyme te inhibiteren.

Geen van de verbindingen getest op inhibitie van het prostacycline-synthetase-enzyme veroorzaakte 50 % inhibitie bij een molaire concentratie van minder dan 2000 maal groter dan 15 die waarbij ze 50 % inhibitie van het thromboxaan-synthetase-enzyme veroorzaakten, dat wil zeggen zij waren allen tenminste 2000 maal krachtiger als inhibitoren van thromboxaan-synthetase dan als in-hibitoren van prostacycline-synthetase.

Verwacht wordt dat alle verbindingen vol-20 gens de uitvinding bij beproeving op deze wijze resultaten zullen geven binnen het traject van de reeds geteste verbindingen.

In aanvulling op het bovenstaande is een in vitro proef voor het meten van de inhibitie van menselijke bloedplas tjesaggregatie beschreven en deze kan voorspellend zijn voor 25 de klinische anti-thrombotische doeltreffendheid (Lancet (ii), 1974, 1223; J. Exp. Med., 1967, 126, 171). De klinisch effectieve middelen aspirine en sulfinpyrazon vertonen beide inhibiterende werking in vitro tegen een verscheidenheid van aggregerende middelen in deze test.

30 Een aantal in vivo tests bij dieren zijn ook beschreven voor het evalueren van potentiële anti-thrombotische geneesmiddelen. Intraveneuze injectie van arachinonzuur veroorzaakt de dood bij konijnen doordat bloedplaatjes gaan klonteren en emboli-sering optreedt in de longen. Ook hier beschermen de klinisch effec-35 tieve verbindingen aspirine (Agents and Actions, 1977, 1, 481) en sulfinpyrazon (Pharmacology, 1976, J_4, 522) beide het konijn 7908899 15 tegen de lethale uitwerking van de injectie. Sulfinpyrazon is ook effectief gebleken bij het voorkomen van de aggregatie van bloed-plaatjes in een buiten-lichamelijke lus van de abdominale aorta van ratten in vivo (Thromb. Diathes. Haem., 1973, 30, 138). De verbin-5 ding volgens voorbeeld XVI is getest met de bovenstaande methoden en effectief gebleken bij het voorkomen van menselijke bloedplaatjes-aggregatie, bij het beschermen van konijnen tegen het lethale effect van arachinonzuur-inj ectie en bij het voorkomen van aggregatie van bloedplaatjes in de aorta van ratten.

10 De verbindingen kunnen oraal worden toegediend in de vorm van tabletten of capsules die een eenheidsdosering van de verbinding bevatten tezamen met zulke aanlengmiddelen als maïszetmeel, calciumcarbonaat, dicalciumfosfaat, algininezuur, lactose, magnesiumstearaat, "Primogel" (merknaam) óf talk. De tabletten wor- 15 den kenmerkenderwijs bereid door granuleren van de bestanddelen met deze te brengen elkaar en capsules door / m harde gelatine capsules van de geschikte grootte om de bestanddelen te bevatten.

De verbindingen kunnen ook parenteraal worden toegediend, bijvoorbeeld door intramusculaire, intraveneuze of 20 subcutane injectie. Voor parenterale toediening worden ze het best gebruikt in de vorm van een steriele waterige oplossing welke andere opgeloste materialen kan bevatten, zoals tonicum en pH-bijstel-middelen. De verbindingen kunnen worden toegevoegd aan gedestilleerd water en de pH bijgesteld tot 3 tot 6 onder gebruikmaking van een 25 zuur, zoals citroenzuur, melkzuur of zoutzuur. Voldoende opgeloste stoffen, zoals dextrose of zout, kunnen worden toegevoegd om de oplossing isotonisch te maken. De resulterende oplossing kan worden gesteriliseerd en worden gebracht in een steriele glazen flesjes van geschikte grootte om het gewenste volume aan oplossing te be-30 vatten. De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook worden toegediend door infusie van een parenterale samenstelling als hierboven beschreven in een ader.

Voor orale toediening aan menselijke patiënten wordt verwacht dat de dagelijkse dosering van een verbinding vol-35 gens de uitvinding zal zijn van 0,1 tot 20 mg per kg per dag voor een gemiddelde volwassen patiënt (70 kg). Voor parenterale toedie- 7908899 16 ning wordt verwacht dat de dagelijkse dosering van een verbinding van formule 1 van 0,01 tot 0,5 mg per kg per dag zal zijn voor een gemiddelde volwassen patiënt. Derhalve is te verwachten dat tabletten of capsules in het algemeen 5 tot 150 mg van de actieve ver-5 binding zullen bevatten voor oraletoediening ten hoogste driemaal per dag. Doseringseenheden voor parenterale toediening zullen naar verwachting 0,5 tot 35 mg van de actieve verbinding bevatten.

Een flesje of ampul kan bijvoorbeeld een inhoud van 10 ml hebben-en 5 mg van de actieve verbinding in 6 tot 10 ml oplossing bevatten.

10 Het zal natuurlijk duidelijk zijn dat de arts in elk geval de feitelijke dosering bepaalt welke het meest geschikt is voor de betrokkene en deze zal variëren met de leeftijd, het gewicht en de reactie van de patiënt. De bovenstaande doseringen zijn voorbeelden voor- de gemiddelde patiënt, waarbij er 15 natuurlijk individuele gevallen kunnen zijn waarbij hogere of lagere doseringstrajecten van toepassing zijn.

De bereiding van verbindingen volgens de uitvinding wordt toegelicht door de volgende voorbeelden.

Voorbeeld I

20 1-/2-(4-carbamoylfenoxy)ethyl/imidazool 14,4 g natriumhydride in de vorm van een 50 %-ige suspensie in minerale olie werd voorzichtig toegevoegd aan een geroerde en gekoelde oplossing van 20,4 g imidazool in 100 ml droog Ν,Ν-dimethylformamide. Nadat de aanvankelijke heftige reactie 25 was af genomen werd het mengsel verwarmd op 100°C gedurende 10 minuten en vervolgens bij kamertemperatuur nog een uur geroerd. Een oplossing van 60,0 g 4-(2-chloorethoxy)benzamide in het minimale volume Ν,Ν-dimethylformamide werd toegevoegd en het mengsel werd bij 100°C verwarmd gedurende 5,5 uren. Het oplosmiddel werd afge-30 dampt en het residu werd uitgegoten in water. Het mengsel werd enige malen geëxtraheerd met chloroform en de gecombineerde chloro-formextracten werden gedroogd met MgSO^ en ingedampt ter verschaffing van een mengsel van olie en vaste stof. Het mengsel werd ge-tritureerd met ether en de vaste stof werd verzameld en gekristal-35 liseerd uit een mengsel van methanol en ethylacetaat te verschaffing van 1-/2-(4-carbamoylfenoxy)ethyl/imidazod (35,2 g), smp.

7908899 J7 148-I49°c. Gevonden: C 62,25, H 5,61, N 18,54. vereist: C 62,32, H 5,67, N 18,17 %.

Verbindingen die op soortgelijke wijze werden bereii onder toepassing van de geëigende gesubstitueerde 5 (2-chloor)-ethoxy-benzeenverbinding in plaats van 4-(2-chloor- ethoxy)benzamide worden opgesomd in de tabellen B en C.

7908899 J8 cm —< —· m m m <r

/-s /*N /'•“s /“N /*—N ΛΝ /'“N

co p* < m <r\ vf η n σ» cm <r co cnoo —<σ\ oocm a) oo σ\ -» m <r p·. co oo -d· ~ cm « r~co coo •r-i la * ·> a a a a * * > « * * * * * * 4d r^co co η p* r» lo \o σ\σ\ r·*· ρ» r>. r>. co o p« oo

Cfl I—« f"« 1—* ^ cd 43 Ö <u co

CO

3 4-1 43 in r> σ\νο μι-'Λ p* m — '•o ooo oo co <fco ιλό ®oB vo vo o — mm r^oo cm i-* vo co vovo >£> «d· p* p*

COCO * * A A AA * * * * * * * * * * Α A

>-,.,-1 mm νονώ inm -<t<· coco mm mm ιη>η -<Τ Sf 1—( 44 cd a) ö i-1 <J o

(U

43

H

v-> <t· cm o· vo m -er m cm inp> -er m -er m mm min σ> m vovo r- <· m p» cm oï cm mt m μτ o— n co

AA AA AA AA AA AA AA AA AA

co ~ cm mm p~p~ co p co n ooco oooo m co ό cd voc£> co co mm mm mm mm mm mm mm

s*/ V»/ v S—f V

cu C

•h o ö 44 44 o

Cd CU 44 H

CO ^ CU **«. CU

Ρ0·Η r-4 M '-, 44 ^ 44 4J4J 44 44 43 iH i—i >> i-t t-c t—i cd i—4 cd cd cd cd cd 44

1—i i—i d) 43 >-, o ocdocd cdcd cd cd O

J) cit'd 44 43 Ö 044 044^4444 44 44 g 434413 CU 44 cd Cd CU Cd d> iH CU CU CU CU 3 cdw-H g cu pu (¾ y p< ο ο o υ υ o « Η ·η a c-ι S o ocdocdöcdcd cd cd h S^CO I 1—I >4 (4 H 44 l-1 cd r-1 r4 ι-H 1-40 4d O K-» 3« PU P* ^-ï rö £*1 in K*l i** M r4 4B 43 O 0^5 0 43 44 43 43 43 43 44

dip. 44 44 CO CO 44 CO 44 d) 44 44 44 44<U

mow W H HHHWgWW W H ^

O

m /-s 0*0 ooo mo oo m o oo οί a co m — o

w «j-^ocMi—'mi—'O O

— 1— o\ — i — i co P- • i i i i m i m σ\ m CL, P. P. CTi vO *o *ll g <i<i-00CMff\m'— Γ^Μ3 co 1—· a- * cm '—1 O er, m *S * m cm m cu P3 m m m m 3 ï—i 3 ca a eb a cm

BCMO cm CM CM CM CO

g 3 co co co co co cm

3 M 3 CM CM CM CM CM O CM

ooaozooouo d-icococococococo cm3

I I I I CM CM CM ffl I

öeMsfCMmfflaacj'd· •H co co co ο

I I I I

is cm m -ο- <r r-i cu cu

43 H

H Η Η H

OHH> H 1-4 Η X! ,

0 HHH>>>>HX

79 0 8 8 9 S

19 /Λ 03 φ ·τ-ι Μ d ο en d r-' — & Λ νο Γ>* ö ~ 0) 03 Ο) 03 £.3 Έ ^aa 3) § <1 Μ M3 M3 £ 3 ._| TO r-l Π «j :<u a) -u <u u <U 00 ο ° ë «J w ,β co vo Τ' "3 Η O <f M3 £» 3

V*.✓ Λ Λ *G W

co en ti ? \0 \0 Φ ^ v—/ Ρί 4-1 0) s 3 3 2 -a ,_j ·Η Ό

jj +J O

cd a m CO rl & •H +J W ö P5 r-l r-l Λ .2 r-l 3 «9 * > r-l C3 T) W 2 e oj -u Ί3 cu rrj β J3 CO ·η 3 ^

Cd -rl g ca 2 J2 +J μ CO r-l « Tl a o >» S? Λ C U r-l a ® . ·

dj <U CU +J tJ ^ C

> 3 o H 2 2” M o N Oi Jï μ cd ^ o a a > O ·Η as

μ ISO

3 cm ·η Φ

> ^s. O ^ S

^ o +J -rl r-l --- O O 3 M ►« ti w o o c 2 r-» n μ <u cd . — cu o <w w o, I tJ 4-> o o a)

t? CO .H 4J 3 a Μ O

M M3 μ 3 o w cd _ o O N a *rl r-l !—i n +J μ ö ί>ι 4d μ 3 3 I a

3 3 3 > Z W

O 3 μ ·Η I O) μ 3 cd 3 μΤ

en -3 r-l S tJ ^ JJ

>, cd 3 3 | 3

<0 ,3 g ιμ öO —' S

M · · · ·

Pi S rr CM CO -Cf μ o co >H a 0 _

3 O Z

•rl O O

a i Z <r <f Ό %

iC

μ

O H

O Μ H

> X XJ

79 0 8 8 S § 20 y*\

W

CU \

• n vO

^ -<r oo cd jz ^ Λ I ctf ΐΛ ΙΛ ·Η ^ ~ S-j α) 3 4-1 α) α) pd co co Λ ί>ι co Μ Η 3 cd cd -u — oo & 3 S Ό oo <u <3 xi « ·> oo ü m m co μ •μ CL) •U T3 CU μ μ <u 0 CO in >

<u in r>. tJ

ja » λ jj μ 4-1 CJ 00 CO 0) 03 w ιη ιη ·μ co ^ S3 co

<U

*H

U I

cd i-t μ

CO >, '-p. CU

•H J3 4J ,0 HH 4J Cd 4-1 t—i a> cu co cu

cd t) 4-> S

4-1 Ό rH 0) 3

CO .p4 0 4-1 O <U

•μ g ö cd cd γη μ co cd cd 1-4 o pd o 3 4J μ μ <-) 4-1 0) ,3 4-1

CU p< CU O 4J <U

ca o g cd <u o< p—\ α o o vo

w CT) O

— o I σι ft -er - B m en —

CJ

rH

(U

rO sled

E-) (U

t—! 3 1 co r-R Cti co

Pi o o r-4 ffi <w o o oj

_ I I I

3 (N 04 CM

•μ 'ί ο η m 3 & § cm in in

Pi μ Ed u Ed o a cs cm

ιμ O O U

U O cm

3 I I O

•μ sf sf u m t) ?μ cu 3 -ο μ m o H > Ο Η H i>

> XXX

7 8 0 8 8 9 9 21

Voorbeeld XVI

1-/2-(4-carboxyfenoxy)ethyl/imidazool

Een oplossing van l-/2-(4-carbamoylfenoxy)-ethyl/imidazool (4,5 g) in 5N zoutzuur (20 ml) werd verwarmd tot 5 100°C gedurende 2 uren en vervolgens liet men deze afkoelen. De resulterende vaste stof werd afgefiltreerd ter verschaffing van 1-/2-(4-carboxyfenoxy)ethyl/imidazool-hydrochloride (4,55 g), smp. 233-235°C, verhoogd tot 239-24l°C bij kristallisatie uit azijnzuur. Gevonden: C 53,93, H 4,99, N 10,91. Cj2Hj2N2^3*HC1 vere*st: 10 C 53,64, H 4,88, N 10,43 Z.

Voorbeeld XVII

1-/2-(2-carboxyfenoxy)ethyl/imidazool-hydrochloride

Een oplossing van l-/2-(2-ethoxycarbonyl-fenoxy)ethyl/imidazool (5,1 g) (bereid door behandeling van het 15 maleaatzout met NaOH, gevolgd door extractie met ethylacetaat) in 30 ml 5N zoutzuur werd 8 uren op een stoombad verwarmd en vervolgens ingedampt. Het residu werd gekristalliseerd uit isopropanol ter verschaffing van 1-/2-(2-carboxyfenoxy)ethyl/imidazool-hydrochloride (3,08 g), smp. 138-139,5°. Gevonden: C 53,61, H 4,88, 20 N 10,46. CJ2H12N203.HC1 vereist: C 53,64, H 4,88, N 10,43 %.

Voorbeeld XVIII

4-/2-(l-imidazolyl)-ethoxy/fenoxyazijnzuur-hydrochloride

Een oplossing van ethyl-4/2-(l-imidazolyl)-ethoxy/fenoxyacetaat (3,6 g) (bereid door behandeling van het fuma-25 raatzout met NaOH, gevolgd door extractie met ethylacetaat) in 10 ml 5N zoutzuur werd 18 uren verwarmd op een stoombad en vervolgens ingedampt. Het residu werd gekristalliseerd uit acetonitril ter verschaffing van 4-/2-(l-imidazolyl)ethoxy/fenoxyazijnzuur-hydrochloride (0,72 g), smp. 162-164°C. Gevonden: C 52,10, H 4,96, 30 N 9,65. C13H]4N204.HC1 vereist: C 52,27, H 5,06, N 9,38 Z.

Voorbeeld XIX

2-12-(1-imidazolyl)ethoxy/fenylazijnzuur-hydrochloride

Een oplossing van ethyl-2-/2-(1-imidazolyl)ethoxy/-fenylacetaat-hydrochloride (3,5 g) in 5N zoutzuur (20 ml) werd 35 verwarmd op een stoombad gedurende 6 uren en daarna ingedampt. Het residu werd gekristalliseerd uit isopropanol ter verschaffing van 7908099 22 2-/2-(1-imidazolyl)ethoxy/fenoxyazijnzuur-hydrochloride, smp. 146-147°C. Gevonden: C 54,69, H 5,25, N 9,80. G15H14N203.HC1 vereist: C 55,22, H 5,35, N 9,91 %.

Voorbeeld XX

5 1-/2-(4-carboxy-2-chloorfenoxy)ethyl/imidazool

Een mengsel van l-/2-(4-ethoxycarbonyl-2-chloor-fenoxy) ethyl/imidazool (115 mg) en kaliumhydroxyde (50 mg) in water (6,25 ml) werd 18 uren op een stoombad verwarmd. De resulterende oplossing werd juist aangezuurd met azijnzuur en ingedampt tot een 10 klein volume. De resulterende vaste stof werd afgefiltreerd, gewassen met water en gekristalliseerd uit water ter verschaffing van 1-/2-(4-carboxy-2-chloorfenoxy)ethyl/imidazool (65 mg), smp.

204°C. Gevonden: C 53,44, H 4,15, N 10,52. C^HjjCl^Og vereist: C 54,04, H 4,16, N 10,51 Z.

15 Voorbeeld XXI

1-/2-(3-carboxyfenoxy)ethyl/imidaz oo1-hydrochloride

Een mengsel van l-/2-(3-cyanofenoxy)ethyl/-imidazool-hydrochloride (2,0 g) en 5N natriumhydroxyde werd verwarmd op een stoombad gedurende 6 uren ter verschaffing van een 20 heldere oplossing. De oplossing werd aangezuurd met verdund zoutzuur en drooggedampt. Het residu werd geëxtraheerd met heet azijnzuur en de oplossing werd gefiltreerd en ingedampt. Het residu werd gekristalliseerd uit azijnzuur ter verschaffing van 1-/2-(3-carboxyfenoxy)ethyl/imidazool-hydrochloride, smp. 232-233°C.

25 Gevonden: C 53,13, H 4,69, N 10,68. vereist: C 53,64, H 4,88, N 10,43 %.

Voorbeeld XXII

1-/2-(4-tetrazol-5-ylfenoxy)ethyl/imidazool

Een mengsel van l-/2-(4-cyanofenoxy)ethyl/-30 imidazool (2,1 g), natriumazide (3,25 g) en ammoniumchloride (2,67 g) in droog N,N-dimethylformamide (25 ml) werd verwarmd op een stoombad gedurende 22 uren. De oplossing werd ingedampt en het residu werd gewassen met chloroform. Het chloroformextract werd gefiltreerd en ingedampt en het residu werd gekristalliseerd uit 35 waterige ethanol ter verschaffing van l-/2-(4-tetrazol-5-ylfenoxy)-ethyl/imidazool (0,81 g), smp. 196—197°C. Gevonden: C 56,30, 7908899 23

Η 4,76, Ν 33,20. C^H^NgO vereist: C 56,24, Η 4,72, N 32,80 %. Voorbeeld XXIII

4-/2-(1-imidazolyl)ethoxy/fenoxyaceetamide

Een mengsel van ethyl-4-/2-(1-imidazolyl)-5 ethoxy/fenoxyacetaat vrije base (1,0 g), ethanol (10 ml) en geconcentreerde ammonia (20 ml) liet men 20 uren staan bij kamertemperatuur ter verschaffing van een heldere oplossing. De oplossing werd ingedampt en het residu werd tweemaal gekristalliseerd uit 2-butanon ter verschaffing van 4-/2-(1-imidazolyl)ethoxy/fenoxy-10 aceetamide (0,38 g), smp. 123-124°C. Gevonden: C 59,70, H 5,77, N 16,26. C13Hj5N303 vereist; C 59,76, H 5,79, N 16,08 %.

Voorbeeld XXIV

1-/2-(4-N-methylcarbamoylfenoxy)ethyl/imidazool

Thionylchloride (1,0 ml) werd druppelsgewijs 15 toegevoegd aan een geroerd mengsel van l-/2-(4-carboxyfenoxy)- ethyl/imidazool-hydrochloride (1,0 g) en droog N,N-dimethylformamide (5 ml) bij kamertemperatuur. De resulterende heldere oplossing werd 5 uren geroerd. De oplossing werd vervolgens druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde oplossing van 20 ml 40 %-ig waterig methyl-20 amine en het resulterende mengsel werd drooggedampt. Het residu werd opgenomen in water en de oplossing werd juist basisch gemaakt door natriumbicarbonaat toe te voegen. Het mengsel werd ingedampt en het residu werd geëxtraheerd met hete ethylacetaat. Het extract werd gefiltreerd en ingedampt ter verschaffing van een olie welke 25 vast werd bij staan. De vaste stof werd gekristalliseerd uit ethylacetaat ter verschaffing van 1-/2-(4-N-raethylcarbamoylfenoxy)ethyl/-imidazool (0,68 g), smp. 132-133°C. Gevonden C 63,41, H 6,14, N 17,24. Ci3Hj5N302 vereist: C 63,66, H 6,16, N 17,13 %.

Voorbeeld XXV

30 1-/2-(4-N,N-dimethylcarbamoylfenoxy)ethyl/imidazool

Successieve behandeling van l-/2-(4-carboxy-fenoxy)ethyl/imidazool-hydrochloride (1,0 g) met thionylchloride (1,0 ml) en 50 %-ig waterig dimethylamine (20 ml) als beschreven in voorbeeld XXIV gaf l-/2-(4-N,N-dimethylcarbamoylfenoxy)ethyl/-35 imidazool geïsoleerd als het fumaraatzout, smp. 113—115°C (uit ethylacetaat). Gevonden: C 57,13, H 5,52, N 11,05.

7900899 24 C.,H._N_0» C.H.O, vereist: C 57,59, H 5,64, N 11,19 %.

14 17 3 2 4 4 4 ’ ’ ’

Voorbeeld XXVI

l-/4-(2-imidazol-l-yl)ethoxybenzoyl/morfoline

Successieve behandeling van l-/2-(4-carboxy-5 fenoxy)ethyl/imidazool (1,4 g) met thionylchloride (1,4 g) en morfoline (10 ml) als beschreven in voorbeeld XXV gaf N-/4-(2-imidazol-l-yl)ethoxybenzoyl/morfoline, smp. 109—111°C (uit ethyl-acetaat). Gevonden: C 63,80, H 6,40, N 13,87. vereist: C 63,77, H 6,36, N 13,94 %.

10 Voorbeeld XXVII

1-/2-(4-sulfamoylfenoxy)ethyl/imidazool

Fosforpentachloride (2,08 g) werd voorzichtig toegevoegd aan 2,91 g chloorsulfonzuur en de resulterende· oplossing werd gekoeld tot 0°C. 1,88 g l-(2-fenoxyethyl)imidazool werd in 15 porties toegevoegd, waarbij men de opbruising liet wegebben na elke toevoeging. Het mengsel werd verwarmd op een stoombad gedurende 10 minuten, gekoeld en uitgegoten op een mengsel van verbrijzeld ijs en overmaat ammonia. De resulterende gomachtige vaste stof werd afgefiltreerd, gewassen met water, zo droog mogelijk gezogen aan 20 de filterpomp en gechromatografeerd op silieagel. Elutie met een mengsel van chloroform en methanol in de verhouding 4:1 gaf een gom welke kristalliseerde bij tritureren met een paar ml ethanol.

De vaste stof werd gekristalliseerd uit ethanol ter verschaffing van l-/2-(4-sulfamoylfenoxy)ethyl/imidazool (0,5 g), smp.

25 147,5-148,5°C. Gevonden: C 49,57, H 4,93, N 15,36. CjjH^N^S

vereist: C 49,42, H 4,90, N 15,72 %.

Voorbeeld XXVIII

1-/2-(4-aminofenoxy)ethyl/imidazool IJzerpoeder (6,0 g) werd in porties toegevoegd 30 aan een warme oplossing van 1-/2-(4-nitrofenoxy)ethyl/imidazool (3,7 g) in 5N zoutzuur (60 ml). Na 20 minuten werd de oplossing gekoeld, basisch gemaakt met verdunde natriumhydroxyde-oplossing en het mengsel werd geschud met chloroform en gefiltreerd. De chlo-roformlaag van het filtraat werd afgescheiden, gedroogd met Na2S0^ 35 en ingedampt ter verschaffing van een vaste stof welke werd gekristalliseerd uit ethylacetaat/petroleumether ter verschaffing van 7908895 25 l-/2-(4-aminofenoxy)ethyl/imidazool (2,25 g) smp. 91-92°C.

Gevonden: C 64,35, H 6,40, N 20,61. C^H^N^O vereist: C 65,01, H 6,45, N 20,68 %.

Voorbeeld XXIX

5 1-/2-(4-methoxycarbonylaminofenoxy)ethyl/imidazool

Methylchloorformiaat (0,5 g) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van I-/2-(4-aminofenoxy)ethyl/imidazool (1,0 g) in chloroform (50 ml) en het mengsel werd bij kamertemperatuur 2 uren geroerd en daarna ingedampt. Het residu werd opge-10 lost in water en basisch gemaakt door natriumbicarbonaat toe te voegen. Het resulterende neerslag werd afgefiltreerd, gewassen met water en gekristalliseerd uit methanol/water ter verschaffing van I-/2-(4-methoxycarbonylaminofenoxy)ethyl/imidazool (1,13 g), smp. 152-153°C. Gevonden: C 59,77, H 5,81, N 15,92. G^3^25^3^3 ver“ 15 eist: C 59,76, H 5,79, N 36,08 %.

Voorbeeld XXX

1-/2-(4-ureidofenoxy)ethyl·/imidazool l-/2-(4-aminofenoxy)ethyl/imidazool (0,6 g) werd opgelost in 3,0 ml IN zoutzuur en een oplossing van 0,3 g 20 kaliumcyanaat in 1 ml water werd toegevoegd. Het mengsel liet men staan bij kamertemperatuur gedurende 15 minuten en de resulterende vaste stof werd afgefiltreerd, gewassen met water en gekristalliseerd uit water ter verschaffing van l-/2-(4-ureïdofenoxy)ethyl/-imidazool (0,6 g), smp. 199-201°C. Gevonden: C 58,20, H 5,70, 25 N 23,06. C12Hl4N402 vereist C 58,52, H 5,73, N 22,75 %.

Voorbeeld XXXI

1-/2-(4-aminomethylfenoxy)ethyl/imidazool-dihydrochloride

Een oplossing van l-/2-(4-cyanofenoxy)ethyl/-imidazool (8,6 g) in droge tetrahydrofuran (70 ml) werd druppels-30 gewijs toegevoegd aan een geroerde suspensie van 3,8 g lithium- aluminiumhydride in 150 ml droge tetrahydrofuran onder terugvloei-ing. Het mengsel werd 3 uren geroerd onder verwarming onder terug-vloeiing, gevolgd door 18 uren bij kamertemperatuur. 4 ml water werd voorzichtig toegevoegd, gevolgd door 16 ml 1,25 N natrium-35 hydroxyde. Het mengsel werd gefiltreerd en het filtraat werd ingedampt ter verschaffing van een olie welke werd gechromatografeerd 7903899 .f 26 op silicagel. Elutie van de kolom met een mengsel van chloroform en methanol in de verhouding 20:1 gaf 5,7 g van het zuivere produkt inde vorm van een olie.

Een gedeelte van de olie werd opgelost in 5 chloroform en behandeld met overmaat etherisch waterstofchloride.

De vaste stof werd afgefiltreerd en gekristalliseerd uit ethanol ter verschaffing van l-/2-(4-aminomethylfenoxy)ethyl/imidazool-dihydrochloride, smp. 216-217°C. Gevonden: C 49,34, H 5,94, N 14,60. C12H15N30.2HC1 vereist: C 49,66, H 5,91, N 14,48 %.

10 Voorbeeld XXXII

1-/2-(4-acetylaminomethylfenoxy)ethyl/imidazool l-/2-(4-aminomethylfenoxy)ethyl/imidazool (1,1 g) werd verwarmd op een stoombad gedurende 2 uren in een mengsel van 10 ml azijnzuur en 1 ml azijnzuuranhydride. De oplossing 15 werd vervolgens ingedampt en het residu werd opgelost in een klein volume water. De oplossing werd basisch gemaakt met natriumbicarbonaat en de resulterende vaste stof werd afgefiltreerd, gewassen met water en gekristalliseerd uit water ter verschaffing van 1-/2-(4-acetylaminomethylfenoxy)ethyl/imidazool (0,70 g), smp. 115—1J6°C.

20 Gevonden: C 60,45, H 6,72, N 15,35. Cj^Hj^^.I^O vereist: C 60,63, H 6,91, N 15,15 %.

Voorbeeld XXXIII

1-/2-(4-ureidomethylfenoxy)ethyl/imidazool 1-/2-(4-aminomethylfenoxy)ethyl/imidazool 25 (1,1 g) werd opgelost in 7 ml IN zoutzuur en een oplossing van 0,5 g kaliumcyanaat in 1 ml water werd toegevoegd. Men liet de oplossing bij kamertemperatuur 30 minuten staan en verwarmde vervolgens kort tot 100°C en koelde af. De resulterende vaste stof werd afgefiltreerd en tweemaal gekristalliseerd met water ter verschaf-30 fing van l-/4-(2-ureïdomethylfenoxy)ethyl/imidazool (0,33 g), smp. 198-199°C. Gevonden: C 59,24, H 6,13, N 21,96. Gj3H]6N402 vereist: C 59,98, H 6,20, N 21,53 %.

Voorbeeld XXXIV

1-/2-(4-acetylcarbamoylfenoxy)ethyl/imidazool 35 Ν,Ν’-carbonyldiïmidazool (4,9 g) werd opgelost in droog N,N-dimethylformamide (10 ml) en 1,8 g azijnzuur werd 7908399 27 toegevoegd. De oplossing werd 5 minuten geroerd en vervolgens werd 4,6 g 1-/2-(4-carbamoylfenoxy)ethyl/imidazool toegevoegd. De oplossing werd 3 uren verwarmd onder terugvloeiing en vervolgens ingedampt. Het residu werd behandeld met waterig natriumbicarbonaat en 5 het mengsel werd diverse malen met ethylacetaat geëxtraheerd. De gecombineerde ethylacetaatextracten werden gewassen met water, gedroogd met Na^SO^ en ingedampt ter verschaffing van een olie welke werd gechromatografeerd op silicagel. Elutie met chloroform gaf enige verontreiniging. Verdere elutie met een mengsel van chloro-10 form en methanol in de verhouding 50:1 gaf een vaste stof welke kristalliseerde uit 2-butanon ter verschaffing van l-/2-(4-acetyl-carbamoylfenoxy)ethyl/imidazool (0,9 g), smp. 164-165°C. Gevonden: C 61,28, H 5,54, N 15,51. vereist: C 61,53, H 5,53, N 35,38 %.

15 Voorbeeld XXXV

l-/2-(4-benzoylcarbamoylfenoxy)ethyl/imidazool

Behandeling van benzoëzuur met N,N’-carbonyldi-imidazool en l-/2-(4-carbamoylfenoxy)ethyl/imidazool in droog Ν,Ν-dimethylformamide als beschreven in voorbeeld XXXIV gaf 20 l-/2-(4-benzoylcarbamoylfenoxy)ethyl/imidazool, smp. 152-154°C, (uit methanol/ethylacetaat). Gevonden: C 67,66, H 5,16, N 12,59. Cj9H17N303 vereist: C 68,05, H 5,11, N 12,53 %.

Voorbeeld XXXVI

N-methylsulfonyl-4-/2-(l-imidazolyl)ethoxy/benzeen-carboxamidine-25 zuur

Een mengsel van l-/2-(4-carboxyfenoxy)ethyl/-imidazool (3,3 g) (gevormd uit het hydrochloridezout door oplossen in water, juist alkalisch maken van de oplossing met verdund natriumhydroxyde gevolgd door neerslaan door toevoeging van azijn-30 zuur) en 3,0 g N,N’-carbonyldiimidazool werd verwarmd op een stoombad gedurende 2 uren en vervolgens werd 3,2 g methaansulfonamide toegevoegd. Het mengsel werd 2| uur op 150°C verwarmd en vervolgens iets afgekoeld en opgenomen in het minimale volume aan ethanol. De vaste stof die neersloeg bij afkoeling werd afgefiltreerd 35 en gewassen met water ter verschaffing van N-methylsulfonyl-4-/2- (l-imidazolyl)ethoxy/benzeencarboxamidinezuur, smp. 198-199°C.

7903399 28

Gevonden: C 50,37, H 4,84, N 13,67. vereist: C 50,47, H 4,89, N 13,59 %.

Voorbeeld XXXVII

N-benzeensulfony1-4-/2-(1-imidazolyl)ethoxy/benzeencarbo%~ 5 imidinezuur

Behandeling van l-/2-(4-carboxyfenoxy)ethyl/-imidazool met N,N’-carbonyldiïmidazool gevolgd door benzeensulfon-amide als beschreven in voorbeeld XXXVI gaf N-benzeensulfonyl-4-/2-(l-imidazolyl)ethoxy/benzeencarboximidinezuur, smp. 250-252°C, 10 (uit NjN-dimethylformamide/I^O). Gevonden: C 58,17, H 4,60, N 11,08. ClgH]7N304S vereist: C 58,21, H 4,61, N 11,31 %.

Voorbeeld XXXVIII

1-/3-(4-carboxyfenoxy)propyl/imidazai A. 0,6 g natriumhydride in de vorm van een 50 %-ige 15 suspensie in minerale olie werd voorzichtig toegevoegd aan een geroerde en gekoelde oplossing van 0,79 g imidazool in 50 ml droog Ν,Ν-dimethylformamide. Na de wegebbing van de aanvankelijke heftige reactie werd het mengsel verwarmd tot 100°C gedurende 10 minuten en vervolgens nog een uur bij kamertemperatuur geroerd. 2,8 g 20 ethyl-4-(3-chloorpropoxy)-benzoaat werd in 2 minuten toegevoegd en het resulterende mengsel werd 6 uren op een stoombad verwarmd en vervolgens afgekoeld. 1 ml water werd toegevoegd om eventueel ongereageerd natriumhydride te ontleden en de oplossing werd ingedampt en het residu werd gechromatografeerd op silicagel. Elutie 25 met chloroform gaf minerale olie en kleine hoeveelheden verontreiniging. Elutie met een mengsel van chloroform en methanol in de verhouding 20:1 gaf het zuivere l-/3-(4-ethoxycarbonylfenoxy)-propyl/imidazool in de vorm van een olie bij af damping van het oplosmiddel.

30 B. De ester (0,75 g) werd toegevoegd aan een op lossing van 2,0 g kaliumhydroxyde in 20 ml water en het mengsel werd 18 uren verwarmd op een stoombad en vervolgens af gekoeld. Aan-zuring met azijnzuur gaf een vaste stof welke werd afgefiltreerd en gekristalliseerd uit water ter verschaffing van l-/3-(4-carboxy-35 fenoxy)propyl/imidazool (0,31 g), smp. 218°C. Gevonden: G 63,11, H 5,77, N 11,18. C]3Hl4N203 vereist: C 63,41, H 5,69, N 11,38 %.

7908899 29

Voorbeeld XXXIX

1-/2-(2-carbamoylmethylfenoxy)ethyl/imidazai

Een mengsel van 1-/2-(2-carbethoxymethyl-fenoxy)ethyl/imidazool (3,5 g), geconcentreerde ammonia (30 ml) 5 en ethanol (10 ml) werd bij 120°C gedurende 18 uren verwarmd in een drukvat. Het mengsel werd afgekoeld en ingedampt en het olieachtige residu werd gechromatografeerd op silicagel. Elutie met chloroform en methanol in de verhouding van 4:1 gaf een vaste stof welke werd gekristalliseerd uit een mengsel van isopropanol en 10 ethylacetaat ter verschaffing van l-/2-(2-carbamoylmethylfenoxy)-ethyl/imidazool (0,7 g), smp. 116—118°C. Gevonden: C 63,42, H 6,10, N 16,82. vereist: C 63,66, H 6,16, N 17,13 %.

Voorbeeld XL

N-cyano-4-/2-(1-imidazoly1)ethoxy/benzeencarboximidinezuur 15 Behandeling van l-/2-(4-carboxyfenoxy)ethyl/- imidazool met N,N’-carbonyldiïmidazool gevolgd door cyanamide als beschreven in voorbeeld XXXVI gaf N-cyano-4-/2-(l-imidazolyl)-ethoxy/benzeencarboximidinezuur, smp. 199-200°C (d) (uit water). Gevonden: C 60,59, H 4,64, N 22,20. ^13^2^4^2 vereist: 20 C 60,93, H 4,72, N 21,87 %.

Voorbeeld XLI

l-/2-(4-carboxyfenoxy)ethyl/imidazool (1 g) werd toegevoegd aan 900 ml gedestilleerd water en de pH werd bij gesteld tot 5 met zoutzuur. 18 g natriumchloride werd toegevoegd en 25 de oplossing werd aangevuld tot 2 liter. De uiteindelijke oplossing werd gesteriliseerd door filtreren door een bacterien-werend filter onder aseptische omstandigheden in glazen ampullen van 10 ml om te voldoen aan de test op steriliteit van Appendix 121 British Pharmacopea 1973.

30 Voorbeeld XLII

Capsules werden gemaakt uit de volgende bestanddelen: 7¾ 0 S 3 9 9 4 30 mg/capsule 1-/2-(4-carboxyfenoxy)ethyl/- imidazool 20

Lactose 250 5 Maïszetmeel 75

Magnes iums tearaat 5 350 mg.

De bestanddelen werden grondig gemengd, gegranuleerd en vervolgens gefiltreerd in harde gelatine capsules van 10 de gewenste grootte.

Voorbeeld XLIII

1-/2-(4-carboxyfenoxy)ethyl/imidazool-hydrochloride

Een oplossing van 17 g imidazool in 100 ml Ν,Ν-dimethylformamide werd toegevoegd aan een suspensie van natrium-15 hydride (21 g van een 57 %-ige dispersie in olie) in 200 ml Ν,Ν- dimethylformamide. Het mengsel werd verwarmd op een stoombad gedurende 15 minuten, afgekoeld, verdund met 1,0 liter Ν,Ν-dimethylformamide en een oplossing van 50,1 g 4-(2-chloorethoxy)-benzoëzuur in 200 ml Ν,Ν-dimethylformamide werd toegevoegd. Het mengsel werd 20 2,5 uren verwarmd op 95°C en vervolgens af gekoeld en 100 ml indus triële ethanol toegevoegd om overmaat natriumhydride te vernietigen. 100 ml 6N zoutzuur werd toegevoegd en de oplossing geconcentreerd tot een volume van 0,5 liter door indamping onder verminderde druk. 750 ml aceton werd toegevoegd aan de resulterende suspen-25 sie en het resulterende neerslag verzameld door filtreren. De vaste stof werd gesuspendeerd in een mengsel van 670 ml industriële ethanol en 50 ml water en verwarmd onder terugvloeiing. De oplossing werd gefiltreerd terwijl ze heet was en drooggedampt onder verminderde druk. Het residu werd gekristalliseerd uit 6N zoutzuur ter 30 verschaffing van 20,8 g ruw produkt. Herkristallisatie van 10 g uit een mengsel van industriële ethanol en water gaf 1-/2-(4-carboxyfenoxy) ethyl/imidazool-hydrochloride (6,9 g, 21 %) als witte kristallen, smp. 239-241°C, identiek met het produkt van voorbeeld XVI.

35 Voorbeeld XLIV

1-/2-(4-methoxycarbonylfenoxy)ethyl/imidazool 7908891 31

De algemene procedure van voorbeeld XLIII werd gevolgd maar onder toepassing van methyl-4-(2-chloorethoxy)-benzoaat in plaats van 4-(2-chloorethoxy)-benzo*êzuur. Herkristal-lisatie van het produkt uit een mengsel van aceton en hexaan gaf 5 1-/2-(4-methoxycarbonylfenoxy)ethyl/imidazool (20,9 g, 54 %) als

witte kristallen, smp. 99-100°C; v (KBr) 1729, 1715, 1604 cm Voorbeeld XLV

1-/2-(4-carboxyfenoxy)ethyl/imidazool-hydrochloride

Een oplossing van 1-/2-(4-methoxycarbonylfenoxy)-10 ethyl/imidazool (12,3 g) in 6N zoutzuur (50 ml) werd 1,5 uren verwarmd onder terugvloeiing. Het reactiemengsel werd afgekoeld en het kristallijne precipitaat verzameld door filtreren, gewassen met aceton en gedroogd, ter verschaffing van l-/2-(4-carboxyfenoxy)-ethyl/imidazool-hydrochloride (9,0 g, 67 %) in de vorm van witte 15 kristallen, smeltend bij 238-241°C, identiek met het produkt van voorbeeld XVI.

7908339

Claims

1. Verbindingen van formule 1, waarin R N02, CN, S02NH2, C1-C4 alkanoyl, CO^, CI^CO^, OCH^O^, CONHR3, CH2CONHR3, OCH2CONHR3, CON(R4)2, CH2CON(R4)2,

2. Verbindingen volgens conclusie 1, en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan en farmaceu- 25 tische preparaten die deze bevatten voor gebruik bij de behandeling van dieren, inclusief mensen, can de werking van het throm-boxaan-synthetase-enzyme te inhibiteren zonder de werking van het prostacycline-synthetase-enzyme of het cyclo-oxygenase-enzyme significant te inhibiteren.

3. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat n 2 is.

4. Verbindingen volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat Rj waterstof is.

5. Verbindingen volgens conclusie 4, met het 35 kenmerk, dat R een carboxygroep, een carbamoyl groep of een N-(mono- of di-methyl-)-carbamoylgroep is. 7908399 *

5 OCH2CON(R4)2, NHR^, CH2NHR3, tetrazolyl, CH2-tetrazolyl of OCH2~tetrazolyl is; Rj H, Cj-C4 alkyl, Cj-C^ alkoxy of halogeen is; R2 H of cj“C4 alkyl is;

6. Verbindingen volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat de carboxy-, carbamoyl- of N-(mono- of dimethyl)-carbamoylgroep zich in de 4-positie bevindt.

7. 1-/2-(4-carboxyfenoxy)ethyl/imidazool.

8. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het een verbinding volgens een van de conclusies 1 en 3 tot 7 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout of bio-voorloper daarvan omvat tezamen met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunnings-middel of drager.

9. Werkwijze voor de bereiding van nieuwe verbindingen, met het kenmerk, dat men de verbindingen van conclusie 1 bereidt door imidazool te laten reageren met een alkalimetaal-hydride en een verbinding van formule 2 toe te voegen, waarin Rj en n de voomoemde betekenis hebben, R NO^, CN, Cj-C^ alkanoyl,

15 C02R2’ CH2^°2R2’ 0CH2C02R2 (waar*-n R2 C1~C4 ^^-yl), CONE^, CH^GONH^ of OC^CONHg is en Hal chloor, broom of jood is, en eventueel een conventionele chemische transformatie-reactie toe te passen ter verkrijging van die verbindingen waarin R SO2NH2, C^H, CH2C02H, 0CH2C02H, C0NHR3, CH2C0NHR3, 0CH2C0NHR3 (waarin R3

20 Cj-C^ alkyl> C1-C4 alkanoyl, Cj-C^ alkylsulfonyl, benzoyl CN of benzeensulfonyl is, CONCR^^, C^CONiR^^, OCS^CONiR^^ (waarin R^ Cj-C^ alkyl is of twee groepen R^ tezamen met het stikstofatoom waaraan ze gehecht zijn een pyrrolidino-, piperidino- of mor-folino-groep vormen, NHR^, C^NHR^ (waarin R^ H, formyl, Cj-C^ 25 alkanoyl, C^-C^ alkoxycarbonyl, carbamoyl of C^-C^ alkylcarbamoyl is), tetrazolyl, C^-tetrazolyl of OC^-tetrazolyl is.

10. Werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat men imidazool laat reageren met natriumhydride, 4-(2-chloorethoxy)-benzamide toevoegt en het produkt hydrolyseert.

10 R3 H, Cj-C4 alkyl, Cj-C^ aLkanoyl, Cj-C^ alkyl- sulfonyl, CN, benzoyl of benzeensulfonyl is, waarbij de fenyl-ring in de genoemde benzoyl- of benzeensulfonyl-groepen eventueel gesubstitueerd is met één of meer Cj-C^ alkyl, Cj-C^ alkoxy of CF3~ groepen of halogeen-atomen; elke R^ een alkylgroep met 1 tot 4 15 koolstofatomen is of twee groepen R^ tezamen met het stikstofatoom waaraan ze gehecht zijn een pyrrolidino-, piperidino- of morfolino-groep vormen; R^ waterstof, Cj-C^-alkanoyl, Cj-C^-alkoxy-carbonyl, carbamoyl of Cj-C^-alkylcarbamoyl is; en 20 n 2 of 3 is; alsmede de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan en biologische voorlopers daarvoor.

11. Werkwijze voor het genezen van dieren, met het kenmerk, dat men een stof of preparaat volgens een van de voorgaande conclusies toedient.

12. Werkwijzen en voortbrengselen in hoofdzaak als beschreven in de beschrijving en/of de voorbeelden. 35 79 0 3 3 99 _ ! Hal-(CH*k-°“ΟΓ Ri 2 /v ,0V -/R I-· 75 , /V ^ yR i=j Xjc Xri 4 » 7908899 PFIZER CORPORATION te Colon, Panama