JPS585197B2 - Ｎ−（フェノキシアルキル）イミダゾ−ル化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はイミダゾール誘導体、特にフェニル環が酸性の
極性置換基で置換されているある種のＮ−（フェノキシ
アルキル）イミダゾールに関する。

本発明の化合物は、プロスタサイクリン（ｐｒｏｓ−ｔ
ａｃｙｃｌｉｎ）シンテターゼまたはシクロオキシゲナ
ーゼ酵素の作用を著しく阻害することなくトロンボキサ
ン（ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ ）シンテターゼ酵素の作
用を特異的に阻害することができる。

したがって、この種の化合物は、たとえば血栓栓症、阻
血性心臓病、卒中、一時的局所貧血発作、偏頭痛および
糖尿病性血管合併症の治療に有用であろう。

本発明によると、下記一般式（Ｉ）の化合物ならびにそ
の薬学的に許容される酸付加塩および生物前駆物質（ｂ
ｉｏｐｒｅｃｕｒｓｏｒ）が提供される。

式中、ＲはＮＯ、ＣＮ 、 Ｓ ０２ＮＨ２、ＣＯ２Ｒ
” 。

ＣＨ２ＣＯ２Ｒ２，０ＣＨ２ＣＯ２Ｒ２，Ｃ０ＮＨＲ３
゜ＣＨ２Ｃ０ＮＨＲ３，０ＣＨ２ＣＯＮＨＲ３，Ｃ０Ｎ
（Ｒ’）２゜ＣＨ２Ｃ０Ｎ（Ｒ４）２，０ＣＨ２ＣＯＮ
（Ｒ４）２．ＮＨＲ５゜Ｃ０ＮＨＲ３、テトラゾリル、
であり； Ｒ１はＨ，Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ
またはハロゲンであり、但し、ＲがＣＯ２Ｒ２かＣＨ２
Ｃ０２Ｒ２の時にはＲ１はＨでなく；Ｒ２はＨまたはＣ
１〜Ｃ４アルキルであり：Ｒ３はＨ，Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ル、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスル
ホニル、ＣＮ１ベンソイルまたはベンゼンスルホニルで
あり；Ｒ４は、各Ｒ４基がＣ１〜Ｃ４アルキルであるか
、或いは２個のＲ４基がこれらが結合している窒素原子
といっしょにモルホリノ基を形成し；Ｒ５はＨ，Ｃｔ〜
Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、
カルバモイルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルカルバモイルで
あり； ｎは２または３である。

本発明はまた、上記一般式（１）の化合物、もしくはそ
の薬学的に許容される塩、或いはこのような化合物もし
くは塩を薬学的に許容される希釈剤もしくは担体と共に
含有する薬剤組成物の有効量を動物に投与することから
なる、プロスタサイクリン・シンテターゼまたはシクロ
オキシゲナーゼ酵素の作用の著しい阻害を起さずに、人
を含む動物におけるトロンボキサン・シンテターゼ酵素
の作用を阻害する方法も提供する。

本発明はさらに、人を含む動物の治療において、プロス
タサイクリン・シンテターゼもしくはシクロオキシゲナ
ーゼ酵素の作用を著しく阻害することなくトロンボキサ
ン・シンテターゼ酵素の作用を阻害するために用いられ
る一般式（１）の化合物、またはその薬学的に許容され
る塩、或いはこのような化合物または塩を薬学的に許容
される希釈剤もしくは担体と共に含有する薬剤組成物も
提供する。

本発明はまた、上記一般式（１）の化合物、またはその
薬学的に許容される塩もしくは生物前駆物質を、薬学的
に許容される希釈剤または担体と共に含有する薬剤組成
物も包含する。

本発明は、上記一般式（１）の化合物の薬学的に許容さ
れる生物前駆物質も包含する。

本明細書において、一般式（Ｉ）の化合物の”薬学的に
許容される生物前駆物質″とは、一般式（１）の化合物
とは異なる構造式を有するが、動物または人への投与に
より身体内で一般式（Ｉ）の化合物に転化されるような
化合物を意味する。

本発明の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、薬学
的に許容される陰イオンを含む酸との塩であり、たとえ
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩もしくは重硫酸塩、リ
ン酸塩もしくは酸性リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、
フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン
酸塩、コハク酸塩、ならびにｐ−トルエンスルホン酸塩
がある。

本明細書で、“ハロゲン”とはフッ素、塩素、臭素また
はヨウ素を意味する。

炭素数が３以上のアルキルおよびアルコキシ基、ならび
に炭素数が４のアルカノイル基は直鎖または分岐鎖のい
ずれでもよい。

本発明の化合物のうち好ましいのは、ｎが２であるもの
ｔ Ｒ１がＨであるもの；およびＲがカルボキシ、カル
バモイルまたはＮ−（モノもしくはジ−メチル）カルバ
モイル基（特に４位の）で、Ｒ１が水素であるものであ
る。

特に好適な具体的化合物は、１−（２−（４−カルバモ
イルフェノキシ）エチルジイミダゾール、１−（２−（
４−Ｎ−メチルカルバモイルフェノキシ）エチルジイミ
ダゾール、１−（２−（４−Ｎ 、 Ｎ−ジメチルカル
バモイルフェノキシ）エチルジイミダゾールおよび１−
（２−（４−カルボキシフェノキシ）エチルジイミダゾ
ールであり、最後の化合物が特に好ましい。

本発明の化合物は、異なる多数の経路により製造されう
る。

本発明による成る方法では、イミダゾールをアルカリ金
属水素化物と反応させ、次いで一般式 （式中、ＲとＲ１は上記の定義のとおりであり、Ｈａｌ
は塩素、臭素またはヨウ素を意味する）の化合物を添加
することにより、一般式（Ｉ）の化合物が製造される。

上記の反応を好都合に実施するには、乾燥した不活性有
機溶媒（例、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチル
スルホキシドまたはヘキサメチルリン・アミド）イミダ
ゾールを溶解し、この溶液に１当量のアルカリ金属水素
化物（例、水素化ナトリウム）を添加する。

添加の初期には溶液を冷却するのが好ましいが、アルカ
リ金属水素化物の添加が完了したら、反応系を徐々に１
００℃まで加温し、１０〜１５分間加熱して反応を完結
させる（その後、溶液を冷却し、一般式（■）のハロゲ
ン化物を、好ましくは１当量ないしやや過剰の量で同じ
溶媒中の溶液として添加する。

この反応は室温で進行させて完結させてもよいが、反応
混合物をたとえば１００℃に加温して反応を促進するの
が一般に好ましい。

このような条件下では、反応は通常１０時間以内に実質
的に完結する。

反応生成物の処理は常法、たとえば溶媒の真空除去、溶
媒抽出および再結晶により行なわれる。

当然のことであるが、成る種のＲ基は化学変換反応によ
り得ることができ、このような可能性は当業者には周知
であろう。

たとえば、一般式（１）でＲがアミノ基の化合物は、一
般式（Ｉ）でＲがニトロ基の対応化合物の還元により製
造するのが好都合である。

この還元は、反応に不活性な有機溶媒中で金属触媒（例
、ラネーニッケル）を用いて室温で接触水素化させるか
、或いは塩酸と鉄粉末の組み合わせを用いて容易に実施
される。

Ｒがシアノ基である一般式（１）の化合物の、たとえば
水素化リチウムアルミニウムを用いた同様な環元は、Ｒ
がアミノメチル基である一般式（１）の対応化合物を生
ずる。

こうして製造されたアミン類は、慣用の反応により多様
なＮ−置換誘導体に転化できるのは当然である。

たとえば、一般式（１）でＲがアミンまたはアミノメチ
ル基である化合物は、適当なホルミル化剤、アシル化剤
、クロロギ酸アルキル、シアン酸カリウムまたはイソシ
アン酸アルキルとの反応により、ＲがＮＨＲ５またはＣ
０ＮＨＲ３基で、Ｒ５がＣ１〜Ｃ４アルカノイル、アル
コキシカルボニル、カルバモイルまたはアルキルカルバ
モイルである化合物に、それぞれ転化させることができ
る。

具体的には、アミノメチル置換誘導体を酢酸中で無水酢
酸と反応させると、Ｒが−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３である
対応化合物が生成し；同様にＲがＮＨ２であるアミン誘
導体のシアン酸カリウムとの反応は、Ｒが−ＮＨＣＯＮ
Ｈ２である対応ウレイド誘導体を生ずる。

一般式（■）でＲがシアノ基である化合物のアルカリ性
過酸化水素による加水分解は、ＲがＣＯＮＨ２であるカ
ルバモイル誘導体を生成させるのに利用できる。

或いは、このニトリルまたはカルバモイル誘導体のより
激しい加水分解は対応する酸（Ｒがカルボキシル基）を
生ずる。

酸はまた対応するエステル類（すなわち、ＲがＣＯ２Ｒ
２，ＣＨ２ＣＯ２Ｒ２または０ＣＨ２ＣＯ２Ｒ２基で、
Ｒ２が０１〜Ｃ４アルキル基）の慣用の酸または塩基触
媒による加水分解（たとえば、水酸化ナトリウムまたは
塩酸水溶液を使用）によっても得ることができる。

酸は常法により多様な誘導体に転化しうる。

たとえば、塩化チオニルとの反応により酸塩化物を生成
させ、これを次にアンモニアと反応させると、ＲがＣＯ
ＮＨ２であるアミドが生成する。

同様に、酸塩化物をＣ１〜Ｃ４低級アルキルアミンと反
応させると、ＲがＣ０ＮＨＲ３で、Ｒ３がＣ１〜Ｃ４ア
ルキル基である化合物が生成し、また酸塩化物をジ低級
アルキルアミンまたはモルホリンと反応させると、Ｒが
Ｃ０Ｎ（Ｒ４）２である化合物が生成する。

ＲがＣＯＮＨ２，ＣＨ２ＣＯＮＨ２またはＯＣＨ２ＣＯ
ＮＨ２であるアミド類は、それぞれＲがＣＯ２Ｒ２゜Ｃ
Ｈ２ＣＯ２Ｒ２または０ＣＨ２ＣＯ２Ｒ２（特にＲ２は
メチルまたはエチル）である対応エステルから、濃アン
モニア水処理によって得ることも可能である。

このようなアミド化合物をさらに常法により反応サセテ
、一般式（１）でＲがＣ０ＮＨＲ３，ＣＨ２Ｃ０ＮＨＲ
３または０ＣＨ２ＣＯＮＨＲ３であって、Ｒ３がアルカ
ノイル、アルキルスルホニル、ベンゾイルまたはベンゼ
ンスルホニルである化合物を生成させることもできる。

たとえば、ＲがＣ０ＮＨＲ３，ＣＨ２Ｃ０ＮＨＲ３また
は０ＣＨ２ＣＯＮＨＲ”であって、Ｒ３がＣ１〜Ｃ４ア
ルカノイル基であるカルバモイル誘導体は、たとえばＣ
１〜Ｃ４アルカン酸をＮ 、 Ｎ’−カルボニルジイミ
ダゾールと反応させて調製したイミダゾリド誘導体を用
いたアシル化反応により製造できる。

同様の反応を利用してＲ３がベンゾイルである化合物も
製造できる（すなわち、安息香酸とＮ 、 Ｎ’−カル
ボニルジイミダゾールを使用）。

Ｒ３がシアン、またはアルキルスルホニルもしくはベン
ゼンスルホニル基である化合物も、ＲがＣ０２Ｈ，ＣＨ
２Ｃ０２Ｈまたは０ＣＨ２ＣＯ２Ｈである対応する酸を
Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾールと反応させ、シア
ナミドまたは必要なアルキルスルホンアミドまたはベン
ゼンスルホンアミドを加えることによって同様に製造で
きる。

ただし１、この場合の生成物はその互変異性形態、すな
わちカルボキシミド酸（ｃａ−ｒｂｏｘ ｉｍ ｉｄ
１ｃａｃ ｉｄ ）誘導体として単離されるＯＲがスル
ホンアミド基である化合物は、一般式（１）でＲが水素
である非置換化合物のクロロスルホニル化反応（例、ク
ロロスルホン酸および五塩化リンと反応させる）と、そ
の後の濃アンモニア水処理により製造できる。

Ｒがテトラゾリルであるか、テトラゾリル含有基である
化合物は、対応するシアン誘導体からアジ化ナトリウム
および塩化アンモニウムとの反応により製造される。

上記の転換反応はいずれもまったく慣用のものであり、
その実施条件ならびにその他の可能性および変性などは
当業者には周知である。

−膜力［１）の出発物質は一般に既知化合物である。

その製造は、適当に置換されたフェノールから、水素化
ナトリウムならびにアルキルスルホニルオ。

キシエチルもしくはプロピルハロゲン化物との反応によ
り、それぞれｎが２もしくは３である一般穴■）の化合
物を生成させることによって実施できる〇 一般式（１）の化合物は、プロスタサイクリン・シ。

ンテターゼまたはシクロオキシゲナーゼ酵素の作用に著
しい影響を及ぼさずに、トロンボキサン・シンテターゼ
酵素の作用を特異的に阻害することが見出された。

したがって、このような化合物はプロスタサイクリン／
トロンボキサンＡ２の不平・衡を特徴とする多様な症状
の治療に有用である。

後述する理由により、このような症状としては血栓症、
阻血性心臓病、卒中、一時的局所貧血発作、偏頭痛およ
び糖尿病性血管合併症が含まれよう。

大部分の組織において、アラキドン酸代謝の主生成物は
２種の不安定な物質、すなわちトロンボキサンＡ２ （
Ｔ ＸＡ２ ）およびプロスタサイクリン（ＰＧＩ２）
のいずれかであることは、研究結果はより既に確立され
ている（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔ、 Ａｃａｄ。

Ｓｃｉ、Ｕ、Ｓ、Ａ、、 １９７５、７２、２９９４
；Ｎａｔ−ｕｒｅ、１９７６．２６３，６６３；Ｐｒｏ
ｓｔａｇ−１ａｎｄｉｎｓ、１，９７６、１２、８９７
）。

多くの場合、この生合成経路ではプロスタグランジン類
のＰＧＦ２ 、ＰＧＦ２αおよびＰＧＤ２は比較的微量
の副生物である。

トロンボキサンＡ２とプロスタサイクリンの発見により
、血管動的平衡の解明は著しく向上した。

たとえば、プロスタサイクリンは強力な血管拡張剤およ
び血小板凝集（ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ）の阻止剤であ
り、この最後の点、すなわち血小板凝集阻止剤としては
これまでに発見された中で最も強力な内生物質である。

プロスタサイクリン・シンテターゼ酵素は血管系の内皮
層に存在し、血管壁に接触してくる血小板により放出さ
れるエンドペルオキシド類によって供給される。

こうして生成したプロスタサイクリンは血管壁への血小
板の付着の防止に重要である（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄ
ｉｎｓ。

１９７６．１２，６８５；５ｃｉｅｎｃｅ、１９７６゜
１７ｙＮａｔｕｒｅ、１９７８，２７３，７６５）。

トロンボキサンＡ２は、たとえば血小板の中に存在する
トロンボキサン・シンテターゼ酵素により合成される。

トロンボキサンＡ２は強力な血管収縮剤および強凝集性
（ｐｒｏ−ａｇｇｒｅｇａｔｏｒｙ）物質である。

したがって、その作用はプロスタサイクリンとは正反対
である。

仮に、何らかの理由により、血管系によるプロスタサイ
クリンの生成機能が損なわれると、血管壁に接触してく
る血管が形成するエンドペルオキシド類はトロンボキサ
ンには転化されるが、プロスタサイクリンには効果に転
化されることがない（Ｌａｎｃｅｔ 、 １９７７ 。

１８ ；Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、 １９７８、
１３．３）。

プロスタサイクリン／トロンボキサン平衡がトロンボキ
サンの方に傾くと、血小板凝集、血管けいれんを引き起
すことがあり（Ｌａｎｃｅｔ 、 １９７７ 。

４７９ ｙ ５ｃｉｅｎｃｅ、１９７６．１１３５ ；
、Ａｍ−ｅｒ、 Ｊ、 Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｖ、 １９
７８．４１−．７８７）、また動脈硬化性血栓症への罹
患率を高める（Ｌａ−ｎｃｅｔ（ｉ）、１９７７．１２
１６）。

実験的なアテローム性動脈硬化症ではプロスタサイクリ
ンの生成が抑制され、トロンボキサンＡ２の生成が高ま
ることも知られている（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ
、１９７７゜１４．１０２５およ、び１０３５）。

すなわち、トロンボキサンＡ２は各種のアンギナ、心筋
こう塞症、突然心臓死および卒中において原因物質とし
て関係している（Ｔｈｒｏｍｂ、Ｈａｅｍｏｓｔａｔｉ
ｓ、 １９７７゜３８．１３２）。

ウサギでの研究では、新たに調製したトロンボキサンＡ
２を実験動物の心臓に直接注射すると、このような症状
に典型的なＥＣＧ変化が生ずることを示した（Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ、Ａｓｐｅｃｔｓｏｆ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄ
ｉｎｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｃｏｘａｎｅｓ。

Ｎ、 Ｋｈａｒａｓｃｈ及びＪ、 Ｆｒｌｅｄ編、Ａｃ
ａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、１９７７、１８９ページ）。

この実験操作は心臓病患者の心臓侵襲の特異な動物モデ
ルを表わすと考えられ、トロンボキサンＡ２の作用に拮
抗すると思われる化合物の投与が、ウサギをトロンボキ
サンＡ２注射の悪い結果から防護することを示すために
行なわれたのである。

ＰＧＩ２／ＴＸＡ２不平衡が誘因であると考えられる別
の領域は偏頭痛は脳の内外の血液の流れの変化と関連し
、特に頭痛の前に脳の血液流が低下した後、頭痛状態の
間は両面管部の拡張が起る。

頭痛が現れる前に、５−ヒドロキシトリプタミンの血液
濃度が上昇し、これは血小板の蓄積から該アミンの生体
内凝集と放出が起ることを示唆し。

ている。

偏頭痛患者の血小板は正常な者に比べて凝集の傾向がよ
り強いことは既知である（Ｊ、Ｃ１１ｎ。

Ｐａｔｈｏｌ、、１９７１、２４、２５０；Ｊ、Ｈｅａ
ｄ−ａｃｈｅ 、 １９７７．１７．１０１）。

さらに、血小板機能の異常は偏頭痛発作の病因の大きな
因子であるばかりか、実際にはその主因であることが指
摘された（Ｌａｎｃｅｔ（ｉ） 、 １９７８、５０１
）。

したがって、トロンボキサンＡ２生成を阻害するように
血小板機能を特異的に変性させる薬剤は、偏頭痛の治療
に著しく有益であろう。

血小板の挙動の異常は真性糖尿病患者でも報告された（
Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、１９７９、２８、３９４；Ｌａ
ｎｃｅｔ 、 １９７８（ｉ） ３２５）。

糖尿病患者は微小血管合併症、アテローム性動脈硬化症
および血栓症に特になりやすいことが知られ、血小板の
過剰反応性がこのような血管病の原因として示唆された
。

糖尿病性血小板はＴ ｘ Ｂ ２およびマロンジアルデ
ヒドの生成量を高める（シンポジウム”糖尿病および合
併血栓症の治療”Ｉ、ｅｅｄｓ、英国、１９７９年４月
）。

また、実験的糖尿病のラットでは、血管でのプロスタサ
イクリンの生成が阻害され、血小板からのＴＸＡ２合成
が高まることも示された（第４回国際プロスタグランジ
ン会議、ワシントン、米国、１９７９年５月）。

すなわち、プロスタサイクリンとＴＸＡ２との不平衡は
糖尿病の微小血管合併症の原因であると考えられる。

したがって、Ｔ ｘ Ａ ２シンテターゼ阻害物質はこ
のような血管合併症の予防の面で臨床有用性がある。

アスピリンおよびその他の大部分の非ステロイド性抗炎
症剤はシクロオキシゲナーゼ酵素を阻害する。

この作用により、ＰＧＧ２／Ｈ２エンドペルオキシドの
生成は妨げられ、その結果、プロスタサイクリンとトロ
ンボキサンＡ２の両方の濃度が低下する。

アスピリンとアスピリンに似た薬剤は、卒中と心臓発作
の予防に対して臨床的に評価された（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ
ａｎｄ Ｊ、 Ｍｅｄ、 、 １９７８．２９９゜５３
；ＥＬＭＪ、＞ １９７８ ｔ １１８８ ｐ Ｓ
ｔ ｒｏｋｅ 。

１９７７．８，３０１）。

アスピリンのような薬剤でも勇気づけられる結果はいく
らか得られたが、プロスタサイクリンの生合成は阻害せ
ずに、トロンボキサンＡ２生成を特異的に阻害する化合
物の方が、このような臨床条件でより有効であろう（Ｌ
ａｎｃｅｔ 、 ｌｉ） 、 １９７８゜７８０）。

トロンボキサン・シンテターゼ、プロスタサイクリン・
シンテターゼおよびシクロオキシゲナーゼの各酵素に対
する上記一般式（１）の化合物の作用を、下記の試験管
内酵素分析法により測定した。

（１）シクロオキシゲナーゼ ラム（羊）の精 ミクロゾーム（Ｂｉｏｃｈｅ−ｍｉｓ
ｔｒｙ、１９７１．１０，２３７２）をアラキドン酸（
１００μＭ）と共にインキュベーション（２２℃、１分
間）して、ＰＧＨ２を生成させる。

この反応混合物の一定量を、らせん状に切り取られた帯
状のウサギ大動脈切片（Ｎａｔｕ−ｒｅ 、１９６９．
２２３．２９）をスーパーフュージョンしている３７℃
のＫ ｒｅｂｓ重炭酸塩〔拮抗物質混合物（Ｎａｔｕｒ
ｅ 、１９７８，２１８゜１１３５）とインドメタシン
（Ｂｒｉｔ、 Ｊ、 Ｐｈ−ａｒｍａｃｏｌ、、１９７
２，４５，４５１）を含有〕の流れの中に注入する。

試験化合物の該酵素阻害能力の測定は、その化合物の不
存在下と、該化合物と共に酵素を５分間プレインキュベ
ーシヨンした後での、ＰＧＨ２により生ずる等良性張力
（ｉｓｏｍｅｔｒｉｃ ｔｅｎｓｉｏｎ）の増大を比較
することによって行なう。

（２）プロスタサイクリン（ＰＧＩ ２ ）シンテター
ゼブタ大動脈ミクロゾーム（Ｎａｔｕｒｅ 、 １９７
６ 。

２６３．６６３）を上記（１）のように生成させたＰＧ
Ｈ２と共にインキュベーションしく２２℃。

３０秒）、その一部を（１）のように生物検査する。

ＰＧＩ２生成の評価は、ＰＧＨ２誘発張力の低下を測定
することにより間接的に行なわれる（ＰＧ■２自体は大
動脈の収縮を生じない）。

この低下は、該酵素を特異的ＰＧＩ２シンテターゼ阻害
剤である１５−ヒドロペルオキシアラキドン酸と共にブ
レインキュベーションすることにより完全に防止するこ
とができる（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ。

１９７６．１２，７１５）。

その後、試験化合物を該酵素と共に５分間ブレインキュ
ベーションし、その化合物の上記張力低下の防止能力を
測定する。

（３）トロンボキサンＡ２ （ＴＸＡ２ ）シンテター
ゼインドメタシンで予備処理したヒト血小板ミクロゾー
ム（Ｓｃｉｅｎｃｅ 、 １９７６、１９３、１６３）
をＰＧＨ２（（１）のように生成）と共にインキュベー
ションしく０℃、２分間）、反応混合物の一定量ずつを
、ディレィ・コイル（ｄｅｌａｙ ｃｏｉｌ）により分
離されている２本のウサギ大動脈らせん片の上でスーパ
ーフュージョンする（２分間）。

ディレィ・コイルは、より不安定なトロンボキサンＡ２
の選択的崩壊を可能にしくＰｒｏｃ、Ｎａｔ。

Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、、１９７５，７２，２９９４）、そ
れにより生成したＴ ｘ Ａ ２と残留しているＰＧＨ
２に基く等良性張力の増大を別個に測定することを可能
にするために必要である。

試験化合物を該酵素と共に５分間ブレインキュベーショ
ンし、等良性張力のＴ ｘ Ａ ２成分の減少により該
化合物のＴ ｘ Ａ２シンテターゼ酵素阻害能力を測定
する。

上記のようにして試験した本発明の化合物は、トロンボ
キサン・シンテターゼ酵素を特異的に阻害することがで
きることを示した。

これらの試験の結果を次の表に示す。

表に示したのは、等良性張力に対するその酵素の作用の
５０％の変化を生ずる、すなわち該酵素の作用の５０％
阻害を生ずるのに必要な各化合物のモル濃度である。

また、プロスタサイクリン・シンテターゼとトロンボキ
サン・シンテターゼの両酵素の作用の５０％阻害を生ず
るモル濃度の比も併記した。

これは各化合物が前者の酵素に対して後者の酵素の作用
を特異的に阻害する能力の指標となる。

上の表の結果は、試験した化合物のすべてが１．Ｏ×１
０−５以下のモル濃度でトロンボキサン・シンテターゼ
酵素の５０％阻害を生じ、いくつかの化合物は１０−８
以下のモル濃度で５０％阻害を生ずることを示す。

シクロオキナーゼ酵素の阻害に対して試験した化合物に
ついては、いずれもが１０−４以下のモル濃度では５０
％阻害を生ずることがなく、これらがこの酵素を阻害す
る能力はトロンボキサン・シンテターゼ酵素を阻害する
能力に比べて少なくとも４５００倍は小さく、場合によ
っては１０，０００倍以上も小さかった。

プロスタサイクリン・シンテターゼ酵素の阻害に対して
試験した化合物については、どの化合物もトロンボキサ
ン・シンテターゼ酵素の５０％阻害を生ずるモル濃度よ
り２０００倍高い濃度より低濃度では５０％阻害を生じ
なかった。

すなわち、どの化合物も酵素阻害剤としての効果がプロ
スタサイクリン・シンテターゼよりトロンボキサン・シ
ンテターゼに対して少なくとも２０００倍は高かった。

本発明の化合物のすべてが、上記のように試験したとき
に、既に試験したものの範囲内の結果を生ずることが予
期される。

上記のほかに、ヒト血小板凝集の阻害を測定す。

るための試験管内検査法が文献に記載されており、これ
は臨床的に血栓防止効力を予測する指標となろう（Ｌａ
ｎｃｅｔ（Ｉｆ）＋ １９７４、１２２３ ；Ｊ、ＥＸ
Ｐ。

Ｍｅｄ、、１９６７、１２６、１７１）。

共に臨床的に有効な薬剤であるアスピリンとスルフイン
ピラゾ、ンは、この試験で多様な凝集剤に対して試験管
内で阻害作用を示す。

抗血栓剤の可能性がある化合物の評価に対しては、動物
での生体内試験法も文献に多数記載されている。

アラキドン酸をウサギに静脈内注射する。と、血小板凝
集と肺塞栓を引き起してウサギは死亡する。

この場合にも共に臨床的に有効なアスピリン（Ａｇｅｎ
ｔｓ ａｎｄ Ａｃｔｉｏｎｓ 、 １９７７、１，４
８１）およびスルフィンピラゾン（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙ 。

１９７６．１４．５２２）は、ウサギを注射の致死作用
から防護する。

スルフィンピラゾンはまた、生体内でラットの腹大動脈
の体外ループにおける血小板の凝集を防止することも示
された（Ｔｈｒｏ−ｍｂ、 Ｄｉａｔｈｅｓ、 Ｈａｅ
ｍ、 、 １９７３、３０、１３８）。

本発明の化合物は、単位用量の化合物をコーンスターチ
、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、アルギン酸、
乳糖、ステアリン酸マグネシウム、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ（
商標）またはタルクのような賦形剤と共に含有する錠剤
またはカプセルの形態で経口投与することができる。

錠剤は一般には各成分をいっしょに顆粒化し打錠するこ
とにより、又、カプセルは全成分の収容に適したサイズ
の硬質ゼラチンカプセルに詰めることによって製造され
る。

本発明の化合物はまた、たとえば筋肉内、静脈または皮
下注射により非経口的に投与することもできる。

非経口投与に対しては、浸透圧およびｐＨ調整剤のよう
な他の溶質も含有しうる滅菌水溶液の状態で使用するの
がよい。

本発明の化合物を蒸留水に添加し、クエン酸、乳酸また
は塩酸のような酸でｐＨを３〜６に調整する。

デキストロースまたは食塩のような溶質を溶液を等張に
するのに必要な量だけ添加してもよい。

得られた溶液をその後滅般し、所望量の溶液を入れるの
に適したサイズの滅菌ガラスびんに充填する。

本発明の化合物は、上記のような非経口用調合溶液の静
脈内注入によっても投与できる。

ヒトへの経口投与に関しては、本発明の化合物の日用量
水準は典型的な成人（７ｏＫｇ）に対して０．１〜２．
０■／に２／日であろう。

非経口投与に関しては、一般式（Ｉ）の化合物の日用量
水準は典型的成人に対して０．０１〜０．５■／Ｋｇ／
日であろう。

したがって、錠剤またはカプセルは一般に１日３回まで
の経口投与に対して５〜１５０ｍｇの有効化合物を含有
することが考えられる。

非経口投与用の用量単位は０．５〜３５ｍｇの有効化合
物を含有することが考えられる。

典型的な水薬びんは、５〜の有効化合物を含む６〜１０
ｍ１の溶液が入っている容量１０ｍ１のびんとなろう。

いずれの場合でも、その患者に最も適した実際の用量を
決めるのは医師であり、用量は患者の年令、体重および
応答により変化することは当然である。

上記の用量はあくまで平均的な患者の例であり、より高
いか低い用量範囲が適当である場合もあろう。

以下の実施例は本発明の化合物の製造を例示するもので
ある。

実施例 １ ｌ−（２−（４−カルバモイルフェノキシ）工エチルク
イミダゾール イミダゾール（２０，４ｇ）を乾燥Ｎ 、 Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（１００ｍｌ）にとかした溶液を冷却・
攪拌し、これに水素化ナトリウム（１４，４ｇ、鉱油中
の５０％懸濁液）を慎重に添加した。

最初の激しい反応が静まった後、混合物を１００℃に１
０分間加熱し、その後さらに１時間室温で攪拌した。

４−（２−クロロエトキシ）ベンズアミド（６０，０ｇ
）を最小容量のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドにとかし
た溶液を加え、混合物を１００℃に５．５時間加熱した
。

溶媒を蒸発させ、残渣を水中に投入した。

この混合物をクロロホルムで数回抽出し、合わせたクロ
ロホルム抽出液を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、蒸発して、油
と固体の混合物を得た。

この混合物をエーテルと共に摩砕し、固体を捕集し、メ
タノールと酢酸エチルの混合物から晶出させて、１−（
２−（４−カルバモイルフェノキシ）エチルクイミダゾ
ール（３５，２ｇ）、ｍ、ｐ、１４８〜１４９℃を得た
。

分析値：Ｃｌ２Ｈ１３Ｎ３０２ 実測値：Ｃ６２２５；Ｈ５，６１；Ｎ１８．５４係計算
値： Ｃ６２，３２；Ｈ５，６７；Ｎｌ ８．１７％４
−（２−クロロエトキシ）ベンズアミドの代りに適当に
置換された（２−クロロ）エトキシベンゼン化合物を使
用して同様に調整された化合物を次の第１表と第２表に
列挙する。

実施例 １１ ４−（２−（１−イミダゾリル）エトキシ〕フェノキシ
酢酸塩酸塩 ４−［２−（１−イミダゾリル）エトキシ〕フェノキシ
酢酸エチル（１，６ｇ）（フマル酸塩をＮａＯＨで処理
した後、酢酸エチルで抽出して得たもの）を５Ｎ塩酸（
１０ｄ）にとかした溶液を１８時間蒸気浴加熱した後、
蒸発させた。

残渣をアセトニトリルから結晶化させて、４−（２−（
１−イミダゾリル）エトキシ〕フェノキシ酢酸塩酸塩（
０，７２ｇ）、ｍ、ｐ、 １６２〜１６４℃を得た。

分析値： Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２０４・ＨＣｌ実測値： Ｃ
５２，１０；Ｈ４，９６；Ｈ９，６５％計算値：Ｃ５２
，２７；Ｈ５，０６；Ｈ９，３％実施例 １２ １−（２−（４−カルボキシ−２−クロロフェノキシ）
エチルジイミダゾール 水（６，２５ｍ１）の中の１−（２−（４−エトキシカ
ルボニル−２−クロロフェノキシ）エチルジイミダゾー
ル（１１５■）と水酸化カリウム（５０ｍｇ）の混合物
を１８時間蒸気浴加熱した。

得られた溶液を酢酸でわずかに酸性化してから、少量に
蒸発させた。

析出した固体をろ別し、水洗し、水から結晶化させて、
１−（２−（４−カルボキシ−２−クロロフェノキシ）
エチルジイミダゾール（６５ｍｇ）、ｍ、ｐ、２０４℃
を得た。

分析値：Ｃｌ２Ｈ１１ＣｌＮ２０３ 実測値：Ｃ５３，４４；Ｈ４，１５；Ｎ１０．５２％計
算値： Ｃ５４，０４；Ｈ４，１６；Ｎｌ Ｏ，５１％
実施例 １３ １−（２−（４−テトラゾール−５−イルフェノキシ）
エチルジイミダゾール 乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｇｇ）中の１
−（２−（４−シアノフェノキシ）エチルジイミダゾー
ル（２，１ｇ）、アジ化ナトリウム（３，２５ｇ）およ
び塩化アンモニウム（２，６７ｇ）からなる混合物を２
２時間蒸気浴加熱した。

得られた溶液を蒸発させ、残渣をクロロホルムで洗浄し
た。

クロロホルム抽出液を濾過し、蒸発させて、残渣をエタ
ノール水溶液から結晶化すると、１−〔２−（４−テト
ラゾール−５−イルフェノキシ）エチルジイミダゾール
（０，８１ｇ）、ｍ、ｐ、１９６〜１９７℃が得られた
。

分析値：Ｃｌ２Ｈ１２Ｎ６０ 実測値：Ｃ５６，３０；Ｈ４，７６；Ｎ３３．２０％計
算値：Ｃ５６，２４；Ｈ４，７２；Ｎ３２．８０％実施
例 １４ ４−〔２−（１−イミダゾリル）エトキシジフェノキシ
アセトアミド ４−（２−（１−イミダゾリル）エトキシジフェノキシ
酢酸エチル遊離塩基（１，０ｇ）、エタノール（１０ｍ
ｌ）および濃アンモニア水（２０ｍｌ）からなる混合物
を室温で２０時間放置して、透明溶液を得た。

この溶液を蒸発させ、残渣を２−ブタノンから２回結晶
化処理して、４−（２−（１−イミダゾリル）エトキシ
ジフェノキシアセトアミド（０，３８ｇ）、ｍ、ｐ、１
２３〜１２４℃を得た。

分析値’ Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３０３ 実測値：Ｃ５９，７０；Ｈ５，７７；Ｎ１６．２６％計
算値： Ｃ５９，７６；Ｈ５，７９；Ｎｌ ６．０８％
実施例 １５ １−（２−（４−Ｎ−メチルカルバモイルフェノキシ）
エチルジイミダゾール （Ａ） １−［２−（４−カルバモイルフェノキシ）
エチルジイミダゾール（４，５ｇ）を５Ｎ塩酸（２０ｍ
ｌ）にとかした溶液を１００℃に２時間加熱した後、放
冷した。

析出した固体分を戸別して、１−（２−（４−カルボキ
シフェノキシ）エチルジイミダゾール塩酸塩（４，５５
ｇ）、ｍ、ｐ、 ２３３〜２３５°Ｃ（酢酸からの再結
晶後には２３９〜２４１°Ｃに上昇）を得た。

分析値：Ｃｌ２Ｈ１２Ｎ２０３・ＨＣｌ 実測値： Ｃ５３，９３；Ｈ４，９９；Ｎ１０．９１％
計算値： Ｃ５３，６４；Ｈ４，８８；Ｎ１０．４３％
（Ｂ）１−（２−（４−カルボキシフェノキシ）エチル
ジイミダゾール塩酸塩（１０ｇ）と乾燥Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の混合物に、室温
で塩化チオニル（１，０ｍ１）を攪拌下に滴下した。

得られた透明溶液を５時間攪拌した後、４０％メチルア
ミン水溶液（２０ｍｌ）に攪拌下に滴下し、得られた混
合物を蒸発乾固した。

残渣を水に溶解し、重炭酸ナトリウムを添加して溶液を
わずかに塩基性にした。

この混合物を蒸発させ、残渣を熱酢酸エチルで抽出した
。

抽出液をろ過し、蒸発させて、油状物を得た。

これは静置すると固化した。

この固体を酢酸エチルから結晶化させて。

１−（２−（４−Ｎ−メチルルカルバモイルフエノキシ
）エチルコイミダゾール（０，６８）、ｍ、ｐ、１３２
〜１３３℃を得た。

分析値： Ｃ１３Ｈ１５Ｎ ３０２ 実測値： Ｃ６３，４１； Ｈ６，１４；Ｎｌ ７．２
４％計算値：Ｃ６３，６６；Ｈ６，１６；Ｎ１７．１３
％実施例 １６ １−（２−（４−Ｎ 、 Ｎ−ジメチルカルバモイルフ
ェノキシ）エチルコイミダゾール 実施例１５（Ｂ）に記載のようにして、１−（２−（４
−カルボキシフェノキシ）エチルコイミダゾール塩酸塩
（１，０ｇ）を塩化チオニル（１，０ｄ）と５０％ジメ
チルアミン水溶液（２０ｄ）で順に処理して、１−（２
−（４−Ｎ 、 Ｎ−ジメチルカルバモイルフェノキシ
）エチルコイミダゾールをフマル酸塩として単離して得
た。

ｍ、ｐ、１１３〜１１５°Ｃ（酢酸エチルから）。

分析値： Ｃ１４Ｈ１７Ｎ ｓ Ｏ２・Ｃ４Ｈ４０４実
測値： Ｃ５７，１１；Ｈ５，５２；Ｎｌ １．０５％
計算値：Ｃ５７，５９；Ｈ５，６４；Ｎ１１．１９％実
施例 １７ １−（４−（２−イミダゾール−１−イル）エトキシベ
ンゾイル９モルホリン 実施例１６に記載のようにして、１−（２−；（４−カ
ルボキシフェノキシ）エチルコイミダゾール（１，４ｇ
）を塩化チオニル（１，１１）とモルホリン（１０ｍｌ
）とで順に処理して、Ｎ−［４−（２−イミダゾール−
１−イル）エトキシベンゾイル９モルホリン、ｍ、ｐ、
１０９〜１１１℃（酢酸エチルから）を得た。

分析値：Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３０３ 実測値： Ｃ６３，８０；Ｈ６，４０； Ｎｌ ３．８
７％計算値：Ｃ６３，７７；Ｈ６，３６；Ｎ１３．９４
％実施例 １８ １−（２−（４−スルファモイルフェノキシ）エチルコ
イミダゾール クロロスルホン酸（２，９１ｇ）に五塩化リン（２，０
８ｇ）を慎重に添加し、得られた溶液を０℃に冷却した
。

次に１−（２−フェノキシエチル）イミダゾール（１，
８８ｇ）を少しづつ、１回添加するたびに泡立ちが静ま
るのを待って、添加した。

この混合物を１０分間蒸気浴加熱した後、冷却し、砕い
た氷と過剰の濃アンモニア水との混合物上に投じた。

生成したゴム状固体をろ別し、水洗し、フィルターポン
プでできるだけ吸引乾燥してから、シリカゲルでクロマ
トグラフィー処理した。

クロロホルムとメタノールの混合物（４：１）で溶離す
ると、ゴム状物が得られた０これは数ミリリットルのエ
タノールと共に摩砕すると結晶化した。

この固体をエタノールから結晶化させて、１−（２−（
４−スルファモイルフェノキシ）エチルコイミダゾール
（０，５ｇ）、ｍ、ｐ、１４７．５〜１４８．５℃を得
た。

分析値： Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３０３Ｓ 実測値：Ｃ４９，５７；Ｈ４，９３；Ｎ１５．３６％計
算値：Ｃ４９，４２；Ｈ４，９０；Ｎ１５．７２％実施
例 １９ １−（２−（４−アミノフェノキシ）エチルコイミダゾ
ール １−１：２−（４−ニトロフェノキシ）エチルコイミダ
ゾール（３，７，！ｉ＋）を５Ｎ塩酸（６０ｍｌ）にと
かした温溶液に鉄粉末（６，０ｇ）を少しづつ加えた。

２０分後、この溶液を冷却し、希水酸化ナトリウム水溶
液で塩基性にした後、この混合物をクロロホルムと共に
振りまぜ、ろ過した。

ろ液のクロロホルム層を分離し、乾燥しくＮａ２５Ｏ４
）、蒸発して、固体を得た。

これを酢酸エチル／ガソリンから結晶化処理して、１−
（２−（４−アミノフェノキシ）エチルコイミダゾール
（２，２５ｇ）、ｍ、ｐ、９１〜９２℃を得た。

分析値：Ｃ１、Ｈ１３Ｎ３０ 実測値：Ｃ６４，３５；Ｈ６，４０；Ｎ２０．６１％計
算値：Ｃ６５，０１；Ｈ，６，４５；Ｎ２０．６８％実
施例 ２０ １−（２−（４−メトキシカルボニルアミノフェノキシ
）エチルコイミダゾール １−（２−（４−アミノフェノキシ）エチルコイミダゾ
ール（１，０ｇ）をクロロホルム（５０ｒＩＬｌ）にと
かした溶液に、攪拌下にクロロギ酸メチル（０，５ｇ）
を添加し、混合物を室温で２時間攪拌してから蒸発させ
た。

残渣を水に溶解し、重炭酸ナトリウムの添加により塩基
性にした。

析出した沈殿を炉別し、水洗し、メタノール／水から結
晶化処理して、１−（２−（４−メトキシカルボニルア
ミノフェノキシ）エチルコイミダゾール（１，１３，！
ｉ’ ）ｍ、ｐ、 １５２〜１５３℃を得た。

分析値： Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３０３ 実測値：Ｃ５９，７７；Ｈ５，８１；Ｎ１５．９２％計
算値：Ｃ５９，７６；Ｈ５，７９；Ｎ１６．０８％実施
例 ２１ １−（２−（４−ウレイドフェノキシ）エチルクイミダ
ゾール １−（２−（４−アミノフェノキシ）エチルクイミダゾ
ール（０，６，！ｉ＋）をＩＮ塩酸（３，０ｍＡすに溶
解し、シアン酸カリウム（０，：ｌ）を水１ｄにとかし
た溶液を加えた。

この混合物を室温で１５分間放置し、析出した固体を戸
別し、水洗し、水から結晶化処理して、１−（２−（４
−ウレイドフェノキシ）エチルクイミダゾール（０，６
ｇ）、ｍ、ｐ、１９９〜２０１℃を得た。

分析値’ Ｃ１２Ｈ１４Ｎ４０２ 実測値：Ｃ５８，２０；Ｈ５，７０；Ｎ２３．０６％計
算値： Ｃ５８，５２；Ｈ５，７３；Ｎ２２．７５％実
施例 ２２ １−（２−（４−アミンメチルフェノキシ）エチルクイ
ミダゾール・二塩酸塩 水戻化リチウムアルミニウム（３，１）を乾燥テトラヒ
ドロフラン（１５０ｄ）に加えた懸濁液を攪拌しながら
、これに乾燥テトラヒドロフラン（７０ｄ）中の１−（
：２−（４−シアノフェノキシ）エチルクイミダゾール
（８，６ｇ）の溶液を還流下に滴下した。

得られた混合物を還流下に３時間、その後室温で１８時
間攪拌した。

水（４ｄ）と次に１．２５Ｎ水酸化ナトリウム（１６ｍ
ｌ）を慎重に加えた。

この混合物を瀘過し、ろ液を蒸発させて、油状物を得た
。

これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。

カラムをクロロホルム／メタノール（２０：１）で溶離
して、純粋な生成物（５，７ｇ）を油状物として得た。

この油状物の一部をクロロホルムに溶解し、過剰の塩化
水素エーテル溶液で処理した。

析出した固体を戸別し、エタノールから結晶化させて、
１−（２−（４−アミノメチルフェノキシ）エチルクイ
ミダゾール・二塩酸塩、ｍ、ｐ、 ２１６〜２１７℃を
得た。

分析値：Ｃｌ２Ｈ１５Ｎ３０・２ＨＣ１ 実測値：Ｃ４９，３４；Ｈ５，９４；Ｎ１４．６０％計
算値：Ｃ４９，６６；Ｈ５，９１；Ｎ１４．４８％実施
例 ２３ １−（２−（４−アセチルアミノメチルフェノキシ）エ
チルクイミダゾール 酢酸（１０ｍｌ）と無水酢酸（１ｄ）の混合物中で１−
（２−（４−アミノメチルフェノキシ）エチルクイミダ
ゾール（１，１ｇ）を２時間蒸気浴加熱した。

得られた溶液を蒸発させ、残渣を少量の水に溶解した。

この溶液を重炭酸ナトリウムで塩基性にし、析出した固
体をろ別し、水洗し、水から結晶化させて、１−（２−
（４−アセチルメチルフェノキシ）エチルクイミダゾー
ル（０，７０ｇ）、ｍ、ｐ、 １１５〜１１６℃を得た
。

分析値： Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３０２・Ｈ２０実測値：Ｃ６
０，４５；Ｈ６，７２；Ｎ１５．３５％計算値：Ｃ６０
，６３；Ｈ６，９１；Ｎ１５．１５％実施例 ２４ １−（２−（４−ウレイドメチルフェノキシ）エチルク
イミダゾール １−（２−（４−アミノメチルフェノキシ）エチルクイ
ミダゾール（１，１ｇ）を１Ｎ塩酸（７ｍｇ）に溶解し
、シアン酸カリウム（０，５ｇ）を水１ｍｌにとかした
溶液を加えた。

得られた溶液を室温で３０分間放置した後、１００℃に
短時間だけ加温し、冷却した。

析出した固体をろ別し、水から２回結晶化処理して、１
−（４−（２−ウレイドメチルフェノキシ）エチルクイ
ミダゾール（０，３３ｇ）、ｍ、ｐ、１９８〜１９９℃
を得た。

分析値：Ｃ１３Ｈ１６Ｎ４０２ 実測値：Ｃ５９，２４；Ｈ６，１３；Ｎ２１．９６％計
算値：Ｃ５９，９８；Ｈ６，２０；Ｎ２１．５３％実施
例 ２５ １−（２−（４−アセチルカルバモイルフェノキシ）エ
チルクイミダゾール Ｎ 、 Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（４，９ｇ）
を乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶
解し、酢酸（１，８ｇ）を加えた。

この溶液を５分間攪拌した後、１−（２−（４−カルバ
モイルフェノキシ）エチルクイミダゾール（４，６ｇ）
を加えた。

得られた溶液を３時間加熱還流させた後、蒸発させた。

残渣を重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、この混合物を
酢酸エチルで数回抽出した。

合わせた酢酸エチル抽出液を水洗し、乾燥しくＮａ２５
Ｏ４）、蒸発させて、油状物を得た。

これをシリカゲルでクロマトグラフィー処理した。

クロロホルムによる溶離でいくらかの不純物が得られた
。

クロロホルム／メタノール（５０：１）でさらに溶離す
ると、固体が得られ、これを２−ブタノンから結晶化さ
せると、１−（２−（４−アセチルカルバモイルフェノ
キシ）エチルジイミダゾール（０，９ｇ）、ｍ、ｐ、１
６４〜１６５℃が得られた。

分析値’ Ｃ１４Ｈ１５ＮａＯ３ 実測値：Ｃ６１，２８；Ｈ５，５４；Ｎ１５．５１％計
算値：Ｃ６１，５３；Ｈ５，５３；Ｎ１５．３８％実施
例 ２６ １−〔２−（４−ベンゾイルカルバモイルフェノキシ）
エチルジイミダゾール 実施例２５に記載のようにして、乾燥ジメチルホルムア
ミド中で安息香酸をＮ 、 Ｎ’−カルボニルジイミダ
ゾールと１−（２−（４−カルバモイルフェノキシ）エ
チルジイミダゾールとで処理して、１−（２−（４−ベ
ンゾイルカルバモイルフェノキシ）エチルジイミダゾー
ル、ｍ、ｐ、 １５２〜１５４℃（メタノール／酢酸エ
チルから）を得たＣ分析値： Ｃ１ｏ Ｈｔ ７ Ｎ
ｓ ０３実測値： Ｃ６７，６６；Ｈ５，１６；Ｎｌ
２．５９％計算値：Ｃ６８，０５；Ｈ５，１１；Ｎ１２
．５３％実施例 ２７ Ｎ−メチルスルホニル−４−（２−（１−イミダゾリル
）エトキシ〕ベンゼンカルボキシミド酸 １−（２−（４−カルボキシフェノキシ）エチルジイミ
ダゾール（３，３ｇ）（塩酸塩から、これを水にとかし
、この溶液を希水酸化すｌ−ＩＪウムで少しアルカリ性
にしてから、酢酸を加えて析出させることにより得たも
の）と、Ｎ 、 Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（３
，０ｇ）との混合物を２時間蒸気浴加熱し、次いでメタ
ンスルホンアミド（３，２ｇ）を加えた。

この混合物を１５０℃に２．５時間加熱した後、少し冷
却し、最低量のエタノールに溶解した。

冷却後に析出した固体をろ別し、水洗して、Ｎ−メチル
スルホニル−４−（２−（１−イミダゾリル）エトキシ
〕ベンゼンカルボキシミド酸、ｍ、ｐ、１９８〜１９９
℃を得た。

分析値：Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３０４Ｓ 実測値：Ｃ５０，３７；Ｈ４，８４；Ｎ１３．６７％計
算値：Ｃ５０，４７； Ｈ４，８９；Ｎｌ ３．５９％
実施例 ２８ Ｎ−ベンゼンスルホニル−４−（２−（１−イミダゾリ
ル）エトキシ〕ベンゼンカルボキシミド酸 実施例２７に記載のようにして、１−（２−（４−カル
ボキシフェノキシ）エチルジイミダゾールをＮ 、 Ｎ
’−カルボニルジイミダゾールと次にベンゼンスルホン
アミドとで処理して、Ｎ−ベンゼンスルホニル−４−（
２−（１−イミダゾリル）エトキシ〕ベンゼンカルボキ
シミド酸、ｍ、ｐ。

２５０〜２５２℃（Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド／Ｈ
２０から）を得た。

分析値： Ｃｌ８ＨＩ７Ｎ３０３Ｓ 実測値：Ｃ５８，１７；Ｈ４，６０；Ｎ１１．０８％計
算値：Ｃ５８，２１；Ｈ４，６１；Ｎ１１．３１％実施
例 ２９ １−（２−（２−カルバモイルメチルフェノキシ）エチ
ルジイミダゾール 実施例１で４−（２−クロロエトキシ）ベンズアミドの
代わりに４−１２−クロロエトキシ）安息香酸エチルを
使って製造した１−（２−（２−カルベトキシメチルフ
ェノキシシイミダゾール（３，ｉ）、濃アンモニア水（
３０ｄ）およびエタノール（１０ｍ１）からなる混合物
を加圧容器で１２０℃に１８時間加熱した。

混合物を冷却し、蒸発させて、油状の残渣をシリカゲル
でクロマトグラフィー処理した。

クロロホルム／メタノール（４：１）で溶離して固体を
得た。

これをイソプロパツール／酢酸エチルから結晶化させて
、１−（２−（２−カルバモイルメチルフェノキシ）エ
チルジイミダゾール（０，７ｇ）、ｍ、ｐ、１１６〜１
１８℃を得た。

分析値： Ｃ１３Ｈ１５Ｎ ３ Ｏ２ 実測値： Ｃ６３，４２；Ｈ６，１０；Ｎｌ ６．８２
％計算値：Ｃ６３，６６；Ｈ６，１６；Ｎ１７．１３％
実施例 ３Ｏ Ｎ−シアノ−４−（２−（１−イミダゾリル）エトキシ
〕ベンゼンカルボキシミド酸 前出の実施例２７に記載のようにして、１−（２−（４
−カルボキシフェノキシ）エチルジイミダゾールをＮ
、 Ｎ’−カルボニルジイミダゾールと次にシアナミド
とで処理して、Ｎ−シアノ−４−（２−（１−イミダゾ
リル）エトキシ〕ベンゼンカルボキシミド酸、ｍ、ｐ、
１９９〜２００°Ｃ（分解）（水から）を得た。

分析値： Ｃ１３Ｈ１２Ｎ４０２ 実測値： Ｃ６０，５９；Ｈ４，６４；Ｎ２２．２０％
計算値：Ｃ６０，９３；Ｈ４，７２；Ｎ２１．８７％実
施例 ３１ １−（２−（４−カルバモイルフェノキシ）エチルクイ
ミダゾール（１ｇ）を蒸留水（９００ｍｇ）に添加し、
塩酸でｐＨを５に調整しこ。

塩化ナトリウム（１８ｇ）を加え、溶液の量を２１にし
た。

この最終溶液を、英国薬局方１９７３付録１２１の無菌
性試験にしたがうように、無菌条件下でバクテリア・プ
ルーフ・フィルターによるろ過で滅菌しながら、１０ｄ
ガラスびんに充填した。

実施例 ３２ 下記の成分からカプセルを製剤する。

１カプセル当 りの量（ｍｇ） １−（２−（４−カルボキシフェ ノキシ）エチルクイミダゾール ２０乳 糖
２５０コーンスターチ
７５ステアリン酸マグネシウム
５５０ｍｇ 全成分を十分に混ぜ、顆粒化し、所望のサイズの硬質ゼ
ラチンカプセルに充填する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記−膜力（１）の化合物、ならびにその薬学的に
   許容される酸付加塩： 式中、ＲはＮＯ２、ＣＮ 、 Ｓ ０２ＮＨ２、ＣＯ２
   Ｒ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ２，０ＣＨ２ＣＯ２Ｒ２，Ｃ０ＮＨ
   Ｒ３゜ＣＨ２Ｃ０ＮＨＲ３，０ＣＨ２ＣＯＮＨＲ３，Ｃ
   ０Ｎ（Ｒ４）２゜ＣＨ２Ｃ０Ｎ（Ｒ４）２，０ＣＨ２Ｃ
   ＯＮ（Ｒ４）２．ＮＨＲ５゜Ｃ０ＮＨＲ３、またはテト
   ラゾリルであり；Ｒ１はＨ，Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１
   〜Ｃ４アルコキシまたはハロゲンであり、但し、ＲがＣ
   Ｏ２Ｒ２かＣＨ２ＣＯ２Ｒ２である時にはＲ１はＨでは
   なく；Ｒ２はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ３
   はＨ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、
   Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、ＣＮ１ベンゾイルまた
   はベンゼンスルホニルでアリ；各Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アル
   キルであるか、或いは２個のＲ４基がこれらが結合して
   いる窒素原子といっしょにモルホリノ基を形成し； Ｒ５はＨ，Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコ
   キシカルボニル、カルバモイルまたは０１〜Ｃ４アルキ
   ルカルバモイルであり； ｎは２または３である。 ２ Ｒ’がＨであり、ｎが２であり、Ｒが０ＣＨ２Ｃ
   Ｏ２Ｈ，０ＣＨ２ＣＯＮＨ２、カルバモイル、Ｎ−（モ
   ノ又はジメチル）カルバモイル又はテトラゾリルである
   、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ イミダゾールを水素化ナトリウムと反応させ、４−
   （２−クロロエトキシ）ペンズアルデを添加し、得られ
   た生成物を加水分解することからなる１−（２−（４−
   カルバモイルフェノキシ）エチルコイミダゾールの製造
   方法。