CS216517B2 - Method of making the substituted n-+l phenoxyalcyl + p- imidazol derivatives - Google Patents

Method of making the substituted n-+l phenoxyalcyl + p- imidazol derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS216517B2
CS216517B2 CS798708A CS870879A CS216517B2 CS 216517 B2 CS216517 B2 CS 216517B2 CS 798708 A CS798708 A CS 798708A CS 870879 A CS870879 A CS 870879A CS 216517 B2 CS216517 B2 CS 216517B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
formula
imidazole
ethyl
acid
Prior art date
Application number
CS798708A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter E Cross
Roger P Dickinson
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10501705&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CS216517(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CS216517B2 publication Critical patent/CS216517B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby imidazolových derivátů, zejména pák určitých N-(fenoxyalkyl)imídazolů substituovaných na fenylovém kruhu kyselými a polárními seskupeními. Tyto sloučeniny selektivně inhibují působení enzymu thromboxansynthetasy bez významnější inhibice účinků enzymů prostacyklinsyntlietasy nebo cyklooxygenasy.
V souhlase s tím· popisuje vynález sloučeniny obecného vzorcei I,
m ve kterém
R znamená nitroskupinu, kyanoskupinu, sulfamoylovou - skupinu, zbytek vzorce
CO2R2,
CONHR3,
CH2CONHR3,
OCH2CONHR3,
CON(R4)2,
NHR5 nebo
CH2NHR5, nebo tetrazolový zbytek,
R1 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu,
R2 znamená atom vodíku nebo- alkylovou skupinu s- 1 -až 4 atomy uhlíku,
R2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až' 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu S- 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až - 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, benzoylovou skupinu nebo benzensulfonylovou skupinu, každý ze symbolů R4 buď znamená alkylovou skupinu -s -1 -až- 4 atomy uhlíku, nebo oba -symboly R4 společně- s- dusíkovým ato-
CH2CO2R2,
OCH2CO2R2, mem, na který jsou navázány, tvoří morfolinoskupinu,
R5 představuje atom vodíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v · alkoxylové části nebo karbamoylovou skupinu, a n má hodnotu 2 nebo 3, jakož i jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami a bioprekursory.
Vynález dále popisuje způsob inhibování živočichů, včetně lidí, bez významnější inhibice účinků enzymu prostacyklinsynthetasy nebo cyklooxygenasy, který spočívá v tom, že se živočichovi podá účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli nebo· farmaceutického prostředku obsahujícího tuto sloučeninu nebo její sůl společně s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem: nebo nosičem.
Vynález rovněž popisuje farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu •obecného vzorce I · nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl nebo prekursor, společně s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo· nosičem.
Výše zmíněnými farmaceuticky upotřebitelnými bioprekursory sloučenin obecného vzorce I se míní takové sloučeniny, jejichž strukturní vzorec se sice liší od stukturního· vzorce sloučenin obecného vzorce I, jež však po aplikaci živočichovi (včetně člověka) · jsou v těle živočicha · přeměňovány na sloučeniny obecného· vzorce I.
Farmaceuticky upotřebitelnými adičními solemi sloučenin podle vynálezu s· kyselinami· jsou soli s kyselinami obsahující farmaceuticky upotřebitelné anionty, jako soli s kyselinou chlorovodíkovou, b r · o mov o dikovou, sírovou, hydrogensulfáty, fosfáty nebo hydrogenfosfáty, dále soli s kyselinou •octovou, maleinovou, fumarovou, mléčnou, vinnou, citrónovou, glukonovou, jantarovou a p-tolueinsulfonovou.
Výrazem „halogen“ se v tomto textu · míní fluor, chlor, brom nebo · jod. Alkylové skupiny · · obsahující 3 nebo více atomů uhlíku · mohou · mít · přímý nebo rozvětvený · řetězec. AJkanoylové skupiny obsahující 4 · atomy uhlíku · mohou mít přímý nebo · rozvětvený řetězec.
Výhodnými · · sloučeninami podle vynálezu jsou ty látky, v nichž n má hodnotu · 2, · v 1 nichž · R1 · znamená atom. _ vodíku a ty látky, v nichž R představuje karboxylovou skupinu, karbamoylovou skupinu nebo N-(mono- nebo dimethyljkarbamoylovou skupinu (zejména pak v poloze 4) a R1 znamená atom vodíku. Zvlášť výhodnými individuálními sloučeninami jsou:
1-(2-( 4-kar bamoylf enoxy ] ethyl] imidazol,
1- [ 2- (4-N-methylkarbamoylf enoxy) ethyl ] imidazol,
1-(2-( 4-NN-dimethylkarbamoylfenoxy)ethyl]imidazol a
1- [ 2- (4-karboxyf enoxy) ethyl ] imidazol, přičemž posledně zmíněná sloučenina · je zvlášť výhodná.
Sloučeniny shora· uvedeného obecného vzorce I je možno · vyrobit řadou různých způsobů. V souhlase · s· vynálezem se · tyto sloučeniny připravují tak, že se imidazol nechá reagovat s hydridem alkalického kovu a pak se sloučeninou obecného vzorce II,
ve · kterém
R, R1 a n mají shora uvedený význ'a.m a·
Hal znamená chlor, brom; nebo· jod.
•Reakce· se vhodně provede přidáním, jednoho · · ekvivalentu hydridu alkalického· kovu, například · hydridu · sodného, k roztoku imidazolu v suchém· inertním· organickém rozpouštědle, · například · N,N-dimethylformámidu, dimethylsulfoxidu · - -nebo hexamethylfosforamidu. Roztok se vhodně chladí během počáteční fáze přidávání hydridu alkalického kovu, ale po jeho- přidání se zahřívá na teplotu 100· °C po dobu 10 a'ž 15 minut, aby se reakce dokončila. Pak se· roztok ochladí a přidá se halogenid · obecného vzorce II, vhodně v množství odpovídajícím jednomu ekvivalentu nebo slabému přebytku ve formě roztoku ve· stejném rozpouštědle.
Tato reakce může být ukončena při teplotě místnosti, ale obecně je vhodnější zahřívat reakční · směs · například na Щ) °'C', aby se reakce· urychlila. Za· těchto podmínek je· reakce obvykle· v podstatě ukončena během 10· hodin.
Reakční produkt se zpracuje běžným způsobem, například vakuovým· oddestilováním rozpouštědla, extrakcí rozpouštědlem· a rekrystalizací.
Určité skupiny R lze získat chemickými tr ans f or mač ní mi re а к c e m i. Ty to mož n os t i jsou dobře známy odborníkům pracujícím v oboru. Tak například látky obecného vzorce I, ve kterých R znamená aminoskupinu, mohou být vhodně připraveny redukcí odpovídajících látek obecného vzorce I, ve kterých R znamená nitroskupinu. Tato· redukce se snadno provede katalytickou hydrogenací na kovovém katalyzátoru, například použitím Raneyova niklu a reakcí v inertním organickém rozpouštědle při teplotě místnosti nebo obdobně použitím práškového železa v kyselině chlorovodíkové. Podobně redukcí látek obecného vzorce I, ve kterých R je kyanoskupina, se získává například za použití lithiumaluminiumhydridu sloučenina obecného vzorce I, kde R je áminoskupina.
Takto vzniklé aminy mohou být přirozeíně převedeny na různé N-substituované deriváty běžnými reakcemi. Tak sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých znamená R aminoskupinu nebo aminomethylskupinu, mohou být převedeny na sloučeniny, ve kterých R znamená skupinu NHR5 nebo CH2NHR5 a R5 znamená formyl, alkanoyl s 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonyl, karbamoyl nebo a-lkylkarbamoyl, reakcí s příslušným formylačním činidlem, acylačním činidlem, alkylchlorformiátem, kyanidem draselným nebo alkylisokyanátem.
Tak například reakcí aminomeit-hyl substituovaného derivátu a acetanhydridem v kylině octové vzniká odpovídající sloučenina, ve které R je —CH2NHCOCH3. Podobně reakcí aminoderivátu, ve kterém R je ΝΉ2, s kyanidem draselným vzniká odpovídající ureidoderivát, ve kterém R je — NHCONH2.
Hydrolýzy látek obecného vzorce I, ve kterých R znamená kyanoskupinu, pomocí alkalického peroxidu vodíku lze užít pro získání karbamoylovýoh derivátů, ve kterých R je CONH2 nebo obdobně intenzivnější hydrolýzou nitrilů nebo karbamoylových derivátů vznikají odpovídající kyseliny, kde R je karboxylová skupina. Kyseliny mohou být také získány běžnou kyselou nebo alkalickou hydrolýzou odpovídajících esterů, například látek, kde R je CO2R2, CH2CO2R2 nebo OCH2COR2 a R2 znamená alkylskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, použitím vodného roztoku hydroxidu sodného nebo kyseliny chlorovodíkové.
Tyto kyseliny mohou být převáděny na různé další deriváty běžnými metodami. Tak vznik chloridu kyseliny, například reakcí s thionylchloridem, následovaný reakcí s amoniakem, má za následek vznik amidů, kde R je CONH2. Pcdcbně reakce chloridu kyseliny s nižším alkylammem s 1 až 4 atomy uhlíku vede ke vzniku látek, kde R je CONHR3 a. R3 znamená alkylskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo· reakcí s di-nižším alkylaminem nebo morfolinem vznikají látky, kde R je CON(R4)2.
Amidy, ve kterých R znamená CONH2, CH2CONH2 nebo OCH2CONH2, lze také získat z odpovídajících esterů, kde R znamená CO2R2, CH2CO2R2 nebo OCH2CO2R2 (zvláště kde R2 je methyl nebo ethyl] působením koncentrovaného vodného roztoku amoniaku.
Tyto látky lze opět podrobit další reakci za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R je CONHR3, CH2CONHR3 nebo OCH2CONHR3 a R3 je alkanoyl, aikylsulfionyl, benzoyl nebo benzensulfonyl, běžnými metodami. Tak karbamoylové deriváty, kde R je CONHR3, CH2CONHR3 nebo OCOCHNHR3 a R3 je alkanoylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, mohou mýt připraveny acylační reakcí, například použitím imidazolidového derivátu připraveného' z alkanové kyseliny o 1 až 4 atomech uhlíku reakcí s N,N‘-karbonyldiimidazolem. Obdobná reakce může být použita к přípravě látek, kde R3 je benzoyl, například použitím kyseliny benzoové a N,N‘-ka:rbonyldiimidazolu. Látky, kde R3 je kyanoskupina nebo alkylsulfonyl- nebo benzensulfonylskupina, lze obdobně připravit reakcí odpovídajících kyselin, ve kterých R je CO2H, CH21CO2H nebo OCH2CO2H s N„N‘-karbonyldiimidazolem1 a přidáním kyanamidu nebo požadovaného alkylsulfonamidu nebo benzensulfonamidu. V tomto případě se produkt izoluje ve své tautomerní formě, například ve formě derivátu karboximidové kyseliny. Sloučeniny, ve kterých R1 znamená sulfonamidovou skupinu, lze připravit z nesubstituovaných sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R znamená vodík, chlorsulfonační reakcí, například reakcí s kyselinou chlorsulfonovou a chloridem fosforečnýlri s následujícím působením vodného roztoku amoniaku. Sloučeniny, ve kterých R znamená nebo obsahuje tetrazolylylovou skupinu, se připraví z odpovídajících kyanoderivátů reakcí s azidem sodným a chloridem amonným.
Všechny výše uvedené transformační reakce jsou zcela obvyklé a podmínky pro jejich provedení jsou dobře známy pracovníkům v oboru, stejně jako další možnosti obměny.
Výchozí látky obecného vzorce II jsou 0becně známé. Mohou být připraveny z vhodně substituovaných fenolů reakcí s hydridem sodným a -arylsurfonyloxyethyl- nebo propylhalogenidem, za vzniku těchto látek obecného vzorce II, ve kterých n znamená 2, popřípadě 3.
Bylo zjištěno, že látky obecného' vzorce I selektivně inhibují účinky enzymu thromboxansynthetasy bez významného ovlivnění účinků enzymů prostacyklinsynthetasy nebo cyklooxygenasy. Proto mají tyto látky uplatnění při léčení různých klinických stavů charakterizovaných porušením rovnováhy pro^ stacyklinu/thromboxanu A2. Z níže uvedených důvodů mohou tyto stavy zahrnovat trombosu, ischemickou chorobu srdeční', mrt216517 vici, ·transitivní · ischemický záchvat, -migrénu a vaskulární komplikace diabetů.
Výzkumnými pracemi se zjistilo, · že ·ve většině · tkání je hlavním · -produktem' metabolismu kyseliny · arachidonové · jedna ze dvou nestabilních látek, · thromboxan· Až (TxAž] nebo prostacyklin (PGIž) (Proč. Nat. Acad. Sci. · USA, 1975, 72, 2994; · Nátuře, 197®, 2|63, 663; Prostaglandins, ·1976, ·12, 897j. ·Ve většině případů prostaglandiny PGEž, PGFžo a •PGDž jso · podružnějšími · vedlejšími· produkty této · biochemické reakce. Objev thromboxanu Až a prostacyklinu · významně zvýšil naše znalosti · o· vaskulární · homeostase·; například · prostacyklin · je účinný vasodilatátor · a inhibitor srážení · krevních deštiček. Z · tohoto druhého -hlediska · je to nejúčinnější · dosud · objevená endogenní · látka.
Enzym. · prost acyklinsynthetasy ·je umístěn v endotheliální vrstvě vaskulatury a aktivuje ^se · endoperoxidy · uvolňovanými krevními destičkami · přicházejícími do ·^styku ·se stěnami krevního · řečiště. · Prostacyklin · vzniklý touto · cestou · je · důležitý pro- · zabraňování · usazování destiček na · stěnách · řečiště. (Prostaglandins, 1976, 12, 685; Sciens, ·1976, 17, Nátuře, 1978, 273, 765).
Thromboxan A2 · se · synthetisuje pomocí enzymu thromboxan · synthetasy, který · se vyskytuje · · například v ‘krevních destičkách. Thromboxan Až je · účinný vasokonstri-ktor a Tát-ka · podporující srážení. Jeho· účinky jsou tak v přímém protikladu ' · k · účinkům prosta · cyklinu. Jestliže je z jakéhokoli · důvodu tvorba · prostacyklinu v · cévách· zhoršena, potom· se ·přθvádějí endoperoxidy vznikající stykem- krevních destiček se stěnami krevního· řečiště na thr^omboxan, ale nepřevádějí · se účinně · na prostacyklin · (Lancet, 1977, 18; Prostaglandins, 1978, 13, ·3j. Kolísání rovnováhy prostacyklin/thromboxan ve prospěch thromboxanu může mít za následek srážlivost destiček, vasospasma (-Lancet, 1977, 479; Science, 1976, 113'5; Amer. J. Cardlology, 1978, 41, 78'7], · a · zvýšenou možnost aterothrombos · (Lancet ·(i) 1977, 121-6]. Je také známo, · že v experimentálně vyvodáné aterosklerose je potlačena tvorba prostacyklinu a tvorba· throtaiboxanu Až je zvýšena · (Prostaglandins, 1977, 14, · 1025 až 1035]. Proto byl thromboxan Až zahrnut- mezi látky působící různé · angíny, infarkt myokardu, náhlou srdeční · smrt a · mrtvici · (thromb. Haemostasis, 1977, 38, 132,]. Studie na králících ukázaly, že ·změny EKG, typické pro tyto stavy, vznikaly, když byl injekčně podán přímo· do · srdce· zvířete čerstvě připravený thromboxan· A? (Biochem. Aspects· of Prostaglandins and · Thromboxanos, EťHtors N. Khara-sdh and J. Fried, Academie Press 1977, .str. 199). Tato technika se· pokládá za příkladný pokus na zvířatech demonstrující srdeční záchvaty koronárních pacientů. Byla užita proto,· aby ukázala, že podání · látek, u kterých se předpokládá antagonisování účinků thromboxanu Až, chrání pokusné králíky před nežádoucími účinky injekcí thromboxanu Až,
Další oblastí, kde se pokládá porušení poměru · PGIž/TxAž za ovlivňující faktor, je· ·migréna. Migrénové bolesti hlavy jsou · spojovány se změnami · intra a extracerebrálního krevního toku, zejména předcházející redukcí cerebrálního krevního ·toku, kterou následuje dilatace obou vas-kuiámí-ch cest během · fáze migrénových ·bolestí hlavy.
Před · počátkem bolestí hlavy se zvýší hladiny · 5-hydroxytryptaminu · podněcující výskyt · shlukování · in vivo a uvolňování · aminu z krevních · destiček. Je · známo, že krevní destičky pacientů trpících migrénou jsou náchylnější ke · shlukování než · krevní · destičky zdravých individuí (J. ·Clin. Pathol., 1971, 24, 250; J. Headache, 1977, 17, liOl).
Navíc se v současné době předpokládá, · že abnormalita funkce krevních destiček je nejen hlavním faktorem v patogenesi migrénových záchvatů, · ale je ve skutečnosti· jejich · primární příčinou (Lancet (i) 1978, 501). · Proto léčiva, která selektivně upravují funkci krevních destiček vzhledem· k inhibici tvorby thromboxanu Až, mohou mí't značný význam v terapii migrén.
•Abnormality chování krevních deštiček byly pozorovány u pacientů · postižených diabetes mellitus (Metabolism, 1979, 23, 394; Lancet, 1978 (i) 235]. Je známo, že diabetici jsou zvláště náchylní · k mikrovaskulárním komplikacím, aterosklerose a thrombose, a hyperreaktivita krevnícn destiček se · pokládá za příčinu této angiopatie. Krevní · · destičky diabetiků produkují zvýšené množství TxBž a · maíondiaidehydu (Symposium „diabetes and Thrombosis-Imlications for Therapy, „Leeds, · U. K., Apríl 1979”). Také · bylo zjištěno, že u krys s experimentálně vyvolaným diabetem je potlačena vaskuiární tvorba prostacyklinu a syntéza TxAž ·pomocí krevních destiček je zvýšena · (IV. InternaProstaglandin Conference, Washington, D. · C. May, 1979). Proto se porušení rovnováhy mezi prostacyklinem a TxAz považuje za příčinu komplikací diabetů, inhibitor TxAž synthetasy by proto mohl nalézt klinické uplatnění při prevenci těchto vasku-lárn-ích komplikací.
Aspirin a· většina dalších ·nesteroldnícn protlzάnětlivýc.n léčiv inhibuje účinky enzymu · cyklooxygena-sy. Účinkem toho je zastavení tvorby endoperoxidů PGGž/Hž a tím -snížení hladin jak prostacyklinu, tak thromboxanu Až. Aspirin a jemu podobné látky byly klinicky zkoušeny pro· prevenci mrtvice a· srdečních záchvatů · (New England J. Med., 1978, 2í99, 53; B.M.J. 1978, 1188; stroke, 1977, 8, 301].
Ačkoliv byly získány některé povzbuzující výsledky s· těrntoo- léčivy, látky, které specificky inhibují tvorbu thromboxanu Az a ponechávají nesníženou biosyntézu prostacyklinu, by v těchto klinických stavech byly hodnotnější {Lancet (ii];, 1978, 780].
Účinek látek obecného vzorce I na enzym thromboxan synthetas^y, prostacyklin synthe216517 tasy a cyklooxygenasy byl stanoven následujícími stanoveními obsahů .enzymů in vitro·:
1. Cyklooxygenasa
Buněčné zárodečné mikrosomy se inkubují s kyselinou arachidonovou (100 μΜ, 1 min, 2'2 . °c) za vzniku PGH2 a alikvotní podíly se injekčně vnesou do. proužku Krebsova bikarbonátu při 37 °C, který obsahuje směs antagonistů (Ňature 1978, 218, 11,35) a indomethacin (Brit. J. Pharmacol., 1972, 45, 451) a který je převrstven. na spirálovém výřezu králičí aorty. Schopnosti látky inhibovat tento enzym se změří srovnáním. zvýšení isometrického tlaku způsobeného PGHž za nepřítomnosti testované látky, ve srovnání s pokusem· s následující preinkubací tohoto enzymu s testovanou látkou po dobu 5 minut.
2. Prostacyklin (PGI2) synthetasa
Prasečí mikrosomy aorty se inkubují (30 s, 22 °C) za vzniku PGH2 jako v bodě 1 a biologickým stanovením obsahu v podílech . jako v bodě 1. Vznik PGI2 se stanoví nepřímo, pomocí snížení tlaku způsobovaného PGH2 (samotný PGI2 nestehuje aortu). Tomuto snížení tlaku lze zcela zabránit preinkubací enzymu se selektivním inhibitorem PGIz syntheitasy, 15-hydroperoxyarachidonovou kyselinou (Prostaglandins, 197'6, 12, 715). Testovaná látka se potom preinkubuje
s. enzymem po dobu 5 'minut a změří se její schopnost bránit snížení tlaku.
3. Thromboxan A2 (TxAž) synthetasa·
Indomethacinem ošetřené mikrosomy lidských krevních destiček (Science 1976, 193, 163) se inkubují (2 min, 0°C) za vzniku PGH2 jako v bodě 1 a alikvotní podíly se převrství na dva spirálové řezy králičí aorty, které se oddělí po. uplynutí 2 minut. Tento postup je nutný k dosažení selektivního rozkladu méně stabilního thromboxanu A2 (Proč. Nat. Acad. Sci., 1975, 72, 2994) a' tím se' umožní oddělené ' měření zvýšení tlaku působeného tvorbou TxAz a zbytkem PGH2.
Testovaná látka se preinkubuje· s . enzymem po dobu 5 minut a jeho schopnost ínhibice' ' enzymu thromboxan. synthetasy se změří jako .redukce složky TxA2 isometrického tlaku.
Látky podle vynálezu, které byly zkoušeny tímto způsobem, se projevily jako látky schopné selektivní inhibice enzymu thromboxan synthetasy. Výsledky těchto testů jsou shrnuty v následující tabulce, která udává molární koncentraci každé látky, která působí 50% změnu účinků určitého' enzymu na isometrický tlak, tj. působí 50% inhibici účinků tohoto enzymu. Také udává molární poměr koncentrací působících 50% inhibici účinků enzymu prostacyklin. synthetasy a thromboxaln synthetasy, který udává možnost těchto sloučenin selektivně inhibovat účinky thromboxan synthetasy vůči prostacyklin synthetase.
Příklad Molární koncentrace působící ' . 50%o inhibici Poměr (3) : (1) číslo (1) thromboxan (2) cyklo- ' (3) prostacyklin synthetasy oxygenasy . synthetasy
1 2,2X10-« >10~4 >10-4 >4500
2 1,0 X1O-5
3 1,0'X 1o-«
4 4,0X10-8 >10-4 >2500
7 4,6X10-8 1x10-4 2200
8 3,4X10-8 >10-4 >2900
16 3,8 X10-10 >10-4 >10’4 > 260 ClOO
17 13,4X10-5
18 4,2X10-9
19 5,8 X10-7
21 1,2X10-8
22 4,9X10-9
23 1,6X10-8
24 5,0X10-8 >10-4 >10-4 >20 000
25 5,6X10-9 >10-4 >10-4 >18 000·
26 1,0X10-5
39 6,6X10-8
Výsledky uvedené v tabulce ukazují, že všechny zkoušené látky způsobují 50% inhtbici enzymu thromboxansynthetasy při molárních koncentracích Ι,ΟΧΙΟ-5 nebo menších a několik jich způsobuje '50% inhibici při koncentracích 10_8 nebo menších.
Z těchto. látek zkoušených na inhibici enzymu cyklooxygenasy nezpůsobila' žádná 50 procentní inhibici při molárních koncentracích 10-4 nebo menších, jejich schopnost inhibovat tento' enzym· je přinejmenším 4500' krát menší a v několika případech více než 10000 krát menší než jejich schopnost inhibovat enzym thromboxansynthetasy.
Z těchto látek zkoušených na inhibici účinku enzymu .prostacyklinsynthetasy nezpůsobila žádná 50% inhibici při molární koncentraci menší, než je dvoutisícinásobná koncentrace působící 501% inhibici účinků enzymu thromboxansynthetasy. To znamená, že všechny tyto látky byly nejméně 2000krát účinnější jako inhibitory účinku thromboxansynthetasy, než jako inhibitory účinků prostacyklinsynthetasy.
Očekává se, že všechny látky podle tohoto vynálezu, budou-li zkoušeny tímto způsobem, poskytnou výsledky v takovém· rozmezí jako látky již zkoušené.
Navíc výše uvedená in vitro stanovení inhibice srážlivostí lidských krevních destiček, která byla popsána,, mohoiu být rozhodující při klinickém využití jejich antithrombotického účinku [Lancet (11), 1974, 12213; J. Exp. Med., 196,7, 126, 171]. Obě klinicky účinné látky, aspirin a sulfinpyrazon, vykazují inhibiční účinnost vůči1 různým látkám podporujícím srážlivoGt při této zkoušce.
. Byl již popsán značný počet zkoušek in vivo u zvířat pro hodnocení účinnosti antithrombotických léčiv. Intravenosní injekce kyseliny arachidonové působí smrt králíků shlukováním krevních destiček a plicní embolií. Opět obě klinicky účinné látky, aspirin (Agents and Actions, 1977, 1, 481) a sulfinpyrazon (Pharmaclogy, 1976, 14, 5'52), chrání pokusné králíky před letálními účinky této injekce. Sulfinpyrazon byl prokázán jako látka schopná bránit srážení krevních destiček v mimotělním oběhu abdominální aorty u krys in vivo (Thromb. Diathes. Haem., 1973, 30, 138). Látka uvedená v příkladu 16 byla zkoušena výše uvedenými způsoby a bylo zjištěno, že je účinná při prevenci srážení lidských krevních destiček, při chránění pokusných krys před letálními účinky injekce kyseliny arachidonové a při prevenci srážení krevních destiček v krysí aortě.
Tyto látky mohou být podávány orálně, ve formě tablet nebo kapslí obsahujících dávku léčiva této látky společně s přísadami, jako jsou kukuřičný škrob, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý, kyselina alginová, laktosa, stearan hořečnatý, „Promogel“ (ochranná značka) nebo talek. Tyto formy se připraví společnou granuliací složek a případným plněním do tvrdých želatinových kapslí vhodné velikosti.
Tyto látky mohou být také podávány parenterálně, například intramuskulárně, intravenosně nebo subkutánně. Pro parenterální podání je nejvhodnější použití ve formě sterilního vodného roztoku, který může obsahovat další rozpuštěné látky, jako jsou látky tonisující a upravující pH. Účinné látky lze přidat к destilované vodě a pH se upraví na rozmezí 3 až 6 pomocí kyseliny, například kyseliny citrónové, mléčné nebo chlorovodíkové. К isotonizaci roztoku lze přidat další ve vodě rozpustné látky, jako jsou dextrosa nebo sůl. Vzniklý roztok lze potom sterilizovat a naplnit do sterilních skleněných lahviček vhodné velikosti. Tyto látky podle vynálezu lze podávat také formou nltrožilní infuse výše uvedených parentérálních přípravků.
Pro orální podání lidem se předpokládá, že denní dávka látek podle vynálezu se bude pohybovat od 0,1 do 20 mg/kg/den pro průměrného dospělého pacienta (70 kg). Pro parenterální podání se předpokládá, že denní dávka látek obecného vzorce I se bude pohybovat od 0,01 do C‘,5 mg/kg/den pro průměrného dospělého pacienta. Všeobecně se předpokládá, že tablety nebo kapsle budou obsahovat od 5 do 150 mg účinné látky při orálním podání až třikrát denně. Pro parenterální podání se předpokládá dávka od 0,5 do 35 mg účinné látky, jako příklad by mohl být uveden injekční přípravek obsahující v 10 ml lahvičce 5 mg účinné látky v 6 až IQ ml roztoku.
Je nutné si však uvědomit, že lékař stanoví v každém případě skutečnou dávku nejvhodnější pro pacienta s ohledem na· jeho věk, hmotnost a odezvu. Výše uvedené dávky jsou uvedeny jako příklady dávek průměrných pacientů, které mohou být samozřejmě v individuálních případech vyšší nebo nižší podle potřeby.
Přípravu látek podle vynálezu ilustrují následující příklady.
Příklad 1
1-(2-( 4-karbamoylfenoxy) ethyl ] imidazol
14,4 g hydridu sodného (5.0% suspenze v minerálním oleji) se opatrně přidá к míchanému a chlazenému roztoku 20,4 g imidazolu ve. 100 ml suchého Ν,Ν-dimethylfořmamidu. Po prudké iniciaci se reakce uklidní a směs se zahřívá na 10.0 °C 10 minut a pak se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Přidá se roztok 60,0 g 4-(2-chlorethoxy)benzamidu v minimálním objemu N,N-dimethylformamidu a směs se zahřívá na 100 °C 5,5 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vylije do vody. Směs se extrahuje několikrát chloroformem a spojené extrakty se suší síranem hořečnatým a odpaří se za vzniku směsi oleje a pevné látky. Směs se rozetře s etherem, pevná látka se oddělí a krystalizuje ze směsi methanolu a octanu ethylnatého za vzniku 35,2 g l-[2-(4-karbamoylfe:noxy) ethyl jimidazolu, teplota tání 148 až 149 stupňů Celsia.
Pro C12H13N3O2 vypočteno:
62,32 % C, 5.,67 o/o H, 18,17 % N, nalezeno:
62,25 % C, '5,61 % H, 18,54%. N.
Sloučeniny připravené stejným způsobem za použití substituovaných (2-chlor)ethoxybenzenových sloučenin místo 4-(2-chlorethoxyjbenzamidu jsou uvedeny v tabulkách I а II.
218317
Tabulka I
Příklad R Teplota Rekrystalizační Výsledky analýzy v %
tání (°C) rozpouštědlo (teorie uvedena v závorkách
O H N
, 2 2-CONH2 147—148° ethylmethyl- 61,94 5,65 17,87
keton (62,32 5,67 18,17)
3 4-OH2OONH2 147—149° ethylmethyl- 63,64 6,09 16;,94
keton (63,66 6,16 17,13)
4 2-CO2C2H5 89—90,5° isopropanol 57,73 5,34 759
(57,44 5,36 7,44) á
5 3-CN 1216—128° isopropanol/ 58,55 4,77 16,73 2
/ethylacetát (57,72 4,85 16,83)
6 2rCH2CO)2CřHs 129,5—130,5° isopropanol/ 58,25 6,21 9,09 1
/ethylacetát (57,97 6,16 9,02) 1
7 3-CH1OO&O2H5 13.0—131° methanol/ 58,2i4 5,60 7,44 Q
/ethylacetát (58,45 5,68 7,18) O
8 4-GHdc:OhC2H5 101,5—103° ethylacetát 58,54 5·, 68 7,23 Q
(58,45 6-,.68 7,18) □
9 4-OCH2ICO&C2H5 97—98° ethylacetát 55,65 5,64 6,71
(56,15 5,46 6,89) □
10 4-NO2 156—57° ethylacetát/ 56,215 4,75 17,88 4
/benzin (56,65 4,76 18,02)
11 4-NHCOCH5 168-1705 ethylacetát 63,43 6,13 16,70
(63,66 6,16 17,13)
12 4-CN
Poznámky k tabulce:
1) hydrochlorid
2) maleát
3) fumarát
4) Čištěno chromatografií na S1O2. Elucí ethylacetátem se získal 1-(4-N.-nitrofenyl)iml· dazol jako vedlejší produkt. Produkt byl eluován směsí ethylacetát/methanol (9:1).
Tabulka II
Příklad R Rl Tepléta tání (C°J Rekrystalizlační rozpouštědlo Výsledky analýzy v % íteoret. hodnoty uvedeny v zá
vorkách) C H NI
13 4-CONH2 2-ОСНз 154—156° methanol/ 58,58 5.,61 15,46
/ethylacetát (5'8,75 5,68 15,81}
14 4-CO2C2H5 2-C1 90° ethylacetát/ dále necharakterizovániO
/benzin
15 5-CO2O2H5 2-СНз
Příklad 16 ,1- [2- (4-Karboxyfenoxy] ethyl] imidazol
Roztok 4,5 g l-[2-(4-karbamoylfenoxyjethyl] imidazolu ve ·20 ml 5Ы kyseliny chlorovodíkové se zahřívá 2 hodiny na 100 °C a pak se ochladí. Vzniklá pevná látka se odfiltruje za vzniku 4,5i5 g hydrochloridu 1-(2-(4-karboxyfenoxy Jethyl] imidazolu, teplota tání 233 až 235 °C, po krystalizaci z kyseliny octové zvýšena na 239 až 241 °C.
Pro C12H12N2O3. HC1 vypočteno:
53,64% C, 4,88% H, 10,43% N, nalezeno*
53,93 % C, 4.,,99 % H, 10,91 % N.
Příklad 17
Hydrochlorid 1- [ 2- (2-karboxyf enoxy jethyl ] imidazolu
Roztok 5,1 g l-[2-(2-ethoxykairbonylfenoxy Jethyl] imidazolu (připraveného reakcí maleátové soli s hydroxidem sodným s následnou extrakcí octanem ethylnatým) ve 30 mil 5iN kyseliny chlorovodíkové se zahřívá na parní lázni 8 hodin a pak se odpaří. Zbytek se krystalizuje z isopropanolu za vzniku 3,018 g hydrochloridu l-[2-(2-karbonylfenoxy jethyl] imidazolu, teplota tání 138 až 139,'5 °C.
Pro C12H12N2O3. HC1 vypočteno:
53,64 % C, 4,88 % H, 10,43% N, nalezeno*
53,61 % C, 4,88 % H, 10,46 % N,
Příklad 18
Hydrochlorid 4-(2-( 1-imidazoly 1) ethoxy ] f enoxyoctové kyseliny
Roztok 1,6 g ethylesteru kyseliny 4-(2-(1-imidazolyl) ethoxy ] f enoxyoctové (připravený reakcí fumarátové soli s hydroxidem· sodným s následnou extrakcí octanem eithylnatým] v 10 ml 5N kyseliny chlorovodíkové se zahřívá na parní lázní 18 hodin a pak se odpaří. Zbytek se krystalizuje z acetonitrilu za vzniku 0,72 g hydrochloridu 4-[2-(l-imidazolyl] ethoxy ]f enoxyoctové kyseliny, teplota tání 162 až 16i4 °C.
Pro C13H14N2O4. HC1 vypočteno:
52,27 % C, 5,06% H, 9,38% N, nalezeno* )52,10 % C, 4,96 % H, 9,65. % N.
Přiklad 19
Hvdrochlorid 2- [ 2- (1-imidazoly 1) eí 1 oxy ] fenyloctové kyseliny
Roztok 3,5 g hydrochloridu ethylesteru kyseliny 2- [ 2- (1-imidazolyl Jethoxy] fenyloctové ve 20 ml 5N kyseliny chlorovodíkové se zahřívá na parní lázni 6 hodin a pak se odpaří. Zbytek se krystalizuje z isopropanolu za vzniku hydrochloridu 2-[2-(il-imidazolyl]ethoxy] fenyloctové kyseliny, teplota tání 146 až 147 ”C.
Pro C15H14N2O3. HC1 vypočteno:
155,22 % C, 5,35% H, 9,91 % N, nalezeno:
54,/69 % С, 5,25 % Η, 9,80 % Ν.
Příklad 2 0
1-(2-( 4;-Karboxy-2-chlorf enoxy ) ethyl] Imidazol
Směs 115 mg l-[2-(4-ethoxykarbonyl-2-chlorfenoxy)ethyl ] imidazolu a 50 mg hydroxidu draselného v 6,25 ml vody se zahřívá na parní lázni 18 hodin. Výsledný roztok se právě okyselí kyselinou octovou a odpaří se na malý objem. Výsledná pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a krystalizuje z vody za vzniku 65 mg l-[ 2-[ 4-kairboxy-2-chlorf enoxy Jethyl] imidazolu, teplota tání 204 °C.
Pro С12!Н11СШЮЗ vypočteno:
54,04 % C, 4,16 % H, 10,51 % N, nalezeno:
53,44 % С, 4,,15 % H, 10,5-2% N.
Příklad 21
Hydrochlorid 1- [ 2- (i3-karboixyf enoxy) ethy 1 ] imidazolu
Směs 2,0 g hydrochloridu l-[2-(3-kyanfenoxy) ethyl ] imidazolu a 5N hydroxidu sodného (se zahřívá 6 h'0idíln na parní lázni za vzniku čirého roztoku. Roztok -se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a odpaří do sucha. Zbytek se extrahuje horkou kyselinou octovou a roztok se filtruje a odpaří. Zbytek se krystalizuje z kyseliny octové za vzniku hydrochloridu 1- [ 2- [ 3-karboxyfenoxy) ethyl ] imidazolu, teplota tání 232 až 233 stupňů Celsia.
Pro C12H12N2O3. HC1 vypočteno:
5'3,64 % C, 4,88 % H, 10,43 % N, nalezeno*
53,13 % C, 4,69 % H, 10,'66 % N.
Příklad 22
1- [ 2- (4-Tetrazol-5-yíf enoxy) ethyl] imidazol
Směs 2,1 g 1-[2.-{ 4-kyanofenoxy) ethyl ]imidazolu, 3,25 g azidu sodného a 2,67 g chloridu amonného ve 25 ml suchého N,N-dimethylformamidu se zahřívá na parní lázni 22 hodin. Roztok se odpaří a zbytek se promyje chloroformem. Chloroformový extrakt se filtruje, odpaří a zbytek se krystalizuje z vodného ethanolu za vzniku 0,81 g l-[2-(4-tetrazol:-'5i-y.lfenoxy)ethyl]Imldazolu, teplota tání 196 až 197 QC.
Pro CizHizNsO vypočteno:
56,24 % C, 4,72 % H, 32,80 % N, 'nalezeno6'6,30% C, 4,76% H, 33,20% N.
Příklad 23
4-[ 2- (1-Imidazolyl) ethoxy jfenoxyacetamid
Směs 1,0 g volné báze ethyl 4-[2-(l-imidazolyl] ethoxy jfenoxyacetátu, 10 ml ethanolu a 20 ml koncentrovaného roztoku amoniaku se nechá stát při teplotě místnosti 20 hodin za vzniku čirého roztoku. Roztok se odpaří a zbytek se dvakrát krystalizuje z 2-butanonu za vzniku 0,38 g 4'[2-(l-imidazolyljethoxyjfenoxyacetamidu, teplota tání 123 až 124
Pro· С1зН15№Оз vypočteno:
59,76 % C, 5,79 % H, 16,08 % N, nalezeno:
59,70% C, 5,77% H, 16,26% N.
Příklad 24
1-(2-( 4-N-'Methylkarbamoylfenoxy) ethyl] imidazol
1,0 ml thionylchloridu se po kapkách přidá к míchané směsi 1,0 g hydrochloridu 1-[ 2- (4-karboixyfenoxy)ethyl]imidazolu a 5 mililitrů suchého N,N-dimethylformamidu při teplotě místnosti. Výsledný čirý roztok se míchá 5 hodin. Roztok se přidá po kapkách к míchanému roztoku 20 ml 40% vodného methylaiminu a výsledná směs se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí ve vodě a roztok se právě zalkalizuje přidáním hydrogenuhličitanu sodného. Směs se odpaří a zbytek se extrahuje horkým octaném ethylhatým. Extrakt se odfiltruje a odpaří za vzniku oleje, který stáním ztuhne. Pevná látka s-е krystalizuje z octanu ethylnatého za vzniku 0,68 g l-tZ-f ^N-methylkarbamoylfenoxy)ethyl]imidazolu, teplota tání 133 až 133 stupňů Celsia.
Pro C13H1.5N3O2 vypočteno:
63,66 % C, 6,16 % H, 17,13 % N, nalezeno:
63,41 % С, 6Д4 % H, 17,24. % N.
Příklad 25
1- [2- (:4-N,N-Dimethylkarbamoylf enoxy) ethyl] taidaízol
Za sebou jdoucími reakcemi 1,0 g hydrochlorídu 1- [ 2- (4-karboxyfenoxy) ethyl ] imidazolu s 1,0 ml thionylchloridu a 20 ml 50 procentního vodného dimethylamínu, jak je popsáno v příkladu 24, se: získá 1- [21-(4-N,N-dimethylkarbamoylf enoxy} ethyl ] imidazol, izolovaný jako fumlarátová sůl, teplota tání 113 a'ž 115’С (z octanu ethylnátého).
Pro C14H17N3O2. C4H4O4 vypočteno·:
57.79 % c, 5,64 % H, 11,19 % N, nalezeno:
57,11 % C, 5,52. O/o H, 11,05 θ/ο N.
Příklad 26
1- [ 4- (2-Imidazol-l-yl) ethoxybenzoyljmorfoim
Následnými reakcemi 1,4 g 1-[ 2-(4-kairboxyfenoxy) ethyl ] imidazolu s 1,4 g thionylchloridu a 10 ml morfolinu, jak je popsáno v příkladu 25, se získá N-[4-(2-imidazol-l-yl)ethoxybenzoyl]morifolin., teplota tání 109 až 111 °C (z octanu ethylnátého).
Pro C16H19N3O3 vypočteno:
63,77 % C, 6,36 % H, 13,94 % N, nalezeno:
63.80 % C, 6,40 % H, 13,87 O/o N.
Příklad 27
1- [ 2- (4-Sulf amoylf enoxy) ethyl ] imidazol
2,08 g chloridu fosforečného se opatrně přidá ke 2,91 g chlorsulfonové kyseliny a výsledný roztok se ochladí na 0 °C. Po částe-ch se přidá 1,88 g l-(2-fenoxyethyl] imidazolu, po každém přidávání dochází к pěnění. Směs se zahřívá 10 minut na parní lázni, ochladí se a nalije na. směs rozdrceného ledu a· přebytku koncentrovaného roztoku amoniaku. Výsledná gumovitá pevná látka se odfiltruje, promyje vodou, odsaje do sucha odsávačkou a chromatografuje na silikagelu. Elucí směsí chloroformu a methanolu (4:1) se získá guma, která krystaluje' po rozetření s málo mililitry ethanolu. Pevná látka krystalizuje z ethanolu za vzniku 0,5 g l-[2-(4-sulfamoylfenoxy) ethyl] imidazolu, teplota· tání 147,5 až 148,5 °C.
Pro· C11H13N3O3S vypočteno:
49,42 % C, 4,90 % H, 15,72 % N,
Příklad 28
1-(2-( 4-Aminof enoxy) ethyl ] imidazol
6,0 g železného prášku se po částech přidá do teplého roztoku 3,7 g 1-[ 2<-(4-nitrofenoxy)ethyl]imidazolu v 60 ml 5N kyseliny chlorovodíkové. Po 20 minutách se roztok ochladí, zalkalizuje zředěným roztokem hydroixldu sodného, směs se třepe s chloroformem a filtruje. 'Chloroformová vrstva se z filtrátu oddělí, suší nad síranem sodným a odpaří za vzniku pevné látky, která se krystalizuje ze směsi ethylacetát/ benzin za vzniku 2,35 graimu 1- [ 2- (á-atoínof enoxy) ethyl ] imidazolu, teplota tání 91 až 92 °C.
Pro C11H13N3O vypočteno:
65,01% C, 6,45% H, 20,68% N,
О ЭI θ Z 6 Γ101 *
64,35% C, 6,40% H, 20,61% N.
Příklad 29
1-(2-( 4-Methoxykarbonylaminof enoxy jethyl ] imidazol
0,5 g chlor-mravenčanu methylnatého se přidá к míchanému roztoku 1,0 g 1-(2-(4-arninof enoxy) ethyl ] imidazolu v 50 ml chloroformu a směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny a pak se odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě a zalkalizuje přídavkem ihydrogenuhličitanu sodného. Výsledná sraženina se odfiltruje, promyje vodou a krystalizuje ze směsi methanol/voda za vzniku 1,1:3· g 1-(2-( 4-methoxy karbony lamlnof enoxy) ethyl]imidazolu, teplota tání 1'52 až 153°C.
Pro C13H15N3O3 vypočteno:
59.76 0/0 C, 5,79 % H, 16,08 % N, nalezeno:
59.77 0/0 c, 5,81 % H, 115,92 % N.
Příklad 30
1- [ 2- (4-Ureidof enoxy) ethyl ] imidazol
0,6 g 1-(2-(4-aminoifenoxyJethyl]imidazolu se rozpustí ve 3,0 ml IN kyseliny chlorovodíkové a přidá se roztok Ci,3. g kyanátu draselného v 1 ml vody. Směs se pak ponechá stát při teplotě místnosti 15 minut a výsledná pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a krystalizuje z vody za vzniku 0,6 g 1-[2- (4-ureidof enoxy]ethyl]imidazolu, teplota tání 199 až 201 °C.
nalezeno:
49,57 % C, 4,93 % H, 15,36 % N.
Pro CizHiíNdOz vypočteno·:
58,52 % C, 5,73 θ/ο H, 22,7'5 % N, nalezeno*
58,2.0 % C, 5,70 % H, 22,06 % N.
Příklad 31
Dihydrochlorid 1- [ 2- (4-amino»methy 1f enoxy) ethyl] imidazolu
Roztok 8,6 g l-[2-(4-kyanofenoxy)e.thyl·]imidazolu v 70 ml suchého tetrahydrofuranu se přikape к míchané suspenzi 3„8 g lithiuímaluminiumhydridu ve 150 ml suchého tetrahydrofuranu za varu. Směs se 3 hodiny míchá za teploty zpětného toku a 18 hodin při teplotě místnosti. Přidají se opatrně 4 mililitry vody a pak 16 ml 1,25 N hydroxidu sodného. Směs se filtruje a filtrát se odpaří za vzniku oleje, který se chrolmatografuje na silikagelu. Elucí kolony směsí chloroform/ /methanol (20: 1) se získá 5,7 g čistého- produktu jako oleje.
Cá'st oleje se rozpustí v chloroformu a působí se na ni přebytkem; chlorovodíku v etherů. Pevná látka se odfiltruje a krystalizuje z ethanolu za vzniku dihydrochlorid u 1-(2-(4-aminomethylfenoxy)ethyl]imidazolu, teplota tání 216 až 217 °C.
Pro C12H15N3O . 2HC1 vypočteno:
49,66 % C, 5,91 % H, 14,48 θ/ο N, nalezeno1:
49,34 % C, 5,94 % H, 14,60 % N.
Příklad 32
1- [ 2- (4-Acetylaminome thylf enoxy ] ethyl Jimidazol
1,1 g 1-[2.-( 4-aminomethylf епо»ху) ethyl 1imídazolu ve směsi 10 ml kyseliny octové a 1 ml acetanhydridu se zahřívá na parní lázni 2 hodiny. Roztok se pak odpaří a zbytek sě rozpustí v malém množství vody. Roztok se zalkalizuje hydrogenuhličitanem sodným a výsledná pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a krystalizuje z vody za vzniku 0,70' gramu 1- [ 2- (4-acetylaminoimethylf enoxy) ethyl] imidazolu, teplota tání .116 až 166 °'C.
Pro C14H17N3O2. H2O vypočteno:
60,63 í% c, 6,91% H, 15,15% N, nalezeno:
60,45 % -C, 6,72% H, 15,,i35% N.
Příklad 33
1- [ 2- (4-Uireiďomethy.if eno-xy) ethyl Jimidazol
1,1 g l-[2-(4-aiminomethylfe!nOixy)ethyl]imidazolu se rozpustí v 7 ml IN kyseliny chlorovodíkové a přidá se roztok Όί,’5 g kyanátu draselného, v 1 ml vody. Roztok se nechá stát při teplotě místnosti1 30 minut a pak se krátce zahřeje na 160 °C, pak se 0chladí. Výsledná pevná láťka se odfiltruje1 a krystalizuje dvakrát z vody za vzniku 0í,33 g 1- [ 4- (2-ureidomethylfen0'xy) ethyl ] imidazolu, teplota tání 198 až 199 °C.
Pro C131H16N2O2 vypočteno:
59,98 % C, 6,20 % H, 21,53 % N, nalezeno:
59,24% C, 6,13% H, 21,96% N.
Příklad 34
1- [ 2- (4-Aceityl’karbamoylfenoxy)ethyl] inridazol
4,9 g N;N‘-ka.rbonyldiimidazolu se rozpustí v 1.0 ml suchého N,N-dimethylformamidu a přidá se 1,8 g kyseliny octové. Roztok se míchá 5 minut a pak se přidá 4,6 g 1-(2-(4-karbamoylfenoxy) ethyl ]ímidazdlu. Roztok se zahřívá na teplotu zpětného toku 3 hodiny a pak se odpaří. Na zbytek se působí vodným hydrogenuhličitanem sodným· a směs se extrahuje několikrát ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí vodou, suší síranem sodným a odpaří za vzniku oleje, který se chromatografuje na silikagelu. Elucí chloroformem se odstraní nečistoty. Další elucí směsí dhloroform/methanol (50: 1) se získá pevná láťka, která se krystalizuje z 2-butanonu za vzniku 0,9 g 1- [ 2- (á-acetylkarbamoylf enoxy) ethyl] imidazolu, teplota tání 164 až 165 °C.
Pro C14H15N3O3 vypočteno:
61,53 % C, 5,53 % H, 15,38 % N, nalezeno·:
61,28% C, 5,54 % H, 15,51% N.
Příklad 35
1-(2- (4-Benzoylkarbamoylf enoxy) ethyl Jimidazol
Reakcí kyseliny benzoové s N,N‘-karbonyldiimidazolem a l-[2-(4-karbamioylfeno216517 xy)ethylJimidaizolu v suchém N,N-dimethylformamidu, jak je popsáno v příkladu 34, za vzniku l-[2-(4-benzoylkarbamoylfenoxy )eithyl jimidazolu, teplota itání 152 až 154 (z methanolu/ethylacetátu).
Pro C19H17N3O3 vypočteno:
68,05 % C, 5,11 % H, 12,,53 % N, nalezeno:
67,66 % C, 5,16 % H, 12,59 % N.
Příklad 36
N-Methylsulf onyl-4-[ 2- (1-imidazolyl ] ethoxy ] benzenkarboximidová kyselina
Směs 3,3 g 1-[2-(4-karboxyf enoxy) ethyl ]imidazolu (získaného rozpuštěním hydrochloridové soli ve vodě, zalkalizováním roztoku zředěným hydroxidem sodným s následným vysrážením přidáním kyseliny octové) a 3,0 g N.W-kairboinyldlimidazolu se zahřívá na parní lázni 2 hodiny a pak se přidá 3,2 g methansulfonamidu. Směs se zahřívá na 1'50 °C 2i,5 hodiny a pak mírně ochladí a přivede do minimálního množství ethanolu. Pevná látka, která se vysráží ochlazením, se odfiltruje a promyje vodou za vzniku N-me thyisulf onyl-4- [ 21- (l-imidazolyl) ethoxy ] benzenkarboxamidové kyseliny, teplota tání 1'98 až 199 °C.
Pro C13H15N3O1S vypočteno:
50,47 % C, 4,89 % H, 13,59 % N, nalezeno:
50,37 % C, 4,84 % H, 13,67 % N.
Příklad 37
N-Benzensulf onyl-4- [ 2- (1-imidazolyl) ethoxy j benzenkarboximidová kyselina
Reakcí 1-(2-( 4-karboxyf enoxy) ethyl jimida-zolu s N,N‘-karbonyldiimidazolem a dále benzensulfcnamidem, jako je popsáno· v příkladu 33, vznikne N-benzensulfonyl-4- [ 2-'( 1-imidazolyl jethoxy j benzenkarboximidová kyselina, teplota tání 2510 až252 °C (zN,N-dimethylf ormamidu a vody).
Pro C18H17N5O4S
Příklad 38
1-(3-( 4-Kar boxyfenoxy) propyl ] imidazol
A. 0,6 g hydridu sodného (5Ct% suspenze v minerálním oljei) se opatrně přidá к míchanému a chlazenému roztoku 0,7'9 g imldazolu v 50 ml suchého N,N-dimeithylformamidu. Po prudké iniciaci se reakce uklidní a zahřívá 10 minut na 100°C, pak se míchá při teplotě místnosti další hodinu. Přidá se
2,8 g ethyl-4-(3-chlorpropoxy)benzoátu během 2 minut a výsledná směs se zahřívá 6 hodin na parní lázni, pak se ochladí. Přidá se 1 ml vody pro rozložení nezreagovaného hydridu sodného, roztok se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Elucí chloroformem se získá minerální olej a· malé množství nečistot. Elucí směsí chloroform/ /methanol (20:1) se získá čistý l-[3i-(4-ethoxykarbonylfenoxyjpropyljimidazol jako olej po; odpaření rozpouštědla.
B. 0,75 g esteru se přidá do roztoku 2,0 g hydroxidu draselného ve 20 ml vody a směs se zahřívá na pairní lázní 18 hodin a pak se ochladí. Okyselením, kyselinou octovou se získá pevná látka, která se odfiltruje a krystalizuje z vody za vzniku 0,31 g l-[3-(4-karboxyfenoxy) propyl jimidazolu, teplota tání 218 QC.
Pro· C15H14N2O3 vypočteno:
63,41 % C, 5,69 % H, 11,38 % N, nalezeno:
63,1/1 % C, 5,77 % H, 11,18 % N.
Příklad 39
1-(2-( 2,-Kar bamoylmethy lf enoxy J ethyl] imidazol
Směs 3,5 g l-[2-(2-ethoxykarbonylmethylfenexy) ethyl jimidazolu, 30 ml koncentrovaného vodného· amoniaku a 10 ml ethanolu se zahřívá 18 hodin při 12ОЭС v tlakové nádobě. Směs se ochladí a olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu. Elucí směsí chloroform/methanol (4:1) získaná pevná látka se krystalizuje ze směsi isopitopanol/ /ethylacetát za vzniku 0,7 g 1-[2- (2-kanbamoylmethyifenoxy) ethyl ] imidazolu, teplota tání 116 až 118 QC.
Pro C13H15N3O2 vypočteno:
'03,66 '% C, 6,16 % H, 17,13% N, vypočteno:
58,21 % C, 4,61 % H, 11,31 % N, naleze no*
63,42 % C, 6,10% H, 16,82% N.
nalezeno·;
58,17 % C, 4,60 % H, 11,0'8 % N.
Й4
Příklad 4D
N-Kyano-4- [ 2- (1-imidazoly 1) ethoxy ] benzenkarboximidová kyselina
Reakcí 1- [ 2- (4-karboxyf enoxy) ethyl ] imidazolu s N,N‘-karbionyldiim!idazo-lemi, potom s kyanamidem, jako je popsáno v příkladu 36, se získá N-kyano-4-[2-(1-imidazolyl) ethoxy ]benzenkarboximidová kyselina, teplota tání 199 až 200 (z vody).
Pro C13H12N.ÚO2 vypočteno:
60,93 % C, 4,72 % H, 21,87 % N, nalezeno:
60,59 % C, 4,64% H, 221,.20 % N.
Příklad 41 •1 g 1- [ 2r (4-karboxyf enoxy) ethyl ] imidazolu se přidá к 900' ml destilované vody a. pH se upraví na hodnotu 5 kyselinou chlorovodíkovou. -Přidá se 18 g chloridu sodného a objem roztoku se upraví na 2 litiry. Konečný roztok se sterilizuje bakteriálním filtrem za aseptických podmínek do 10 mil skleněných lahviček, které odpovídají těstu sterility podle ustanovení 121 British Pharmacopea 1973,
P ř í к 1 a d 4 2
Kapsle obsahující následující složky:
mg/kapsle
1- [ 2- (4-karboxyf enoxy) ethyl ] imidazol20 laktosa250 kukuřičný škrob75 stearan horečnatý5
350' mg
Složky se smíchají, granulují a filtrují do tvrdých želatinových kapslí požadované velikosti.
Příklad 43
Hydrochlorid 1- [ 2- (4-karboxyf enoxy ) ethyl ] imidazolu
Roztok 17 g imidazolu ve 100 ml N,N-dimeLhylf-ormaimiidu se přidá do kaše 21 g hydridu sodného (57% disperze v oleji) ve 2.ОЮ1 ml Ν,Ν-dimíěthylformamldu. Směš se zahřívá na parní lázni 115 minut, ochladí, zředí 1,0 1 Ν,Ν-dimethylformamidu a přidá se roztok 50,1 g 4-(2-chlorethoixy) benzoové kyseliny ve 200) ml N,N-dimethylformamidu. Směs se zahřívá 2,5 hodiny při 95 °C a pak ochladí a přidá se 100 ml průmyslového ethanolu к rozložení přebytku hydridu Sodného*. Přidá se 100 ml 6N kyseliny chlorovodíkové a roztok se koncentruje na objem 0,5 litru za sníženého tlaku. Přidá se 750 ml acetonu к výsledné kaši a výsledná sraženina se oddělí filtrací. Pevná látka se suspenduje ve smišsi 760 ml průmyslového eťhaholu a 50 ml vody a zahřívá pod refluxem. Roztok se za horka odfiltruje a odpaří do* sucha za sníženého* tlaku. Zbytek se krystalizuje ze 6N kyseliny chlorovodíkové za vzniku 20,8 gramů surového produktu. Rekrystalizací 10 gramů směsi průmyslového ethanolu a vody se získá 6,9 g (21 %) hydrochloridu 1-(2-(4-karboxyfenoxy) ethyl ]imidázo>lu ve formě bílých krystalů, teplota tání 239 až 2141% identického s produktem z příkladu 16,
Příklad 44
1-(2-( 4-MethoxykarbonyLf enoxy) ethyl] imidazol
Způsobem jako* v příkladu 43, ale za použití 4-(2-chIoréthoxy)benzoátu místo 4i-.(2-chlorethoxy) benzoové kyseliny, .rekrysitaiizací produktu z acetonu a hexanu se získá 1- [ 2- (4-m*ethoxykarb:oinylf enoxy );ethyl] -imidazolu (20,9 g, 54 %) ve formě bílých krystalů, teplota tání 99 až 1О0 °С. vmax (KBr) 1729, 1715, 1604 cm“1.
Příklad 45
Hydrochlorid 1-(2-( 4-karboxyf enoxy) ethyl ] imidazolu
Roztok 12,3 g l-[2-(’4-methoxykarbonylfeno*xy)ethyl]imidazolu v 50 ml *6N kyseliny chlorovodíkové se refluxuje 1,5 hodiny. Reakční směs se ochladí a krystalická sraženina se oddělí filtrací, promyje acetonem *a suší za vzniku 1-[2-('4-кагЬо.ху1епоху) ethyl ]imidiazol hydrochloridu ( 9,0 g, 67 %) ve formě bílých krystalů o teplotě tání 2!3;8 až 2141 stupňů Celsia, identických s produktem z příkladu 16.

Claims (5)

1. Způsob výroby substituovaných. N-feuoxyalkyljimidazolových derivátů obecného vzorce I, _(chA-o^r1 (II ve kterém
R znamená nitroskupinu, kyanoskupinu, sulfamoylovou -skupinu, -zbytek vzorce
CO2R2,
CHžCOzR2,
OCHJCO2R2,
C0NHR3,
CH2CONHR3,
OOHsCONHR5
CON(R4)2,
NHR5 nebo
CH2NHR5 nebo tetrazolylový zbytek,
R1 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu -s- 1 -až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu -s 1 až 4 -atomy uhlíku nebo atom halogenu,
R2 znamená -atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R3 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 -atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu -s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, benzoylovou. skupinu nebio benzensulfonylovou skupinu, bud' každý ze -symbolů R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 -atomy uhlíku, nebo oba. symboly R4 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří morfolinóskupinu,
R5 představuje atom vodíku, alkanoylovou skupinu -s 1 -až 4 atomy uhlíku, alkoxýkairbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo karbamoylovou skupinu a n má - hodnotu 2- nebo 3, a jejich farmaceuticky upotřebitelných -adičních solí s- kyselinami, vyznačující -se tím, že -se Mdazol nechá reagovat s hydridem alkalického- kovu a sloučeninou -obecného vzorce II, (II) ve kterém n, R a R1 mají shora uvedený význam a
Hal představuje chlor, brom nebo1 jod, načež se popřípadě -získaný produkt obecného vzorce I, v němž R znamená kyanoskupinu, alkoxykarbonylovou -skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové částí nebo karbamoylovou skupinu, hydrolyzuje kyselinou nebo bází za- vzniku odpovídající sloučeniny, v níž R znamená karboxylovou -skupinu, nebo se popřípadě získaný produkt obecného vzorce I, v němž R znamená alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxytové části, nechá reagovat -s -koncentrovaným -amoniakem za vzniku -odpovídajícího - -amidu, v němž R znamená karbamoylovou skupinu, nebo se popřípadě získaný produkt Obecného vzorce I, v němž R znamená karboxylovou skupinu, převede -na příslušný chlorid kyseliny, například reakcí -s -thionylchloridem, a na tento chlorid kyseliny nebo na: příslušnou volnou kyselinu v přítomnosti- N,Nkarbonyldiimidazolu se pak působí - příslušným aminem- nebo -sulfonamidem za vzniku odpovídající sloučeniny, v níž R znamená zbytek vzorců OONHR3 nebo· CON(R4)2, v nichž R3 představuje alkylovou skupinu -s 1 až 4 -atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzenšulfonylovou skupinu -a R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4- atomy uhlíku nebo- morfolinoskupinu, nebo se popřípadě -získaný produkt obecného vzorce I, v němž R znamená nitroskupinu nebo -kyanoskupinu, redukuje, například hydrogenaci nebo působeními lithiumaluminiumhydridu, za vzniku odpovídající -sloučeniny, ve které R znamená aminoskupinu nebo aminomethylovou skupinu, nebo se popřípadě získaný produkt -obecného vzorce I, v němž R - znamená kyanoskupinu, nechá reagovat -s chloridem amonným a -azidern sodným za vzniku odpovídající sloučeniny, -ve které R znamená tetrazdlyloivý zbytek, a výsledný produkt obecného vzorce I se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
2. Způsob podle bodu 1 k výrobě sloučenin shora uvedeného -obecného1 vzorce I, ve kterém- R, R1, R2 a n mají význam jako v -bodě 1,
R3 - znamená- atom: vodíku, alkylovou sku216517 plnu s 1 až 4 atomy uhlíku, alfcanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku něho· alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, každý ze symbolů R4 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
R5 znamená aikanoylovou Skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo karbamoylovou skupinu a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se imidazol nechá reagovat s hydridem alkalického kovu a sloučeninou shora uvedeného obecného vzorce II, v němž R, R1, n a Hal mají význam jako v bodě 1, načež se popřípadě získaný produkt obecného vzorce I, v němž R znamená kyanoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoíxylové části nebo karbamoylovou skupinu, hydrolyzuje kyselinou nebo bází za vzniku odpovídající sloučeniny, v níž R znamená karboxylovou skupinu, nebo se popřípadě získaný produkt obecného vzorce I, v němž R znamená alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, nechá reagovat s koncentrovaným amoniakem za vzniku odpovídajícího amidu, v němž R znamená karbamoylovou skupinu, nebo se popřípadě získaný produkt obecného vzorce I, v němž R znamená karboxylovou skupinu, převede na příslušný chlorid kyseliny, například reakcí s thionylchloridem, a na tento chlorid kyseliny nebo na příslušnou volnou kyselinu v přítomnosti Ν,Ν-karbonyldiimidazolu se pak působí příslušným aminem nebo sulfonamidem za vzniku odpovídající sloučeniny, ve které R představuje zbytek vzorců CONHR3 nebo CON(R4)2, kde R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R4 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo se popř. získaný produkt obecného vzorce I, v němž R znamená kyanoskupinu, nechá reagovat s chloridem amonným a azidem sodným za vzniku odpovídající sloučeniny, ve které R znamená tetrazolylový zbytek, a výsledný produkt obecného vzorce I se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se imidazol nechá reagovat s natriumhydridem a 4- (2-chlorethoxy)benzoovou kyselinou.
4. Způsob podle bodu 2, к výrobě 1-(2-(4-karboxyf enoxy ] ethyl ] imidazolu, vyznačující se tím, že se imidazol nechá reagovat s natriumhydridem, pak se přidá 4-(2-chlorethoxy) benzamid a výsledná sloučenina se hydrolyzuje.
5. Způsob podle bodu 2, к výrobě l-[2-(!4r -karboxyfenoxy) ethyl] imidazolu, vyznačujíse tím, že se imidazol nechá reagovat s natriumhydridem a methyl-4-(2-chlorethoxy Jlbenzoátem a výsledná sloučenina se hydrolyzuje.
CS798708A 1978-12-13 1979-12-12 Method of making the substituted n-+l phenoxyalcyl + p- imidazol derivatives CS216517B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7848367 1978-12-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS216517B2 true CS216517B2 (en) 1982-11-26

Family

ID=10501705

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS798708A CS216517B2 (en) 1978-12-13 1979-12-12 Method of making the substituted n-+l phenoxyalcyl + p- imidazol derivatives

Country Status (34)

Country Link
US (2) US4602016A (cs)
JP (1) JPS585197B2 (cs)
KR (1) KR830001243B1 (cs)
AR (1) AR227637A1 (cs)
AT (1) AT373879B (cs)
AU (1) AU517892B2 (cs)
BE (1) BE880584A (cs)
CA (1) CA1108137A (cs)
CH (1) CH644597A5 (cs)
CS (1) CS216517B2 (cs)
DD (1) DD147943A5 (cs)
DE (1) DE2950019A1 (cs)
DK (1) DK471479A (cs)
EG (1) EG14227A (cs)
ES (1) ES486782A0 (cs)
FI (1) FI70888C (cs)
FR (1) FR2444031A1 (cs)
GB (1) GB2038821B (cs)
GR (1) GR73003B (cs)
HU (1) HU183016B (cs)
IE (1) IE49318B1 (cs)
IL (1) IL58917A (cs)
IT (1) IT1194900B (cs)
LU (1) LU81985A1 (cs)
NL (1) NL177749C (cs)
NO (1) NO153135C (cs)
NZ (1) NZ192360A (cs)
PH (1) PH15056A (cs)
PL (1) PL134005B1 (cs)
PT (1) PT70571A (cs)
SE (1) SE444937B (cs)
SU (1) SU878195A3 (cs)
YU (1) YU301879A (cs)
ZA (1) ZA796708B (cs)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4350696A (en) 1980-03-08 1982-09-21 Pfizer Inc. Imidazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US4444775A (en) * 1981-06-22 1984-04-24 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridines
DE3148291A1 (de) * 1981-12-05 1983-06-09 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses
JPS58113178A (ja) * 1981-12-28 1983-07-05 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 「お」−（１−イミダゾリル）アルキルオキシ（またはチオ）ベンゼン誘導体
US4470986A (en) * 1982-12-21 1984-09-11 Ciba-Geigy Corporation Certain imidazo (1,5-A) pyridine aliphatic carboxylic acid derivatives and their use as selective thromboxane inhibitors
US4588732A (en) * 1982-12-21 1986-05-13 Ciba-Geigy Corporation Certain imidazo(1,5-a)pyridine derivatives and their use as thromboxane synthetase inhibitors
NL8301550A (nl) * 1983-05-03 1984-12-03 Gist Brocades Nv Imidazolethanol esters.
US4511573A (en) * 1983-05-17 1985-04-16 Ciba-Geigy Corporation 3-Substituted-2-(heteroaryl) indoles
PH22076A (en) * 1983-08-25 1988-05-20 Daiichi Seiyaku Co Benzocycloalkane derivative
IT1212791B (it) * 1983-11-24 1989-11-30 Medea Res Srl Derivato imidazolico adattivita' vasodilatatrice ed antitrombotica, sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono.
ES539074A0 (es) * 1984-12-10 1985-11-16 Ferrer Int Procedimiento de obtencion de nuevos derivados imidazoliletoxiindanicos.
US4894385A (en) * 1985-01-16 1990-01-16 Sankyo Company Limited Imidazole derivatives as inhibitors of TXA2 synthesis
KR920002129B1 (ko) 1986-01-27 1992-03-12 상꾜 가부시끼가이샤 티아나프텐 유도체의 제조방법
ATE90076T1 (de) 1986-03-27 1993-06-15 Merck Frosst Canada Inc Tetrahydrocarbazole ester.
JPS63179840A (ja) * 1986-07-24 1988-07-23 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規化学物質
ATE57925T1 (de) * 1987-04-03 1990-11-15 Cl Pharma Neue 2-thienyloxyessigsaeurederivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate.
JPH01125372A (ja) * 1988-09-12 1989-05-17 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd イミダゾリルアルキルオキシベンゼン誘導体
DE4204686A1 (de) * 1992-02-17 1993-08-19 Gruenenthal Gmbh Imidazolylphenolderivate, diese enthaltende arzneimittel sowie ein verfahren zur herstellung dieser verbindungen und arzneimitteln
ES2201104T3 (es) * 1994-04-26 2004-03-16 Roche Palo Alto Llc Derivados de benzociclohexilimidazoltiona.
WO1999045905A2 (en) * 1998-03-13 1999-09-16 Pozen Inc. Prophylaxis and treatment of migraine headaches with thromboxane synthetase inhibitors and/or receptor antagonists
US8933236B2 (en) * 2012-05-22 2015-01-13 Xenon Pharmaceuticals Inc. N-substituted benzamides and methods of use thereof
ES2172436B1 (es) 2000-10-31 2004-01-16 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
EP1519753A1 (en) * 2002-07-09 2005-04-06 B.M.R.A. Corporation B.V. Pharmaceutical combination of a thromboxane a2 receptor antagonist and a cox-2 inhibitor
AU2004264722A1 (en) * 2003-08-07 2005-02-24 B.M.R.A. Corporation B.V. Compositions and methods involving the combination of a thromboxane A2 receptor antagonist and an inhibitor of cyclooxigenase-1
KR101275814B1 (ko) * 2006-06-23 2013-06-18 삼성에스디아이 주식회사 분산제 화합물 및 그의 제조방법
CA2708281A1 (en) 2007-12-11 2009-08-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
CN101811974B (zh) * 2010-04-15 2012-12-12 合肥医工医药有限公司 4-(3-(二甲氨基)丙氧基)-3,5-二甲氧基苯甲酸、其制法及医药用途
CN101851209B (zh) * 2010-06-21 2012-09-19 合肥医工医药有限公司 咪唑乙基香草酸醚、其制备方法及其医药用途
BR112015008987A2 (pt) 2012-10-26 2017-07-04 Merck Sharp & Dohme composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de uma composição farmacêutica
EP4538258A4 (en) * 2022-06-13 2025-07-30 Hefei Inst Of Pharmaceutical Industry Co Ltd IMIDAZOLIDINYL VANILLIC ACID ETHER DERIVATIVE AND ITS USE
CN114736161B (zh) * 2022-06-13 2022-09-13 南京医工医药技术有限公司 咪唑烷基香草酸醚衍生物及其用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3534061A (en) * 1967-12-04 1970-10-13 Parke Davis & Co N-(alpha-(p-methoxyphenyl)-beta-nitrostyryl)-phenoxyalkyl pyrroles
US4085209A (en) * 1975-02-05 1978-04-18 Rohm And Haas Company Preparation and safening effect of 1-substituted imidazole metal salt complexes
US4078071A (en) * 1976-03-08 1978-03-07 Syntex (U.S.A.) Inc. Derivatives of substituted N-alkyl imidazoles
JPS5951943B2 (ja) * 1978-08-21 1984-12-17 キツセイ薬品工業株式会社 新規なイミダゾ−ル誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
DK471479A (da) 1980-06-14
GR73003B (cs) 1984-01-24
ES8101556A1 (es) 1980-12-16
NL177749C (nl) 1985-11-18
NL7908899A (nl) 1980-06-17
US4636500A (en) 1987-01-13
ES486782A0 (es) 1980-12-16
PL134005B1 (en) 1985-07-31
PH15056A (en) 1982-06-03
NO794069L (no) 1980-06-16
SE444937B (sv) 1986-05-20
HU183016B (en) 1984-04-28
ZA796708B (en) 1981-08-26
BE880584A (fr) 1980-06-12
IL58917A0 (en) 1980-03-31
US4602016A (en) 1986-07-22
EG14227A (en) 1983-12-31
SU878195A3 (ru) 1981-10-30
GB2038821A (en) 1980-07-30
IT7941669A0 (it) 1979-12-11
IE49318B1 (en) 1985-09-18
AT373879B (de) 1984-02-27
CH644597A5 (de) 1984-08-15
DD147943A5 (de) 1981-04-29
ATA783379A (de) 1983-07-15
PT70571A (en) 1980-01-01
FI70888B (fi) 1986-07-18
JPS5585572A (en) 1980-06-27
PL220351A1 (cs) 1980-12-01
YU301879A (en) 1983-01-21
IT1194900B (it) 1988-09-28
FR2444031A1 (fr) 1980-07-11
AU517892B2 (en) 1981-09-03
CA1108137A (en) 1981-09-01
JPS585197B2 (ja) 1983-01-29
KR830001243B1 (ko) 1983-06-27
SE7910204L (sv) 1980-06-14
FI793868A7 (fi) 1980-06-14
IE792403L (en) 1980-06-13
IL58917A (en) 1984-03-30
AU5372579A (en) 1980-06-19
NL177749B (nl) 1985-06-17
KR830001242A (ko) 1983-04-29
FI70888C (fi) 1986-10-27
NO153135C (no) 1986-01-22
LU81985A1 (fr) 1980-04-22
NZ192360A (en) 1982-02-23
NO153135B (no) 1985-10-14
FR2444031B1 (cs) 1983-06-10
GB2038821B (en) 1982-12-08
DE2950019A1 (de) 1980-07-10
AR227637A1 (es) 1982-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS216517B2 (en) Method of making the substituted n-+l phenoxyalcyl + p- imidazol derivatives
US4273782A (en) Inhibition of thromboxane synthetase by 3-(1-Imidazolylalkyl) indoles
EP0054417B1 (en) Indole thromboxane synthetase inhibitors, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US4448781A (en) N-Benzyl-imidazoles as selective inhibitors of the thromboxane synthetase enzyme
EP0035863B1 (en) Imidazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US4339583A (en) (Imidazolylmethyl)pyridine compounds as thromboxane synthetase inhibitors
GB2041363A (en) N-Benzyl-imidazoles
US4451472A (en) Inhibition of thromboxane synthetase with 3-(heteroalkyl)-indolyl-acrylic acid derivatives
US4259345A (en) 2-(Imidazol-1-ylmethyl)pyrroles
GB2065121A (en) Isoquinoline Derivatives
US4230714A (en) Imidazole therapeutic agents
GB2045244A (en) 3-1-(Imidazolylalkyl) indoles
GB2101115A (en) Thromboxane synthetase inhibitors
HU209471B (en) Process for producing substituted 1-(alkoxy-iminoalkyl)-imidazole derivatives and pharmaceutical preparations containing them
GB2102795A (en) Indole derivatives
GB2068950A (en) Pyridine Derivatives
JPH06199791A (ja) ベンゼンスルホンアミド誘導体