PL134005B1 - Process for preparing substituted n-/phenoxyalkyl/imidazoles - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania podstawionych N-/fenoksyalkilo/ imidazoli. Zwiazki te wybiórczo inhibituja czynnosc syntetazy trombokeanowej, nie inhibi- tujac w znaczacy sposób czynnosci syntetazy prostacyklinowej lub cyklooksygenazy. Moga byc one uzyteczne np. w leczeniu zakrzepicy, chorób serca zwiazanych z niedokrwieniem, ataku apopleksji, ataku przejsciowej niedokrwistosci, migreny i naczyniowych powiklan w cukrzycy.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki przedstawia wzór 1, w którym R oznacza grupe.N02, CN, NHR5, CH2NHR5 , S02NH2, C02R2, CHgCOgR2, OCHgCO^2, CONHR3, CH2CONHR3, OCHgCONHR3, COS/R4/2, lub grupe tetrazolilowa, R1 oznacza atom H, grupe Cj-C^alkilowa, CjC^_ alko- ksylowa lub atom chlorowca; R2 oznacza atom H lub grupe C^C^alkilowa; K3 oznacza atom H, grupe C -C.alkilowa, C^C^alkanoilowa, C^C^alkilosulfonylowa, CN, benzoilowa lub benzeno- sulfonylowa, kazdy z symboli R4 oznacza grupe C^^alkilowa lub dwa symbole R lacznie z atomem azotu, z którym sie lacza, oznaczaja grupe morfolinowa; R oznacza atom H lub gru¬ pe 0,-C.alkanoilowa, C^^alkoksykarbonylowa lub karbamylowa, n oznacza liczbe 2 lub 3.W zakres wynalazku wchodzi równiez sposób wytwarzania addycyjnych soli powyzszych zwiaz¬ ków z kwasami i ich bioprekursorów* Sposób inhibitowania czynnosci syntetazy tromboksanowej u zwierzecia, równiez u czlo¬ wieka, bez znaczacego inhibitowania czynnosci syntetazy prostacyklinowej lub cyklooksy- genezy, polega na podaniu zwierzeciu skutecznej ilosci zwiazku o wzorze 1 lub jego dopu¬ szczalnej w farmacji soli lub farmaceutycznej kompozycji zawierajacej taki zwiazek lub Jego sól, lacznie z dopuszczalnym w fir»acji rozcienczalnikiem lub nosnikiem.Srodek farmaceutyczny zawiera zwiazek o wzorze 1 lub dopuszczalna w farmacji sól tego zwiazku lub jego bioprekursor, lacznie z dopuszczalnym w farmacji rozcienczalnikiem lub nosnikiem i jest przeznaczony do leczenia zwierzat, równiez czlowieka, przez inhi- bitowanie czynnosci syntetazy tromboksanowej, bez znaczacego inhibitowania czynnosci syntetazy prostacyklinowej lub cyklooksygenozy.2 134 005 Termin "dopuszczalny w farmacji bioprekursor1* zwiazku o wzorze 1 oznacza zwiazek o strukturze rózniacej sie od struktury zwiazków o wzorze 1, który jednakze po podaniu zwierzeciu lub czlowiekowi ulega w organizmie przemianie w zwiazek o wzorze !• Dopuszczalnymi w farmacji addycyjnymi solami zwiazków o wzorze 1 sa sole z kwasami o dopuszczalnym w farmacji anionie, np. chlorowodorek, bromowodorek, siarczan lub wodoro¬ siarczan, fosforan lub wodorofosforan, octan, maleinian, fumaran, mleczan, winian, cytry¬ nian, glukonian, bursztynian i p-toluenosulfonian."Atom chlorowca" oznacza w opisie atom fluoru, chloru, bromu lub jodu. Grupy alkilo¬ we i alkoksylowe o 3 lub wiecej atomach wegla moga mieó lancuch prosty lub rozgaleziony.To samo dotyczy grup alkanoilowyeh o 4 atomach wegla.Korzystnymi zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku sa takie zwiazki, w których n Jest liczba 2, R jest atomem wodoru, R jest grupa karboksylowa, karbamylowa lub N-/mono- lub dwumetylo/karbamylowa. Zwiazkami szczególnie korzystnymi sa 1-/2 - /4- karbamylofenoksy /etylo/imidazol, 1-^2- /4-N-metylokarbamylofenoksy /etylo/imidazol, 1-/ 2-/4-N,N-dwumetylokarbamylofenoksy/etylo/imidazol, a zwlaszcza l-/2-/4-karboksyfenoksy/ etylo/imidazol* Zwiazki o wzorze 1 mozna wytwarzac róznymi sposobami* W jednym ze sposobów, wedlug wynalazku, na lmidazol dziala sie kolejno wodorkiem metalu alkalicznego i zwiazkiem o wzorze 2,- w którym R i R maja wyzej podane znaczenia, a Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu.Korzystny sposób prowadzenia reakcji polega na dodaniu jednego równowaznika wodorku metalu alkalicznego, np. wodorku sodu, do roztworu imidazolu w suchym, obojetnym rozpu¬ szczalniku organicznym, Jak N,N-dwumetyloformamid, dwumetylosulfotlenek lub szesciomety- lofosforamid.W poczatkowych stadiach dodawania roztwór korzystnie oziebia sie, lecz po zakoncze¬ niu dodawania wodorku metalu alkalicznego mieszanine zwykle ogrzewa sie w ciagu 10-15 minut w 100°C, w celu doprowadzenia reakcji do konca. Nastepnie roztwór oziebia sie i do¬ daje halogenku o wzorze 2, korzystnie w ilosci jednego równowaznika lub w malym nadmia¬ rze, w postaci roztworu w tym samym rozpuszczalniku.Reakcje mozna doprowadzic do konca w temperaturze pokojowej, lecz zwykle korzystne jest podgrzanie mieszaniny, np. do 100°C, dla przyspieszenia reakcji. V takich warunkach reakcja zwykle przebiega do konca w ciagu 10 godzin.Produkt reakcji przerabia sie w konwencjonalny sposób, np. przez odpedzenie pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnika, ekstrakcje rozpuszczalnikiem i przekrystalizo- wanie. Niektóre sposród grup R mozna otrzymac reakcjami chemicznego przeksztalcenia.Mozliwosci te sa ogólnie znane* Tak wiec np. zwiazki o wzorze 1, w których R jest grupa aminowa dogodnie mozna otrzymac przez redukcje odpowiedniego zwiazku o wzorze 1, w któ¬ rym R jest grupa nitrowa.Redukcje przeprowadza sie przez katalityczne uwodornienie nad metalicznym katali¬ zatorem, np. niklem Raney'a, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze po¬ kojowej lub, alternatywnie, za pomoca proszku zelaza w kwasie solnym. Redukcja zwiazku o wzorze 1, w którym R jest grupa c;Jino*a, np. za pomoca wodorku litowoglinowego, daje odpowiedni zwiazek o wzorze 1, w ktf,m R jest grupa aminometylowa.Tak wytworzone aminy mozna konwencjonalnymi sposobami przeprowadzac w rózne N- podstawione pochodne. Tak wiec zwl\n«cl o wzorze 1, w których R jest grupa aminowa lub aminometylowa mozna przeprowadzac w »»l^zki, w których R jest grupe NHR* lub CHpNHR , gdzie R^ oznacza grupe formylowa, C^-C^alkanoilowa, alkoksykarbonylowa, karbamylowa lub alkilokarbamylowa, dzialajac odpowltdnlo czynnikiem formylujacym lub acylujacym, chloro- mrówczanem alkilu, cyjankiem potasu lub izocyjanianem alkilu.Tak wiec np. reakcja pochodnej z podstawnikiem aminometylowym z bezwodnikiem octo¬ wym w kwasie octowym daje odpowiedni zwiazek, w którym R jest grupa -CHpNHCOCH^; reakcja134 005 3 pochodnej aminowej, tj. zwiazku, w którym R fJest grupa NH2, z cyjankiem potasu daje od¬ powiednia pochodna ureidowa, tj. zwiazek, w którym R Jest grupa -NHC0CH2.Hydroliza zwiazku o wzorze 1, w którym R Jest grupa cyjanowa, prowadzona za pomoca nadtlenku wodoru w roztworze zasadowym, moze byc stosowana do wytwarzania pochodnych kar- bamylowych /R = C0NH2/. Alternatywnie, prowadzona w ostrzejszych warunkach hydroliza po¬ chodnej nitrylowej lub karbamylowej daje odpowiedni kwas /R = COOH/.Kwasy mozna równiez otrzymywac w drodze konwencjonalnej, katalizowanej kwasem lub zasada, hydrolizy odpowiednich estrów, tj. zwiazków, w których R jest grupa C02R , CBpCOpR lub OCHpCO^R i gdzie R oznacza grupe C.-C,alkilowa, prowadzona np. za pomoca wodnego wodorotlenku sodu lub kwasu solnego.Kwasy mozna konwencjonalnymi sposobami przeprowadzac w rózne pochodne. Wytworzenie chlorku kwasowego, np. w reakcji z chlorkiem tlonylu 1 nastepne dzialanie amoniakiem daje amidy /R = CGNH2/. Reakcja chlorku kwasowego z C^-C^-alkiloamina daje zwiazki, w których R jest grupa CONHR , gdzie R oznacza grupe C^-C.alkilowa, natomiast dzialajac na chlorek kwasowy dwu/nizszy/alkiloamina, pirolidyna, piperydyna lub morfolina otrzymuje sie zwiazki, w których R jest grupa C0N/R4/2* Amidy, w których R jest grupa C0NH2, CI^CONI^ lub 0CH2C0NH2, mozna równiez otrzymy¬ wac z odpowiednich estrów, w których R jest odpowiednio grupa COgR , CHgCOgR lub OCH2C02R /korzystnymi rodnikami R sa metylowy i etylowy/, dzialajac stezonym wodnym roztworem amoniaku.Powyzsze zwiazki mozna poddawac dalszym konwencjonalnym reakcjom, otrzymujac zwiaz¬ ki o wzorze 1, w których R jest grupa CCNHR , Cf^CCNHR-* lub OCH2CONHR^, gdzie R^ oznacza grupe alkanoilowa, alkilosulfonyIowa, benzoilowa lub benzenosulfonyIowa. Tak wiec pochodne karbamylowe, w których R jest grupa CONHR3, CH2CONHR3 lub OCOCHNHR3, gdzie R*5 oznacza grupe C^-C,alkanoilowa, mozna otrzymywac w reakcji acylowania, np. dzialajac N,N»-karbo- nylodwuimidazolem na pochodna lmidazolu otrzymana z kwasu C.-C, alkanokarboksylowego.Podobna reakcje mozna stosowac do otrzymywania zwiazków, w których R jest grupa benzoilo¬ wa, np. stosujac kwas benzoesowy i N,N»-karbonylodwuimidazol. Zwiazki, w których R** jest ?rupa cyjanowa, alkilosulfonylowa lub benzenosulfonylowa mozna otrzymywac podobnie, dzia¬ lajac na odpowiedni kwas, w którym R Jest grupa C02H, CH2C02H lub 0CH2C02H N,N»*karbony- lodwuimidazolem, a nastepnie dodajac cyjanamidu lub odpowiedniego alkilosulfonamidu lub benzenosulfonamidu; w takim przypadku produkt wyodrebnia sie w postaci tautomerycznej, tj. w postaci pochodnej karboksyimidowej.Zwiazki, w których R jest grupa sulfonamidowa, mozna otrzymywac z niepodstawionyeh zwiazków o wzorze 1, tj. zwiazków, w których R jest atomem wodoru, w reakcji chlorosulfo- nylowania, np. dzialajac kwasem chlorosulfonowym i pieciotlenkiem fosforu, a nastepnie stezonym roztworem wodnym amoniaku. Zwiazki, w których R jest lub zawiera grupe tetrazo- 111owa, otrzymuje sie z odpowiedniej pochodnej cyjanowej, dzialajac azydkiem sodu 1 chlor¬ kiem amonu.Wszystkie powyzsze reakcje transformacji sa konwencjonalne* Warunki ich przeprowa¬ dzania oraz inne mozliwosci i modyfikacje sa ogólnie znane.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 sa znane. Mozna je otrzymywac z odpowiednio podstawio¬ nego fenolu, w reakcji z nadtlenkiem sodu i halogenkiem arylosulfonyloksyetylu lub propy¬ lu, prowadzacej do zwiazków o wzorze 2, w którym n oznacza odpowiednio liczbe 2 lub 3.Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1 wybiórczo inhlbituja czynnosc syntetazy trombo- ksanowej, nie wywierajac znaczacego wplywu na czynnosc syntetazy prostacyklinowej lub cyklooksyganezy• Tak wiec sa one cenne w leczeniu stanów klinicznych charakteryzujacych sie zaburze¬ niami równowagi prostacyklina/tromboksan A2. Z przyczyn podanych ponizej, do stanów tych mozna zaliczyc zakrzepice, choroby serca zwiazane z niedokrwieniem, atak apopleksji, atak przejsciowego niedokrwienia, migrene i naczyniowe powiklania w cukrzycy*4 134 005 Prace badawcze wykazaly, ze w wiekszosci tkanek glównym produktem metabolizmu kwa¬ su arachidonowego Jest Jedna z dwóch nietrwalych substancji: troboksan A2 /TxA2/ lub prostacyklina /PGI2/. /Proc.Nat.Acad.Sci. USA, 1975, 72, 2994; Nature, 1976, 263, 663; Prostaglandins, 1976, 12, 897/. W wiekszosci przypadków, na tej drodze syntezy biologicz¬ nej prostaglandyny PGE2, WF^L ?GD2 s ilosciach.Odkrycie tromboksanu Ap i prostacykliny znacznie poszerzylo zrozumienie homeosta¬ zy naczyniowej; np. prostacyklina jest silnem czynnikiem rozszerzajacym naczynia i inhi¬ bitorem zlepiania plytek, stanowiac w tym drugim wzgledzie najsilniej z dotychczas odkry¬ tych dzialajaca substancje endogenna.Syntetaza prostacyklinowa Jest umiejscowiona w sródblonkowej warstwie naczyn, a doprowadzana Jest przez endonadtlenki, wydzielane z plytek krwi kontaktujacych sie ze sciana naczyniowa. Tak wytworzona prostacyklina odgrywa wazna role w zapobieganiu odkla¬ dania plytek na scianach naczyniowych /Prostaglandins, 1976, 12, 685; Science, 1976, 17; Nature, 1978, 273, 765/• Tromboksan A- Jest syntetyzowany przez syntetaze tromboksanowa, umiejscowiona np. w plytkach krwi. Tromboksan A2 jest silnym czynnikiem zwezajacym naczynia i substancja proagregacyjna.Jego czynnosc jest wiec przeciwna czynnosci prostacykliny. Jezeli z jakiegokolwiek powodu wytwarzanie prostacykliny przez naczynia ulega zaburzeniu, endonadtlenki wytwa¬ rzane przez plytki kontaktujace ze sciana naczyniowa ulegaja przemianie w tromboksan, nie sa natomiast efektywnie przetwarzane w prostacykline /Lancet, 1977, 18; Prostaglan¬ dins, 1978, 13, 3/.Zmiana równowagi prostacyklina/tromboksan na korzysc drugiej z tych substancji moze powodowac zlepianie plytek, skurcz naczyn /Lancet, 1977, 479; Science, 1976, 1135; Amer.J. Cardiology, 1978, 41, 787/ i zwiekszona podatnosc na zakrzepice tetnic /Lancet /i/ 1977, 1216/.Wiadomo równiez, ze w doswiadczalnej zakrzepicy tetnic wytwarzanie prostacykliny ulega zmniejszeniu, natomiast zwieksza sie wytwarzanie tromboksanu A2 /Prostaglandins, 1977, 14, 1025 i 1035/.Tak wiec tromboksan A2 uwaza sie za czynnik przyczynowy w wariant angina, zawale miesnia sercowego, naglej smierci na serce 1 ataku apopleksji /Thromb, Haemostasis, 1977, 38,132/* Doswiadczenia na królikach wykazaly, ze typowe dla tych stanów zmiany elektro- kardiogramów mozna otrzymac przez bezposrednia injekcje do serca swiezo sporzadzonego tromboksanu A2 /Blochem. Aspects of Prostaglandins and Thromboanes, Edltors, N.Kharasch 1 J. Fried, Academlc Press, 1977, str. 189/.Technike te uwaza sie za unikalny model zwierzecy ataków serca u pacjentów z choro¬ ba wiencowa. Stosuje sie ja do wykazania, ze wprowadzenie jakiegos zwiazku, o którym sa¬ dzi sie, ze antagonizuje efekty tromboksanu A2, chroni króliki przed ujemnym wplywem injekcji tromboksanu A2.Inna dolegliwoscia, w której za czynnik wspólprzyczynowy uwaza sie zaburzenia rów¬ nowagi PGI2/TxA2, Jest migrena. Migrenowy ból glowy jest zwiazany ze zmianami wewnatrz 1 zewnatrzmózgowego przeplywu krwi, zwlaszcza poprzedzajacym ból glowy zmniejszeniem przeplywu krwi przez mózg, po którym nastepuje rozszerzenie naczyn w obu obszarach na¬ czyniowych mózgu, w fazie bólu glowy.Przed rozwinieciem sie bólu glowy obserwuje sie podwyzszenie poziomu 5-hydroksy- tryptaminy we krwi, co sugeruje wystepowanie in vlvo agregacji i wydzielania aminy z odlogów plytek. Jak wiadomo, plytki krwi pacjentów migrenowych sa bardziej podatne na zlepianie niz plytki osobników normalnych /J. Clin. Pathol., 1971, 24, 250; J. Headache, 1977, 17, 101/.Obecnie postuluje si£, ze w patogenezie ataków migreny nienormalne funkcjonowanie plytek jest nie tylko jednym z glównych czynników, lecz ich przyczyna podstawowa /Lancet134 005 5 /i/f 1978, 501/. Tak wiec lek wybiorczo modyfikujacy funkcjonowanie plytek w kierunku inhibitowania tworzenia tromboksanu A2móglby byc bardzo cenny w leczeniu migreny.Nienormalnosci w czynnosci plytek stwierdzono u pacjentów cukrzycowych /^etabolism, 1979, 28, 394; Lancet, 1978 /i/, 235/• *iadomo, ze pacjenci cukrzycowi sa szczególnie podatni na powiklania mikronaczyniowe, miazdzyce tetnic i zakrzepice.Sugerowano, ze przyczyna takiego schorzenia naczyn jest nadczynnosc plw*ek. ^lytki cukrzycowe wytwarzaja zwiekszone ilosci TxB2 i dwualdehydu melonowego /Sympozjum "Diabetes and ^hrombosis ^mplications for Therapy", Leeds, Zjednoczone Królestwo, czer¬ wiec 1976/* Wykazano równiez, ze u szczurów z doswiadczalna cukrzyca ulega zmniejszeniu naczyniowe wytwarzanie prostacykliny, natomiast zwieksza sie synteza TxA2 z pljtek /IV International Prostaglandin Conference, Waszyngton, Maj 1979/• Tak wiec uwaza sie, ze za mikronaczyniowe powiklania u cukrzyków jest odpowiedzialne zaburzenie równowagi miedzy prostacyklina a TxAp• Inhibitor syntetazy TxA_ móglby wiec znalezc kliniczne za¬ stosowanie w zapobieganiu tym powiklaniom* Aspiryna i wiekszosc innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych lnhibituje cyklooksygenaze. Dzialanie ich polega na wstrzymywaniu wytwarzania PGG2/H2 endcnadtlen- ków i w ten sposób obnizeniu poziomu prostacykliny i tromboksanu Ap. Wlasciwosci aspi¬ ryny i leków aspirynopodobnych zapobiegania atakom apopleksji i atakom serca poddano ocenie klinicznej /New England J.Med., 1978, 299, 53; B.M.J., 1978, 1188; Stroke, 1977, 8, 301/.Wprawdzie uzyskano z tymi lekami zachecajace wyniki, jednakze w tych star.ich klinicznych cenniejszy bylby zwiazek wybiórczo inhibitujacy wytwarzanie tromboksanu A2, nie oddzialujacy na biosynteze prostacykliny /Lancet /ii/, 1978, 780/.Wplyw zwiazków o wzorze 1 na syntetaze tromboksanowa oraz na syntetaze prosta¬ cyklinowa i cyklooksygenaze zmierzono w nastepujacych próbach in vitro: 1. Cyklooksygenaza. Mikroaomy pecherzyków nasieniowych barana /Biochemiatry, 1971, 10, 2372/inkubuje sie kwasem arachidonowym /100 /um, 1 minuta, 22°C/ z wytworze¬ niem PGH2. Mieszanine reakcyjna partiami wstrzykuje sie do utrzymywanego w 37°C strumie¬ nia wodoroweglanu Krebsa, zawierajacego mieszanine antagonistów /Nature, 1978, 218, 1135/ i indometacyny /Brit. J. Pharmacol., 1972, 45, 451/, omywajacego pasmo wyciete spiralnie z tetnicy królika /Nature, 1969, 223, 29/. Zdolnosc zwiazku do inhibitowania enzymu mierzy sie przez porównanie wzrostów izometrycznego cisnienia wywolanego przez PGH2 w nieobecnosci zwiazku testowego i po 5 minutach inkubacji enzymu ze zwiazkiem testowym. 2. Syntetaza prostacyklinowa /PGI2/. ^ikrosomy tetnicy swini /Nature, 1976, 263,663/ inkubuje sie /30 sekund, 22°C/ PGH2 otrzymana jak w 1/, a partie mieszaniny poddaje badaniom biologicznym jak w 1/. Produkcje PGI2 mierzy sie posrednio, przez pomiar obni¬ zenia cisnienia indukowanego przez PCH2 /sama PGI2 nie powoduje skurczu tetnic/. Temu obnizeniu mozna calkowicie zapobiec przez wstepna inkubacje enzymu z wybiórczym inhi¬ bitorem syntetazy PGIp - kwasem 15-^ydroperoksyarachidonowym /Prostaglandlns, 1976, 12, 715/. Zwiazek testowy inkubuje sie z enzymem w ciagu 5 minut, po czym mierzy jego zdol¬ nosc do zapobiegania obnizeniu cieni*r la. 3. Syntetaza tromboksanowa *2 /TtA2/. Potraktowane wstepnie lndometacyna rikrosomy plytek ludzkich /Science,- 1976, 193, ir3/ inkubuje sie /2 minuty, 0°C/ PGH2 /otrzymana jak w 1/, a partiami mieszaniny prx*-lukuje spirale z tetnicy królika /2 minuta/. Zabieg ten umozliwia wybiórczy rozklad bar^ritj nietrwalego tromboksanu A2 /Proc.Nat.Acad.Sci., 1975, 72, 2994/, a przez to oddzielrv pcmiar podwyzszonego cisnienia izometryczrego, wy¬ wolanego powstajacym TxA2 i powstaje* PGH2. Testowy zwiazek inkubuje sie wstepnie, w ciagu 5 minut, z enzymem i mierzy J*£0 zdolnosc inhibitowania syntetazy tromtcksano- wej, jako obnizenie skladnika TxA~ cisnienia izometrycznego.Badane w powyzszy sposób zwiazki o wzorze 1 wykazaly zdolnosc wybiórczego inhibi¬ towania syntetazy tromboksanowej. Wyniki tych prób przedstawiono w ponizszej tablicy.6 134 005 Zestawiono w niej molowe stezenie zwiazku powodujace 50% zmiane wplywu danego enzymu na cisnienie izometryczne, tj. dajace 50% inhibitowania czynnosci enzymu.Podano równiez wartosci stosunku stezen molowych powodujacych 50% inhibitowania czynnosci syntetazy prostacyklinowej i 50% inhibitowania czynnosci syntetazy tromboksa- nowej, który to stosunek jest wskaznikiem zdolnosci zwiazków do wybiórczego inhibitowa¬ nia czynnosci drugiego z tych enzymów w obecnosci pierwszego.Zwiazek * Stezenie molowe powodujace 50% inhibitowania Stosunek z przykla- /)/ syntetazy l /2/ cyklooksy- /V syntetazy (3)/(l) du nr tromboksanowej genazy prostacyklino¬ wej I II III IV VII VIII XVI XVII XVIII XIX XXI XXII XXIII XXIV xxv XXVI XXXIX 2,2 _i.o 1,0 4,0 4,6 ?i4 ?i8 M 4,2 ?,8 1,2 4,? 1,6 5,0 5,* 1,0 6,6 X X X X X X X X X X 1 X 1 X 1 X X 1 X 1 X 1 X 1 ¦o"8 10"4 10~4 450O .o"5 10-* ID"8 .o"8 .o'9 ió-10 10-4 10-4 1 x 10"4 10"4 10"4 2500 2200 2900 260 000 .0-5 IÓ"9 - .o"* 0"« o-» o"8 o"9 io-9 10"4 10-4 10-4 10-4 20 000 18 000 O"5 o"* Z danych zestawionych w tablicy wynika, ze wszystkie z badanych zwiazków powoduja -5 50% inhihitowania syntetazy tromboksanowej, w stezeniu molowym 1,0 x 10 lub mniejszym, a niektóre w stezeniu molowym 10 lub mniejszym.Zaden z badanych zwiazków nie powoduje 50% inhibitowania cyklooksygenazy w steze¬ niu molowym 10"* lub mniejszym; ich zdolnosc inhibitowania tego enzymu Jest co najmniej 4500 krotnie mniejsza, w pewnych przypadkach ponad 10 000 krotnie mniejsza, od zdolnos¬ ci inhibitowania syntetazy tromboksanowej.Sposród zwiazków badanych na inhibitowanie syntetazy prostacyklinoweJ, zaden nie powodowal 50% inhibitowania tego enzymu w stezeniu molowym mniej niz 2000 razy wiekszym od powodujacego 50% inhibitowania syntetazy tromboksanowej, co oznacza, ze sa one co najmniej 2000 razy silniejszymi inhibitorami syntetazy tromboksanowej niz syntetazy prostacyklinowej.Oczekuje sie, ze wszystkie sposród zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku badane w powyzszy sposób dadza wyniki mieszczace sie w takim samym zakresie* Oprócz wyzej podanych, opisano równiez sposoby oznaczania in vitro inhibitowania zlepiania plytek krwi ludzkiej, które moga byc stosowane do oceny klinicznej skutecz¬ nosci przeciwzakrzepowej /Lancet /ii/, 1974, 1223; J. Exp. Med., 1967, 126, 171/.Klinicznie czynna aspiryna i sulfinopirazon wykazuja w takiej próbie czynnosc inhibitu- jaca in vitro wobec róznych czynników agregacyjnych.Opisano równiez szereg prób in vivo na zwierzetach dla oceny potencjalnych leków przeciwzakrzepowyeh• Dozylna injekcja kwasu arachidonowego powoduje smierc królika wsku¬ tek zlepiania plytek i zatoru w plucach.Równiez w tym przypadku klinicznie skuteczna aspiryna /Agenta and Actiona, 1977, 1, 481/ i sulfinopirazon /Pharmacology, 1976, 14, 522/ chronia królika przed smiertelnym134 005 7 skutkiem injekcji. Wykazano równiez, ze sul?finopirazon zapobiega zlepianiu plytek w poza- cielesnej petli tetnicy brzusznej szczura in vivo /Tromb. Diathee* Haem*, 1973, 30,138^* W badaniach przeprowadzonych powyzszymi sposobami zwiazek z przykladu XVI okazal sie sku¬ teczny w zapobieganiu zlepianiu plytek krwi ludzkiej, ochronie królika przed smiertelnym skutkiem injekcji kwasu arachidonowego i zapobieganiu zlepianiu plytek w tetnicy szczura.Zwiazki mozna podawac doustnie, w postaci tabletek lub kapsulek zawierajacych dawke jednostkowa zwiazku lacznie z takimi wypelniaczami, Jak skrobia kukurydziana, weglan wap¬ nia, fosforan dwuwapniowy, kwas alginowy, stearynian magnezu, "Primogel" /nazwa handlowa/ lub talk. Kapsulki typowo sporzadza sie przez granulowanie skladników i wypelnienie nimi odpowiedniej wielkosci kapsulek z twardej zelatyny* Zwiazki mozna równiez podawac pozajelitowo, np. domiesniowo, dozylnie lub podskór¬ nie* Bo podawania dozylnego najodpowiedniejsze sa sterylne roztwory wodne, zawierajace ponadto inne substancje rozpuszczalne, jak regulatory cisnienia osmotycznego i pH.Zwiazki mozna dodawac do wody destylowanej, a pH roztworu doprowadzac do 3-6 za pomoca kwasu, jak cytrynowy, mlekowy lub solny* Dla uczynienia roztworu izotonicznym mozna doda¬ wac dekstrozy lub chlorku sodu* Otrzymany roztwór mozna sterylizowac i rozlewac do sterylnych fiolek szklanych o odpowiedniej wielkosci, dobranej do objetosci roztworu. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna równiez podawac w postaci preparatu pozajelitowego jak wyzej opi¬ sany, przez wlew dozylny* Przy doustnym podawaniu ludziom oczekuje sie, ze dawka dobowa zwiazku o wzorze 1 dla typowego pacjenta doroslego /70 kg/ bedzie wynosic 0,1 do 20 mg/kg, a przy podawaniu pozajelitowym 0,01-0,5 mg/kg* Tak wiec podawane 3 razy na dobe tabletki lub kapsulki beda zawierac 5-150 mg, a jednostki dawkowe do podawania pozajelitowego 0,5-35 mg zwiazku czynnego. Fiolka typowa moze byc fiolka o pojemnosci 10 ml, zawierajaca 5 mg zwiazku czyn¬ nego w 6-10 ml roztworu.Wytwarzanie zwiazków o wzorze 1 jest ilustrowane ponizszymi przykladami* Przyklad I. l-/2-/4-karbamylofenoksy/etylo/imidazol* Wodorek sodu /14,4 g, 50% zawiesina w oleju mineralnym/ ostroznie dodano do mieszanego i oziebianego roztworu imidazolu /20,4 g/ w suchym N,N-dwumetyloformamidzie /1CO ml/* Po ustaniu poczatkowej energicznej reakcji, mieszanine w ciagu 10 minut ogrzewano w 100°C, a nastepnie w ciagu dalszej godziny mieszano w temperaturze pokojowej* Dodano roztwór 4-/2-chloroetoksy/benzamidu /60,0 g/ w minimalnej objetosci N,N-dwumetyloformamidu i w ciagu $,5 godzin ogrzewano mieszanine w 100°C* Odparowano rozpuszczalnik, a pozostalosc wylano do wody* Mieszanine kilkakrotnie ekstrahowano chloroformem, a polaczone ekstrakty chloroformowe wysuszono /MgSO-/ i odpa¬ rowano, otrzymujac mieszanine oleju z cialem stalym* Mieszanine roztarto z eterem, po czym staly material odsaczono i przekrystalizowano z mieszaniny metanolu i octanu etylu, otrzymujac l-/2-/4-karbamylofenokay/-etylo/imidazol /35,2 g/, temperatura topnienia 148-U9°C. Znaleziono: C, 62,25; H, 5,61; N, 18/54%. .Obliczono dla Ct2H13N302j C, 62,32; H, 5,67; N, 18,17%.W tablicach I i II zestawiono zwiazki wytworzone podobnie, w syntezie których 4-/2-chloroetoksy/benzamid zastapiono odpowiednio podstawionym /2-chloro/etoksybenzenem.8 134 005 Tablica fI. Zwiazki o wzorze 3 Przy¬ klad II III IV V VI VII VIII IX X * XI XII 1 R 2-C0NH2 4-CH2C0NH2 2-C02C2H5 3-CN 2-CH2C02C2H5 3-CH2C02C2H5 4-CH2C02C2H5 4-OCH2C02C2H5 4-N02 4-NHC0CH3 4-CN Temperatura topnienia 147-148 147-149 89-90,5 126-128 129,5- 130,5 130-131 101,5- 103 97-98 56-57 168-170 1 Rozpuszczal¬ nik krystali¬ zacji keton metylo- e tylowy keton metylo- etylowy izopropanol izopropanol/ octan etylu izopropanol/ octan etylu metanol/ octan etylu octan etylu octan etylu octan etylu/ nafta octan etylu Analiza elementarna /wartosci teoretyczne/ C 61,94 /62,32 63,64 /63, 66 57,73 /57,44 58,55 /57,72 58,25 /57,97 58,24 /58,45 58,54 /58,45 55,65 /^6,15 56,25 /56,65 63,43 /63,66 H 5,65 5,67 6,09 6,16 5,34 5,36 4,77 4,85 6,21 6,16 5,60 5,68 5,68 5,68 5,64 5,46 4,75 4,76 6,13 6,16 N 17,87 18,17/ 16,94 17,13/ 7,59 7,44/2 16,73 16,83/1 9,09 9,02/1 7,44 7,18/3 7,23 7,18/3 6,71 6,89/3 17,88 18,02/4 16,70 17,13/ 1 • chlorowodorek 2. maleinian 3• fumaran 4» oczyszczony chromatografia na Si02« Elucja octanem etylu dala jako produkt uboczny 1-/4-nitrofenylo/imidazol. Produkt eluowany mieszanina octan etylu/MeOH /9:1/ T a b 1 i c a II. ^wiazki o wzorze 4 Przyklad fc/ft1 Temperatura Rozpuszczal- Analiza elementarna topnienia nik krystali- /wartosci teoretyczne/ or zacji 5 H" IT" XLII 4-C0NH2 2-0CH„ 154-156 metanol/ octan etylu 58,58 5,61 15,46 Z58.75 5.88 15.81/ XIV 2-Cl 90 octan etylu/ nafta dalej nie charakteryzowano XV S-COgCA 2-CH-134 005 9 Przyklad XVI. Chlorowodorek n-/2-/4-karboksyfenoksy/etylo/imidazolu.Roztwór 1-/2-/4~karbamylofenoksy/etylo/imidazolu /4,5 g/w 5N kwasie solnym /20 ml/ ogrzewa¬ no w ciagu 2 godzin w 100°C, a nastepnie pozostawiono do oziebienia. Wytracony staly produkt odsaczono, otrzymujac chlorowodorek l-/2-/4-karboksyfenoksy/etylo/imidazolu /4,55 g/ o tem¬ peraturze topnienia 233-235°C, po krystalizacji z kwasu octowego 239-241°C.Znaleziono: C, 53,93; H, 4,99; N , 10,91%.Obliczono dla C12H12N203.HC1; C, 53,64; H, 4,88; N, 10,43%* Przyklad XVII. Chlorowodorek 1-/2-/2-karboksyfenoksy/-etylo-imidazolu.Roztwór l-/2-/2-etoksykarbonylofenoksy/etylo/imidazolu /5,1 g/ /otrzymany przez dzialanie na maleinlan NaOH i ekstrakcje octanem etylu/ w 5 N kwasie solnym /30 ml/ ogrzewano w cia¬ gu 8 godzin na lazni parowej, a nastepnie odparowano. Pozostalosc przekrystalizowano z izo- propanolu, otrzymujac chlorowodorek 1-/2-/2-karboksyfenoksy/etylo/imidazolu /3,08 g/, temperatura topnienia 138-139,5°.Znaleziono: C, 53,61; H, 4,88; N, 10,46%.Obliczono dle C^H^N^.HCl: C, 53,64; H, 4,88; N, 10,43%.Przyklad XVIII. Chlorowodorek kwasu 4-/2-/l-imidazolilo/etoksy/fenoksyoctowego.Roztwór 4-/2-/1-imidazolilo/etoksy/fencksyoctanu etylu /1,6 g/ /otrzymany przez dzialanie na fumaran NaOH i ekstrakcje octanem etylu/ w 5 N kwasie solnym /10 ml/ ogrzewano w ciagu 18 godzin na lazni parowej, a nastepnie odparowano. Pozostalosc przekrystalizowano z aceto- nitrylu, otrzymujac chlorowodorek kwasu 4-/2-/1-imidazolilo/etoksy/fenoksyoctowego /O,72 g/ o temperaturze topnienia 162-164°• Znaleziono:C, 52,10; H, 4,96; N, 9,65%.Obliczono dla C^H^NgO^.HCl: C, 52,27; H, 5,06; N, 9,38%.Przyklad XIX. Chlorowodorek kwasu 2-/2-/1-imidazolilo/etoksy/fenylooetowego.Roztwór chlorowodorku 2-/2-/l-imidazolilo/etoksy/fenylooctanu stylu /3,5 g/ w,5 N kwasie octowym /20 ml/ ogrzewano w ciagu 6 godzin na lazni parowej, a nastepnie odparowano.Pozostalosc przekrystalizowano z izopropanolu, otrzymujac chlorowodorek kwasu 2-/2-/1- imidazolilo/etoksy/fenylooctowego o temperaturze topnienia 146-147°• Znaleziono: C, 54,69; H, 5,25; N, 9,80%.Obliczono dla C15H14N203.HC1: C, 55,22; H, 5,35; N, 9,91%.Przyklad XX. 1-/2-/4-karboksy-2-chlorofenoksy^etylo/-imidazol.Mieszanine l-/2-/4-etoksykarbonylo-2-chlorofenoksy/etylo/imicazolu /115 mg/ i wodorotlenku potasu /50 mg/ w wodzie /6,25 ml/ ogrzewano w ciagu 18 godzin na lazni parowej. Otrzymany roztwór zakwaszono kwasem octowym i odparowano do malej objetosci. Otrzymany staly material odsaczono, przemyto woda i przekrystalizowano z wody, otrzymujac 1-/2-/4-karboksy-2-chloro- fenoksy/etylo/imidazol /65 mg/ o temperaturze topnienia 204°C. znaleziono: C, 53,44; H, 4,15; N, 10,52%.Obliczono dla C^Hj jCIN^: C, 54,04; H, 4,16; N, 10,51%.Przyklad XXI. Chlorowodorek 1-/2-3-karbokayfenoksy/-etylo/imidazolu.Mieszanine chlorowodorku 1-/2-/3-cyjanofenoksy/etylo/-imidazolu /2,0 g/ i 5 N wodorotlenku sodu ogrzewano w ciagu 6 godzin na lazni parowejf otrzymujac klarowny roztwór. Roztwór za¬ kwaszono rozcienczonym kwasem solnym 1 odparowano do sucha.Pozostalosc ekstrahowano goracym kwasem octowym, a roztwór przesaczono i odparowano.Pozostalosc przekrystalizowano z kwasu octowego, otrzymujac chlorowodorek 1-/2-/3-karbo- ksyfenoksy/etylo/imidazolu o temperaturze topnienia 232-233°C.Znaleziono: C, 53,13; H, 4,69; N, 10,68*.Obliczono dla C^H^N^ .HC1: C, 53,64; H, 4,88; N, 10,43%.Przyklad XXII. 1-/2-/4-tetrazol-5-ilofenoksy/etylo/-imidazol.Mieszanine l-/2-/4-cyjanofenoksy/etylo/imidazolu /2,1 g/, azydku sodu /3,25 g/ i chlorku amonu /2,67g/ w suchym N,N-dwumet} loformamidzie /25 ml/ ogrzewano w ciagu 22 godzin na lazni parowej. Roztwór odparowano, a pozostalosc przemyto chloroformem.10 134 005 Chloroformowy ekstrakt przesaczono 1 odparowano, a pozostalosc przekrystalizowano z uwodnionego etanolu, otrzymujac 1-/2-/4-tetrazol-5-llofenoksy/etylo/imidazol / 0,81 g/ o temperaturze topnienia 196-197°C.Znaleziono: C, 56,30; H, 4,76; N, 33,20%.Obliczono dla C12H12N60: C 56»24* H» 4»72 N» 32,80%.Przyklad XXIII. 4-/2-/1-imidazolilo/etoksy/fenoksyacetamid.Mieszanine wolnej zasady 4-/2-/l-imidazolilo/etoksy/-fenokeyoctanu etylu /1,0 g/, etanolu /10 ml/ i stezonego roztworu amoniaku /20 ml/ utrzymywano w ciagu 20 godzin w temperaturze pokojowej, otrzymujac klarowny roztwór. Roztwór odparowano, a pozostalosc dwukrotnie prze¬ krystalizowano z butanonu-2, otrzymujac 4-/2-/l-imldazolilo/etokey/fenoksyacetamid /0,36g/ o temperaturze topnienia 123-124°C.Znaleziono: C, 59,50; H, 5,77; N, 16,26%.Obliczono dla C^H^R^Cy C, 59,76; H, 5,79; N, 16,08%.Przyklad XXIV. 1-/2-/4-N-metylokarbamylofenoksy/etylo/imidazol.Chlorek tionylu /1,0 ml/ wkroplono do mieszanej mieszaniny chlorowodorku 1-/2-/4-karboksy- fenoksy/etylo/imidazolu /i ,0 g/ i suchego NtN-dwumetyloformamidu /5 ml/, w temperaturze pokojowej. Otrzymany klarowny roztwór mieszano w ciagu 5 godzin. Nastepnie roztwór wkrop¬ lono do mieszanego roztworu 40% wodnej metyloaminy /20 ml/, a otrzymana mieszanine odparo¬ wano do sucha.Pozostalosc rozpuszczono w wodzie, a roztwór zalkalizowano dodaniem wodoroweglanu sodu. Mieszanine odparowano, a pozostalosc ekstrahowano goracym octanem etylu. Ekstrakt przesaczono i odparowano, otrzymujac olej, który przy staniu zestalil sie. Material prze¬ krystalizowano z octanu etylu, otrzymujac 1-/2-/4-N-metylokarbamylofenoksy/etylo/imidazol /O,68/ o temperaturze topnienia 132-133°C.Znaleziono: C, 63,41; H, 6,14; N, 17,24%.Obliczono dla C^H^N^: ci 63,66; H, 6,16; N, 17,13%.Przyklad XXV. 1-/2-/4-N,N-dwumetylokarbamylofenoksy/etylo/imidazol.Dzialajac na chlorowodorek 1-/2-/4-karboksyfenoksy/etylo/imidazolu /1,0 g/ chlorkiem tionylu /l,0 ml/ i 50% wodna dwumetyloamina /20 ml/, jak opisano w przykladzie XXIV, otrzymano 1-/2-/4-N,N-dwumetylokarbamylofenoksy/etylo/imidazol, wyodrebniony w postaci fumaranu, o temperaturze topnienia 113-115°C /z octanu etylu/.Znaleziono: C, 57,11; H, 5,52; N, 11,05%.Obliczono dla C14H1?N302.C4H404 : C, 57,59, H, 5,64; N, 11,19%.Przyklad XXVI. 1-/4-/2-imidazol-1-ilo/etoksybenzoilo/morfolina.Kolejne dzialanie na 1-/2-/4-karboksyfenoksy/etylo/imidazol '1,4 g/ chlorkiem tionylu /1,4 g/ i morfolina /10 ml/, Jak opisano w przykladzie XXV, dalo N-/4-/2-imidazol-l-ilo/ etok8ybenzoilo/morfoline o temperaturze topnienia 109-111°C /z octanu etylu/.Znaleziono: C, 63,80; H, 6,40; N, 13,87%.Obliczono dla ct 6^9^03: C, 63,77; H, 6,36; N, 13,94%.Przyklad XXVII. 1-/2-/4-sulfamylofendksy/etylo/imidazol. *ieciochlorek fosforu /2,08 g/ ostroznie dodano do kwasu chlorosulfonowego /2,91 g/, a otrzymany roztwór oziebiono do 0°C. Porcjami dodano 1-/2-fenoksyetylo/imidazolu /1,88 g/, po kazdym dodaniu odczekujac do ustania pienienia. .V ciagu 10 minut ogrzewano mieszanine na lazni parowej, oziebiono 1 wylano na mieszanine pokruszonego lodu i nadmiaru stezonego roztworu amoniaku.Otrzymany gumowaty material odsaczono, przemyto woda, odsaczono pod pompa tak dale¬ ce, jak to bylo mozliwe i poddano chromatografii na zelu krzemionkowym. Elucja mieszanina chloroformu z metanolem /4:l/ dala material o konsystencji gumy, który po roztarciu z kil¬ koma ml etanolu zestalil sie. Otrzymano l-/2-/4-sulfamylofenoksy/etylo/imidazol /O,5 g/ o temperaturze topnienia 147,5-148,5°C.Znaleziono: C, 49,57; H, 4,93; N, 15,3**.Obliczono dla C,-H.-N-O-S: C, 49,42; H, 4,90; N, 15,72%.134 005 11 Przyklad XXVIII. l-/2-/4-amiiyfenoksy/etylo/imldazol.Sproszkowane zelazo /6,0 g/ dodano porcjami do cieplego roztworu 1-/2-/4-nitrofenoksy/ety¬ lo/ imidszoLu /3,7 g/ w 5 N kwasie solnym- /60 ml/. Po 20 minutach roztwór oziebiono, zalka- lizowano rozcienczonym roztworem wodorotlenku sodu, a mieszanine wytrza*»nieto z chlorofor¬ mem 1 przesaczono. Warstwe chloroformowa przesaczu oddzielono, wysuszono /Na2S0,/ 1 odpa¬ rowano, otrzymujac staly material, który przekryatalizowano z mieszaniny octan etylu/nafta, otrzymujac 1-/2-/4-aminofenoksy/etylo/imidazol /2,25 g/ o temperaturze topnienia 91-92°C.Znaleziono: C, 64,35; H, 6,40; N, 20,61%.Obliczono dla C^H^NjO: C, 65,01; H, 6,45; N, 20,68%.Przyklad XXIX. 1-/2-/4-metoksykarbonyloaiEinofenoksy/-etylo/imidazol.Chloromrówczan metylu /O,5 g/ dodano do mieszanego roztworu 1-/2-/4-aminofenokay/etylo/ imidazolu /1,0 g/ w chloroformie /50 ml/, a mieszanine mieszano w ciagu 2 godzin w tempera¬ turze pokojowej i odparowano. Pozostalosc rozpuszczono w wodzie i zalkalizowano dodaniem wodoroweglanu sodu.Wytracony osad odsaczono, przemyto woda 1 przekryatalizowano z mieszaniny metanol/ woda, otrzymujac 1-/2-/4-metoksykarbonyloaminofenoksy/etylo/lmidazol /I,13 g/ o tempera¬ turze topnienia 152-153°C.Znaleziono: C, 59,77; H, 5,81; N, 15,92%.Obliczono dla C^H^fty^: C, 59,76; H, 5,79; N, 16,08%.Przyklad XXX. 1-/2-/4-ureidofenoksy/etylo/imidazol. 1-/2-/4-amlnofenoksy/etylo/imidazol /0,6 g/ rozpuszczono w 1 N kwasie' solnym /3,0 ml/ i dodano'roztwór cyjanianu potasu /0,3 g/ w 1 ml wody. Mieszanine utrzymywano w ciagu 15 minut w temperaturze pokojowej, po czym odsaczono wytracony staly produkt, przemyto woda i przekrystalizowano z wody, otrzymujac 1-/2-/4-ureidofenoksy/etylo/imldazol /O,6 g/ o temperaturze topnienia 199-201°C.Znaleziono: C, 58,20; H, 5,70; N, 23,06%.Obliczono dla c12HuN4°2: C» 58,52; H, 5,73; N, 22,75%.Przyklad XXXI. Bwuchlorowodorek 1-/2-/4-aminoaetylofenoksy/etylo/imidazolu.Roztwór 1-/2-/4-cyjanofenoksy/etylo/imidazolu /8,6 g/ w suchym czterowodorofuranie /70 ml/ wkroplono do mieszanej zawiesiny wodorku litowogllnowego /3,8 g/ w suchym czterowodorofura¬ nie /150 ml/, we wrzeniu pod chlodnica zwrotna. Mieszanine mieszano w ciagu 3 godzin we wrzeniu pod chlodnica zwrotna, a nastepnie w ciagu 18 godzin w temperaturze pokojowej.Ostroznie dodano wody /4 ml/, a nastepnie 16 ml 1,25 N wodorotlenku sodu. Mieszanine przesaczono, a przesacz odparowano do oleju, który poddano chromatografii na zelu krzemion¬ kowym. Elucja kolumny mieszanina chloroform/metanol /20:l/ dala czysty produkt /5»7g/ w postaci oleju.Czesc oleju rozpuszczono w chloroformie i zadano nadmiarem eterowego roztworu chloro¬ wodoru. Wytracony staly produkt odsaczono i przekrystalizowano z etanolu, otrzymujac dwu- chlorowodorek 1-/2-/4-aminometylofenoksy/etylo/imidazolu o temperaturze topnienia 216-217°C.Znaleziono : C, 49,34; H, 5,94; N, 14,60% Obliczono dla C12H15N30.2HC1: C, 49,66; H, 5,91; N, 14,48%.Przyklad XXXII. 1-/2-/4-acetyloaminometylofenoksy/etylo/imidazol. 1-/2-/4-aminometylofenoksy/etylo/imidazol /1,1 g/ ogrzewano w ciagu 2 godzin na lazni pa¬ rowej w mieszaninie kwasu octowego /10 ml/ i bezwodnika octowego /i ml/. Naatepnie roztwór odparowano, a pozostalosc rozpuszczono w malej objetosci wody. Roztwór zalkalizowano wodo¬ roweglanem sodu, a wytracony staly material odsaczono, przemyto woda i przekryatalizowano z wody, otrzymujac 1-/2-/4-acetyloaminometylofenoksy/etylo/imldazol /O,70 g/ o temperaturze topnienia 115-166°C.Znaleziono: C, 60,45; H, 6,72; N, 15,35*.Obliczono dla C^^Og.HgO: C, 60,63; H, 6,91; N, 15,15%.12 134 005 Przyklad XX£III. 1-/2-/4-ureidometylofenoksy/etylp/imidazol. 1-/2-/4-aminometylofenoksy/etylo/imidazol /1,1 g/ rozpuszczono w 1 N kwasie solnym /7 ml/, a do roztworu dodane roztwór cyjanianu potagju /O,5 g/ w 1 ml wody. Roztwór utrzymywano w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej, krótko w 100°C i oziebiono. Wytracony staly ma¬ terial odsaczono i dwukrotnie przekrystalizowano z wody, otrzymujac 1-/4-/2-ureidometylo- fenokey/etylo/imidazol /O,33 g/ o temperaturze topnienia 198-199°C Znaleziono: C, 59,24; H, 6,13; N, 21,96%.Obliczono dla ^H^N^: C, 59,98; H, 6,20; N, 21,53%.Przyklad XXXIV. 1-/2-/4-acetylokarbamylo/fenoksy/etylo/imidazol.N,N»-karbonylodwuimidazol /4,9 g/ rozpuszczono w suchym N,N-dwumetyloformamidzie /10 ml/ i dodano kwasu octowego /1,8 g/. Roztwór mieszano w ciagu 5 minut, a nastepnie dodano 1-^2-/4-karbamylofenoksy/etylo/imidazolu /4,6 g/. Roztwór ogrzewano w ciagu 3 godzin we wrzeniu pod chlodnica zwrotna, po czym odparowano* Pozostalosc zadano wodnym roztworem wodoroweglanu sodu, a mieszanine kilkakrotnie ekstrahowano octanem etylu.Polaczone ekstrakty przemyto woda, wysuszono /NagSO,/ i odparowano do oleju, który poddano chromatografii na zelu krzemionkowym. Chloroformem wyeluowano pewna ilosc zanie¬ czyszczenia* Dalsza elucja mieszanina chloroform/metanol /50:1/ dala staly produkt, który przekrystalizowano z butanonu-2, otrzymujac 1-/2-/4-acetylokarbamylofenoksy/etylo/imidazol /O,9 g/ o temperaturze topnienia 164-165°C.Znaleziono: C, 61,28; H, 5,54; N, 15,51% Obliczono dla CuH15N303: C, 61,53; H, 5,53; N, 15,38%.Przyklad XXXV. 1-/2-/4-benzoilokarbamylofenoksy/etylo/imidazol.TAf reakcji kwasu benzoesowego N,N'- karbonylodwuimidazolem z 1-/2-/4-karbamylofenoksy/etylo /imidazolem w suchym N,N-dwume tyloformamidzie, jak opisano w przykladzie XXXIV, otrzymano 1-/2-/4-benzoilokarbamylcfenok8y/etylo/imidazol o temperaturze topnienia 152-154°C /z mie¬ szaniny metanol/octan etylu/.Znaleziono: 0, 67,66; H, 5,16; N, 12,59%.Obliczono dla CjgH^N^: C, 68,05; H, 511; N, 12,53% Przyklad XXXYI. Kwas N-metylosulfonylo-4-^~2-/1-imidazolilo/etoksy_7benzenc- karboksyimidowy.Mieszanine 1-/2-/4-kerboksyfenoksy/etylo/imidszolu /3,3 g/ otrzymanego z chlorowodorku przez rozpuszczenie w wodzie, zalkalizowanie roztworu rozcienczonym wodorotlenkiem sodu i wytracenie kwasem octowym/ i N,N'-karbonylodwuimidazolu /3,0 g/ ogrzewano w ciagu 2 go¬ dzin na lazni parowej, po czym dodano metanosulfonamidu /3,2 g/. Mieszanine ogrzewano w ciagu 24 godzin w 150°C, po czym powoli oziebiono i rozpuszczono w minimalnej objetosci enatolu. Wytracony przy oziebieniu staly produkt odsaczono i przemyto woda, otrzymujac kwas N-metylosulfonylo-4-f2-/l-imidazolilo/etoksy/benzenokarbok8yimidowy o temperaturze topnienia 198-199°C, Znaleziono: C, 50,37; H, 4,84; N, 13,67%.Obliczono dla C^H^N^S: C, 50,47; K, 4,89; N, 13,59%.Przyklad XXXVII. Kwas ~-benzenosulfonylo-4-/2-/1-imidazolilo/etoksy/benzeno- karboksyimidowy• Dzialanie na 1-/2-4-karboksyfenoksy/et^!o/imidazol N,N»-karbonylodwuimidazolem, a nastenie benzenosulfonamidem, jak opisano w przekladzie XXXVI, dalo kwas N-benzenosulfonylo-4-/2-/ l-imidazolilo/etoksy/benzenokarbcksylwlóowy o temperaturze topnienia 250-252°C /z miesza¬ niny N^-dwumetyloformamid/J^G/.Znaleziono: C, 58,17; H, 4,60; N, li.CPi.Obliczono: dla C18H17N304S: C, 58,21; H, 4,61; N, 11,31%.Przyklad XXXVIII. 1-/3-/4-karboksyfenoksy/propylo/-imidazol.A* Wodorek sodu /O,6 g 50% zawiesina w oleju mineralnym/ ostroznie dodano do mieszanego i oziebianego roztworu imidazolu /O,79 g/ w suchym dwumetyloformamidzie /50 ml/.134 .005 13 Po ustaniu poczatkowej energicznej reakcji,*mieszanine w ciagu 10 minut ogrzewano w 100°C, a nastepnie w ciagu dalszej godziny w temperaturze pokojowej* H ciagu 2 minut dodano 4-/3-chlorópropoksy/benzoesan etylu /2,6 g/, a otrzymana mie¬ szanine w ciagu 6 godzin ogrzewano na lazni parowej, po czym oziebiono* Dla rozlozenia nieprzereagowanego wodorku sodu dodano wody /i ml/, po czym roztwór odparowano, a miesza¬ nine poddano chromatografii na zelu krzemionkowym. Elucja chloroformem dala olej mineralny i mala ilosc zanieczyszczen. Elucja mieszanina chloroform/metanol /20: U dala czysty 1-/3-/4-etoksykarbonylofenoksy/propylo/-imidazol w postaci oleju, po odparowaniu rozpusz¬ czalnika* B. Ester /O,75 g/ dodano do roztworu wodorotlenku potasu /2,0 g/ w wodzie /20 ml/, a mie¬ szanine ogrzewano w ciagu 18 godzin na lazni parowej, po cz^m oziebiono* Zakwaszenie kwa¬ sem octowym dalo staly produkt, który odsaczono i przekrystalizowano z wody, otrzymujac 1-/3-/4-karboksyfenoksy/propylo/imidazol /0,31 g/ o temperaturze topnienia 218°C.Znaleziono: C, 63,11; H, 5,77; N, 11,18% Obliczono dla C^H,^^: C, 63,41; H, 5,69; N, 11,38%.Przyklad XXXIX* 1-/2-/2-karbamylometylofenoksy/etylo/-imidazol.Mieszanine 1-/2-/2-karbetoksymetylofenoksy/etylo/-imid&zolu /3,5 g/, stezonego wodnego amoniaku /30 ml/ i etanolu /10 ml/ ogrzewano w ciagu 18 godzin w 120°C, w autoklawie* Mieszanine oziebiono i odparowano, a oleista pozostalosc poddano chromatografii na zelu krzemionkowym* Elucja mieszanina chloroform/metanol /4*1/ dala staly material, który przekrystalizowano z mieszaniny izopropanol/octan etylu, otrzymujac 1-/2-/2-karbamylo- metylofenoksy/etylo/imidazol /0,7 g/ o temperaturze topnienia 11 6—118°C* Znaleziono: C, 63,42; H, 6,10; N, 16,82%.Obliczono dla C13H«5N302: C, 63,66; H, 6,16; N, 17,13%.Przyklad XL. Kwas N-cy jano-4-/2-/l-imidazolilo/-etoksy/benzenokarboksy- imidowy.Dzialanie na 1-/2-/4-karboksyfenokey/etylo/imidazol N,N'-karbonylodwuimldazolem, a nastep¬ nie cyjanamidem, jak opisano w przykladzie XXXVI, dalo kwas N-cyjano-4-/2-/l-imldazolilo/ etoksy/benzenokarboksyimidowy o temperaturze topnienia 199-200°C, z rozkladem /z wody/* Znaleziono: C, 60,59; H, 4,64; N, 22,20% Obliczono dla C«3H12N402: C, 60,93; H, 4,72; N, 21,87% Przyklad XLI* 1-/2-/4-/karboksyfenoksy/etylo/imidazol /i g/ dodano do desty¬ lowanej wody /900 ml/ i kwasem solnym doprowadzono roztwór do pH 5* Dodano chlorku sodu /18 g/ i uzupelniono roztwór do 2 litrów. Koncowy roztwór sterylizowano przez saczenie przez nie przepuszczajacy bakterii saczek, w warunkach aseptycznych, do szklanych fiolek o pojemnosci 10 ml. Preparat odpowiadal próbie na steryInosc wedlug zalacznika 121 do Farmakopei Brytyjskiej 1973• Przyklad XLII* Chlorowodorek 1-/2%/4-karboksyfenoksy/etylo/imidazolu.Koztwór imidazolu /l7 g/ w N,N-dwumetj loformamidzie /100 ml/ dodano do zawiesiny wodorku sodu /21 g w postaci 57% zawiesiny w oleju/ w N,N-dwumetyloformamidzie /200 ml/* Mieszanine ogrzewano w ciagu 15 minut na lazni parowej, oziebiono, rozcienczono N,N-dwu- metyloformamidem /1,0 litra/ i dodano roztwór kwasu 4-/2-chloroetoksy/benzoesowego /50,1g/ w N,N-dwumetyloformamidzie /200 ml/.Mieszanine ogrzewano w ciagu 2,5 godzin w 95°C, nastepnie oziebiono i w celu rozlo¬ zenia nadmiaru wodorku sodu dodano technicznego etanolu /i00 ml/. Nastepnie dodano 6 N kwasu solnego /100 ml/i pod znmiejszon;e cisnieniem odparowano roztwór do objetosci 0,5 1* Do otrzymanej zawiesiny dodano acetonu /750 ml/, a wytracony osad odsaczono, po czym zawieszono w mieszaninie technicznego etanolu '670 ml/ i wody /50 ml/ i ogrzewano we wrzeniu pod chlodnica zwrotna* Goracy roztwór przesaczono i pod zmniejszonym cisnie¬ niem odparowano do sucha. Pozostalosc przekrystalizowano z 6 N kwasu solnego, otrzymujac surowy produkt /20,8 g/. Rekrystalizacja 10 g z mieszaniny technicznego alkoholu i wody14 134 005 • dala chlorowodorek 1-/2-/4-karboksyfenoksy/etylo/imidazolu /6,9 g, 21%/ w postaci bialej barwy krysztalów o temperaturze topnienia 239-241°C, identycznych z produktem z przykladu XVI.Przyklad XLIII. 1-/2-/4-metoksykarbonylofenoksy/etylo/-imidazol.Postepowano jak w przykladzie XLII , lecz zamiast kwasu 4-/2-chloroetoksy/benzoesowego zastosowano 4-/2-chlorcetoksy/benzoesan metylu.Krystalizacja produktu z mieszaniny acetonu i heksanu dala 1-/2-/4-metoksykarbony- lofenoksy/etylo/imidazol /20,9 g, 54%/ w postaci bialej barwy krysztalów o temperaturze , topnienia 99-100°C V max /KBr/ 1729, 1715, 1604 cm"1.Przyklad XLIV. Chlorowodorek 1-/2-/4-karboksyfenoksy/-etylo/imidazolu.Roztwór 1-/2-/4-metoksykarbonylofenoksy/etylo/imidazolu /12,3 g/ w 6 N kwasie solnym /50 ml/ utrzymywano w ciagu 1,5 godziny we wrzeniu pod chlodnica zwrotna. Mieszanine re¬ akcyjna oziebiono, a krystaliczny osad odsaczono, przemyto acetonem i wysuszono, otrzy¬ mujac chlorowodorek 1-/2-/4-karboksyfenoksy/etylo/imidazolu /9,0 g, 67%/ w postaci bialej barwy krysztalów o temperaturze topnienia 238-241°C, identycznych z produktem z przykladu XVI.Zastrzezenia patentowe k 1* Sposób wytwarzania podstawionych N-/fenoksyalkilo/imidazoli o wzorze 1, w któ¬ rym F oznacza grupe N02, CN, S02NH2, CO^2, CH2C02R , 0CH2C02R2, CONHR3, C^CONHP3, OCHgCONHR3, CON/R4/2, NHR5, C^NHR *lub grupe tetrazolilowa, R1 oznacza atom H, grupe C^-C.alkilowa, ^..-C. alkoksylowa lub atom chlorowca; R oznacza atom H lub grupe C^-C, alkilowa; R^ oznacza atom Ht grupe ^-C. alkilowa, ^-C, alkanoilowa, Cj-C^ alkilosulfo- nylowa, C$y benzoilowa lub benzenosulfonyIowa, kazdy z symboli L oznacza grupe C.-C, alkilowa lub dwa symbole ^ lacznie z atomem azotu,z którym sie lacza, oznaczaja grupe morfolinowa; R oznacza atom H lub grupe ^-C, alkanoilowa, Cj-C.- alkoksykarbonylowa lub karbamylowa, n oznacza liczbe 2 lub 3, przy czym gd^ Fr ma znaczenie inne niz atom H, to albo dwie grupy R razem z atomem azotu, z którym sie lacza, tworza grupe morfo¬ linowa, albo R oznacza CN, grupe benzoilowa lub benzenosulfony Iowa, oraz dopuszczalnych w farmacji addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze imldazol poddaje sie reakcji z wodorkiem metalu alkalicznego i zwiazkiem o wzorze 2, w którym n, R i R maja wyzej podane znaczenia, a aal oznacza atom chloru, bromu lub jodu a nastepnie ewentualnie zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w inny zwiazek o wzorze 1 znanymi metodami, po czym ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w dopuszczalna w farmacji sól. 2. Sposób wytwarzania podstawionych N-/fenoksvlakilo/imidazoli o wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza grupe N02, CN, S02NH2, CO^2, CHgCO^, OCJ^CCgR2, CONHR3, CHgCONHR3, OCHgCONHP. , CON/F4/2, NHR , CH2NHR 5 lub grupe tetrazolilowa, R oznacza atom H, grupe C--C,alkilowa, C^-C. alkoksylowa lub atom chlorowca ; R oznacza atom H lub grupe Cj-C^alkilowa; Tr oznacza atom H, grupe C^C^alkilowa, Cj-C* alkanoilowa lub Cj-C. alki- losulfonyIowa, kazdy z symboli R oznacza grupe C«-Cj alkilowa, R* oznacza grupe C--C- alkanoilowa, Cj-C.- alkoksykarbonylowa lub karbamylowa, n oznacza liczbe 2 lub 3; oraz dopuszczalnych w farmacji addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze imidazol poddaje sie reakcji wodorkiem metalu alkalicznego i zwiazkiem o wzo¬ rze 2, w którym n, R i R maja wyzej podane znaczenia, a Hal oznacza atom chlor^bromu lub Jodu, a"nastepnie ewentualnie otrzymany zwiazek o wzprze 1 przeprowadza sie w inny zwiazek o wzorze 1 znanymi metodami, po czym ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w dopuszczalna w farmacji sól.134 005 15 ' 3* Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze imidazol poddaje sie re¬ akcji z wodorkiem sodu i kwasem 4-/2-chloroetoksy/-benzoesowym. 4* Sposób wedlug zastrz* 2, znamienny tym, ze imidazol poddaje sie reakcji z wodorkiem sodu, dodaje 4-/2-chloroetoksy/-benzamidu, a otrzymany zwiazek hydroliza Je, otrzymajac 1-/2-/4-karboksyfenoksy/etylo/imidazol. 5. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze imidazol poddaje sie reakcji z wodorkiem soda i 4-/2-chloroetoksy/benzoesanem me tyla, a otrzymany zwiazek hydrolizuje, otrzymujac 1/2-/4-karbokeyfenoksy/etylo/imidazol.N^XN-(CH2)n— o-/^T W^-R1 WZÓR 1 Hal -fcH2)n-0-y~^ WZCfR 2134 005 N^N 0 \/ WZÓR 3 NT N WZdR 4 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 cgz.Cena 100 zl* PL PL PL PL PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe k 1. * Sposób wytwarzania podstawionych N-/fenoksyalkilo/imidazoli o wzorze 1, w któ¬ rym F oznacza grupe N02, CN, S02NH2, CO^2, CH2C02R , 0CH2C02R2, CONHR3, C^CONHP3, OCHgCONHR3, CON/R4/2, NHR5, C^NHR *lub grupe tetrazolilowa, R1 oznacza atom H, grupe C^-C.alkilowa, ^..-C. alkoksylowa lub atom chlorowca; R oznacza atom H lub grupe C^-C, alkilowa; R^ oznacza atom Ht grupe ^-C. alkilowa, ^-C, alkanoilowa, Cj-C^ alkilosulfo- nylowa, C$y benzoilowa lub benzenosulfonyIowa, kazdy z symboli L oznacza grupe C.-C, alkilowa lub dwa symbole ^ lacznie z atomem azotu,z którym sie lacza, oznaczaja grupe morfolinowa; R oznacza atom H lub grupe ^-C, alkanoilowa, Cj-C.- alkoksykarbonylowa lub karbamylowa, n oznacza liczbe 2 lub 3, przy czym gd^ Fr ma znaczenie inne niz atom H, to albo dwie grupy R razem z atomem azotu, z którym sie lacza, tworza grupe morfo¬ linowa, albo R oznacza CN, grupe benzoilowa lub benzenosulfony Iowa, oraz dopuszczalnych w farmacji addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze imldazol poddaje sie reakcji z wodorkiem metalu alkalicznego i zwiazkiem o wzorze 2, w którym n, R i R maja wyzej podane znaczenia, a aal oznacza atom chloru, bromu lub jodu a nastepnie ewentualnie zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w inny zwiazek o wzorze 1 znanymi metodami, po czym ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w dopuszczalna w farmacji sól.

2. Sposób wytwarzania podstawionych N-/fenoksvlakilo/imidazoli o wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza grupe N02, CN, S02NH2, CO^2, CHgCO^, OCJ^CCgR2, CONHR

3, CHgCONHR3., OCHgCONHP. , CON/F4/2, NHR , CH2NHR 5 lub grupe tetrazolilowa, R oznacza atom H, grupe C--C,alkilowa, C^-C. alkoksylowa lub atom chlorowca ; R oznacza atom H lub grupe Cj-C^alkilowa; Tr oznacza atom H, grupe C^C^alkilowa, Cj-C* alkanoilowa lub Cj-C. alki- losulfonyIowa, kazdy z symboli R oznacza grupe C«-Cj alkilowa, R* oznacza grupe C--C- alkanoilowa, Cj-C.- alkoksykarbonylowa lub karbamylowa, n oznacza liczbe 2 lub 3; oraz dopuszczalnych w farmacji addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze imidazol poddaje sie reakcji wodorkiem metalu alkalicznego i zwiazkiem o wzo¬ rze 2, w którym n, R i R maja wyzej podane znaczenia, a Hal oznacza atom chlor^bromu lub Jodu, a"nastepnie ewentualnie otrzymany zwiazek o wzprze 1 przeprowadza sie w inny zwiazek o wzorze 1 znanymi metodami, po czym ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w dopuszczalna w farmacji sól.134 005 153. ' 3* Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze imidazol poddaje sie re¬ akcji z wodorkiem sodu i kwasem 4-/2-chloroetoksy/-benzoesowym.

4. * Sposób wedlug zastrz* 2, znamienny tym, ze imidazol poddaje sie reakcji z wodorkiem sodu, dodaje 4-/2-chloroetoksy/-benzamidu, a otrzymany zwiazek hydroliza Je, otrzymajac 1-/2-/4-karboksyfenoksy/etylo/imidazol.

5. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze imidazol poddaje sie reakcji z wodorkiem soda i 4-/2-chloroetoksy/benzoesanem me tyla, a otrzymany zwiazek hydrolizuje, otrzymujac 1/2-/4-karbokeyfenoksy/etylo/imidazol. N^XN-(CH2)n— o-/^T W^-R1 WZÓR 1 Hal -fcH2)n-0-y~^ WZCfR 2134 005 N^N 0 \/ WZÓR 3 NT N WZdR 4 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 cgz. Cena 100 zl* PL PL PL PL PL