FI70888B - Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara - Google Patents

Description

I- "Ί __ KU ULUTUSJULK AISU ___ ^ 11 UTLÄGGNINGSSKRIFT 708 8 8 C Patentti «iyötinctty

Pe ’•'.•'••'it r λ .1.1 -»l'-. t ->7 Ό ' -~.rs0 (51) Kv.ik.*/int.ci.4 C 07 D 233/60, 403/12 SUOMI —FINLAND (21) Pitenttlhikemus — Patentansökning 793668 (22) Hakemispäivä— Ansökningsdag 11 . 1 2.79 (FI) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 11.12.79 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentllg 14.06.80

Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm.— ig g η g£

Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad ' * (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begird prioritet 13*12.76 Englanti-England(GB) 48367/78 (71) Pf izer Corporation, Cal le 15i, Avenida Santa Isabel, Colon,

Panama(PA) (72) Peter Edward Cross, Canterbury, Kent,

Roger Peter Dickinson, Dover, Kent, Englanti-Eng 1 and(GB) (74) Oy Koi ster Ab (54) Analogiamenetel mä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(fenoksialkyy1i)-imidatsolijohdannaiSten valmistamiseksi - Analogiförfarande för fram-ställning av terapeutiskt användbara N-(fenoxialkyl)imidazolderivat

Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(fenoksialkyyli)imidatsolijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (I) - (CH2) - , x |=J W-Rl U) jossa R on N02, CN, S02NH2, C02R2, CH2CC>2R2, 0CH2C02R2, CONHR3, CH2CONHR3, OCH2CONHR3, CON(R4)2, NHR5, CH2NHR5 tai tetratsolyyli; R3 on H, C^-C4~alkyyli, C^-C^-alkoksi tai halogeeni; R2 on H tai C^-C^-alkyyli; R3 on H, C^-C^-alkyyli, C-^-C^-alkanoyyli, C^-C^-alkyylisulfonyyli, CN, bentsoyyli tai bentseenisulfonyyli; 2 70888 jokainen R4 on C^-C^-alkyyli tai kaksi ryhmää R4 yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat morfo- linoryhmän; 5 R on H, C^-C^-alkanoyyli, C^-C^-alkoksikarbonyyli tai karbamo- yyii; ja n on 2 tai 3; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

N-(fenoksialkyyli)imidatsolit, joiden fenyylirengas on happamien ja polaaristen ryhmien substituoima, pystyvät valikoivasti inhiboimaan tromboksaanisyntetaasientsyymin toiminnan inhiboimatta merkittävästi prostasykliinisyntetaasi- tai syklo-oksy-genaasientsyymien toimintaa. Yhdisteet voivat täten olla käyttökelpoisia esimerkiksi käsiteltäessä tromboosia, ischaemista sydänsairautta, halvausta, lyhytaikaista ischaemista kohtausta, migreeniä ja diabeteksen verisuonikomplikaatioita.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat suoloja happojen kanssa, jotka sisältävät farmaseuttisesti hyväksyttäviä anioneja, esim. hydrokloridi-, hydrobromidi-, sulfaatti- tai bisulfaatti-, fosfaatti- tai hapan fosfaatti-, asetaatti-, maleaatti-, fumaraatti-, laktaatti-, tart-raatti-, sitraatti-, glukonaatti-, sukkinaatti- ja p-tolueenisulfo-naattisuolat.

Tässä julkaisussa "halogeeni" tarkoittaa fluoria, klooria, bromia tai jodia. 3 tai 4 hiiliatomia sisältävät alkyyli- ja alkoksiryhmät voivat olla suoraketjuisia tai haaroittuneita. 4 hiiliatomia sisältävät alkanoyyliryhmät voivat olla suoraketjui-sia tai haaroittuneita.

Uusista kaavan (I) mukaista yhdisteistä ovat edullisia ne, joissa n on 2, ne joissa R-1 on H ja ne, joissa R on karboksi-, karbamoyyli- tai N-(mono- tai di-metyyli)karbamoyyliryhmä (erikoisesti 4-asemassa) ja R^ on vetyatomi. Erikoisen edullisia yksittäisiä yhdisteitä ovat 1-^J-(4-karbamoyylifenoksi)etyyli?imidats-oli, 1-/2- (4-metyylikarbamoyylifenoksi)etyyli/imidatsoli, 1-/2-(4-N,N-dimetyylikarbamoyylifenoksi)etyylf/imidatsoli ja 1-/2- (4-karboksifenoksi)etyyli/imidatsoli, jälkimmäisen yhdisteen ollessa erikoisen edullinen.

3 70888

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että imidatsoli saatetaan reagoimaan alkalimetallihydridin kanssa ja sen jäl-ken lisätään yhdiste, jolla on kaava (II)

Hai--Ien |--o — -V (I1· 2n jossa n, R ja merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai on kloori, bromi tai jodi, ja haluttaessa, kun R on CN, CO2(C^-C^-alkyyli) tai CONH^, saatu yhdiste hydrolysoidaan hapolla tai emäksellä, jolloin saadaan yhdiste, jossa R on CO^H; tai haluttaessa, kun R on C02 · saatu yhdiste saatetaan reagoimaan väkevän ammoniakin kanssa, jolloin saadaan amidi, jossa R on CONH^; tai haluttaessa, kun R on CC^H, muutetaan saatu yhdiste happo- kloridiksi saattamalla reagoimaan tionyylikloridin kanssa, tai saatu yhdiste saatetaan ensin reagoimaan N,N-karbonyylidi- imidatsolin kanssa ja sen jälkeen amiinin tai sulfonamidin kans- 3 . 3 sa, jolloin saadaan yhdiste, [jossa R on CONHR , jossa R on e-, -C.-alkyyli, C.-C -alkyylisulfonyyli tai bentseenisulfonyy-li, tai CON(R jossa R on C^-C^-alkyyli tai N(R on morfolinoryhmä; tai halutaessa, kun R on NO2 tai CN, saatu yhdiste pelkistetään hydraamalla tai LiAlH^:llä, jolloin saadaan yhdiste, jossa R on NH2 tai CHjN^; tai haluttaessa, kun R on CN, saatu yhdiste saatetaan reagoimaan ammoniumkloridin kanssa tai natriumatsidin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jossa R on tetratsolyyli; ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

Reaktio suoritetaan mukavasti lisäämällä yksi ekvivalentti alkalimetallihydridiä, esim. natriumhydridiä imidatsolin 70888 liuokseen kuivassa inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. Ν,Ν-dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi tai heksametyyli-fosforiamidi. Liuosta jäähdytetään edullisesti lisäyksen alkuvaiheissa, mutta reaktioseos lämmitetään yleensä 100°C:seen 10-15 minuutiksi reaktion lopettamiseksi, kun alkalimetalli-hydridin lisäys on täydellinen. Sitten liuos jäähdytetään ja halogenidi (II) lisätään, edullisesti yhden ekvivalentin määränä tai niukasti ylimäärin liuoksena samassa liuottimessa.

Reaktion voidaan antaa edetä täydellisesti huoneen lämpötilassa, mutta yleensä on edullista lämmittää reaktioseosta, esim. 100°C:seen reaktion kiihdyttämiseksi. Näissä olosuhteissa reaktio on yleensä oleellisesti päättynyt 10 tunnin kuluessa. Reaktiotuotetta käsitellään tavanomaisella tavalla, esim. poistamalla liuotin tyhjössä, uuttamalla liuotin ja kiteyttämällä uudelleen.

Kaikki keksinnön mukaisen menetelmän lisäreaktiot ovat aivan tavanomaisia ja niiden suoritusolosuhteet ovat hyvin tunnettuja alan asiantuntijoille samoin kuin muut mahdollisuudet ja muunnelmat.

Kaavan (II) mukaiset lähtöaineet ovat yleensä tunnettuja yhdisteitä. Ne voidaan valmistaa sopivasti substituoidusta fenolista reaktiossa natriumhydridin ja aryylisulfonyylioksietvyli-tai propyylihalogenidin kanssa, jolloin saadaan kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa n on 2 tai 3 vastaavasti.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden on keksitty valikoivasti inhiboiban tromboksaanisyntetaasientsyymin toimintaa vaikuttamatta merkittävästi prostasykliinisyntetaasi- tai syklo-oksyge-naasientsyymien toimintaan. Täten yhdisteet ovat arvokkaita käsiteltäessä joukkoa kliinisiä tiloja, joille on tunnusmerkillistä prostasykliini/tromboksaani A£ epätasapaino. Alla mainituista syistä näihin tiloihin voivat kuulua tromboosi, iscaeminen sydänsairaus, halvaus, tilapäinen ischaeminen kohtaus, migreeni ja diabeteksen verisuonikomplikaatiot.

Tutkimustyö on vahvistanut, että useimmissa kudoksissa araki-donihappoaineenvaihdunnan pääasiallinen tuote on jompikumpi kahdesta epä- 70888 stabiilista aineesta , tromboksaani A2 (TxA2) tai prostasykliini (PGI2). (Proc.Nat.Acad.Sci. U.S.A., 1975, 72, 2994; Nature, 1976, 263, 663; Prostaglandind, 1976, 12, 897). Useimmissa tapauksissa prostaglandiinit PGE2, PGF2 ja PGD2 ovat suhteellisesti pienempiä sivutuotteita tällä biosynteettisellä polulla. Tromboksaanin A2 ja prostasykliinin keksiminen on merkittävästi lisännyt suonten homeos-taasin ymmärtämystämme; prostasykliini esimerkiksi on voimakas verisuonia laajentava aine ja verihiutaleitten kasaantumisen inhibiittori ja tässä jälkimmäisessä suhteessa se on toistaiseksi tehokkain keksitty endogeeninen aine. Prostasykliinisyntetaasientsyymi sijaitsee suoniston endoteliaalisessa kerroksessa ja sitä ruokkivat verihiutaleitten vapauttamat endoperoksidaasit, jotka tulevat suonen seinämän yhteyteen. Näin muodostunut prostasykliini on tärkeä ehkäisemään hiutaleitten kerääntymistä suonen seinämiin. (Prostaglandins, 1976, 12, 685; Science, 1976, 17; Nature, 1978, 273, 765).

Tromboksaanin A2 syntetisoi tromboksaanisyntetaasientsyymi, joka sijaitsee esimerkiksi verihiutaleissa. Tromboksaani A2 on voimakas vesisuonia supistava aine ja kerääntymistä auttava aine. Sellaisena sen toiminnat ovat suoraan prostasykliinin toimintojen vastakohdat.

Jos jostain syystä prostasykliinin muodostus suonistossa huononee, silloin hiutaleitten muodostamat endoperoksidaasit tullessaan yhteyteen suonen seinämän kanssa muuttuvat tromboksaaniksi, mutta eivät muutu tehokkaasti prostasykliiniksi (Lancet, 1977, 18; Prostaglandins, 1978, 13, 3). Muutos prostasykliini/tromboksaanitasapainossa jälkimmäisen aineen hyväksi voisi johtaa hiutaleitten kerääntymiseen, vasospasmaan (Lancet, 1977), 479; Science, 1976, 1135; Amer. J.Cardiology, 1978, 41, 787) ja lisääntyneeseen aterotromboosiherkkyyteen (Lancet (i) 1977, 1216). On myös tunnettua, että kokeellisessa ate-roskleroosissa prostasykliinin kehitys vaimenee ja tromboksaani A2 tuotanto paranee (Prostaglandins, 1977, 14, 1025 ja 1035). Täten trom-boksaania A2 on esitetty vaikuttavaksi aineeksi anginavarianteissa, sydänlihasinfrakteissa, äkillisissä sydänkuolemissa ja halvauksessa (Thromb.Haemostasis, 1977, 38, 132) Tutkimukset kaneissa ovat osoittaneet, että tyypilliset ECG muutokset näissä tiloissa aiheutuivat, kun vasta valmistettua tromboksaani A2 ruiskutettiin suoraan eläimen sydämeen. (Biochem, Aspects on Prostaglandins and Thromboxanes, toimittajat, N.Kharasch ja J.Fried., Academic Press 1977 sivu 189). Tämän tekniikan arvellaan esittävän ainytkertaista koronaaripotilaan sydänkohtausten eläinmallia ja sitä on käytetty osoittamaan, että sellaisen 6 70888 yhdisteen antaminen, jonka uskotaan vastustavan tromboksaani A2 vaikutuksia, suojaa kaneja tromboksaani A2 ruiskeen vastakkaisilta seurauksilta.

Toinen alue, jolla PGl2/T*A2 epätasapainon arvellaan olevan avustava tekijä, on migreeni. Migreenipäänsärky on yhteydessä muutoksiin aivojen sisäisessä ja ulkoisessa verenkierrossa, erikoisesti päänsärkyä edeltävä aivoverenkierron väheneminen, jota seuraa laajeneminen molemmilla vaskulaarialueilla päänsärkyvaiheen aikana.

Ennen päänsäryn kehittymistä 5-hydroksitryptamiinitasot veressä kohoavat, ja tämä viittaa in vivo kerääntymisen ilmenemiseen ja amiinin vapautumiseen hiutalevarastoista. On tunnettua, että migreenipoti-laitten verihiutaleet ovat taipuvaisempia kerääntymään kuin normaalien yksilöiden (J.elin.Pathol., 1971, 24, 250; J.Headache, 1977, 17, 101). Edelleen on nyt edellytetty, ettei ainoastaan epänormaalius hiutaletoiminnassa ole varsinainen tekijä migreenikohtausten patogeneesissä, vaan se tosiasiassa on niiden ensisijainen syy (Lancet (i), 1978, 501). Siten lääkeaine, joka valikoivasti muuntaa hiutaletoi-mintaa inhiboimaan tromboksaanin A2 muodostumista, voisi olla huomattava hyöty migreeniterapiassa.

Hiutalekäyttäytymisen epänormaaliuksia on ilmoitettu sokeritauti-potilailla (Metabolism, 1979, 28, 394; Lancet, 1978 (i) 235). Sokeri-tautipotilaiden tiedetään olevan erikoisen herkkiä mikrovaskulaari-komplikaatioille, ateroskleroosille ja tromboosille ja hiutaleitten hyperreaktivisuutta on ehdotettu syyksi tällaiselle angiopatialle. Sokeritautiset hiutaleet tuottavat lisääntyneitä määriä TxB2 ja malo-nidialdehydiä (Symposium "Diabetes and Thrombosis-Implications for Therapy", Leeds, U.K., huhtikuu 1979). Myös on osoitettu, että kokeellisesti sokeritautisissa rotissa vaskulaariprostasykliinituotanto huononee ja TxA2 synteesi hiutaleista paranee (IV kansainvälinen prostaglandiinikonferenssi, Washington, D.C.toukokuu 1979). Täten epätasapainoa prostasykliinin ja TxA2 välillä pidetään vastuussa sokeritaudin mikrovaskulaarikomplikaatioista. TxA2~syntetaasi-inhibiitto-ri voisi sentähden olla kliinisesti käyttökelpoinen estämään näitä vasulaarikomplikaatioita.

Aspiriini ja useimmat ei-steroidiset tulehduksia ehkäisevät lääkkeet inhiboivat syklo-oksygenaasientsyymiä. Tämän vaikutus on lopettaa PGG2/H2 endoperoksidien tuotanto ja näin tekemällä alentaa sekä prostasykliini- että tromboksaani A2 - tasoja. Aspiriinia ja 7 70888 aspiriinin tyyppisiä lääkkeitä on arvioitu kliinisesti halvausta ja sydänkohtausta ehkäiseviksi (New England J.Med., 1978, 299, 53; 1978, 1188; halvaus, 1977, 8 301).

Vaikka joitakin rohkaisevia tuloksia on saatu näillä lääkkeillä, olisi yhdiste, joka spesifisesti inhiboi tromboksaania A2 muodostumista jättäen prostasykliinin biosynteesin huonontamatta, arvokkaampi näissä kliinisissä tiloissa (Lancet, (ii) , 1978, 780).

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vaikutus tromboksaanisyntetaa-sientsyymiin ja prostasykliinisyntetaasi- ja syklo-oksygenaasient-syymeihin on mitattu seuraavilla in vitro entsyymikokeilla: 1. Syklo-oksygenaasi

Oinaan seminaalirakkomikrosomeja (Biochemistry, 1971, 10, 2372) inkuboidaan arakidonihapon kanssa (100 uM: 1 min.: 22°) PGH2 tuottamiseksi ja reaktioseoksen alikvootit ruiskutetaan Krebs-bikarbonaatti-virtaan 37°C:ssa (joka sisältää antagonistiseoksen (Nature, 1978, 218, 1135) ja indometasiinia (Brit.J.Pharmacol., 1972, 45, 451) joka super-fusoi spiraalimaisesti leikatun kanin aortan liuskan (Nature, 1969, 223, 29). Yhdisteen kyky inhiboida entsyymiä mitataan vertaamalla kasvuja PGH2:n tuottamassa isometrisessä jännityksessä koeyhdisteen poissaollessa ja seuraamalla antsyymin ennalta inkubontia koeyhdisteen kanssa 5 minuutin ajan.

2. Prostasykliini (PGI2) sybtetaasi

Porsaan aortan mikrosomeja (Nature, 1976, 263, 663) inkuboidaan (30 s: 22°C) PGH2:n kanssa, joka on tuotettu kuten kohdassa 1) ja alikvooteille suoritetaan biokokeet kuten kohdassa 1). PGI2 tuotanto kokeillaan epäsuorasti mittaamalla väheneminen PGH2:n aiheuttamassa jännityksessä (PGI2 sinänsä ei supista aorttaa). Tämä väheneminen voidaan ehkäistä täydellisesti inkuboimalla entsyymiä ennalta selektiivisen PGI2 syntetaasi-inhibiittorin 15-hydroperoksi-arakinonihapon kanssa, (Prostaglandins, 1976, 12, 715). Koeyhdistettä inkuboidaan sitten ennalta entsyymin kanssa 5 minuutin ajan ja sen kyky ehkäistä jännityksen väheneminen mitataan.

3. Tromboksaani A2 (TxA2) syntetaasi

Indometasiiniesikäsitellyt ihmisen verihiutalemikrosomit(Science 1976, 193, 163) inkuboidaan (2 min.: 0°C) PGH2:n kanssa (tuotettu kuten kohdassa 1) ja reaktioseoksen alikvootit superfusoidaan kahdella kanin aorttaspiraalilla, jotka on erotettu toisistaan viivytyskieru- s 70888 kalla. (2 min). Jälkimmäinen tarvitaan antamaan epästabiilimman trom-boksaanin A2 selektiivisesti hajota (Proc.Nat.Acad.Sci., 1975, 72, 2994), jolloin muodostuneesta TxA2:sta ja jäljelle jääneestä PGH2:sta aiheutuvan lisääntyneen isometrisen jännityksen erillinen mittaus mahdollistuu.

Koeyhdistettä inkuboidaan ennalta entsyymin kanssa 5 minuutin ajan, ja sen kyky inhiboida tromboksaanisyntetaasientsyymiä mitataan sen isometrisen jännityksen TxA2 komponentin vähentämieenä.

Tällä tavalla testattujen keksinnön mukaisten yhdisteiden on osoitettu kykenevän selektiivisesti inhiboimaan tromboksaanisynte-taasientsyymiä. Näiden kokeiden tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa, joka antaa kunkin yhdisteen rooolikonsentraation, joka aiheutti 50 % muutoksen asiaankuuluvan entsyymin tehossa isometriseen jännitykseen, so. aiheutti 50 % inhiboitumisen tämän entsyymin toiminnassa. Myös esitetään ne moolikonsentraatiosuhteet , jotka aiheuttavat 50 % inhiboitumisen prostasykliinisyntetaasi- ja tromboksaani-syntetaasientsyymien toiminnoissa, joka antaa viitteen yhdisteiden kykyyn selektiivisesti inhiboida jälkimmäisen entsyymin toimintaa suhteessa edelliseen.

9 70888 o o o o o o o o o o λ m i-n tN o r—i - -

»3· CN CN CN O

^ A A A (N

(0

S

s i

S -H

2 «3· «3· "5Γ ^ Ί· S is ° o 2 2 2 1 - * * * * I l| ~ 1 I—I >i 0 — tn Q rn i

§ i-H

1 II , T

I ti ξ ~

ro m gji A A

§ S ; -P i

•p -p O

Q S.aOLnioco cooo—«tn •9 S 'rn I I I I i i i i •p [5 JS o o o o oooo *5 _*3 in *H T-* 1-H *“H 3—'

R "jn X X X X XXXX

jp 0 "S 0Ί O O O lOrrOD^T

O ^ f n rt h ^ m m m in -~-

rH

k-. - —— .. ^

O

·· c .§ «-« cn m tt r~ oo vo r-~ S ~ ~ 10 70888 —, o o

-H O O

j O O

<U o' CO

Ό (N -«

·§ A A

co ! ro

| L

|f! H

e co -P

I li pH ^

-H

S 3

P I <0 rr T

3 O C il I sl s s i «Ί1 Λ Λ

§ S

9 *rl 4J g ‘ri J3 , r~ co^aso'cj'iAco

Q Η ‘H I I I I I I I II

Λ enjn ooooooooo

□ Hd JQ H »H H *H rH Η tH iH

"§ m xxxxxxxxx

^ y "5 CXODCMOnvOOvDOiO

0 "^w ^rcn^^-Hi/ocn—ivo m — rH_

O

»· c . coeTi-^tNronruococri g ^H-HfNfNCNiNtNtNm a

1 i I 1 11 M I

11 70888

Taulukossa annetut tulokset osoittavat, että kaikki tutkitut yhdisteet aiheuttivat tromboksaanisyntetaasientsyymin 50 % inhiboi- tumisen moolikonsentraatiossa 1,0 x 10^ tai alle, ja useat aiheut- —8 tivat 50 % inhiboitumisen väkevyyksissä 10 tai alle.

Syklo-oksygenaasientsyymin inhibointiin kokeilluista yhdisteistä mikää ei aiheuttanut 50 % inhiboitumista moolikonsentraatiossa 10 ^ tai alle niiden kyvyn inhiboida tuota entsyymiä ollessa vähintään 4,500 kertaa vähemmän ja useissa tapauksissa enemmän kuin 10,000 kertaa vähemmän kuin niiden kyvyn ehkäistä tromboksaanisyntetaasient-syymiä.

Prostasykliinisyntetaasientsyymin inhibointiin kokeilluista yhdisteistä mikääi ei aiheuttanut 50 % inhiboitumista mooliväkevyyksissä vähemmän kuin 2,000 kertaa suurempi kuin se, jossa ne aiheuttivat tromboksaanisyntetaasientsyymin 50 % inhiboitumisen, so. ne olivat kaikki vähintään 2,000 kertaa voimakaampia tromboksaanisyntetaasi-inhibiittoreina kuin prostasykliinisyntetaasi-inhibiittoreina.

On odotettavissa, että kaikki keksinnön mukaisäb yhdisteet tällä tavoin kokeiltaessa antavat jo kokeiltujen alueella olevat tulokset.

Yllä kuvatun lisäksi on kuvattu in vitro koe ihmisen verihiuta-leitten kasaantumisen inhiboitumisen mittaamiseksi ja tämä voi olla kliinisesti anti-tromboottista tehokkuutta ennakoiva (Lancet (ii), 1974, 1223; J.Exp.Med., 1967, 126, 171). Sekä kliinisesti tehokkaat aineet aspiriini että sulfiinipyratoni osoittavat inhiboivaa aktiivisuutta in vitro lukuisia eri kasaavia aineita vastaan tässä kokeessa.

Joukko in vivo kokeita eläimillä on myös kuvattu mahdollisten antitromboottisten lääkkeitten arvioimiseksi.Arakidonihapporuiske laskimoon aiheuttaa kuoleman kaneilla aiheuttamalla hiutalekasaan-tuman ja keuhkoveritulpan. Jälleen sekä kliinisesti tehokas aspiriini (Agents and Actions, 1977, 1, 481) ja sulfiinipyratsoni (Pharmacology, 1976, 14, 522) suojaavat kania ruiskeen tappavalta vaikutukselta. Sulfiinipyratsonin on myös osoitettu ehkäisevän hiutaleitten kasaantumista rottien vatsanpohjan aortan ruumiin ulkoisessa silmukassa in vivo (Thromb.Diathes.Haem., 1973, 30, 138). Esimerkin 16 yhdiste on testattu ylläkuvatuilla menetelmillä ja sen on todettu olevan tehokas ehkäisemään ihmisen verihiutaleitten kasaantumista, suojaamaan kaneja arakidonihapporuiskeen tappavalta vaikutukselta ja ehkäisemään hiutaleitten kasaantumista rotan aortassa.

12 70888

Yhdisteet voidaan antaa suuhun tablettien tai kapseleitten muodossa, jotka sisältävät yksikköannoksen yhdistettä yhdessä sellaisten lisäaineitten kuin maissitärkkelyksen, kalsiumkarbonaatin, dikalsium-fosfaatin, levähapon, laktoosin, magnesiumstearaatin, "Primogel'in (tavaramekki) tai talkin kanssa. Tabletit valmistetaan tyypillisesti jauhamalla aineosat yhdessä ja täyttämällä ne sopivan kokoisiin aineosat sisältäviin koviin gelatiinikapseleihin.

Yhdisteet voidaan myös antaa parenteraalisesti, esimerkiksi ruiskeena lihakseen, laskimoon tai ihoon. Parenteraalisesti annettaviksi ne käytetään parhaiten steriilien vesiliuosten muodossa, jotka voivat sisältää muita liuenneita aineita kuten vahvistavaa lääkettä ja pH:n säätelijää. Yhdisteet voidaan lisätä tislattuun veteen ja pH säätää välille 3-6 käyttämällä happoa kuten sitruuna-, maito- tai kloorivetyhappoa. Riittävästi liuenneita aineita kuten dekstroosia tai suolaliuosta voidaan lisätä liuoksen isotoniseksi tekemiseksi. Saatu liuos voidaan sitten steriloida ja täyttää steriileihin sopivan kokoisiin lasipulloihin sisältämään haluttu tilavuus liuosta. Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan myös antaa yllä kuvatun kaltaisen pa-renteraalisen valmisteen infuusiolla laskimoon.

Ihmispotilaille suuhun annettaessa odotetaan, että päivittäinen keksinnön mukaisen yhdisteen annostaso on välillä 0,1 - 20 mg/kg päivää kohti tyypillisellä aikuisella potilaalla (70 kg). Parenteraalisesti annettaessa odotetaan, että päivittäinen kaavan (I) mukaisen yhdisteen annostaso on välillä 0,01 - 0,5 mg/kg, päivää kohti tyypillisellä aikuisella potilaalla. Siten tablettien tai kapseleitten voidaan yleensä odottaa sisältävän 5-150 mg aktiivista yhdistettä annettaessa suuhun enintään 3 kertaa päivässä. Annosyksiköitten parenteraalisessa annossa voidaan odottaa sisältävän 0,5-35 mg aktiivista yhdistettä. Tyypillinen pullo voisi olla 10 ml pullo, joka sisältää 5 mg aktiivista yhdistettä 6-10 ml:ssa liuosta.

Olisi tietysti huomioitava, että lääkri joka tapauksessa päättää varsinaisen annoksen, joka on sopivin yksilölle ja se vaihtelee potilaan iän, painon ja reaktion mukaan. Yllämainitut annokset ovat esimerkkejä keskimääräisestä potilaasta, voi tietenkin olla yksityisiä tapauksia, joissa suuremmat tai pienemmät annosalueet ovat paremmat.

13 70888

Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta kuvataan seuraavissa esimerkeissä.

Esimerkki 1 1-/2-(4-karbamoyylifenoksi)etyyli7imidatsoli

Natriumhydridiä (14,4 g, 50 % mineraaliöljysuspensio) lisättiin varovasti sekoitettuun ja jäähdytettyyn imidatsolin (20,4 g) liuokseen kuivassa N,N-dimetyyliformamidissa (100 ml). Kun voimakas alku-reaktio oli laantunut, seos kuumennettiin 100°C:seen 10 minuutiksi ja sitä sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa edelleen 1 tunnin ajan. Lisättiin liuos 4-(2-kloorietoksi)bentsamidia (60,0 g) minimitila-vuudessa N,N-dimetyyliformamidia ja seosta kuumennettiin 100°C:ssa 5,5 tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin ja jäännös kaadettiin veteen.

Seos uutettiin useita kertoja kloroformilla ja yhdistetyt kloroformi-uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljyn ja kiinteän aineen seos. Seos jauhettiin kuiviin eetterissä ja kiinteä aine kerättiin ja kiteytettiin uudelleen metanolin ja etyyliasetaatin seoksesta, jolloin saatiin 1-/2-(4-karbamoyylifenoksi)-etyyli7_ imidatsolia (35,2 g), sp. 148-149°C. Saatu: C, 62,25; H, 5,61; N, 18,54. C12H13N302 vaatii: C, 62,32; H, 5,67; N, 18,17 %.

Samalla tavalla valmistetut yhdisteet, käyttämällä sopivasti substituoitua (2-kloori)etoksi-bentseeniyhdistettä 4- (2-kloorietoksi) bentsamidin asemesta, on luetteloitu taulukoissa I ja II.

i4 70888 f"'* f"· tj· m t-£ CD ^ G> *“« P·* 00 Γ- r* ** *-h

'(O

10 m r- σ> id to to vd o —c dP 3 tn in id vo H 3 to to £e

3 I

®'ΰ

K «f (N 5T VO

\ g O' rn Φ VO

\ υ ^

\n-o. i- 10 i£> VO lO

Ho . ' W- _-___ i Γ |t |. £ 1 ) Iff I! is \ ·* *"* W »-I W A! ' 0 0 2 —Π 00 O' (*7 *7 £ r- r* 2“U Q, Ξ Ξ w

CN

X

2 α (m o i υ 2 ™ o x a u

I I

CN ΤΓ

•H

X

X

u m CM m

6 H

to

W

15 70888 —--]---—........

γμ ( — — m m σ> V r^i Ο ΓΜ ν C0 m 00 mv Γ- cc οο ν^- cn 2 ρ- ρ~ νονο σν σ> ρ- ρ- γ- Γ' πί tn to ,„'d v Ό p* m — vo o co coco

<*ρ P n n ρ- οο (Ν'- vcS vCvC

HM . . · · · · · · · •H 3 ΙΛΙΓ) vOvD ιΠιΛ ιΛιΛ w co >1

>1 G

rH <D

(0 c s 3

•P

°* ni mv in cn m p- vm v m v g p- v m p- cn σ' (nv mv \ O U Γ- P- OOP· CO P coco coco \ -.1. 1) m in min mm mm mm : ö — X / 0 0 -h 0 -H -H \ 0) 0)

3 l Cl G CrH-H CH+J -HO) W

r-ι 0 0) CO (0 «J >1+J (0 >1+J H (0 (0

3 \ 0)>iG α Οι >ι -Ρ α>ι<β O-H-H-H-H

<0 \ Η -Ρ ·Η o O -P 3 O-PCd GH4J Ή -P

EH \ Ή >i-P 5-1 MQ)f0 5-1 0) -P (0 >i-P Sn-P

> ojcuo & o* -p o<\aj -p>i(0 >i<o / 3 O O\0) O Ή CO 0) -P (0 -P <0

/ 3 -rt -H Cn -H CO Ή CO 10 H (8 S 0) -P W -P

\ :Ρ-*Ή H pH H-tH fg ......__,— I.

' m o · o 4 0 2 —n · oo o — m

( O cn m m O

O - — u 1 1 1 · '

Ow σ' vo m o m 2 a” - O - cn (no mmm S X s

(N (N CN

m u u u

X CN CN CN

K (N O O O

u u u u

(N (N (N CN

o z x x x u u u u u

I I I I I

cn cn (N o v

H

X

X

u 0) v m vo p- ao

E

•H ,

CO

______1 16 70888 •tat. -**'<—» I-1 ——— — 1 ." — *11«· " 1 J............

n 4 I

: H CO ^ On

j 00 00 Ο Γ-" *-H

^ f vo vo r-co Or··· |j »—4 **-4 ·—t ] Φ in I —

id 3 H

O -H > ·· S ^ <* W rfvo vnvo n w Ή ι^Ο Γ*·* —* «—« 3 χ . · . · · · -Ρ id 33 Η mm τ νονο Φ-ηο Η » -θϋ in c -Ρ ιη \ >ι Φ C -Ρ -Η >ι δ , ·Η (0 -Ρ g 3 ο ό +j S # ισ 3 ·η ιο *** Φ mm mm m νο Τν Γι§_5 0 νο —< ηι νο ν· νο Ο W ·Η 4->

Jr? Γ * m VO Όνο nm 0) · ·Η 05 W ^ m m mm νονο ·Η η —I π3 « ϋ - - — o» ml >,.Η \ /-V -Ρ rH >11-1 V \ 113 <e C >1 //\ \\ <β ·Η φ >1 Η // \\ --------Φ Ό Ή -Ρ \ / \ Η (ίΟΦ Ο \ / I ·Η ιΗ .,-) JÖ Μ Μ *! \-/ S 4-> .μ -P 2 nj Cn+J d il I, s j j .5 1?=

Po s ·Η φ φ φ m e a -h «j . ° ft# S g « -h oio h \ S| 3 gg I u s s 3 ( 8b S §& ä § ^ oNj \ ----------;---tn g -h -p o \ 3 M*J3

0 -H pLt O -P

2 - O O O Ό 3 3 / ΪΤ CD l"' C' -H · 4J 4-1 *

/ Q-* ovinm Mm+JiO

C - lii O Φ (0 c \V „ r-l +J H Φ v Λ r-νοω X in rH φ

2 - 03 σν vn vO O -H -H 4J

H H Ό +j -P

Ό .3 <0 O

>i 3 3 3 ___________33 CU 4-> 4-> m in a

CN

υ <n z in O m cj oi o 2 a i u i y ίγ

in rr O

a u

8 S

I I

*1*

•H

^ (Ti O ^ CN

^ H ·“* »H

i .— ^ - -1 — ' L —- — 17 70888 <»“·«* j C 10 »-· ! (0 Tj· oo i to · ·

to 2 ΙΛ ^ I

H ^ tfl

# 3 -H

H «

-H 3 C

to to 3

>< *-i CO 4J

Sc * ®

—I <L> mm C

3 c a <d C -H <u < -P Ή

P rH

Ο 0) 0) a) if) 'Ö 3

P in r- 0) -P

O U · · -P

φ CO 00 -HQ)

4J ^ £ W -P

_ “T-'--;--if------

(¾ I >1 I -P

OS ! 0) >1 -P

/ : -P >,3 , \ _ / -rl .p -H 3 \Α V * c <u -p -p Ä c -H \-P 0) /Γ Λ\ 0) -P -H 3 to

\ / 0)0 H 3 3 -H

\ / Ή 3 O-P HrH

\-/ rH -rl CO) Γ-ΙΟ

H ) (UH 3 tO >1 M

H / 3 10 4J 3 >1+» / 3 >1 Q) -H -P 0) o I d +j s rH w a

M O

rH \ I 1

3 \ O

5 ) - 2 ( °~ 1 g \ ai 2—1 ”

ί I

_ _ m m 2 - S3 -H s — o υ υ κ o i i,

I CN CN

CN

m m K 33

(N CM <N

S u o (V 2 fN cm

0 O O

u u υ

1 I I

«a· tj> in

•H

Λ Λ! P (—i in

Qj «—i ·—< *—*

H

to H___j__ 18 70888

Esimerkki 16 1-/2-(4-karboksifenoksi)etyyli7imidatsoli

Liuosta, joka sisälsi 1-/2-(4-karbamoyylifenoksi)etyyli7imidat-solia (4,5 g) 5N kloorivetyhapossa (20 ml), kuumennettiin 100°C:seen 2 tunniksi ja annettiin sen sitten jäähtyä. Saatu kiinteä aine suodatettiin, jolloin saatiin 1/2-(4-karboksifenoksi)etyyli7imidatsoli-hydrokloridia (4,55 g), sp. 233-235°C, joka nousi välille 239-241°C kiteytettäessä etikkahaposta. Saatu: C, 53,93; H, 4,99; N, 10,91.

C12H12N2°3,HCl vaatii: c' 53,64; H, 4,8-8; N, 10,43 %.

Esimerkki 17 1- /2-(2-karboksifenoksi)etyyli7imidatsolihydrokloridi

Liuosta, joka sisälsi 1-/2-(2-etoksikarboksyyli-fenoksi)etyyli7 imidatsolia (5,1 g) (valmistettu käsittelemällä maleaattisuolaa NaOH:lla, jota seurasi uuttaminen etyyliasetaatilla) 5N kloorivety-hapossa (30 ml), kuumennettiin höyryhauteella 8 tunnin ajan ja haihdutettiin sitten. Jäännös kiteytettiin isopropanolista, jolloin saatiin 1/2-(2-karboksifenoksi)etyyli7imidatsolihydrokloridia (3,08 g), sp. 138-139,5°. Saatu: C, 53,61; H 4,88; N, 10,46.

C12H12N2°3*HC1 vaatii: c> 53,64; H, 4,88; N, 10,43 %.

Esimerkki 18 4-/2-(1-imidatsolyyli)etoksi/fenoksietikkahappohydrokloridi

Liuosta, joka sisälsi etyyli 4-/2-(1-imidatsolyyli)etoksi7-fenoksiasetaattia (1,6 g) (valmistettu käsittelemällä fumaraatti-suolaa Na0H:lla, jota seurasi liittäminen etyyliasetaatilla ) 5N kloori vetyhapossa (10 ml), kuumennettiin höyryhauteella 18 tunnin ajan ja haihdutettiin sitten. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 4-/2-(1-imidatsolyyli)-etoksi/fenoksietikkahappo-hydrokloridia (0,72 g), sp. 162-164°. Saatu: C, 52,10; H, 4,96; N, 9,65.

C13H14N2°4*HC1 vaatii: c' 52,27; H, 5,06; N, 9,38 %.

Esimerkki 19 2- /2-(1-imidatsolyyli)etoksi7fenyylietikkahappohydrokloridi

Liuosta, joka sisälsi etyyli 2-/2-(1-imidatsolyyli)etoksi7 fenyyliasetaattihydrokloridia (3,5 g) 5N kloorivetyhapossa (20 ml), kuumennettiin höyryhauteella 6 tunnin ajan ja haihdutettiin sitten.

19 70888 Jäännös kiteytettiin isopropanolista, jolloin saatiin 2-/2-(1-imidatsolyyli)etoksi7fenyylietikkahappohydrokloridia, sp.146-147°. Saatu: C, 54,69; H, 5,25? N, 9,80.

C15H14N2°3,HC1 vaatii: c' 55,22; H/ 5,35; N, 9,91 %.

Esimerkki 20 1-/2-(4-karboksi-2-kloorifenoksi)etyyli7imidatsoli

Seosta, joka sisälsi 1-/2-(4-etoksikarbonyyli-2-kloorifenoksi) etyyli/imidatsolia (115 mg) ja kaliumhydroksidia (50 mg) vedessä (6,25 ml), kuumennettiin höyryhauteella 18 tunnin ajan. Saatu liuos tehtiin juuri happamaksi etikkahapolla ja haihdutettiin pieneen tilavuuteen. Saatu kiinteä ainesuodatettiin pois, pestiin vedellä ja kiteytettiin vedestä, jolloin saatiin 1-/2-(4-karboksi-2-kloorife-noksi)etyyli/imidatsolia (65 mg), sp. 204°C. Saatu: C, 53,44; H, 4,15; N, 10,52.

C12HllC1N2°3 vaatii: c 54,04; H, 4,16; N, 10,51 %.

Esimerkki 21 1-/2- (3-karboks if enoksi) etyyli7imidatsolihydrokloridi

Seosta, joka sisälsi 1-/2-(3-syaanofenoksi)etyyli/imidatsoli-hydrokloridia (2,0 g) ja 5N natriumhydroksidia, kuumennettiin höyry-hauteella 6 tunnin ajan, jolloin saatiin kirkas liuos. Liuos tehtiin happamaksi laimealla kloorivetyhapolla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös uutettiin kuumasta etikkahaposta ja liuos suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin etikkahaposta, jolloin saatiin 1-/2-(3-karboksi-fenoksi)etyyli7“imidatsolihydrokloridia, sp. 232-233°C. Saatu: C, 53,13; H, 4,69; N, 10,68.

C12H12N2°3* HCl vaatii: c' 53,64; H, 4,88; N, 10,43 %.

Esimerkki 22 1-/2-(4-tetratsol-5-yylifenoksi)etyyli7imidatsoli

Seosta, joka sisälsi 1-/2-(4-syaanofenoksi)etyyli7imidatsolia (2,1 g), natriumatsidia (3,25 g) ja ammoniumkloridia (2,67 g) kuivassa N,N-dimetyyliformamidissa (25 ml), kuumennettiin höyryhauteella 22 tunnin ajan. Liuos haihdutettiin ja jäännös pestiin kloroformilla.

Kloroformiuute suodatettiin ja haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin etanolin vesiliuoksesta, jolloin saatiin l-/2-(4-tetratsol-5-yylifenoksi)etyyli7imidatsolia (0,81 g), sp. 196-197°C. Saatu: 20 70888 C, 56,30; H, 4,76; N, 33,20.

C12H12N6° vaatii: c» 56,24; H, 4,72; N, 32,80 %.

Esimerkki 23 4-/2-(1-imidatsolyyli)etoksi7fenoksiasetamidi

Seoksen , joka sisälsi etyyli 4-/2-(l-imidatsolyyli)etoksi/fe-noksiasetaattia vapaana emäksenä (1,0 g), etanolia (10 ml) ja väkevää ammoniakkiliuosta (20 ml) annettiin seistä huoneen lämpötilassa 20 tunnin ajan, jolloin saatiin kirkas liuos. Liuos haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin kahdesti 2-butanonista, jolloin saatiin 4-/2(1-imidatsolyyli)etoksi/fenoksiasetamidia (0,38 g), sp. 123 -124°c. Saatu: C, 59,70; H, 5,77; N, 16,26, C13H15N3°3 vaatii: c' 59,76; H, 5,79; N, 16,08 %.

Esimerkki 24 1-/2-(4-N-metyylikarbamoyylifenoksi)etyyli/imidatsoli

Tionyylikloridia (1,0 ml) lisättiin tipoittain sekoitettuun 1-/2-(4-karboksifenoksi)etyyli/imidatsolihydrokloridin (1,0 g) ja kuivan N,N-dimetyyliformamidin (5 ml) seokseen huoneen lämpötilassa. Saatua kirkasta liuosta sekoitettiin 5 tunnin ajan. Sitten liuos lisättiin tipoittain sekoitettuun 40 % metyyliamiinin vesiliuokseen (20 ml) ja saatu seos haihdutettiin kuiviin. Jäännös otettiin veteen ja liuos tehtiin juuri emäksiseksi lisäämällä natriumbikarbonaattia. Seos haihdutettiin ja jäännös uutettiinkuumalla etyyliasetaatilla.

Uute suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy, joka kiinteytyi seisoessa.Kiinteä aine kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 1-/2-(4-N-metyylikarbamoyylifenoksi)etyyli/imidat-solia (0,68 g), sp. 132-133°C. Saatu: C, 63,41:, H, 6,14:, N, 17,24. C13H15N302 vaatii: C, 63,66; H, 6,16; N, 17,13 %.

Esimerkki 25 1-/2-(4-N,N-dimetyylikarbamoyylifenoksi)etyyli7imidatsoli

Peräkkäinen 1-/2-(4-karboksifenoksi)etyyli7imidatsolihydroklori-din (1,0 g) käsittely tionyylikloridilla (1,0 ml) ja 50 % dimetyyli-amiinin vesiliuoksella (20 ml) esimerkissä 24 kuvatulla tavalla antoi 1-/2-(4-N,N-dimetyylikarbamoyylifenoksi)etyyli7imidatsolia eristettynä fumaraattisuolana, sp. 113-115°C (etyyliasetaatista).

Saatu: C, 57,11; H, 5,52; N, 11,05. ci4Hi7N3°2,C4H4°4 vaatii: C, 57,59; H, 5,64; N, 11,19 %.

70888

Esimerkki 26 1-/4- (2-imidatsol-l-yyli)etoksibentsoyyli7ntorfoliini

Peräkkäinen 1-/2-(4-karboksifenoksi)etyyli7imidatsolin (1,4 g) käsittely tionyylikloridilla (1,4 g) ja morfoliinilla (10 ml) esimerkissä 25 kuvatulla tavalla antoi N-/4-(2-imidatsol-l-yyli)etoksi-bentsoyyli7morfoliinia, sp. 109 - 111°C (etyyliasetaatista). Saatu: C, 63,80; H, 6,40; N, 13,87, vaatii: C, 63,77;H, 6,36; N, 13,94 %.

Esimerkki 27 1-/2-(4-sulfamoyylifenoksi)etyyli7imidatsoli

Fosforipentakloridia (2,08 g) lisättiin varovasti kloorisulfo-nyylihappoon (2,91 g) ja saatu liuos jäähdytettiin 0°C:seen. l-(2-fenoksietyyli)imidatsolia (1,88 g) lisättiin annoksittain antaen kuohumisen laantua jokaisen lisäyksen jälkeen.Seosta kuumennettiin höyryhauteella 10 minuutin ajan, se jäähdytettiin ja kaadettiin murskattujen jäiden ja ylimäärän väkevää ammoniakkiliuosta seokselle. Saatu kumimainen kiinteä aine suodatettiin pois, pestiin vedellä, imettiin niin kuiviin kuin mahdollista suodatinpumpulla ja kromatogra-foitiin silikageelillä. Eluointi kloroformin ja metanolin seoksella (4:1) antoi kumin, joka kiteytyi jauhettaessa muutamassa ml:ssa etanolia. Kiinteä aine kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 1- 2-(4-sulfamoyylifenoksi)etyyli imidatsolia (0,5 g), sp. 147,5 - 148,5°C. Saatu: C, 49,57; H, 4,93; N, 15,36. C^H^N^O^S vaatii: C, 49,42; H, 4,90; N, 15,72 %.

Esimerkki 28 1-/2-(4-aminofenoksi)etyyli7imidatsoli

Rautajauhetta (6,0 g) lisättiin annoksittain lämpimään 1-/2-(4-nitrofenoksi)etyyli7imidatsolin (3,7 g) liuokseen 5N kloorivety-hapossa (60 ml). 20 minuutin kuluttua liuos jäähdytettiin, tehtiin emäksiseksi laimealla natriumhydroksidiliuoksella ja seos ravisteltiin kloroformin kanssa ja suodatettiin. Suodoksen kloroformikerros erotettiin, kuivattiin (NajSC^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin kiinteä aine, joka kiteytettiin etyyliasetaatti/petrolista, jolloin saatiin 1-/2-(4-aminofenoksi)-etyyli/imidatsolia (2,25 g) sp.

91-92°C. Saatu: C, 64,35; H, 6,40; N, 20,61. C^H^N-jO vaatii: C, 65,01; H, 6,45; N, 20,68 %.

22 70888

Esimerkki 29 1 -/ 2- (4-metoksikarbonyyliaminofenoksi) etyyli/imidatsoli

Metyyliklooriformiaattia (0,5 g) lisättiin sekoitettuun 1-/2-{4-aminofenoksi)etyyli/imidatsolin (1,0 g) liuokseen kloroformissa (50 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tunnin ajan ja sitten haihdutettiin. Jäännös liuotettiin veteen ja tehtiin emäksiseksi lisäämällä natriumbikarbonaattia. Saatu sakka suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kiteytettiin metanoli/vedestä, jolloin saatiin 1-/2-(4-metoksikarbonyyliaminofenoksi)etyyli7imidatsolia (1,13 g), sp. 152-153°C. Saatu: C, 59,77* H, 5,81:, N, 15,92. C13H15N3°3 vaatii: c' 59,76; H, 5,79; N, 16,08 %.

Esimerkki 30 1-/2-(4-ureidofenoksi)etyyli7imidatsoli 1-/2-(4-aminofenoksi)etyyli7imidatsolia (0,6 g) liuotettiin IN kloorivetyhappoon (3,0 ml) ja liuos, joka sisälsi kaliumsyanaattia (0,3 g) 1 ml:ssa vettä, lisättiin. Seoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 15 minuutin ajan ja saatu kiinteä aine suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kiteytettiin vedestä, jolloin saatiin 1-/2-(4-ureidofenoksi) etyyli/imidatsolia (0,6 g), sp. 199-201°c.

Saatu: C, 58,20; H, 5,70; N, 23,06. vaatii: C, 58,52; H, 5,73; N, 22,75 %.

Esimerkki 31 1-/2-(4-aminometyylifenoksi)etyyli7imidatsoli dihydrokloridi

Liuos, joka sisälsi 1-/2-(4-syaanofenoksi)etyyli/imidatsolia (8,6 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (70 ml), lisättiin tipoittain sekoitettuun litiumalumiinihydridisuspensioon (3,8 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (150 ml) palautusjäähdyttäen. Seosta sekoitettiin 3 tunnin ajan palautusjäähdyttäen, jota seurasi 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Vettä (4 ml) lisättiin varovasti, jota seurasi 16 ml 1,25N natriumhydroksidia. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin öljy, joka kromatografoitiin silikageelillä. Pylvään eluointi kloroformi/metanolilla (20:1) antoi puhtaan tuotteen (5,7 g) öljynä.

23 7 0 8 8 8

Annos öljyä liuotettiin kloroformiin ja sitä käsiteltiin ylimäärällä kloorivedyn eetteriliuosta. Kiinteä aine suodatettiin pois ja kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 1-/2-(4-aminome-tyylifenoksi)etyyli7“imidatsolidihydrokloridia sp. 216-217°C. Saatu: C, 49,34; H, 5,94; N, 14,60. ci2H15N3°’2HCl vaatii: C, 49,66; H, 5,91; N, 14,48 %.

Esimerkki 32 1-/2-(4-asetyyliaminometyylifenoksi)etyyli7imidatsoli 1-/2-(4-aminometyylifenoksi)etyyli7imidatsolia (1,1 g) kuumennettiin höyryhauteella 2 tunnin ajan seoksena etikkahapon (10 ml) ja etikkahappoanhydridin (1 ml) kanssa. Sitten liuos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin pieneen tilavuuteen vettä. Liuos tehtiin emäksiseksi natriumbikarbonaatilla ja saatu kiinteä aine suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kiteytettiin vedestä, jolloin saatiin 1-/2-(4-asetyyliaminometyylifenoksi)etyyli7imidatsolia (0,70 g), sp. 115-166°C. Saatu: C, 60,45; H, 6,72:, N, 15,35. C14H17N3°2'H2° vaatii: c' 60,63; H, 6,91; N, 15,15 %.

Esimerkki 33 1-/2-(4-ureidometyylifenoksi)etyyli/imidatsoli 1-/2-(4-aminometyylifenoksi)etyyli/imidatsolia (1,1 g) liuotettiin IN kloorivetyhappoon (7 ml) ja kaliumsyanaatin (0,5 g) liuos 1 ml:ssa vettä lisättiin. Liuoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 30 minuutin ajan ja sitten se lämmitettiin nopeasti 100°C:een ja jäähdytettiin. Saatu kiinteä aine suodatettiin pois ja kiteytettiin kahdesti vedestä, jolloin saatiin 1-/ 4-(2-ureidometyylifenok-si)etyyli7imidatsolia (0,33 g) sp. 198-199°C. Saatu C, 59,24:, H, 6,13; N, 21,96. C13N16N202 vaatii C, 59,98:, H, 6,20; N, 21,53 %.

Esimerkki 34 1-/2-(4-asetyylikarbamoyylifenoksi)etyyli7imidatsoli Ν,Ν'-karbonyylidi-imidatsolia (4,9 g) liuotettiin kuivaan N,N-dimetyyliformamidiin (10 ml) ja etikkahappoa (1,8 g) lisättiin. Liuosta sekoitettiin 5 minuutin ajan ja sitten lisättiin 1-/7-(4-karbamoyylifenoksi)-etyyli7imidatsolia (4,6 g). Liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan ja sitten se haihdutettiin. Jäännöstä käsiteltiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja seos uutettiin useita kertoja etyyliasetaatilla. Yhdistetyt etyyliasetaat- 24 70888 tiuutteet pestiin vedellä, kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy, joka kromatografoltiin silikageelillä. Elu-ointi kloroformilla tuotti hiukan epäpuhtautta. Eluointi edelleen kloroformi/metanolilla (50:1) tuotti kiinteän 3Lneen, joka kiteytettiin 2-butanonista, jolloin saatiin l-/2-(4-asetyylikarbamoyylife-noksi)etyyli7imidatsolia (0,9 g), sp. 164-165°C. Saatu: C, 61,28:, H, 5,54; N, 15,51. ^4^5^03 vaatii: C, 61153; H, 5,53; N, 15,38 %.

Esimerkki 35 1-/2-(4-bentsoyylikarbamoyylifenoksi)etyyli7imidatsoli

Bentsoehapon käsittely N,N'-karbonyylidi-imidatsolilla ja 1-/2-(4-karbamoyylifenoksi)etyyli7imidatsolilla kuivassa N,N-dime-tyyliformamidissa esimerkissä 34 kuvatulla tavalla tuotti 1-/2-(4-bentsoyylikarbamoyylifenoksi)etyyli7imidatsolia, sp. 152-154°C (metanoli/etyyliasetaatista). Saatu: C, 67,66:, H, 5,16; N, 12,59: C19H17N3°3 vaatii: c· 68,05; H, 5,11; N, 12,53 %.

Esimerkki 36 N-metyylisulfonyyli-4-/2-(1-imidatsolyyli)etoksiTbentseenikarboksi-midihappo_

Seosta, joka sisälsi 1-/2-(4-karboksifenoksi)etyyli7imidatsolia (3,3 g) (muodostettu hydrokloridisuolasta liuottamalla veteen, tekemällä liuos juuri emäksiseksi laimealla natriumhydroksidilla, jota seurasi saostaminen lisäämällä etikkahappoa) ja N,N'-karbonyylidi-imidatsolia (3,0 g), kuumennettiin höyryhauteella 2 tunnin ajan ja sitten lisättiin metaanisulfonamidia (3,2 g). Seosta kuumennettiin 150°C:ssa 2,5 tunnin ajan ja jäähdytettiin sitten hiukan ja otettiin se minimitilavuuteen etanolia. Jäähdytessä saostunut kiinteä aine suodatettiin pois ja pestiin vedellä, jolloin saatiin N-metyyli-sulfonyyli-4-/2-(1-imidatsolyyli)etoksi7bentseenikarboksimidihappoa, sp. 198-199°C. Saatu C, 50,37; H, 4,84; N, 13,67.

C13H15N3°4S vaatii: C, 50,47; H, 4,89; N, 13,59 %.

Esimerkki 37 N-bentseenisulfonyyli-4-/2-(1-imidatsolyyli)etoksi7bentseeni-kar-boksimidihappo_ 1-/2-(4-karboksifenoksi)etyyli7imidatsolin käsittely N,N'-karbonyylidi-imidatsolilla , jota seurasi bentseenisulfoniamidi kuten 25 70888 on kuvattu esimerkissä 36 yllä, tuotti N-bentseenisulfonyyli-4-/2-(1-imidatslolyyli)-etoksijbentseenikarboksimidihappoa, sp. 250-252°C (N/N-dimetyyliformamidi/H20:sta). Saatu: C, 58,17; H, 4,60; N, 11,08. ^gH^N-^S vaatii: C, 58,21; H, 4,61; N.11,31 %,

Esimerkki 38 1-/3-(4-karboksifenoksi)propyyli/imidatsoli A. Natriumhydridiä (0,6 g, 50 % mineraaliisijysuspensio) lisättiin varovasti sekoitettuun ja jäähdytettyyn imidatsolin (0,79 g) liuokseen kuivassa N,N-dimetyyliformamidissa (50 ml). Voimakkaan alkure-aktion laannuttua seos kuumennettiin 100°C:seen 10 minuutiksi ja sitten sitä sekoitettiin huoneen lämpötilassa edelleen 1 tunti.

Etyyli 4-(3-klooripropoksi)bentsoaattia (2,8 g) lisättiin 2 minuutin aikana ja saatua seosta kuumennettiin höyryhauteella 6 tunnin ajan ja jäähdytettiin sitten. Vettä (1 ml) lisättiin kaiken reagoimattoman natriumhydridin hajottamiseksi ja liuos haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä. Kloroformilla eluointi tuotti mineraaliöljyä ja pieniä määriä epäpuhtauksia. Eluointia kloroformi/metanolilla (20:1) tuotti puhtaan l/-(4-etoksikarbonyyli-fenoksi)propyyli7imidatsolin öljynä haihdutettaessa liuotin.

B. Esteri (0,75 g)lisättiin kaliumhydroksidin (2,0 g) liuokseen vedessä (20 ml) ja seosta kuumennettiin höyryhauteella 18 tunnin ajan ja jäähdytettiin sitten.Etikkahapolla happamaksi tekeminen tuotti kiinteän aineen, joka suodatettiin pois ja kiteytyi vedestä tuottaen 1-/3-(4-karboksifenoksi)propyyli/imidatsolia (0,31 g), sp. 218°C. Saatu C, 63,11; H, 5,77; N, 11,18. vaatii: C. 63,41; H, 5,69; N, 11,38 %.

Esimerkki 39 W2- (2-karbamoyylimetyylifenoksi)etyyli/imidatsoli

Seosta, joka sisälsi 1-/2-(2-karbetoksimetyylifenoksi)etyyli/ imidatsolia (3,5 g), väkevää ammoniakin vesiliuosta (30 ml) ja etanolia (10 ml), kuumennettiin 120oC;ssa 18 tunnin ajan paineastiassa. Seos jäähdytettiin ja haihdutettiin ja öljymäinen jäännös kromatografoitiin silikageelillä. Eluointi kloroformi/metanolilla (4:1)tuotti kiinteän aineen, joka kiteytettiin isopropanoli/etyyliasetaatis-ta, jolloin saatiin 1-/2-(2-karbamoyylimetyylifenoksi)etyyli? imidatsolia (0,7 g), sp. 116-118°C. Saatu: C, 63,42; H, 6,10; N, 16,82: C13H15N3°2 vaatii; C' 63,66; H, 6,16; N, 17,13 %.

26 70888

Esimerkki 40 N-syaano-4-/?-(1-imidatsolyyli)etoks£7bentseenikarboksimidihappo 1-/31- (4-karboksifenoksi) etyyli/imidatsolin käsittely N ,N-karbonyylidi-imidatsolilla, jota seurasi syanamidi, kuten on kuvattu esimerkissä 36 yllä, tuotti N-syano-4-/3-(l-imidatsolyyli?-bentseenikarboksimidihappoa, sp. 199-200°C (haj.) (vedestä).

Saatu: C, 60,59; H, 4,64; N, 22,20. ci3Hi2N2°2 vaatii; C, 60,93; H, 4,72; N, 21,87 %.

Esimerkki 41 1-/2-(4-karboksifenoksi)etyyli/imidatsolihydrokloridi

Liuos, joka sisälsi imidatsolia (17 g) N,N-dimetyyliformami-dissa (100 ml), lisättiin natriumhydridin (21 g 57 % öljydispersio-ta) ja Ν,Ν-dimetyyliformamidin seokseen. Seos kuumennettiin höyry-hauteella 15 minuutin ajan, jäähdytettiin, laimennettiin N,N-dimet-yyliformamidilla (1,01) ja 4-(2-kloorietoksi)bentsoehapon (50,1 g) liuos N,N-dimetyyliformamidissa (200 ml) lisättiin. Seosta kuumennettiin 95°C:ssa 2,5 tuntia ja jäähdytettiin sekä lisättiin teollista etanolia (100 ml) natriumhydridiylimäärän hajottamiseksi.

6N kloorivetyhappoa (100 ml) lisättiin ja liuos konsentroitiin haihduttamalla alennetussa paineessa tilavuuteen 0,5 1. Asetonia (750 ml) lisättiin saatuun seokseen ja muodostunut sakka otettiin talteen suodattamalla. Kiinteä aine suspendoitiin teollisen etanolin (670 ml) ja veden (50 ml) seokseen, jota kuumennettiin refluk-soimalla. Liuos suodatettiin kuumana ja haihdutettiin kuivaksi alennetussa paineessa. Jäännös kiteytettiin 6N kloorivetyhaposta, jolloin saatiin raakaa tuotetta (20,8 g). 10 g saadusta tuotteesta uudelleenkiteytettiin teollisen etanolin ja veden seoksesta, jolloin saatiin 1-/2-(4-karboksifenoksi)etyyli?imidatsolihydroklori-dia (6,9 g, 21 %) valkoisina kiteinä, joiden sp. 239-241°C on saraa kuin esimerkissä 16 saadun tuotteen sp.

Esimerkki 42 1-/2“(4-metoksikarbonyylifenoksi)etyyli?imidatsoli

Esimerkissä 41 esitetty menetelmä toistettiin käyttämällä metyyli-4-(2-kloorietoksi)bentsoaattia 4-(2-kloorietoksi)bentsoe-hapon asemesta. Tuotteen uudelleenkiteytys asetonin ja heksaanin seoksesta antaa 1 -/2.- (4-metoksikarbonyylifenoksi) etyyli?imidatsolia (20,9 g, 54 %) valkoisina kiteinä, sp. 99-100^,^ , (KBr) 1729, 1715, 1604 en'1.

27 70888

Esimerkki 43 1-/2-(4-karboksifenoksi)etyyli/imidatsolihydrokloridi 1-/2-(4-metoksikarbonyylif enoksi) etyylJ.7imidatsolin (12,3 g) liuos 6N kloorivetyhapossa (50 ml) refluksoitiin 1,5 tunnin ajan. Reaktioseosta jäähdytettiin ja kiteinen sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin asetonilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 1-/2-(4-karboksifenoksi)etyyli/imidatsohydrokloridia (9,0 g, 67 %) valkoisina kiteinä, joiden sp. 238-241°C on sama kuin esimerkissä 16 saadun tuotteen sp.

Claims (4)

1. 28 70888
2. 1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(fenoksialkyyli)imidatsolijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (I) — (CH2)n- O 1 (X) jossa R on N02, CN, SC>2NH2, C02R2, CH2C02R2, OCHjCC^R2 , CONHR3, CH2CONHR3, OCH2CONHR3, CON(R4)2, NHR5, CH2NHR5 tai tetratsolyyli; R^ on H, C^-C^-alkyyli, C-^-C^-alkoksi tai halogeeni; R2 on H tai C,-C4-alkyyli; R on H, C1-C4-alkyyli, C^-C^alkanoyyli, C^-C^-alkyylisulfonyyli, CN, bentsoyyli tai bentseenisulfonyyli; 4 4 jokainen R on C^-C4~alkyyli tai kaksi ryhmää R yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat morfo- linoryhmän; 5 R on H, C^-C4-alkanoyyli, C^-C4“alkoksikarbonyyli tai karbamo- yyii; ja n on 2 tai 3; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että imidatsoli saatetaan reagoimaan alkalimetallihydridin kanssa ja sen jälkeen lisätään yhdiste, jolla on kaava (II) Hai----(CH2)n- 0 —(II) jossa n, R ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai on kloori, bromi tai jodi, ja haluttaessa, kun R on CN, C02(C^-C4-alkyyli) tai CONH2, saatu yhdiste hydrolysoidaan hapolla tai emäksellä, jolloin saadaan 29 70888 yhdiste, jossa R on CC^H, tai haluttaessa, kun R on CO^iC^-C^-alkyyli), saatu yhdiste saatetaan reagoimaan väkevän ammoniakin kanssa, jolloin saadaan amidi, jossa R on CONH2; tai haluttaessa, kun R on C02H, muutetaan saatu yhdiste happokloridiksi saattamalla reagoimaan tionyylikloridin kanssa tai saatu yhdiste saatetaan ensin reagoimaan Ν,Ν-karbonyylidi-imidatsolin kanssa ja sen jälkeen amiinin tai sulfonamidin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, 3 3 jossa R on CONHR , jossa R on C..-C -alkyyli, C -C.-alkyylisul- 4 1 4 4 fonyyli tai bentseenisulfonyyli, tai CON(R ) , jossa R on C,-C - 4 ^ 14 alkyyli, tai N(R )2 on morfolinoryhmä; tai haluttaessa, kun R on NO^ tai CN, saatu yhdiste pelkistetään hydraamalla tai LiAlH^:llä, jolloin saadaan yhdiste, jossa R on NH^ tai CH2NH2; tai haluttaessa, kun R on CN, saatu yhdiste saatetaan reagoimaan ammoniumkloridin tai natriumatsidin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jossa R on tetratsolyyli; ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-/l-(4-karboksifenoksi)etyy-li7imidatsoli. 30 70888
4. 1. Analogiförfarande för framställning av terapeutiskt användbara N-(fenoxialkyl)imidazolderivat med den allmänna formeln (I) -- R N^N_ (CH2)n O _u L=J i (I> R väri R är N02, CN, S02NH2, C02R2, CH2CC>2R2, 0CH2C02R2, CONHR3, CH2CONHR3, OCH2CONHR3, CON(R4)2, NHR5, CH2NHR5 eller tetrazolyl; R^ är H, C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoxi eller halogen; R2 är H eller C,-C -alkyl; 3 14 R är H, C^-C^-alkyl, C^-C4-alkanoyl, C^-C^-alkylsulfonyl, CN, bensoyl eller bensensulfonyl; 4 4 varje R är C^C^-alkyl eller tvä grupper R tillsammans med kväveatomen vid vilken de är bundna bildar en morfolinogrupp; R^ är H, C^-C^-alkanoyl, C^-C^-alkoxikarbonyl eller karbamoyl; och n är 2 eller 3; och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, k ä n -netecknat därav, att imidazol omsätts med en alkali-metallhydrid och därefter tillsätts en förening med formeln (II) R Hal (CH ) O-V <H> väri n, R och R^ betecknar samma som ovan och Hai är klor, brom eller jod, och ifall önskvärt, da R är CN, C02(C^-C^-alkyl) eller CONH2, hydrolyseras den erhällna föreningen med on syra eller