SU1577695A3 - Способ получени гетероциклозамещенных толунитрилов или их фармацевтически приемлемых солей - Google Patents
Способ получени гетероциклозамещенных толунитрилов или их фармацевтически приемлемых солей Download PDFInfo
- Publication number
- SU1577695A3 SU1577695A3 SU884203999A SU4203999A SU1577695A3 SU 1577695 A3 SU1577695 A3 SU 1577695A3 SU 884203999 A SU884203999 A SU 884203999A SU 4203999 A SU4203999 A SU 4203999A SU 1577695 A3 SU1577695 A3 SU 1577695A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salts
- formula
- heterocyclosubstituted
- obtaining
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C=C1 AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims abstract 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims abstract 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 claims description 2
- 238000012353 t test Methods 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 abstract description 7
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 abstract description 7
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 abstract description 5
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 206010046782 Uterine enlargement Diseases 0.000 description 6
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 6
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- -1 2-cyanophenyl Chemical group 0.000 description 3
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 3
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 3
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- NWPNXBQSRGKSJB-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC=CC=C1C#N NWPNXBQSRGKSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICGOVDHTTBNXJI-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-imidazol-2-ylmethyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1CC1=NC=CN1 ICGOVDHTTBNXJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Chemical class 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/57—Nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Изобретение касаетс гетероциклических соединений, в частности гетероциклозамещенных толунитрилов общей формулы W - CR 1R 2 - C 6H 4 - CN, где R 1 - H
R 2 - фенил, замещенный цианогруппой
W - 1 - имидазолил, 1-(1, 2, 4-или 1, 3, 4-)триазолил, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут конденсацией соединени формулы W-CH 2-C 6H 4-CN, где W см. выше, с п-фторбензонитрилом в щелочной среде с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Новые соединени в 700 - 2300 раз более эффективно ингибируют ароматазу, чем тестолактон. 2 табл.
Description
Изобретение относитс к способу получени новых гетероциклозамещенных толунитрилов, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Цель изобретени - синтез новых толунитрилов, по своей активности превосход щих примен емый дл тех же целей препарат - тестолактон.
Пример 1 .
а. Суспензию трет-бутилата кали (61,6 г) в DMF (500 мл) перемешивают и охлаждают до -10 С (ванна лед-соль), раствор 4(1-имидазолил- метил)-бензонитрила (45,6 г) в DMF (250 мл) добавл ют так,чтобы реакционна смесь оставалась ири температуре ниже . Результирующий раствор перемешивают при 0УС в течение 0,5 ч, а затем добавл ют раствор 4-фторбензо- нитрила (38,3 г) в DMF (100 мл), поддержива температуру реакции ниже 5 С. Спуст 0,75 ч реакционную смесь нейтрализуют до рН 7 добавлением достаточного количества 3 н.НС1, основную массу растворителей затем удал ют при пониженном давлении. Остаток раствор ют водой (500 мл) и неочищенный продукт экстрагируют в этилацетат/ (3x200 мл). Объединенные экстракты затем экстрагируют 3 н. НС1 (Зх мл), после промпвки последних кислотных экстрактов этилацетатом
сд
4j
vj
ОЭ СО ;л
ы
(100 мл) раствор подщелачивают (до рН 8) с помощью 6 н. гидроокиси аммони и продукт снова экстрагируют в этилацетат (3x150 мл).Объединенные экстракты осушают (MgSO(.) ,обесцвечивают обработкой древесным углем , затем выпаривают с получением неочищенного 4- альфа-(4-цианофенил)- -1-имидазолилметшЛ-бензонитрила в виде масла. Этот материал раствор ют в изопропаноле (250 мл),теплый раствор перемешивают с нтарной кислотой (14,4 г).После разбавлени
20
диэтиловым эфиром (100 мл) и переме- лагаемые соединени привод т к значи- глвани при комнатной температуре отдел етс гемисукцинатна соль. Соль отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодного изопропанола,а Чатем сушат на воздухе с получением гемисукцината 4- альфа-(цианофе- ил)1-имидазолилметнгм-бензонитри- ла, т.пл. 149-150°С. Гемифума- ратна соль имеет т.пл. 157- 158°С. Подобным образом получают следующие соединени .
б. 4-Гальфа-(2-цианофенил)-1-ими Т
дазолилметил |-бензонитрил, ИК (CN) 2240 , М/е 384; гидрохлориста
25
тельно лучшему результату лечени .
Ингибированйе in vivo ароматазной активности.
Испытание: подавление гипертрофии матки, вызываемое андростендионом, которое свидедельствует об ингибиро- вании ароматаэы, в незрелых крысах- самках. Результаты приведены в табл. 2.
Таблица 2
Соединение по примеру
соль (гигроскопическа ) , (разл.).
т.пл.
30
Минимальна пероральна доза, индуцирующа существенное подавление гипертрофии матки, мкг/кг
Таблица I
Из приведенного следует,что предлагаемые соединени приблизительно в 700-2300 раз более эффективны ,чем имеющийс в продаже тестолактон. Пред
лагаемые соединени привод т к значи-
тельно лучшему результату лечени .
Ингибированйе in vivo ароматазной активности.
Испытание: подавление гипертрофии матки, вызываемое андростендионом, которое свидедельствует об ингибиро- вании ароматаэы, в незрелых крысах- самках. Результаты приведены в табл. 2.
Таблица 2
лагаемые соединени привод т к значи-
Соединение по примеру
Минимальна пероральна доза, индуцирующа существенное подавление гипертрофии матки, мкг/кг
1.
П р и м е р 2.
а.(1,2,4-Триазолил)-метил - -бензонитрил подвергают взаимодействию с трет.бутилатом кали и 4-фтор- бензонитрилом по методике примера 1
с получением 4- альфа-(4-цианофенил) 1- (1,2 ,%-триазолил) метил -бензонит- рила, т.пл. 181-1 83°С.
б.4-Q-0 ,3,4-триазолил)метил |- -бензонитрил аналогичным образом подвергают взаимодействию с 4-фтор-„ бензонитрилом с получением 4- альфа (4-цианофенил)-1-(1,3,4-триазолил)ме тшЛ-бензонитрила, т.пл.239-243 С.
. Известным методом определ ет зна-
чени 1C So ( т.е. концентрации, при которых обнаруживаетс ингибирова- ние ароматазы в 50%. В случае сравнительного вещества тестолактон (Tealac® , Fludestrin). речь идет об имеющемс в продаже испытанном препарате, который также ингибиру- ет ароматазу и поэтому используетс дл лечени далеко зашедшего рака i груди у женщин в период после наступлени менопаузы. Результаты приведен в табл.1
1а 2а
3 0,3
табл.3.
4 Испытание по Дуннету (Dunnett t-Test); 2р 0,01.
Ингибированйе in vivo ароматазной активности.
Испытание: подавление гипертрофии матки, вызываемое, андростендионом, которое свидетельствует об ингибиро- вании ароматазы, в незрелых крысах- - самках. Результаты приведены в
Таблица 3
Соединение по примеру
Минимальна пероральна доза, индуцирующа существенное подавление гипертрофии матки, мкг/кг
1
1а (гемисук- цианат).
2а
Сравнительное соедине3 0,3
51577695
Продолжение табл.3
г
{
ние 1-Хлор-4- рЈ- ( 4-хло рфе- нил) -1-имида- золилметил бензол
Claims (1)
- Испытание по Дуннетту (Dunnett t-Test); ,01. Формула изоб ретениСпособ получени гетероциклоза- мещенных толунитрилов общей формулыCsNiСоставитель Г.ЖуковаРедактор. А.Мотыль Техред м.Ходанич Корректор Л.ПатайЗаказ 1857Тираж 331ВНИИПИ Государственного комитета по изобретени м и открыти м при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушска наб., д. 4/5Производственно-издательский комбинат Патент, г. Ужгород, ул. Гагарина, 101где R( R2водород;фенил, замещенный циано- группой; W - 1-имидазолил-1-(1,2,4- или1,3,4-)триазолил,или их фармацевтически приемлемых солей , отличающий с. тем, что в щелочных услови х конденси- РУЮТ соединение формулыOK-Nw-cthгде W имеет указанное значение, с п-фторбензонитрилом и целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде соли.Подписное
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/837,489 US4749713A (en) | 1986-03-07 | 1986-03-07 | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1577695A3 true SU1577695A3 (ru) | 1990-07-07 |
Family
ID=25274596
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU874202145A SU1470184A3 (ru) | 1986-03-07 | 1987-03-06 | Способ получени гетероциклозамещенных толунитрилов или их фармацевтических приемлемых солей |
| SU884203990A SU1549478A3 (ru) | 1986-03-07 | 1988-01-18 | Способ получени гетероциклозамещенных толунитрилов или их фармацевтически приемлемых солей |
| SU884203999A SU1577695A3 (ru) | 1986-03-07 | 1988-01-18 | Способ получени гетероциклозамещенных толунитрилов или их фармацевтически приемлемых солей |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU874202145A SU1470184A3 (ru) | 1986-03-07 | 1987-03-06 | Способ получени гетероциклозамещенных толунитрилов или их фармацевтических приемлемых солей |
| SU884203990A SU1549478A3 (ru) | 1986-03-07 | 1988-01-18 | Способ получени гетероциклозамещенных толунитрилов или их фармацевтически приемлемых солей |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4749713A (ru) |
| EP (1) | EP0236940B3 (ru) |
| JP (1) | JPH0755930B2 (ru) |
| KR (1) | KR910000482B1 (ru) |
| AT (1) | ATE94873T1 (ru) |
| BG (4) | BG45700A3 (ru) |
| CA (1) | CA1316928C (ru) |
| CY (1) | CY1905A (ru) |
| CZ (3) | CZ279027B6 (ru) |
| DD (1) | DD264432A5 (ru) |
| DE (2) | DE3787480T2 (ru) |
| DK (1) | DK172190B1 (ru) |
| DZ (1) | DZ1055A1 (ru) |
| ES (1) | ES2059317T3 (ru) |
| FI (1) | FI91857C (ru) |
| HK (1) | HK50296A (ru) |
| HU (1) | HU202843B (ru) |
| IE (1) | IE61101B1 (ru) |
| IL (1) | IL81746A (ru) |
| LU (1) | LU90128I2 (ru) |
| LV (1) | LV5769B4 (ru) |
| MA (1) | MA20888A1 (ru) |
| MC (1) | MC1805A1 (ru) |
| MT (1) | MTP998B (ru) |
| MX (1) | MX5496A (ru) |
| MY (1) | MY102428A (ru) |
| NL (1) | NL970011I2 (ru) |
| NO (2) | NO170277C (ru) |
| PH (1) | PH24159A (ru) |
| PL (2) | PL152025B1 (ru) |
| PT (1) | PT84410B (ru) |
| RO (2) | RO101532B1 (ru) |
| SK (3) | SK279101B6 (ru) |
| SU (3) | SU1470184A3 (ru) |
| TN (1) | TNSN87033A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA871637B (ru) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5112845A (en) * | 1986-03-07 | 1992-05-12 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
| US5352795A (en) * | 1986-03-07 | 1994-10-04 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
| GB8714013D0 (en) * | 1987-06-16 | 1987-07-22 | Ici Plc | (substituted-aralkyl)heterocyclic compounds |
| DE3811574A1 (de) * | 1988-03-31 | 1989-10-19 | Schering Ag | N-substituierte imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE59010171D1 (de) * | 1989-07-14 | 1996-04-11 | Ciba Geigy Ag | Substituierte Benzonitrile |
| DE3926365A1 (de) * | 1989-08-04 | 1991-02-07 | Schering Ag | Cycloalkylenazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate, die diese enthalten sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
| JP2602456B2 (ja) * | 1990-04-12 | 1997-04-23 | 雪印乳業株式会社 | 子宮内膜症治療剤 |
| EP0457716A1 (de) * | 1990-04-20 | 1991-11-21 | Ciba-Geigy Ag | Naphthalinderivate |
| DE4039559A1 (de) * | 1990-12-07 | 1992-06-11 | Schering Ag | Funktionalisierte vinylazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate die diese vinylazole enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
| TW210334B (ru) * | 1990-12-12 | 1993-08-01 | Ciba Geigy Ag | |
| CH683151A5 (de) * | 1991-04-24 | 1994-01-31 | Ciba Geigy Ag | Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus. |
| DE4120107A1 (de) * | 1991-06-14 | 1992-12-17 | Schering Ag | Bicyclisch substituierte vinylimidazole, -triazole und -tetrazole |
| CA2116773C (en) | 1991-09-02 | 2002-12-10 | Minoru Okada | Triazolylated tertiary amine compound or salt thereof |
| US5223539A (en) * | 1991-11-22 | 1993-06-29 | G. D. Searle & Co. | N,n-di-alkyl(phenoxy)benzamide derivatives |
| AU5285593A (en) * | 1992-10-21 | 1994-05-09 | Sankyo Company Limited | Azole compound |
| GB2273704B (en) * | 1992-12-16 | 1997-01-22 | Orion Yhtymae Oy | Triazolyl diaryl selective aromatase inhibiting compounds |
| US5426196A (en) * | 1993-12-22 | 1995-06-20 | Glaxo Inc. | Synthesis of diaryl methanes |
| JP2000505797A (ja) * | 1996-01-30 | 2000-05-16 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | ファルネシル―タンパク質転移酵素の阻害剤 |
| JP2000504014A (ja) * | 1996-01-30 | 2000-04-04 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | ファルネシル―タンパク質転移酵素の阻害剤 |
| US6080870A (en) * | 1996-04-03 | 2000-06-27 | Merck & Co., Inc. | Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors |
| JP2000507585A (ja) * | 1996-04-03 | 2000-06-20 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤 |
| US6063930A (en) * | 1996-04-03 | 2000-05-16 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors |
| AU715658B2 (en) * | 1996-04-03 | 2000-02-10 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US6833373B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-12-21 | G.D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| US6858598B1 (en) | 1998-12-23 | 2005-02-22 | G. D. Searle & Co. | Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| ATE359790T1 (de) | 2001-05-16 | 2007-05-15 | Novartis Pharma Gmbh | Kombination von n- 5- 4-(4-methyl-piperazino- methyl)-benzoylamido -2-methylphenyl -4-(3- pyridil)-2pyrimidine-amin mit einem biphosphonat |
| JP2005515207A (ja) * | 2001-12-11 | 2005-05-26 | エモリー ユニバーシティ | 乳癌の予防において使用するためのビス（シアノフェニル）メチル−トリアゾール |
| CN100593401C (zh) * | 2002-07-30 | 2010-03-10 | 诺瓦提斯公司 | 芳香酶抑制剂和双膦酸酯的组合 |
| GB0217636D0 (en) * | 2002-07-30 | 2002-09-11 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP2004196795A (ja) * | 2002-12-16 | 2004-07-15 | Wyeth | 外部寄生虫駆除剤としてのｎ−フェニル−３−シクロプロピルピラゾール−４−カルボニトリル |
| WO2005047269A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-05-26 | Natco Pharma Limited | A method for the separation of the letrozole precursor 4-‘1-(1,2,4-triazolyl) methyl!benzonitrile from its 1,3,4-triazolyl isomer |
| CN1890221B (zh) * | 2003-12-15 | 2014-07-16 | 沙拉麦斯实验公司 | 1-n-苯基-氨基-1h-咪唑衍生物和含有它们的医药组合物 |
| JP2008516005A (ja) * | 2005-07-06 | 2008-05-15 | シコール インコーポレイティド | レトロゾールの改良された調製方法 |
| GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
| US20090082413A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched letrozole |
| EP2558098A2 (en) | 2010-04-16 | 2013-02-20 | Novartis AG | Treatment of endocrine resistant breast cancer |
| CN103298795A (zh) * | 2010-08-27 | 2013-09-11 | 基因里克斯(英国)有限公司 | 用于制备来曲唑的纯中间体 |
| WO2013036563A1 (en) * | 2011-09-08 | 2013-03-14 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising an aromatase inhibitor |
| CA2871359A1 (en) | 2012-06-08 | 2013-12-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Mutant selectivity and combinations of a phosphoinositide 3 kinase inhibitor compound and chemotherapeutic agents for the treatment of cancer |
| AU2014307633A1 (en) | 2013-08-14 | 2016-02-11 | Novartis Ag | Combination therapy for the treatment of cancer |
| AR104068A1 (es) | 2015-03-26 | 2017-06-21 | Hoffmann La Roche | Combinaciones de un compuesto inhibidor de fosfoinosítido 3-cinasa y un compuesto inhibidor de cdk4/6 para el tratamiento del cáncer |
| GB201614179D0 (en) | 2016-08-19 | 2016-10-05 | Mereo Biopharma 2 Ltd | Dosage regimen for the treatment of endometriosis |
| KR20210035211A (ko) | 2018-07-23 | 2021-03-31 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Pi3k 저해제인 gdc-0077로 암을 치료하는 방법 |
| EP3863618A1 (en) | 2018-10-08 | 2021-08-18 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of treating cancer with pi3k alpha inhibitors and metformin |
| TW202133857A (zh) | 2019-12-03 | 2021-09-16 | 美商建南德克公司 | 用於乳癌治療之組合療法 |
| CA3204489A1 (en) | 2020-12-11 | 2022-06-16 | Genentech, Inc. | Combination therapies for treatment of her2 cancer |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3290281A (en) * | 1963-07-18 | 1966-12-06 | Weinstein Julius | Photochromic nitrobenzylpyridines |
| US3397273A (en) * | 1966-02-18 | 1968-08-13 | Lilly Co Eli | Controlling phytopathogenic fungi on plants with 3-pyridyl methane derivatives |
| GB1170188A (en) * | 1967-09-15 | 1969-11-12 | Bayer Ag | N-trityl-imidazoles and salts and uses thereof |
| DE1670976B2 (de) * | 1968-01-29 | 1976-07-22 | N-trityl-imidazole | |
| DE1908991B2 (de) * | 1969-02-22 | 1977-05-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Alpha, alpha-disubstituierte n- benzylimidazole und deren salze |
| BR6915465D0 (pt) * | 1969-03-07 | 1973-01-04 | Bayer Ag | Processo para preparar n-benzimidazois substituidos na posicao alfa por heterociclos penta-membrados com atividade antimicotica |
| DE2007794A1 (de) * | 1970-02-20 | 1971-09-02 | Farbenfabriken Bayer Aktiengesell schaft, 5090 Leverkusen | Fungizide Mittel |
| DE2009020C3 (de) * | 1970-02-26 | 1979-09-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von N-(l,l,l-trisubstituierten)-Methylazolen |
| US3764690A (en) * | 1972-03-03 | 1973-10-09 | Bayer Ag | Substituted n-benzylimidazoles as antimycotic agents |
| US3927017A (en) * | 1974-06-27 | 1975-12-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-({62 -Aryl-{62 -R-ethyl)imidazoles |
| DE2628152C2 (de) * | 1976-06-23 | 1985-03-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Fungizide und nematizide Mittel |
| DE2732531A1 (de) * | 1977-07-19 | 1979-02-01 | Hoechst Ag | Imidazolcarbonsaeuren und deren derivate |
| DE2735314A1 (de) * | 1977-08-05 | 1979-02-22 | Basf Ag | Alpha-azolylsulfide und deren derivate |
| US4431815A (en) * | 1977-08-26 | 1984-02-14 | Burroughs Wellcome Co. | 1-[3-(2,4-Dichlorophenyl)propyl]imidazole and salts thereof |
| DE2862340D1 (en) * | 1978-02-01 | 1983-11-24 | Wellcome Found | Imidazole derivatives and salts thereof, their synthesis, and pharmaceutical formulations thereof |
| DE2808086A1 (de) * | 1978-02-24 | 1979-08-30 | Bayer Ag | Substituierte diphenyl-imidazolyl- methane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2821829A1 (de) * | 1978-05-19 | 1979-11-22 | Basf Ag | Mittel zur regulierung des pflanzenwachstums |
| JPS55313A (en) * | 1978-06-13 | 1980-01-05 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | Imidazole derivative |
| DE2847441A1 (de) | 1978-11-02 | 1980-05-22 | Basf Ag | Imidazol-kupferkomplexverbindungen |
| DK157860C (da) * | 1979-06-07 | 1990-07-30 | Shionogi & Co | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylimidazolderivater samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
| US4281141A (en) * | 1980-05-30 | 1981-07-28 | Eli Lilly And Company | 3-(Imidazol-4-yl)-2-phenylpropanenitriles |
| US4617307A (en) * | 1984-06-20 | 1986-10-14 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors |
| US4562199A (en) * | 1983-08-11 | 1985-12-31 | Thorogood Peter B | Imidazole derivatives, compositions and use |
| EP0149976A3 (de) * | 1983-12-30 | 1986-12-10 | Ciba-Geigy Ag | Substituierte Imidazole |
| US4801594A (en) * | 1984-06-18 | 1989-01-31 | Eli Lilly And Company | Aromatase inhibitors |
| US4605661A (en) * | 1984-06-18 | 1986-08-12 | Eli Lilly And Company | Aromastase inhibiting α,α-diarylimidazole-4(5)-propionitriles, α,α-diarylimidazole-4(5)-propionamides, and 4(5)-(2,2-diarylethyl)imidazoles |
| US4755526A (en) * | 1984-06-18 | 1988-07-05 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting aromatase |
| US4766140A (en) * | 1984-06-18 | 1988-08-23 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting aromatase |
| US4602025A (en) * | 1984-06-18 | 1986-07-22 | Eli Lilly And Company | Aromatase inhibitors |
-
1986
- 1986-03-07 US US06/837,489 patent/US4749713A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-03-02 FI FI870903A patent/FI91857C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-03-03 DD DD87300415A patent/DD264432A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-03 IL IL81746A patent/IL81746A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-03-04 DZ DZ870031A patent/DZ1055A1/fr active
- 1987-03-05 MC MC871874A patent/MC1805A1/xx unknown
- 1987-03-05 RO RO1987134373A patent/RO101532B1/ro unknown
- 1987-03-05 CA CA000531185A patent/CA1316928C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-05 PT PT84410A patent/PT84410B/pt unknown
- 1987-03-05 CY CY190587A patent/CY1905A/xx unknown
- 1987-03-05 BG BG81514/87A patent/BG45700A3/xx unknown
- 1987-03-05 PL PL1987280247A patent/PL152025B1/pl unknown
- 1987-03-05 EP EP87103099A patent/EP0236940B3/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-05 PL PL1987264460A patent/PL151490B1/pl unknown
- 1987-03-05 MA MA21124A patent/MA20888A1/fr unknown
- 1987-03-05 HU HU87952A patent/HU202843B/hu unknown
- 1987-03-05 DE DE87103099T patent/DE3787480T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-05 DE DE1997175016 patent/DE19775016I2/de active Active
- 1987-03-05 RO RO1987134372A patent/RO101533B1/ro unknown
- 1987-03-05 BG BG78756A patent/BG46598A3/xx unknown
- 1987-03-05 AT AT87103099T patent/ATE94873T1/de active
- 1987-03-05 BG BG81515/87A patent/BG45701A3/xx unknown
- 1987-03-05 ES ES87103099T patent/ES2059317T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-06 CZ CS877367A patent/CZ279027B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-03-06 SK SK1512-87A patent/SK279101B6/sk unknown
- 1987-03-06 JP JP62050446A patent/JPH0755930B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-06 SK SK7368-87A patent/SK279103B6/sk unknown
- 1987-03-06 IE IE57587A patent/IE61101B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-03-06 KR KR1019870002004A patent/KR910000482B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-03-06 SK SK7367-87A patent/SK279102B6/sk unknown
- 1987-03-06 TN TNTNSN87033A patent/TNSN87033A1/fr unknown
- 1987-03-06 PH PH34986A patent/PH24159A/en unknown
- 1987-03-06 DK DK117687A patent/DK172190B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-03-06 CZ CS871512A patent/CZ279026B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-03-06 ZA ZA871637A patent/ZA871637B/xx unknown
- 1987-03-06 SU SU874202145A patent/SU1470184A3/ru active
- 1987-03-06 CZ CS877368A patent/CZ279028B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-03-06 NO NO870937A patent/NO170277C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-03-06 MT MT998A patent/MTP998B/xx unknown
- 1987-03-06 MY MYPI87000247A patent/MY102428A/en unknown
- 1987-03-06 MX MX549687A patent/MX5496A/es unknown
-
1988
- 1988-01-18 SU SU884203990A patent/SU1549478A3/ru active
- 1988-01-18 SU SU884203999A patent/SU1577695A3/ru active
-
1993
- 1993-11-11 BG BG98212A patent/BG61204B2/bg unknown
-
1996
- 1996-03-21 HK HK50296A patent/HK50296A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-18 LV LV960274A patent/LV5769B4/xx unknown
-
1997
- 1997-03-03 NL NL970011C patent/NL970011I2/nl unknown
- 1997-08-20 LU LU90128C patent/LU90128I2/fr unknown
-
1998
- 1998-03-04 NO NO1998010C patent/NO1998010I1/no unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.: Хими , 1968, с.763. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1577695A3 (ru) | Способ получени гетероциклозамещенных толунитрилов или их фармацевтически приемлемых солей | |
| SU878195A3 (ru) | Способ получени замещенных производных N-/феноксиалкил/имидазола или их солей | |
| SU1277894A3 (ru) | Способ получени 3-/1-имидазолилалкил/индолов или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
| US4554280A (en) | Pyridyl methyl thio or sulfinyl indeno(5,6-d)imidazoles | |
| US9126962B2 (en) | Substituted phenylcarbamoyl alkylamino arene compounds and N,N′-BIS-arylurea compounds | |
| US4532331A (en) | 1-Benzyl-2-aminomethyl imidazole derivatives | |
| JPH05186431A (ja) | Ｎ−置換ヘテロ環誘導体、製法および医薬組成物 | |
| AU2005229459B2 (en) | Therapeutic agents | |
| SU1110381A3 (ru) | Способ получени производных имидазолилфениламидина | |
| SU1241986A3 (ru) | Способ получени производных бензамида,их гидрохлоридов или оптических изомеров | |
| DE2112349A1 (de) | Di- und tri-substituierte Imidazole | |
| EP0687256B1 (de) | Hydroxymethylfurazancarbonsäurederivate und ihre verwendung in der behandlung von kardiovaskulären erkrankungen | |
| US5225410A (en) | Triazolyl hydrazide derivatives | |
| JP2003516975A (ja) | ３−アミノ−１−フェニル−１ｈ−［１，２，４］トリアゾールの新規な分岐状置換アミノ誘導体、それらの製造法およびそれらを含む医薬組成物 | |
| US5523310A (en) | 1,2,3-triazole derivatives | |
| EP0131973B1 (en) | New amidine derivatives of 2-substituted 4-phenilimidazole | |
| JPS6252740B2 (ru) | ||
| US4985427A (en) | Triazine derivatives | |
| AU597600B2 (en) | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
| EP0083729B1 (de) | Substituierte 1-Benzoyl-2-phenylimino-imidazolidine, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2340217C2 (de) | 3-Benzoylthiophene, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP0457716A1 (de) | Naphthalinderivate | |
| NO137727B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive 1-fenyl-3-hydroksy-3-metyltriazener | |
| SU1080744A3 (ru) | Способ получени производных бензодиазепина | |
| CA1193606A (en) | Substituted phenylpyrazole derivatives, process for their preparation, medicaments based therein, and their use |