CZ279027B6 - Process for preparing tolunitriles substituted by heterocyclic radical - Google Patents

Process for preparing tolunitriles substituted by heterocyclic radical Download PDF

Info

Publication number
CZ279027B6
CZ279027B6 CS877367A CS736787A CZ279027B6 CZ 279027 B6 CZ279027 B6 CZ 279027B6 CS 877367 A CS877367 A CS 877367A CS 736787 A CS736787 A CS 736787A CZ 279027 B6 CZ279027 B6 CZ 279027B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compounds
alkyl
cyanophenyl
compound
Prior art date
Application number
CS877367A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Mathews Bowman
Ronald Edward Steele
Leslie Johnston Browne
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25274596&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ279027(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of CS8707367A2 publication Critical patent/CS8707367A2/cs
Publication of CZ279027B6 publication Critical patent/CZ279027B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

(57) Anotace:
Popisují se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená Cl-4alkyl, fenyl, jenž je substituován kyanoskuplnou nebo trifluormethylovou skupinou nebo znamená fenylCl-4alkyl, přičemž fenylový kruh je popřípadě substituován kyanoskuplnou nebo hydroxyskupinou, W představuje 1-imidazolyl, 1-(1,2,4nebo l,3,4)-trlazolyl nebo 3-pyridyl, jakož i jejich farmaceuticky použitelné soli a jejich optické lsomery. Sloučeniny obecného vzorce I se vyrábějí kondenzací sloučeniny obecného vzorce XI se sloučeninami obecného vzorce R2-X, kde X znamená reaktivní funkční skupinu, výhodně halogen a R2 má výše uvedený význam, za bázických podmínek, s následujícím případným převedením volné sloučeniny na sůl a/nebo převedením soli na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl a/nebo rozštěpením racemátu sloučeniny na optické lsomery. Vyráběné sloučeniny se mohou používat jako léčiva.
Tolunitrily substituované heterocyklickým zbytkem
Oblast techniky
Vynález se týká nových tolunitrilů, které jsou v poloze a substituovány heterocyklickým zbytkem a způsobu jejich výroby. Vyráběné sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat jako léčiva.
Podstata vynálezu
Bylo zjištěno, že tolunitrily substituované heterocyklickým zbytkem obecného vzorce I
W-C (I)
R2 ve kterém znamená atom vodíku,
R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, která je substituována kyanoskupinou nebo trifluormethylovou skupinou nebo znamená fenylalkylovou skupinu, s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž fenylový kruh je popřípadě substituován hydroxyskupinou nebo kyanoskupinou,
W znamená 1-imidazolylovou skupinu, 1-(1,2,4- nebo 1,3,4)-triazolylovou skupinu nebo 3-pyridylovou skupinu, jakož i farmakologicky použitelné soli těchto sloučenin nebo optické isomery těchto sloučenin mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat jako léčiva.
Předmětem ochrany jsou uvedené sloučeniny obecného vzorce I, stejně jako farmakologicky použitelné soli těchto sloučenin a optické isomery těchto sloučenin. Předmětem ochrany je dále popsaný způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, jakož i jejich farmakologicky použitelných solí a optických isomerů.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu, které obsahují asymetrický atom uhlíku se vyskytují jako racemáty a jejich R- a S-enantiomery. Předložený vynález zahrnuje také tyto formy, tj. diastereoisomery a jejich směsi, pokud jsou přítomny dva nebo je přítomno více center asymetrie, stejně jako geometrické isomery, například
-1CZ 279027 B6 cis- a trans-isomery, pokud je v molekule přítomna dvojná vazba. Předložený vynález též zahrnuje způsob výroby takovýchto forem.
Alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku se rozumí například ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina nebo výhodně methylová skupina.
Farmaceuticky použitelnými solemi jsou adiční soli s obvyklými kyselinami, například minerálními kyselinami, jako s chlorovodíkovou kyselinou, sírovou kyselinou nebo fosforečnou kyselinou, nebo s organickými kyselinami, například s alifatickými nebo aromatickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, například s octovou kyselinou, propionovou kyselinou, jantarovou kyselinou, glykolovou kyselinou, mléčnou kyselinou, jablečnou kyselinou, vinnou kyselinou, citrónovou kyselinou, askorbovou kyselinou, maleinovou kyselinou, fumarovou kyselinou, hydroxymaleinovou kyselinou, pyrohroznovou kyselinou, fenyloctovou kyselinou, benzoovou kyselinou, 4-aminobenzoovou kyselinou, anthranilovou kyselinou, 4-hydroxybenzoovou kyselinou, salicylovou kyselinou, 4-aminosalicylovou kyselinou, pamoovou kyselinou, glukonovou kyselinou, nikotinovou kyselinou, methansulfonovou kyselinou, ethansulfonovou kyselinou, halogenbenzensulfonovou kyselinou, toluensulfonovou kyselinou, naftalensulfonovou kyselinou, sulfanilovou kyselinou nebo s cyklohexylsulfamovou kyselinou; jakož i s aminokyselinami, jako například s argininem a lysinem. Sloučeniny obecného vzorce I vyráběné podle tohoto vynálezu, které obsahují kyselé zbytky, jako například volnou karboxyskupinu, mohou tvořit rovněž farmaceuticky použitelné soli s kovy nebo amoniové soli, jako jsou soli s alkalyckými kovy nebo soli s kovy alkalických zemin, například soli sodní, draselné, hořečnaté nebo vápenaté, jakož i amoniové soli, které se tvoří s amoniakem nebo s vhodnými organickými aminy.
Sloučeniny obecného vzorce I vyráběné podle tohoto vynálezu mají cenné farmakologické vlastnosti. Tak například jsou tyto sloučeniny použitelné jako inhibitory aktivity aromatázy a inhibitory biósyntézy estrogenu u savců a k léčení těchto citlivých stavů. Tyto sloučeniny inhibují metabolickou přeměnu androgenů na estrogeny u savců. Proto lze sloučenin podle vynálezu použít například k léčení gynekomastie, tj. zbytnění mužské prsní žlázy v důsledku hormonálních vlivů, inhibováním aromatizace steroidů u samčích jedinců trpících přecitlivělostí na tento stav. Kromě toho jsou sloučeniny vyráběné podle vynálezu použitelné například při léčení chorob závislých na estrogenu u samičích exemplářů savců, například při léčení rakoviny prsu žen, závislé na estrogenu, zvláště u žen v období po skončení přechodu, zbrzděním biosyntézy estrogenu.
Tyto účinky lze demonstrovat pokusy in vitro nebo pokusy na zvířatech in vivo, výhodně za použití savců, jako například morčat, myší, krys, koček, psů nebo opic. Aplikovaná dávka se může pohybovat v rozmezí mezi asi 0,001 a 30 mg/kg, zejména mezi asi 0,001 a 5 mg/kg.
Inhibiční účinek sloučenin vyráběných podle vynálezu na aktivitu aromatázy in vitro lze prokázat například následujícím způsobem: z lidské placenty se připraví mikrosomální frakce metodou, která v podstatě odpovídá metodě popsané Thompsonem Siite-2CZ 279027 B6 rim, J. Biol. Chem. 249, 5364 (1974). Takto získaný mikrosomální přípravek se lyofilizuje a skladuje při teplotě -40 °C. Pokus se v podstatě provádí tak, jak popisují Thompson a Siiteri. Hodnoty IC5Q lze zjistit graficky jako koncentraci testované sloučeniny, při které je snížena aromatizace androstendionů na estrony o 50 % kontrolní hodnoty. Sloučeniny vyráběné podle tohoto vynálezu jsou účinné při koncentracích kolem ΙΟ-9 M nebo výše.
Inhibiční účinek sloučenin vyráběných podle tohoto vynálezu na aktivitu aromatázy in vivo lze demonstrovat například měřením inhibice syntézy estrogenu u krysy. Inhibice syntézy estrogenu, udávající inhibici aromatázy, se vypočítá z obsahu estrogenu ve vaječníku u ošetřených zvířat a ze srovnání s kontrolními zvířaty. Sloučeniny vyráběné podle předloženého vynálezu inhibují syntézu estrogenu v dávce asi 3 μg/kg p.o. nebo vyšší u samičích exemplářů krysy.
Inhibice aktivity aromatázy in vivo se může rovněž například určit následujícím způsobem: nedospělým samicím krysy se jednou denně po dobu 4 dnů podává androstendion (30 mg/kg) subkutánně, a to samotný a společně s inhibitorem aromatázy (orálně nebo subkutánně) za současného sledování pokusných zvířat. Po čtvrté aplikaci se krysy usmrtí a jejich děloha se vyjme a stanoví se její hmotnost. Inhibici aromatázy lze zjistit stanovením rozsahu hypertrofie dělohy v důsledku samotného androstendionů a potlačením tohoto jevu současným podáním inhibitoru aromatázy.
Výsledky tohoto testu jsou pro některé ze sloučenin vyráběných podle vynálezu, uvedeny v následující tabulce:
Tabulka
x) sloučenina minimální perorální dávka, která způsobuje podle vyná- významné potlačení hypertrofie dělohy lezu. ^g/kg)
A 3
B 30
A - 4-[a-(4-kyanfenyl)-1-imidazolylmethylJbenzonitril-hemisukcinát
B - 4-[a-(3-pyridyl)-1-imidazolylmethyl]benzonitril-sulfát
x)
Dunnettův t-test (2P < 0,01)
Protinádorovou účinnost, zvláště u nádorů závislých na estrogenu, lze ilustrovat pokusy in vivo, například u nádorů mléčné žlázy, které byly vyvolány dimethylbenzanthracenem (DMBA) u samic krys (Sprague-Dawley) [srov. Proč. Soc. Exp. Biol. Med. 160, 296 - 301 (1979)]. Sloučeniny vyráběné postupem podle tohoto vynálezu způsobují ústup existujících nádorů a potlačují vznik nových nádorů při denní dávce asi 0,1 mg/kg p.o. nebo vyšší.
-3CZ 279027 B6
Dále pak sloučeniny vyráběné postupem podle tohoto vynálezu jsou v podstatě bez inhibiční aktivity na štěpení postranního řetězce cholesterolu a při dávkách účinných na inhibici aromatázy nezpůsobují hypertrofii nadledvinek.
Vzhledem ke svým farmakologickým vlastnostem jsou - jako selektivní inhibitory aromatázy - sloučeniny vyráběné podle tohoto vynálezu použitelné k inhibici biosyntézy estrogenů u savců, jakož i k léčení poruch závislých na estrogenech, jako nádorů mléčné žlázy (prsu), endometriosy, předčasného porodu a endometriálních nádorů u samičích jedinců, stejně jako gynekomastie u samčích jedinců.
Sloučeniny obecného vzorce I
(I), ve kterém
R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, která je substituována kyanoskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž fenylový kruh je popřípadě substituován kyanoskupinou nebo hydroxyskupinou, a
W znamená 1-imidazolylový zbytek, 1-(1,2,4- nebo l,3,4)triazolylový nebo 3-pyridylový zbytek, jakož i farmaceuticky použitelné soli těchto sloučenin nebo optické isomery těchto sloučenin jsou novými látkami.
Z těchto nových sloučenin jsou zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, která je substituována kyanoskupinou nebo trifluormethylovou skupinou nebo znamená fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž fenylový kruh je popřípadě substituován kyanoskupinou nebo hydroxyskupinou, a
W znamená 1-imidazolylovou skupinu, jakož i jejich farmaceuticky použitelné soli nebo jejich optické isomery.
Dalšími výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce II
-4CZ 279027 B6
ve kterém
R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, která je substituována kyanoskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, nebo znamená fenylalkylovou skupinu s 1 ž 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž fenylový kruh je popřípadě substituován kyanoskupinou nebo hydroxyskupinou, jakož i jejich farmaceuticky použitelné soli a optické isomery.
Zvláště výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém
R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, která je substituována kyanoskupinou nebo trifluormethylovou skupinou nebo znamená benzylovou skupinu, která je popřípadě substituována kyanoskupinou nebo hydroxyskupinou, jakož i jejich farmaceuticky použitelné soli a jejich optické isomery.
Zvláště výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém
R2 znamená fenylovou skupinu, která je substituována kyanoskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, nebo znamená benzylovou skupinu, která je popřípadě substituována ve fenylovém kruhu kyanoskupinou nebo hydroxyskupinou.
Mezi obzvláště výhodné patří sloučeniny obecného vzorce III
(III), ve kterém
R2 znamená p-kyanbenzylovou skupinu nebo p-kyanfenylovou skupinu, jakož i jejich farmaceuticky použitelné soli a jejich opticky aktivní isomery.
-5CZ 279027 B6
Výhodné jsou dále sloučeniny obecného vzorce V
ve kterém
R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, která je substituována kyanoskupinou nebo trifluormethylovou skupinou nebo benzylovou skupinu, která je popřípadě substituována ve fenylovém kruhu kyanoskupinou nebo hydroxyskupinou, jakož i jejich farmaceuticky použitelné soli nebo jejich optické isomery.
Obzvláště výhodně se připravují sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém
R2 znamená p-kyanbenzylovou skupinu nebo p-kyanfenylovou skupinu, jakož i farmaceuticky upotřebitelné soli a optické isomery těchto sloučenin.
Dále se postupem podle předloženého vynálezu výhodně připravují sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém W znamená 3-pyridylovou skupinu, zejména pak sloučeniny obecného vzorce VI
ve kterém
R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, která je substituována kyanoskupinou nebo trifluormethylovou skupinou nebo znamená benzylovou skupinu, která je popřípadě substituována ve fenylovém kruhu kyanoskupinou nebo hydroxyskupinou, jakož i farmaceuticky upotřebitelné soli těchto sloučenin nebo optické isomery těchto sloučenin.
Obzvláště výhodnými jsou pak sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém
R2 znamená p-kyanbenzylovou skupinu nebo p-kyanfenylovou skupinu ,
-6CZ 279027 B6 jakož i farmaceuticky upotřebitelné soli těchto sloučenin nebo optické isomery těchto sloučenin.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém je skupina obecného vzorce
vázána v para-poloze vůči kyanoskupině.
Především pak se postupem podle vynálezu připravují sloučeniny popsané v příkladech provedení a farmaceuticky upotřebitelné soli těchto sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky upotřebitelné soli nebo optické isomery těchto sloučenin se podle tohoto vynálezu připravují tím, že se za bázických podmínek kondenzují sloučeniny obecného vzorce XI (XI), ve kterém w-ch2 má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce XII
(XII), ve kterém znamená reaktivní funkční skupinu, výhodně atom halogenu a
R2 má shora uvedený význam, načež se popřípadě volná sloučenina převede na sůl nebo/a sůl se převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl nebo/a získaný racemát se rozštěpí na optické isomery.
Kondenzace postupem podle tohoto vynálezu se provádí postupy obecně známými k odstranění například atomu halogenu, alkyl- nebo arylsulfonyloxyskupiny jako odštěpitelné skupiny, například nejprve za vzniku karbaniontu v přítomnosti silné báze, jako lithiumdiisopropylamidu, hydridu alkalického kovu, alkoxidu alkalického kovu, jako terc.butoxidu draselného nebo silně bázického terciárního aminu, jako 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-enu, výhodně v inertní atmosféře, například pod atmosférou dusíku, a v polár
-7CZ 279027 B6 ním rozpouštědle, jako v dimethylformamidu.
Za účelem výroby sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená p-kyanfenylovou skupinu, se používá jako vhodného reaktivního derivátu p-fluorbenzonitrilu.
Sloučeniny obecného vzorce I získané podle shora popsaných postupů podle vynálezu, lze přeměnit na jiné sloučeniny obecného vzorce I o sobě známými metodami a dále blíže ilustrovanými metodami .
Pokud není výslovně uvedeno jinak, provádějí se shora uvedené reakcé výhodně v inertním, výhodně v bezvodém rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, například v amidu karboxylové kyseliny, například ve formamidu, například dimethylformamidu, halogenovém uhlovodíku, například methylenchloridu nebo chloroformu, ketonu, například acetonu, cyklickém etheru, například tetrahydrofuranu, esteru, například ethylacetátu, nebo nitrilu, například acetonitrilu, nebo v jejich směsi, popřípadě při snížené nebo zvýšené teplotě, například při teplotách v rozmezí od přibližně -50 °C do přibližně +150 °C, výhodně při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu reakční směsi a popřípadě pod atmosférou inertního plynu, například pod atmosférou dusíku, a zejména při atmosférickém tlaku. Pokud je to žádoucí, provádějí se shora uvedené postupy po předchozí vhodné ochraně všech potenciálně rušících reaktivních funkčních skupin, jak je ilustrováno shora a v příkladech provedení.
Jako výchozích látek se výhodně používá ve shora uvedených reakcích takových sloučenin, které vedou ke sloučeninám, které byly shora označeny jako výhodné.
V závislosti na výběru výchozích látek a metodách se mohou nové sloučeniny získávat ve formě některého z možných isomerů nebo jejich směsí, například ve formě čistých geometrických isomerů (cis- nebo trans-isomerů), jakož i ve formě čistých optických isomerů (jako antipody), nebo ve formě směsi optických isomerů, jako například racemátů nebo ve formě směsi geometrických isomerů.
V případě geometrických nebo diastereoisomerních směsí shora uvedených sloučenin lze uvedené směsi rozdělit na jednotlivé racemické nebo opticky aktivní isomery známými metodami, jako například frakční destilací, krystalizací nebo/a chromatografií.
Racemické produkty nebo bázické meziprodukty lze rozštěpit na optické antipody, například rozdělením jejich diastereoisomerních solí, například frakční krystalizací D- nebo L-tartrátů, -dibenzoyltartrátů, -mandlátů nebo -kafrsulfonátů.
Některé kyselé meziprodukty nebo produkty lze rozštěpit rozdělením solí například D- a L- solí s α-methylbenzylaminem, cinchonídinem, cinchoninem, chininem, efedrinem, dehydroabietylaminem, brucinem nebo strychninem sloučenin obsahujících skupinu tvořící adiční sůl.
-8CZ 279027 B6
Výhodně se izoluje účinnější z antipodů sloučenin podle tohoto vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I se postupem podle vynálezu získávají ve volné formě nebo ve formě svých solí. Získanou bází lze přeměnit na odpovídající adiční sůl, výhodně za použití farmaceuticky upotřebitelné kyseliny nebo anexu. Získanou sůl lze naopak převést na odpovídající volnou bázi, například za použití silné báze, jako hydroxidu kovu nebo hydroxidu amonného, nebo jiné bázické soli, například hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu, nebo katexu. Tyto nebo další soli, jako například pikráty, lze rovněž použít k čištění získaných bázických sloučenin. Báze se přitom převádějí na soli. Vzhledem k úzkému vztahu mezi volnými sloučeninami a sloučeninami ve formě svých solí, se pod sloučeninou podle smyslu rozumí rovněž odpovídající sůl, pokud je podle okolností možné nebo vhodné.
Sloučeniny, včetně svých solí, se mohou rovněž připravovat ve formě svých hydrátů, nebo mohou obsahovat v molekule další rozpouštědla, kterých bylo použito ke krystalizaci.
Farmaceutickými přípravky podle tohoto vynálezu jsou farmaceutické přípravky vhodné pro enterální, jako orální nebo rektální, transdermální a parenterální aplikaci savcům, které obsahují účinné množství farmakologicky účinné sloučeniny obecného vzorce I, nebo II, III, V nebo VI nebo farmakologicky účinné soli těchto sloučenin, a to samotné nebo v kombinaci s jedním nebo s několika farmaceuticky použitelnými nosnými látkami.
Farmakologicky účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou vhodné pro výrobu farmaceutických přípravků, které obsahují účinné množství těchto látek ve směsi s pomocnými látkami nebo nosnými látkami vhodnými bud’ pro enterální nebo parenterální aplikaci. Výhodné jsou tablety a želatinové kapsle obsahující účinnou složku spolu s a) ředidly, například s laktózou, dextrózou, sacharózou, mannitolem, sorbitolem, celulózou nebo/a glycinem; b) lubrikátořy, například se silikou, mastkem, stearovou kyselinou, hořečnatou nebo vápenatou solí stearové kyseliny nebo/a polyethylenglykolem; pro tablety rovněž c) pojidly, například s křemičitanem hlinito-hořečnatým, škrobovou pastou, želatinou, tragantem, methylcelulózou, sodnou soli karboxymethylcelulózy nebo/a polyvinylpyrrolidonem; pokud je to žádoucí d) s látkami usnadňujícími rozpad, jako například se škrobem, agarem, alginovou kyselinou nebo s její sodnou solí, nebo se šumivými směsmi; nebo/a e) například s absorbenty, barvivý, aromatickými příchutěmi a sladidly.
Injekční přípravky jsou výhodně vodné isotonické roztoky nebo suspenze. Čípky se výhodně připravují z emulzí nebo suspenzí tuků. Uvedené přípravky se mohou sterilizovat nebo/a mohou obsahovat pomocné látky, jako například konzervační prostředky, stabilizátory, smáčedla nebo emulgátory, pomocná rozpouštědla, soli k regulaci osmotického tlaku nebo/a pufry. Navíc mohou tyto přípravky obsahovat také další terapeuticky cenné látky. Uvedené přípravky se připravují běžnými způsoby míšení, granulace nebo povlékání a obsahují zejména asi 1 až 50 % účinné složky.
-9CZ 279027 B6
Aplikovaná dávka účinné sloučeniny závisí na druhu teplokrevného živočicha (savce), na tělesné hmotnosti, stáří a individuálním stavu, jakož i na způsobu aplikace. Jednotková dávka pro savce o hmotnosti asi 50 až 70 kg se může pohybovat mezi asi 5 a 100 mg účinné složky.
Vhodné přípravky pro transdermální aplikaci obsahují účinné množství sloučeniny vzorce I nebo sloučenin obecných vzorců II až VI spolu s nosnou látkou; výhodnými nosnými látkami jsou absorbovatelná farmaceuticky použitelná rozpouštědla, která usnadňují prostup účinné látky pokožkou. Transdermální aplikační formy jsou představovány obvazem obsahujícím vložku, zásobník s obsahem účinné sloučeniny, popřípadě s nosnou látkou, popřípadě s mezistěnou k uvolňování řízeného množství sloučeniny na pokožku při řízeném a předem stanoveném množství po delší časový úsek, jakož i prostředek k upevnění aplikační formy na kůži.
Následující příklady slouží k bližší ilustraci postupu podle vynálezu, avšak v žádném směru rozsah vynálezu neomezují. Teploty jsou udávány ve stupních Celsia. Pokud není uvedeno jinak, provádí se veškerá odpařování za sníženého tlaku, zvláště za tlaku mezi asi 2000 a 13 000 Pa. Struktura konečných produktů, meziproduktů a výchozích látek je potvrzena analytickými metodami, jako například mikroanalýzou a spektroskopickými údaji (například údaj i hmotového spektra, IC spektra a NMR spektra).
Příklad 1
a) Suspenze 61,6 g terc.butoxidu draselného v 500 ml dimethylformamidu se míchá za chlazení na -10 “C (na lázni tvořené směsí soli a ledu) a přidá se k ní 45,6 g 4-(1-imidazolylmethyl)benzonitrilu ve 250 ml dimethylformamidu tak, aby reakční teplota zůstávala stále pod teplotou 0 °C. Výsledný roztok se míchá při teplotě 0 “C po dobu 30 minut a pak se k němu přidá roztok 38,3 g 4-fluorbenzonitrilu ve 100 ml dimethylformamidu za udržování reakční teploty pod 5 °C. Po 0,75 hodině se reakční směs zneutralizuje na pH 7 přidáním dostatečného množství 3N roztoku chlorovodíkové kyseliny a převážná část rozpouštědel se potom odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se zředí 500 ml vody a surový produkt se extrahuje třikrát vždy 200 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se dále extrahuji třikrát, vždy 150 ml 3N roztoku chlorovodíkové kyseliny, po promytí kyselých extraktů 100 ml ethylacetátu se roztok zalkalizuje (na pH 8) pomocí 6N roztoku hydroxidu amonného a produkt se znovu extrahuje třikrát 150 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým, odbarví se působením aktivního uhlí a potom se odpaří. Takto se získá ve formě oleje surový 4-[a-(4-kyanfenyl)-l-imidazolylmethyl]benzonitril. Tento surový produkt se rozpustí ve 250 ml isopropylalkoholu a horký roztok se míchá s 14,4 g jantarové kyseliny. Zředěním 100 ml diethyletheru a mícháním při teplotě místnosti se oddělí hemisukcinát. Tato sůl se odfiltruje, promyje se malým množstvím studeného isopropylalkoholu a potom se vysuší na vzduchu. Získá se 4-[a-(4-kyanfenyl)-1-imidazolylmethylJbenzonitril-hemisukcinát o teplotě tání 149 až 150 °C. Hemifumarát taje při teplotě 157 až 158 °C.
-10CZ 279027 B6
Analogickým způsobem se připraví následující sloučeniny:
b) 4-[a-(2-kyanfenyl)-1-imidazolylmethylJbenzonitril, IČ spektrum (CN) 2240 cm1;
M/e 3 84;
hydrochlorid (hygroskopický) taje při 90 °C (rozklad);
c) 4-[a-(4-trifluormethylfenyl)-1-imidazolylmethylJbenzonitril, IČ spektrum (CN) 2232 cm-1;
M/e 327; hydrochlorid (hygroskopický) taje při 100 °C (rozklad).
Příklad 2
a) Roztok n-butyllithia (25 ml, 2,1M roztok v hexanu, 0,0525 mol) se přikape pod atmosférou dusíku v roztoku 5,6 g diisopropylaminu ve 100 ml tetrahydrofuranu, který se udržuje na teplotě -20 °C. Tento studený roztok se potom přikape k roztoku 9,15 g 4-(1-imidazolylmethyl)benzonitrilu ve 250 ml tetrahydrofuranu, který se udržuje na teplotě -50 °C v průběhu přidávání a potom ještě po dobu 30 minut. Ochlazený roztok se pak přidá k roztoku 7,15 g methyljodidu v 60 ml tetrahydrofuranu při teplotě -70 °C. Pak se směs udržuje při teplotě -70 °C na dobu 30 minut a pak se ponechá bez vnějšího chlazení po dobu 10 hodin. Reakce se přeruší přidáním 300 ml vody a provede se 3x extrakce vždy 100 ml diethyletheru. Spojené etherické extrakty se potom extrahují 3 x 60 ml 3N roztoku chlorovodíkové kyseliny a kyselé extrakty se zalkalizují na pH 9 pomocí 6N roztoku hydroxidu sodného. Surový produkt se extrahuje 3 x 60 ml etheru, potom se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Takto se získá 4-[1-(1-imidazolyl)ethylJbenzonitril. Surový materiál se rozpustí v acetonu a k acetonickému roztoku se přidá etherický chlorovodík. Teplota táni hydrochloridu 184 až 186 ’C.
Podobným způsobem se připraví následující sloučeniny:
b) 4-(α-n-butyl-l-imidazolylmethyl)benzonitril-oxalát, teplota tání 73 až 75 °C;
c) 4-(α-isopropyl-l-imidazolylmethylJbenzonitril, teplota tání 94 až 95 °C;
d) 4-(α-benzyl-l-imidazolylmethylJbenzonitril-hydrochlorid, teplota tání 221 až 223 °C;
e) 4-[a-(4-kyanbenzyl)-1-imidazolylmethylJbenzonitril, teplota tání 199 až 201 °C.
Příklad 3
Lithná sůl 10,0 g 4-(1-imidazolylmethylJbenzonitrilu se připraví ve 250 ml tetrahydrofuranu způsobem popsaným v příkladu 2. Získaný roztok se ochladí na teplotu -60 °C a k takto ochlazenému roztoku se najednou přidá 10,0 g paraformaldehydu (předtím vysoušeného 15 hodin za sníženého tlaku při teplotě 60 °C). Re
-11CZ 279027 B6 akční směs se míchá 1 hodinu při teplotě -60 °C a potom se bez chlazení dále míchá po dobu dalších 15 hodin. Reakce se potom ukončí přidáním 200 ml vody a reakční směs se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 2. Získá se směs 4-(a-hydroxymethyl-l-imidazolylmethyl)benzonitrilu a 4-(a-methylen-l-imidazolylmethyl)benzonitrilu, která se chromatografuje na 250 g silikagelu. Elucí směsí methylenchloridu a isopropylalkoholu v poměru 19:1 se získá 4-(a-methylen-l-imidazolylmethyl)benzonitril. Tato sloučenina tvoří hydrochlorid tající při 195 až 197 °C, jestliže se k jejímu roztoku v acetonu přidá etherický chlorovodík.
Příklad 4
a) 3,5 g racemického 4-[l-(l-imidazolyl)ethyl]benzonitrilu se rozpustí v 50 ml teplého acetonu a k získanému roztoku se přidá 1,2 g 1-vínové kyseliny ve 300 ml horkého acetonu. Směs se potom ponechá v klidu při teplotě místnosti přes noc a izoluje se sůl s kyselinou vinnou. Získaný produkt se čtyřikrát překrystaluje z minimálního množství bezvodého ethanolu a výsledný produkt se převede na volnou bázi rozpouštěním ve vodě, zalkalizováním pomocí zředěného roztoku hydroxidu sodného na pH 9a izoluje se (-)-4-(1-(l-imidazolyl)ethyl]benzonitril, který má optickou rotaci [a]25 = -4,94 °.
b) (+)-4-[l-(l-imidazolyl)ethyl]benzonitril se získá podobným způsobem za použiti D-vinné kyseliny. Tento produkt má optickou otáčivost [a]25 = +4,89°.
Všechny enantiomerní formy tvoří hydrochlorid, který taje při teplotě 190 až 191 °C, jestliže se k jejich roztoku v acetonu přidá etherický chlorovodík.
Příklad 5
Roztok 1,10 g terč.butoxidu draselného v 50 ml tetrahydrofuranu se přikape k roztoku 2,50 g 4-[l-(l-imidazolyl)-5-chlorpentylJbenzonitrilu v tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C (ledová lázeň). V reakci se pokračuje při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a potom se reakční směs nechá pozvolna zahřát na teplotu místnosti během 3 hodin. Reakce se potom přeruší přidáním 100 ml vody a směs se potom extrahuje 100 ml ethylacetátu. Organický extrakt se poté extrahuje 3 x 30 ml 3N roztoku chlorovodíkové kyseliny a spojené kyselé extrakty se zalkalizují 6N roztokem hydroxidu sodného. Surový produkt se potom extrahuje 3 x 30 ml ethylacetátu a spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 1—(4-kyanfenyl)-l-(l-imidazolyl)cyklopentan ve formě oleje. Získaná sloučenina se rozpustí v acetonu a k tomuto roztoku se přidá etherický chlorovodík. Takto se získá hydrochlorid o teplotě tání 217 až 219 ”C.
Výchozí látka, tj. 4-[l-(l-imidazolyl)-5-chlorpentyl]benzonitril, se připraví následujícím způsobem:
Lithná sůl 4-[1-imidazolylmethylJbenzonitrilu (3,7 g) se připraví při teplotě -50 °C ve 100 ml tetrahydrofuranu způsobem,
-12CZ 279027 B6 který je popsán v příkladu 2. Studený roztok se potom přikape k roztoku 8,7 g l-chlor-4-isobutanu v 60 ml tetrahydrofuranu při teplotě -60 °C. Reakční směs se udržuje na teplotě -60 °C. po dobu 2 hodin a potom se reakce přeruší přidáním 150 ml vody. Produkt se extrahuje způsobem popsaným v příkladu 2 a chlorbutyl-derivát se jakožto meziprodukt získá ve formě oleje. V NMR spektru lze pozorovat CH-methinovou skupinu (triplet) při 4,77 ppm. Získaný materiál lze dále použít bez čištění.
Příklad 6
Roztok 4,5 g terč.butoxidu draselného ve 125 ml tetrahydrofuranu se přikape během 1 hodiny k roztoku 3,66 f 4-[1-imidazolylmethyl ]benzonitrilu a 3,50 g α,α'-dichlor-o-xylenu ve 100 ml tetrahydrofuranu, který se pomocí ledové lázně udržuje na teplotě 0°C. Reakční směs se potom míchá další 1 hodinu bez vnějšího chlazení a potom se k ní přidá 200 ml vody a provede se extrakce 150 ml ethylacetátu. Organické extrakty se potom extrahuji 3 x 80 ml 3N roztoku chlorovodíkové kyseliny a kyselé extrakty se zalkalizují 6N roztokem hydroxidu sodného. Surový produkt se potom extrahuje 3 x 50 ml ethylacetátu. Po vysušení organické fáze síranem hořečnatým a po odpaření rozpouštědla se zbytek chromatografuje na 100 g silikagelu. Vymýváním ethylacetátem se získá krystalický 2-(4-kyanfenyl)-2-(l-imidazolyl)indan, který se nechá překrystalovat z isopropylalkoholu. Teplota tání 150 ž 152 °C.
Příklad 7
10,2 g 2,2-bis-(4-methoxyfenyl)-2-hydroxy-l-(l-imidazolyl)-1-(4-kyanfeny1)ethanu se rozpustí ve 25 ml thionylchloridu a získaný roztok se míchá 36 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatografuje na 250 g silikagelu. Vymýváním ethylacetátem se získá krystalický 2,2-bis-(4-methoxyfeny1)-1-(1-imidazolyl)-1-(4-kyanfenyl)ethylen. Tato sloučenina taje při 174 až 176 “C po překrystalování z isopropylalkoholu.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
Lithná sůl 4-(1-imidazolylmethyl)benzonitrilu (5,5 g) se připraví ve 200 ml tetrahydrofuranu způsobem, který je popsán v přikladu 2. Tento studený roztok se přikape k roztoku 7,5 g 4,4'-dimethoxybenzofenonu ve 100 ml tetrahydrofuranu při teplotě -60 °C. V reakci se potom pokračuje po dobu 4 hodin při teplotě -60 °C a ukončí se přikapáním 0,5 ml octové kyseliny a potom 200 ml vody. Po zahřátí na teplotu místnosti se reakční směs zředí 200 ml etheru. Oddělená organická fáze se promyje 3 x 50 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se chromatografuje na 200 g silikagelu. Vymýváním ethylacetátem se získá 2,2-bis (4-methoxyf enyl)-2-hydroxy-l-( 1-imidazolyl )-1-( 4-kyanf enyl) ethan ve formě pěny.
NMR spektrum (CH-methinová skupina) = 4,15 ppm.
-13CZ 279027 B6
Příklad 8
Reakcí 2,2-bis-(4-methoxyfenyl)-1-(1-imidazolyl)-1-(4-kyanfenyl)ethylenu s bromidem boritým se získá 2,2-bis-(4-hydroxyfenyl)-1-(1-imidazolyl)-1-(4-kyanfenyl)ethylen-hydrobromid. Teplota tání: 178 °C (rozklad).
Příklad 9
a) 4-[1-(1,2,4-triazolyl)methylJbenzonitril se nechá reagovat s terc.butoxidem draselným a 4-fluorbenzonitrilem postupem podle příkladu 1. Získá se 4-[a-(4-kyanfenyl)-1-(1,2,4-triazolyl)methylJbenzonitril, teplota tání 181 až 183 °C.
b) 4-[1-(1,3,4-triazolylJmethylJbenzonitril se podobným způsobem nechá reagovat s 4-fluorbenzonitrilem. Získá se 4-[a-(4-kyanfenyl)-1-(1,3,4-triazolylJmethylJbenzonitril, teplota tání 239 až 243 °C.
Příklad 10
4-(3-pyridylmethýlJbenzonitril se nechá reagovat s terc.butoxidem draselným a 4-fluorbenzonitrilem postupem popsaným v příkladu 1. Získá se 4-[a-(4-kyanfenyl)-3-pyridylmethylJbenzonitril-hydrochlorid o teplotě tání 120 až 125 °C (rozklad).
Příklad 11
Po částech přibližně 500 g se 4,44 kg terc.butoxidu draselného přidá k 25 litrům dimethylformamidu, před tím ochlazeného na teplotu -10 °C, tak aby během přidávání nestoupla teplota rozpouštědla nad -4 °C. Potom se roztok opětovně ochladí na -8 °C a v průběhu 3,3 hodiny se k němu přidá roztok 3,3 kg 4-(1-imidazolylmethylJbenzonitrilu ve 12,5 litru dimethylformamidu. Přidávání se přitom řídí tak, aby se během něho teplota směsi udržovala při -7 ± 2 “C.
Roztok se míchá po dobu 45 minut za chlazení na -11 °C a potom se k němu v průběhu 3,5 hodiny přidá roztok 2,18 kg 4-fluorbenzonitrilu v 5 litrech dimethylformamidu. Reakční teplota se udržuje na teplotě 3 ± 4 °C. Po 1,25 hodině se hodnota pH reakčního roztoku upraví na 7 přidáním 3,0 litru koncentrované chlorovodíkové kyseliny, reakční směs se dále míchá po dobu 20 minut a potom se ponechá v klidu přes noc. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku 1070 Pa v průběhu 7 hodin. Zbylý olej se rozdělí mezi 25 litrů methylenchloridu a 35 litrů vody. Vzniklé vrstvy se oddělí. Vodná fáze se extrahuje 7 litry methylenchloridu a spojené organické fáze se promyjí 10 litry vody a dvakrát 1,1 litru 3N roztoku chlorovodíkové kyseliny. Spojené kyselé vrstvy se promyjí 7 litry methylenchloridu a přidají se ke směsi 10 kg ledu a 20 litrům methylenchloridu. Roztok se míchá a hodnota pH se upraví na 11 přidáním koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se 5 litry methylenchloridu. Spojené organické fáze se promyjí 10 litry vody
-14CZ 279027 B6 a vysuší se síranem hořečnatým. Filtrací a odpařením při teplotě 45 °C za sníženého tlaku 1070 Pa se získá 4-[a-(4-kyanfenyl)-1-imidazolylmethylJbenzonitril ve formě oleje.
IČ spektrum (methylenchlorid): 2240 cm-1.
K roztoku 9,23 kg shora uvedené volné báze v 19,1 litru isopropylalkoholu se přidá 0,4 5 kg aktivního uhlí a po 15 minutách se směs zfiltruje a filtrát se přidá k míchanému roztoku 1,84 kg jantarové kyseliny ve 31,4 litru isopropylalkoholu při teplotě 50 °C. Reakční roztok se míchá 14 hodin při teplotě 50 °C a potom se ochladí na teplotu místnosti. Výsledná krystalická pevná látka se odfiltruje, promyje se 8 litry isopropylalkoholu a 5 litry diethyletheru a potom se vysuší při teplotě 90 'C za sníženého tlaku 2670 Pa v průběhu 28 hodin. Získá se 4-[a-(4-kyanfenyl)-1-imidazolylmethyljbenzonitril-monosukcinát. Teplota tání 149 až 150 °C. Překrystalováním ze směsi isopropylalkoholu a etheru se získá produkt o teplotě tání 151 až 152 °C.
Příklad 12
Příprava 10 000 tablet, přičemž každá tableta obsahuje 5 mg účinné složky:
složení:
4-[a-(4-kyanfenyl)-1-imidazolylmethyl]benzonitril-hemisukcinát mléčný cukr kukuřičný škrob polyethylenglykol (molekulová hmotnost 6000) hořečnatá sůl kyseliny stearové čištěná voda
50,00 g
2535,00 g 125,00 g 150,00 g 40,00 g podle potřeby
Všechny práškové složky se prosejí sítem o velikosti otvorů 0,6 mm. Potom se ve vhodném mísiči přimísí účinná složka, mléčný cukr, hořečnatá sůl kyseliny stearové a jedna polovina kukuřičného škrobu. Zbylá polovina škrobu se suspenduje v 65 ml vody a tato suspenze se přidá k vroucímu roztoku polyethylenglykolu ve 260 ml vody. Vzniklá pasta se přidá k práškové směsi, která se prohněte a granuluje popřípadě za přídavku dalšího množství vody. Granulát se potom suší při teplotě 3 5 °C přes noc, protluče se sítem o velikosti otvorů 1,2 mm a potom se slisuje do tablet s konkávní plochou, která je opatřena půlící rýhou.
Analogickým způsobem se připravují tablety, které obsahují některou jinou ze sloučenin definovaných a popsaných shora.
Příklad 13
Příprava 1000 kapslí, z nichž každá obsahuje 10 mg účinné složky složeni:
-15CZ 279027 B6
4- [ α-( 3-pyridyl)-1-imidazolylmethylJbenzonitril-dihydrochlorid 10,0 g mléčný cukr 207,0 g modifikovaný škrob 80,0 g horečnatá sůl stearové kyseliny 3,0 g
Postup:
Všechny práškové složky se prosejí sítem o velikosti otvorů 0,6 mm. Potom se do vhodného mísícího zařízení přidá účinná látka a smísí se nejprve s hořečnatou solí stearové kyseliny, potom s mléčným cukrem a nakonec s modifikovaným škrobem na homogenní směs. Tato směs se plní do želatinových kapslí velikosti č. 2. Do každé kapsle se pomocí kapslovaciho plnícího stroje plní 300 mg shora uvedené směsi.
Analogickým postupem se připravují kapsle, které obsahují některou jinou ze sloučenin definovaných a popsaných shora.
Příklad 14
Analogickým způsobem jako je popsán v předchozích příkladech lze rovněž připravit
4- [ a-(4-hydroxybenzyl)-1-imidazolylmethyl]benzonitril, teplota tání 238 až 240 °C.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1.
    Způsob výroby tolunitrilů substituovaných zbytkem obecného vzorce I heterocyklickým ve kterém
    R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, která je substituována kyanoskupinou nebo trifluormethylovou skupinou nebo znamená fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž fenylový kruh je popřípadě substituován hydroxyskupinou nebo kyanoskupinou,
    W znamená 1-imidazolylovou skupinu, 1-(1,2,4- nebo 1,3,4)triazolylovou skupinu nebo 3-pyridylovou skupinu,
    -16CZ 279027 B6 jakož i jejich farmaceuticky použitelných solí a jejich optických isomerů, vyznačující se tím, že se za bázických podmínek kondenzují sloučeniny obecného vzorce XI ve kterem
    W má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce XII
    R2 - X (XII), ve kterém
    X znamená reaktivní funkční skupinu, výhodně atom halogenu a
    R2 má shora uvedený význam, načež se popřípadě volná sloučenina převede na sůl nebo/a sůl se převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl nebo/a získaný racemát se rozštěpí na optické isomery.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená 4-kyanfenylovou skupinu a W má význam uvede- ný v bodě 1, vyznacu bázických podmínek kondenzuje
    O W-CHj^=7 ve kterém
    W má význam uvedený v bodě s p-fluorbenzonitrilem.
  3. 3. Způsob podle bodu 2, v y z n se jako výchozí látka použije vzorce XI a XII za vzniku 4· thylJbenzonitrilu.
  4. 4. Způsob podle bodu 2, v y z n se jako výchozí látka použije vzorce XI a XII za vzniku azolyl)methylJbenzonitrilu.
    j i c i se t i m, ze se za sloučenina obecného vzorce XI
    C= N (XI)/
    1, ačující se tím, že odpovídající sloučenina obecného [a-(4-kyanfenyl)-1-imidazolylmeačující se tím, že odpovídající sloučenina obecného 4-[a-(4-kyanfenyl)-1-(1,2,4-tri-17CZ 279027 B6
  5. 5. Sloučenina obecného vzorce I (I) r2 ve kterém
    R^ znamená atom vodíku,
    R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, která je substituována kyanoskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, nebo znamená fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž fenylový kruh je popřípadě substituován kyanoskupinou nebo hydroxyskupinou a
    W znamená 1-imidazolylovou skupinu, 1-(1,2,4- nebo 1,3,4)triazolylovou skupinu nebo 3-pyridylovou skupinu, jakož i její farmaceuticky upotřebitelná sůl a její optický isomer.
  6. 6. 4-/a-(4-Kyanfenyl)-l-imidazolylmethyl/benzonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  7. 7. 4—/a^(4-Kyanfenyl)-1-(1,2,4-triazolyl)methyl/benzonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
CS877367A 1986-03-07 1987-03-06 Process for preparing tolunitriles substituted by heterocyclic radical CZ279027B6 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/837,489 US4749713A (en) 1986-03-07 1986-03-07 Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
CS871512A CZ279026B6 (en) 1986-03-07 1987-03-06 Process for preparing tolunitriles substituted by heterocyclic radical

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS8707367A2 CS8707367A2 (en) 1991-02-12
CZ279027B6 true CZ279027B6 (en) 1994-11-16

Family

ID=25274596

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS877368A CZ279028B6 (en) 1986-03-07 1987-03-06 Substituted imidazolyl- or 1,2,4-triazolyl methyl benzonitriles
CS877367A CZ279027B6 (en) 1986-03-07 1987-03-06 Process for preparing tolunitriles substituted by heterocyclic radical
CS871512A CZ279026B6 (en) 1986-03-07 1987-03-06 Process for preparing tolunitriles substituted by heterocyclic radical

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS877368A CZ279028B6 (en) 1986-03-07 1987-03-06 Substituted imidazolyl- or 1,2,4-triazolyl methyl benzonitriles

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS871512A CZ279026B6 (en) 1986-03-07 1987-03-06 Process for preparing tolunitriles substituted by heterocyclic radical

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4749713A (cs)
EP (1) EP0236940B3 (cs)
JP (1) JPH0755930B2 (cs)
KR (1) KR910000482B1 (cs)
AT (1) ATE94873T1 (cs)
BG (4) BG45700A3 (cs)
CA (1) CA1316928C (cs)
CY (1) CY1905A (cs)
CZ (3) CZ279028B6 (cs)
DD (1) DD264432A5 (cs)
DE (2) DE19775016I2 (cs)
DK (1) DK172190B1 (cs)
DZ (1) DZ1055A1 (cs)
ES (1) ES2059317T3 (cs)
FI (1) FI91857C (cs)
HK (1) HK50296A (cs)
HU (1) HU202843B (cs)
IE (1) IE61101B1 (cs)
IL (1) IL81746A (cs)
LU (1) LU90128I2 (cs)
LV (1) LV5769B4 (cs)
MA (1) MA20888A1 (cs)
MC (1) MC1805A1 (cs)
MT (1) MTP998B (cs)
MX (1) MX5496A (cs)
MY (1) MY102428A (cs)
NL (1) NL970011I2 (cs)
NO (2) NO170277C (cs)
PH (1) PH24159A (cs)
PL (2) PL151490B1 (cs)
PT (1) PT84410B (cs)
RO (2) RO101532B1 (cs)
SK (3) SK279101B6 (cs)
SU (3) SU1470184A3 (cs)
TN (1) TNSN87033A1 (cs)
ZA (1) ZA871637B (cs)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5352795A (en) * 1986-03-07 1994-10-04 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US5112845A (en) * 1986-03-07 1992-05-12 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
GB8714013D0 (en) * 1987-06-16 1987-07-22 Ici Plc (substituted-aralkyl)heterocyclic compounds
DE3811574A1 (de) * 1988-03-31 1989-10-19 Schering Ag N-substituierte imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
ATE135000T1 (de) * 1989-07-14 1996-03-15 Ciba Geigy Ag Substituierte benzonitrile
DE3926365A1 (de) * 1989-08-04 1991-02-07 Schering Ag Cycloalkylenazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate, die diese enthalten sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
JP2602456B2 (ja) * 1990-04-12 1997-04-23 雪印乳業株式会社 子宮内膜症治療剤
EP0457716A1 (de) * 1990-04-20 1991-11-21 Ciba-Geigy Ag Naphthalinderivate
DE4039559A1 (de) * 1990-12-07 1992-06-11 Schering Ag Funktionalisierte vinylazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate die diese vinylazole enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
TW210334B (cs) * 1990-12-12 1993-08-01 Ciba Geigy Ag
CH683151A5 (de) * 1991-04-24 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus.
DE4120107A1 (de) * 1991-06-14 1992-12-17 Schering Ag Bicyclisch substituierte vinylimidazole, -triazole und -tetrazole
CA2116773C (en) 1991-09-02 2002-12-10 Minoru Okada Triazolylated tertiary amine compound or salt thereof
US5223539A (en) * 1991-11-22 1993-06-29 G. D. Searle & Co. N,n-di-alkyl(phenoxy)benzamide derivatives
AU5285593A (en) * 1992-10-21 1994-05-09 Sankyo Company Limited Azole compound
GB2273704B (en) * 1992-12-16 1997-01-22 Orion Yhtymae Oy Triazolyl diaryl selective aromatase inhibiting compounds
US5426196A (en) * 1993-12-22 1995-06-20 Glaxo Inc. Synthesis of diaryl methanes
US6066738A (en) * 1996-01-30 2000-05-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP0877610A4 (en) * 1996-01-30 1999-09-15 Merck & Co Inc FARNESYL-PROTEIN TRANSFERASE INHIBITORS
CA2250353A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-09 Christopher J. Dinsmore Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6063930A (en) * 1996-04-03 2000-05-16 Merck & Co., Inc. Substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
CA2249615A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-09 Robert Gomez Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6080870A (en) * 1996-04-03 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
SK14042003A3 (sk) 2001-05-16 2004-05-04 Novartis Ag Kombinácia N-{5-[4-metylpiperazinometyl)benzoylamido]-2- metylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidínamínu chemoterapeutického činidla a farmaceutický prostriedok, ktorý ju obsahuje
BR0214868A (pt) * 2001-12-11 2004-12-14 Emory Universsity Bis-(cianofenil) metil-triazol para uso em prevenção de câncer de mama
GB0217636D0 (en) * 2002-07-30 2002-09-11 Novartis Ag Organic compounds
WO2004012728A1 (en) * 2002-07-30 2004-02-12 Novartis Ag Combination of an aromatase inhibitor with a bisphosphonate
JP2004196795A (ja) * 2002-12-16 2004-07-15 Wyeth 外部寄生虫駆除剤としてのｎ−フェニル−３−シクロプロピルピラゾール−４−カルボニトリル
AU2003282380A1 (en) * 2003-11-14 2004-06-06 ADIBHATLA, KALI,SATYA, Bhujanga,rao A method for the separation of the letrozole precursor 4-1-(1,2,4-triazolyl) methyl benzonitrile from its 1,3,4-triazolyl isomer
TW200533668A (en) * 2003-12-15 2005-10-16 Theramex 1-n-phenyl-amino-1h-imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CA2608904A1 (en) * 2005-07-06 2007-09-07 Sicor Inc. Improved process for the preparation of letrozole
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
US20090082413A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched letrozole
RU2425038C2 (ru) * 2009-11-27 2011-07-27 Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") Способ получения 1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазола
EP2558098A2 (en) 2010-04-16 2013-02-20 Novartis AG Treatment of endocrine resistant breast cancer
WO2012025762A2 (en) * 2010-08-27 2012-03-01 Generics [Uk] Limited Pure intermediate
PL2753313T3 (pl) 2011-09-08 2017-07-31 Mereo Biopharma 2 Limited Kompozycje farmaceutyczne zawierające inhibitor aromatazy
RU2665949C2 (ru) 2012-06-08 2018-09-05 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Селективность в отношении мутантных форм и комбинации соединения, представляющего собой ингибитор фосфоинозитид-3-киназы, и химиотерапевтических агентов для лечения рака
PL3033086T3 (pl) 2013-08-14 2022-01-31 Novartis Ag Terapia skojarzona do leczenia nowotworów złośliwych
AR104068A1 (es) 2015-03-26 2017-06-21 Hoffmann La Roche Combinaciones de un compuesto inhibidor de fosfoinosítido 3-cinasa y un compuesto inhibidor de cdk4/6 para el tratamiento del cáncer
GB201614179D0 (en) 2016-08-19 2016-10-05 Mereo Biopharma 2 Ltd Dosage regimen for the treatment of endometriosis
WO2020023297A1 (en) 2018-07-23 2020-01-30 Genentech, Inc. Methods of treating cancer with pi3k inhibitor, gdc-0077
WO2020076432A1 (en) 2018-10-08 2020-04-16 Genentech, Inc. Methods of treating cancer with pi3k alpha inhibitors and metformin
WO2021113219A1 (en) 2019-12-03 2021-06-10 Genentech, Inc. Combination therapies for treatment of breast cancer
TW202237136A (zh) 2020-12-11 2022-10-01 美商建南德克公司 用於治療ｈｅｒ２癌症的組合療法
WO2025122745A1 (en) 2023-12-05 2025-06-12 Genentech, Inc. Combination therapies for treatment of her2 cancer

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3290281A (en) * 1963-07-18 1966-12-06 Weinstein Julius Photochromic nitrobenzylpyridines
US3397273A (en) * 1966-02-18 1968-08-13 Lilly Co Eli Controlling phytopathogenic fungi on plants with 3-pyridyl methane derivatives
GB1170188A (en) * 1967-09-15 1969-11-12 Bayer Ag N-trityl-imidazoles and salts and uses thereof
DE1670976B2 (de) * 1968-01-29 1976-07-22 N-trityl-imidazole
DE1908991B2 (de) * 1969-02-22 1977-05-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Alpha, alpha-disubstituierte n- benzylimidazole und deren salze
BR6915465D0 (pt) * 1969-03-07 1973-01-04 Bayer Ag Processo para preparar n-benzimidazois substituidos na posicao alfa por heterociclos penta-membrados com atividade antimicotica
DE2007794A1 (de) * 1970-02-20 1971-09-02 Farbenfabriken Bayer Aktiengesell schaft, 5090 Leverkusen Fungizide Mittel
DE2009020C3 (de) * 1970-02-26 1979-09-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von N-(l,l,l-trisubstituierten)-Methylazolen
US3764690A (en) * 1972-03-03 1973-10-09 Bayer Ag Substituted n-benzylimidazoles as antimycotic agents
US3927017A (en) * 1974-06-27 1975-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv 1-({62 -Aryl-{62 -R-ethyl)imidazoles
DE2628152C2 (de) * 1976-06-23 1985-03-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide und nematizide Mittel
DE2732531A1 (de) * 1977-07-19 1979-02-01 Hoechst Ag Imidazolcarbonsaeuren und deren derivate
DE2735314A1 (de) * 1977-08-05 1979-02-22 Basf Ag Alpha-azolylsulfide und deren derivate
US4431815A (en) * 1977-08-26 1984-02-14 Burroughs Wellcome Co. 1-[3-(2,4-Dichlorophenyl)propyl]imidazole and salts thereof
EP0003732B1 (en) * 1978-02-01 1983-10-19 The Wellcome Foundation Limited Imidazole derivatives and salts thereof, their synthesis, and pharmaceutical formulations thereof
DE2808086A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Substituierte diphenyl-imidazolyl- methane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2821829A1 (de) * 1978-05-19 1979-11-22 Basf Ag Mittel zur regulierung des pflanzenwachstums
JPS55313A (en) * 1978-06-13 1980-01-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd Imidazole derivative
DE2847441A1 (de) 1978-11-02 1980-05-22 Basf Ag Imidazol-kupferkomplexverbindungen
DK157860C (da) * 1979-06-07 1990-07-30 Shionogi & Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylimidazolderivater samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US4281141A (en) * 1980-05-30 1981-07-28 Eli Lilly And Company 3-(Imidazol-4-yl)-2-phenylpropanenitriles
US4617307A (en) * 1984-06-20 1986-10-14 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors
US4562199A (en) * 1983-08-11 1985-12-31 Thorogood Peter B Imidazole derivatives, compositions and use
EP0149976A3 (de) * 1983-12-30 1986-12-10 Ciba-Geigy Ag Substituierte Imidazole
US4801594A (en) * 1984-06-18 1989-01-31 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors
US4605661A (en) * 1984-06-18 1986-08-12 Eli Lilly And Company Aromastase inhibiting α,α-diarylimidazole-4(5)-propionitriles, α,α-diarylimidazole-4(5)-propionamides, and 4(5)-(2,2-diarylethyl)imidazoles
US4602025A (en) * 1984-06-18 1986-07-22 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors
US4755526A (en) * 1984-06-18 1988-07-05 Eli Lilly And Company Method of inhibiting aromatase
US4766140A (en) * 1984-06-18 1988-08-23 Eli Lilly And Company Method of inhibiting aromatase

Also Published As

Publication number Publication date
RO101533B1 (en) 1992-06-25
ZA871637B (en) 1987-10-28
NO1998010I1 (no) 1998-03-04
ES2059317T3 (es) 1994-11-16
MTP998B (en) 1987-08-21
US4749713A (en) 1988-06-07
JPS62212369A (ja) 1987-09-18
CZ279028B6 (en) 1994-11-16
TNSN87033A1 (fr) 1990-01-01
ATE94873T1 (de) 1993-10-15
CA1316928C (en) 1993-04-27
HU202843B (en) 1991-04-29
HUT43822A (en) 1987-12-28
NO870937D0 (no) 1987-03-06
SU1470184A3 (ru) 1989-03-30
SK736787A3 (en) 1998-06-03
CS8707367A2 (en) 1991-02-12
NO170277B (no) 1992-06-22
IE870575L (en) 1987-09-07
DD264432A5 (de) 1989-02-01
DE3787480D1 (de) 1993-10-28
BG45701A3 (bg) 1989-07-14
NO870937L (no) 1987-09-08
SK736887A3 (en) 1998-06-03
MA20888A1 (fr) 1987-10-01
KR870008851A (ko) 1987-10-21
DK117687A (da) 1987-09-08
CZ279026B6 (en) 1994-11-16
JPH0755930B2 (ja) 1995-06-14
IE61101B1 (en) 1994-10-05
FI870903L (fi) 1987-09-08
EP0236940A3 (en) 1989-10-18
FI91857B (fi) 1994-05-13
CS8701512A2 (en) 1991-02-12
DZ1055A1 (fr) 2004-09-13
MY102428A (en) 1992-06-30
HK50296A (en) 1996-03-29
DE19775016I2 (de) 2002-02-21
DE3787480T2 (de) 1994-02-24
LU90128I2 (fr) 1997-10-06
IL81746A (en) 1992-02-16
AU604011B2 (en) 1990-12-06
DK117687D0 (da) 1987-03-06
NO170277C (no) 1992-09-30
EP0236940A2 (en) 1987-09-16
KR910000482B1 (ko) 1991-01-25
PL152025B1 (en) 1990-10-31
PL151490B1 (en) 1990-09-28
NL970011I1 (nl) 1997-05-01
LV5769B4 (lv) 1997-04-20
SU1577695A3 (ru) 1990-07-07
MX5496A (es) 1993-12-01
LV5769A4 (lv) 1996-12-20
IL81746A0 (en) 1987-10-20
EP0236940B1 (en) 1993-09-22
SK279103B6 (sk) 1998-06-03
BG46598A3 (bg) 1990-01-15
MC1805A1 (fr) 1987-12-22
PL264460A1 (en) 1988-07-21
PH24159A (en) 1990-03-22
FI91857C (fi) 1994-08-25
DK172190B1 (da) 1997-12-22
PT84410B (pt) 1989-10-04
AU6976887A (en) 1987-09-10
EP0236940B3 (en) 2011-03-23
SK279102B6 (sk) 1998-06-03
BG45700A3 (bg) 1989-07-14
SK151287A3 (en) 1998-06-03
PT84410A (en) 1987-04-01
SK279101B6 (sk) 1998-06-03
RO101532B1 (en) 1992-11-03
CS8707368A2 (en) 1991-02-12
CY1905A (en) 1987-03-05
BG61204B2 (bg) 1997-02-28
SU1549478A3 (ru) 1990-03-07
FI870903A0 (fi) 1987-03-02
NL970011I2 (nl) 1997-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ279027B6 (en) Process for preparing tolunitriles substituted by heterocyclic radical
US4978672A (en) Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles
US5098923A (en) Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
EP0674626B1 (en) Selective aromatase inhibiting compounds
US4937250A (en) Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US5473078A (en) Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US5071861A (en) Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
HU189402B (en) Process for producing 2-amino-pyrrolidine and acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them as active agents
US4609666A (en) Aromatase inhibiting derivatives of α,α-bis(4-halophenyl)methyltetrazoles and triazoles
EP0055418B1 (en) Pyrazoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical formulations containing them
IE66016B1 (en) Azacyclic carboxylic acid derivatives their preparation and use
US5112845A (en) Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US4661508A (en) Aromatase inhibiting α,α-diphenyl-4(5)imidazole-methanes or -ethanes
EP0168965B1 (en) 4(5)-substituted imidazoles
HU195206B (en) Process for producing new 7-hydroxyindole derivatives and pharmaceutical preparations comprising them
JPH0566942B2 (cs)
HU183292B (en) Process for producing pyrrol-derivatives of myocardium-protecting, antiarrhythmic and thromaocite-aggregation-inhibiting activity and pharmaceutical compositions containing them as active agents

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20070306