FI91857B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten alfa-heterosykleillä substituoitujen tolunitriilien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten alfa-heterosykleillä substituoitujen tolunitriilien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI91857B
FI91857B FI870903A FI870903A FI91857B FI 91857 B FI91857 B FI 91857B FI 870903 A FI870903 A FI 870903A FI 870903 A FI870903 A FI 870903A FI 91857 B FI91857 B FI 91857B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
alpha
benzonitrile
hydrogen
Prior art date
Application number
FI870903A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI91857C (fi
FI870903A (fi
FI870903A0 (fi
Inventor
Robert Mathews Bowman
Ronald Edward Steele
Leslie Johnston Browne
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25274596&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI91857(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of FI870903A0 publication Critical patent/FI870903A0/fi
Publication of FI870903A publication Critical patent/FI870903A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI91857B publication Critical patent/FI91857B/fi
Publication of FI91857C publication Critical patent/FI91857C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Description

91857
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten alfa-heterosykleil-lä substituoitujen tolunitriilien valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää tiettyjen terapeuttisesti aktiivisten heterosykleillä substituoitujen tolunitriilien valmistamiseksi.
Erityisesti keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti aktiivisen alfa-heterosyklillä subsituoidun tolunitriilin valmistamiseksi, jolla on kaava (I) Λ W—C o K2 jossa R ja R0 tarkoittavat, toisistaan riippumatta, vetyä tai alempialkyyliä; tai R ja RQ sijaitessaan vierekkäisissä hiiliatomeissa ja yhdessä bentseenirenkaan kanssa, johon ne liittyvät, muodostavat naftaleeni- tai tetrahyd-ro-naftaleenirenkaan; R1 tarkoittaa vetyä tai metyyliä; R2 tarkoittaa vetyä, alempialkyyliä; fenyyliä, joka on subs-tituoimaton tai substituoitu syanolla, trifluorimetyylillä, halogeenilla, alempialkoksilla, hydroksilla tai alem-pialkyylillä; pyridyyliä, tienyyliä, fenyylialempialkyy-liä, jonka fenyylirengas on substituoimaton tai substituoitu hydroksilla tai syanolla; fenyylitioa; tai metyyli-tioa; tai R-j^ ja R2 yhdessä tarkoittavat C4-C6-alkylideeniä tai di-[(alempialkoksi- tai hydroksi)-fenyyli]-alempial-kylideeniä; R·^ ja R2 yhdessä tarkoittavat myös suoraket-juista C4-Cg-alkyleeniä tai orto-fenyleeni-sillastettua suoraketjuista C2-C4-alkyleeniä, muodostaen niihin liittyvän hiiliatomin kanssa vastaavan, mahdollisesti substitu-oidun tai bentso-fuusioituneen 5-, 6- tai 7-jäsenisen renkaan; W tarkoittaa 1-imidatsolyyliä, 1-(1,2,4 tai 1,3,4)-triatsolyyliä tai 3-pyridyyliä; tai W tarkoittaa 2 91857 1-imidatsolyyliä, 1-(1,2,4 tai 1,3,4)-triatsolyyliä tai 3-pyridyyliä, jotka on substituoitu alempialkyylillä; edellyttäen, että kun on metyyli, W on 1-imidatsolyyli, R2 on 4-syanofenyyli, ja kumpikin R ja RQ on vety, ja kun R2 on metyylitio tai fenyylitio, R^ on vety, ja W on 1-imidatsolyyli ja molemmat R ja RQ ovat vety, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jossa menetelmässä a) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa W tarkoittaa l-imidatsolyyliä tai 1-triatsolyyliä, jotka kumpikin ovat mahdollisesti substituoidut alempialkyylillä, valmistamiseksi kaavan (VII) mukainen yhdiste W' - H (VII) jossa W' tarkoittaa 1-imidatsolyyliä tai l-triatsolyyliä, jotka kumpikin ovat mahdollisesti substituoidut alempialkyylillä, tai sen N-suojattu johdannainen saatetaan reagoimaan kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen reaktiokykyisen alempialkyylisulfonyylioksi-, aryylisulfonyylioksi- tai halogeenijohdannaisen kanssa .1 _ ·' ^--CaN (VIII) jossa R, Rq, R-j^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin kaavassa . (I); joko sellaisenaan tai emäksen läsnäollessa inertissä liuottimessa, ja N-suojatun imidatsolyylin ollessa kyseessä, samanaikaisesti poistaen suojaus in situ, tai b) yhdisteiden, joissa W tarkoittaa 3-pyridyyliä, joka mahdollisesti on substituoitu alempialkyylillä, valmistamiseksi kaavan (IX) mukainen yhdiste li .1 3 91857 / CSM (IX) W"—c ° jossa W" tarkoittaa 3-pyridyyliä, joka mahdollisesti on substituoitu alempialkyylillä, X tarkoittaa halogeenia, R, Rq ja R1 tarkoittavat samaa kuin edellä kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä, saatetaan reagoimaan dehalogenoin-tiaineen kanssa, joka on sinkki etikkahapossa, tributyy-litinahydridi tai aluminiumamalgaami, ja haluttaessa saatu kaavan (X) mukainen yhdiste .1.
f!/· A
WM i.' «V
jossa W", R, Rq ja R^ tarkoittavat samaa kuin kaavassa IX, saatetaan reagoimaan tähteen R2 reaktiokykyisen johdannaisen kanssa käyttäen jäljempänä kohdassa c) esitettyä menetelmää; tai c) kaavan (XI) mukainen yhdiste .1 • ^ ^--C=N (XI) /. = .\ w-ch2 r o (kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ ja R2 tarkoittavat vetyä) jossa R, RQ ja w tarkoittavat samaa kuin edellä 4 91857 kaavassa (I), saatetaan reagoimaan emäksen ja sitten tähteen tai R2 (R-^ tai R2 eivät tarkoita vetyä) reak-tiokykyisen johdannaisen kanssa, kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa ainoastaan toinen tähteistä R1 ja R2 tarkoittaa vetyä; tai samalla tavalla näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan emäksen ja sitten tähteen tai R2 (R^ tai R2 eivät tarkoita vetyä) reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa kumpikaan tähteistä R^^ ja R2 ei tarkoita vetyä; tai kaavan (XI) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan emäksen ja sitten tähteiden R1 ja R2 yhdessä tarkoittaman reaktiokykyisen bifunktionaalisen johdannaisen kanssa, jolloin saadaan vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste; jolloin emäs kaikissa tapauksissa on litiumdi-isopropyyliamidi, alkalime-tallihydridi, alkalimetallialkoksidi, tai vahvasti emäksinen tertiäärinen amiini, ja tähteen Rj^ tai R2 reaktiokyky inen funktionaalinen johdannainen on sanottu tähde, joka on substituoitu lähtevällä ryhmällä, joka on alkyy-li- tai aryylisulfonyylioksi tai halogeeni, tai difenyy-lidisulfidi tai dimetyylidisulfidi, jolloin reaktio tapahtuu polaarisessa liuottimessa heksaanin läsnäollessa tai ilman sitä, tai v d) tähde R5 kaavan (XII) mukaisessa yhdisteessä .1 S \ ί,Χ=Χ~Κ5 (XII) o 2 jossa W, R, Rq, R-l ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R5 tarkoittaa ryhmää tai tähdettä joka valitaan seuraavien joukosta: i) halogeeni joka voidaan muuttaa syanoryhmäksi käyttä-’· mällä syanidisuolaa pyridiinissä, kinoliinissa, dimetyy- n 91857 5 liformamidissa, l-metyyli-2-pyrrolidinonissa tai heksame-tyyli-fosforitriamidissa, tai ii) amino, joka voidaan muuttaa syanoryhmäksi muodostamalla ensin diatsoniumsuola saattamalla aminoyhdiste reagoimaan alkalimetallinitriilin kanssa, sen jälkeen saattamalla diatsoniumsuola reagoimaan in situ kuprosy-anidin, syanidikompleksin tai vastasaostetun kupari-jauheen kanssa alkalimetallisyanidin läsnäollessa vedessä, tai iii) karboksiryhmä funktionaalisen johdannaisen muodossa, joka on karbamoyyli tai alempialkyylikarbamoyyli joka voidaan muuttaa syanoryhmäksi reaktiolla fosforipentoksi-din, fosforyylikloridin, tionyylikloridin, fosgeenin tai oksalyylikloridin kanssa amiinin läsnäollessa, tai ilman sitä, muutetaan syanoksi edellä kohdissa i), ii) tai iii) mainituissa olosuhteissa, ja/tai kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan toiseksi, kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi jollakin seuraavalla tavalla: - kun kaavan I mukaisessa yhdisteessä R2 on fenyyli, joka on substituoitu alempialkoksilla tai Rj^ ja R2 yhdessä tarkoittavat di-(alempialkoksifenyyli)-alempialkylidee-niä, alempialkoksi voidaan muuttaa hydroksiksi mineraali-hapolla, booritribromidilla metyleenikloridissä, tai natrium- tai litiumdifenyylifosfidillä tetrahydrofuraa-nissa, - kun kaavan I mukaisessa yhdisteessä R^ ja R2 ovat vety, tämä yhdiste voidaan muuttaa kaavan I mukaiseksi yhdis- • teeksi, jossa R^ ja R2 yhdessä tarkoittavat C4-C6-alkyli-deeniä tai di-(alempialkoksi- tai hydroksi)-fenyyli)-alempialkylideeniä reaktiolla sopivan aldehydin tai keto-nin kanssa litiumdi-isopropyyliamidin läsnäollessa, ja tarvittaessa käsitellään saatuja alkoholeja tionyyliklo-ridilla, tai 6 91857 - kun kaavan I mukaisessa yhdisteessä R2 tarkoittaa 4-bromifenyyliä, tämä yhdiste voidaan debromata hydratsii-nihydraatilla 95%:sessa etanolissa ja 10%:sella Pd-hiili-katalysaattorilla, ja/tai vapaa yhdiste muutetaan suolaksi; ja/tai suola muutetaan vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi; ja/tai isomeerien tai rasemaattien seos erotetaan yksittäisiksi diastereoisomeereiksi fraktioi-vasti tislaamalla, kiteyttämällä ja/tai kromatografoimal-la; ja/tai rasemaatti erotetaan optisiksi isomeereiksi erottamalla sen diastereomeeriset suolat.
US-patentissa 4,226,878 mainitaan tromboksaanisyntetaasi-inhibiittoreina käytetyt syanofenyyliyhdisteet. Niiden rakenne eroaa kaavan I mukaisesta rakenteesta siinä, että niissä on erilainen sivuketju keskussyanofenyyliryhmän substituenttina. EP-julkaisussa 0 0003 796 kuvataan anti-fungaalisia yhdisteitä. Yhdessäkään esimerkissä ei kuvata kaavan I mukaista syanofenyylijohdannaista. US 3,711,487 kuvaa antimykoottisia yhdisteitä, jotka eroavat kaavan I mukaisista yhdisteistä siinä, että ne sisältävät lisäksi halogeeniatomin p-syanosubstituoidussa fenyylissä. US 4,140,782 koskee fungitoksisia ja bakteeritoksisia yhdisteitä, DE 2 009 020 fungisidisia, herbisidisiä ja kasvien kasvua sääteleviä yhdisteitä. Mikään näistä ei kata tämän • t hakemuksen kaavan I mukaisia yhdisteitä, koska viitejul- kaisuissa ei esitetä yhtään esimerkkiä yhdisteistä, joissa on vety tai metyyli. Julkaisussa DE 2 009 020 esitetään yksi syanofenyyliyhdiste, jossa Rj^ on fenyyli. DE-julkaisuissa 2 735 314 ja 2 821 829 kuvataan yhdisteitä, joilla on fungisidista aktiivisuutta tai joita käytetään säätelemään kasvien kasvua. Esitetään yksi esimerkki yhdisteestä, jossa on tert-butyylitio, joka vastaa R2:ta tässä keksinnössä, mutta esimerkkejä tämän keksinnön mukaisista metyylitio- tai fenyylitio-syanofenyylijohdannaisista ei esitetä. Yhdessäkään viitejulkaisussa ei viitata siihen, että tämän keksinnön mukaiset yhdisteet *. saattaisivat olla aromataasi-inhibiittoreita.
li 91S57 7
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on asymmetrinen hiiliatomi, ovat rasemaatteina niiden ja R- ja S-enantiomee-reina. Tämä keksintö koskee myös näiden muotojen, sekä diastereoisomeerien ja niiden seoksien valmistusta, jos läsnä on kaksi tai useampia asymmetrisia keskuksia, sekä geometristen isomeerien, esim. cis- ja trans-isomeerien valmistusta, jos molekyylissä esiintyy kaksoissidos.
Tässä käytetyillä, yleisillä määritelmillä on, ellei toisin mainita, seuraavat merkitykset tämän keksinnön piirissä.
Käsite "alempi" edellä esitetyssä ja jäljempänä seuraa-vassa orgaanisten ryhmien tai yhdisteiden yhteydessä tarkoittaa mieluimmin vastaavasti sellaisia ryhmiä tai yhdisteitä, joissa on enintään 7, mieluimmin enintään 4 ja edullisesti yksi tai kaksi hiiliatomia.
Alempialkyyliryhmä sisältää mieluimmin 1-4 hiiliatomia ja tarkoittaa esimerkiksi etyyliä, propyyliä, butyyliä tai edullisesti metyyliä.
Alempialkoksiryhmä sisältää mieluimmin 1-4 hiiliatomia ja tarkoittaa esimerkiksi metoksia, propoksia, isopropoksia tai edullisesti etoksia.
Halogeeni tarkoittaa mieluimmin klooria, mutta voi olla myös bromi, fluori tai jodi.
Aryyli tarkoittaa karbosyklistä tai heterosyklistä, aromaattista ryhmää, joka on esim. mahdollisesti substituoi-tu fenyyli, naftyyli, pyridyyli, tienyyli, indolyyli tai furyyli, edullisesti fenyyli, naftyyli, pyridyyli, tienyyli, indolyyli tai furyyli ja erityisesti fenyyli.
Tienyyli tarkoittaa 2- tai 3-tienyyliä, mieluimmin 2-tie-• nyyliä.
8 91857
Pyridyyli tarkoittaa 2-, 3- tai 4-pyridyyliä, mieluimmin 3- tai 4-pyridyyliä, edullisesti se on 3-pyridyyli.
C4-C6-alkyleeni tarkoittaa edullisesti butyleeniä tai pentyleeniä.
Suoraketjuinen C2-C4-alkyleeni, johon orto-fenyleeni on sitoutunut siltasidoksella, tarkoittaa mieluimmin orto-fenyleeni - sillastettua CH2CH2:ta.
Farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat tarkoittavat happo-additiosuoloja tavanomaisten happojen kanssa, esimerkiksi mineraalihappojen, esim. kloorivetyhapon, rikki- tai fos-forihapon tai orgaanisten happojen, esimerkiksi alifaat-tisten tai aromaattisten karboksyyli- tai sulfonihappo-jen, esim. etikka-, propioni-, meripihka-, glykoli-, maito-, omena-, viini-, sitruuna-, askorbiini-, maleiini-, fumariini-, hydroksimaleiini-, palorypäle-, fenyylietik-ka-, bentsoe-, 4-aminobentsoe-, antraniili-, 4-hydroksi-bentsoe-, salisyyli-, 4-aminosalisyyli-, pamoe-, gluko-ni-, nikotiini-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, halo-geenibentseenisulfoni-, tolueenisulfoni-, naftaleenisul-foni-, sulfaniliini- tai sykloheksyylisulfamiinihapon kanssa; myös aminohappojen, kuten arginiinin ja lysiinin kanssa. Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä, joilla on happamia ryhmiä, esimerkiksi vapaa karboksiryh-mä, farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat voivat olla myös metalli- tai ammoniumsuoloja, kuten alkalimetalli-tai maa-alkalimetallisuoloja, esim. natrium-, kalium-, magnesium- tai kalsiumsuoloja, sekä ammoniumsuoloja, jotka muodostetaan ammoniakin tai sopivien, orgaanisten amiinien kanssa.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Ne ovat esimerkiksi käyttökelpoisia aromataasiaktiivisuuden inhibiitto- il 91857 9 reina ja estrogeenin biosynteesin inhibiittoreina imettäväisillä ja hoidettaessa näitä vastaavia olotiloja. Nämä yhdisteet estävät imettäväisillä androgeenien metabolisen muuttumisen estrogeeneiksi. Näin ollen keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia esim. naisnisäisyyden (gynecomastia) hoidossa, t.s. miehen rinnan kehityksessä, estämällä steroidien aromatisoitumisen miehillä, jotka ovat tälle tilanteelle alttiina. Lisäksi keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia esim. hoidettaessa estrogeenista johtuvia sairauksia naisilla, esimerkiksi estrogeenista riippuvaa naisten rintasyöpää, erityisesti vaihdevuodet ohittaneilla naisilla, yhdisteiden estäessä estrogeenin biosynteesin.
Nämä vaikutukset havaitaan in vitro-testeissä tai in vi-vo-eläintesteissä, joissa mieluimmin käytetään imettäväisiä, esim. hamstereita, hiiriä, rottia, kissoja, koiria tai apinoita. Käytetty annos voi vaihdella noin 0,001 mg/kg:sta 30 mg/kg:aan, mieluimmin se on noin 0,001 - 5 mg/kg.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden aromataasi-aktiivisuuden in vitro estäminen voidaan todeta esim. seuraavalla tavalla: Valmistetaan mikrosomaali-. nen fraktio ihmisen istukasta pääasiallisesti menetelmäl lä, jonka ovat esittäneet Thompson ja Siiteri, J. Biol. chem. 249. 5364 (1974). Näin saatu mikrosomaalinen valmiste lyofilisoidaan ja säilytetään -40°C:ssa. Koe suoritetaan oleellisesti kuten Thompson ja Siiteri ovat esittäneet. IC5Q-arvot voidaan määrittää graafisesti testattavan yhdisteen konsentraationa, jolla androstenedionin aromatisoituminen estroniksi on vähentynyt 50 %:iin kont-rolliarvosta. Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat tehokkaita konsentraatioilla noin 10“9 M tai sen yli, kuten seuraavasta taulukosta käy ilmi: 10 91857
Taulukko I
Yhdiste esimerkistä IC5Q(nM) la) 10 le) 1,2 2a, 3, 4, 23 3 2b) 2,7 2c) 1 5b) 1,7 5C) 2,7 5e) 16 5h) 2,8 5i) 1,7 5 j) 12 6 1,7 7c) 4 9/1 4 9/2 60 10 2 lla) 6 llc) 2 lld) 2 llf) 3 12 1,5 13a) 4 13b) 16 14 7,6 15 4 16a) 2 16b) 4 19a) 23 19b) 25 19c) 15 20a) 11 20b) 12 11 • 11 91857 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden aromataasi-aktiivisuuden in vivo estyminen voidaan todeta esim. mittaamalla estrogeeni-synteesin estyminen rotilla. Estrogeeni-synteesin estyminen, joka on osoitus aromataa-sin estymisestä, lasketaan munasarjan estrogeenipitoisuu-desta käsitellyillä eläimillä ja verrataan kontrollieläi-miin. Keksinnön mukaiset yhdisteet estävät estrogeeni-synteesin annoksella noin 3 yg/kg p.o. tai suuremmilla annoksilla naarasrotalla.
Aromataasi-aktiivisuuden in vivo estyminen voidaan testata myös esim. seuraavalla tavalla: androstenedionia (30 mg/kg subkutaanisesti) pelkästään ja yhdessä tutkittavan aromataasi-inhibiittorin kanssa annostetaan (oraalisesti tai subkutaanisesti) naarasrotille kerran päivässä 4 päivän ajan. Neljännen annostuksen jälkeen rotat tapetaan ja niiden kohdut poistetaan ja punnitaan. Aroma-taasin estyminen voidaan testata määrittämällä se aste, johon pelkän androstenedionin aikaansaama kohdun liikakasvu on vaimennettu annostamalla samanaikaisesti aroma-taasi-inhibiittoria.
Kasvaimia estävä aktiivisuus, erityisesti estrogeenista riippuvien kasvaimien, voidaan todeta in vivo esim. dime-tyylibentsantraseeni (DMBA)-indusoiduilla nisäkasvaimilla naaraspuolisilla Spraque-Dawley-rotilla (katso Proc. Soc.
Exp. Biol. Med. 160. 296-301 (1979). Kaavan I mukaiset yhdisteet aikaansaavat olemassa olevien kasvaimien kasvun pysähtymisen ja estävät uusien kasvaimien ilmestymisen päivittäisten annosten ollessa noin 0,1 mg/kg p.o. tai : enemmän.
Lisäksi kaavan I mukaisilta yhdisteiltä olennaisesti puuttuu kolesteroli-sivuketjun lohkeamista estävä aktiivisuus eivätkä ne aiheuta adrenaalin liikaeritystä tehokkailla aromataasi-inhibiittoriannoksilla.
« 4 12 91857
Johtuen niiden farmakologisista ominaisuuksista selektiivisinä aromataasi-inhibiittoreina, kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia estrogeeni-biosynteesin estämisessä imettäväisillä ja hoidettaessa estrogeenista riippuvia sairauksia, kuten nisäkasvaimia (breast carcinoma) , endometrioosia, ennenaikaista synnytystä ja endo-metriaalisia kasvaimia naisilla sekä naisnisäisyyttä (gynecomastia) miehillä.
Keksinnön erityinen suoritusmuoto koskee kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R ja RQ ovat vierekkäisissä hiiliatomeissa ja yhdessä bentseenirenkaan kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat naftaleeni- tai tetrahyd-ro-naftaleenirenkaan.
Keksinnön eräs toinen erityisen edullinen suoritusmuoto koskee kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa W tarkoittaa l-(l,2,4)-triatsolyyliä tai 1(1,2,4)-triatsolyyliä, joka on substituoitu alempialkyylillä. Edullisia näistä ovat kaavan (V) mukaiset yhdisteet joissa R'^ tarkoittaa vetyä; R'2 tarkoittaa vetyä, alem-pialkyyliä, fenyyliä, pyridyyliä, tienyyliä tai bentsyy-liä; tai R'2 tarkoittaa fenyyliä, joka on monosubsituoi-tu fenyylirenkaassa syanolla, alempialkyylillä, alempial-koksilla, hydroksilla, halogeenilla tai trifluorimetyy-Iillä; tai R'^ ja R'2 yhdessä tarkoittavat C4-C6-alkyli-deeniä; tai R^ ja R'2 yhdessä tarkoittavat suoraketjuis-ta C4-C6-alkyleeniä; R'^ tarkoittaa vetyä tai alempial-kyyliä; ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Erityisen edullisia ovat kaavan (V) mukaiset yhdisteet, ’ joissa R^ tarkoittaa vetyä; R'2 tarkoittaa vetyä, alem- li 91857 13 pialkyyliä tai pyridyyliä; tai R'2 tarkoittaa fenyyliä, joka on substituoimaton tai monosubstituoitu syanolla, alempialkyylillä, alempialkoksilla, hydroksilla, halogeenilla tai trifluorimetyylillä; R'3 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä; ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Edullisia puolestaan ovat kaavan (V) mukaiset yhdisteet, joissa R,1 tarkoittaa vetyä; R'2 tarkoittaa vetyä, alempialkyyliä, fenyyliä tai 3- tai 4-pyridyyliä; tai R'2 tarkoittaa fenyyliä, joka on monosubstituoitu syanolla, halogeenilla, alempialkoksilla, alempialkyylillä tai tri-fluorimetyylillä; R'3 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä; ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Kaikkein edullisimpia ovat kaavan (V) mukaiset yhdisteet, joissa R'-j^ ja R'3 tarkoittavat vetyä; R'2 tarkoittaa 3-pyridyyliä, p-syanobentsyyliä tai p-syanofenyyliä; ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Erittäin edullisia ovat myös kaavan (VI) /- R, y- > /--V—% sS-c·* <VI> r3 2 mukaiset yhdisteet, joissa R,1 ja R3 tarkoittavat vetyä; R' 2 tarkoittaa 3- tai 4-pyridyyliä, p-syanobentsyyliä tai p-syanofenyyliä; ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Keksinnön erityinen suoritusmuoto koskee kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistusta joissa W tarkoittaa 1-imidatsolyyliä tai 1-imidatsolyyliä, joka on substituoitu alempialkyylillä; toinen suoritusmuoto koskee kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa W tarkoittaa 1-(1,2,4 tai 14 91857 1,3,4)-triatsolyyliä tai 1-(1,2,4 tai 1,3,4)-triatsolyy-liä, joka on substituoitu alempialkyylillä; edelleen eräs suoritusmuoto koskee kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistusta, joissa W tarkoittaa 3-pyridyyliä tai 3-pyri-dyyliä, joka on substituoitu alempialkyylillä. Edelleen erityiset suoritusmuodot koskevat kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistusta, joissa R ja RQ tarkoittavat vetyä tai alempialkyyliä; myös sellaisten, joissa R ja RQ yhdessä bentseenirenkaan kanssa, johon ne liittyvät, muodostavat naftaleeni- tai tetrahydro-naftaleenirenkaan.
Edullisia ovat kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa W-C- -ryhmittymä on liittyneenä para-asemassa syano- i'2 ryhmään.
Ennen muuta edullisia ovat keksinnön mukaiset yhdisteet, jotka on kuvattu esimerkeissä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Lähtöaineissa ja välituotteissa, jotka muutetaan keksinnön mukaisiksi yhdisteiksi tässä kuvatulla tavalla, esiintyvät funktionaaliset ryhmät, kuten karboksi-, amino-(mukaanluettuna rengas-NH) ja hydroksiryhmät, ovat mah- « · dollisesti suojatut tavanomaisilla suojaryhmillä, jotka ovat yleisiä preparatiivisessa orgaanisessa kemiassa. Suojattuja karboksi-, amino- ja hydroksiryhmiä ovat sellaiset ryhmät, jotka voidaan muuttaa lievissä olosuhteissa vapaiksi karboksi-, amino- ja hydroksiryhmiksi ilman, että molekyyUrunko tuhoutuu tai tapahtuu muita ei-toi-vottuja sivureaktioita. Suojaryhmien liittämisen tarkoituksena on suojata funktionaaliset ryhmät reaktiokompo-nenttien kanssa tapahtuvilta ei-toivotuilta reaktioilta käytetyissä olosuhteissa toivotun kemiallisen transfor-moinnin suorittamiseksi. Suojaryhmien tarve ja niiden va- 91857 15 linta tiettyyn reaktioon on alan ammattimiehelle tunnettua ja riippuu suojattavan funktionaalisen ryhmän (kar-boksiryhmä, aminoryhmä, jne.) luonteesta, molekyylin, josta substituentti on osa, rakenteesta ja stabiilisuu-desta, ja reaktio-olosuhteista. Hyvin tunnettuja suoja-ryhmiä, joita käytetään näissä olosuhteissa ja niiden liittämistä ja poistamista on kuvattu esimerkiksi julkaisuissa J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York, 1973; T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis",
Wiley, New York, 1984.
Koskien edellä esitettyjä menetelmiä, tähteiden ja R2 reaktiokykyinen, funktionaalinen johdannainen tarkoittaa mainittuja ryhmiä, jotka on substituoitu poistoryhmällä, mieluimmin alempialkyyli- tai aryyli-sulfonyylioksilla, esim. mesyylioksilla tai tolueeni-sulfonyylioksilla tai halogeenilla, esim. fluorilla, kloorilla, bromilla tai jodilla. Samalla tavalla kaavan (VIII) mukaisen alkoholin reaktiokykyinen alempialkyylisulfonyylioksi-, aryyli-sulfonyylioksi- tai halogeenijohdannainen tarkoittaa mainittua alkoholia, joka on esteröity poistoryhmän muodossa alempialkyyli- tai aryyli-sulfonyylioksina, kuten me-syylioksina tai tolueenisulfonyylioksina tai halogeenina, kuten kloorina, bromina tai jodina.
Imidatsolyyli-typen suojaryhmät ovat mieluimmin trialem-pialkyylisilyyli, esim. trimetyylisilyyli, alempialkano-yyli, esim. asetyyli, dialempialkyylikarbamoyyli, kuten dimetyylikarbamoyyli, tai triaryylimetyyli, esim. trife-nyy1imetyy1i.
Kondensaatio menetelmän (a) mukaan suoritetaan N-alky-lointi-menetelmien mukaisesti, jotka alalla hyvin tunnetaan, joko sellaisenaan tai emäksen, kuten trietyyliamii-nin tai pyridiinin läsnäollessa inertissä liuottimessa, 16 91857 esim. dikloorimetaanissa huoneen lämpötilassa tai käytetyn liuottimen kiehumispisteen lähellä.
Kaavan (VII) mukaista N-suojattua johdannaista käytetään erityisesti silloin, kun valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa W on 1-imidatsolyyli tai alempialkyyli-substituoitu 1-imidatsolyyli. Suojatun imidatsolyylin ollessa kyseessä, alkylointi tapahtuu toisessa, suojaamattomassa typessä, jolloin ensin muodostuu kvaternäärinen yhdiste, josta on edullista samanaikaisesti poistaa suoja-ryhmä in situ ennen tuotteen eristämistä. Kaavan (VII) mukaiset imidatsoli- tai triatsolilähtöaineet ovat joko tunnettuja tai niitä valmistetaan alalla tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Nitriili-substituoidut lähtöaineet, joita edustavat kaavan (VIII) mukaisten karbinolien reaktiokykyiset johdannaiset, ovat myös joko tunnettuja tai ne valmistetaan esim. jäljempänä ja esimerkeissä kuvatulla tavalla. Esimerkiksi halogeeni-substituoidut lähtöaineet voidaan edullisesti valmistaa noudattaen seuraavassa kuvattua reaktiokaaviota (tBu = tert.-butyyli), käyttäen sopivia alalla tunnettuja ja esimerkeissä kuvattuja reaktio-olosuhteita.
f.
•t J--CONH-t.Bu -f Ri-C-R, -> L./— (XIII) (XIV) A, .1
.. c 'C w—C0NH-tBu tionyyU- / S—C=N
HO—c Ro kloridi ci—Ro 2 (XV) 2 (XVI)
Kaavan (XIV) mukaiset lähtöaineet tarkoittavat sopivia li 91857 17 aldehydejä tai ketoneita, joissa ja R2 vastaavat vastaavia määritelmiä kaavassa (I).
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa tarkoittaa vetyä ja R2 syanofenyyliä, vastaavat kaavan (XV) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa edullisesti saattamalla kaavan (XIII) mukainen litium-organometallinen reagenssi reagoimaan etyyliformiaatin kanssa (kaavan (XIV) mukaisen yhdisteen sijasta) edellä kuvatussa reaktiokaaviossa.
On myös huomattava, että edellä esitetyssä kaavan (XIII) mukaisessa välituotteessa CONH-tBu-substituentti voidaan korvata syanolla tai millä tahansa toisella ryhmittymällä, joka on sopiva kondensaatioon ja tunnetaan ryhmittymänä, joka voidaan muuttaa syanoksi. Tällaisia ryhmittymiä sisältyy menetelmään (d) (R5 kaavassa (XII)).
Dehalogenointi menetelmässä (b) valmistettaessa kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa W tarkoittaa 3-pyridyyliä, joka mahdollisesti on substituoitu alempialkyylillä, voidaan suorittaa edullisesti sinkillä etikkahapossa. Muita sopivia reagensseja ovat tributyyli-tinahydridi tai alu-miniumamalgami.
Kaavan (IX) mukaiset lähtöaineena käytetyt halogenidit voidaan valmistaa alkoholista halogenointiaineella, esim. tionyylikloridilla kuten menetelmässä (a) esitetään. Alkoholi puolestaan voidaan valmistaa kondensoimalla kaavan (XIII) mukainen yhdiste tai vastaava sopivan kaavan (XVII) mukaisen aldehydin tai ketonin kanssa o
M
W"-C-R1 (tai -R2) (XVII) jossa R^l ja R2 vastaavat vastaavia määritelmiä tähteille Rj ja R2 kaavassa (I) ja W" tarkoittaa 3-pyridyyliä.
91 357 18
Kondensaatio menetelmän (c) mukaan suoritetaan menetelmien mukaisesti, jotka alalla yleisesti tunnetaan esim. halogeenin, alempialkyyli- tai aryyli-sulfonyylioksipois-toryhmän korvaamiseksi, esim. muodostamalla ensin karba-nioni vahvan emäksen, joka on litium-di-isopropyyliamidi, alkalimetallihydridi, alkalimetallialkoksidi, kuten ka-lium-tert.-butoksidi tai vahvasti emäksinen, tertiäärinen amiini, kuten l,5-diatsabisyklo-[4.3.0]non-5-eeni (DBN), läsnäollessa, mieluimmin inertissä atmosfäärissä, esimerkiksi typpiatmosfäärissä ja polaarisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa ja/tai R2 tarkoittaa p-syanofenyyliä, sopiva reaktiokykyinen johdannainen on p-fluoribentsonitriili. Yhdisteille, joissa R.^ ja R2 tarkoittavat fenyyli- tai metyylitioa, sopivia reak-tiokykyisiä johdannaisia ovat niitä vastaavat disulfidit, kuten difenyylidisulfidi tai dimetyylidisulfidi.
Menetelmä (d) suoritetaan nitriiliryhmän liittämiseksi tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Kaavan (XII) mukaisessa yhdisteessä ryhmä tai tähde R5, joka voidaan muuttaa CN-ryhmäksi, on halogeeni, erityisesti kloori, bromi, jodi, amino tai karboksi funktionaalisen johdannaisen muodossa, joka on karbamoyyli tai alempialkyylikarbamoyyli, esimerkiksi tert.-butyyli- kar-bamoyyli.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan saada esimerkiksi seuraavien muunnosten mukaisesti:
Kaavan (XII) mukaisen yhdisteen, jossa Rg on halogeeni, esimerkiksi kloori, bromi tai jodi, muuttaminen kaavan (I) mukaiseksi, vastaavaksi nitriiliksi suoritetaan käyttäen syanidisuolaa, erityisesti natrium- tai kaliumsyani- tl 91857 19 dia tai mieluimmin kupari(I)syanidia. Liuottimia tähän reaktioon ovat pyridiini, kinoliini, dimetyyliformamidi, l-metyyli-2-pyrrolidinoni ja heksametyylifosforitriamidi. Korkeat lämpötilat, erityisesti reaktioseoksen palautus-lämpötilat ovat edullisia.
Kaavan (XII) mukaisen yhdisteen, jossa R5 on amino, muuttaminen kaavan (I) mukaiseksi nitriiliksi tapahtuu usean vaiheen kautta. Ensin muodostetaan diatsoniumsuola saattamalla aminoyhdiste reagoimaan alkalimetallinitriitin, mieluimmin kaliumnitriitin kanssa. Diatsoniumsuola voidaan saattaa reagoimaan, käyttäen hyvin tunnettua Sandmeyer-reaktiota, in situ kupari(I)syanidin tai syanidikomplek-sin, mieluimmin kaliumkupari(II)ammoniumsyanidin kanssa, tai katalyyttisten määrien juuri saostettua kuparijauhet-ta kanssa alkalimetallisyanidin, esimerkiksi natrium- tai kaliumsyanidin läsnäollessa.
Kaavan (XII) mukaisen yhdisteen, jossa R5 on karbamoyylin tai alempialkyylikarbamoyylin muodossa oleva karboksiryh-mä, edullisesti tert.-butyylikarbamoyyli, muuttaminen kaavan (I) mukaiseksi nitriiliksi voidaan suorittaa esim. vahvalla, vettä poistavalla aineella, joka on fosforipen-toksidi, fosforyylikloridi, tionyylikloridi, fosgeeni tai oksalyylikloridi. Veden poistaminen voidaan suorittaa edullisesti amiinin läsnäollessa. Sopiva amiini on esimerkiksi tertiäärinen amiini, esimerkiksi tri-alempial-kyyliamiini, esimerkiksi trimetyyliamiini, trietyyliamii-ni tai etyyli-di-isopropyyliamiini tai N,N-di-alempial-kyylianiliini, esimerkiksi Ν,Ν-dimetyylianiliini tai syklinen, tertiäärinen amiini, esimerkiksi N-alempalkyloitu morfOliini, esimerkiksi N-metyylimorfOliini tai se on esimerkiksi pyridiini-tyyppinen emäs, esimerkiksi pyridiini tai kinoliini.
Keksinnön mukaisesti edellä mainituilla menetelmillä val-: mistetut yhdisteet voidaan muuttaa toisiksi, kaavan (I) 20 91857 mukaisiksi yhdisteiksi alalla tunnettujen ja tässä kuvattujen menetelmien mukaisesti.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, jotka ovat substituoi-tuja alempialkoksilla, muuttaminen kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, jotka ovat substituoituja hydroksiryhmällä, suoritetaan alalla hyvin tunnettujen menetelmien mukaisesti, esim. mineraalihapolla, kuten jodivetyhapolla tai edullisesti yhdisteiden, joissa alempialkoksi on metoksi, reaktiolla esim. booritribromidin kanssa metyleeniklori-dissa tai reaktiolla natrium- tai litiumdifenyylifosfidin kanssa tetrahydrofuraanissa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa ja R2 tarkoittavat vetyä, voidaan muuttaa kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R^ ja R2 yhdessä tarkoittavat C4-Cg-alkyli-deeniä, saattamalla mainitut, kaavan (XI) mukaiset yhdisteet reagoimaan sopivan aldehydin tai ketonin kanssa vahvan emäksen, esim. litium-di-isopropyyliamidin läsnäollessa, ja, tarvittaessa, käsittelemällä muodostuneet alkoholit tionyylikloridillä.
Ellei toisin esitetä, edellä mainitut reaktiot suoritetaan mieluimmin inertissä, mieluimmin vedettömässä liuot-timessa tai liuotinseoksessa, esimerkiksi karboksyylihap- 4 « poamidissa, esimerkiksi formamidissa, esimerkiksi dime-tyyliformamidissa, halogenoidussa hiilivedyssä, esimerkiksi metyleenikloridissä tai kloroformissa, ketonissa, esimerkiksi asetonissa, syklisessä eetterissä, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, esterissä, esimerkiksi etyyliasetaatissa, tai nitriilissä, esimerkiksi asetonitriilis- •« sä tai näiden seoksissa, mahdollisesti alennetussa tai kohotetussa lämpötilassa, esimerkiksi lämpötila-alueella, joka on noin -50°C:sta noin +150°C:seen, mieluimmin huoneen lämpötilasta reaktioseoksen kiehumispisteeseen ja mahdollisesti inerttikaasuatmosfäärissä, esimerkiksi typ-piatmosfäärissä ja mieluimmin ilmakehän paineessa.
91857 21
Keksintö koskee edelleen tämän menetelmän mitä tahansa muunnosta, jossa lähtöaineena käytetään menetelmän missä tahansa vaiheessa välituotteena saatua tuotetta ja suoritetaan jäljellä olevat vaiheet, tai menetelmä keskeytetään sen missä tahansa vaiheessa, tai jossa lähtöaineet muodostetaan reaktio-olosuhteissa tai jossa reaktiokompo-nentteja käytetään niiden suolojen tai mahdollisesti puhtaiden antipodien muodossa. Milloin on toivottavaa, edellä mainitut reaktiot suoritetaan vasta sen jälkeen, kun ensin on sopivalla tavalla suojattu mitkä tahansa, potentiaalisesti häiritsevät reaktiokyyiset funktionaaliset ryhmät, kuten edellä ja esimerkeissä esitetään.
Edullisesti mainituissa rektioissa tulisi käyttää sellaisia lähtöaineita, joista saadaan edellä edulliseksi mainittuja yhdisteitä.
Riippuen lähtöaineiden ja menetelmien valinnasta, uudet yhdisteet voivat olla jonkin mahdollisen isomeerin muodossa tai niiden seoksina, esimerkiksi puhtaina geometrisina isomeereinä (cis tai trans), puhtaina optisina isomeereinä (antipodeina) tai optisten isomeerien, kuten ra-semaattien seoksina tai geometristen isomeerien seoksina.
• Siinä tapauksessa, että saadaan välituotteiden edellä mainitut yhdisteet geometrisina tai diastereomeerisina seoksina, nämä voidaan erottaa yksittäisiksi raseemisiksi tai mahdollisesti aktiivisiksi isomeereiksi sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esim. jakotislaamalla, -kiteyttämällä ja/tai kromatografisesti.
Raseemiset tuotteet tai emäksiset välituotteet voidaan erottaa optisiksi antipodeiksi, esimerkiksi erottamalla niiden diastereomeeriset suolat, esim. jakokiteyttämällä d- tai 1-(tartraatti, dibentsoyylitartraatti, mandelaatti tai kamferisulfonaatti)-suolat.
22 91857
Mitkä tahansa happamet välituotteet tai tuotteet voidaan erottaa erottamalla esim. minkä tahansa yhdisteen, jolla on hapan suolaa muodostavaa ryhmä, d- ja l-(alfa-metyyli-bentsyyliamiini, kinkonidiini, kinoniini, kiniini, efedriini, dehydroabietyyliamiini, brusiini tai strykniini)-suolat.
Edullisesti eristetään tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden aktiivisempi antipodi.
Lopuksi keksinnön mukaiset yhdisteet saadaan joko vapaassa muodossa tai niiden suolana. Mikä tahansa muodostunut emäs voidaan muuttaa vastaavaksi happoadditiosuolaksi, mieluimmin käyttäen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoa tai anionivaihtoavalmistetta, tai muodostunut suola voidaan muuttaa vastaaviksi vapaiksi emäksiksi, esimerkiksi käyttäen vahvempaa emästä, kuten metalli- tai ammonium-hydroksidia tai mitä tahansa emäksistä suolaa, esim. al-kalimetallihydroksidia tai -karbonaattia tai kationin-vaihtovalmistetta. Näitä tai muita suoloja, esimerkiksi pikraatteja, voidaan käyttää myös saatujen emästen puhdistamiseen: nämä emäkset muutetaan suoloiksi. Koska vapaat yhdisteet ja yhdisteet suolojensa muodossa ovat hyvin samankaltaisia, tässä tekstissä viitattaessa yhdis- : teeseen tarkoitetaan myös vastaavaa suolaa edellyttäen, « että se on mahdollista tai sopivaa niissä olosuhteissa.
Yhdisteet, mukaan luettuna niiden suolat, voidaan saada niiden hydraatteina tai ne voivat sisältää muita kiteyt-tämiseen käytettyjä liuottimia.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja kaavan I mukaisia yhdisteitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset ovat sellaisia, jotka soveltuvat enteraaliseen, kuten oraaliseen tai rektaaliseen, transdermaaliseen ja parenteraali-seen annostukseen imettäväisille, mukaan luettuna ihmi ti 23 91857 nen, ja jotka sisältävät tehokkaan määrän kaavan (I) mukaista farmakologisesti aktiivista yhdistettä tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa pelkästään tai yhdessä yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen kanssa.
Keksinnön mukaisesti valmistetut farmakologisesti aktiiviset yhdisteet ovat käyttökelpoisia valmistettaessa farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät tehokkaan määrän niitä yhdessä tai seoksessa täyteaineiden tai kanto-aineiden kanssa, jotka ovat sopivia joko enteraaliseen tai parenteraaliseen annostukseen. Edullisia ovat tabletit ja gelatiinikapselit, jotka sisältävät aktiiviaineen yhdessä a) laimennusaineiden, esim. laktoosin, dekstroo-sin, sakkaroosin, mannitolin, sorbitolin, selluloosan ja/tai glysiinin kanssa; b) voiteluaineiden, esim. piiha-pon, talkin, steariinihapon, sen magnesium- tai kalsium-suolojen ja/tai polyetyleeniglykolin kanssa; tabletit sisältävät myös c) sideaineita, esim. magnesiumaluminiumsi-likaattia, tärkkelystahnaa, gelatiinia, traganttia, me-tyyliselluloosaa, natriumkarboksimetyyliselluloosaa ja/tai polyvinyylipyrrolidonia, haluttaessa, d) hajottavia aineita, esim. tärkkelyksiä, agaria, alginiinihappoa tai sen natriumsuolaa, tai kuohuseoksia; ja/tai e) esim. absorbentteja, väriaineita, makuaineita ja makeutusainei-ta. Injektoitavat koostumukset ovat mieluimmin vesipitoisia, isotonisia liuoksia tai suspensioita, ja supposito-riot valmistetaan edullisesti rasvaemulsioista tai -suspensioista. Mainitut koostumukset voivat olla steriloituja ja/tai ne voivat sisältää apuaineita, kuten säilöntäaineita, stabilointiaineita, kostuttavia aineita tai emulgoivia aineita, liukoisuutta edistäviä aineita, suoloja osmoottisen paineen säätämiseksi ja/tai puskureita. Lisäksi koostumukset voivat myös sisältää muita terapeuttisesti arvokkaita aineita. Mainitut koostumukset valmistetaan tavanomaisten sekoitus-, rakeistamis- tai päällys- • · 24 91857 työmenetelmien mukaisesti ja ne sisältävät mieluimmin noin 1 - 50 % aktiiviainetta.
Annostettavan aktiiviyhdisteenä annos riippuu lämminverisen eläimen (imettäväisen) lajista, kehon painosta, iästä ja yksilöllisestä olotilasta ja annostamismuodosta. Yk-sikköannos noin 50 - 70 kg painavalle imettäväiselle voi sisältää aktiiviainetta noin 5 - 100 mg.
Transdermaaliseen annostukseen sopivat valmisteet sisältävät tehokkaan määrän kaavan (I) mukaista yhdistettä yhdessä kantoaineen kanssa. Edullisia kantoaineita ovat absorboituvat, farmaseuttisesti hyväksyttävät liuottimet, jotka auttavat läpitunkeutumista potilaan ihon läpi. Tyypillisesti transdermaaliset pakkaukset ovat siteen muodossa, joka sisältää tukiosan, säiliön, jossa yhdiste on mahdollisesti kantoaineiden kanssa, mahdollisesti annos-tusnopeutta säätävän sulkuosan yhdisteen jakamiseksi potilaan iholle ohjatulla ja etukäteen määrätyllä nopeudella pidennetyn ajanjakson kuluessa, ja kiinnikkeet pakkauksen kiinnittämiseksi ihoon.
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on kuvata keksintöä, niitä ei ole laadittu keksinnön rajoittamiseksi. Lämpöti-: lat on annettu Celsius-asteina. Ellei toisin mainita, kaikki haihdutukset suoritetaan alennetussa paineessa, mieluimmin noin 20 - 130 mbaarisa. Lopullisten tuotteiden, välituotteiden ja lähtöaineiden rakenne on varmistettu analyyttisillä menetelmillä, esim. mikroanalyyseillä ja spektroskooppisilla tunnusmerkeillä (esim. MS; IR, NMR). Seuraavia lyhennyksiä on käytetty: HCl = kloorive-tyhappoa, THF = tetrahydrofuraani, DMF = dimetyyliform-amidi.
Esimerkki 1; 25 91857 a) Liuokseen, jossa on alfa-bromi-4-tolunitriiliä (86,6 g) dikloorimetaanissa (1000 ml), sekoitetaan imidatsolia (68,0 g). Seosta hämmennetään ympäröivässä lämpötilassa 15 tuntia, jonka jälkeen se laimennetaan vedellä (1000 ml). Kaikki liukenematon aine poistetaan suodattamalla, jonka jälkeen orgaaninen liuos erotetaan, pestään toistuvasti vedellä (5 x 200 ml) ylimääräisen imidatsolin poistamiseksi, jonka jälkeen kuivataan (MgS04). Liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan raakatuote, joka voidaan puhdistaa hiertämällä kylmän dietyylieetterin (200 ml) kanssa, saadaan 4-(l-imidatsolyylimetyyli)-bentsonitrii-li, sul.p. 99-101°; HCl-suola, sul.p. 142-144°.
Samalla tavalla valmistetaan: b) 2-(1-imidatsolyylimetyyli)-bentsonitriilihydrokloridi, sul.p. 176-177°; c) 4-(1-imidatsolyyimetyyli)1-naftonitriilihydrokloridi, sul.p. 210-212° (haj.).
Esimerkki 2: a) Suspensiota, jossa on kalium-tert.-butoksidia (61,6 g) DMF:ssä (500 ml), hämmennetään ja jäähdytetään -10°:seen (jää-suolahaude) ja liuos, jossa on 4-(l-imidatsolyyli-metyyli)-bentsonitriiliä (45,6 g) DMF:ssä (250 ml), lisätään siten, että reaktiolämpötila jää alle 0°. Muodostunutta liuosta hämmennetään 0°:ssa 0,5 tuntia, jonka jälkeen lisätään liuos, jossa on 4-fluoribentsonitriiliä (38,3 g) DMF:ssä (100 ml), samanaikaisesti reaktiolämpötila pidetään alle 5°. 0,75 tunnin kuluttua reaktioseos neutraloidaan pH-arvoon 7 lisäämällä riittävästi 3 N HCl:ää ja suurin osa liuottimista poistetaan tämän jäi- 91857 26 keen alennetussa paineessa. Jäännös laimennetaan vedellä (500 ml) ja raakatuote uutetaan etyyliasetaattiin (3 x 200 ml). Yhdistetyt uutteet uutetaan sen jälkeen 3 N HCl:llä (3 x 150 ml) ja viimeksi mainitut happouutteet pestään etyyliasetaatilla (100 ml), jonka jälkeen liuos tehdään emäksiseksi (pH 8) 6 N ammoniumhydroksidillä ja taas tuote uutetaan etyyliasetaattiin (3 x 150 ml). Yhdistetyt uutteet kuivataan (MgS04), väri poistetaan käsittelemällä aktiivihiilellä, jonka jälkeen saadaan raaka 4-[alfa-(4-syanofenyyli)-l-imidatsolyylimetyyli]bentsonit-riili öljynä. Tämä aine liuotetaan isopropanoliin (250 ml) ja lämmintä liuosta hämmennetään meripihkahapon (14,4 g) kanssa. Laimennetaan dietyylieetterillä (100 ml) ja hämmennetään ympäröivässä lämpötilassa, jonka jälkeen hemi-meripihkahapposuola erottuu. Suola suodatetaan, pestään pienellä määrällä kylmää isopropanolia ja sen jälkeen il-makuivataan ja saadaan 4-[alfa-(4-syanofenyyli)-1-imidat-solyylimetyyli]-bentsonitriili-hemisukkinaattia, sul.p. 149-150. Hemifumaraatti-suolan sulamispiste on 157-158°.
Samalla tavalla valmistetaan: b) 4-[alfa-(2-syanofenyyli)-1-imidatsolyylimetyyli]-bent-sonitriili, IR(CN) 2240 cm"1, M/e 384; HC1 suola (hygroskooppinen), sul.p. 90° (haj.); c) 4-[alfa-(4-trifluorimetyylifenyyli)-1-imidatsolyyli-metyyli]-bentsonitriili, IR(CN) 2232 cm-1, M/e 327; HC1 suola (hygroskooppinen), sul.p. 100° (haj.).
Esimerkki 3:
Liuosta, jossa on 4-(alfa-kloori-4'-syanobentsyyli)-bent-sonitriiliä (20,2 g) ja imidatsolia (16,3 g) DMF:ssä (130 ml), hämmennetään ja kuumennetaan 160°:ssa 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään, laimennetaan vedellä (800 ml) 91S57 27 ja uutetaan etyyliasetaattiin (3 x 150 ml). Jäljellä olevat työskentelyvaiheet suoritetaan esimerkissä 2 kuvatulla tavalla, saadaan 4-[alfa-(4-syanofenyyli)-l-imidatso-lyylimetyyli]-bentsonitriili-hemisukkinaatti, sul.p.
148-150°.
Lähtöaine 4-(alfa-kloori-4'-syanobentsyyli)-bentsonitrii-li valmistetaan seuraavalla tavalla:
Liuosta, jossa on N-tert.-butyyli-4-bromibentsamidia (37,2 g) vedettömässä THFrssä (1000 ml), hämmennetään typiatroosfäärissä ja jäähdytetään -60°:seen. Sen jälkeen lisätään 40 minuutin kuluessa liuos, jossa on n-butyyli-litiumia (125 ml, 2,4 M heksaanissa 0,300 moolia), ja muodostunutta suspensiota hämmennetään edelleen 40 minuuttia -60°:ssa. Sen jälkeen lisätään tipoittain 10 minuutin kuluessa liuos, jossa on etyyliformiaattia (5,3 g) vedettömässä THFrssä (50 ml), ja reaktion annetaan tapahtua -60:ssa 2 tunnin ajan. Sen jälkeen reaktio sammutetaan lisäämällä kyllästettyä, vesipitoista ammoniumkloridia (200 ml) ja kun seoksen lämpötila on saavuttanut huoneen lämpötilan, lisätään dietyylieetteriä (300 ml) ja kerrokset erotetaan. Eetterinen liuos pestään vedellä (2 x 100 ml) ja suolaliuoksella (100 ml) ja kuivataan (MgS04).
Liuotin haihdutetaan ja jäännöstä hierretään dietyylieet-terin kanssa (150 ml), saadaan bis-(4-N-tert.-butyylikar-bamoyylifenyyli)-metanolia, sul.p. 200-202°.
Bis-(4-N-tert.-butyylikarbamoyylifenyyli)-metanoli (17,6 g) suspendoidaan tionyylikloridiin (140 ml) ja seosta hämmennetään, keittäen samalla palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Liuotin haihdutetaan ja jäännös otetaan talteen tolueeniin (100 ml) ja liuotin haihdutetaan. Viimeksi suoritettu menetelmä toistetaan vielä kerran, jolloin saadaan 4-(alfa-kloori-4'-syanobentsyyli)-bentsonitriili öljynä, joka käytetään suoraan; NMR (CH-metiini) 3,85 ppm.
* . · 28
Esimerkki 4: 91857
Imidatsolia (9,4 g) ja 4-(alfa-kloori-4'-syanobentsyyli)-bentsonitriiliä (11,6 g) sekoitetaan hyvin keskenään ja kuumennetaan yhdessä öljyhauteessa 110-120°:ssa 15 tunnin ajan. Reaktioseos laimennetaan vedellä (200 ml) ja uutetaan etyyliasetaatilla (3 x 75 ml). Jäljellä oleva työskentely suoritetaan kuten esimerkissä 2 kuvataan, saadaan 4-[alfa-(4-syanofenyyli)-1-imidatsolyylimetyyli]-bentso-nitriili. Raakatuote käsitellään ekvivalenttisella määrällä fumariinihappoa lämpimässä isopropanolissa, saadaan 4-[alfa-(4-syanofenyyli)-1-imidatsolyylimetyyliJbentsonit-riili-hemifumaraatti, sul.p. 156-157°.
Esimerkki 5:
Seuraavat yhdisteet valmistetaan edellä esimerkeissä 3 ja 4 kuvattujen menetelmien mukaisesti käyttäen sopivia lähtöaineita: a) 2-[alfa-(4-bromifenyyli)-1-imidatsolyylimetyyli]-bent-sonitriili, M/e 337; b) 4-[alfa-(4-kloorifenyyli)-1-imidatsolyylimetyyli]-bentsonitriili; M/e 293; hydrokloridisuola, sul.p. 90° (haj.) ; c) 4-[alfa-[4-metoksifenyyli)-1-imidatsolyylimetyyli]-bentsonitriili, IR(CN) 2235 cm-1, M/e 289; hydrokloridisuola (hygroskooppinen), sul.p. 90° (haj.); d) 4-[alfa-(2-metoksifenyyli)-1-imidatsolyylimetyyli]-bentsonitriili, IR(CN) 2234 cm-1, M/e 289; hydrokloridisuola (hygroskooppinen), sul.p 95° (haj.); e) 4-[alfa-(3-pyridyyli)-1-imidatsolyylimetyyli]-bentsonitriili, IR(CN) 2237 cm-1, M/e 260; dihydrokloridisuola (hygroskooppinen), sul.p. 150°;
II
29 91S57 f) 4-[alfa-(2-tienyyli)-1-imidatsolyylimetyyli]-bentso-nitriili, IR(CN) 2237 cm-1, M/e 265, hydrokloridisuola, sul.p. 65° (haj.); g) 4-[alfa-(3-tienyyli)-1-imidatsolyylimetyyli]-bentso-nitriili, IR(CN) 2240 cm-1, M/e 265, hydrokloridisuola, sul.p. 70° (haj.); h) 4-(alfa-fenyyli-l-imidatsolyylimetyyli) -bentsonitrii-li, M/e 259, hydrokloridisuola (hygroskooppinen, sul.p.
90» (haj.); i) 4-[alfa-(4-tolyyli)-1-imidatsolyylimetyyli]-bentso-nitriili, M/e 273, hydrokloridisuola (hygroskooppinen), sul.p. 90° (haj.); j) 3-(alfa-fenyyli-l-imidatsolyylimetyyli)-bentsonitrii-li, M/e 259, hydrokloridisuola (hygroskooppinen), sul.p.
80° (haj.).
Lähtöaine yhdisteeseen b) valmistetaan seuraavalla tavalla:
Liuos, jossa on n-butyylilitiumia (20 ml 2,4 M reagens-sia, 0,048 moolia) heksaanissa, lisätään tipoittain typ-piatmosfäärissä liuokseen, jossa on N-tert.-butyyli-4-bromibentsamidia (6,1 g, 0,024 moolia) THFrssä (100 ml) ja jota pidetään -60°:ssa, jonka jälkeen lisätään tipoittain liuos, jossa on 4-klooribentsaldehydiä (5,1 g, 0,036 moolia) THFrssä (50 ml). Reaktioseosta hämmennetään 2 . tuntia -60°:ssa, jonka jälkeen reaktio sammutetaan lisäämällä kyllästettyä vesipitoista ammoniumkloridia (30 ml) ja eetteriä (100 ml). Eetterinen kerros erotetaan, pestään toistuvasti (3 x 30 ml) vesipitoisella natriumbi-sulfiitilla ja lopuksi suolaliuoksella ja kuivataan (MgS04). Liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan (4-kloori- 30 91857 fenyyli)(4'-N-tert.-butyylikarbamoyylifenyyli)metanoli öljynä, (NMR (CH metiini) 4,30 ppm, joka voidaan käyttää puhdistamattomana edelleen.
Seuraavat karbinolit valmistetaan samalla tavalla käyttäen sopivaa lähtöainetta: fenyyli-(4'-N-tert.-butyylikarbamoyylifenyyli)-metanoli, NMR(CH metiini) 4,27 ppm; (4-metoks i fenyy1i)-(4'-N-tert.-butyy1ikarbamoyy1i fenyy-li)-metanoli, NMR(CH metiini) 4,23 ppm; (2-metoksifenyyli)-(4'-N-tert.-butyylikarbamoyylifenyyli) -metanoli, NMR(CH metiini) 4,00 ppm; (4-metyylifenyyli)-(4'-N-tert.-butyylikarbamoyylifenyyli) -metanoli , NMR(CH metiini) 4,23 ppm; (3-pyridyyli)-(4'-N-tert.-butyylikarbamoyylifenyyli)-metanoli, NMR(CH metiini) 4,20 ppm; (2-tienyyli)-(4'-N-tert.-butyylikarbamoyylifenyyli)-metanoli, NMR(CH metiini) 3,98 ppm; (3-tienyyli)-(4'-N-tert.-butyylikarbamoyylifenyyli)-metanoli, NMR(CH metiini) 4,05 ppm; 3-(alfa-hydroksibentsyyli)-bentsonitriili, NMR(CH metiini) 4,20 ppm.
Edellä esitettyjä karbinoleja vastaavat, sopivat lähtöaineena käytetyt, syanofenyylillä substituoidut kloridit valmistetaan käsittelmällä tionyylikloridilla kuten edellä esimerkissä 3 kuvataan.
Esimerkki 6:
Liuos, jossa on 4-[alfa-(4-syanofenyyli)-1-imidatsolyyli-metyyli]-bentsonitriiliä (5,3 g) DMF:ssä (20 ml), lisätään tipoittain jäähdytettyyn (jäähaude) ja hämmennettyyn suspensioon, jossa on kalium-tert.-butoksidia (2,5 g) DMF:ssä (20 ml). Tätä seosta hämmennetään 30 minuutin ti 91857 31 ajan 0-5°:ssa, jonka jälkeen lisätään 10 minuutin kuluessa liuos, jossa on metyylijodidia (3,5 g) DMF:ssä (10 ml). Hämmennetään 0-5e:ssa edelleen 15 minuuttia, jonka jälkeen reaktioseos laimennetaan vedellä (200 ml) ja uutetaan etyyliasetaatilla (3 x 60 ml). Orgaaninen liuos pestään vedellä (50 ml) ja uutetaan sen jälkeen 3 N HCl:llä (3 x 30 ml). Uutteet tehdään emäksiseksi (pH 8) vesipitoisella natriumhydroksidillä ja tuote uutetaan taas etyyliasetaattiin (2 x 50 ml). Uutteet kuivataan (MgS04) ja haihdutetaan, jolloin saadaan kiinteä aine, joka kiteytetään uudestaan isopropanolista ja saadaan 4-[alfa-(4-syanofenyyli)-alfa-metyyli-l-imidatsolyylimetyyli]-bent-sonitriili, sul.p. 184-186°.
Esimerkki 7: a) Liuos, jossa on booritribromidia (11,7 g) dikloorime-taanissa (50 ml), lisätään tipoittain 30 minuutin kuluessa jäähdytettyyn (jäähaude) ja hämmennettyyn liuokseen, jossa on 4-[alfa-(4-metoksifenyyli-l-imidatsolyylimetyy-li]-bentsonitriiliä (3,2 g) dikloorimetaanissa (50 ml).
Reaktion annetaan tapahtua ympäröivässä lämpötilassa 15 tunnin ajan, jonka jälkeen seos kaadetaan jään päälle ja veteen (100 ml). Lisäämällä kiinteää natriumbikarbonaattia säädetään pH arvoon 7 ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen liuos pestään vedellä, kuivataan (MgS04) ja haihdutetaan. Jäljelle jäänyt raakatuote hierretään dietyyli-eetterin kanssa ja saadaan 4-[alfa-(4-hydroksifenyyli)-l-imidatsolyylimetyyli]-bentsonitriili, sul.p. 196-198°.
. Samalla tavalla valmistetaan: b) 4-[alfa-(2-hydroksifenyyli)-1-imidatsolyylimetyyli]-bentsonitriili, sul.p. 230-235° (haj.), ja myös c) 4-[alfa-(4-hydroksibentsyyli)-l-imidtasolyylimetyyli]-bentsonitriili, sul.p. 238-240°.
Esimerkki 8: 32 91857
Liuos, joka sisältää 2-[alfa(4-bromifenyyli)-1-imidatso-lyylimetyyli]-bentsonitriiliä (2,1 g) ja hydratsiinihyd-raattia (10 ml) 95 %:isessa etanolissa (60 ml), sekoitetaan 10 %:isen Pd-C-katalysaattorin (0,5 g) kanssa ja seosta hämmennetään, keittäen samanaikaisesti palautusjäähdyttäen 2,5 tuntia. Katalysaattori suodatetaan pois ja liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan öljy, joka liuotetaan 3 N HCL:ään (20 ml). Happoliuos uutetaan etyyliasetaatilla (10 ml), neutraloidaan pH-arvoon 7 vesipitoisella natriumhydroksidilla ja uutetaan etyyliasetaatilla (3 x 10 ml). Uutteet kuivataan (MgS04) ja haihdutetaan, saadaan raakatuote, joka puhdistetaan edelleen pikakroma-tografisesti piihappogeelillä. Eluoimalla etyyliasetaatilla saadaan 2-[alfa-fenyyli-l-imidatsolyylimetyyli]-bentsonitriili; IR(CN) 2240 cm-1, M/e 259; hydrokloridi-suola, sulaa hajoten.
Esimerkki 9:
Liuosta, jossa on alfa-bromi-4-tolunitriiliä (19,6 g) ja 1,2,4-triatsolia (30,5 g) kloroformin (250 ml) ja aseto-nitriilin (50 ml) seoksessa, hämmennetään ja keitetään palautusjäähdyttäen 15 tuntia. Liuos jäähdytetään ja pestään 3 %:isella vesipitoisella natriumbikarbonaatilla (200 ml) ja orgaaninen liuos kuivataan sen jälkeen (MgS04) ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä (300 g). Eluoimalla kloroformi/isopropano-li-seoksella (10:1) saadaan 4-[1-(1,2,4-triatsolyyli)-metyyli]-bentsonitriili, joka muodostaa hydrokloridisuo-lan, sul.p. 200-205°, kun sen liuosta etyyliasetaatissa käsitellään eetterisellä HCl:llä.
Eluoimalla edelleen piihappogeelipylvästä kloroformi/ isopropanoli-seoksella (3:2) saadaan 4-[l-(l,3,4-triatso- li 91857 33 lyyli)metyyli]-bentsonitriili, joka muodostaa hydroklori-disuolan, sul.p. 236-238°.
Esimerkki 10:
Liuos, joka sisältää alfa-bromi-4-tolunitriiliä (11,0 g) 1-(dimetyylikarbamoyyli)-4-metyyli-imidatsolia (8,6 g) ja natriumjodidia (8,4 g) asetonitriilissä (75 ml), kuumennetaan ja hämmennetään palautuslämpötilassa 15 tuntia.
Seos jäähdytetään 0°:seen (jäähaude) ja liuokseen johdetaan ammoniakkikaasua 15 minuutin ajan. Sen jälkeen haihtuvat aineet haihdutetaan ja jäännös jaetaan veteen (150 ml) ja etyyliasetaattiin (150 ml). Orgaaninen liuos pestään vedellä (2 x 50 ml), jonka jälkeen uutetaan 3 N HCl:llä. Yhdistetyt happouutteet tehdään emäksiseksi (pH
9) 6 N natriumhydroksidilla ja tuote uutetaan etyyliasetaattiin (3 x 60 ml). Kuivataan (MgSO^), jonka jälkeen liuotin haihdutetaan ja saadaan raakaa 4-[l-(5-metyyli-imidatsolyyli)metyyli]-bentsonitriili, joka muodostaa hydrokloridisuolan, sul.p. 203-205°, kun sen liuos asetonissa käsitellään eetterisellä Helillä.
Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavallai
Liuosta, jossa on 4-metyyli-imidatsolia (16,4 g), N,N-di-metylikarbamoyylikloridia (30 g) ja trietyyliamiinia (30 g) asetonitriilissä (125 ml), hämmennetään ja keitetään palautusjäähdyttäen 20 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennetaan dietyylieetterillä (1000 ml) ja sen jälkeen suodatetaan. Suodos konsentroidaan ja . jäännös tislataan alennetussa paineessa. Saadaan 1-(dimetyylikarbamoyyli) -4-metyyli-imidatsoli värittömänä nesteenä, kieh.p. 104-106° 0,47 mbaarissa.
Esimerkki 11: 34 91857 a) Liuos, jossa on n-butyylilitiumia (25 ml 2,1 M rea-genssia heksaanissa, 0,0525 moolia) lisätään tipoittain typpiatmosfäärissä liuokseen, jossa on di-isopropyyli-amiinia (5,6 g) THFrssä (100 ml) ja jota liuosta pidetään -20°:ssa. Sen jälkeen tämä kylmä liuos lisätään tipoittain liuokseen, jossa on 4-(1-imidtasolyylimetyyli)-bent-sonitriiliä (9,15 g) THF:ssä (250 ml) ja jota pidetään -50°:ssa lisäyksen aikana ja seuraavan 30 minuutin aikana. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytetään -70°:seen 30 minuutin ajaksi, jonka jälkeen sitä pidetään 10 tuntia ilman ulkoista jäähdytystä. Reaktio sammutetaan lisäämällä vettä (300 ml) ja uutetaan dietyylieetterillä (3 x 100 ml). Yhdistetyt eetteriuutteet uutetaan 3 N HCl:llä (3 x 60 ml) ja happouutteet tehdään emäksiseksi (pH 9) 6 N natriumhydroksidilla. Raakatuote uutetaan eetteriin (3 x 60 ml) ja kuivataan (MgS04) ja liuotin haihdutetaan, jonka jälkeen saadaan 4-[l-(l-imidatsolyyli)etyyli]-bentso-nitriili. Raakatuote liuotetaan asetoniin ja käsitellään eetterisellä HCl:llä, jolloin muodostuu hydrokloridisuo-la, sulp. 184-186°.
Samalla tavalla valmistetaan: b) 4-(2-(l-imidatsolyyli)-2-propyyli]-bentsonitriili-hyd-rokloridi, sul.p. 219-221°; c) 4-(alfa-n-butyyli-l-imidatsolyyliroetyyli)-bentsonit-riili-oksalaatti, sul.p. 73-75°; d) 4 —(a1fa—isopropyy1i—1—imidatsolyy1imetyyli)-bentsonit-riili, sul.p. 94-95°; e) 4-(alfa-bentsyyli-l-imidatsolyylimetyyli)-bentsonit-riili-hydrokloridi, sul.p. 221-223°; il 91857 35 f) 4-[alfa-(4-syanobentsyyli)-1-imidatsolyylimetyyli]-bentsonitriili, sul.p. 199-201°.
Esimerkki 12: 4-(1-imidatsolyylimetyyli)-bentsonitriilin (10,0 g) li-tiumsuola valmistetaan THF:ssä (250 ml) esimerkissä 11 kuvatulla tavalla. Tämä liuos jäähdytetään -60°:seen ja lisätään yhdellä kertaa kiinteätä paraformaldehydiä (10,0 g, kuivattu etukäteen 15 tuntia tyhjössä 60°:ssa). Reak-tioseosta hämmennetään -60°:ssa 1 tunti, jonka jälkeen ilman jäähdytystä edelleen 15 tuntia. Sen jälkeen reaktio sammutetaan vedellä (200 ml) ja työskentelyä jatketaan esimerkissä 11 kuvatulla tavalla, saadaan 4-(alfa-hydrok-simetyyli-l-imidatsolyylimetyyli)-bentsonitriilin ja 4-(alfa-metyleeni-l-imidatsolyylimetyyli)-bentsonitriilin seos, joka kromatografoidaan piihappogeelillä (250 g).
Eluoidaan metyleenikloridin ja isopropanolin seoksella (19:1), saadaan 4-(alfa-metyleeni-l-imidatsolyylimetyy-li)-bentsonitriili. Tämä yhdiste muodostaa hydrokloridi-suolan, sul.p. 195-197°, kun sen liuosta asetonissa käsitellään eetterisellä HClrllä.
Esimerkki 13: a) Raseeminen 4-[l-(l-imidatsolyyli)etyyli]-bentsonitrii-li (3,5 g) liuotetaan lämpimään asetoniin (50 ml) ja lisätään liuokseen, jossa on 1-viinihappoa (1,2 g) lämpimässä asetonissa (300 ml). Seoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa yön yli ja tartraattisuola kerätään.
Tämä aine kiteytetään uudestaan neljä kertaa mahdollisimman pienistä määristä vedetöntä etanolia ja muodostunut aine muutetaan vapaaksi emäkseksi liuottamalla veteen, tekemällä liuos emäksiseksi (pH 9) laimealla natriumhyd-roksidilla ja eristämällä (-)-4-[l-(l-imidatsolyyli)-etyyli]-bentsonitriili, jonka optinen kierto on [«325d= -4,94°.
36 91857 b) (+)-4-[1-(1-imidatsolyyli)-etyyli]-bentsonitriili saadaan samalla tavalla käyttäen d-viinihappoa ja sen optinen kierto on [a]25D= +4,89°.
Kumpikin enantiomeeri muodostaa hydrokloridisuolan, sul.p. 190-191°, kun liuosta asetonissa käsitellään eetterisellä HC1:llä.
Esimerkki 14:
Liuos, jossa on kalium-tert.-butoksidia (1,10 g) THF:ssä (50 ml), lisätään tipoittain liuokseen, jossa on 4-(1-(1-imidatsolyyli)-4-klooributyyli]-bentsonitriiliä (2,50 g) THFrssä 0°:ssa (jäähaude). Reaktion annetaan tapahtua 0°:ssa 30 minuutin ajan, jonka jälkeen reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan 3 tunnin kuluessa. Sen jälkeen reaktio sammutetaan vedellä (100 ml), jonka jälkeen seos uutetaan etyyliasetaatilla (100 ml). Orgaaninen uute uutetaan 3 N HClrllä (3 x 30 ml) ja yhdistetyt hap-pouutteet tehdään emäksiseksi 6 N natriumhydroksidilla. Raakatuote uutetaan etyyliasetaattiin (3 x 30 ml) ja yhdistetyt uutteet kuivataan (MgS04) ja haihdutetaan, jolloin saadaan 1-(4-syanofenyyli)-1-(1-imidatsolyyli)-syk-lopentaani öljynä. Yhdiste liuotetaan asetoniin ja käsitellään eetterisellä HCl:llä, saadaan hydrokloridisuola, sul.p. 217-219°.
Lähtöaine 4-[1-(1-imidatsolyyli)-4-klooributyyli]-bentsonitriili valmistetaan seuraavalla tavalla: 4-[1-imidatsolyylimetyyli]-bentsonitriilin (3,7 g) li-tiumsuola valmistetaan -50°:ssa THF:ssä (100 ml) kuten esimerkissä 11 kuvataan, jonka jälkeen kylmä liuos lisätään tipoittain liuokseen, jossa on l-kloori-4-jodibutaa-nia (8,7 g) THF:ssä (60 ml) -60°:ssa. Reaktioseosta pidetään -60°:ssa 2 tuntia, sen jälkeen se sammutetaan lisää- li 91857 37 raällä vettä (150 ml). Tuote uutetaan kuten esimerkissä 11 kuvataan ja saadaan klooributyyli-välituote öljynä. Me-tiini-CH (tripletti) havaitaan NMR-spektrisä kohdalla 4,77 ppm. Aine käytetään edelleen puhdistamattomana.
Esimerkki 15:
Liuos, jossa on kalium-tert.-butoksidia (4,5 g) THF:ssä (125 ml), lisätään tipoittain 1 tunnin kuluessa liuokseen, jossa on 4-[1-imidatsolyylimetyyli]-bentsonitriiliä (3,66 g) ja a,a'-dikloori-o-ksyleeniä (3,50 g) THF:sä (100 ml) ja jota liuosta pidetään 0°:ssa (jäähaude). Sen jälkeen reaktioseosta hämmennetään edelleen 1 tunti ilman ulkoista jäähdytystä, jonka jälkeen se sammutetaan vedellä (200 ml) ja uutetaan etyyliasetaatilla (150 ml). Orgaaniset uutteet uutetaan sitten 3 N HClrllä (3 x 80 ml) ja happouutteet tehdään emäksiseksi 6 N natriumhydroksidillä ja raakatuote uutetaan etyyliasetaattiin (3 x 50 ml). Kuivaamisen (MgS04) ja liuottimen haihduttamisen jälkeen saatu aine kromato-grafoidaan piihappogeelillä (100 g). Eluoidaan etyyliasetaatilla, saadaan kiteinen 2-(4-syanofenyyli)-2-(l-imidat-solyyli)-indaani, joka kitetytään uudestaan isopropanolis-ta, sul.p. 150-152°.
Esimerkki 16: a) 4-[1-imidatsolyylimetyyli]-bentsonitriilin (3,7 g) li-tiumsuola valmistetaan -50°:ssa THF:ssä (100 ml) esimerkissä 11 kuvatulla tavalla. Sen jälkeen tämä kylmä liuos lisätään tipoittain liuokseen, jossa on difenyylidisulfi-dia (6,5 g) THF:ssä (100 ml) -50°:ssa. Reaktioseosta hämmennetään 2 tuntia, jonka jälkeen se sammutetaan lisäämällä vettä (150 ml) ja työskentelyä jatketaan esimerkissä 11 esitetyllä tavalla, saadaan 4-[alfa-fenyylitio-l-imidatsolyylimetyyli]-bentsonitriili öljynä. Yhdiste muodostaa hydrokloridisuolan, sul.p. 159-162°, kun sen liuos-·' ta eetterissä käsitellään eetterisellä HCl:llä.
38 91857 b) Samalla tavalla valmistetaan 4-[alfa-metyylitio-l-imi-datsolyylimetyyli]-bentsonitriili-hydrokloridi, sul.p.
137-140°.
Esimerkki 17; 2,2-bis-(4-metoksifenyyli)-2-hydroksi-l-(1-imidatsolyy-li)-1-(4-syanofenyyli)-etaania (10,2 g) liuotetaan tio-nyylikloridiin (25 ml) ja liuosta hämmennetään huoneen lämpötilassa 36 tuntia. Liuotin haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä (250 g). Eluoimalla etyyliasetaatilla saadaan kiteinen 2,2-bis-(4-metoksifenyyli) -1-(l-imidatsolyyli)-1-(4-syanofenyyli)-etyleeni. Yhdisteen sulamispiste on 174-176° sen jälkeen, kun se on kiteytetty uudelleen isopropanolista.
Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: 4-(1-imidatsolyylimetyyli)-bensonitriilin (5,5 g) litium-suola valmistetaan THF:ssä (200 ml) esimerkissä 11 esitetyllä tavalla. Tämä kylmä liuos lisätään tipoittain liuokseen, jossa on 4,4'-dimetoksibentsofenonia (7,5 g) THF:ssä (100 ml) -60°:ssa. Reaktion annetaan tapahtua 4 tunnin ajan -60°:ssa, jonka jälkeen se sammutetaan lisäämällä tipoittain etikkahappoa (0,5 ml) ja sen jälkeen vettä (200 ml). Sen jälkeen kun reaktioseos on lämmennyt huoneen lämpötilaan, se laimennetaan eetterillä (200 ml). Erotettu, orgaaninen faasi pestään vedellä (3 x 50 ml), kuivataan MgS04:llä ja liuottimien haihduttamisen jälkeen jäännös kromatografoidan piihappogeelillä (200 g). Eluointi suoritetaan etyyliasetaatilla, jolloin saadaan 2,2-bis-(4-metoksifenyyli) -2-hydroksi-l-(l-imidatsolyyli)-1-(4-syanofenyyli) -etaani vaahtona [NMR (CH-metiini) 4,15 ppm].
l!
Esimerkki 18: 39 91857 Käsittelemällä 2,2-bis-(4-metoksifenyyli)-1-(1-imidatso-lyyli)-1-(4-syanofenyyli)-etyleeni booritribromidilla käyttäen menetelmää, joka on kuvattu esimerkissä 7, saadaan 2,2-bis-(4-hydroksifenyyli)-1-(1-iroidatsolyyli)-l-(4-syanofenyyli)-etyleeni-hydrobromidi, sul.p. 178° (haj.).
Esimerkki 19: a) Sinkkijauhetta (23 g) lisätään pienissä erissä 15 minuutin kuluessa liuokseen, jossa on 4-(alfa-kloori-3-pyri-dyylimetyyli)-bentsonitriili-hydrokloridia (13,25 g) etik-kahapon (110 ml) ja veden (5 ml) seoksessa. Reaktioseosta hämmennetään huoneen lämpötilassa 3 tuntia, jonka jälkeen se suodatetaan Celite-kerroksen läpi. Suodos konsentroidaan ja jäännös otetaan talteen eetteriin (250 ml) ja pestään 3 N natriumhydroksidilla (3 x 10Ö ml) ja suolaliuoksella. Eetterinen liuos kuivataan (vedetön Na2S04), jonka jälkeen liuotin haihdutetaan ja saadaan raaka 4-(3-pyri-dyylimetyyli)-bentsonitriili. Yhdiste muodostaa hydroklo-ridisuolan, sul.p. 155-157°, kun sen liuosta etyyliasetaatissa käsitellään eetterisellä HCl:llä.
Lähtöaine valmistetaan (3-pyridyyli)-(4'-N-tert.-butyyli-karbamoyylifenyyli)-metanolilla kuten esimerkissä 3 kuvataan.
Samalla tavalla valmistetaan: b) 4-(alfa-(3-pyridyyli)-3'-pyridyylimetyyli]-bentsonitriili, sul.p. 125-127°; c) 4-[alfa-(4-pyridyyli)-3'-pyridyylimetyyli]-bentsonit-riili-oksalaatti, sul.p. 172-174°.
Esimerkki 20: 40 91857 a) 4-[l-(l,2,4-triatsolyyli)metyyli]-bentsonitriili saatetaan reagoimaan kalium-tert.-butoksidin ja 4-fluori-bentsonitriilin kanssa esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti, saadaan 4-[alfa-(4-syanofenyyli)-l-(l,2,4-triatsolyyli)metyyli]-bentsonitriili, sul.p. 181-183°.
b) 4-[1—(1,3,4-triatsolyyli)metyyli]-bentsonitriili saatetaan samalla tavalla reagoimaan 4-fluoribentsonitriilin kanssa ja saadaan 4-[alfa(4-syanofenyyli)-l-(l,3,4-triat-solyyli)metyyli]-bentsonitriili, sul.p. 239-243°.
Esimerkki 21: 4-(3-pyridyylimetyyli)-bentsonitriili saatetaan reagoimaan kalium-tert.-butoksidin ja 4-fluoribentsonitriilin kanssa esimerkissä 2 esitetyn menetelmän mukaisesti, saadaan 4-[alfa-(4-syanofenyyli)-3-pyridyylimetyyli]-bentsonitriili-hydrokloridi, sul.p. 120-125° (haj.).
Esimerkki 22:
Typpiatmosfäärissä 48,0 litraan asetonia lisätään 4,326 kg kaliumkarbonaattia, 0,26 kg kaliumjodidia, 3,2 kg imidat-solia ja 4,745 kg alfa-kloori-4-tolunitriiliä. Seosta hämmennetään 45°:ssa typpiatmosfäärissä 26 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään, suodatetaan ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan uudestaan 40 litraan metyleenikloridia, pestään 40 litralla vettä ja kaksi ker-• taa 10 litralla vettä. Orgaaninen faasi kuivataan magne siumsulfaatilla ja haihduttaen, jolloin saadaan raakatuo-te, jota hämmennetään 6,4 litran kanssa eetteriä 2 tuntia. Kiinteä aine suodatetaan, pestään 9 litralla eetteriä ja kuivataan 40°:ssa ja 26,7 mbaarissa 17 tuntia, saadaan 4-(1-imidatsolyylimetyyli)bentsonitriiliä, joka on esimer-kin 1 yhdiste.
Il
Esimerkki 23: 41 91857
Noin 500 g:n annoksissa lisätään 4,44 kg kalium-tert.-butoksidia 25 litraan DMF:ää, joka on etukäteen jäähdytetty -10°:seen, lisäyksen kuluessa liuottimen lämpötilan ei anneta kohota yli -4°. Liuos jäähdytetään uudestaan -8°:seen ja siihen lisätään 3,3 tunnin kuluessa liuos, jossa on 3,3 kg 4-(1-imidatsolyylimetyyli)-bentsonitrii-liä 12,5 litrassa DMF:ää. Lisäyksen nopeus säädetään siten, että reaktiolämpötila pysyy -7 + 2°:ssa.
Liuosta hämmennetään 45 minuuttia samalla jäähdyttäen se -11°:seen ja siihen lisätään 3,5 tunnin kuluessa liuos, jossa on 2,18 kg 4-fluoribentsonitriiliä 5 litrassa DMF:ää. Reaktiolämpötila pidetään 3 ± 4°:ssa. 1,25 tunnin kuluttua reaktioseoksen pH säädetään arvoon 7 3,0 litralla konsentroitua HClrää, hämmennetään edelleen 20 minuuttia ja annetaan seistä yön yli. Liuotin poistetaan tislaamalla 10,7 robaarissa 7 tunnin ajan. Muodostunut öljy jaetaan 25 litraan metyleenikloridia ja 35 litraan vettä. Kerrokset erotetaan. Vesi£aasi uutetaan 7 litralla metyleenikloridia ja yhdistetyt, orgaaniset faasit pestään 10 litralla vettä ja kaksi kertaa 1,1 litralla 3 N HCl:ää. Yhdistetyt happokerrokset pestään 7 litralla metyleenikloridia ja lisätään seokseen, jossa on 10 kg jäitä ja 20 litraa metyleenikloridia. Liuosta hämmennetään ja sen pH säädetään arvoon 11 2,8 litralla konsentroitua natrium-hydroksidiliuosta. Vesikerros erotetaan ja uutetaan 5 litralla metyleenikloridia. Yhdistetyt, orgaaniset faasit pestään 10 litralla vettä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Suodattamalla ja haihduttamalla 45°:ssa ja 10,7 mbaarissa, saadaan 4-[alfa-(4-syanofenyyli)-1-(imidatso-lyylimetyyli]-bentsonitriili öljynä; IR (CH2C12) 2240 cm”1.
Liuos, jossa on 9,23 kg edellä saatua, vapaata emästä 19,1 litrassa isopropanolia, käsitellään 0,45 kg:11a vä- 42 91857 riäpoistavaa hiiltä ja 15 minuutin kuluttua suodatetaan hämmennettävään liuokseen, jossa on 1,84 kg meripihkahap-poa 31,4 litrassa isopropanolia 50°:ssa. Liuosta hämmennetään 14 tuntia 50°:ssa ja sen annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan. Muodostunut kiinteä aine kerätään suodattamalla, pestään 8 litralla isopropanolia ja 5 litralla dietyylieetteriä ja kuivataan 90°:ssa ja 26,7 mbaarissa 28 tuntia, saadaan 4-[alfa-(4-syanofenyyli)-l-imidatso-lyylimetyyli]-bentsonitriili-hemisukkinaattia, sul.p.
149-150 Kiteyttämällä uudestaan isopropanoli/eetteris-tä saadaan tuote, joka sulaa 151-152°:ssa.
Esimerkki 24; 10 ml 2 N rikkihappoa lisätään liuokseen, jossa on 2,60 g (10 mmoolia) 4-[alfa-(3-pyridyyli)-1-imidatsolyylimetyy-li]-bentsonitriiliä (esimerkin 5 e) yhdiste) 100 ml:ssa etanolia, samalla liuosta hämmentäen ja jäähdyttäen jää-hauteessa; kiteet saostuvat välittömästi. Suodatetaan, pestään etanolilla ja kuivataan suurtyhjössä, jolloin saadaan 4-[alfa-(3-pyridyli)-1-imidatsolyylimetyyli]-bentsonitriili-sulfaattia, sul.p. 238-240°.
Esimerkki 25: 4-[alfa-(3-pyridyyli)-1-imidatsolyylimetyyli]-bentsonit-riili
Liuosta, jossa on 1,20 g 4-[alfa-(3-pyridyyli)-1-imidat-solyylimetyyli]-bentsamidia ja 1,0 ml fosforioksikloridia 30 ml:ssa kloroformia, keitetään palautusjäähdyttäen 15 h, jäähdytetään ja haihdutetaan tolueenin kanssa. Saatu öljy liuotetaan uudestaan metyleenikloridiin, jäähdytetään 0°C:seen ja lisätään 30 ml 50 %:sen ammoniumhydroksi-din jääkylmää liuosta. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan. Suodatetaan 20 g:n läpi piihappogee-liä ja saadaan vapaa otsikkoyhdiste joka liuotetaan 10 ml:aan etanolia ja käsitellään 2M rikkihapolla, jolloin saadaan sen monosulfaattisuola, sul.p. 238-240°C.
li 91857 43 (a) Lähtöaine valmistetaan esimerkkien 3 ja 4 mukaisesti 2,4 g:sta imidatsolia ja 2,8 g:sta 4-[alfa-kloori-alfa-(3-pyridyyli)-l-metyyli]-bentsamidia.
(b) 4-[alfa-kloori-alfa-(3-pyridyyli)-1-metyyli]-bentsa-midi: Liuosta, jossa on 1,38 g 4-[alfa-hydroksi-alfa-(3-pyridyyli)-1-metyyli]-bentsamidia ja 0,5 ml tionyyliklo-ridia 20 ml:ssa metyleenikloridia, keitetään palautus-jäähdyttäen 15 min, jäähdytetään ja haihdutetaan toluee-nin kanssa. Jäännös jaetaan metyleenikloridin ja kylmän 0,1 N natriumhydroksidiliuoksen välillä. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan vapaa otsikkoyhdiste, IR (CO) = 1640 cm-1.
Esimerkki 26: 4-[alfa-(4-syanofenyyli)-1-imidatsolyylimetyyli]-bentso-nitriili
Liuos, jossa on 1,9 g 4-[alfa-(4-aminofenyyli)-1-imidatsolyylimetyyli] -bentsonitriiliä 4 ml:ssa väkevää kloori-vetyhappoa ja 10 ml:ssa vettä, jäähdytetään jäähauteella ja lisätään hitaasti liuos, jossa on 0,78 g natriumnit-riittiä 2 ml:ssa vettä. Liuos lisätään tiputussuppilon kautta jääkylmään liuokseen, jossa on 3,0 g kupari(I)syanidia 10 ml:ssa vettä, pitäen lämpötila välillä 30-40°. Reaktioseosta kuumennetaan höyryhauteella tunnin ajan, jäähdytetään ja säädetään pH-arvoon 9. Orgaaniset uutteet kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä etyyliasetaatilla, jolloin saadaan otsikkoyhdiste. Tämä käsitellään edelleen fu-maarihapolla fumaraattisuolan muodostamiseksi, sul.p.
157-158°.
(a) 4-[alfa-(4-nitrofenyyli)-1-imidatsolyylimetyyli]-bentsonitriili: Liuosta, jossa on 1,8 g N-(4-nitrobent-syyli)imidatsolia ja 1,2 g 4-fluorobentsonitriiliä 75 ml:ssa tetrahydrofuraania -78o:ssa käsitellään litiumdi- 44 91857 isopropyyliamidilla (10,1 mmoolia). 30 min:n kuluttua -78°:ssa lisätään 20 ml kyllästettyä ammoniumkloridiliuos-ta ja reaktion annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään, haihdutetaan ja kroma-tografoidaan piihappogeelillä, jolloin saadaan vapaa ot-sikkoyhdiste, IR (CO) = 2230 cm”1.
(b) 4-(alfa-(4-aminofenyyli)-1-imidatsolyylimetyyli]-bentsonitriili: Liuos, jossa on 2,5 g 4-[alfa-(4-nitro-fenyyli)-1-imidatsolyylimetyyli]-bentsonitriiliä 100 ml:-ssa dioksaania, hydrataan 0,3 g:11a Pd-bariumsulfaatilla atmosfääripäineessa kunnes vetyä on kulunut teoreettinen määrä,. Reaktioseos suodatetaan ja haihdutetaan jolloin saadaan otsikkoyhdiste, joka tarvittaessa voidaan puhdistaa sen hydrokloridisuolana. IR (CN, NH2): 2230, 3365, 3450 cm-1.
Esimerkki 27; 4-[alfa-(4-syanofenyyli)-1-imidatsolyylimetyyli]-bentsonitriili
Seosta, jossa on 0,85 g 4-[alfa-(4-kloorifenyyli)-1-imi-datsolyylimetyyli]-bentsonitriiliä, vrt. esim. 5b) ja 1,0 g kuprosyanidia 10 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, kuumennetaan typen alla I20°:ssa 11 h. Reaktioseos jäähdytetään, laimennetaan 10 ml:11a vettä, ja uutetaan etyyliasetaail-la. Orgaaniset uutteet kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saatu öljy kromatografoidaan piihappogeelillä etyyliasetaatilla, jolloin saadaan otsikkoyhdiste. Tämä käsitellään edelleen meripihkahapolla hemisukkinaattisuo-lan valmistamiseksi, sul.p. 149-150°.
Esimerkki 28: 4-[alfa-(4-syanofenyyli)-1-imidatsolyylimetyyli]-bentsonitriili
Liuosta, jossa on 1,76 g tert-butyyli-4-[alfa-(4-tert-butyy1i-karbamoyy1i fenyyli)-1-imidatsolyy1imetyy1i]-bent- il 91857 45 samidia 14 mlrssa tionyylikloridia, keitetään palautus-jäähdy ttäem 4 h. Liuos jäähdytetään ja haihdutetaan tolu-eenin kanssa. Jäännös liuotetaan uudestaan metyleeniklo-ridiin ja käsitellään jääkylmällä ammoniumhydroksidili-uoksella. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan ja kro-matografoidaan 30 g:11a piihappogeeliä 1:1-etyyliasetaa-tilla, jolloin saadaan vapaa otsikkoyhdiste, joka muutetaan hemisukkinaatikseen, sul.p. 149-150°, käsittelemällä meripihkahapolla.
Lähtöaine valmistetaan esimerkkejä 3 ja 4 vastaavasti imidatsolista ja bis-(4-N-tert-butyylikarbamoyylifenyy-li) kloorimetaanista joka valmistetaan esimerkin 27b) mukaisesti bis-(4-N-tert-butyylikarbamoyylifenyyli)me-tanolista.

Claims (3)

91857 Patenttivaatimukset;
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen alfa-heterosyk-lillä substituoidun tolunitriilin valmistamiseksi, jolla on kaava (I) = N (I) r2 jossa R ja Rq tarkoittavat, toisistaan riippumatta, vetyä tai alempialkyyliä; tai R ja R„ sijaitessaan vierekkäisissä hiiliatomeissa ja yhdessä bentseenirenkaan kanssa, johon ne liittyvät, muodostavat naftaleeni- tai tetrahyd-ro-naftaleenirenkaan; R, tarkoittaa vetyä tai metyyliä; R2 tarkoittaa vetyä, alempialkyyliä; fenyyliä, joka on subs-tituoimaton tai substituoitu syanolla, trifluorimetyyIillä, halogeenilla, alempialkoksilla, hydroksilla tai alem-pialkyylillä; pyridyyliä, tienyyliä, fenyylialempialkyy-liä, jonka fenyylirengas on substituoimaton tai substituoitu hydroksilla tai syanolla; fenyylitioa; tai me-tyylitioa; tai Rj ja R2 yhdessä tarkoittavat C4-C6-alkyli-deeniä tai di-[(alempialkoksi- tai hydroksi)-fenyyli]-alempialkylideeniä; R, ja R2 yhdessä tarkoittavat myös suoraketjuista C4-C6-alkyleeniä tai orto-fenyleeni-sil-lastettua suoraketjuista C2-C4-alkyleeniä, muodostaen niihin liittyvän hiiliatomin kanssa vastaavan, mahdollisesti substituoidun tai bentso-fuusioituneen 5-, 6- tai 7-jäsenisen renkaan; W tarkoittaa 1-imidatsolyyliä, 1-(1,2,4 tai 1,3,4)-triatsolyyliä tai 3-pyridyyliä; tai W \ tarkoittaa 1-imidatsolyyliä, 1-(1,2,4 tai 1,3,4)-triatso lyyliä tai 3-pyridyyliä, jotka on substituoitu alempi-alkyyIillä; edellyttäen, että kun R, on metyyli, W on 1-imidatsolyyli, Rj on 4-syanofenyyli, ja kumpikin R ja R0 on vety; ja kun R2 on metyylitio tai fenyylitio, R, on vety, ja W on 1-imidatsolyyli ja molemmat R ja R0 ovat li 91857 vety, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa W tarkoittaa 1-imidatsolyyliä tai 1-triatsolyyliä, jotka kumpikin ovat mahdollisesti substituoidut alempialkyylillä, valmistamiseksi kaavan (VII) mukainen yhdiste W - H (VII) jossa W' tarkoittaa 1-imidatsolyyliä tai 1-triatsolyyliä, jotka kumpikin ovat mahdollisesti substituoidut alempialkyylillä, tai sen N-suojattu johdannainen saatetaan reagoimaan kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen reaktiokykyisen alempialkyylisulfonyylioksi-, aryylisulfonyylioksi- tai halogeenijohdannaisen kanssa R RJ ^ —C = N (VHI) HO R0 R2 jossa R, Ro, R, ja R, tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I); joko sellaisenaan tai emäksen läsnäollessa inertissä liuottimessa, ja N-suojatun imidatsolyylin ollessa kyseessä, samanaikaisesti poistaen suojaus in situ, tai b) yhdisteiden, joissa W tarkoittaa 3-pyridyyliä, joka mahdollisesti on substituoitu alempialkyylillä, valmistamiseksi kaavan (IX) mukainen yhdiste R R0 = N (IX) W*' A^=^R0 X jossa W" tarkoittaa 3-pyridyyliä, joka mahdollisesti on 4δ 91857 substituoitu alempialkyylillä, X tarkoittaa halogeenia, R, R0 ja Rj tarkoittavat samaa kuin edellä kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä, saatetaan reagoimaan dehaloge-nointiaineen kanssa, joka on sinkki etikkahapossa, tribu-tyylitinahydridi tai aluminiumamalgaami, ja haluttaessa saatu kaavan (X) mukainen yhdiste R R, \-C = N (X) W" R0 H jossa W", R, R„ ja Rt tarkoittavat samaa kuin kaavassa IX, saatetaan reagoimaan tähteen R2 reaktiokykyisen johdannaisen kanssa käyttäen jäljempänä kohdassa c) esitettyä menetelmää; tai c) kaavan (XI) mukainen yhdiste H (kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R, ja R2 tarkoittavat vetyä) jossa R, R0 ja W tarkoittavat samaa kuin edellä kaavassa (I), saatetaan reagoimaan emäksen ja sitten tähteen R, tai R2 (R! tai R2 eivät tarkoita vetyä) reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa ainoastaan toinen tähteistä Rj ja R2 tarkoittaa vetyä; tai samalla tavalla näin . saatu kaavan (I) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan emäksen ja sitten tähteen R, tai R2 (R, tai R2 eivät tarkoita vetyä) reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa kumpikaan tähteistä Rj ja R2 ei tarkoita vetyä; tai kaavan (XI) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan emäksen ja sitten li 91857 tähteiden Rj ja R2 yhdessä tarkoittaman reaktiokykyisen bifunktionaalisen johdannaisen kanssa, jolloin saadaan vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste; jolloin emäs kaikissa tapauksissa on litiumdi-isopropyyliamidi, alkalime-tallihydridi, alkalimetallialkoksidi, tai vahvasti emäksinen tertiäärinen amiini, ja tähteen R, tai R2 reaktioky-kyinen funktionaalinen johdannainen on sanottu tähde, joka on substituoitu lähtevällä ryhmällä, joka on alkyy-li- tai aryylisulfonyylioksi tai halogeeni, tai difenyy-lidisulfidi tai dimetyylidisulfidi, jolloin reaktio tapahtuu polaarisessa liuottimessa heksaanin läsnäollessa tai ilman sitä, tai d) tähde Rf kaavan (XII) mukaisessa yhdisteessä R r2 jossa W, R, R0, R, ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R5 tarkoittaa ryhmää tai tähdettä joka valitaan seuraavien j oukosta: i) halogeeni joka voidaan muuttaa syanoryhmäksi käyttämällä syanidisuolaa pyridiinissä, kinoliinissa, dimetyy-liformamidissa, l-metyyli-2-pyrrolidinonissa tai heksame-tyyli-fosforitriamidissa, tai ii) amino, joka voidaan muuttaa syanoryhmäksi muodostamalla ensin diatsoniumsuola saattamalla aminoyhdiste reagoimaan alkalimetallinitriilin kanssa, sen jälkeen saattamalla diatsoniumsuola reagoimaan in situ kuprosy-anidin, syanidikompleksin tai vastasaostetun kupari-jauheen kanssa alkalimetallisyanidin läsnäollessa vedessä, tai • 91857 iii) karboksiryhmä funktionaalisen johdannaisen muodossa, joka on karbamoyyli tai alempialkyylikarbamoyyli joka voidaan muuttaa syanoryhmäksi reaktiolla fosforipentoksi-din, fosforyylikloridin, tionyylikloridin, fosgeenin tai oksalyylikloridin kanssa amiinin läsnäollessa, tai ilman sitä, muutetaan syanoksi edellä kohdissa i), ii) tai iii) mainituissa olosuhteissa, ja/tai kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan toiseksi, kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi jollakin seuraavalla tavalla: - kun kaavan I mukaisessa yhdisteessä R2 on fenyyli, joka on substituoitu alempiälkoksi11a tai Rt ja R2 yhdessä tarkoittavat di-(alempialkoksifenyyli)-alempialkylidee-niä, alempialkoksi voidaan muuttaa hydroksiksi mineraali-hapolla, booritribromidilla metyleenikloridissä, tai natrium- tai litiumdifenyylifosfidillä tetrahydrofuraa-nissa, - kun kaavan I mukaisessa yhdisteessä R, ja R2 ovat vety, tämä yhdiste voidaan muuttaa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R, ja R2 yhdessä tarkoittavat C4-C6-alkyli-deeniä tai di-(alempialkoksi- tai hydroksi)-fenyyli)-alempialkylideeniä reaktiolla sopivan aldehydin tai keto-nin kanssa litiumdi-isopropyyliamidin läsnäollessa, ja tarvittaessa käsitellään saatuja alkoholeja tionyyliklo-ridilla, tai - kun kaavan I mukaisessa yhdisteessä R2 tarkoittaa 4-bromifenyyliä, tämä yhdiste voidaan debromata hydrat-siinihydraatilla 95%:sessa etanolissa ja 10%:sella Pd-hiilikatalysaattorilla, ja/tai vapaa yhdiste muutetaan suolaksi; ja/tai suola muutetaan vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi; ja/tai isomeerien tai rasemaattien seos erotetaan yksittäisiksi diastereoisomeereiksi frak-tioivasti tislaamalla, kiteyttämällä ja/tai kromatogra-foimalla; ja/tai rasemaatti erotetaan optisiksi isomeereiksi erottamalla sen diastereomeeriset suolat.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 4-[alfa-(4- 4 li 91857 syanofenyyli)-1-(1,2,4-triatsolyyli)metyyli]-bentsonit-riilin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 4-[1-(1,2,4-triatsolyyli)metyyli]-bentsonitriili saatetaan emäksisissä olosuhteissa reagoimaan p-fluoribentsonitrii-lin kanssa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 4-[alfa-(3-pyridyyli)-1-imidatsolyylimetyyli)-bentsonitriili, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
FI870903A 1986-03-07 1987-03-02 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten alfa-heterosykleillä substituoitujen tolunitriilien valmistamiseksi FI91857C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83748986 1986-03-07
US06/837,489 US4749713A (en) 1986-03-07 1986-03-07 Alpha-heterocycle substituted tolunitriles

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI870903A0 FI870903A0 (fi) 1987-03-02
FI870903A FI870903A (fi) 1987-09-08
FI91857B true FI91857B (fi) 1994-05-13
FI91857C FI91857C (fi) 1994-08-25

Family

ID=25274596

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI870903A FI91857C (fi) 1986-03-07 1987-03-02 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten alfa-heterosykleillä substituoitujen tolunitriilien valmistamiseksi

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4749713A (fi)
EP (1) EP0236940B3 (fi)
JP (1) JPH0755930B2 (fi)
KR (1) KR910000482B1 (fi)
AT (1) ATE94873T1 (fi)
BG (4) BG46598A3 (fi)
CA (1) CA1316928C (fi)
CY (1) CY1905A (fi)
CZ (3) CZ279028B6 (fi)
DD (1) DD264432A5 (fi)
DE (2) DE3787480T2 (fi)
DK (1) DK172190B1 (fi)
DZ (1) DZ1055A1 (fi)
ES (1) ES2059317T3 (fi)
FI (1) FI91857C (fi)
HK (1) HK50296A (fi)
HU (1) HU202843B (fi)
IE (1) IE61101B1 (fi)
IL (1) IL81746A (fi)
LU (1) LU90128I2 (fi)
LV (1) LV5769B4 (fi)
MA (1) MA20888A1 (fi)
MC (1) MC1805A1 (fi)
MT (1) MTP998B (fi)
MX (1) MX5496A (fi)
MY (1) MY102428A (fi)
NL (1) NL970011I2 (fi)
NO (2) NO170277C (fi)
PH (1) PH24159A (fi)
PL (2) PL152025B1 (fi)
PT (1) PT84410B (fi)
RO (2) RO101532B1 (fi)
SK (3) SK736787A3 (fi)
SU (3) SU1470184A3 (fi)
TN (1) TNSN87033A1 (fi)
ZA (1) ZA871637B (fi)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5112845A (en) * 1986-03-07 1992-05-12 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US5352795A (en) * 1986-03-07 1994-10-04 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
GB8714013D0 (en) * 1987-06-16 1987-07-22 Ici Plc (substituted-aralkyl)heterocyclic compounds
DE3811574A1 (de) * 1988-03-31 1989-10-19 Schering Ag N-substituierte imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
DE59010171D1 (de) * 1989-07-14 1996-04-11 Ciba Geigy Ag Substituierte Benzonitrile
DE3926365A1 (de) * 1989-08-04 1991-02-07 Schering Ag Cycloalkylenazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate, die diese enthalten sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
JP2602456B2 (ja) * 1990-04-12 1997-04-23 雪印乳業株式会社 子宮内膜症治療剤
EP0457716A1 (de) * 1990-04-20 1991-11-21 Ciba-Geigy Ag Naphthalinderivate
DE4039559A1 (de) * 1990-12-07 1992-06-11 Schering Ag Funktionalisierte vinylazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate die diese vinylazole enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
TW210334B (fi) * 1990-12-12 1993-08-01 Ciba Geigy Ag
CH683151A5 (de) * 1991-04-24 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus.
DE4120107A1 (de) * 1991-06-14 1992-12-17 Schering Ag Bicyclisch substituierte vinylimidazole, -triazole und -tetrazole
AU665569B2 (en) 1991-09-02 1996-01-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Triazolylated tertiary amine compound or salt thereof
US5223539A (en) * 1991-11-22 1993-06-29 G. D. Searle & Co. N,n-di-alkyl(phenoxy)benzamide derivatives
AU5285593A (en) * 1992-10-21 1994-05-09 Sankyo Company Limited Azole compound
GB2273704B (en) * 1992-12-16 1997-01-22 Orion Yhtymae Oy Triazolyl diaryl selective aromatase inhibiting compounds
US5426196A (en) * 1993-12-22 1995-06-20 Glaxo Inc. Synthesis of diaryl methanes
AU703203B2 (en) * 1996-01-30 1999-03-18 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
JP2000505797A (ja) * 1996-01-30 2000-05-16 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル―タンパク質転移酵素の阻害剤
WO1997036876A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6063930A (en) * 1996-04-03 2000-05-16 Merck & Co., Inc. Substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
US6080870A (en) * 1996-04-03 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
CA2250353A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-09 Christopher J. Dinsmore Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
NZ529145A (en) 2001-05-16 2005-07-29 Novartis Ag Combination comprising N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)- 2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent
WO2003050093A1 (en) * 2001-12-11 2003-06-19 Emory University Bis(cyanophenyl)methyl-triazole for use in prevention of breast cancer
GB0217636D0 (en) * 2002-07-30 2002-09-11 Novartis Ag Organic compounds
PT1534265E (pt) * 2002-07-30 2007-02-28 Novartis Ag Combinação de um inibidor da aromatase com um bisfosfonato
JP2004196795A (ja) * 2002-12-16 2004-07-15 Wyeth 外部寄生虫駆除剤としてのｎ−フェニル−３−シクロプロピルピラゾール−４−カルボニトリル
WO2005047269A1 (en) * 2003-11-14 2005-05-26 Natco Pharma Limited A method for the separation of the letrozole precursor 4-‘1-(1,2,4-triazolyl) methyl!benzonitrile from its 1,3,4-triazolyl isomer
JP4834557B2 (ja) * 2003-12-15 2011-12-14 ラボラトワール テラメックス １−ｎ−フェニルアミノ−１ｈ−イミダゾール誘導体及びこれを含む医薬組成物
US7705159B2 (en) * 2005-07-06 2010-04-27 Sicor, Inc. Process for the preparation of letrozole
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
US20090082413A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched letrozole
WO2011128434A2 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Novartis Ag Treatment of endocrine resistant breast cancer
CN103298795A (zh) 2010-08-27 2013-09-11 基因里克斯(英国)有限公司 用于制备来曲唑的纯中间体
RU2628808C2 (ru) 2011-09-08 2017-08-22 Новартис Аг Применение ингибитора ароматазы для лечения гипогонадизма и родственных заболеваний
CN104379163A (zh) 2012-06-08 2015-02-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于治疗癌症的磷酸肌醇3激酶抑制剂化合物和化疗剂的突变选择性及组合
EP3033086B1 (en) 2013-08-14 2021-09-22 Novartis AG Combination therapy for the treatment of cancer
AR104068A1 (es) 2015-03-26 2017-06-21 Hoffmann La Roche Combinaciones de un compuesto inhibidor de fosfoinosítido 3-cinasa y un compuesto inhibidor de cdk4/6 para el tratamiento del cáncer
GB201614179D0 (en) 2016-08-19 2016-10-05 Mereo Biopharma 2 Ltd Dosage regimen for the treatment of endometriosis
CN117281814A (zh) 2018-07-23 2023-12-26 豪夫迈·罗氏有限公司 用pi3k抑制剂gdc-0077治疗癌症的方法
CN112839642A (zh) 2018-10-08 2021-05-25 豪夫迈·罗氏有限公司 用PI3Kα抑制剂和二甲双胍治疗癌症的方法
CN114786666A (zh) 2019-12-03 2022-07-22 基因泰克公司 治疗乳腺癌的组合疗法
KR20230118587A (ko) 2020-12-11 2023-08-11 제넨테크, 인크. Her2 암 치료를 위한 병용 요법

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3290281A (en) * 1963-07-18 1966-12-06 Weinstein Julius Photochromic nitrobenzylpyridines
US3397273A (en) * 1966-02-18 1968-08-13 Lilly Co Eli Controlling phytopathogenic fungi on plants with 3-pyridyl methane derivatives
GB1170188A (en) * 1967-09-15 1969-11-12 Bayer Ag N-trityl-imidazoles and salts and uses thereof
DE1670976B2 (de) * 1968-01-29 1976-07-22 N-trityl-imidazole
DE1908991B2 (de) * 1969-02-22 1977-05-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Alpha, alpha-disubstituierte n- benzylimidazole und deren salze
BR6915465D0 (pt) * 1969-03-07 1973-01-04 Bayer Ag Processo para preparar n-benzimidazois substituidos na posicao alfa por heterociclos penta-membrados com atividade antimicotica
DE2007794A1 (de) * 1970-02-20 1971-09-02 Farbenfabriken Bayer Aktiengesell schaft, 5090 Leverkusen Fungizide Mittel
DE2009020C3 (de) * 1970-02-26 1979-09-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von N-(l,l,l-trisubstituierten)-Methylazolen
US3764690A (en) * 1972-03-03 1973-10-09 Bayer Ag Substituted n-benzylimidazoles as antimycotic agents
US3927017A (en) * 1974-06-27 1975-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv 1-({62 -Aryl-{62 -R-ethyl)imidazoles
DE2628152C2 (de) * 1976-06-23 1985-03-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide und nematizide Mittel
DE2732531A1 (de) * 1977-07-19 1979-02-01 Hoechst Ag Imidazolcarbonsaeuren und deren derivate
DE2735314A1 (de) * 1977-08-05 1979-02-22 Basf Ag Alpha-azolylsulfide und deren derivate
US4431815A (en) * 1977-08-26 1984-02-14 Burroughs Wellcome Co. 1-[3-(2,4-Dichlorophenyl)propyl]imidazole and salts thereof
DE2862340D1 (en) * 1978-02-01 1983-11-24 Wellcome Found Imidazole derivatives and salts thereof, their synthesis, and pharmaceutical formulations thereof
DE2808086A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Substituierte diphenyl-imidazolyl- methane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2821829A1 (de) * 1978-05-19 1979-11-22 Basf Ag Mittel zur regulierung des pflanzenwachstums
JPS55313A (en) * 1978-06-13 1980-01-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd Imidazole derivative
DE2847441A1 (de) 1978-11-02 1980-05-22 Basf Ag Imidazol-kupferkomplexverbindungen
DK157860C (da) * 1979-06-07 1990-07-30 Shionogi & Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylimidazolderivater samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US4281141A (en) * 1980-05-30 1981-07-28 Eli Lilly And Company 3-(Imidazol-4-yl)-2-phenylpropanenitriles
US4617307A (en) * 1984-06-20 1986-10-14 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors
US4562199A (en) * 1983-08-11 1985-12-31 Thorogood Peter B Imidazole derivatives, compositions and use
EP0149976A3 (de) * 1983-12-30 1986-12-10 Ciba-Geigy Ag Substituierte Imidazole
US4766140A (en) * 1984-06-18 1988-08-23 Eli Lilly And Company Method of inhibiting aromatase
US4801594A (en) * 1984-06-18 1989-01-31 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors
US4755526A (en) * 1984-06-18 1988-07-05 Eli Lilly And Company Method of inhibiting aromatase
US4605661A (en) * 1984-06-18 1986-08-12 Eli Lilly And Company Aromastase inhibiting α,α-diarylimidazole-4(5)-propionitriles, α,α-diarylimidazole-4(5)-propionamides, and 4(5)-(2,2-diarylethyl)imidazoles
US4602025A (en) * 1984-06-18 1986-07-22 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
NO870937D0 (no) 1987-03-06
SU1470184A3 (ru) 1989-03-30
KR910000482B1 (ko) 1991-01-25
IE61101B1 (en) 1994-10-05
NO870937L (no) 1987-09-08
ES2059317T3 (es) 1994-11-16
CZ279028B6 (en) 1994-11-16
CS8701512A2 (en) 1991-02-12
MA20888A1 (fr) 1987-10-01
ZA871637B (en) 1987-10-28
SU1577695A3 (ru) 1990-07-07
AU604011B2 (en) 1990-12-06
CS8707367A2 (en) 1991-02-12
NO170277C (no) 1992-09-30
SK736887A3 (en) 1998-06-03
NL970011I2 (nl) 1997-09-01
AU6976887A (en) 1987-09-10
PL152025B1 (en) 1990-10-31
NO170277B (no) 1992-06-22
SK151287A3 (en) 1998-06-03
FI91857C (fi) 1994-08-25
RO101532B1 (en) 1992-11-03
BG46598A3 (en) 1990-01-15
DE3787480T2 (de) 1994-02-24
LV5769A4 (lv) 1996-12-20
RO101533B1 (en) 1992-06-25
CA1316928C (en) 1993-04-27
SK279101B6 (sk) 1998-06-03
NO1998010I1 (no) 1998-03-04
HU202843B (en) 1991-04-29
HUT43822A (en) 1987-12-28
EP0236940B3 (en) 2011-03-23
MX5496A (es) 1993-12-01
IL81746A (en) 1992-02-16
DE3787480D1 (de) 1993-10-28
DZ1055A1 (fr) 2004-09-13
IL81746A0 (en) 1987-10-20
PT84410A (en) 1987-04-01
SK279102B6 (sk) 1998-06-03
DK172190B1 (da) 1997-12-22
BG61204B2 (bg) 1997-02-28
PL151490B1 (en) 1990-09-28
LV5769B4 (lv) 1997-04-20
SK736787A3 (en) 1998-06-03
MC1805A1 (fr) 1987-12-22
EP0236940B1 (en) 1993-09-22
MTP998B (en) 1987-08-21
BG45701A3 (en) 1989-07-14
PL264460A1 (en) 1988-07-21
EP0236940A2 (en) 1987-09-16
KR870008851A (ko) 1987-10-21
BG45700A3 (en) 1989-07-14
SK279103B6 (sk) 1998-06-03
FI870903A (fi) 1987-09-08
ATE94873T1 (de) 1993-10-15
US4749713A (en) 1988-06-07
DD264432A5 (de) 1989-02-01
LU90128I2 (fr) 1997-10-06
DK117687D0 (da) 1987-03-06
EP0236940A3 (en) 1989-10-18
DE19775016I2 (de) 2002-02-21
IE870575L (en) 1987-09-07
JPH0755930B2 (ja) 1995-06-14
PT84410B (pt) 1989-10-04
CZ279027B6 (en) 1994-11-16
NL970011I1 (nl) 1997-05-01
FI870903A0 (fi) 1987-03-02
TNSN87033A1 (fr) 1990-01-01
CS8707368A2 (en) 1991-02-12
CY1905A (en) 1987-03-05
DK117687A (da) 1987-09-08
JPS62212369A (ja) 1987-09-18
SU1549478A3 (ru) 1990-03-07
PH24159A (en) 1990-03-22
HK50296A (en) 1996-03-29
CZ279026B6 (en) 1994-11-16
MY102428A (en) 1992-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI91857B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten alfa-heterosykleillä substituoitujen tolunitriilien valmistamiseksi
US4978672A (en) Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles
US5510362A (en) Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
US6133303A (en) Bicyclic inhibitors of protein farnesyl transferase
US6479530B2 (en) Imidazole derivatives having affinity for α2 receptors
KR100212111B1 (ko) 이미다졸, 트리아졸 및 테트라졸 유도체, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US4937250A (en) Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
EP0674626B1 (en) Selective aromatase inhibiting compounds
US5352795A (en) Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US5071861A (en) Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US4859691A (en) Certain 1,2-benzisoxazole derivatives
US5112845A (en) Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US4957931A (en) Certain 1,2-benzisoxazole and 1,2-benzisothiazole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
TC Name/ company changed in patent

Owner name: NOVARTIS AG

ND Supplementary protection certificate (spc) granted
SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L87

Extension date: 20110724

FG Patent granted

Owner name: NOVARTIS AG

MA Patent expired