BG61204B2 - Алфа-хетероциклени заместени толунитрили - Google Patents
Алфа-хетероциклени заместени толунитрили Download PDFInfo
- Publication number
- BG61204B2 BG61204B2 BG098212A BG9821293A BG61204B2 BG 61204 B2 BG61204 B2 BG 61204B2 BG 098212 A BG098212 A BG 098212A BG 9821293 A BG9821293 A BG 9821293A BG 61204 B2 BG61204 B2 BG 61204B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- lower alkyl
- formula
- phenyl
- pyridyl
- aryl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 175
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 170
- -1 1-imidazolyl Chemical group 0.000 claims abstract description 148
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 115
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 115
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 96
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 72
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 55
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 44
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 36
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 36
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 25
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims abstract description 22
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical group C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 76
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 41
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 18
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 15
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 14
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 12
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 claims description 10
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 claims description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 9
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 7
- AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C=C1 AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- DRGAZIDRYFYHIJ-UHFFFAOYSA-N 2,2':6',2''-terpyridine Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2N=CC=CC=2)=N1 DRGAZIDRYFYHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 4
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 claims description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical group C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XMGMFRIEKMMMSU-UHFFFAOYSA-N phenylmethylbenzene Chemical group C=1C=CC=CC=1[C]C1=CC=CC=C1 XMGMFRIEKMMMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 12
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical group [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 claims 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 claims 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 21
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 82
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 11
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 8
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- ICGOVDHTTBNXJI-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-imidazol-2-ylmethyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1CC1=NC=CN1 ICGOVDHTTBNXJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- KEEIWFHXOMZEJL-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-1,2,4-triazol-5-ylmethyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1CC1=NC=NN1 KEEIWFHXOMZEJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 3
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 3
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N glycolonitrile Natural products N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- MYXHSVDJKHADST-UHFFFAOYSA-N 4-(1-imidazol-1-ylethyl)benzonitrile Chemical compound C1=CN=CN1C(C)C1=CC=C(C#N)C=C1 MYXHSVDJKHADST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCLDVIQCUPHSRR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-1-imidazol-1-ylbutyl)benzonitrile Chemical compound C1=CN=CN1C(CCCCl)C1=CC=C(C#N)C=C1 WCLDVIQCUPHSRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYVIJZXPRACHS-UHFFFAOYSA-N 4-(pyridin-3-ylmethyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1CC1=CC=CN=C1 BSYVIJZXPRACHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGDXCRJMSYCFLO-UHFFFAOYSA-N 4-[1-imidazol-1-yl-2,2-bis(4-methoxyphenyl)ethenyl]benzonitrile Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)=C(N1C=NC=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 QGDXCRJMSYCFLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDTAOVIPSATTNS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-hydroxy-1-imidazol-1-yl-2,2-bis(4-methoxyphenyl)ethyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(O)(C=1C=CC(OC)=CC=1)C(N1C=NC=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 VDTAOVIPSATTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZMGMDLGMVXWCF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-tert-butylbenzamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 FZMGMDLGMVXWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 4-methylimidazole Chemical compound CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N Diphenyl disulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SSC1=CC=CC=C1 GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical group C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- QPJDMGCKMHUXFD-UHFFFAOYSA-N cyanogen chloride Chemical compound ClC#N QPJDMGCKMHUXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N dimethyl disulfide Chemical compound CSSC WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- SJPPMWFYBQYDCV-UHFFFAOYSA-N n,n,4-trimethylimidazole-1-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)N1C=NC(C)=C1 SJPPMWFYBQYDCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- JXOSPTBRSOYXGC-UHFFFAOYSA-N 1-Chloro-4-iodobutane Chemical compound ClCCCCI JXOSPTBRSOYXGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBLDLRSNTIKYAQ-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-hydroxy-n-(2,2,2-trifluoroacetyl)acetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)N(O)C(=O)C(F)(F)F NBLDLRSNTIKYAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCQAXYHNMWVLRH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(=O)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OCQAXYHNMWVLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEWNJJOFTQUCKC-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-ylmethyl)benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.N#CC1=CC=CC=C1CC1=NC=CN1 UEWNJJOFTQUCKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BIWIUOMRUCYPSI-UHFFFAOYSA-N 3-[hydroxy(phenyl)methyl]benzonitrile Chemical compound C=1C=CC(C#N)=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 BIWIUOMRUCYPSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XGIZIRHEEDRCJL-UHFFFAOYSA-N 4-(2-imidazol-1-yl-1,3-dihydroinden-2-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1(N2C=NC=C2)CC2=CC=CC=C2C1 XGIZIRHEEDRCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQKZHKLOFPAJCP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-imidazol-1-ylpropan-2-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CN=CN1C(C)(C)C1=CC=C(C#N)C=C1 SQKZHKLOFPAJCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=C(C#N)C=C1 UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUCDWLXYNKZXHC-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-cyanophenyl)-(1h-imidazol-2-yl)methyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)C1=NC=CN1 FUCDWLXYNKZXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQZGFAHWBDBDNJ-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-methyl-1h-imidazol-2-yl)methyl]benzonitrile Chemical compound N1C(C)=CN=C1CC1=CC=C(C#N)C=C1 SQZGFAHWBDBDNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWGUVADLXOVRMX-UHFFFAOYSA-N 4-[2,2-bis(4-hydroxyphenyl)-1-imidazol-1-ylethenyl]benzonitrile;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC(O)=CC=C1C(C=1C=CC(O)=CC=1)=C(N1C=NC=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 YWGUVADLXOVRMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- MTBPJDDOOMJYOI-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-(4-cyanophenyl)imidazol-2-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1CC1=NC=CN1C1=CC=C(C#N)C=C1 MTBPJDDOOMJYOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMPXGIUUGTZYAZ-UHFFFAOYSA-N 4-[chloro-(4-cyanophenyl)methyl]benzonitrile Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1C(Cl)C1=CC=C(C#N)C=C1 GMPXGIUUGTZYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OQWSVCXXAYKEFF-UHFFFAOYSA-N Brucin Natural products COc1cc2N3C4C5C(CC3=O)OC=CC6CN7CCC4(C7CC56)c2cc1OC OQWSVCXXAYKEFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHPUICIDXMEKKK-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1OS(=O)OS(=O)OC1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1OS(=O)OS(=O)OC1=CC=CC=C1 JHPUICIDXMEKKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100027969 Caenorhabditis elegans old-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- FOSCDBCOYQJHPN-UHFFFAOYSA-M Cl[Mg] Chemical compound Cl[Mg] FOSCDBCOYQJHPN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000208822 Lactuca Species 0.000 description 1
- 235000003228 Lactuca sativa Nutrition 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetonitrile Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C#N DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046782 Uterine enlargement Diseases 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 1
- YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCCC1 Chemical compound [CH]1CCCCC1 YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical compound [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYLIEDQYYJIGDP-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CS1 Chemical compound [C]1=CC=CS1 AYLIEDQYYJIGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQGQHGKISWQCZ-UHFFFAOYSA-N [N]C1=NC=CN1 Chemical compound [N]C1=NC=CN1 HIQGQHGKISWQCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIHBFANPMPEZEI-UHFFFAOYSA-N benzonitrile dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N#CC1=CC=CC=C1 MIHBFANPMPEZEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- RFVHVYKVRGKLNK-UHFFFAOYSA-N bis(4-methoxyphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 RFVHVYKVRGKLNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005067 haloformyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010759 hypertrophy of breast Diseases 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- JOEYFZWOQMMSTM-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-4-[[4-(tert-butylcarbamoyl)phenyl]-hydroxymethyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(C)(C)C)=CC=C1C(O)C1=CC=C(C(=O)NC(C)(C)C)C=C1 JOEYFZWOQMMSTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N non-4-ene Chemical compound CCCCC=CCCC KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical class O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000005039 triarylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/57—Nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
1. Приложение на съединение с формула I в която R и Ro представляват, независимо един от друг, водород или нисш алкилов радикал; или R и Ro, свързани към съседни въглеродни атоми заедно с бензоловия пръстен, към който са прикачени, образуват нафталинов или тетрахидронафталинов пръстен; R1 и R2, независимо един от друг, са водород, нисш алкилов радикал, (нисш алкилов, арилов или арил нисш алкил)-тио радикал, нисш алкенилов, арилов, арил-нисш алкилов, С3-С6-циклоалкилов или С3-С6-циклоалкил-нисш алкилов радикал; или R1 и R2 заедно означават нисш алкилиденов, моно- или ди-арил-нисш алкилиденов радикал; R1 и R2 заедно са също С4-С6алкиленов радикал с права верига, нисш алкилзаместен алкиленов радикал с права верига или орто-фениленов С2-С4алкиленов радикал с мостова връзка и права верига, като всеки образува с въглеродния атом, към който е свързан съответния възможно заместен или бензокондензиран 5-, 6- или 7-членен пръстен; W е 1-имидазолил, 1-(1,2,4 или 1,3,4)-триазолил или 3-пиридил; или W е 1-имидазолил, 1-(1,2,4 или 1,3,4)-триазолил или 3-пиридил, заместен с нисш алкилов радикал; като арил в горните дефиниции представлява фенилов радикал, който е незаместен или заместен с един или повече заместители, избрани между нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси, нисш алканоилокси, ароилокси, нисш алкоксикарбонилокси, N,N-ди-нисш алкилкарбамоилокси, нитро, амино, хало, трифлуорметил, циано, карбокси, нисш алкоксикарбонил (фенил, нафтил, пиридил, тиенил, индолил или фурил)-нисш алкоксикарбонил, нисш алканоилокси-нисш алкокси карбонил, 3-фталидоксикарбонил, карбамоил, N-нисш алкилкарбамоил, N,N-ди-нисш алкилкарбамоил, нисш алканоил, ароил, нисш алкилсулфонил, сулфамоил, N-нисш алкилсулфамоил и N,N-ди-нисш алкилсулфамоил; 1- или 2-нафтил, който е незаместен или заместен с нисш алкил, нисш алкокси, циано или хало; хетероциклен ароматен радикал, избран между тиенил, индолил, пиридил и фурил; или посоченият хетероциклен ароматен радикал, който е монозаместен с нисш алкил, нисш ал
Description
еЛ -ХЕТЕРОЦИКЛЕНИ ЗАМЕСТЕНИ ТОЛУНИТРИЛИ
Област на техниката
Изобретението се отнася до някои хетероциклени заместе-
ни толунитрили.
Техническа същност на изобретението
В частност изобретението се отнася до приложението на съединения с формула I:
(I) в която R и Ro представляват, независимо един от друг, водород или нисш алкилов радикал; или R и RQ, свързани към съседни въглеродни атоми заедно с бензоловия пръстен, към който са прикачени,образуват нафталинов или тетрахидронафталинов пръстен; Rj и R2 представляват,независимо един от друг.водород, нисш алкилов радикал, (нисш алкилов, арилов или арил нисш алкил)-тио радикал, нисш алкенилов, арилов, арил-нисш алкилов. С -С -циклоалкилов или С -С -циклоалкил-нисш алкилов
6 3 6 радикал; или Rj и R2 заедно представляват нисш алкилиденов, моно- или ди-арил-нисш алкилиденов радикал; Rx и R2 заедно представляват също С -С^алкиленов радикал с права верига, нисш алкил заместен алкиленов радикал с права верига или орто- фениленов С-С алкиленов радикал с мостова връзка и права верига, като всеки образува с въглеродния атом, към който е свързан, съответния възможно заместен или бензокондензиран 5-, 6- или 7-членеи пръстен; W представлява 1-имидазолил,
1-(1,2,4 или 1,3,4)-триазолил или 3-пиридил; или W представлява 1-имидазолил, 1-(1,2,4 или 1,3,4)-триазолил или 3-пиридил, заместен с нисш алкилов радикал; като арил в горните дефиниции представлява фенилов радикал, който е незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани между нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси, нисш алканоилокси, ароилокси, нисш алкоксикарбонилокси, Ν,Ν-ди-нисш алкилкарбамоилокси, нитро, амино, хало, трифлуорметил, циано, карбокси, нисш алкоксикарбонил (фенил, нафтил, пиридил, тиенил, индолил или фурил)-нисш алкоксикарбонил, нисш алканоилокси-нисш алкокси карбонил, 3-фталидоксикарбонил, карбамоил, N-нисш алкилкарбамоил, Ν,Ν-ди-нисш алкилкарбамоил, нисш алканоил, ароил, нисш алкилсулфонил, сулфамоил, N-нисш алкилсулфамоил и N.N-ди-нисш алкилсулфамоил; 1- или 2-нафтил, който е незаместен или заместен с нисш алкил, нисш алкокси, циано или хало; хетероциклен ароматен радикал, подбран между тиенил, индолил, пиридил и фурил; или споменатият хетероциклен ароматен радикал, който е моно заместен с нисш алкил, нисш алкокси, циано или хало; и ароил в горната дефиниция представлява бензоил, който е незаместен или заместен с един или два нисши алкилови, нисши алкокси, хало или трифлуорметилови; тиеноил, пиролоил или 2-,3- или 4-пиридилкарбонил; и радикалите, означени като нисши,съдържат до 7 включително въглеродни атома; и техните фармацевтично приемливи соли; за производство на фармацевтични препарати за лечение на състояния, предизвикани от инхибиране на ароматазата, до някои нови съединения от този вид, метод за производството им, фармацевтични състави, които ги съдържат и приложението им за производството на фармацевтични препарати за лечение на състояния, предизвикани от инхибиране на ароматазата.
Съединенията съгласно изобретението, които притежават асиметричен въглероден атом,съществуват под формата на раце мати и R и S енантиомери. Настоящето изобретение включва тези форми, а също така диастереоизомерите и техните смеси, ако съществуват два или повече асиметрични центъра, а така също и геометричните изомери, т.е. цис-и транс-изомерите, ако в молекулата съществува двойна връзка.
Основните дефиниции, използвани в настоящето описание, освен ако не е отбелязано обратното, притежават следните значения от гледна точка на настоящето изобретение.
Изразът нисш, свързан с горните и следващите по-долу органични радикали или съединения,респективно дефинира преди всичко тези, съдържащи до, включително 7 въглеродни атома, за предпочитане до, включително 4 и най-често се предпочита един или два въглеродни атома.
Нисшата алкилова група съдържа за предпочитане 1-4 въглеродни атома и обикновено представлява етилова, пропилова, бутилова или за предпочитане метилова група.
Нисшата алкенилова група съдържа за предпочитане 2-4 въглеродни атома и представлява,например алкилова или кротилова група.
Нисшата алкокси група съдържа за предпочитане 1-4 въглеродни атома и представлява,например метокси, пропокси, изс пропокси и за предпочитане етокси група.
Халоген означава за предпочитане хлор, но може да бъде също бром, флуор или йод.
Нисшата алканоилова група е за предпочитане ацетилова, пропионилова, бутирилова или пивалоилова и най-често ацетилова група.
Ароил означава бензоилова и също така заместена бензоилова група с един или два радикала, подбрани между нисш алкилов, нисш алкокси, халоген или трифлуорметил; ароил означава също така тиеноил, пиролоил или 2-, 3- или 4-пиридилкарбонил, за предпочитане никотиноил.
Нисш алканоилокси е за предпочитане ацетокси, а също така пивалоилокси или пропионилокси.
Ароилокси представлява за предпочитане бензоилокси, а също така, например бензоилокси заместен в бензоловия пръстен с един или два от следните радикала нисш алкилов, нисш алкокси, халоген или трифлуорметил или никотиноилокси.
Тиенил представлява 2- или 3-тиенилов, за предпочитане
2-тиенилов радикал.
Пиридил предсавлява 2-, 3- или 4-пиридилов радикал, за предпочитане 3- или 4-пиридилов и най-вече 3-пиридилов ради кал.
Фурил представлява 2- или 3-фурилов, за предпочитане
3-фурилов радикал.
Индолил представлява за предпочитане 3-индолилов радикал .
(Фенил, нафтил, пиридил, тиенил, индолил или фурил)нисш алкоксикарбонил представлява,например бензилоксикарбонил или пиридилметоксикарбонил; нисш алканоилокси-нисш алкоксикарбонил представлява,например пивалоилокси метоксикарбонилов радикал.
Арил-нисш алкил представлява за предпочитане арилметил или арилетилов радикал, в който арил представлява радикал, дефиниран по-горе, за предпочитане заместен фенил,както е дефиниран по-горе.
Нисш алкилиден с права верига означава за предпочитане метилиденов или етилиденов радикал.
С4~Сбалкилен с права верига представлява за предпочитане бутилен или фенилен.
Ортофенилен С2~С4алкиленов радикал с права верига и мостова връзка означава за предпочитане ортофенилен, свързан с СН СН,.
2
С -С циклоалкил представлява за предпочитане циклопен3 Q тилов или циклохексилов радикал.
Фармацевтично приемливите соли представляват кисели присъединителни соли с конвенционални киселини, например минерални киселини, като солна киселина, сярна киселина или фосфорна киселина, или органични киселини, като например алифатни или ароматни карбонови или сулфонови киселини, като например оцетна, пропионова, сукцинова, гликолова, млечна, ябълчена, тартарова, лимонена, аскорбинова, малеинова, фумарова, хидроксималеинова, пирогроздена, фенилоцетна, бензо6
ена, 4-аминобензоена, антранилова, 4-хидроксибензоена, сал! цилова, 4-аминосилицилова, памоинова, глюконова, никотинова, метансулфонова, етансулфонова, халобензолсулфонова, толуолсулфонова, нафталинсулфонова, сулфанилова или циклохексилсулфаминова киселина; също амино/киселините като агинин и лизин. За съединенията съгласно изобретението, притежаващи кисели групи, например свободна карбоксилна група, фармацевтично приемливи соли означава също така метални или амониеви соли, като солите на алкалните и алкалоземните метали, като например натриевите, калиевите, магнезиевите или калци евите соли, а така също амониевите соли, които се получават с амоняк или подходящи органични амини.
Съединенията с формула I имат изразени фармакологични свойства. Така например те са полезни като инхибитори на активността на ароматазата и инхибитори на естрогенния биосинтез у бозайници и за лечение на състоянията, предизвикани от тях. Тези съединения инхибират метаболичното превръщане на андрогените в естрогени при бозайниците. По този начин тези съединения са полезни при лечение, например на гинекомастия, т.е. развитието на гинекомастия т.е хипертрофия на млечната жлеза при мъже чрез инхибиране на ароматизирането на стероидите при мъжки индивиди, чувствителни на тези състояния. Освен това съединенията съгласно изобретението при лечението на естроген зависими заболявания при женски индивиди, например естроген зависимия карценом на млечната жлеза при женски индивид и по-специално след менопауза чрез инхибиране на естрогенния биосинтез.
Тези ефекти се демонстрират при изпитанията in vitro или in vivo при изпитания върху животни, при използване на бозайници, като например морски свинчета, мишки, плъхове,
котки, кучета или маймуни. Прилаганата доза може да бъде мехду 0.001 и 30 мг/кг, за предпочитане между 0.001 и 5 мг/кг.
Инхибирането in vitro на активността на ароматазата οιсъединенията с формула I може да бъде демонстрирана по следния начин: приготвя се микрозомна фракция от човешка плацента по метода, описан от Thomson and Siiteri, J.Biol. Chem. 249, 5364 ( 1974). Така полученият микрозомален препарат се лиофилизира и се съхранява при -40°С. Експериментът се провежда, както е описано от Thomson and Siiteri. ICJ0 стойностите могат да бъдат определени графично като концентрация на изпитваното вещество, при която ароматизирането на андростендиона до естрон намалява 50% в сравнение с контролната стойност. Съединенията с формули I, IV и VI са ефективни при концентрации около 10'9М или по-големи.
In vivo инхибирането на активността на ароматазата от съединенията с формула I може да бъде демонстрирана, например чрез измерване на инхибирането на синтеза на естроген при плъхове. Инхибирането на естрогенния синтез, показателен за инхибиране на ароматазата,се изчислява от овариалното естрогенно съдържание при третирани в сравнение с контролна животни. Съединенията съгласно изобретението инхибират естрогенния синтез при доза около 3 микрограма/кг р.о. или по-висока при женски плъхове.
In vivo инхибирането на ароматазната активност може ст що така да бъде оценена по следния начин : андростендион (30 мг/кг подкожно) самостоятелно и заедно с изследвания ароматазен инхибитор (орално или подкожно) се администрира на полово-незрели женски плъхове по един път дневно в продължение на четири дни. След четвъртото прилагане плъховете се жертват, плодзгсе изважда и претегля. Инхибирането на
ароматазата се оценява чрез определяне на степента, до която маточна хипертрофия, предизвикана от администрирането на андростендиона,се подтиска от съадминистрирането на ароматазен инхибитор.
Антитуморната активност , по-специално при естроген зависимите тумори,може да бъде демонстрирана in vivo, например при диметилбензантрацен (DMBA), предизвиканите гръдни тумори при женски плъхове от вида Sprague - Dawley [виж Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 160, 296-301 (1979)]. Съединенията c формула I предизвикват регресия на съществуващите тумори и подтискат появата на нови тумори при дози от около 0.1 мг/кг р.о. или по-високи.
Освен това съединенията с формула I са лишени от холестеролна странична верига и не предизвикват адренална хипертрофия при ефективни ароматазни инхибиторни дози.
Благодарение на фармакологичните си свойства като селективни ароматазни инхибитори, съединенията с формула I са полезни за инхибирането на естрогенния биосинтез при бозайници и при лечението на естроген зависими разтройства, предизвикани от него, като гръдни тумори (карцинома на млечната жлеза), ендометриозис, преждевременни родилни болки и ен дометриални тумори при женски индивиди, както и гинекомастия при мъжки индивиди.
Предпочита се използването на съединения с формула 1,в която R и Rq представляват,независимо един от друг,водород или нисш алкилов радикал; или R и RQ, свързани към съседни въглеродйи атоми заедно с бензоловия пръстен, към който са прикачени,образуват нафталинов или тетрахидронафталинов пръстен; Rj представлява водород, нисш алкил, арил, арил-нисш алкил или нисш алкенил; R2 представлява водород, нисш алки9
лов, арилов, арил-нисш алкилов (нисш алкил, арил или арилнисш алкил)-тио или нисш алкенилов радикал; или и R2 заедно представляват нисш алкилиден или С -С алкилен; W има 4 6 даденото по-горе значение и ; арил в горните дефиниции пред ставлява фенил или фенил заместен с един или два заместителя, подбрани между нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси, нисш алканоилокси, нитро, амино, халоген, трифлуорметил, циано, карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил, N-нисш алкилкарбамоил, Ν,Ν-ди-нисш алкилкарбамоил, нисш алканоил, бензоил, нисш алкилеулфонил, сулфамоил, N-нисш-алкилсулфамоил или Ν,Ν-ди-нисш алкилеулфамоил; или арил в горните дефиниции представлява хетероциклен ароматен радикал, подбран между тиенил, индолил, пиридил и фурил или въпросния хетероциклен радикал моно заместен с нисш алкил, нисш алкокси, циано или халоген; или фармацевтично приемливите им соли.
Особено се предпочита използването на съединенията с
формула I, в която Rj представлява водород и W, R, Rq, R2 както и R и R в комбинация имат значението, дадено в пое1 2 ледния параграф.
Освен това изобретението се отнася до съединения с формула I
(I) в която R и Rq представляват,независимо един от друг, водород или нисш алкил; или R и RQ,свързани към съседни въглеродни атоми заедно с бензоловия пръстен,към който са прикачени, образуват нафталинов или тетрахидронафталинов пръстен; R( представлява водород; R представлява водород, нисш алкил,
Z
нисш алкенил, арил, арил-нисш алкил, С-С циклоалкил или
6
С -Сциклоалкил-нисш алкил; или R, и R. заедно представляват нисш алкилиден или моно- или ди-арил-нисш алкилиден; и R^ заедно представляват С -С алкилен с права верига, нисш алкил4 6 заместен алкилен с права верига или ортофенилен С2-С4алкилен с права верига и с мостова връзка, при което заедно с въглеродния атом,към който е закачен,образуват съответния евентуално заместен или бензо-кондензиран 5-, 6- или 7-членен пръстен; W представлява 1-имидазолил, 1-(1,2,4 или 1,3,4)триазолил или трипиридил; или W представлява 1-имидазолил, 1-(1,2,
4- или 1,3,4)-триазолил или трипиридил, заместен с нисш алкил; и арил с горните дефиниции представлява фенил, който е незаместен или заместен с един или два заместителя, подбрани между нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси, нисш алканоилокси, ароилокси, нисш алкоксикарбонилокси, N,N-ди-нисш алкилкарбамоилокси, нитро, амино, халоген, трифлуорметил, циано, карбокси, нисш алкоксикарбонил (фенил, нафтил, пиридил, тиенил, индолил или фурил)-нисш алкокси карбонил, нисш алканоилоксинисш алкоксикарбонил, 3-фталидоксикарбонил, карбамоил, N-нисш алкилкарбамоил, N,N-ди-нисш алкилкарбамоил, нисш алканоил, ароил, нисш алкилсулфонил, сулфамоил, N-нисш-алкилсулфамоил или N,N-ди-нисш алкилсулфамоил; 1- или 2-нафтил, който е заместен или незаместен с нисш алкил, нисш алкокси, циано или хало; хетероциклен ароматен радикал, подбран между тиенил, индолил, пиридил и фурил или въпросния хетероциклен ароматен радикал моно^заместен с нисш алкил, нисш алкокси, циано или халоген; ароил в горните дефиниции означава бензо ил, който е заместен или незаместен с един или два радикала, подбрани между нисш алкилов, хало, нисш алкокси или трифлуорметил; тиеноил, пиролоил или 2-, 3- или 4-пиридилкар11 бонил; при което радикалите, означени като нисши,съдържат до въглеродни атома включително; и фармацевтично приемливите
им соли.
Особено се предпочитат съединенията с формула I, където R и β,θ представляват водород; или R и RQ свързани към съседни въглеродни атоми заедно с бензоловия пръстен,към който са прикачени,образуват нафталинов пръстен; Rj представлява водород; R2 представлява водород, нисш алкил, арил, арил-нисш алкил; или Rj и R2 заедно представляват нисш алкилиден или диарил-нисш алкилиден; Rj и R2 заедно представляват С4~Сбалкилен с права верига или ортофенилен С2~С4алкилен с права верига и с мостова връзка, при което заедно с въглеродния атом, към който е закачен,образуват съответния евентуално бензокондензиран 5-, 6- или 7-членен пръстен; W представлява 1-имидазолил, 1-(1,2,4 или 1,3,4)триазолил или 3-пиридил или 1-имидазолил заместен с нисш алкил; и арил с горните дефиниции представлява фенил или фенил,заместен с нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси, халоген, трифлуорметил или циано; пиридил или тиенил и фармацевтично приемливите им соли.
Предпочитат се също така съединенията с формула I, в която R и Ro представляват,независимо един от друг,водород или нисш алкил; или R и Rfl,свързани към съседни въглеродни атоми,заедно с бензоловия пръстен,към който са прикачени, образуват нафталинов или тетрахидронафталинов пръстен; Rj представлява водород; R2 представлява водород, нисш алкил, нисш алкенил, арил, арил-нисш алкил; или Rj и R2 заедно представляват нисш алкилиден или С4~Сбалкилен; W представлява 1-имидазолил или 1-имидазолил, заместен с нисш алкил; и арил с горните дефиниции представлява фенил или фенил, заместен с един или два заместителя, подбрани между нисш ал12 кил, нисш алкокси, хидрокси, нисш алканоилокси, нитро, амино, халоген, трифлуорметил, циано, карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил, N-нисш алкилкарбамоил, Ν,Ν-ди-нисш алкилкарбамоил, нисш алканоил, бензоил, нисш алкилсулфонил, сулфамоил, N-нисш-алкилсулфамоил или Ν,Ν-ди-нисш алкилсулфамоил;
*ЧЧНИ*·»***
или арил съгласно горните дефиниции представлява хетероциклен ароматен радикал, подбран между тиенил, индолил, пиридил или фурил, или въпросния хетероциклен радикал монозаместен с нисш алкил, нисш алкокси, циано или халоген;и фармацевтично приемливите им соли.
Други предпочитани съединения са съединенията,притежаващи формула II:
(II)
в която Rj ’ представлява водород; R2 ’ представлява водород, нисш алкил, фенил, пиридил, тиенил или бензил; или R2 ’ представлява фенил или бензил, всеки монозаместен по фениловия пръстен с циано, нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси, нисш алканоилокси, бензоилокси, нитро, халоген, трифлуорметил, нисш алканоил, бензоил, нисш алкилсулфонил, карбамоил, N-moно- или Ν,Ν-ди-нисш алкилкарбамоил, сулфамоил, N-моно- или Ν,Ν-ди-нисш-алкилсулфамоил; или R ’ и R2 ’ взети заедно представляват нисш алкилиден, бензилиден или дифенилметилицен илц R ’ и R ’ ,взети заедно, представляват С -С алкилен с права верига; R3 представлява водород или нисш алкил; и фармацевтично приемливите им соли.
Особено предпочитани са съединенията с формула II, в която Rj ’ представлява водород; R2’ представлява водород, нисш алкил, пиридил, бензил или фенил; или R ’ представлява 2 бензил или фенил, всеки монозаместен по фениловия пръстен с циано, нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси, нисш алканоилокси, нитро, халоген, трифлуорметил, нисш алканоил, бензоил, нисш алкилсулфонил, карбамоил, N-моно- или N,N-ди-нисш алкилкарбамоил, сулфамоил, N-моно- или N,Ν-ди-нисш-алкилсулфамоил; R3 представлява водород или нисш алкил; и фармацевтично приемливите им соли.
Предпочитат се също така съединенията с формула II, в която Rj’ представлява водород; R3’ представлява водород, нисш алкил, бензил фенил, или 3- или 4-пиридил; или R2’ представлява бензил или фенил, всеки монозаместен по фениловия пръстен с циано, халоген, нисш алкокси, нисш алкил или трифлуорметил ; R3 представлява водород или нисш алкил в 4- или
5-положение; и фармацевтично приемливите им соли.
Особено се предпочитат съединенията с формула II, в която R2’ представлява незаместен или монозаместен фенил или бензил или пиридил, дефинирани по-горе.
Най-много се предпочитат съединенията с формула III:
(III)
фенил; и фармацевтично приемливите им соли.
Специфична особеност на изобретението са съединенията с формула I, в която R и RQ са свързани със съседни въглеродни атоми и заедно с бензоловия пръстен, към който са прикачени, образуват нафталинов или тетрахидронафталинов пръстен, като тази особеност се отнася до нафтонитрили с формула IV:
(IV)
в която R,’ представлява водород; R ’ представлява водород, нисш алкил, фенил, нисш алкилтио, фенил-нисш алкилтио, фенилтио, пиридил, тиенил или бензил; или R2’ представлява фенил, фенил-нисш алкилтио, фенилтио или бензил, всеки от тях монозаместен по фениловия пръстен с циано, нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси, нисш алканоилокси, бензоилокси, нитро, халоген, трифлуорметил, нисш алканоил, бензоил, нисш алкилсулфонил, карбамоил, N-моно- или Ν,Ν-ди-нисш алкилкарбамоил, сулфамоил, N-моно- или Ν,Ν-ди-нисш алкилсулфамоил; или RJ ’ и R2’ взети заедно представляват нисш алкилиден, бензилиден, дифенилметилиден; или Rj’ и R2 ’ взети заедно представляват С4-С6алкилен с права верига; R3 представлява водород или нисш алкил; и техните фармацевтично приемливи соли.
Особено се предпочитат съединенията с формула IV, в която Rx ’ представлява водород; R2’ представлява водород, нисш алкил, пиридил; или R2* представлява фенил или бензил, всеки от тях незаместен или монозаместен по фениловия пръстен с циано, нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси, нисш алканоилок си, нитро, халоген, трифлуорметил, нисш алканоил, ароил, нисш алкилсулфонил, карбамоил, N-моно- или Ν,Ν-ди-нисш алкил15
карбамоил, сулфамоил, N-моно- или Ν,Ν-ди-нисш алкилсулфамоил; R3 представлява водород или нисш алкил; и техните фармацевтично приемливи соли.
Други предпочитани съединения са формула IV,е която ’ представлява водород; R ’ представлява водород, нисш алкил, бензил, фенил или 3- или 4-пиридил; или R2 ’ представлява фенил или бензил, всеки от тях монозаместен по фениловия пръстен с циано, халоген, нисш алкокси, нисш алкил или трифлуорметил; R3 представлява водород или нисш алкил в положение 4или 5-; и техните фармацевтично приемливи соли.
Най-много се предпочитат съединенията с формула IV, в която R1 ’ и R3 представляват водород; R2 ’ представлява 3-пиридил, ρ-цианобензил или р-цианофенил; и фармацевтично приемливите им соли.
Друга специфична особеност на изобретението са съединенията с формула I, в която W представлява 1-(1,2,4)-триазолил, заместен с нисш алкил, а именно съединенията с формула V:
(V) в която R * представлява водород; R2’ представлява водород, нисш алкил, фенил, пиридил, тиенил или бензил; или R ’ пред2 ставлява фенил или бензил, всеки от тях монозаместен по фениловия пръстен с циано, нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси, нисш алканоилокси, бензоилокси, нитро, халоген, трифлуорме16 •η »«Ч-чеггг'
тил, нисш алканоил, бензоил, нисш алкилсулфонил, карбамоил N-моно- или Ν,Ν-ди-нисш алкилкарбамоил, сулфамоил, N-mohoили Ν,Ν-ди-нисш алкилсулфамоил; или R, ’ и R ’ взети заедно представляват нисш алкилиден, бензилиден, дифенилметилиден; или R ’ и R2 ’ взети заедно представляват С4-С6алкилен с права верига; R3 представлява водород или нисш алкил; и техните фармацевтично приемливи соли.
На свой ред се предпочитат съединенията с формула V, в която R, ’ представлява водород; R,’ представлява водород, нисш алкил, бензил, фенил или 3- или 4-пиридил; или R ’ представлява фенил или бензил, всеки от тях монозаместен по фениловия пръстен с циано, халоген, нисш алкокси, нисш алкил или трифлуорметил; R3 представлява водород или нисш алкил; и техните фармацевтично приемливи соли.
Най-много се предпочитат съединенията с формула V, в която R ’ и R представляват водород; R ’ представлява 3-пи13 2 ридил, р-цианобензил или р-цианофенил; и фармацевтично приемливите им соли.
Друга специфична особеност на изобретението са съединенията с формула 1,в която W представлява 3-пиридилова група, а именно съединенията с формула VI:
(VI) в която R ’ представлява водород; R ’ представлява водород,
2 нисш алкил, фенил, нисш алкилтио, фенил-нисш алкилтио, фенил тио, пиридил, тиенил или бензил; или R2’ представлява фенил фенил-нисш алкилтио, фенилтио или бензил, всеки от тях моно заместен по фениловия пръстен с циано, нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси, нисш алканоилокси, бензоилокси, нитро, халоген, трифлуорметил, нисш алканоил, бензоил, нисш алкилсулфонил, карбамоил, N-моно- или Ν,Ν-ди-нисш алкилкарбамоил, сулфамоил, N-моно- или Ν,Ν-ди-нисш алкилсулфамоил; или R ’ и R ’ взети заедно представляват нисш алкилиден, бензилиден, дифенилметилиден; или R * и R2 ’ взети заедно представляват С4~Сбалкилен с права верига; R3 представлява водород или нисш алкил; и техните фармацевтично приемливи соли.
Особено се предпочитат съединенията с формула VI, в която R, ’ представлява водород; Rz’ представлява водород, нисш алкил, пиридил; или R2’ представлява фенил или бензил, всеки от тях незаместен или монозаместен по фениловия пръстен с циано, нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси, нисш алканоилокси, нитро, халоген, трифлуорметил, нисш алканоил, бензоил, нисш алкилсулфонил, карбамоил, N-моно- или Ν,Ν-ди-нисш алкилкарбамоил, сулфамоил, N-моно- или Ν,Ν-ди-нисш алкилсулфамоил; R3 представлява водород или нисш алкил; и техните фармацевтично приемливи соли.
На свой ред се предпочитат съединенията с формула VI, е която R ’ и R3 представлява представлява водород, нисш алкил, бензил, фенил или 3- или 4-пиридил; или R2’ представлява фенил или бензил, всеки от тях монозаместен по фенило вия пръстен с циано, халоген, нисш алкокси, нисш алкил или трифлуорметил; и техните фармацевтично приемливи соли,
Най-много се предпочитат съединенията с формула VI, в която R ’ и R3 представляват водород; R2’ представлява 3или 4-пиридил, р-цианобензил или р-цианофенил; и фармацевтично приемливите им соли.
Между всички съединения с формула I най-много се предпочитат съединенията, описани в примерите и техните фармацевтично приемливи соли.
Съединенията с формула I или II-VI могат да бъдат получени както следва:
а) за съединенията с формула I, в която W представлява 1-имидазолил или 1-триазолил, всеки от тях възможно заместени с нисш алкил, чрез кондензация на съединение с формула VII
W’-H (VII) в която W’ представлява 1-имидазолил или 1-триазолил, всеки от тях възможно заместени с нисш алкил или техни N-защитени производни, с естерифицирано производно на съединение с формула VIII
(VIII)
в която R, RqjRj и R2 имат значенията, дадени за формула I;
б) за съединенията, в които W представлява 3-пиридил, евентуално заместен с нисш алкил, чрез дехалогениране на съединение с формула IX
(IX) в която W’’ представлява 3-пиридил, евентуално заместен с нисш алкил, X представлява халоген, за предпочитане хлор, R и Rq имат значенията,дадени за съединенията с формула 1,и Rx има значението,дадено за формула I; и, ако е необходимо, взаимодействие на получения продукт с формула X
с реакциОййОспособно производно на R , при прилагане на пред2 ставения по-долу процес в);
в) кондензиране при базични условия на съединение с формула XI
(XI) (представляващо съединение с формула I, в която и R2 са водород)(в която R, RQ и W имат значенията, дадени за формула I , с реакционноспособно функционализирано производно на Rj или R (като R и R не са водород), така че да се получи
12 съединение с формула I, в което само един от R и R е водо1 2 род; или кондензирайки така полученото съединение с формула
I с реакциоциоспособно функционализирано производно на Rj или
R2 (като Rj и R2 не са водород), така че да се получи съединение с формула I, в което нито Rj нито R2 е водород; или кондензирайки съединение с формула XI с реакциони^способно бифункционално производно на R и R , заедно представляващи
2
С -Салкилен с права верига или 1,2-фенилен-С -С алкилен с
6 2 4 права верига и мостова връзка, така че да се получи съответното съединение с формула I;
г)превръщане на Rs от съединението с формула XII в циано
(XII) където W, R, Rq, и R2 имат значенията, дадени по-горе,и R s е група или радикал, който може да бъде превърнат в цианогрупа;
и/или превръщане на съединението с формула I в друго съединение с формула I ; и/или превръщане на свободното съединение в сол, и/или превръщане на солта в свободно съединение или ь
друга сол; и/или разделяне на сместа от изомери или рацемати на отделни изомери или рацемати и/или разделяне на рацематите на оптични изомери.
В изходните вещества и междинните съединения, които се превръщат в съединенията съгласно изобретението по тук опи сания начин, присъстващите функционални групи, като карбокси, амино, (включително NH пръстен) и хидрокси групи, могат да бъдат защитени с конвенционални защитни групи, използвани в препаративната органична химия. Защитени карбокси, амино и хидрокси групи са тези групи, които могат да бъдат превърнати при меки условия в свободни карбокси, амино и хидрокси групи$без да се нарушава молекулната структура и без да протичат нежелани странични реакции. Целта на въвеждането на защитни групи е да се защитят функционалните групи от нежелани реакции с реакционните компоненти и при използваните условия да се проведе желаното химическо превръщане. Необходимостта и изборът на защитни групи за определена реакция е известен за специалиста и зависи от природата на функционалната група, която трябва да бъде защитена (карбокси група, амино група и т.н.), структурата и стабилността на молекулата, от която заместителят е част,и реакционните условия. Добре познатите защитни групи, които отговарят на тези условия, тяхното въвеждане и отстраняване са описани например е J . F . W. McOmie , ’’Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, New York, 1973; T.W.Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1984.
Имайки пред вид горните процеси, реакциончос пособното функционализирано производно на радикалите R и R пред1 л ставлява въпросните радикали, заместени с напускаща група, за предпочитане с нисша алкил- или арил- сулфонилокси група, например мезилокси или толуолсулфонилокси или с халоген, като например флуор, хлор, бром или йод. По подобен начин реакциОрйрспособното естерифицирано производно на един алкохол, например на съединението с формула VIII представлява въпросния алкохол, естерифициран под формата на напускаща група, като например нисша алкил- или арил- сулфонилокси група, като мезилокси или толуолсулфонилокси или халоген като хлор, бром или йод.
Защитни групи за имидазолилния азот са за предпочитане три-нисш алкилсилил, например триметилсилил, нисш алканоил, например ацетил, ди-нисш алкилкарбамоил като диметилкарбамоил или триарилметил, например трифенилметил.
Кондензацията съгласно метод (а) се провежда съгласно добре познатите процедури за N-алкилиране или такива каквитс са или в присъствие на база като триетиламин или пиридин в инертен разтворител, например дихлорметан при стайна температура или близко до температурата на кипене на използвания
разтворител.
Предпочита се използването на N-защитеното производно с формула VII,когато се цели получаването на съединение с формула I, в която W е 1-имидазолил или нисш-алкил-заместен 1-имидазол. В случая на защитен имидазолил алкилирането настъпва по втория незащитен азот, като най-напред се образува кватернерно съединение, на което се премахва защитната група in situ преди изолирането на продукта. Имидазолът и тиазолът, изходни продукти с формула VII, са или познати или се получават по познати методи.
Нитрилните, заместени изходни материали,представляващи реакциоииоспособни естерифицирани производни на карбинолите с формула VIII,са също така или познати или се получават,например както е. илюстрирано по-долу и в примерите. Така например, хало заместените изходни материали могат удобно да бъдат получени съгласно илюстрираната последователност от реакции (tBu = трет-бутил) при използването на подходящи в примерите.
реакционни условия, известни на специалистите и илюстрирани .1.
/ —CONH-tBu о
(XIII) (xiv)
TUOHKD
морщ (XV)
Изходните материали с формула XIV представляват подходящи алдехиди или кетони, в които R< и отговарят на съот ветните дефиниции за формула I.
За съединенията с формула I, в която Rt представлява водород и R2 представлява цианофенил, междинното съединение, отговарящо на формула XV,може удобно да бъде получено при взаимодействие на литиев органометален реагент с формула XIII с етилформиат (вместо съединение с формула XIV) при горната последователност от реакции.
Необходимо е да се отбележи също така, че от горното междинно съединение XIII CONH-tBu заместителят може да бъде заменен с циано или друга група, подходяща за кондензация и известна на специалистите, която може да бъде превърната в циано. Тези групи са включени в метод (г) (Rs във формула XII ) .
Дехалогенирането при метод (б) за получаването на съединенията с формула I, в която W представлява пиридил, възможно заместен с нисш алкил може удобно да се проведе с цинк в оцетна киселина. Други подходящи реагенти са трибутилкалаен хидрид или алуминиева амалгама.
Изходните халиди с формула IX могат да бъдат получени от алкохол с халогениращ агент, например тионилхлорид, както е описано за метод (а). На свой ред алкохолът може да бъде получен чрез кондензация на съединение с формула XIII или подобно на него с подходящ алдехид или кетон с формула XVII О
W”-C -Rx (или - R3) (XVII) в която Rx и R2 отговарят на съответните дефиниции за Rj и R2 във формула I и W” представлява 3-пиридил.
Кондензацията съгласно метод (в) се провежда съгласно добре известните общи процедури за заместване като хало, нисша алкил- или арил- сулфонилокси напускаща група, например, като най-напред се получава карбани^он в присъствие на силна база като литиев диизопропиламид, хидрид на алкален метал, алкоксид на алкален метал, като калиев t-бутоксид или силно базичен терциерен амин, като 1,5-диазабицикло[4.3.0.] нон-5-ен (DBN), за предпочитане в инертна атмосфера, например азотна атмосфера, в полярен разтворител като диметилфор-
мамид .
За съединенията с формула I , в които R и/или R2 представляват р-цианофенил, подходящо реакциониаспособно е р-флу орбензонитрилгт. За съединенията, в които R. или R предста1 2 вляват (нисш алкил, арил или арил-нисш алкил)-тио подходящите реакциомноспособни са съответните дисулфиди, като дифенилдисулфид или диметилдисулфид.
Метод (д) се провежда съгласно познатите методи за въ
веждане на нитрилна група.
Групата или радикалвгИ5 в съединението с формула XII, който може да бъде превърнат в CON група,е например водород естерифициран хидрокси, например хало и по-специално хлор, бром или йод или сулфонилокси група, например р-толуолсулфонилокси, бензолсулфонилокси или мезилокси, сулфо, амино, карбокси, карбокси под формата на функционализирано производно, например карбамоил, нисш алкил карбамоил, например t-бутилкарбамоил или халоформил, например хлор- или бромфор мил, формил, като формиловата група е под формата на функционализирано производно, например хидроксииминометил или халомагнезиева група, например йод-, бром- или хлормагнезий.
Съединенията с формула I (или II -VI) могат да бъдат получени,например чрез провеждане на следните превръщания;
Превръщане на съединението с формула XII, в която Rs е водород, в съответния нитрил с формула I се осъществява, например по познатия метод на С.Friedel, F.M.Crafts and Р.Катгег при взаимодействие с цианогенхлорид (CICN) или цианогенбромид или съгласно метода на J.Houben and W.Fisher при взаимодействие с например трихлорацетонитрил. Удобно е
при тези реакции да се използва стандартен катализатор като алуминиев хлорид и отделящият се хлороводород или бромоводород може да се отстрани от реакционната смес с добавяне на база, за предпочитане амин, например триетиламин или пиридин .
Превръщането на съединението с формула XII, в която R$ е хало, например хлор, бром или йод в съответния нитрил на формула 1,се осъществява при използването, например на цианидна сол, по-специално натриев или калиев цианид или за предпочитане меден (I) цианид. Предпочитаните разтворители за тази реакция са пиридин, хинолин, диметилформамид, 1-метил-2-пиролидон и хексаметилфосфорен триамид. Предпочитат се високите температури и по-специално температурите на кипене на реакционната смес.
Превръщането на съединението с формула XII, в която Rs е сулфонилокси група, например р-толуолсулфонилокси, бензол сулфонилокси или мезилокси, в нитрила от формула I се осъществява, например при взаимодействие с цианид на алкален метал, за предпочитане натриев или калиев цианид. Предпочитат се високите температури и по-специално температурите на кипене на реакционната смес.
Превръщането на съединението с формула XII, в която R$ е амино група в нитрила на формула I, се осъществява чрез няколко етапа. Най-напред се получава диазониева сол, напри
мер при взаимодействие на амино съединението с нитрит на алкален метал, за предпочитане калиев нитрит. Диазониевата сол може да взаимодейства по добре известната реакция на Sandmeyer in situ с купроцианид или цианиден комплекс, за предпочитане калиев купроамониев цианид или с каталитични количества прясно утаен меден прах в присъствие на цианид на алкален метал, например натриев или калиев цианид.
Превръщането на съединението с формула XII, в която Rs е карбокси в нитрила на формула I, може да се осъществи, например при взаимодействие с хлорсулфонилизоцианат в например диметилформамид, съгласно метода на R.Graf, Angew.Chem. 80. 183 (1968).
Превръщането на съединението с формула XII, в която Rq е карбокси група под формата на функционализирано производно, например карбамоил, нисш алкилкарбамоил, t-бутилкарбамоил в нитрила на формула I, може да се осъществи, например със силен дехидратиращ агент, като фосфорен пентаокис, фосфорилхлорид, тионилхлорид, фосген или оксалилхлорид. Дехидратирането се провежда за предпочитане в присъствие на подходяща база. Подходяща база е например някой амин, например терциерен амин, например три-нисш алкиламин, например триметиламин, триетиламин или етилдиизопропиламин или Ν,Ν-ди-нисш алкиланилин, например N,N-диметиланилин или цикличен терциерен амин, например N-нисш алкилиран морфолин, например N-метилморфолин или база от пиридинов тип, например пиридин или хинолин.
Превръщането на съединението с формула XII, в която R5 е формил в нитрила на формула I, се провежда, например чрез превръщане на формилната група в реакционнОспособно функционализирано производно, например хидроксииминометилова гру27 па,и превръщането на тази група в циано с помощи на дехидратиращ агент. Подходящ дехидратиращ агент е всеки от неорганичните дехидратиращи агенти,споменати по-горе, например фосфорен пентахлорид или за предпочитане анхидрид на органична киселина, например анхидрид на нисша алканова карбонова киселина, например оцетен анхидрид. Превръщането на формилната група в хидроксииминометил се осъществява при взаимодействие на съединението с формула XII, в която R$ е формил с например кисела присъединителна сол на хидроксиламин, за предпочитане хидрохлорид.
Съединението с формула XII, в която Rs е формил,може също така да бъде превърнато директно в съответния нитрил на формула I, например при взаимодействие с Ο,Ν- бис(трифлуорацетил)-хидроксиламин в присъствие на база, например пиридин съгласно метода, описан от D.T.Mowry, Chem., Rev. 42 . 251 ( 1948).
Превръщането на съединението с формула XII, в която Rs е халомагнезиева група, например магн*?Зй£6 йодид, -бромид или хлорид в съответния нитрил на формула I, се осъществява например при взаимодействието на магнезиевия халид с цианогенхалид или дицианоген. Гринярдов реактив, където Rs е халомагнезиева група,се получава по конвенционален начин, например при взаимодействието на съединение с формула XII, в която R5 е хало, например хлор, бром или йод с магнезий, например в сух етер.
Съединенията съгласно изобретението, получени по цитираните по-горе методи,могат да бъдат превърнати в други съединения съгласно изобретението с формула I при използването на позната методология и както е илюстрирано по-долу.
Съединенията с формула I, заместени например с ацилокси група, като нисша алканоилокси или аролокси, могат да бъдат превърнати в съединения с формула I, заместени с хидрокси, чрез хидролиза с например воден разтвор на киселина, като
солна киселина или воден алкален разтвор, например литиев или натриев хидрООКис.
Обратно, превръщането на съединенията с формула I, заместени с хидрокси в съединения с формула I, заместени с ацилокси, като например алканоилокси или ароилокси,може да се осъществи чрез кондензация със съответната карбонова киселина или нейно реакци пособно функционализирано производно, чрез ацилиране (естерифициране) добре познато на спе циалистите .
Превръщането на съединенията с формула I, заместени с етерифицирана хидрокси група, например нисша алкокси, в съединения с формула I, заместени с хидрокси група,се осъществява по добре познатите методи, като например с минерална киселина, като солна киселина или за предпочитане при съединенията, в които нисшияталкокси радикал е метокси
с например борен трибромид в метиленхлорид или с натриев или литиев дифенилфосфид в тетрахидрофуран.
Съединението е формула I, в които и R2 са водород, т.е. съединения с формула XI, могат да бъдат превърнати в съединения с формула I, в която Rt и R2 взети заедно представляват нисш алкилиден, моно- или диарил-нисш алкилиден при взаимодействие на въпросните съединения с формула XI с подходящ алдехид или кетон в присъствие на силна база, като например литиев диизопропиламид и,ако е необходимо,обработка хлорид .
Освен това съединенията с формула I, в които поне един на получените алкохоли с дехидратиращ агент като тионил29
от R. и R, е водород,се превръщат в други съединения с формула I,както е описано по-горе с метод (в).
Ако не е указано обратното, горните реакции се провеждат за предпочитане в инертен, за предпочитане безводен разтворител или смес на разтворители, например в амид на карбонова киселина, например формамид, например диметилформамид. халогени^ан въглеводород, например метилен хлорид или хлороформ, кетон, например ацетон, цикличен етер, например тетрахидрофуран, естер, например етилацетат или нитрил, например ацетонитрил или техни смеси, възможно при понижени или завишени температури, например в температурния диапазон между около -50°С до около 150°С, за предпочитане между стайна температура и температурата на кипене на реакционната смес и в инертна газова атмосфера, за предпочитане азотна атмосфера и за предпочитане атмосферно налягане.
Изобретението включва също така различни варианти на настоящите процеси, при които междинен продукт, получен β някой от етапите,се използва като изходен материал и се провеждат останалите етапи или процесът се прекъсва ρ някой от етапите, или при които изходните материали се получават при реакционните условия, или при които реакционните компоненти се използват под формата на соли или оптично чисти антиподи. Възможно е горните процеси да се проведат след като най-напред се осъществи подходяща защита на някои от реакционносписобните функционални групи, пречещи на процеса, както е илюстрирано по-горе и в примерите.
В тези реакции трябва да се използват изходни материали, които водят до получаването на съединенията, споменати по-горе като предпочитани.
Изобретението се отнася също така до нови изходни мате30
риали и методи за тяхното получаване.
В зависимост от избора на изходните материали и на методите , новите съединения могат да бъдат под формата на един от възможните изомери или техни смеси, например под формата на геометрични изомери (цис или транс), под формата на чисти оптични изомери (като антиподи) или под формата на смеси на оптични изомери като рацемати, или като смеси на геометрични изомери.
Когато се получават геометрични или диастереомерни смеси на горните съединения,междинните съединения могат да бъдат разделени като отделни рацемични или оптично активни изомери по познатите методи, като например фракционна дестилация, кристализация, и/или хроматография.
Рацемичните продукти или базичните междинни продукти могат да бъдат разделени на оптични антиподи например чрез разделяне на техните диастереоизомерни солеви форми, например чрез фракционна кристализация на d- или 1-(тартарат, дибензоилтартарат, манделат или камфорсулфонат) солите.
Киселите междинни съединения или продукти могат да бъдат разделени чрез разделяне например на d- и 1-(алфа-метилбензиламин, цинхонидин, хинин, ефедрин, дехидроабиетиламин, бруцин или стрихинин)-солите на съединенията, притежаващи образуваща кисела сол група.
С предимство се изолират по-активните от антиподите на съединенията съгласно изобретението.
Накрая съединенията съгласно изобретението се получават или в свободна форма или под формата на сол. Коя да е получена база може да бъде превърната в съответната кисела присъединителна сол, за предпочитане при използване на фармацевтично приемлива киселина или чрез обмен на аниони или по31
лучената сол може да бъде превърната в съответните свободни бази, като например при използването на по-силна база като метален или амониев хидрстАл^с или базичната сол, например хидрмсис или кйрбонат на алкален метал или обмен на катиони. Тези или други соли, например пикратите могат също така да бъдат използвани за пречистването на получените бази; базите се превръщат в соли. Предвид на близката връзка между свободните съединения и съединенията под формата на соли, понякога съединението се отнася също до съответните соли доколкото е възможно или подходящо при тези обстоятелства.
Съединенията, включително и техните соли, могат също така да бъдат получени под формата на техните хидрати или да включват други разтворители, използвани за кристализацията.
Фармацевтичните състави съгласно изобретението са тези състави, които са подходящи за ентерално, например орално или ректално, трансдермално или парентерално администриране на бозайници,включително човек, съдържащи ефективно количество от фармакологично-активното съединение с формула I или II, III, IV, V или VI или негова фармакологично приемлива сол, самостоятелно или в комбинация с един или повече фармацевтично приемливи носители.
Фармакологично активните съединения съгласно изобретението са полезни при получаването на фармацевтични състави, съдържащи ефективно количество от тях в комбинация или смес с ексципиенти или носители, подходящи било за ентерално, било за парентерално приложение. Предпочитат се таблетки и желатинови капсули, съдържащи активния ингредиент заедно с а) разредители, например лактоза, декстроза, сукроза, манитол, сорбитол, целулоза и/или глицин; б) смазващи вещества, например силициев двуокис, талк, стеаринова киселина, нейните магнезиеви или калциеви соли и/или полиетилен гликол; за та = блетки също така в) свързващи вещества, например магнезиевоалуминиев силикат, нишестена паста, желатин, трагакант, метилцелулоза, натриева карбоксиметил целулоза и/или поливинилпиролидон; ако е необходимо г) дезинтегратори, например скорбяла, агар, алгинова киселина или нейна сол или ефервесцентни смеси; и/или д) например абсорбанти, оцветители, ароматизатори и подсладители. Съставите, предназначени за инжектиране, са за предпочитане водни изотонични разтвори или ' суспензии и супозиторииисе получават удобно от маслени емулсии или суспензии. Въпросните състави могат да бъдат стерилизирани и/или съдържат добавки като защитни, стабилизиращи, омокрящи или емулгиращи агенти , ускорители на разтварянето, соли за регулиране на осмотичното налягане и/или буфери. Освен това съставите могат да съдържат също така други терапевтични вещества. Въпросните състави се получават съгласно конвенционалните методи за смесване, гранулиране или обвиване и съдържат за предпочитане между 1 и 50% активен ингредиент.
'··— Дозата на администрираното активно вещество зависи от вида на топлокръвното животно (бозайник), телесната маса, възрастта и индивидуалното състояние, както и от формата на администриране. Единичната доза за бозайник от 50 до 70 кг може да съдържа 5 до 100 мг активен ингредиент.
Подходящите състави за трансдермално приложение съдържат ефективно количество от съединението с формула I или IIVI и носител. Подходящи носители са тези, които съдържат абсорбируеми фармацевтично приемливи разтворители, които подпомагат преминаването през кожата на пациента. Характерно е, че трансдермалните средства са под формата на бандаж, съдър33
жащ подложка, резервоар, съдържащ съединението, възможно заедно с носител, мембрана, контролираща скоростта, с която съединението се доставя върху кожата с контролирана и предварително определена скорост за продължителен период от време и средства за прикрепване към кожата.
Дадените по-долу примери илюстрират изобретението. Температурите са изразени в градуси Целзий. Всички изпарявания се осъществяват при понижено налягане, за предпочитане между 20 и 130 мбара, освен ако не е указано друго. Структурата на крайните продукти, междинните и изходни материали се потвърждава с аналитични методи, като например микроаналитични и спектроскопски характеристики (например масспектър (МС), инфрачервена спектроскопия (ИЧ), ядрено магнитен резонанс (ЯМР)). Използвани са следните съкращения: НС1 = солна киселина, THF = тетрахидрофуран, DMF = диметилформамид.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1
а) Разтвор на d -бром-4-толунитрил (86.6 г) в дихлорметан (1000 мл) се смесва с имидазол (68.0 г). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 15 часа и след това се разрежда с вода (1000 мл). Неразтвореното твърдо вещество се отделя чрез филтруване и отделеният органичен разтвор се промива неколкократно с вода (5 х 200 мл) за отстраняване на излишъка от имидазол и след това се суши (MgSO ). Полученият суров продукт след изпаряване на разтворителя може да се пречисти чрез смесване със студен диетилов етер (200 мл), при което се получава 4-(1-имидазолилметил)бензонитрил, т.т. 99 - 101°С; НС1 сол, т.т. 142 - 144°С.
По подобен начин се получават:
б) 2-(1-имидазолилметил)-бензонитрил хидрохлорид, т.т.
176 - 177°С.
в) 4-(1-имидазолилметил)-1-нафтонитрилхидрохлорид, т.т.
210 - 212°С (разлагане).
Пример 2
а) Суспензия на калиев трет-бутоксид (61.6 г) в DMF (500 мл) се разбърква и охлажда до -10°С (солно-ледена баня) и се добавя разтвор на 4-(1-имидазолилметил)-бензонитрил (45.6 г) в DMF (250 мл) по такъв начин, че реакционната температура да остане под 0°С. Полученият разтвор се разбърква при 0°С в продължение на 0.5 часа и след това се добавя разтвор на 4-флуорбензонитрил (38.3 г) в DMF (100 мл),като едновременно с това реакционната температура се поддържа под 5°С. След 0.75 часа реакционната смес се неутрализира до рН 7 чрез добавянето на достатъчно количество 3N НС1 и разтворителите се отстраняват при понижено налягане. Остатъкът се разрежда с вода (500 мл) и суровият продукт се екстрахира с етилацетат (3 х 200 мл). Смесените екстракти се екстрахират с 3N НС1 (3 х 150 мл) и след промиване на киселите екстракти с етилацетат (100 мл) разтворът се алкализира (pH 8) с 6N амониев хидро<Хис и продуктът отново се екстрахира с етилацетат (3 х 150 мл). Смесените екстракти се сушат над магнезиев сулфат, обезцветяват се чрез обработка с въглен и се изпаряват, при което се получава 4-[. -(4-цианофенил)-1-имидазолилметил]-бензонитрил под формата на масло. Този материал се разтваря в изопропанол (250 мл) и горещият разтвор се разбърква със сукцинова киселина (14.4 г). След разреждане с диетилов етер (100 мл) и разбъркване при стайна температура, хемисукцинатната сол се отделя. Солта се отфилтрува, промива се с малко студен изопропанол и след това се суши над въздуха, при което се получава 4-[ -(4-цианофенил)-1-имидазолилметил]-бензонитрил хемисукцинат, т.т. 149 - 150°С. Хемифумаратната сол има т.т. 157 - 158°С.
По подобен начин се получават:
б) 4-[ -(2-цианофенил)-1-имидазолилметил]-бензонитрил, ИЧ (CN) 2240 см-1, М/е 384; НС1 сол (хигроскопична), т.т. 90°С (разлагане).
в) 4-[ <Z -(4-трифлуорметилфенил)-1-имидазолилметил)бензонитрил, ИЧ (CN) 2232 см 7*М/е 327; НС1 сол (хигроскопична), т.т. 100°С (разлагане).
Пример 3
Разтвор на 4-( сб .-хлор-4’-цианобензил)-бензонитрил (20.2 г) и имидазол (16.3 г) в DMF (130 мл) се разбърква и нагрява при 160°С в продължение на 2 часа. Реакционната смес се охлажда, разрежда се с вода (800 мл) и се екстрахира в етилацетат (3 х 150 мл). Остатъкът се обработва по начина, описан в пример 2, при което се получава 4-[ об .-(4-цианофенил)-1-имидазолилметил]-бензонитрил хемисукцинат, т.т. 148 150°С.
Изходното вещество 4-( об -хлор-4’-цианобензил)-бензонитрил се получава по следния начин:
Разтвор на М-трет-бутил-4-бромбензамид (37.2 г) в безводен THF (1000 мл) се разбърква в атмосфера на азот и се охлажда до -60°С. След това се добавя разтвор на п-бутиллитий (125 мл, 2.4 М в хексан, 0.300 мола) в продължение на 40
минути и получената суспензия се разбърква още 40 мин. при -60°С. След това на капки в продължение на 10 мин. се добавя разтвор на етилформиат (5.3 г) в безводен THF (50 мл) и реакционната смес се оставя при -60°С в продължение на 2 часа. След това реакционната смес се гаси чрез добавяне на наситен воден разтвор на амониев хлорид (200 мл) и след като сместа се остави да достигне стайна температура,се добавя диетилов етер (300 мл) и слоевете се разделят. Етерният разтвор се промива с вода (2 х 100 мл) и разсол (100 мл) и се суши (MgSO4) . Разтворителят се изпарява и остатъкът се размесва с диетилов етер (150 мл), при което се получава бис-(4-Ν-τρβτбутилкарбамоилфенил)-метанол, т.т. 200 - 202°С.
Бис-(4-М-трет-бутилкарбамоилфенил)-метанол (17.6 г) се суспендира в тионилхлорид (140 мл) и сместа се разбърква при кипене в продължение на 6 часа. Разтворителят се изпарява и остатъкът се отнема с толуол (100 мл) и разтворителят се изпарява. Последната процедура се повтаря още веднъж, при което се получава 4-( d -хлор-4’-цианобензил)-бензонитрил под формата на масло, което се използва директно; ЯМР (СНметин) 3.85 ppm.
Пример 4
Имидазол (9.4 г) и 4-( -хлор-4’-цианобензил)-бензонитрил (11.6 г) се смесват интимно и се нагряват заедно на маслена баня при 110 - 120°С в продължение на 15 часа. Реакционната смес се разрежда с вода (200 мл) и се екстрахира с етилацетат (3 х 75 мл). Остатъкът се разработза,както е описано в пример 2, при което се получава 4-[ оС -(4-цианофенил)-1-имидазолилметил]-бензонитрил. Суровият продукт се об37 работва с един еквивалент фумарова киселина в горещ изопропанол, при което се получава 4-[ _ -(4-цианофенил)-1-имидазолилметил]-бензонитрил хемифумарат, т.т. 156 - 157°С.
Пример 5
Съгласно методите, описани в предишните примери 3 и 4 и при използването на подходящи изходни вещества,се получават
следните съединения:
а) 2-['о6 -(бромфенил)-1-имидазолилметил]-бензонитрил,
М/е337;
б) 4-[ оС .-(4-хлорфенил)-1-имидазолилметил]-бензонитрил, М/е293; хидрохлорид, т.т. 90°С; (разлагане)
в) 4-[ .-(4-метоксифенил)-1-имидазолилметил]-бензонитрил, H4(CN) 2235 см“1, М/е 289; хидрохлорид (хигроскопичен), т.т. 90°С; (разлагане);
г) 4-[ оС .-(2-метоксифенил)-1-имидазолилметил]-бензонитрил, H4(CN) 2234; М/е289 см-1; хидрохлорид (хигроскопична), т.т. 95°С; (разлагане);
д) 4-[ оС -(3-пиридил)-1-имидазолилметил]-бензонитрил, H4(CN) 2237 см'1; М/е 260; дихидрохлорид (хигроскопичн), т.т. 150°С;
е) 4-[с/ ,-(2-тиенил) - 1-имидазолилметил ]-бензонитрил , H4(CN) 2237 см-1; М/е 265; хидрохлорид, т.т. 65°С; (разлагане ) ;
ж) 4-[ -(3-тиенил)-1-имидазолилметил]-бензонитрил, H4(CN) 2240 см-1; М/е 265; хидрохлорид, т.т. 70°С; (разлагане );
з) 4-( οό -фенил)-1-имидазолилметил]-бензонитрил,
М/е 259; хидрохлорид (хигроскопичен), т.т. 90°С; (разлагане);
и) 4-( ot -4-толил)-1-имидазолилметил]-бензонитрил,
М/е 273; хидрохлорид (хигроскопичен), т.т. 90°С; (разлагане);
к) 3-( оС -фенил)-1-имидазолилметил]-бензонитрил,
М/е 259; хидрохлорид (хигроскопичен), т.т. 80°С;
(разлагане);
Изходниятпрекурсор за съединение б) се получава както следва;
Разтвор на п-бутиллитий (20 мл 2.4М реагент, 0.048 мола) в хексан се добавя на капки в азотна атмосфера към ) разтвор на Н-трет-бутил-4-бромбензамид (6.1 г, 0.024 мола) в
THF (100 мл), който се поддържа при температура -60°С и след това се добавя на капки разтвор на 4-хлорбензалдехид (5.1 г,
0.036 мола) в THF (50 мл). Реакционната смес се разбъ^рква в продължение на 2 часа при -60°С и след това се гаси чрез прибавяне на наситен воден разтвор на амониев хлорид (30 мл)
и етер (100 мл). Етерният слой се отделя, промива се последователно (3 х 30 мл) с воден разтвор на натриев бисулфит и накрая с разсол и се суши (MgSO ). Изпаряването на разтвори4 теля води до (4-хлорфенил)-(4’-N-трет-бутилкарбамоилфенил)метанол под формата на маслообразна течност, ЯМР (СН метин) 4.30 ppm, който може да бъде използван по-нататък без пречистване.
Дадените по-долу карбиноли се получават по подобен начин при използването на подходящ изходен материал: фенил-(4’-N-трет-бутилкарбамоилфенил)-метанол, ЯМР (СН метин) 4.27 ppm;
(4-метоксифенил)-(4’-N-трет-бутилкарбамоилфенил)-метанол, ЯМР (СН метин) 4.23 ppm;
(2-метоксифенил)-(4’-N-трет-бутилкарбамоилфенил)-метанол,
ЯМР (СН метин) 4.00 ppm;
(4-метилфенил)-(4’-N-трет-бутилкарбамоилфенил)-метанол, ЯМР = (СН метин) 4.23 ppm;
(3-пиридил)-(4’-К-трет-бутилкарбамоилфенил)-метанол, ЯМР (СН метин) 4.20 ppm;
(2-тиенил)-(4’-М-трет-бутилкарбамоилфенил)-метанол, ЯМР (СН метин) 3.98 ppm;
(3-тиенил)-(4’-N-трет-бутилкарбамоилфенил)-метанол, ЯМР (СН метин) 4.05 ppm;
3-(алфа-хидроксибензил)-бензонитрил ЯМР (СН метин) 4.20 ppm;
С Подходящите изходни цианофенилзаместени хлориди, отговарящи на горните карбиноли,се получават при обработка с тионилхлорид,както е описано в пример 3.
Пример б
Разтвор на 4-[ об ,-(4-цианофенил)-1-имидазолилметил]бензонитрил (5.3 г) в DMF (20 мл) се добавя на капки към
студена (ледена)баня и разбърквана суспензия на калиев трет-бутоксид (2.5 г) в DMF (20 мл). Сместа се разбърква в продължение на 30 мин. при 0 - 5°С и след това се добавя разтвор на метилйодид (3.5 г) в DMF (10 мл) в продължение на 10 мин,. След разбъркване при 0 - 5°С в продължение на още 15 мин., реакционната смес се разрежда с вода (200 мл) и се екстрахира с етилацетат (3 х 60 мл). Органичният разтвор се промива с вода (50 мл) и след това се екстрахира с 3N НС1 (3 х 30 мл). Екстрактите се алкализират (pH 8) с воден разтвор на натриев хидрщжис и продуктът отново се екстрахира с етилацетат (2 х 50 мл). Екстрактите се сушат (MgSO*) и изпаряват, при което се получава твърдо вещество, което се прекристализира от изопропанол, при което се получава
4-[ -(4-цианофенил)-алфаметил-1-имидазолилметил]~ бензонитрил, т.т. 184 - 186°С.
Пример 7
а) Разтвор на борен трибромид (11.7 г) в дихлорметан (50 мл) се добавя на капки в продължение на 30 мин. към охладен (ледена баня) разбъркван разтвор на 4-[ oL .-(4-ме-
токсифенил-1-имидазолилметил]-бензонитрил (3.2 г) в дихлорметан (50 мл). Реакционната смес се оставя да престои при стайна температура в продължение на 15 часа и след това сместа се излива върху лед и вода (100 мл). pH се установява на 7 чрез добавянето на твърд натриев бикарбонат и слоевете се разделят. Органичният разтвор се промива с вода, суши се (MgSO4). Полученият суров продукт се разбърква с диетилов етер, при което се получава 4-[ о<. -(4-хидроксифенил)-1-имидазолилметил]-бензонитрил, т.т. 196 - 198°С.
б) 4-[ оС .-(2-хидроксифенил)-1-имидазолилметил]-бензонитрил, т.т. 230 - 235°С, се получава по подобен начин.
в) 4-[ оС ..-(4-хидроксибензил)-1-имидазолилметил]-бензонитрил, т.т. 238 - 240°С, се получава също по подобен на чин .
Пример 8
Разтвор, съдържащ 2-[оС.-(4-бромфенил)-1-имидазолилметил]-бензонитрил, (2.1 г) и хидразинхидрат (10 мл) в 95%-ен етанол (60 мл) се смесват с 10% Pd-C (0.5 г) и сместа се разбърква при кипене в продължение на 2.5 часа. Катализаторът се отфилтрува и разтворителят се изпарява, при което се
.V
получава маслообразна течност, която се разтваря в 3N НС1 (20 мл). Киселият разтвор се екстрахира с етилацетат (10 мл), неутрализира се до pH 7 с воден разтвор на натриев хидроокис и се екстрахира с етилацетат (2 х 10 мл). Екстрактите се сушат (MgSO4) и се изпаряват, при което се получава суровият продукт, който след това се пречиства чрез колонна хроматография под налягане върху силикагел. Елуирането с етилацетат води до 2-[. οό .-фенил-1-имидазолилметил]бензонитрил, ИЧ (CN):2240 см1; М/е 259; хидрохлорид, топене с раз-
Пример 9
Разтвор, съдържащ οί -бром-4-толунитрил (19.6 г) и
1,2,4-триазол (30.5 г) в смес на хлороформ (250 мл) и ацетонитрил (50 мл) се разбърква при кипене на обратен хладник в продължение на 15 часа. Разтворът се охлажда и се промива с 3%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат (200 мл) и органичният разтвор се суши (Mg^O ) и изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел (300 г). Елуирането с хлороформ/изопропанол (10:1) води до 4-[1-(1,2,4-триазолил)-метил ]-бензонитрил, който образува хидрохлорид, т.т. 200 205°С, когато неговият разтвор в етилацетат се обработи с етерен разтвор на солна киселина.
По-нататъшното елуиране на силикагеловата колона с хлороформ/изопропанол (3:2) води до 4-[1-(1,3,4-триазолил)-ме тил ] -бензонитрил , който образува хидрохлорид, т.т. 236
238°С.
Пример IQ
Разтвор, съдържащ а/ -бром-4-толунитрил (11.0 г),
1-(диметилкарбамоил)-4-метилимидазол (8.6 г) и натриев йодид (8.4 г) в ацетонитрил (75 мл) се нагрява и разбърква при кипене в продължение на 15' часа. Сместа се охлажда до°0 С (ледена баня) и през разтвора се пропуска да барботира амоняк в продължение на 15 мин,. След това летливите вещества се изпаряват и остатъкът се разпределя между вода (150 мл) и етилацетат (150 мл). Органичният разтвор се промива с вода (2 х 50 мл) и след това се екстрахира с 3N НС1. Смесените кисели екстракти се алкализират (pH 9) с 6N натриев хидрокис и продуктът се екстрахира с етилацетат (3 х 60 мл). След сушене (MgSO4), разтворителят се изпарява, при което се получава суров 4-[1-(5-метилимидазолил)-метил]-бензонитрил, който образува хидрохлорид, т.т. 203 - 205°С, когато неговият разтвор в ацетон се обработи с етерен разтвор на НС1.
Изходното вещество се получава по следния начин:
Разтвор, съдържащ 4-метилимидазол (16.4 г), Ν,Ν-диметилкарбамоилхлорид (30 г) и триетиламин (30 г) в ацетонитрил (125 мл) се разбърква при кипене в продължение на 20 часа. След охлаждане, реакционната смес се разрежда с диетилов се етер (1000 мл) и след това^филтрува. Филтратът се концентрира и остатъкът се дестилира при понижено налягане. Получава се 1-(диметилкарбамоил)-4-метилимидазол под формата на безцветна течност, т.к. 104 - 10б°С при 0.47 мбара.
Пример 11
Разтвор на п-бутиллитий (25 мл 2.1М реагент, 0.0525 мола) в хексан се добавя на капки в азотна атмосфера към
разтвор на диизопропиламин (5.6 г) в THF (100 мл), който се поддържа при температура -20°С и след това се добавя на капки разтвор на 4-(1-имидазолилметил)-бензонитрил (9.15 г) в THF (250 мл), който се поддържа при -50°С по време на доба-
вянето и още 30 мин. след това. След това реакционната смес се охлажда до -70°С в продължение на 30 мин. и след това се оставя без външно охлаждане в продължение на 10 часа. Реакционната смес се гаси чрез прибавяне на вода (300 мл) и се екстрахира с диетилов етер ( 3 х 100 мл). Смесените етерни екстракти се екстрахират с 3Ν НС1 (3 х 60 мл) и киселите екстракти се алкализират (pH 9) с 6Ν натриев хидроокис. Суровият продукт се екстрахира с етер (3 х 60 мл) и след сушене (MgSO4) и изпаряване на разтворителя се получава 4-[1—(1— имидазолил)-етил]-бензонитрил. Суровият материал се разтваря в ацетон и се обработва с етерен разтвор на НС1, при което се получава хидрохлорид, т.т. 184 - 186°С.
По подобен начин се получават
б) 4-[2-(1-имидазолил)-2-пропил]-бензонитрил хидрохло219 - 221°С;
рид, т.т.
в) | 4-( | οά |
салат, т.т. | 73 | |
г) | 4-( | ©6 |
т.т. 94 | - 95 | °C; |
д) | 4-( | ού , |
хлорид, | т.т. | 22 |
е) | 4-[ | & . |
т.т.
—п—бутил—1-имидазолилметил)-бензонитрил ок75°С;
-изопропил-1-имидазолилметил)-бензонитрил
-бензил-1-имидазолилметил)-бензонитрил хидро1 - ’223°С;
-(4-цианобензил)-1-имидазолилметил)-бензонитрил
199 - 201°С.
Пример 12 г литиева сол на 4-(1-имидазолилметил)-бензонитрил се получава в THF (250 мл) по начина, описан в пример 11. Този разтвор се охлажда до -60°С и наведнъж се добавя параформалдехид (предварително изсушен в продължение на 15 часа под вакуум). Реакционната смес се разбърква при -60°С в продължение на 1 час и след това без охлаждане - още 15 часа. След това реакционната смес се гаси с вода (200 мл) и се разработва по начина, описан в пример 11, при което се получава смес на 4-( рб ,-хидроксиметил-1-имидазолилметил)-бензонитрил и 4-( об ,-метилен-1-имидазолилметил)-бензонитрил, която се хроматографира върху силикагел (250 г). Елуирането със смес на метиленхлорид и изопропанол (19:1) води до 4( οό -метилен-1-имидазолилметил)-бензонитрил. Това съединение образува хидрохлорид, т.т. 195 - 197°С, когато неговият разтвор в ацетон се обработи с етерен разтвор на солна киселина .
Пример 13
а) Рацемичен 4-[1-(1-имидазолил)-етил]-бензонитрил (3.5
г) се разтваря в топъл ацетон (50 мл) и се добавя към разтвор на 1-тартарова киселина (1.2 г) в топъл ацетон (300 мл). Сместа се оставя да престои при стайна температура една нощ и получената тартарова сол се отделя. Това вещество се прекристализира четири пъти от минимални обеми безводен ета нол и полученото вещество се превръща в свободна база чрез разтваряне във вода, алкализиране (pH 9) с разреден разтвор на натриев хидроокис и се изолира (-)-4-( 1-( 1-имидазолил)етил]-бензонитрил, който притежава оптично въртене [сС]^5 = -4.94°.
6) (+)-4-(1-(1-имидазолил)-етил]-бензонитрил се получава по подобен начин от d-тартарова киселина и притежава оптично въртене [ оС JD 25 = +4.89°.
Всеки енантиомер образува хидрохлорид, т.т. 190-191°С, когато разтвор в ацетон се обработи с етерен разтвор на солна киселина.
Пример 14
Разтвор на калиев трет-бутоксид (1.10 г) в THF (50 мл) се добавя на капки към разтвор на 4-[1-(1-имидазолил)-4хлорбутил]-бензонитрил (2.5 г) в THF при 0°С (ледена баня). Реакционната смес се оставя да престои при 0°С в продължение на 30 мин. и след това се оставя да се затопли до стайна температура в продължение на 3 часа. Реакционната смес се гаси с вода (100 мл) и след това сместа се екстрахира с етилацетат (100 мл). Органичният екстракт се екстрахира с 3N НС1 (3 х 30 мл) и смесените кисели екстракти се алкализират с 6N разтвор на натриев хидроокис. Суровият продукт се екстрахира с етилацетат (3 х 30 мл) и смесените екстракти се сушат (MgSO4) и изпаряват, при което се получава 1-(4-цианофенил)-1-(имидазолил)-циклопентан под формата на масло. Съединението се разтваря в ацетон и се обработва с етерен разтвор на НС1, при което се получава хидрохлоридната сол, т.т. 217 - 219°С.
Изходното вещество, 4-[1-(1-имидазолил)-4-хлорбутил]бензонитрил се получава по следния начин:
Литиевата сол на 4-[1-имидазолилметил]-бензонитрил (3.7
г) се получава при -50°С в THF, както е описано в пример 11, и след това към охладения разтвор се добавя на капки разтвор 'Ktv на 1-хлор-4-йодбутан (8.7 г) в THF (60 мл) ПРИ -60°С. Реакционната смес се поддържа при -60°С в продължение на 2 часа и след това се гаси чрез добавяне на вода (150 мл). Продуктът се екстрахира,както е описано в пример 11, при което се получава междинниятхлорбутил под формата на маслообразна течност. В ЯМР спектъра се наблюдава метинов-СН (триплет) при 4.77 ppm. Веществото се използва без допълнително пречистване .
Пример 15
Разтвор на калиев трет-бутоксид (4.5 г) в THF (125 мл) се добавя на капки в продължение на един час към разтвор на
4-[1-имидазолилметил]-бензонитрил (3.66 г) и оСов -дихлор-оксилол (3.50 г) в THF (100 мл), който се поддържа при 0°С
(ледена баня). Реакционната смес се разбърква след това в продължение на още един час без външно охлаждане и след това се гаси с вода (200 мл) и се екстрахира с етилацетат (150 мл). Органичните екстракти се екстрахират с 3N НС1 (3 х 80 мл) и киселите екстракти се алкализират с 6N разтвор на натриев хидроокис и суровият продукт се екстрахира с етилацетат (3 х 50 мл). Веществото, получено след сушене (MgSO*) и изпаряване на разтворителя се хроматографира върху силикагел (100 г). Елуирането с етилацетат води до кристален 2-(4-цианофенил)-2-(1-имидазолил)-индан, който се прекристализира от изопропанол, т.т. 150 - 152°С.
Пример 16
а) Литиевата сол на 4-[1-имидазолилметил]-бензонитрила (3.7 г) се получава при -50°С в THF (100 мл) по начина,
описан в пример 11. Този охладен разтвор след това на капки се добавя към разтвор на дифенилдисулфит (6.5 г) в THF (100 мл) при -50°С. Реакционната смес се разбърква в продължение на 2 часа, след това се гаси с прибавяне на вода (150 мл) и се разработва,както е описано в пример 11, при което се получава 4-[ << -фенилтио-1-имидазолилметил]-бензонитрил под формата на масло. Съединението образува хидрохлорид, т.т. 159-162°С, когато неговият разтвор в етер се обработи с етерен разтвор на НС1.
б) По подобен начин се получава 4-[ Ф -метилтио-1имидазолилметил]-бензонитрил хидрохлорид, т.т.137-140°С.
Пример 17
2,2-бис(4-метоксифенил)-2-хидрокси-1-(1-имидазолил)-1(4-цианофенил)-етан (10.2 г) се разтваря в тионилхлорид (25 мл) и разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 36 часа. Разтворителят се изпарява и остатъкът се хроматографира върху силикагел (250 г). Елуирането с етилацетат води до кристален 2,2-бис-(4-метоксифенил)-1(1-имидазолил)-1-(4-цианофенил)-етилен. Съединението има т.т. 174-176°С след рекристализация от изопропанол.
Изходното съединение се получава по следния начин:
Литиевата сол на 4-[1-имидазолилметил]-бензонитрила (5.5 г) се получава в THF (200 мл) по начина, описан в пример 11. Този охладен разтвор след това на капки се добавя към разтвор на 4,4’-диметоксибензофенон (7.5 г) в THF (100 мл) при -60°С. Реакционната смес се оставя да престои в продължение на 4 часа при -60°С и след това се гаси чрез доба48 вяне на капки на оцетна киселина (0.5 мл) и след това на вода (200 мл). След затопляне до стайна температура сместа се разрежда с етер (200 мл). Отделената органична фаза се промива с вода (3 х 50 мл), суши се над MgSO4 и след изпаряване на разтворителите, остатъкът се хроматографира върху силикагел (200 г). Елуирането с етилацетат води до 2,2-бис(4-метоксифенил)-2-хидрокси-1-(1-имидазолил)-1-(4-цианофенил)-етан под формата на пяна [ЯМР (СН-метин) 4.15 ppm).
Пример 18
Обработката на 2,2-бис-(4-метоксифенил)-1-(1-имидазолил ) —1-(4-цианофенил)-етилен с борен трибромид по метод,аналогичен на описания в пример 7,води до 2,2-бис-(4-хидроксифенил )-1-(1-имидазолил)-1-(4-цианофенил)-етиленхидробромид, т.т. 178°С (разлагане).
Пример 19
Към разтвор на
4-( qL -хлор-3-пиридилметил)-бензонитрилхидрохлорид (13.25
г) в смес от оцетна киселина (110 мл) и вода (5 мл) на малки порции,в продължение на 15 мин. се добавя цинков прах (23
г). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на три часа и след това се филтрува през селитов филтър. Филтратът се концентрира и остатъкът се отнема с етер (250 мл) и се промива с 3N разтвор на натриев хидрос^ке (3 х 100 мл) и разсол. След сушене на етерния разтвор (безводен Na„SO,)t изпаряването на разтворителя води до
4 суров 4-(3-пиридилметил)-бензонитрил. Съединението образува хидрохлорид (т.т. 155 - 157°С), когато неговият разтвор в етилацетат се обработи с етерен разтвор на НС1.
Изходното съединение се получава от (3-пиридил)-(4’-Nтрет-бутилкарбамоилфенил)-метанол чрез обработка с тионилхлорид, както е описано в пример 3.
По подобен начин се получават:
б) 4-[ об ,-(3-пиридил)-3’-пиридилметил)-бензонитрил, т.т. 125 - 127°С.
в) 4-[ оС -(4-пиридил)-3’-пиридилметил)-бензонитрилоксалат, т.т. 172 -174°С.
Пример 20
a) 4-[1-(1,2,4-триазолил)-метил]-бензонитрил (пример
9/1) взаимодейства с калиев трет-бутоксид и 4-флуорбензонитрил съгласно метода от пример 2, при което се получава 4[ оС -(4-цианофенил)-1-(1,2,4-триазолил)-метил]-бензонитрил, т.т. 181 - 183°С.
б) 4-[1-(1,3,4-триазолил)-метил]-бензонитрил (пример
9/2) взаимодейства по подобен начин с 4-флуорбензонитрил, при което се получава 4-[ об .-(4-цианофенил)-1-(1,3,4 триазолил)-метил]-бензонитрил, т.т. 239 - 243°С.
Пример 21
4-(3-пиридилмеТил)-бензонитрил взаимодейства с калиев третичен бутоксид и 4-флуорбензонитрил съгласно метода, описан в пример 2, при което се получава 4-[ об -(4-цианофенил )-3-пиридилметил]-бензонитрилхидрохлорид, т.т. 120-125°С (разлагане ).
Пример 22
Към 48 л ацетон в азотна атмосфера се добавят 4.326 кг калиев карбонат, 0.26 кг калиев йодид, 3.2 кг имидазол и 4.745 кг об -хлор-4-толунитрил. Сместа се разбърква при 45°С в азотна атмосфера в продължение на 26 часа. Реакционната смес се охлажда, филтрувааи разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се разтваря отновр в 40 л метиленхлорид, промива се с 40 л вода и два пъти с 10 л вода. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява, при което се получава суровият продукт, който се разбърква с 6.4 л етер в продължение на 2 часа. Твърдото вещество се филтрува, промива се с 9 л етер и се суши при 40°С и 26.7 мбара в продължение на 17 часа, при което се получава 4-(1-имидазолилметил)-бензонитрил, съединението от пример 1.
Пример 23
На порции от около 500 г към 25 л DMF, предварително охладен до -10°С и без да се позволява на разтворителя да повиши температурата си над -4°С, се добавят 4.44 кг калиев трет-бутоксид. Разтворът се охлажда до -8°С и след това за 3.3 часа се добавя разтвор на 3.3 кг 4-(1-имидазолилметил)бензонитрил в 12.5 л DMF. Скоростта на добавянето се поддържа такава, че реакционната температура да бъде -7°С + 2°С.
Разтворът се разбърква в продължение на 45 мин, като едновременно с това се охлажда до -11°С и за 3.5 часа се до51
бавя разтвор на 2.18 кг 4-флуорбензонитрил в 5 л DMF. Реакционната температура се поддъържа 3 +°4 С. След 1.25 часа pH на реакционната смес се довежда до 7 с 3.0 л концентрирана НС1, разбърква се допълнително 20 мин. и се оставя да престои една нощ. Разтворителят се отстранява чрез дестилация при 10.7 мбара в продължение на 7 часа. Полученото масло се разпределя между 25 л метиленхлорид и 35 л вода. Слоевете се разделят. Водната фаза се екстрахира със 7 л метиленхлорид и смесените органични фази се промиват с 10 л вода и два пъти с 1.1 л 3N НС1. Смесените кисели слоеве се промиват old л метиленхлорид и се добавят към смес на 10 кг лед и 20 л метиленхлорид. Водният слой се отделя и екстрахира с 5 л метиленхлорид. Смесените органични фази се промиват с 10 л вода и се сушат над магнезиев сулфат. Филтрацията и изпаряването при 45°С и 10.7 мбара водят до 4-[ оС -(4-цианофенил)-1имидазолилметил]-бензонитрил под формата на масло; ИЧ (СН2С13) 22.40 см1.
Разтвор на 9.23 кг от горната свободна база в 19.1 л изопропанол се обработва с 0.45 кг обезцветяващ въглен и след 15 мин. се филтрува в разбъркван разтвор на 1.84 кг сукцинова киселина в 31.4 л изопропанол при 50°С. Разтворът се разбърква в продължение на 14 часа при 50°С и се оставя да се охлади до стайна температура. Полученото кристално твърдо вещество се отделя чрез филтруване, промива се с 8 л изопропанол и 5 л диетилов етер и се суши при 90°С и 26.7 мбара в продължение на 28 часа, при което се получава 4[ оС -(4-цианофенил-1-имидазолилметил]-бензонитрил хемисукцинат, т.т. 149 - 150°С. Рекристализацията от изопропанол/етер води до продукт, топящ се при 151 -Г152°С.
Пример 24
Получаване на 10,000 таблетки, всяка от които съдържа 5 мг активен ингредиент:
Състав
4-[ об -(4-цианофенил)-1-имидазолилметил]бензонитрил хемисукцинат
50.00 г
Лактоза
2535.00 г
Зърнена скорбяла
125.00 г
Полиетилен гликол 6,000
Магнезиев стеарат
Пречистена вода
q.s.
150.00 г
40.00 г
Всички прахове се прекарват през сито с отвори 0.6 мм.
След това лекарствената субстанция, лактозата, магнезиевият стеарат и половината от скорбялата се смесват в подходящ смесител. Останалата част от скорбялата се суспендира в 65 мл вода и суспензията се добавя към кипящ разтвор на полиетиленгликола в 260 мл вода. Получената паста се добавя към праховете, които са гранулирани, ако е необходимо с допълнително количество вода. Гранулатът се суши една нощ при 35°С, пресява се през сито с отвори 1.2 мм и се пресова в таблетки, използвайки вдлъбната отгоре форма.
По подобен начин се получават таблетки, съдържащи едно от другите съединения, описани в примерите.
Пример 25
Получаване на 1,000 капсули, съдържащи 10 мг активен ингредиент.
Състав
4-[ o4 -(3-пиридил)-1-имидазолилметил)-
бензонитрил дихидрохлорид | 10.0 | г |
Лактоза | 207.0 | г |
Модифицирана скорбяла | 80.0 | г |
Магнезиев стеарат | 3.0 | г |
Процедура: всички прахове | се прекарват през | сито с от- |
вори 0.6 мм. След това лекарствената субстанция се поставя в подходящ миксер и се смесва най-напред с магнезиев стеарат,
след това с лактозата и скорбялата до достигане на хомоген ност. Твърди желатинови капсули р 2 се пълнят с 300 мг от въпросната смес при използването на пълначна машина за капсули.
По подобен начин се получават капсули, съдържащи другите съединения, описани в примерите.
Пример 26 мл 2N сярна киселина се добавят към разтвор на 2.60 г (10 ммола) 4-[ об -(3-пиридил)-1-имидазолилметил]-бензонитрил, съединението от пример 5 д), в 100 мл етанол при разбъркване и охлаждане на разтвора в ледена баня; веднага се утаяват кристали. След филтруване, промиване с етанол и сушене под дълбок вакуум се получава 4-[ об>-(3-пиридил)1-имидазолилметил]-бензонитрилсулфат, т.т. 238 - 240°С.
Claims (34)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Приложение на съединение с формула I в която R и Rq представляват,независимо един от друг,водород или нисш алкилов радикал; или R и Rq, свързани към съседни въглеродни атоми,заедно с бензоловия пръстен, към който са прикачени,образуват нафталинов или тетрахидронафталинов пръс тен; R и R представляват,независимо един от друг, водород, нисш алкилов радикал, (нисш алкилов, арилов или арил нисш алкил)-тио радикал, нисш алкенилов, арилов, арил-нисш алкилов -С -циклоалкилов или С3-С6~циклоалкил-нисш алкилов радикал; или Rj и R3 заедно представляват нисш алкилиденов, моно- или ди-арил-нисш алкилиденов радикал; и R2 заедно представляват също С^-С^алкиленов радикал с права верига, нисш алкил заместен алкиленов радикал с права верига или орто-фениленов С2-С^алкиленов радикал с мостова връзка и права верига, като всеки образува с въглеродния атом, към който е свързан .съответния възможно заместен или бензокондензиран5-, 6- или 7-членен пръстен; W представлява 1-имидазолил, 1-(1,2,4 или 1,3,4)-триазолил или 3-пиридил; или W представлява 1-имидазолил, 1-(1,2,4 или 1,3,4)-триазолил или 3-пи ридил, заместен с нисш алкилов радикал; като арил в горните дефиниции представлява фенилов радикал, който е незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани между нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси, нисш алканоилокси. ароилокси, нисш алкоксикарбонилокси, Ν,Ν-ди-нисш алкилкарбамоилокси, нитро, амино, хало, трифлуорметил, циано, карбокси, нисш алкоксикарбонил (фенил, нафтил, пиридил, тиенил, индолил или фурил)-нисш алкоксикарбонил, нисш алканоилокси-нисш алкокси карбонил, 3-фталидоксикарбонил, карбамоил, N-нисш алкилкарбамоил, Ν,Ν-ди-нисш алкилкарбамоил, нисш алканоил, ароил, нисш алкилсулфонил, сулфамоил, N-нисш алкилсулфамоил и Ν,Ν-ди-нисш алкилсулфамоил; 1- или 2-нафтил, който е незаместен или заместен с нисш алкил, нисш алкокси, циано или хало; хетероциклен ароматен радикал, подбран между тиенил, индолил, пиридил и фурил; или споменатият хетероциклен ароматен радикал, който е моно^заместен с нисш алкил, нисш алкокси, циано или хало; и ароил в горната дефиниция представлява бензоил, който е незаместен или заместен с един или два нисши алкилови, нисши алкокси, хало или трифлуорметилови радикала; тиеноил, пиролоил или 2-,3- или 4-пиридилкарбонил; и радикалите, означени като нисши,съдържат до 7 включително въглеродни атома; и неговите фармацевтично приемливи £ соли; за производство на фармацевтични препарати за лечение на заболявания, предизвикани от инхибиране на ароматазата.
- 2. Приложение съгласно претенция 1 на съединение С формула I, в която R и Rq представляват,независимо един от друг, водород или нисш алкилов радикал; или R и RQ, свързани към съседни въглеродни атоми заедно с бензоловия пръстен, към който са прикачени,образуват нафталинов или тетрахидронафталинов пръстен; представлява водород, нисш алкил, арил, арил-нисш алкил или нисш алкенил; R2 представлява водород, нисш алкилов, арилов, арил-нисш алкилов (нисш алкил, арил или арил-нисш алкил)-тио или нисш алкенилов радикал; иди R( и R, заедно представляват нисш алкилиден или С, -С.алкилем:2 4 6W има даденото по-горе значение и ; арил в горните дефиниции представлява фенил или фенил заместен с един или два заместителя, подбрани между нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси нисш алканоилокси, нитро, амино, халоген, трифлуорметил, пиано, карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил, N-нисш алкилкарбамоил, Ν,Ν-ди-нисш алкилкарбамоил, нисш алканоил. бензоил, нисш алкилсулфонил, сулфамоил, N-нисш-алкилсулфамоил или Ν,Ν-ди-нисш алкилсулфамоил; или хетероциклен ароматен радикал, подбран между тиенил, индолил, пиридил и фурил или въпросния хетероциклен радикал моно^заместен с нисш алкил.нисш алкокси, циано или халоген; или фармацевтично приемливите му соли.
- 3. Приложение съгласно претенция 2 на съединение с фор- мула I, в която Rj представлява водород и W, R, Rq, R2 както и Rj и R2 в комбинация имат значението,дадено в претенция 2.
- 4. Съединение с формула I:в която R и Rq представляват,независимо един от друг,водород или нисш алкил; или R и Rfl свързани към съседни въглеродни атоми заедно с бензоловия пръстен,към който са прикачени,образуват нафталинов или тетрахидронафталинов пръстен; Rj представлява водород; R2 представлява водород, нисш алкил. нисш алкенил, арил, арил-нисш алкил, С -С циклоалкил или Сз-С6циклоалкил-нисш алкил; или Rx и R2 заедно представляват нисш алкилиден или моно- или ди-арил-нисш алкилиден; Rj и заедно представляват С -С алкилен с права верига, нисш алкил4 6 заместен алкилен с права верига или ортофенилен С-С алкилен2 4 с права верига и с мостова връзка, при което заедно с въглеродния атом,към който е закачен,образуват съответния евентуално заместен или бензо-кондензиран 5-, 6- или 7-членен пръстен; W представлява 1-имидазолил, 1-(1,2,4 или 1,3,4)триазолил или трипиридил; или W представлява 1-имидазолил, 1-(1,2, 4- или 1,3,4)-триазолил или трипиридил, заместен с нисш алкил; и арил с горните дефиниции представлява фенил, който е незаместен или заместен с един или два заместителя, подбрани между нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси, нисш алканоилокси, ароилокси, нисш алкоксикарбонилокси, Ν,Ν-ди-нисш алкилкарбамоилокси, нитро, амино, халоген, трифлуорметил, циано, карбокси, нисш алкоксикарбонил (фенил, нафтил, пиридил, тиенил, индолил или фурил)-нисш алкокси карбонил, нисш алканоилоксинисш алкоксикарбонил, 3-фталидоксикарбонил, карбамоил,N-нисш алкилкарбамоил, Ν,Ν-ди-нисш алкилкарбамоил, нисш алканоил, ароил, нисш алкилсулфонил, сулфамоил, N-нисш-алкилсулфамоил или Ν,Ν-ди-нисш алкилсулфамоил; 1- или 2-нафтил, който е заместен или незаместен с нисш алкил, нисш алкокси, циано или хало; хетероциклен ароматен радикал, подбран между тиенил, индолил, пиридил и фурил или въпросния хетероциклен ароматен радикал моно^заместен с нисш алкил, нисш алкокси, циано или халоген; ароил в горните дефиниции означава бензоил, който е заместен или незаместен с един или два радикала, подбрани между нисш алкилов, хало, нисш алкокси или трифлуорметил; тиеноил, пиролоил или 2-, 3- или 4-пиридилкарбонил; при което радикалите, означени като нисши«съдържат до7 въглеродни атома включително; и фармацевтично приемливите им соли.
- 5. Съединение с формула I, съгласно претенция 4, къдетоR и Rq представляват водород; или R и RQ,свързани към съседни въглеродни атоми заедно с бензоловия пръстен,към който са прикачени, образуват нафталинов пръстен; Rj представлява водород; R2 представлява водород, нисш алкил, арил, арил-нисш алкил; или Rj и R2 заедно представляват нисш алкилиден или диарил-нисш алкилиден; Rj и R2 заедно представляват С4-С&алкилен с права верига или ортофенилен С2~С4алкилен с права верига и с мостова връзка, при което заедно с въглеродния атом, към който е закачен,образуват съответния евентуално бензокондензиран 5-, 6- или 7-членен пръстен; W представлява 1-имидазолил, 1-(1,2,4 или 1,3,4)триазолил или 3-пиридил или 1-имидазолил заместен с нисш алкил; и арил с горните дефиниции представлява фенил или фенил заместен с нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси, халоген, трифлуорметил или циано; пиридил или тиенил и фармацевтично приемливите им соли.
- 6. Съединения съгласно претенция 4, с формула I, в която R и Rq представляват,независимо един от друг,водород или нисш алкил; или R и RQ, свързани към съседни въглеродни атоми,заедно с бензоловия пръстен,към който са прикачени, образуват нафталинов или тетрахидронафталинов пръстен; RJ представлява водород; R2 представлява водород, нисш алкил, нисш алкенил, арил, арил-нисш алкил; или Rj и R2 заедно представляват нисш алкилиден или С -С.алкилен; W предста-4 © влява 1-имидазолил или 1-имидазолил, заместен с нисш алкил; и арил с горните дефиниции представлява фенил или фенил, заместен с един или два заместителя, подбрани между нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси, нисш алканоилокси, нитро, амино, халоген, трифлуорметил, циано, карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил, N-нисш алкилкарбамоил, Ν,Ν-ди-нисш алкилкарбамоил, нисш алканоил, бензоил, нисш алкилсулфонил, сулфа59 моил, N-нисш-алкилсулфамоил или N,N-ди-нисш алкилсулфамоил; или арил съгласно горните дефиниции представлява хетероциклен ароматен радикал, подбран между тиенил, индолил, пиридил или фурил, или въпросния хетероциклен радикал моно-заместен с нисш алкил, нисш алкокси, циано или халоген;и фармацевтично приемливите им соли.
- 7. Съединения съгласно претенция 4 с формула II (II) в която Rt’ представлява водород; R2’ представлява водород, нисш алкил, фенил, пиридил, тиенил или бензил; или R3’ представлява фенил или бензил, всеки монозаместен по фениловия пръстен с циано, нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси, нисш алканоилокси, бензоилокси, нитро, халоген, трифлуорметил, нисш алканоил, бензоил, нисш алкилсулфонил, карбамоил, N-moно- или Ν,N-ди-нисш алкилкарбамоил, сулфамоил, N-моно- или N,Ν-ди-нисш-алкилсулфамоил; или Rj’ и R2’ взети заедно представляват нисш алкилиден, бензилиден или дифенилметилен; или Rj’ и R2’,взети заедно,представляват С4-С6алкилен с права верига; Rg представлява водород или нисш алкил; и фармацевтично приемливите им соли.
- 8. Съединения съгласно претенция 7 с формула II, в която Rj’ представлява водород; R3* представлява водород, нисш алкил, пиридил, бензил или фенил; или R2’ представлява бензил или фенил, всеки монозаместен по фениловия пръстен с циано, нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси, нисш алканоилок си, нитро, халоген, трифлуорметил, нисш алканоил, бензоил, нисш алкилсулфонил, карбамоил, N-моно- или Ν,Ν-ди-нисш алкилкарбамоил, сулфамоил, N-моно- или N,Ν-ди-нисш-алкилсулфамоил; R3 представлява водород или нисш алкил; и фармацевтично приемливите им соли.
- 9. Съединения съгласно претенция 7 с формула II, в която R, * представлява водород; R3’ представлява водород, нисш алкил, бензил фенил, или 3- или 4-пиридил; или R3’ представлява бензил или фенил, всеки монозаместен по фениловия пръстен с циано, халоген, нисш алкокси, нисш алкил или трифлуорметил ;R3 представлява водород или нисш алкил в 4- или 5-положение; и фармацевтично приемливите им соли.
- 10. Съединения съгласно претенция 4 с формула III:/’“ТГ-'x-/-0’ <1П) ов която R3’ предстп&лява 3-пиридил, р-цианобензил или р-цианофенил; и фармацевтично приемливите им соли.
- 11. Съединения с формула IV (IV) в която Rt ’ представлява водород; R2’ представлява водород, нисш алкил, фенил, нисш алкилтио, фенил-нисш алкилтио, фенилтио, пиридил, тиенил или бензил; или R2’ представлява фенил, фенил-нисш алкилтио, фенилтио или бензил, всеки от тях монозаместен по фениловия пръстен с циано, нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси, нисш алканоилокси, бензоилокси, нитро, халоген, трифлуорметил, нисш алканоил, бензоил, нисш алкилсулфонил, карбамоил, N-моно- или Ν,Ν-ди-нисш алкилкарбамоил, сулфамоил, N-моно- или Ν,Ν-ди-нисш алкилсулфамоил; или R ’ и R ’,взети заедно,представляват нисш алкилиден, бензилиден, дифенилметилиден; или Rj ’ и R2’, взети заедно,представляват С4~С6алкилен с права верига; R3 представлява водород или нисш алкил; и техните фармацевтично приемливи соли.
- 12. Съединения съгласно претенции 4 и 11 с формула IV. в която R2’ представлява водород; R2’ представлява водород, нисш алкил, пиридил; или R2’ представлява фенил или бензил, всеки от тях незаместен или монозаместен по фениловия пръстен с циано, нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси, нисш алканоилокси, нитро, халоген, трифлуорметил, нисш алканоил, ароил, нисш алкилсулфонил, карбамоил, N-моно- или Ν,Ν-ди-нисш алкилкарбамоил, сулфамоил, N-моно- или Ν,Ν-ди-нисш алкилсулфамоил; R3 представлява водород или нисш алкил; и техните фармацевтично приемливи соли.
- 13. Съединения съгласно претенция 12 с формула IV, в която R ’ представлява водород; R ’ представлява водород,1 2 нисш алкил, бензил, фенил или 3- или 4-пиридил; или R9 ’ представлява фенил или бензил, всеки от тях монозаместен по фениловия пръстен с циано, халоген, нисш алкокси, нисш алкил или трифлуорметил; R представлява водород или нисш алкил в положение 4- или 5-; и техните фармацевтично приемливи сол; .
- 14. Съединения съгласно претенция 12 с формула IV, в която R * и R3 представляват водород; R2’ представлява 3-пиридил, ρ-цианобензил или р-цианофенил; и фармацевтично приемливите им соли.
- 15. Съединения съгласно претенция 4 с формула V:(V) в която R ’ представлява водород; R2’ представлява водород, нисш алкил, фенил, пиридил, тиенил или бензил; или R2’ представлява фенил или бензил, всеки от тях монозаместен по фениловия пръстен с циано, нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси, нисш алканоилокси, бензоилокси, нитро, халоген, трифлуорметил, нисш алканоил, бензоил, нисш алкилсулфонил, карбамоил. N-моно- или Ν,Ν-ди-нисш алкилкарбамоил, сулфамоил, N-mohoили Ν,Ν-ди-нисш алкилсулфамоил; или Rj ’ и R2 ’ , взети заедно, представляват нисш алкилиден, бензилиден, дифенилметилиден; или Rj ’ и R2 ’ .взети заедно, представляват С4~С6алкилен с права верига; R3 представлява водород или нисш алкил; и техните фармацевтично приемливи соли.
- 16. Съединения съгласно претенция 15 с формула V, в която R ’ представлява водород; R ’ представлява водород, нисш1 2 алкил, бензил, фбнил или 3- или 4-пиридил; или R2’ представлява фенил или бензил, всеки от тях монозаместен по фениловия пръстен с циано, халоген, нисш алкокси, нисш алкил или трифлуорметил; R3 представлява водород или нисш алкил; и техните фармацевтично приемливи соли.
- 17. Съединения съгласно претенция 15 с формула V, в която Rj ’ и R3 представляват водород; R2’ представлява 3-пиридил, р-цианобензил или р-цианофенил; и фармацевтично приемливите им соли.
- 18. Съединения с формула VI:(VI) в която Rj’ представлява водород; Ra’ представлява водород, нисш алкил, фенил, нисш алкилтио, фенил-нисш алкилтио, фенилтио, пиридил, тиенил или бензил; или R ’ представлява фенил фенил-нисш алкилтио, фенилтио или бензил, всеки от тях монсзаместен по фениловия пръстен с циано, нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси, нисш алканоилокси, бензоилокси, нитро, халоген, трифлуорметил, нисш алканоил, бензоил, нисш алкилсулфонил, карбамоил, N-моно- или Ν,Ν-ди-нисш алкилкарбамоил, сулфамоил, N-моно- или Ν,Ν-ди-нисш алкилсулфамоил; или R ’ и R2’ ,взети заедно,представляват нисш алкилиден, бензилиден, дифенилметилиден; или R * и Ra’.взети заедно,представляват С4-Сбалкилен с права верига; R3 представлява водород или нисш алкил; и техните фармацевтично приемливи соли.
- 19. Съединения съгласно претенции 4 и 18 с формула VI, в която Rj ’ представлява водород; Ra’ представлява водород, нисш алкил, пиридил; или Ra’ представлява фенил или бензил, всеки от тях незаместен или монозаместен по фениловия пръстен с циано, нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси, нисш алканоилокси, нитро, халоген, трифлуорметил, нисш алканоил, бензоил, нисш алкилсулфонил, карбамоил, N-моно- или Ν,Ν-ди-нисш алкилкарбамоил, сулфамоил, N-моно- или Ν,Ν-ди-нисш алкилсулфамоил; R3 представлява водород или нисш алкил; и техните фармацевтично приемливи соли.
- 20. Съединения съгласно претенция 19 с формула VI, в която R ’ и R представляват водород; R ’ представлява водо-13 2 род, нисш алкил, бензил, фенил или 3- или 4-пиридил; илиR2' предста—-влива фенил или бензил, всеки от тях заместен по фенило- вия пръстен с циано, халоген, нисш алкокси, нисш алкил или трифлуорметил; и техните фармацевтично приемливи соли.
- 21. Съединения съгласно претенция 19 с формула VI, в която R ’ и R представляват водород; R ’ представлява 3-13 2 или 4-пиридил, р-цианобензил или р-цианофенил; и фармацевтично приемливите им соли.
- 22. Съединение съгласно претенция 4, представляващо4-1 об. -изопропил-1-имидазолилметил)-бензонитрил, неговите стереоизомери или смес на стереоизомери или фармацевтично приемливите му соли.
- 23. Съединение съгласно претенция 4, представляващо4-L об -(3-пиридил)изопропил-1-имидазолилметил]-бензонитрил, неговите стереоизомери или смес на стереоизомери или фармацевтично приемливите му соли.
- 24. Съединение съгласно претенция 4, представляващо4-1 об -(4-цианофенил)-1-имидазолилметил]-бензонитрил, или фармацевтично приемливите му соли.
- 25. Съединение съгласно претенция 4, представляващо4-( об -бензил-1-имидазолилметил)-бензонитрил, неговите стереоизомери или смес на стереоизомери или фармацевтично приемливите му соли.
- 26. Съединение съгласно претенция 4, представляващо2-(4-цианофенил)-2-(1-имидазолилметил)-индан или фармацевтично приемливите му соли.
- 27. Съединение съгласно претенция 4, представляващо4-[ об -(4-цианофенил)-1-(1,2,4-триазолил)метил]-бензонитрил или фармацевтично приемливите му соли.
- 28. Фармацевтични състави, характеризиращи се с това, че съдържат съединение съгласно коя да е от претенциил'4 до 27 заедно с фармацевтично приемлив носител.
- 29. Съединение съгласно коя да е от претенции от 4 до27, приложимо в метод за терапевтично лечение на животни и хора.
- 30. Приложение на съединение съгласно коя да е от претенции от 4 до 27 за производство на фармацевтичен състав за лечение на състояния, предизвикани от инхибитори на действието на ароматазата.
- 31. Метод за получаване на съединения с формула I съгласно претенция 4 или техни соли, характеризиращ се с това, че включва:а) за съединенията с формула I, в която W представлява 1-имидазолил или 1-триазолил, всеки от тях възможно заместени с нисш алкил, чрез кондензация на съединение с формула VIIW’-H (VII) в която W’ представлява 1-имидазолил или 1-триазолил, всеки от тях възможно заместени с нисш алкил или техни N-защитени производни, с естерифицирано производно на съединение с формула VIII (VIII) в която R, Rq ,Rj и Ra имат значенията, дадени за формула I;б) за съединенията, в които W представлява 3-пиридил, евентуално заместен с нисш алкил, чрез дехалогениране на съединение с формула IX (IX) в която W’’ представлява 3-пиридил, евентуално заместен с нисш алкил, X представлява халоген, за предпочитане хлор, R и Rq имат значенията,дадени за съединенията с формула 1,и има значението,дадено за формула I; и,ако е необходимо, взаимодействие на получения продукт с формула X (X) с реакциомноспособно производно на R2, при прилагане на представения по-долу процес в);Iв) кондензиране при базични условия на съединение с фор мула XI (XI) (представляващо съединение с формула I, в която Rj и R2 са водород)?в която R, RQ и W имат значенията, дадени за формула I , с реакци(Ш<2способно функционализирано производно на Rt или R (като R и R не са водород), така че да се получи2 13 съединение с формула I, в което само един от Rj и R2 е водород; или кондензирайки така полученото съединение с формулаI с реакцимноспособно функционализирано производно на RJ или R (като R и R не са водород), така че да се получи съеди2 12 нение с формула I, в което нито Rj нито R 2 е водород; или кондензирайки съединение с формула XI с реакциОйнОспособно бифункционално производно на Rj и R2, заедно представляващи С4-С&алкилен с права верига или 1,2-фенилен-С2-С4алкилен с права верига и мостова връзка, така че да се получи съответното съединение с формула I;г)превръщане на Rs от съединението с формула XII в циано (XII) където W, R, RQ, Rj и R2 имат значенията, дадени по-горе,и R s е група или радикал, който може да бъде превърнат в цианогрупа;и/или превръщане на съединението с формула I в друго съединение с формула I ; и/или превръщане на свободното съединение в сол, и/или превръщане на солта в свободно съединение или В друга сол; и/или разделяне на сместа от изомери или рацемати на отделни изомери или рацемати и/или разделяне на рацемати те на оптични изомери.
- 32. Метод съгласно претенция 31 за получаване на съединение с формула I, в която R} е водород; R2 е 4-цианофенил; W, R и RQ имат значенията, дадени в цитираната претенция; характеризиращ се с това, че включва кондензация при базични условия на съединение с формула XI (XI) с р-флуорбензонитрил.
- 33. Метод съгласно претенция 32 за получаване на4-[ об -(4-цианофенил)-1-имидазолилметил]-бензонитрил.
- 34. Метод съгласно претенция 32 за получаване на4-[ οί -(4-цианофенил)-1-(1,2,4-триазолил)метил]-бензонитрил.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/837,489 US4749713A (en) | 1986-03-07 | 1986-03-07 | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG61204B2 true BG61204B2 (bg) | 1997-02-28 |
Family
ID=25274596
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG081514A BG45700A3 (bg) | 1986-03-07 | 1987-03-05 | Метод за получаване на алфа-хетероциклично заместени толунитрили |
BG081515A BG45701A3 (bg) | 1986-03-07 | 1987-03-05 | Метод за получаване на алфа-хетероциклично заместени толунитрили |
BG078756A BG46598A3 (bg) | 1986-03-07 | 1987-03-05 | Метод за получаване на алфа-хетероциклично заместени толунитрили |
BG098212A BG61204B2 (bg) | 1986-03-07 | 1993-11-11 | Алфа-хетероциклени заместени толунитрили |
Family Applications Before (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG081514A BG45700A3 (bg) | 1986-03-07 | 1987-03-05 | Метод за получаване на алфа-хетероциклично заместени толунитрили |
BG081515A BG45701A3 (bg) | 1986-03-07 | 1987-03-05 | Метод за получаване на алфа-хетероциклично заместени толунитрили |
BG078756A BG46598A3 (bg) | 1986-03-07 | 1987-03-05 | Метод за получаване на алфа-хетероциклично заместени толунитрили |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4749713A (bg) |
EP (1) | EP0236940B3 (bg) |
JP (1) | JPH0755930B2 (bg) |
KR (1) | KR910000482B1 (bg) |
AT (1) | ATE94873T1 (bg) |
BG (4) | BG45700A3 (bg) |
CA (1) | CA1316928C (bg) |
CY (1) | CY1905A (bg) |
CZ (3) | CZ279028B6 (bg) |
DD (1) | DD264432A5 (bg) |
DE (2) | DE3787480T2 (bg) |
DK (1) | DK172190B1 (bg) |
DZ (1) | DZ1055A1 (bg) |
ES (1) | ES2059317T3 (bg) |
FI (1) | FI91857C (bg) |
HK (1) | HK50296A (bg) |
HU (1) | HU202843B (bg) |
IE (1) | IE61101B1 (bg) |
IL (1) | IL81746A (bg) |
LU (1) | LU90128I2 (bg) |
LV (1) | LV5769B4 (bg) |
MA (1) | MA20888A1 (bg) |
MC (1) | MC1805A1 (bg) |
MT (1) | MTP998B (bg) |
MX (1) | MX5496A (bg) |
MY (1) | MY102428A (bg) |
NL (1) | NL970011I2 (bg) |
NO (2) | NO170277C (bg) |
PH (1) | PH24159A (bg) |
PL (2) | PL152025B1 (bg) |
PT (1) | PT84410B (bg) |
RO (2) | RO101532B1 (bg) |
SK (3) | SK279103B6 (bg) |
SU (3) | SU1470184A3 (bg) |
TN (1) | TNSN87033A1 (bg) |
ZA (1) | ZA871637B (bg) |
Families Citing this family (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5112845A (en) * | 1986-03-07 | 1992-05-12 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
US5352795A (en) * | 1986-03-07 | 1994-10-04 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
GB8714013D0 (en) * | 1987-06-16 | 1987-07-22 | Ici Plc | (substituted-aralkyl)heterocyclic compounds |
DE3811574A1 (de) * | 1988-03-31 | 1989-10-19 | Schering Ag | N-substituierte imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
DE59010171D1 (de) * | 1989-07-14 | 1996-04-11 | Ciba Geigy Ag | Substituierte Benzonitrile |
DE3926365A1 (de) * | 1989-08-04 | 1991-02-07 | Schering Ag | Cycloalkylenazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate, die diese enthalten sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
JP2602456B2 (ja) * | 1990-04-12 | 1997-04-23 | 雪印乳業株式会社 | 子宮内膜症治療剤 |
EP0457716A1 (de) * | 1990-04-20 | 1991-11-21 | Ciba-Geigy Ag | Naphthalinderivate |
DE4039559A1 (de) * | 1990-12-07 | 1992-06-11 | Schering Ag | Funktionalisierte vinylazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate die diese vinylazole enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
TW210334B (bg) * | 1990-12-12 | 1993-08-01 | Ciba Geigy Ag | |
CH683151A5 (de) * | 1991-04-24 | 1994-01-31 | Ciba Geigy Ag | Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus. |
DE4120107A1 (de) * | 1991-06-14 | 1992-12-17 | Schering Ag | Bicyclisch substituierte vinylimidazole, -triazole und -tetrazole |
HU220863B1 (en) | 1991-09-02 | 2002-06-29 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Triazolylated tertiary amines, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them |
US5223539A (en) * | 1991-11-22 | 1993-06-29 | G. D. Searle & Co. | N,n-di-alkyl(phenoxy)benzamide derivatives |
AU5285593A (en) * | 1992-10-21 | 1994-05-09 | Sankyo Company Limited | Azole compound |
GB2273704B (en) * | 1992-12-16 | 1997-01-22 | Orion Yhtymae Oy | Triazolyl diaryl selective aromatase inhibiting compounds |
US5426196A (en) * | 1993-12-22 | 1995-06-20 | Glaxo Inc. | Synthesis of diaryl methanes |
JP2000505797A (ja) * | 1996-01-30 | 2000-05-16 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | ファルネシル―タンパク質転移酵素の阻害剤 |
AU703203B2 (en) * | 1996-01-30 | 1999-03-18 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
AU715658B2 (en) * | 1996-04-03 | 2000-02-10 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
CA2250353A1 (en) * | 1996-04-03 | 1997-10-09 | Christopher J. Dinsmore | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US6063930A (en) * | 1996-04-03 | 2000-05-16 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors |
US6080870A (en) * | 1996-04-03 | 2000-06-27 | Merck & Co., Inc. | Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors |
US6858598B1 (en) | 1998-12-23 | 2005-02-22 | G. D. Searle & Co. | Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
US6833373B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-12-21 | G.D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
SK14042003A3 (sk) | 2001-05-16 | 2004-05-04 | Novartis Ag | Kombinácia N-{5-[4-metylpiperazinometyl)benzoylamido]-2- metylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidínamínu chemoterapeutického činidla a farmaceutický prostriedok, ktorý ju obsahuje |
CN1325482C (zh) * | 2001-12-11 | 2007-07-11 | 埃默里大学 | 双(氰基苯基)甲基-三唑在预防乳腺癌中的用途 |
ATE345790T1 (de) * | 2002-07-30 | 2006-12-15 | Novartis Pharma Gmbh | Kombination von einem aromatasehemmer mit einem bisphosphonat |
GB0217636D0 (en) * | 2002-07-30 | 2002-09-11 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP2004196795A (ja) * | 2002-12-16 | 2004-07-15 | Wyeth | 外部寄生虫駆除剤としてのn−フェニル−3−シクロプロピルピラゾール−4−カルボニトリル |
AU2003282380A1 (en) * | 2003-11-14 | 2004-06-06 | ADIBHATLA, KALI,SATYA, Bhujanga,rao | A method for the separation of the letrozole precursor 4-1-(1,2,4-triazolyl) methyl benzonitrile from its 1,3,4-triazolyl isomer |
AR047144A1 (es) * | 2003-12-15 | 2006-01-11 | Theramex | Derivados de 1-n-fenilamino-1h-imidazol y composiciones farmaceuticas que los contienen |
CA2608904A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-09-07 | Sicor Inc. | Improved process for the preparation of letrozole |
GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
US20090082413A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched letrozole |
JP2013525296A (ja) | 2010-04-16 | 2013-06-20 | ノバルティス アーゲー | 内分泌療法抵抗性乳癌の処置 |
US9150524B2 (en) | 2010-08-27 | 2015-10-06 | Generics [Uk] Limited | Pure intermediate |
BR112014005434B1 (pt) * | 2011-09-08 | 2021-01-05 | Novartis Ag | Composições farmacêuticas compreendendo inibidor da aromatase 4,4'-[fluoro-(1h-1,2,4triazol-1-il)metilemo]bisbenzonitrila e seu método de preparação |
CN104379163A (zh) | 2012-06-08 | 2015-02-25 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 用于治疗癌症的磷酸肌醇3激酶抑制剂化合物和化疗剂的突变选择性及组合 |
WO2015022609A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Combination therapy for the treatment of cancer |
AR104068A1 (es) | 2015-03-26 | 2017-06-21 | Hoffmann La Roche | Combinaciones de un compuesto inhibidor de fosfoinosítido 3-cinasa y un compuesto inhibidor de cdk4/6 para el tratamiento del cáncer |
GB201614179D0 (en) | 2016-08-19 | 2016-10-05 | Mereo Biopharma 2 Ltd | Dosage regimen for the treatment of endometriosis |
BR112021001233A2 (pt) | 2018-07-23 | 2021-04-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | método para tratar câncer em um paciente, uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de gdc-0077 e quantidade terapeuticamente eficaz de gdc-0077 |
JP2022504388A (ja) | 2018-10-08 | 2022-01-13 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | Pi3kアルファ阻害剤およびメトホルミンを用いたがんの処置方法 |
BR112022010806A2 (pt) | 2019-12-03 | 2022-08-23 | Genentech Inc | Métodos para tratar câncer de mama, para inibir o crescimento tumoral e para prevenir ou retardar o desenvolvimento de resistência de um câncer de mama |
EP4259662A1 (en) | 2020-12-11 | 2023-10-18 | Genentech, Inc. | Combination therapies for treatment of her2 cancer |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3290281A (en) * | 1963-07-18 | 1966-12-06 | Weinstein Julius | Photochromic nitrobenzylpyridines |
US3397273A (en) * | 1966-02-18 | 1968-08-13 | Lilly Co Eli | Controlling phytopathogenic fungi on plants with 3-pyridyl methane derivatives |
GB1170188A (en) * | 1967-09-15 | 1969-11-12 | Bayer Ag | N-trityl-imidazoles and salts and uses thereof |
DE1670976B2 (de) * | 1968-01-29 | 1976-07-22 | N-trityl-imidazole | |
DE1908991B2 (de) * | 1969-02-22 | 1977-05-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Alpha, alpha-disubstituierte n- benzylimidazole und deren salze |
BR6915465D0 (pt) * | 1969-03-07 | 1973-01-04 | Bayer Ag | Processo para preparar n-benzimidazois substituidos na posicao alfa por heterociclos penta-membrados com atividade antimicotica |
DE2007794A1 (de) * | 1970-02-20 | 1971-09-02 | Farbenfabriken Bayer Aktiengesell schaft, 5090 Leverkusen | Fungizide Mittel |
DE2009020C3 (de) * | 1970-02-26 | 1979-09-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von N-(l,l,l-trisubstituierten)-Methylazolen |
US3764690A (en) * | 1972-03-03 | 1973-10-09 | Bayer Ag | Substituted n-benzylimidazoles as antimycotic agents |
US3927017A (en) * | 1974-06-27 | 1975-12-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-({62 -Aryl-{62 -R-ethyl)imidazoles |
DE2628152C2 (de) * | 1976-06-23 | 1985-03-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Fungizide und nematizide Mittel |
DE2732531A1 (de) * | 1977-07-19 | 1979-02-01 | Hoechst Ag | Imidazolcarbonsaeuren und deren derivate |
DE2735314A1 (de) * | 1977-08-05 | 1979-02-22 | Basf Ag | Alpha-azolylsulfide und deren derivate |
US4431815A (en) * | 1977-08-26 | 1984-02-14 | Burroughs Wellcome Co. | 1-[3-(2,4-Dichlorophenyl)propyl]imidazole and salts thereof |
EP0003732B1 (en) * | 1978-02-01 | 1983-10-19 | The Wellcome Foundation Limited | Imidazole derivatives and salts thereof, their synthesis, and pharmaceutical formulations thereof |
DE2808086A1 (de) * | 1978-02-24 | 1979-08-30 | Bayer Ag | Substituierte diphenyl-imidazolyl- methane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
DE2821829A1 (de) * | 1978-05-19 | 1979-11-22 | Basf Ag | Mittel zur regulierung des pflanzenwachstums |
JPS55313A (en) * | 1978-06-13 | 1980-01-05 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | Imidazole derivative |
DE2847441A1 (de) | 1978-11-02 | 1980-05-22 | Basf Ag | Imidazol-kupferkomplexverbindungen |
DK157860C (da) * | 1979-06-07 | 1990-07-30 | Shionogi & Co | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylimidazolderivater samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
US4281141A (en) * | 1980-05-30 | 1981-07-28 | Eli Lilly And Company | 3-(Imidazol-4-yl)-2-phenylpropanenitriles |
US4617307A (en) * | 1984-06-20 | 1986-10-14 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors |
US4562199A (en) * | 1983-08-11 | 1985-12-31 | Thorogood Peter B | Imidazole derivatives, compositions and use |
EP0149976A3 (de) * | 1983-12-30 | 1986-12-10 | Ciba-Geigy Ag | Substituierte Imidazole |
US4602025A (en) * | 1984-06-18 | 1986-07-22 | Eli Lilly And Company | Aromatase inhibitors |
US4766140A (en) * | 1984-06-18 | 1988-08-23 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting aromatase |
US4755526A (en) * | 1984-06-18 | 1988-07-05 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting aromatase |
US4605661A (en) * | 1984-06-18 | 1986-08-12 | Eli Lilly And Company | Aromastase inhibiting α,α-diarylimidazole-4(5)-propionitriles, α,α-diarylimidazole-4(5)-propionamides, and 4(5)-(2,2-diarylethyl)imidazoles |
US4801594A (en) * | 1984-06-18 | 1989-01-31 | Eli Lilly And Company | Aromatase inhibitors |
-
1986
- 1986-03-07 US US06/837,489 patent/US4749713A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-03-02 FI FI870903A patent/FI91857C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-03-03 DD DD87300415A patent/DD264432A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-03 IL IL81746A patent/IL81746A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-03-04 DZ DZ870031A patent/DZ1055A1/fr active
- 1987-03-05 CY CY190587A patent/CY1905A/xx unknown
- 1987-03-05 EP EP87103099A patent/EP0236940B3/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-05 RO RO1987134373A patent/RO101532B1/ro unknown
- 1987-03-05 PL PL1987280247A patent/PL152025B1/pl unknown
- 1987-03-05 DE DE87103099T patent/DE3787480T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-05 CA CA000531185A patent/CA1316928C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-05 RO RO1987134372A patent/RO101533B1/ro unknown
- 1987-03-05 BG BG081514A patent/BG45700A3/bg unknown
- 1987-03-05 PL PL1987264460A patent/PL151490B1/pl unknown
- 1987-03-05 AT AT87103099T patent/ATE94873T1/de active
- 1987-03-05 BG BG081515A patent/BG45701A3/bg unknown
- 1987-03-05 HU HU87952A patent/HU202843B/hu unknown
- 1987-03-05 MA MA21124A patent/MA20888A1/fr unknown
- 1987-03-05 DE DE1997175016 patent/DE19775016I2/de active Active
- 1987-03-05 MC MC871874A patent/MC1805A1/xx unknown
- 1987-03-05 ES ES87103099T patent/ES2059317T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-05 PT PT84410A patent/PT84410B/pt unknown
- 1987-03-05 BG BG078756A patent/BG46598A3/bg unknown
- 1987-03-06 KR KR1019870002004A patent/KR910000482B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-03-06 SU SU874202145A patent/SU1470184A3/ru active
- 1987-03-06 ZA ZA871637A patent/ZA871637B/xx unknown
- 1987-03-06 MY MYPI87000247A patent/MY102428A/en unknown
- 1987-03-06 SK SK7368-87A patent/SK279103B6/sk unknown
- 1987-03-06 CZ CS877368A patent/CZ279028B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-03-06 TN TNTNSN87033A patent/TNSN87033A1/fr unknown
- 1987-03-06 PH PH34986A patent/PH24159A/en unknown
- 1987-03-06 CZ CS871512A patent/CZ279026B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-03-06 MX MX549687A patent/MX5496A/es unknown
- 1987-03-06 SK SK7367-87A patent/SK736787A3/sk unknown
- 1987-03-06 CZ CS877367A patent/CZ279027B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-03-06 IE IE57587A patent/IE61101B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-03-06 NO NO870937A patent/NO170277C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-03-06 SK SK1512-87A patent/SK151287A3/sk unknown
- 1987-03-06 JP JP62050446A patent/JPH0755930B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-06 MT MT998A patent/MTP998B/xx unknown
- 1987-03-06 DK DK117687A patent/DK172190B1/da not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-01-18 SU SU884203990A patent/SU1549478A3/ru active
- 1988-01-18 SU SU884203999A patent/SU1577695A3/ru active
-
1993
- 1993-11-11 BG BG098212A patent/BG61204B2/bg unknown
-
1996
- 1996-03-21 HK HK50296A patent/HK50296A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-18 LV LV960274A patent/LV5769B4/xx unknown
-
1997
- 1997-03-03 NL NL970011C patent/NL970011I2/nl unknown
- 1997-08-20 LU LU90128C patent/LU90128I2/fr unknown
-
1998
- 1998-03-04 NO NO1998010C patent/NO1998010I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG61204B2 (bg) | Алфа-хетероциклени заместени толунитрили | |
US4978672A (en) | Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles | |
US4937250A (en) | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles | |
US6133303A (en) | Bicyclic inhibitors of protein farnesyl transferase | |
US6248765B1 (en) | Imidazole derivatives as histamine receptor H3 (ANT) agonists | |
US5473078A (en) | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles | |
AU680856B2 (en) | Benzocycloheptenes, benzoxepines and benzothiepines | |
HUT77357A (hu) | AIDS-ellenes imidazolszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
JPH03151379A (ja) | 置換5―[(テトラゾリル)アルケニル]イミダゾール | |
IL90102A (en) | Polycyclic compressed compounds, methods for their preparation and antagonistic preparations for FAP antihistamines, and / or anti-inflammatory containing them | |
JPH0971586A (ja) | 新規な二環性縮合イミダゾール誘導体 | |
JPH09501171A (ja) | 5ht1d受容体アンタゴニストとしてのアミド誘導体 | |
JP3186771B2 (ja) | 新規選択性アロマターゼ抑制化合物 | |
US5071861A (en) | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles | |
US5112845A (en) | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |