SK151287A3 - Process for producing tolunitriles substituted by a heterocyclic residue - Google Patents

Process for producing tolunitriles substituted by a heterocyclic residue Download PDF

Info

Publication number
SK151287A3
SK151287A3 SK1512-87A SK151287A SK151287A3 SK 151287 A3 SK151287 A3 SK 151287A3 SK 151287 A SK151287 A SK 151287A SK 151287 A3 SK151287 A3 SK 151287A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
group
compound
compounds
benzonitrile
Prior art date
Application number
SK1512-87A
Other languages
English (en)
Other versions
SK279101B6 (sk
Inventor
Robert M Bowman
Ronald E Steele
Leslie J Browne
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25274596&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK151287(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK151287A3 publication Critical patent/SK151287A3/sk
Publication of SK279101B6 publication Critical patent/SK279101B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Spôsob výroby tolunitrilov substituovaných heterocyklickým zvyškom
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu výroby tolunitrilov, ktoré sú v polohe a substituované heterocyklickým zvyškom. Vyrábané zlúčeniny majú cenné farmakologické vlastnosti a môžu sa používať ako liečivá.
Doterajší stav techniky
Americký patent US 4 226 878 uvádza kyánfenylové zlúčeniny používané ako inhibítory syntetázy tromboxánu. Ich štruktúra sa líši od zlúčenín všeobecného vzorca I v tom, že obsahujú odlišný bočný reťazec ako substituent centrálnej kyánfenylovej skupiny. Európsky patent EP 0 003 796 opisuje protipliesňové zlúčeniny, v žiadnom príklade však neopisuje deriváty kyánfenolu všeobecného vzorca I. Americký patent US 3 711 487 opisuje antimykotické zlúčeniny, ktoré sa líšia od zlúčenín všeobecného vzorca v tom, že na p-kyán-substituovanom fenyle obsahujú navyše jeden atóm halogénu. V americkom patente US 4 140 782 sú opísané zlúčeniny s toxicitou voči baktériám a hubám, nemecký patent DE
009 020 opisuje fungicidne a herbicídne zlúčeniny a zlúčeniny regulujúce rast rastlín. Žiadna z nich nie je obsiahnutá v predloženej definícii zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorej odkazoch nie je uvedený žiaden príklad zlúčeniny, kde R1 je vodík alebo metyl. V nemeckom patente DE 2 009 020 sa uvádza jedna kyánfenylová zlúčenina, v ktorej R1 je fenyl. Napokon, nemecké patentové spisy DE 2 735 314 a DE 2 821 829 opisujú zlúčeniny s fungicídnou aktivitou alebo použitím pri regulácii rastu rastlín. Je uvedený jeden príklad zlúčeniny so substituentom terc.-butyltio zodpovedajúcim substituentu R2 predloženého vynálezu, avšak nie sú uvedené žiadne príklady zlúčenín, ktoré opisuje predložený vynález. Žiaden z týchto odkazov nenaznačuje, že zlúčeniny opísané v preloženom vynáleze by mohli byt výhodné ako inhibítory aromatázy.
Podstata vynálezu
Bolo zistené, že tolunitrily substituované heterocyklickým ''•zvyškom všeobecného vzorca I '
R2 v ktorom
R a R° znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka alebo
R a R°, ktoré sú umiestnené na susediacich atómoch uhlíka, tvoria spoločne s benzénovým kruhom, na ktorý sú viazané, naftalénový kruh,
Ic znamena atóm vodíka, fenylovú skupinu, ktorá je pripadne substituovaná kyanoskupinou, atómom halogénu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu alebo trifluórmetylovou skupinou, ďalej znamená pyridylovú skupinu alebo tienylovú skupinu a
W znamená 1-imidazolylovú skupinu, 1-(1,2,4 alebo 1,3,4) triazolylovú skupinu alebo 1-imidazolylovú skupinu, ktorá je substituovaná nižšou alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, ako i farmakologicky použiteľné soli týchto zlúčenín alebo ich optické izoméry majú cenné farmakologické vlastnosti a môžu sa používať ako liečivá.
Zlúčeniny vyrábané podlá tohto vynálezu, ktoré obsahujú asymetrický atóm uhlíka, sa vyskytujú > ako racemáty a ich Ra S-enantioméry. Predložený vynález zahrňuje spôsob prípravy týchto foriem, t.j. diastereoizomérov a ich zmesí, ak sú prítomné dva alebo je prítomných viac centier asymetrie, rovnako ako geometrické izoméry, napríklad cis- a trans-izoméry, ak je v molekule prítomná dvojitá väzba.
Ak nie je uvedené inak, platia pre tu používané všeobecné definície nasledujúce významy:
Alkylová skupina obsahuje hlavne 1 až 4 atómy uhlíka a predstavuje ju napríklad etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina alebo výhodne metylová skupina.
Alkoxyskupina obsahuje taktiež 1 až 4 atómy uhlíka a predstavuje ju napríklad metoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina alebo výhodne etoxyskupina.
Halogénom je hlavne atóm chlóru, avšak môže ním byt taktiež atóm brómu, fluóru alebo jódu.
Tienylovou skupinou je 2- alebo 3-tienylová skupina, predovšetkým 2-tienylová skupina.
Pyridylovou skupinou je 2-, 3- alebo 4-pyridylová skupina, predovšetkým 3- alebo 4-pyridylová skupina, výhodne
3-pyridylová skupina.
Farmaceutický použiteľnými sólami sú adičné soli so zvyčajnými kyselinami, napríklad s minerálnymi kyselinami, ako s chlorovodíkovou kyselinou, sírovou kyselinou alebo fosforečnou kyselinou, alebo s organickými kyselinami, napríklad s alifatickými alebo aromatickými karboxylovými alebo sulfó4 kyselinou, kyselinou, novými kyselinami, napríklad s octovou kyselinou, propiónovou kyselinou, jantárovou kyselinou, glykolovou kyselinou, mliečnou kyselinou, jablčnou kyselinou, vínnou kyselinou, citrónovou kyselinou, askorbovou kyselinou, maleínovou kyselinou, fumárovou kyselinou, hydroxymaleínovou kyselinou, pyrohroznovou kyselinou, fenyloctovou kyselinou, benzóovou kyselinou,
4-aminobenzoovou kyselinou, antranilovou
4-hydroxybenzoovou kyselinou, salicylovou
4-aminosalicylovou kyselinou, pamoovou kyselinou, glukónovou kyselinou, nikotínovou kyselinou, metánsulfónovou kyselinou, etánsulfónovou kyselinou, halogénbenzénsulfónovou kyselinou, toluénsulfónovou kyselinou, naftalénsulfónovou kyselinou, sulfanilovou kyselinou alebo s cyklohexylsulfámovou kyselinou ako i s aminokyselinami, ako napríklad s arginínom a lyzínom. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, vyrábané podlá tohoto vynálezu, ktoré obsahujú kyslé zvyšky, ako napríklad volnú karboxyskupinu, môžu taktiež tvoriť farmaceutický použiteľné soli s kovmi alebo amóniové soli, ako sú soli s alkalickými kovmi alebo soli s kovmi alkalických zemín, napríklad soli sodné, draselné, horečnaté alebo vápenaté, ako i amóniové soli, ktoré sa tvoria s amoniakom alebo s vhodnými organickými amínmi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I vyrábané podlá tohoto vynálezu majú cenné farmakologické vlastnosti. Tak napríklad sa tieto zlúčeniny dajú použiť ako inhibítory aktivity aromatázy a inhibítory biosyntézy estrogénu u cicavcov a na liečenie týchto citlivých stavov. Tieto zlúčeniny inhibujú metabolickú premenu androgénov na estrogény u cicavcov. Preto sa zlúčeniny podlá vynálezu dajú použiť napríklad na liečenie gynekomastie,, t.j. zväčšenia mužskej prsnej žlazy v dôsledku hormonálnych vplyvov, inhibovaním aromatizácie steroidov u samčích jedincov trpiacich precitlivelosťou na tento stav. Okrem toho sa zlúčeniny vyrábané podľa predloženého vynálezu dajú použiť napríklad pri liečení chorôb závislých od estrogénu u samičích exemplárov cicavcov, napríklad pri liečení rakoviny prsníka žien, závislej od estrogénu, predovšetkým u žien v období po skončení prechodu, zabrzdením biosyntézy estrogénu.
Tieto účinky sa dajú demonštrovať pokusmi in vitro alebo pokusmi na zvieratách in vivo, výhodne pri použití cicavcov, ako napríklad morčiat, myší, krýs, mačiek, psov alebo opíc. Aplikovaná dávka sa môže pohybovať v rozmedzí medzi asi 0,001 a 30 mg/kg, predovšetkým medzi asi 0,001 a 5 mg/kg.
Inhibičný účinok zlúčenín vyrábaných podía predloženého vynálezu na aktivitu aromatázy in vitro sa dá preukázať nasledujúcim spôsobom: z Iudskej placenty sa pripravia mikrozomálne frakcie metódou, ktorá v podstate zodpovedá metóde popísanej Thompsonom a Siiterim, J. Biol. Chem. 249, 5364, (1974). Takto získaný mikrozomálny prípravok sa lyofilizuje a skladuje pri teplote -40 ’C. Pokus sa v podstate uskutočňuje tak, ako popisujú Thompson a Siiteri. Hodnoty IC^q sa dajú zistiť graficky ako koncentrácia testovanej zlúčeniny, pri ktorej je znížená aromatizácia androstendiónov na estróny o 50 % kontrolnej hodnoty. Zlúčeniny vyrábané podía tohto vynálezu sú účinné pri koncentrácii okolo 10-9 M alebo vyššej.
Inhibičný účinok zlúčenín vyrábaných podía tohoto vynálezu na aktivitu aromatázy in vivo sa dá demonštrovať napríklad meraním inhibície syntézy estrogénu u krýs. Inhibícia syntézy estrogénu, udávajúca inhibíciu aromatázy, sa vypočíta z obsahu estrogénu vo vaječníku ošetrovaných zvierat a z porovnania s kontrolnými zvieratami. Zlúčeniny vyrábané podía predloženého vynálezu inhibujú syntézu estrogénu v dávke asi 3 μg/kg p.o. alebo vyššej u samičích exemlárov krysy.
Inhibícia aktivity aromatázy in vivo sa môže taktiež určiť napríklad nasledujúcim spôsobom:
Nedospelým samiciam krysy sa jedenkrát denne počas 4 dní podáva androstendión (30 mg/kg) subkutánne a to samotný a spoločne s inhibitorom aromatázy (orálne alebo subkutánne) pri súčasnom sledovaní pokusných zvierat. Po štvrtej aplikácii sa krysy usmrtia a ich maternica sa vyberie a stanoví sa jej hmotnosť. Inhibícia aromatázy sa dá zistiť stanovením rozsahu hypertrofie maternice v dôsledku samotného androstendiónu a potlačením tohto javu súčasným podávaním inhibítora aromatázy.
Tabulka zlúčenina z príkladu minimálna perorálna dávka, ktorá spôsobujex' významné potlačenie hypertrofie maternice (pg/kg) χ) Dunnettov t-test (2p < 0,01)
Protinádorovú účinnosť, predovšetkým pri nádoroch závislých na estrogéne je možné ilustrovať pokusmi in vivo, napríklad pri nádoroch mliečnej žlazy, ktoré boli vyvolané dimetylbenzantracénom (DMBA) u samíc krýs (Sprague-Dawley) [porov. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 160, 296 - 301, (1979)]. Zlúčeniny vyrábané postupom podlá tohto vynálezu spôsobujú ústup existujúcich nádorov a potláčajú vznik nových nádorov pri dennej dávke asi 0,1 mg/kg p.o. alebo vyššej.
Okrem toho zlúčeniny vyrábané postupom podlá tohto vynálezu sú v podstate bez inhibičnej aktivity na štiepenie postranného reťazca cholesterolu a pri dávkach účinných na inhibíciu aromatázy nespôsobujú hypertrofiu nadobličiek.
Vzhladom ku svojim farmakologickým vlastnostiam sa - ako selektívne inhibítory aromatázy - zlúčeniny vyrábané podlá tohto vynálezu dajú použiť na inhibíciu biosyntézy estrogénov u cicavcov, ako i na liečenie porúch závisiacich na estrogénoch, ako nádorov mliečnej žlazy (prsníka), endometriózy, predčasného pôrodu a endometriálnych nádorov u samičích jedincov, rovnako ako gynekomastie u samčích jedincov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I
v ktorom
R a rO znamenajú atóm vodíka alebo R a R® v polohách na susediacich atómoch -uhlíka a spoločne s benzénovým kruhom, na ktorý sú viazané, tvoria naftalénový kruh,
R2 znamená atóm vodíka, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná kyanoskupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka; ďalej znamená tienylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu a
W znamená 1-imidazolylový zvyšok, 1-(1,2,4 alebo 1,3,4)triazolylový zvyšok 1-imidazolylový zvyšok substituovaný nižšou alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, ako aj ich farmaceutický použiteľné soli a ich opticky aktívne izoméry sú novými zlúčeninami.
Z týchto zlúčenín sú predovšetkým výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca 1, v ktorom
R a R° znamenajú atóm vodíka, alebo R a R° v polohe na susediacich atómoch uhlíka a spoločne s benzénovým kruhom tvoria spolu naftalénový kruh,
R2 znamená atóm vodíka, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná kyanoskupinou, atómom halogénu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou alebo trifluórmetylovou skupinou; ďalej znamená pyridylovú skupinu alebo tienylovú skupinu a
W znamená 1-imidazolylovú skupinu, ktorá je substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, ako aj ich farmaceutický použiteľné soli a opticky aktívne izoméry.
Ďalšími výhodnými zlúčeninami, ktoré sa pripravujú postupom podľa vanálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca II
v ktorom
R2·' znamená atóm vodíka, fenylovú skupinu, pyridylovú skupinu, tienylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná kyanoskupinou, alkylovou skupinou s l až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou, atómom halogénu alebo trifluórmetylovou skupinou, a
R3 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako aj ich farmakologicky použiteľné soli alebo ich optické izoméry.
Predovšetkým výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom
R2' znamená atóm vodíka, pyridylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou, atómom halogénu alebo trifluórmetylovou skupinou a
R3 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako aj ich farmaceutický použiteľné soli alebo opticky aktívne izoméry.
Výhodnými sú ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom
R2' znamená atóm vodíka, fenylovú skupinu alebo 3- alebo
4-pyridylovú skupinu alebo fenylovú skupinu monosubstituovanú kyanoskupinou, halogénom, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo trifluórmetylovou skupinou, a
R3 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v polohe 4 alebo 5, ako aj ich farmaceutický použiteľné soli alebo opticky aktívne
I .
izoméry týchto zlúčenín.
Predovšetkým výhodnými sú zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom
R2' znamená pyridylovú skupinu alebo vyššie uvedeným spôsobom monosubstituovanú fenylovú skupinu.
Medzi predovšetkým výhodné patria zlúčeniny všeobecného vzorca III
ΝΝ—CH· ' k·
R
C= N v ktorom
R2' znamená 3-pyridylovú skupinu alebo p-kyánfenylovú skupinu, ako aj ich farmaceutický použitelné soli alebo ich otpické izoméry.
Predovšetkým výhodne sa postupom podlá predloženého vynálezu pripravujú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
R a R° sú v polohách na susediacich atómoch uhlíka a spolu s benzénovým kruhom, na ktorý sú viazané, tvoria naftalénový kruh.
S výhodou sa takto postupom podlá vynálezu pripravujú naftonitrily všeobecného vzorca IV
v ktorom
R2, znamená atóm vodíka, fenylovú skupinu, pyridylovú skupinu alebo tienylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je monosubstituovaná kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou, atómom haloogénu alebo trifluórmetylovou skupinou, a
R3 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až. 4 atómami uhlíka, ako aj ich farmaceutický použiteľné soli alebo opticky atkívne izoméry.
Predovšetkým výhodne sa postupom podľa vynálezu pripravujú zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorom
R2' 3-pyridylovú skupinu, p-kyánfenylovú skupinu a
O
R znamena atóm vodíka, ako aj farmaceutický použiteľné soli týchto zlúčenín a opticky aktívne izoméry týchto zlúčenín.
Výhodnými zlúčeninami pripravovanými postupom podľa vynálezu sú ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca V
Ó.
(V), v ktorom
R2, znamená atóm vodíka, pyridylovú skupinu, tienylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne sub12 stituovaná kyanoskupinou, atómom halogénu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou alebo trifluórmetylovovu skupinou a
3, znamená atóm vodíka, ako aj ich farmaceutický použitelné soli a ich optické izoméry.
Predovšetkým výhodne sa pripravujú zlúčeniny všeobecného vzorca V, v ktorom
R2' znamená 3-pyridylovú skupinu alebo p-kyánfenylovú skupinu, q x
R ' znamena atóm vodíka, ako aj farmaceutický ich farmaceutický použitelné soli alebo ich optické izoméry.
Pri predovšetkým výhodnom uskutočnení postupu podlá vynálezu sa pripravujú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
W znamená 1-imidazolylovú skupinu alebo 1-imidazolylovú skupinu substituovanú alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom je skupina všeobecného vzorca
W - CH R2 viazaná v para-polohe voči kyanoskupine.
Predovšetkým sa tiež postupom podlá vynálezu pripravujú zlúčeniny popísané v príkladoch uskutočnenia a farmaceutický použiteľné soli týchto zlúčenín, ako aj ich optické izoméry.
Predmetom vynálezu je spôsob výroby zlúčenín všeobecného -vzorca I, ako aj ich farmaceuticky použiteľných solí a ich optických izomérov, ktorý spočíva v tom, že sa kondenzuje zlúčenina všeobecného vzorca VII
W' - H (Vil), v ktorom
Wz má význam vyššie uvedeného symbolu W, alebo jej derivát, ktorý je na atóme dusíka chránený dialkylkarbamoylovou skupinou s l až 4 atómami uhlíka v alkylových častiach, so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII
v ktorom
Hal znamená atóm halogénu a n p . .
R, R a R majú významy definovane pre všeobecný vzorec I, následne sa zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R2 znamená alkoxyfenylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, nechá reagovať s halogenidom boritým za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R2 znamená hydrofenylovú skupinu, alebo sa zlúčenina vzorca I, v ktorej R2 znamená halogénfenylovú skupinu, redukuje v prítomnosti paládia za vzniku , ο zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R znamena fenylovú skupinu, alebo/a získaná voľná zlúčenina vzorca I sa premení na farmaceutický použiteľnú soľ, alebo/a farmaceutický použitelná soľ sa premení na voľnú zlúčeninu alebo/a na inú soľ, alebo/a získaný racemát sa rozštiepi na otické izoméry.
Kondenzácia postupom podľa vynálezu sa uskutočňuje analogicky ako dobre známe spôsoby alkylácie na atóme dusíka, buď ako také alebo v prítomnosti zásady, ako trietylamínu alebo pyridínu v inertnom rozpúšťadle, napríklad v dichlórmetáne, pri laboratórnej teplote alebo pri teplote blízkej teplote varu rozpúšťadla.
Deriváty všeobecného vzorca VII s chráneným atómom dusíka sa používajú predovšetkým vtedy, ak sa pripravujú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom W znamená 1-imidazolylovú skupinu alebo 1-imidazolylovú skupinu, ktorá je substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka. V prípade chráneného imidazolylového zvyšku prebieha alkylácia na druhom nechránennom atóme dusíka, za vzniku kvartérnej zlúčeniny, ktorá sa výhodne samovoľne zbaví chrániacej skupiny in situ skôr, ako sa uskutoční izolácia reakčného produktu.
Ako východiskové látky používané imidazoly a triazoly všeobecného vzorca VII sú bud známymi zlúčeninami alebo sa pripravujú podľa všeobecne známych metód.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, ktoré sa ďalej používajú ako východiskové látky na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, sú taktiež alebo známymi zlúčeninami, alebo sa pripravujú napríklad nižšie uvedeným spôsobom a spôsobom opísaným v príkladoch.
Tak napríklad je možné východiskové zlúčeniny substituované chlórom pripraviť výhodne pri použití dalej uvedenej reakčnej schémy a pri použití vhodných reakčných podmienok, ktoré sú známe pre analogické reakcie, a ktoré sa bližšie opisujú v príkladoch (tBu = terc.-butylová skupina):
-1
Ο
II
CONH~ tBu + Η - C (XIV) >-
CONH-tBu
Ihionylchlorid (XV)
(XVI)
Východiskovými látkami všeobecného vzorca XIV sú vhodné aldehydy alebo ketóny, v ktorých R2 majú význam zodpovedajúci významu týchto symbolov vo všeobecnom vzorci I.
Medziprodukty všeobecného vzorca XV, vhodné na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom R2 znamená kyánfenylovú skupinu, sa dajú pripraXJvit výhodne reakciou organokovovej zlúčeniny všeobecného vzorca XIII, obsahujúcej ako kov lítium, s etylmravčanom (namiesto zlúčeniny všeobecného vzorca XIV) vo vyššie uvedenej reakčnej schéme.
Je tiež potrebné poznamenať, že vo vyššie uvedených zlúčeninách všeobecného vzorca XIII, sa môže skupina CONH-tBu nahradiť kyanoskupinou alebo inou skupinou vhodnou na kondenzačnú reakciu a potom sa táto skupina všeobecne známym spôsobom premeniť na kyanoskupinu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I získané podlá vynálezu sa C môž^é premeniť na iné zlúčeniny všeobecného vzorca I všeobecne známymi metódami.
Pokial nie je výslovne uvedené inak, uskutočňujú sa vyššie uvedené reakcie výhodne v inertnom rozpúšťadle, výhodne v bezvodom rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, napríklad v amide karboxylovej kyseliny, napríklad vo formamide, napríklad dimetylf ormamide , v halogénovanom uhľovodíku, napríklad metylénchloride alebo chloroforme, ketóne, napríklad acetóne, cyklickom étere, napríklad tetrahydrofuráne, estere, napríklad etylacetáte, alebo nitrile, napríklad acetonitrile, alebo v ich zmesi, prípadne pri zníženej alebo zvýšenej teplote, napríklad pri teplotách v rozmedzí od približne - 50 “C do približne + 150 ’C, výhodne pri teplote v rozmedzí od laboratórnej teploty po teplotu varu reakčnej zmesi a prípadne pod atmosférou inertného plynu, napríklad pod atmosférou dusíka, a predovšetkým pri atmosférickom tlaku. Ak sa to požaduje, uskutočieňuju sa vyšš&i uvedene postupy po predchádzajúcej vhodnej ochrane všetkých potencionálne rušiacich reaktívnych funkčných skupín, ako je ilustrované vyššie a v príkladoch uskutočnenia.
, Ako východiskové látky sa výhodne vo vyššie uvedených reakciách používajú také zlúčeniny, ktoré vedú ku zlúčeninám, ktoré boli vyššie označené ako výhodné.
V závislosti od výberu východiskových látok a metód, sa môžu nové zlúčeniny získavať vo forme niektorého z možných izomérov alebo ich zmesí, napríklad vo forme čistých geometrických izomérov (cis- alebo trans-izomérov), ako i vo forme čistých optických izomérov (ako antipódov), alebo vo forme zmesi optických izomérov, ako napríklad racemátov, alebo vo forme zmesi geometrických izomérov.
V prípade geometrických alebo diastereoizomérnych zmesí vyššie uvedených zlúčenín sa dajú uvedené zmesi rozdeliť na jednotlivé racemické alebo opticky aktívne izoméry známymi metódami, ako napríklad frakčnou destiláciou, kryštalizáciou a/alebo chromatografiou.
Racemické produkty rozštiepiť na optické diastereoizomérnych solí D- alebo L-tartrátov, -gáfrosulfonátov.
alebo bázické medziprodukty sa dajú antipódy, napríklad rozdelením ich , napríklad frakčnou kryštalizáciou -dibenzoyltartrátov, -mandlátov alebo
Niektoré kyslé medziprodukty alebo produkty sa dajú rozštiepiť rozdelením solí napríklad D- a L-solí s α-metylbenzylamínom, cínchonidínom, cínchinínom, chinínom, efedrínom, dehydroabietylamínom, brucínom alebo strychnínom zlúčenín obsahujúcich skupinu tvoriacu adičnú sol.
Výhodne sa izoluje účinnejší z antipódov zlúčenín podľa tohto vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa postupom podía vynálezu získavajú vo voľnej forme alebo vo forme svojich solí. Získaná báza sa dá konvertovať na zodpovedajúcu adičnú soľ, s výhodou pri použití farmaceutický využiteľnej kyseliny alebo anexu. Získaná sol sa naopak dá konvertovať na zodpovedajúcu voľnú bázu, napríklad použitím silnej bázy, ako hydroxidu kovu alebo hydroxidu amónneho alebo inej bázickej soli, napríklad hydroxidu alebo uhličitanu alkalického kovu, alebo katexu. Tieto alebo ďalšie soli, ako napríklad pikráty, sa taktiež dajú použiť na čistenie získaných bázických zlúčenín. Bázy sa pritom konvertujú na soli. Vzhľadom k úzkemu vzťahu medzi voľnými zlúčeninami vo forme ich solí, sa pod zlúčeninou podľa zmyslu rozumie taktiež zodpovedajúca sol, ak je to podľa okolností možné alebo vhodné.
Zlúčeniny, vrátane ich solí, sa môžu taktiež pripravovať vo forme hydrátov, alebo môžu obsahovať v molekule ďalšie rozpúšťadlá, ktoré boli použité na kryštalizáciu.
Farmaceutickými prípravkami podľa tohoto vynálezu sú farmaceutické prípravky vhodné na enterálne, ako orálne alebo rektálne, transdermálne a parenterálne aplikácie cicavcom, ktoré obsahujú účinné množstvo farmakologicky účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca I, alebo II, III, IV, V alebo VI, alebo farmakologicky účinné soli týchto zlúčenín, a to samotné alebo v kombinácii s jedným alebo s niekoľkými farmaceutický použiteľnými nosnými látkami.
Farmakologicky účinné zlúčeniny podľa tohoto vynálezu sú vhodné pre výrobu farmaceutických prípravkov, ktoré obsahujú účinné množstvo týchto látok v zmesi s pomocnými látkami alebo nosnými látkami, vhodnými buď na enterálnu alebo parenterálnu aplikáciu. Výhodné sú tablety a želatínové kapsule obsahujúce účinnú zložku spolu s
a) riedidlami, napríklad s laktózou, dextrózou, sacharózou, manitolom, sorbitolom, celulózou a/alebo glycinom,
b) lubrikátormi, napríklad so silikónom, mastencom, kyselinou steárovou, horečnatou alebo vápenatou soľou kyseliny steárovej a/alebo polyetylénglykolom, pre tabletky taktiež
c) spájadlami, napríklad s kremičitanom hlinito-horečnatým, škrobovou pastou, želatínou, tragantom, metylcelulózou, sodnou soľou karboxymetylcelulózy a/alebo polyvinylopyrolidínom, ak sa to požaduje
d) s látkami uľahčujúcimi rozpad, napríklad so škrobom, agarom, kyselinou alginovou alebo s jej sodnou soľou, alebo so šumivými zmesami, a/alebo
e) napríklad s absorbentmi a farbivami, aromatickými pri chuťami a sladidlami.
Injekčnými prípravkami sú s výhodou vodné izotonické roztoky alebo suspenzie. Čipky sa s výhodou pripravujú z emulzií alebo suspenzií tukov. Uvedené prípravky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovat pomocné látky, ako napríklad konzervačné prostriedky, stabilizátory, zmáčadlá alebo emulgátory, pomocné rozpúšťadlá, soli pre reguláciu osmotického tlaku a/alebo pufry. Okrem toho môžu tieto prípravky obsahovat ďalšie terapeuticky cenné látky. Uvedené prípravky sa pripravujú bežnými spôsobmi miešania, granulácie alebo poťahovania a obsahujú predovšetkým asi 1 až 50 % účinnej zložky.
Aplikovaná dávka účinnej zlúčeniny závisí od druhu teplokrvného živočícha (cicavca), od telesnej hmotnosti, veku a individuálneho stavu, ako aj od spôsobu aplikácie. Jednotková dávka pre cicavca s hmotnosťou asi 50 až 70 kg sa môže pohybovať medzi asi 5 až 100 mg účinnej zložky.
Vhodné prípravky pre transdermálnu aplikáciu obsahujú účinné množstvo zlúčeniny vzorca I alebo zlúčenín všeobecných vzorcov II až VI spolu s nosnou látkou. Výhodnými nosnými látkami sú absorbovateľné farmaceutický použiteľné rozpúšťadlá, ktoré uľahčujú prestup účinnej látky pokožkou. Transdermálne aplikačné formy predstavuje obväz obsahujúci vložku, zásobník s obsahom účinnej zlúčeniny, prípadne s nosnou látkou, prípadne s medzistenou na uvoľňovanie regulovaného množstva zlúčeniny na pokožku pri regulovanom, a vopred stanovenom množstve pre dlhší časový úsek, ako aj prostriedok pre upevnenie aplikačnej formy na kožu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady slúžia pre podrobnejšiu ilustráciu postupu podľa vynálezu, avšak v žiadnom smere rozsah vynálezu neobmedzujú. Teploty sú udávané v stupňoch Celzia. Ak nie je uvedené inak, uskutočňuje sa každé odparovanie pri zníženom tlaku, s výhodou pri tlaku medzi asi 2000 a 13 000 Pa. Štruktúra finálnych produktov, medziproduktov a východiskových látok je potvrdená analytickými metódami, ako napríklad mikroanalýzou a spektroskopickými údajmi (napríklad údajmi hmotnostného spektra , IČ spektra a NMR spektra).
Príklad 1
a) Roztok 86,6 g a-bróm-4-tolunitrilu v 1000 ml dichlórmetánu sa mieša spolu so 68,0 g imidazolu. Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 15 hodín a potom sa zriedi s 1000 ml vody. Nerozpustený pevný podiel sa odstráni filtráciou a oddelený organický roztok sa opakovane premýva vodou (5 x 200 ml) pre odstránenie nadbytku imidazolu a potom sa vysuší síranom horečnatým. Odparením rozpúštadla sa získa surový produkt, ktorý sa dá čistit trituráciou pomocou 200 ml studeného dietyléteru. Takto sa získa 4-(l-imidazolylmetyl)benzonitril s teplotou topenia 99 až 101 ’C. Teplota topenia hydrochloridu je 142 až 144 ’C.
Analogickým postupom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
b) 2-(1-imidazolylmetyl)benzonitril-hydrochlorid, teplota topenia: 176 až 177 ’C,
c) 4-(1-imidazolylmetyl)-1-naftonitril-hydrochlorid, teplota topenia: 210 až 212 ’C (rozklad).
Príklad 2
Roztok 20,2 g 4-(a-chlór-4'-kyánbenzyl)benzonitrilu a 16,3 g imidazolu sa mieša v 130 ml dimetylformamidu a zahrieva sa počas 2 hodín pri teplote 160 ’C. Potom sa reakčná zmes ochladí, zriedi s 800 ml vody a extrahuje sa 3 x 150 ml etylacetátu. Ďalšie spracovanie reakčnej zmesi sa uskutočňuje spôsobom popísaným v príklade 2. Získa sa 4-[a-(4-kyánfenyl)-l-imidazolylmetyl]benzonitÄril-hemisukcinát s teplotou topenia 148 až 150 ’C.
Východisková látka, t. j. 4-(a-chlór-4'-kyánbenzyl)benzonitril sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Roztok 37,2 g N-terc.-butyl-4-brómbenzamidu v 1000 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa mieša pod dusíkovou atmosférou a ochladí sa na teplotu -60 °C. K takto ochladenému roztoku sa potom počas 40 minút pridá 2,4 M roztok 125 ml (0,300 mol) n-butyllítia v hexáne a výsledná suspenzia sa ďalej mieša počas 40 minút pri teplote -60 ’C. Potom sa k reakčnej zmesi počas 10 minút prikvapká roztok 5,3 g etylesteru kyseliny mravčej v 50 ml absolútneho tetrahydrofuránu a v reakcii sa ďalej pokračuje pri teplote -60 °C počas 2 hodín. Reakcia sa potom preruší pridaním 200 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a teplota reakčnej zmesi sa nechá vystúpiť na laboratórnu teplotu, pridá sa 300 ml dietyléteru a jednotlivé vrstvy sa oddelia. Éterový roztok sa premyje 2 x 100 ml vody a 100 ml roztoku chloridu sodného a vysuší sa síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa trituruje so 150 ml dietyléteru. Získa sa bis-(4-N-terc.- butylkarbamoylfenyl)metanol s teplotou topenia 200 až 202 ’C.
17,6 g bis-(4-N-terc.-butylkarbamoylfenylJmetanolu sa suspenduje v 140 ml tionylchloridu a suspenzia sa mieša pri teplote varu pod spätným chladičom počas 6 hodín. Potom sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa vyberie so 100 ml toluénu a rozpúšťadlo sa odparí. Neskôr sa uvedený postup opakuje po druhýkrát, pričom sa získa 4-(a-chlór-4'-kyánbenzyl)benzonitril vo forme oleja. Tento produkt sa dá priamo využiť ako východisková • I látka.- NMR spektrum (CH metínová skupina) 3,85 ppm.
Príklad 3
9,4 g imidazolu a 11,6 g 4-(a-chlór-4'-kyánbenzyl)benzonitrilu sa dôkladne mieša a spoločne zahrieva na olejovom kúpeli pri teplote 110 až 120 ’C počas 15 hodín. Reakčná zmes sa potom zriedi s 200 ml vody a extrahuje sa 3 x 75 ml etylacetátu. Ďalšie spracovanie reakčnej zmesi sa uskutočňuje spôsobom popísaným v príklade 3. Získa sa 4-[a-(4-kyánfenyl)22
-1-imidazolylmetyljbenzonitril. K surovému produktu sa pridá ekvivalentné množstvo kyseliny fumárovej v teplom izopropylalkohole. Získa sa 4-[a-(4-kyánfenyl)-l-imidazolylmetyl]benzonitril-monofumarát s teplotou topenia 156 až 157 ’C.
Príklad 4
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravujú podľa metód popísaných v predchádzajúcich príkladoch 3 a 4, za použitia zodpovedajúcich východiskových látok:
a) 2-[a-(4-brómfenyl)-1-imidazolylmetyljbenzonitril,
M/e = 337,
b) 4-[a—(4—chlórfenyl)—1-imidazolylmetyl]benzonitril,
M/e = 293, hydrochlorid: teplota topenia 90 °C (rozklad),
c) 4-[a-(4-metoxyfenyl)-1-imidazolylmetyl]benzonitril,
IČ spektrum (CN): 2235 cm-1
M/e = 289, hydrochlorid: teplota topenia 90 ’C (rozklad), hygroskopický produkt,
d) 4-[a-(2-metoxyfenyl)-1-imidazolylmetyl]benzonitril,
IČ spektrum (CN): 2234 cm-1
M/e = 289, hydrochlorid: (hygroskopický produkt), teplota topenia ’C (rozklad),
e) 4-[a-(3-pyridyl)-1-imidazolylmetyljbenzonitril,
IČ spektrum (CN): 2237 cm-1
M/e = 260, dihydrochlorid: (hygroskopický produkt), teplota topenia
150 °c
f) 4-[a-(2-tienyl)-1-imidazolylmetyljbenzonitril,
IČ spektrum (CN): 2237 cm-1
M/e = 265, hydrochlorid: teplota topenia 65 °C (rozklad),
g) 4-[a-(3-tienyl)-1-imidazolylmetyl]benzonitril,
IČ spektrum (CN): 2240 cm-1
M/e = 265, hydrochlorid: teplota topenia 70 °C (rozklad),
h) 4-(a-fenyl-l-imidazolylmetyl)benzonitril,
M/e = 259, hydrochlorid (hygroskopický produkt): teplota topenia 90 ’C (rozklad),
i) 4-[a-(4-tolyl)-1-imidazolylmetyl]benzonitril,
M/e = 273, hydrochlorid (hygroskopický produkt): teplota topenia 90 °C (rozklad),
j) 3-(α-fenyl-l-imidazolylmetyl)benzonitril,
M/e = 259, hydrochlorid (hygroskopický produkt): teplota topenia 80 °C (rozklad).
Východiskovú látku pre zlúčeninu b) možno pripraviť nasledujúcim spôsobom:
Roztok n-butyllítia (20 ml 2,4 M roztoku, t.j. 0,048 mol) v hexáne sa prikvapká pod dusíkovou atmosférou k roztoku 6,1 g (0,024 mol) N-terc.-butyl-4-brómbenzamidu v 100 ml tetŕahydrofuránu pri teplote -60 ’C a potom sa k reakčnej zmesi ešte prikvapká roztok 5,1 g (0,036 mol) 4-chlórbenzaldehydu v 50 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote -60 “C a potom sa reakcia preruší pridaním 30 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a éteru v množstve 100 ml. Éterová vrstva sa oddelí, opakovane premyje s 3 x 30 ml vodného roztoku hydrogénsiričitanu sodného a napokon roztokom chloridu sodného a vysuší sa síranom horečnatým. Odparením rozpúšťadla sa získa (4-chlórfenyl)-(4'-N-terc.24
-butylkarbamoylfenyl)metanol vo forme oleja. NMR spektrum (CH, metinová skupina) 4,30 ppm.
Získaný produkt sa bez čistenia použije priamo v ďalšej reakcii.
Nasledujúce karbinoly sa pripravia rovnakým spôsobom pri použití zodpovedajúcej východiskovej látky:
fenyl-(4·-N-terc.-butylkarbamoylfenyl)metanol,
NMR spektrum (CH, metinová skupina) 4,27 ppm (4-metoxyfenyl)-(4'-N-terc.-butylkarbamoylfenyl)metanol,
NMR spektrum (CH, metinová skupina) 4,23 ppm (2-metoxyfenyl)-(4·-N-terc.-butylkarbamoylfenyl)metanol,
NMR spektrum (CH, metinová skupina) 4,00 ppm (4-metylfenyl)-(4'-N-terc.-butylkarbamoylfenyl)metanol,
NMR spektrum (CH, metinová skupina) 4,23 ppm (3-pyridýl)-(4'-N-terc.-butylkarbamoylfenyl)metanol,
NMR spektrum (CH, metinová skupina) 4,20 ppm (2-tienyl)-(4'-N-terc.-butylkarbamoylfenyl)metanol,
NMR spektrum (CH, metinová skupina) 3,98 ppm (3-tienyl)-(4'-N-terc.-butylkarbamoylfenyl)metanol,
NMR spektrum (CH, metinová skupina) 4,05 ppm
3-(a-hydroxybenzylJbenzonitril,
NMR spektrum (CH, metinová skupina) 4,20 ppm
Ako východiskové látky používané substituované kyanofenylchloridy, ktoré zodpovedajú vyššie uvedeným karbinolom, sa pripravia reakciou s tionylchloridom spôsobom popísaným v príklade 2.
Príklad 5
a) Roztok 11,7 g bromidu boritého v 50 ml dichlórmetánu sa počas 30 minút pridá k chladenému (na ľadovom kúpeli) miešanému roztoku 3,2 g 4-[a-(4-metoxyfenyl)-1-imidazolylmetyl]benzonitrilu v 50 ml dichlórmetánu. Reakcia sa nechá prebiehať pri laboratórnej teplote počas 15 hodín a potom sa zmes vyleje na 100 ml zmesi ľadu a vody. Hodnota pH sa upraví na 7 pridaním pevného hydrogénuhličitanu sodného a vrstvy sa oddelia. Organický roztok sa premyje vodou, vysuší sa síranom horečnatým a odparí. Zvyšný surový produkt sa trituruje diétyléterom. Získa sa 4-[a-(4-hydroxyfenyl)-l-imidazolylmetyl]benzonitril s teplotou topenia 196 až 198 ’C.
b) Analogickým spôsobom sa pripraví 4-[a-(2-hydroxyfenyl)-l-imidazolylmetyl]benzonitril, teplota topenia 230 až 235 °C (rozklad).
c) Rovnako analogickým spôsobom sa pripraví 4-[a-(4-hydroxybenzyl)-1-imidazolylmetylJbenzonitril, teplota topenia 238 až 240 “C.
Príklad 6
Roztok obsahujúci 2,1 g 2-[a-(4-brómfenyl)-l-imidazolylmetylJbenzonitrilu a 10 ml hydrazínhydrátu v 60 ml 95 % etanolu sa mieša spolu s 0,5 g 10 % paládia na uhlí ako katalyzátora a potom sa zmes zahrieva za .miešania na bod varu pod spätným chladičom počas 2,5 hodiny. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Získaný olejovitý produkt sa rozpustí v 20 ml 3 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Kyslý roztok sa extrahuje s 10 ml etylacetátu, zneutralizuje sa na pH 7 vodným roztokom hydroxidu sodného a potom sa trikrát extrahuje vždy s 10 ml etylacetátu. Extrakty sa vysušia bezvodým síranom horečnytým a odparia sa. Získaný surový produkt sa ďalej čistí na stĺpci silikagélu metódou velmi rýchlej chromatografie. Vymývaním etylacetátom sa získa 2-[a-fenyl-l-imidazolylmetyljbenzonitril. IČ spektrum (CN): 2240 cm-1,
M/e = 259, hydrochlorid: produkt sa topí za rozkladu.
Príklad 7
Roztok obsahujúci 19,6 g a-bróm-4-tolunitrilu a 30,5 g
1,2,4-triazolu v zmesi 250 ml chloroformu a 50 ml acetonitrilu sa mieša za zahrievania na bod varu pod spätným chladičom počas 15 hodín. Potom sa roztok ochladí a premyje sa s 200 ml 35 % vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a organický roztok sa vysuší síranom horečnatým a odparí. Zvyšok po odparení sa chromatografuje na 300 g silikagélu. Vymývaním zmesou chloroformu a izopropylalkoholu v pomere 10 : 1 sa získa 4-[1-(1,2,4-triazolyl)metyl]benzonitril, ktorý má vo forme hydrochloridu teplotu topenia 200 až 205 ’C. Hydrochlorid sa pripravuje rozpustením bázy v etylacetáte a pridaním éterového roztoku chlorovodíka.
Ďalším vymývaním silikagélového stĺpca zmesou chloroformu a izoproplyalkoholu v pomere 3 : 2 sa získa 4-[l-(l,3,4-triazo-lyl)metyl]benzonitril, ktorý má vo forme hydrochloridu teplotu topenia 236 až 238 ’C.
Príklad 8
Roztok obsahujúci 11,0 g a-bróm-4-tolunitrilu, 8,6 g
1-(dimetylkarbamoyl)-4-metylimidazolu a 8,4 g jodidu sodného v 75 ml acetonitrilu , sa za miešania zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 15 hodín. Potom sa zmes ochladí na teplotu 0 ’C (ľadový kúpeí) a do zmesi sa zavádza prúd plynného amoniaku počas 15 minút. Prchavé zložky sa odparia a zvyšok po odparení sa rozdelí medzi vodu (150 ml) a 150 ml etylacetátu. Organický roztok sa premyje 2 x 50 ml vody a potom sa extrahuje s 3 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Spojené kyslé extrakty sa zalkalizujú na pH 9 pomocou 6 N roztoku hydroxidu sodného a produkt sa extrahuje 3 x 60 ml etylacetátu. Po vysušení síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odparí. Získa sa surový
4-[l-(5-metylimidazolyl)-metyl]benzonitril, ktorý tvorí hyd- 27 rochlorid tak, že sa k jeho roztoku v acetóne pridá éterový chlorovodík.
Teplota topenia hydrochloridu: 203 až 205 °C.
Východisková látka sa pripravuje nasledujúcim spôsobom:
Roztok obsahujúci 16,4 g 4-metylimidazolu, 30 g
N,N--dimetyl- karbamoylchloridu a 30 g trietylamínu v 125 ml acetonitrilu sa zahrieva za miešania na bod varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa reakčná zmes zriedi s 1000 ml dietyléteru a potom sa prefiltruje. Filtrát sa zahustí a zvyšok sa destiluje za zníženého tlaku. l-(dimetylkarbamoyl)-4-metylimidazol sa získa vo forme bezfarebnej kvapaliny. Teplota topenia je 104 až 106 °C pri tlaku 47 Pa.
Príklad 9
K 48,0 litra acetónu sa pod dusíkovou atmosférou pridá 4,326 kg uhličitanu draselného, 0,26 kg jodidu draselného,
3,2 kg imidazolu a 4,745 kg a-chlór-4-tolunitrilu. Zmes sa mieša pri teplote 45 °C pod dusíkovou atmosférou počas 26 hodín. Potom sa reakčná zmes ochladí, prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa znova rozpustí v 40 litroch metylénchloridu, získaný roztok sa premyje so 40 litrami vody a potom dvakrát s 10 litrami vody. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšný surový produkt sa potom mieša so 6,4 litra éteru počas 2 hodín, pevná látka sa odfiltruje, premyje s 9 litrami éteru a suší sa pri teplote 40 ’C a pri zníženom tlaku 2670 Pa počas 17 hodín. Získa sa 4-(1-imidazolylmetyl)benzonitril, t.j. zlúčenina z príkladu 1.
Príklad 10
Príprava 10 000 tabliet, pričom každá tableta obsahuje 5 mg účinnej zložky:
zloženie:
4-[α-(4-kyánfenyl)-1-imidazolylmetyl]benzonitril-hemisukcinát mliečny cukor kukuričný škrob polyetylénglykol (molekulová hmotnosť 6000) horečnatá soľ kyseliny steárovej čistená voda
50,00 g 2535,00 g 125,00 g
150,00 g 40,00 g podľa potreby
Všetky práškové zložky sa preosejú cez sito s veľkosťou otvorov 0,6 mm. Potom sa vo vhodnom zmiešavači primieša účinná zložka, mliečny cukor, horečnatá soľ kyseliny steárovej a jedna polovica kukuričného škrobu. Druhá polovica škrobu sa suspenduje v 65 ml vody a táto suspenzia sa pridá k vriacemu roztoku polyetylenglykolu v 260 ml vody. Vzniknutá pasta sa pridá k práškovej zmesi, ktorá sa premiesi a granuluje prípadne za prídavku ďalšieho množstva vody. Granulát sa potom suší pri teplote 35 °C cez noc, pretlčie sa cez sito s veľkosťou otvorov
1,2 mm a potom sa zlisuje do tabliet s konkávnou plochou, ktorá je opatrená deliacou ryhou.
Analogickým spôsobom sa pripravujú tablety, ktoré obsahujú niektorú inú zlúčeninu, zo zlúčenín definovaných a popísaných vyššie.
Príklad 11
Prírava 1 000 kapsúl, z .ktorých každá obsahuje 10 mg účinnej zložky:
zloženie:
4-[a-(3-pyridyl)-1-imidazolylmetyl]benzonitril-dihydrochlorid 10,0 g mliečny cukor 207,0 g modifikovaný škrob 80,0 g horečnatá soľ kyseliny steárovej 3,0 g
Postup:
Všetky práškové zložky sa preosejú cez sito s veľkosťou otvorov 0,6 mm. Potom sa do vhodného zmiešavacieho zariadenia pridá účinná látka a zmieša sa najskôr s horečnatou soľou kyseliny steárovej, potom s mliečnym cukrom a napokon s modifikovaným škrobom na homogénnu zmes. Táto zmes sa plní do želatínových kapsúľ veľkosti č. 2. Do každej kapsule sa pomocou kapsulovacieho plniaceho stroja plní 300 mg vyššie uvedenej zmesi.
Analogickým postupom sa pripravujú kapsule, ktoré obsahujú niektorú inú zo zlúčenín definovaných a popísaných vyššie.
Príklad 12 ml 2 N roztoku kyseliny sírovej sa pridá k roztoku
2,60 g (10 mmol) 4-[a-(3-pyridyl)-l-imidazolylmetylJbenzonitrilu, t. j. zlúčeniny z príkladu 5e), v 100 ml etanolu, za miešania a chladenia roztoku na ľadovom kúpeli; bezprostredne sa začne tvoriť kryštalická zrazenina. Po filtrácii, premytí etanolom a po vysušení za vysokého vákua sa získa
4-[a-(3-pyridyl)-l-imidazolylmetyl]benzonitril-sulfát, s teplotou topenia 238 až 240 ’C.
Príklad 13
Analogickým spôsobom ako je opísaný vo vyššie uvedených príkladoch sa môžu vyrobiť tiež
4-[a-(4-trifluórmetylfenyl)-1-imidazolylmetylJbenzonitril,
IČ spektrum (CN) 2232 cm-1,
M/e 327,
Hydrochlorid (hygroskopický); teplota topenia 100 ’C (rozklad).

Claims (3)

PATENTOVÉ NÁROKY
1,3,4) triazolylovú skupinu alebo 1-imidazolylovú skupinu, ktorá je substituovaná nižšou alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, ako i farmakologicky použiteľné soli týchto zlúčenín alebo ich optické izoméry, vyznačujúce sa tým, že sa kondenzuje zlúčenina všeobecného vzorca VII
W' - H (VII), v ktorom
W' má význam vyššie uvedeného symbolu W alebo jej derivát, ktorý je na atóme dusíka chránený dialkylkarbamoylovou·skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylových častiach, so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII v ktorom
Hal znamená atóm halogénu a
V Π 7 . > R, R a R maju významy uvedene pod 1, vzorcom I, následne sa zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R2 znamená alkoxyfenylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka
v alkoxylovej časti, nechá reagovať s halogenidom boritým za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R2 znamená hydrofenylovú skupinu, alebo sa zlúčenina vzorca I, *>
v ktorej R znamená halogenfenylovú skupinu, redukuje v prítomnosti paládia za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R2 znamená fenylovú skupinu, alebo/a získaná volná zlúčenina vzorca I sa premení na farmaceutic32 ky použiteľnú soľ, alebo/a farmaceutický použiteľná soľ sa premení na voľnú zlúčeninu alebo/a na inú sol, alebo/a získaný racemát sa rozštiepi na otické izoméry.
1. Spôsob výroby tolunitrilov substituovaných heterocyklickým zvyškom všeobecného vzorca I v ktorom
R a R° znamenajú atóm vodíka alebo R a R°, ktoré sú umiestnené v polohách na susediacich atómoch uhlíka tvoria spoločne s benzénovým kruhom, na ktorý sú viazané, naftalénový kruh,
R2 znamená atóm vodíka, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná kyanoskupinou, atómom halogénu, alkoxy_^skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu alebo trifluórmetylovou skupinou, ďalej znamená pyridylovú skupinu alebo tienylovú skupinu a
W znamená 1-imidazolylovú skupinu, 1-(1,2,4 alebo
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako východiskové látky použijú zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca VII a VIII, za vzniku 4-[a-(3-pyridyl)-l-imidazolylmetylJbenzonitrilu a získaná zlúčenina sa prípadne prevedie na farmaceutický použitelnú sol.
3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako východiskové látky použijú zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca VII až VIII, za vzniku 4-[a-(4-kyánfenyl)-l-imidazolylmetyl]benzonitrilu a získaná zlúčenina sa prípadne prevedie na farmaceutický použitelnú sol.
SK1512-87A 1986-03-07 1987-03-06 Spôsob výroby tolunitrilov substituovaných heteroc SK279101B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/837,489 US4749713A (en) 1986-03-07 1986-03-07 Alpha-heterocycle substituted tolunitriles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK151287A3 true SK151287A3 (en) 1998-06-03
SK279101B6 SK279101B6 (sk) 1998-06-03

Family

ID=25274596

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1512-87A SK279101B6 (sk) 1986-03-07 1987-03-06 Spôsob výroby tolunitrilov substituovaných heteroc
SK7367-87A SK279102B6 (sk) 1986-03-07 1987-03-06 Tolunitrily substituované heterocyklickým zvyškom
SK7368-87A SK279103B6 (sk) 1986-03-07 1987-03-06 Substituované imidazolyl- alebo 1,2,4-triazolylmet

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK7367-87A SK279102B6 (sk) 1986-03-07 1987-03-06 Tolunitrily substituované heterocyklickým zvyškom
SK7368-87A SK279103B6 (sk) 1986-03-07 1987-03-06 Substituované imidazolyl- alebo 1,2,4-triazolylmet

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4749713A (sk)
EP (1) EP0236940B3 (sk)
JP (1) JPH0755930B2 (sk)
KR (1) KR910000482B1 (sk)
AT (1) ATE94873T1 (sk)
BG (4) BG45701A3 (sk)
CA (1) CA1316928C (sk)
CY (1) CY1905A (sk)
CZ (3) CZ279027B6 (sk)
DD (1) DD264432A5 (sk)
DE (2) DE3787480T2 (sk)
DK (1) DK172190B1 (sk)
DZ (1) DZ1055A1 (sk)
ES (1) ES2059317T3 (sk)
FI (1) FI91857C (sk)
HK (1) HK50296A (sk)
HU (1) HU202843B (sk)
IE (1) IE61101B1 (sk)
IL (1) IL81746A (sk)
LU (1) LU90128I2 (sk)
LV (1) LV5769B4 (sk)
MA (1) MA20888A1 (sk)
MC (1) MC1805A1 (sk)
MT (1) MTP998B (sk)
MX (1) MX5496A (sk)
MY (1) MY102428A (sk)
NL (1) NL970011I2 (sk)
NO (2) NO170277C (sk)
PH (1) PH24159A (sk)
PL (2) PL152025B1 (sk)
PT (1) PT84410B (sk)
RO (2) RO101532B1 (sk)
SK (3) SK279101B6 (sk)
SU (3) SU1470184A3 (sk)
TN (1) TNSN87033A1 (sk)
ZA (1) ZA871637B (sk)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5112845A (en) * 1986-03-07 1992-05-12 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US5352795A (en) * 1986-03-07 1994-10-04 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
GB8714013D0 (en) * 1987-06-16 1987-07-22 Ici Plc (substituted-aralkyl)heterocyclic compounds
DE3811574A1 (de) * 1988-03-31 1989-10-19 Schering Ag N-substituierte imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
DE59010171D1 (de) * 1989-07-14 1996-04-11 Ciba Geigy Ag Substituierte Benzonitrile
DE3926365A1 (de) * 1989-08-04 1991-02-07 Schering Ag Cycloalkylenazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate, die diese enthalten sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
JP2602456B2 (ja) * 1990-04-12 1997-04-23 雪印乳業株式会社 子宮内膜症治療剤
EP0457716A1 (de) * 1990-04-20 1991-11-21 Ciba-Geigy Ag Naphthalinderivate
DE4039559A1 (de) * 1990-12-07 1992-06-11 Schering Ag Funktionalisierte vinylazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate die diese vinylazole enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
TW210334B (sk) * 1990-12-12 1993-08-01 Ciba Geigy Ag
CH683151A5 (de) * 1991-04-24 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus.
DE4120107A1 (de) * 1991-06-14 1992-12-17 Schering Ag Bicyclisch substituierte vinylimidazole, -triazole und -tetrazole
US5674886A (en) 1991-09-02 1997-10-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Triazolylated teritiary amine compound or salt thereof
US5223539A (en) * 1991-11-22 1993-06-29 G. D. Searle & Co. N,n-di-alkyl(phenoxy)benzamide derivatives
WO1994008973A1 (en) * 1992-10-21 1994-04-28 Sankyo Company, Limited Azole compound
GB2273704B (en) * 1992-12-16 1997-01-22 Orion Yhtymae Oy Triazolyl diaryl selective aromatase inhibiting compounds
US5426196A (en) * 1993-12-22 1995-06-20 Glaxo Inc. Synthesis of diaryl methanes
JP2000505797A (ja) * 1996-01-30 2000-05-16 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル―タンパク質転移酵素の阻害剤
WO1997027852A1 (en) * 1996-01-30 1997-08-07 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP0891360A4 (en) * 1996-04-03 2002-05-15 Merck & Co Inc FARNESYL PROTEIN TRANSFERASE INHIBITORS
US6080870A (en) * 1996-04-03 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
AU715658B2 (en) * 1996-04-03 2000-02-10 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6063930A (en) * 1996-04-03 2000-05-16 Merck & Co., Inc. Substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
DE60219617T2 (de) 2001-05-16 2008-01-03 Novartis Ag Kombination von n- 5- 4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido -2-methylphenyl -4-(3-pyridil)-2pyrimidine-amin mit einem biphosphonat
JP2005515207A (ja) * 2001-12-11 2005-05-26 エモリー ユニバーシティ 乳癌の予防において使用するためのビス（シアノフェニル）メチル−トリアゾール
AU2003250190A1 (en) * 2002-07-30 2004-02-23 Novartis Ag Combination of an aromatase inhibitor with a bisphosphonate
GB0217636D0 (en) * 2002-07-30 2002-09-11 Novartis Ag Organic compounds
JP2004196795A (ja) * 2002-12-16 2004-07-15 Wyeth 外部寄生虫駆除剤としてのｎ−フェニル−３−シクロプロピルピラゾール−４−カルボニトリル
AU2003282380A1 (en) * 2003-11-14 2004-06-06 ADIBHATLA, KALI,SATYA, Bhujanga,rao A method for the separation of the letrozole precursor 4-1-(1,2,4-triazolyl) methyl benzonitrile from its 1,3,4-triazolyl isomer
NZ548399A (en) * 2003-12-15 2011-01-28 Theramex 1-N-phenyl-amino-1H-imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CN101253160A (zh) * 2005-07-06 2008-08-27 西科尔公司 制备来曲唑的改进方法
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
US20090082413A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched letrozole
WO2011128434A2 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Novartis Ag Treatment of endocrine resistant breast cancer
US9150524B2 (en) 2010-08-27 2015-10-06 Generics [Uk] Limited Pure intermediate
IN2014DN01619A (sk) 2011-09-08 2015-05-15 Novartis Ag
WO2013182668A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Mutant selectivity and combinations of a phosphoinositide 3 kinase inhibitor compound and chemotherapeutic agents for the treatment of cancer
HUE057061T2 (hu) 2013-08-14 2022-04-28 Novartis Ag Kombinációs terápia rák kezelésére
AR104068A1 (es) 2015-03-26 2017-06-21 Hoffmann La Roche Combinaciones de un compuesto inhibidor de fosfoinosítido 3-cinasa y un compuesto inhibidor de cdk4/6 para el tratamiento del cáncer
GB201614179D0 (en) 2016-08-19 2016-10-05 Mereo Biopharma 2 Ltd Dosage regimen for the treatment of endometriosis
CA3106273A1 (en) 2018-07-23 2020-01-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of treating cancer with pi3k inhibitor, gdc-0077
EP3863618A1 (en) 2018-10-08 2021-08-18 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating cancer with pi3k alpha inhibitors and metformin
IL293347A (en) 2019-12-03 2022-07-01 Genentech Inc Combined therapies for the treatment of breast cancer
IL303502A (en) 2020-12-11 2023-08-01 Genentech Inc Combination therapies for the treatment of HER2 cancer

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3290281A (en) * 1963-07-18 1966-12-06 Weinstein Julius Photochromic nitrobenzylpyridines
US3397273A (en) * 1966-02-18 1968-08-13 Lilly Co Eli Controlling phytopathogenic fungi on plants with 3-pyridyl methane derivatives
GB1170188A (en) * 1967-09-15 1969-11-12 Bayer Ag N-trityl-imidazoles and salts and uses thereof
DE1670976B2 (de) * 1968-01-29 1976-07-22 N-trityl-imidazole
DE1908991B2 (de) * 1969-02-22 1977-05-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Alpha, alpha-disubstituierte n- benzylimidazole und deren salze
BR6915465D0 (pt) * 1969-03-07 1973-01-04 Bayer Ag Processo para preparar n-benzimidazois substituidos na posicao alfa por heterociclos penta-membrados com atividade antimicotica
DE2007794A1 (de) * 1970-02-20 1971-09-02 Farbenfabriken Bayer Aktiengesell schaft, 5090 Leverkusen Fungizide Mittel
DE2009020C3 (de) * 1970-02-26 1979-09-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von N-(l,l,l-trisubstituierten)-Methylazolen
US3764690A (en) * 1972-03-03 1973-10-09 Bayer Ag Substituted n-benzylimidazoles as antimycotic agents
US3927017A (en) * 1974-06-27 1975-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv 1-({62 -Aryl-{62 -R-ethyl)imidazoles
DE2628152C2 (de) * 1976-06-23 1985-03-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide und nematizide Mittel
DE2732531A1 (de) * 1977-07-19 1979-02-01 Hoechst Ag Imidazolcarbonsaeuren und deren derivate
DE2735314A1 (de) * 1977-08-05 1979-02-22 Basf Ag Alpha-azolylsulfide und deren derivate
US4431815A (en) * 1977-08-26 1984-02-14 Burroughs Wellcome Co. 1-[3-(2,4-Dichlorophenyl)propyl]imidazole and salts thereof
DE2862340D1 (en) * 1978-02-01 1983-11-24 Wellcome Found Imidazole derivatives and salts thereof, their synthesis, and pharmaceutical formulations thereof
DE2808086A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Substituierte diphenyl-imidazolyl- methane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2821829A1 (de) * 1978-05-19 1979-11-22 Basf Ag Mittel zur regulierung des pflanzenwachstums
JPS55313A (en) * 1978-06-13 1980-01-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd Imidazole derivative
DE2847441A1 (de) * 1978-11-02 1980-05-22 Basf Ag Imidazol-kupferkomplexverbindungen
DK157860C (da) * 1979-06-07 1990-07-30 Shionogi & Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylimidazolderivater samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US4281141A (en) * 1980-05-30 1981-07-28 Eli Lilly And Company 3-(Imidazol-4-yl)-2-phenylpropanenitriles
US4617307A (en) * 1984-06-20 1986-10-14 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors
US4562199A (en) * 1983-08-11 1985-12-31 Thorogood Peter B Imidazole derivatives, compositions and use
EP0149976A3 (de) * 1983-12-30 1986-12-10 Ciba-Geigy Ag Substituierte Imidazole
US4605661A (en) * 1984-06-18 1986-08-12 Eli Lilly And Company Aromastase inhibiting α,α-diarylimidazole-4(5)-propionitriles, α,α-diarylimidazole-4(5)-propionamides, and 4(5)-(2,2-diarylethyl)imidazoles
US4602025A (en) * 1984-06-18 1986-07-22 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors
US4766140A (en) * 1984-06-18 1988-08-23 Eli Lilly And Company Method of inhibiting aromatase
US4755526A (en) * 1984-06-18 1988-07-05 Eli Lilly And Company Method of inhibiting aromatase
US4801594A (en) * 1984-06-18 1989-01-31 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP0236940B3 (en) 2011-03-23
MC1805A1 (fr) 1987-12-22
DK117687D0 (da) 1987-03-06
NL970011I1 (nl) 1997-05-01
LU90128I2 (fr) 1997-10-06
DK172190B1 (da) 1997-12-22
NO870937D0 (no) 1987-03-06
SU1470184A3 (ru) 1989-03-30
PH24159A (en) 1990-03-22
MX5496A (es) 1993-12-01
RO101533B1 (en) 1992-06-25
CY1905A (en) 1987-03-05
PL264460A1 (en) 1988-07-21
NO1998010I1 (no) 1998-03-04
FI91857C (fi) 1994-08-25
FI870903A0 (fi) 1987-03-02
JPS62212369A (ja) 1987-09-18
IL81746A (en) 1992-02-16
SK736787A3 (en) 1998-06-03
DD264432A5 (de) 1989-02-01
BG45700A3 (en) 1989-07-14
TNSN87033A1 (fr) 1990-01-01
LV5769B4 (lv) 1997-04-20
CA1316928C (en) 1993-04-27
NO870937L (no) 1987-09-08
RO101532B1 (en) 1992-11-03
KR910000482B1 (ko) 1991-01-25
SK736887A3 (en) 1998-06-03
BG61204B2 (bg) 1997-02-28
ES2059317T3 (es) 1994-11-16
US4749713A (en) 1988-06-07
SK279101B6 (sk) 1998-06-03
PL151490B1 (en) 1990-09-28
BG61204B1 (bg) 1997-02-28
EP0236940A2 (en) 1987-09-16
CS8707367A2 (en) 1991-02-12
DZ1055A1 (fr) 2004-09-13
CZ279026B6 (en) 1994-11-16
CS8701512A2 (en) 1991-02-12
JPH0755930B2 (ja) 1995-06-14
SK279103B6 (sk) 1998-06-03
AU604011B2 (en) 1990-12-06
FI91857B (fi) 1994-05-13
EP0236940B1 (en) 1993-09-22
ATE94873T1 (de) 1993-10-15
EP0236940A3 (en) 1989-10-18
DK117687A (da) 1987-09-08
ZA871637B (en) 1987-10-28
NL970011I2 (nl) 1997-09-01
PL152025B1 (en) 1990-10-31
CZ279028B6 (en) 1994-11-16
HU202843B (en) 1991-04-29
HUT43822A (en) 1987-12-28
CS8707368A2 (en) 1991-02-12
HK50296A (en) 1996-03-29
DE19775016I2 (de) 2002-02-21
CZ279027B6 (en) 1994-11-16
SK279102B6 (sk) 1998-06-03
DE3787480T2 (de) 1994-02-24
AU6976887A (en) 1987-09-10
IL81746A0 (en) 1987-10-20
FI870903A (fi) 1987-09-08
BG45701A3 (en) 1989-07-14
IE61101B1 (en) 1994-10-05
PT84410A (en) 1987-04-01
DE3787480D1 (de) 1993-10-28
BG46598A3 (en) 1990-01-15
LV5769A4 (lv) 1996-12-20
PT84410B (pt) 1989-10-04
KR870008851A (ko) 1987-10-21
NO170277C (no) 1992-09-30
IE870575L (en) 1987-09-07
SU1549478A3 (ru) 1990-03-07
MY102428A (en) 1992-06-30
MTP998B (en) 1987-08-21
NO170277B (no) 1992-06-22
SU1577695A3 (ru) 1990-07-07
MA20888A1 (fr) 1987-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK151287A3 (en) Process for producing tolunitriles substituted by a heterocyclic residue
EP0966446B1 (en) Bicyclic inhibitors of protein farnesyl transferase
US4978672A (en) Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles
RU2488584C2 (ru) Новые имидазолидиновые соединения как модуляторы андрогенных рецепторов
SK278998B6 (sk) Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i
ES2218853T3 (es) Nuevos compuestos de dihidronaftaleno y procesos para la obtencion de los mismos.
JPH10501001A (ja) ヒスタミンｈ▲下３▼受容体−（アンタ）アゴニストイミダゾール誘導体類
SK280812B6 (sk) 1,3-substituované cykloalkány a 1,3-substituované cykloalkény, spôsoby ich prípravy a farmaceutické prípravky na ich báze
EP0674626B1 (en) Selective aromatase inhibiting compounds
US4937250A (en) Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
JPH09501171A (ja) ５ｈｔ１ｄ受容体アンタゴニストとしてのアミド誘導体
US5071861A (en) Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US4609666A (en) Aromatase inhibiting derivatives of α,α-bis(4-halophenyl)methyltetrazoles and triazoles
IL102216A (en) 4) 5 (-Amidazoles and aromatase-inhibiting pharmaceutical preparations with selectivity containing them
EP1261588B1 (en) IMIDAZOLE COMPOUNDS AS Alpha2-ADRENOCEPTORS ANTAGONISTS
US4859691A (en) Certain 1,2-benzisoxazole derivatives
US6388090B2 (en) Imidazole derivatives
EP2814814B1 (en) Imidazolylketone derivatives asd aldosterone synthase inhibitors
CZ290242B6 (cs) Gem-difenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiny, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky tyto pyridiny obsahující