DK172190B1 - Anvendelse af alfa-heterocyclisk substituerede tolunitriler og salte deraf til fremstilling af farmaceutiske præparater, nye forbindelser af denne klasse samt farmaceutisk præparat - Google Patents

Anvendelse af alfa-heterocyclisk substituerede tolunitriler og salte deraf til fremstilling af farmaceutiske præparater, nye forbindelser af denne klasse samt farmaceutisk præparat Download PDF

Info

Publication number
DK172190B1
DK172190B1 DK117687A DK117687A DK172190B1 DK 172190 B1 DK172190 B1 DK 172190B1 DK 117687 A DK117687 A DK 117687A DK 117687 A DK117687 A DK 117687A DK 172190 B1 DK172190 B1 DK 172190B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
lower alkyl
alkyl
pyridyl
aryl
hydrogen
Prior art date
Application number
DK117687A
Other languages
English (en)
Other versions
DK117687A (da
DK117687D0 (da
Inventor
Robert Mathews Bowman
Ronald Edward Steele
Leslie Johnston Browne
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25274596&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK172190(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of DK117687D0 publication Critical patent/DK117687D0/da
Publication of DK117687A publication Critical patent/DK117687A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK172190B1 publication Critical patent/DK172190B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Description

DK 172190 B1 i
Den foreliggende opfindelse angår anvendelsen af forbindelser med formlen K.2 hvori R og R0 uafhængigt af hinanden er hydrogen eller lavalkyl, eller R og R0 bundet til nabostillede carbon-atomer sammen med benzenringen, til hvilken de er bundet, 10 danner en naphthalen- eller tetrahydro-naphthalenring, R^ og R2 uafhængigt af hinanden er hydrogen, lavalkyl, (lavalkyl, aryl eller aryl-lavalkyl)-thio, lavalkenyl, aryl, aryl-lavalkyl, C(3-6)-cycloalkyl eller C(3-6)-cycloalkyl-lavalkyl, eller R2 udgør en binding, således at 15 Ri og R2 sammen er lavalkyliden, mono- eller di-aryl-lavalkyliden, eller Ri og R2 danner en C(4-6)-ligekædet alkylenbro, en lavalkylsubstitueret ligekædet alkylenbro eller en ortho-phenylen-broleddet-C(2-4)-ligekædet alkylenbro, således at de sammen med carbonatomet, der er 20 bundet hertil, danner en tilsvarende usubstitueret, lavalkylsubstitueret eller benzo-kondenseret 5-, 6- eller 7-leddet ring, W er 1-imidazolyl, 1-(1,2,4 eller 1,3,4)-triazolyl eller 3-pyridyl,· eller W er 1-imidazolyl, 1-(1,2,4 eller l,3,4)-triazolyl eller 3-pyridyl substi-25 tueret med lavalkyl, hvor aryl i de ovenfor anførte definitioner betyder phenyl, som er usubstitueret eller substitueret med en eller to substituenter valgt blandt lavalkyl, lavalkoxy, hydroxy, lavalkanoyloxy, aroyloxy, lavalkoxycarbonyloxy, N,N-dilavalkylcarbamoyloxy, nitro, 30 amino, halogen, trifluormethyl, cyano, carboxy, lavalk- 2 DK 172190 B1 oxycarbonyl, (phenyl, naphthyl, pyridyl, thienyl, indolyl eller furyl)-lavalkoxycarbonyl, lavalkanoyloxylavalkoxy-carbonyl, 3-phthalidoxycarbonyl, carbamoyl, N-lavalkyl-5 carbamoyl, Ν,Ν-dilavalkylcarbamoyl, lavalkanoyl, aroyl, lavalkylsulfonyl, sulfamoyl, N-lavalkylsulfamoyl og Ν,Ν-dilavalkylsulfamoyl, 1- eller 2-naphthyl, som er usubstitueret eller substitueret med lavalkyl, lavalkoxy, cyano eller halogen, en heterocyclisk aromatisk gruppe 10 valgt blandt thienyl, indolyl, pyridyl og furyl, eller en sådan heterocyclisk aromatisk gruppe, som er monosubstitueret med lavalkyl, lavalkoxy, cyano eller halogen, aroyl i de ovenfor anførte definitioner betyder benzoyl, som er usubstitueret eller substitueret med en eller to 15 substituenter valgt blandt lavalkyl, lavalkoxy, halogen og trifluormethyl, thienoyl, pyrroloyl eller 2-, 3- eller 4-pyridylcarbonyl, og betegnelsen "lav" angiver grupper, som indeholder højst 7 carbonatomer, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til fremstilling af et farmaceutisk 20 præparat til behandling af østrogenbetingede sygdomme, som kan afhjælpes ved inhibering af aromåtaseaktiviteten, hidtil ukendte forbindelser af denne klasse og farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser.
Forbindelserne ifølge opfindelsen, som indeholder et 25 asymmetrisk carbonatom, forekommer som racemater og de R-og S-enantiomerer deraf. Opfindelsen omfatter tillige disse former, og endvidere diastereomerer og blandinger deraf, såfremt to eller flere asymmetricentre er til stede, såvel som geometriske isomerer, dvs. cis- og 30 trans-isomerer, såfremt en dobbeltbinding er til stede i molekylet.
De heri anvendte almene definitioner har, såfremt intet andet er anført, følgende betydninger inden for rammerne af den foreliggende opfindelse.
3 DK 172190 B1
Betegnelsen "lav", der anvendes ovenfor og i det efterfølgende i forbindelse med organiske grupper eller forbindelser, betegner fortrinsvis sådanne indeholdende 5 højst 7 carbonatomer, fortrinsvis højst 4 carbonatomer og særligt 1 eller 2 carbonatomer.
En lavalkylgruppe indeholder fortrinsvis 1-4 carbonatomer og er f.eks. ethyl, propyl, butyl eller især methyl.
En lavalkenylgruppe indeholder fortrinsvis 2-4 10 carbonatomer og er f.eks. allyl eller crotyl.
En lavalkoxygruppe indeholder fortrinsvis 1-4 carbonatomer og er f.eks. methoxy, propoxy, isopropoxy eller især ethoxy.
Halogen er især chlor, men kan også være brom, fluor eller 15 iod.
Blandt alkanoyl, aroyl, 1avalkoxycarbonyl eller N,N-di-lavalkylcarbamoyl foretrækkes lavalkanoyl.
Lavalkanoyl er især acetyl, propionyl, butyryl eller pivaloyl, især acetyl.
20 Aroyl er benzoyl og tillige benzoyl substitueret en eller to gange med lavalkyl, lavalkoxy, halogen eller trifluor-methyl. Aroyl er tillige thienoyl, pyrroloyl, 2-, 3- eller 4-pyridylcarbonyl, fortrinsvis nicotinoyl.
Lavalkanoyloxy er især acetoxy og tillige f.eks. pivaloyl-25 oxy eller propionyloxy.
Aroyloxy er især benzoyloxy og tillige benzoyloxy substitueret på benzenringen med en eller to grupper valgt blandt lavalkyl, lavalkoxy, halogen og trifluormethyl.
4 DK 172190 B1
Aryl er en carbocyclisk eller heterocyclisk aromatisk gruppe, der er eventuelt substitueret phenyl, 1- eller 2-naphthyl, pyridyl, thienyl, indolyl eller furyl, fortrins-5 vis phenyl, 1- eller 2-naphthyl, pyridyl, thienyl, indolyl eller furyl, og især phenyl, således som defineret ovenfor og i det følgende.
En heterocyclisk aromatisk gruppe er thienyl, indolyl, pyridyl eller furyl og tillige en af de nævnte hetero-10 cycliske grupper monosubstitueret med lavalkyl, lavalk-oxy, cyano eller halogen.
Thienyl er 2- eller 3-thienyl, fortrinsvis 2-thienyl.
Pyridyl er 2-, 3- eller 4-pyridyl, fortrinsvis 3- eller 4-pyridyl, med fordel 3-pyridyl.
15 Furyl er 2- eller 3-furyl, især 3-furyl.
Indolyl er især 3-indolyl.
Aryl-lavalkyl er fortrinsvis arylmethyl eller arylethyl, hvori aryl er aryl eller en heterocyclisk aromatisk gruppe som defineret ovenfor, hensigtsmæssigt eventuelt 20 substitueret phenyl som defineret ovenfor.
Lavalkyliden er fortrinsvis ligekædet lavalkyliden, især methyliden eller ethyliden.
C(4-6)-Alkylen er især butylen eller pentylen.
Ortho-phenylen-broleddet-C(2-4)-ligekædet alkylen er 25 fortrinsvis ortho-phenylen-broleddet CH2CH2.
C(3-6)-Cycloalkyl er fortrinsvis cyclopentyl eller cyclohexyl.
5 DK 172190 B1
Farmaceutisk acceptable salte er syreadditionssalte med konventionelle syrer, f.eks. mineralsyrer, eksempelvis saltsyre, svovlsyre eller phosphorsyre, eller organiske 5 syrer, f.eks. aliphatiske eller aromatiske carboxylsyrer eller sulfonsyrer, f.eks. eddikesyre, propionsyre, ravsyre, glycolsyre, mælkesyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, fumarsyre, hydroxymalein-syre, pyrodruesyre, phenyleddikesyre, benzoesyre, 4-amino-10 benzoesyre, anthranilsyre, 4-hydroxybenzoesyre, salicylsyre, 4-aminosalicylsyre, pamoinsyre, gluconsyre, nicotin-syre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, halogenbenzen-sulfonsyre, toluensulfonsyre, napthalensulfonsyre, sulfa-nilsyre eller cyclohexylsulfaminsyre, og tillige aminosy-15 rer, såsom arginin og lysin. Med hensyn til forbindelser ifølge opfindelsen, der har sure grupper, f.eks. en fri carboxygruppe, er farmaceutisk acceptable salte tillige metal- eller ammoniumsalte, såsom alkalimetalsalte eller jordalkalimetalsalte, f.eks. natrium-, kalium-, magnesium-20 eller calciumsalte, tillige med ammoniumsalte, som dannes med ammoniak eller egnede organiske aminer.
Forbindelserne ifølge opfindelsen har værdifulde farmakologiske egenskaber. De er eksempelvis nyttige som inhibitorer af aromataseaktiviteten og inhibitorer af biosynte-25 sen af østrogen i pattedyr og til behandling af tilstande, der responderer herpå. Forbindelserne inhiberer den metaboliske omdannelse af androgener til østrogener i pattedyr. Forbindelserne ifølge opfindelsen er således nyttige f.eks. til behandling af gynecomastia, dvs. udvikling af 30 bryster hos mænd, ved inhibering af aromatiseringen af steroider hos mænd, der er modtagelige for denne lidelse. Endvidere er de omhandlede forbindelser nyttige f.eks. ved behandling af østrogenafhængige lidelser hos kvinder, f.eks. østrogenafhængig brystkræft hos kvinder, især hos 35 postmenopausale kvinder, ved inhibering af østrogenbiosyntesen.
6 DK 172190 B1
Disse virkninger kan påvises ved in vitro-tests eller ved in vivo-dyretests ved anvendelse af fortrinsvis pattedyr, f.eks. marsvin, mus, rotter, katte, hunde eller aber. Den 5 anvendte dosering kan ligge i området fra ca. 0,001 til 30 mg/kg, især mellem ca. 0,001 og 5 mg/kg.
Inhiberingen in vitro af aromataseaktiviteten af forbindelserne ifølge opfindelsen kan påvises f.eks. som følger: En mikrosomal fraktion fremstilles ud fra human pla-10 centa ved en metode, der i det væsentlige er som beskrevet af Thompson og Siiteri, J. Biol. Chem. 249, 5364 (1974). Den således opnåede mikrosomale præparation lyofiliseres og opbevares ved -40°C. Forsøget gennemføres i det væsentlige som beskrevet af Thompson og Siiteri.
15 ICsQ-værdier kan bestemmes grafisk som den koncentration af forsøgsforbindelsen, ved hvilken aromatiseringen af androstendion til østron reduceres til 50% af kontrolværdien. Forbindelserne ifølge opfindelsen er effektive ved koncentrationer på ca. 10-^M eller mere.
20 De omhandlede forbindelsers inhibering in vivo af aromataseaktiviteten kan påvises f.eks. ved måling af inhiberingen af østrogensyntesen i rotter. Inhiberingen af østrogensyntesen, som indicerer en aromataseinhibering, beregnes på grundlag af ovariernes østrogenindhold hos behand-25 lede dyr i sammenligning med kontroldyr. Forbindelserne ifølge opfindelsen inhiberer østrogensyntesen ved en dosering på ca. 3 /ig/kg p.o. eller mere i hunrotter.
Inhiberingen in vivo af ajromataseaktivitetern kan også påvises f.eks. som følger: androstendion (30 mg/kg 30 subkutant) alene og sammen med aromataseinhibitoren, der skal undersøges (oralt eller subcutant), administreres til ikke-kønsmodne hunrotter én gang dagligt i 4 dage. Efter den fjerde applikation slås rotterne ihjel, og deres uteri fjernes og vejes. Inhiberingen af aromatase kan vurderes 35 ved bestemmelse af, i hvilket omfang den uterine 7 DK 172190 B1 hypertrofi frembragt ved androstendion alene undertrykkes ved samtidig administration af aromataseinhibitoren.
Antitumoraktiviteten, især ved østrogenafhængige tumorer, 5 kan påvises in vivo f.eks. i dimethylbenzanthracen (DMBA)-inducerede brysttumorer hos Spraque-Dawley-hunrotter, jf. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 160, 296-301 (1979). Forbindelser ifølge opfindelsen giver regression af eksisterende tumorer og undertrykker fremkomsten af nye 10 tumorer ved daglige doser på ca. 0,1 mg/kg p.o. eller mere.
Endvidere er de omhandlede forbindelser i alt væsentligt fri for inhiberende virkning hvad angår spaltning af cholesterolsidekæden, og de inducerer ikke adrenal 15 hypertrofi i doser, der er effektive til inhibering af armomatase.
På grund af deres farmakologiske egenskaber som selektive aromataseinhibitorer er forbindelserne ifølge opfindelsen nyttige til inhibering af østrogenbiosyntesen i pattedyr 20 og til behandling af østrogenbetingede lidelser, der responderer herpå, såsom brysttumorer (brystcarcinomer), endometriosis, præmatur fødsel og endometriale tumorer hos hunkønsindivider, såvel som gynecomastia hos hankønsindivider.
25 Særligt foretrækkes anvendelsen af de omtalte forbindelser med formlen I, hvori er hydrogen, og W, R, R0, R2 såvel som Ri og R2 tilsammen har de ovenfor anførte definitioner.
Endvidere angår opfindelsen forbindelserne med formlen Λ R,X x~1(I> 30 8 DK 172190 B1 R1
hvori W-C-gruppen befinder sig i para-stilling til cyano-I
R2 gruppen, og hvori R og R0 hver for sig er hydrogen eller 5 lavalkyl, eller R og R0 bundet til nabostillede carbonato-mer sanmien med benzenringen, til hvilken de er bundet, danner en naphthalen- eller tetrahydro-naphthalenring, R^ er hydrogen, R2 er hydrogen, lavalkyl, lavalkenyl, aryl, aryl-lavalkyl, C(3-6)-cycloalkyl eller C( 3-6)-cycloalkyl-10 lavalkyl, eller R2 er en binding, således at R^ og R2 sammen er lavalkyliden eller mono- eller di-aryl-lavalkyl-iden, eller R^ og R2 danner en C(4-6)-ligekædet alkylen-bro, lavalkyl-substitueret ligekædet alkylenbro eller en ortho-phenylen-broleddet-C(2-4)-ligekædet alkylenbro, 15 således at de sammen med carbonatomet, hvortil de er bundet, danner en tilsvarende usubstitueret, lavalkyl-substitueret eller benzo-kondenseret 5-, 6- eller 7-leddet ring, W er 1-imidazolyl, 1-(1,2,4 eller l,3,4)-triazolyl eller 3-pyridyl, eller W er 1-imidazolyl, 1-(1,2,4 eller 20 l,3,4)-triazolyl eller 3-pyridyl substitueret med lavalkyl, hvor aryl i de ovenfor anførte definitioner betyder phenyl, som er usubstitueret eller substitueret med en eller to substituenter valgt blandt lavalkyl, lavaloxy, hydroxy, lavalkanoyloxy, aroyloxy, lavalkoxycarbonyloxy, 25 Ν,Ν-dilavalkylcarbamoyloxy, nitro, amino, halogen, trifluormethyl, cyano, carboxy, lavalkoxycarbonyl, (phenyl, naphthyl, pyridyl, thienyl, indolyl eller furyl)-lavalkoxycarbonyl, lavalkanoyloxylavalkoxycarb onyl, 3-phthalidoxycarbonyl, carbamoyl, N-lavalkylcarb-30 amoyl, N,N-dilavalkylcarbåmoyl, lavalkanoyl, aroyl, lavalkylsulfonyl, sulfamoyl, N-lavalkylsulfamoyl og N,N-dilavalkylsulfamoyl, 1- eller 2-naphthyl, som er usubstitueret eller substitueret med lavalkyl, lavalkoxy, cyano eller halogen, en heterocyclisk aromatisk gruppe 35 valgt blandt thienyl, indolyl, pyridyl og furyl, eller en 9 DK 172190 B1 sådan heterocyclisk aromatisk gruppe, som er monosubstitueret med lavalkyl, lavalkoxy, cyano eller halogen, aroyl i de ovenfor anførte definitioner betyder benzoyl, 5 som er usubstitueret eller substitueret med en eller to substituenter valgt blandt lavalkyl, lavalkoxy, halogen og trifluormethyl, thienoyl, pyrroloyl eller 2-, 3- eller 4-pyridylcarbonyl, og betegnelsen "lav" angiver grupper, som indeholder højst 7 carbonatomer, og farmaceutisk 10 acceptable salte deraf.
Især foretrækkes forbindelserne med formlen I, hvori R og R0 er hydrogen, eller R og R0 bundet til nabostillede carbonatomer sammen med benzenringen, til hvilken de er bundet, danner en naphthalenring, R^ er hydrogen, R2 er 15 hydrogen, lavalkyl, aryl eller aryl-lavalkyl, eller R2 er en binding, således at Ri og R2 sammen er lavalkyliden eller di-aryl-lavalkyliden, eller Ri og R2 danner en C(4-6)-ligekædet alkylenbro eller er ortho-phenylen-bro-leddet-C(2-4)-ligekædet alkylenbro, således at de sammen 20 med carbonatomet, hvortil de er bundet, danner en tilsvarende eventuelt benzo-kondenseret 5-, 6- eller 7- leddet ring, W er 1-imidazolyl, 1-(1,2,4 eller l,3,4)-tri-azolyl, 3-pyridyl eller 1-imidazolyl substitueret med lavalkyl, hvor aryl i de ovenfor anførte definitioner er 25 phenyl eller phenyl substitueret med lavalkyl, lavalkoxy, hydroxy, halogen, trifluormethyl eller cyano, thienyl eller pyridyl, og farmaceutisk acceptable salte heraf.
Endvidere foretrækkes forbindelserne med formlen (II) 10 DK 172190 B1 hvori Ri’ er hydrogen, R2* er hydrogen, lavalkyl, phenyl, pyridyl, thienyl eller benzyl, eller R2' er phenyl eller benzyl, der hver er monosubstitueret på phenylringen med 5 cyano, lavalkyl, lavalkoxy, hydroxy, lavalkanoyloxy, benzoyloxy, nitro, halogen, trifluormethyl, lavalkanoyl, benzoyl, lavalkylsulfonyl, carbamoyl, N-mono- eller N,N-di-lavalkylcarbamoyl, sulfamoyl, N-mono- eller N,N-di-lav-alkylsulfamoyl, eller R2* er en binding, således at Ri' og 10 R2' tilsammen er lavalkyliden, benzyliden eller diphen-ylmethyliden, eller Ri' og R2' tilsammen danner en C(4-6)-ligekædet alkylenbro, og R3 er hydrogen eller lavalkyl, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
Mest foretrukne er forbindelserne med formlen I—(in> 15 hvori R2* er 3-pyridyl, p-cyanobenzyl eller p-cyanophenyl eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
En yderligere særlig gruppe af forbindelserne ifølge opfindelsen er forbindelser med formlen I, hvori W er en 20 3-pyridylgruppe, især forbindelserne med formlen • — t \ . = . Rj ' \e/ (iv) hvori Ri' er hydrogen, R2' er hydrogen, lavalkyl, phenyl, lavalkylthio, phenyl-lavalkylthio, phenylthio, pyridyl, thienyl eller benzyl, eller R2' er phenyl, phenyl-lavalk- 11 DK 172190 B1 ylthio, phenylthio eller benzyl, der hver er monosubstitueret på phenylringen med cyano, lavalkyl, lavalkoxy, hydroxy, lavalkanoyloxy, benzoyloxy, nitro, halogen, tri-5 fluormethyl, lavalkanoyl, benzoyl, lavalkylsulfonyl, carbamoyl, N-mono- eller N,N-di-lavalkylcarbamoyl, sulfamoyl, N-mono- eller N,N-di-lavalkylsulfamoyl, eller 1*2' er en binding, således at ' og R2' tilsammen er lavalkyliden, benzyliden eller diphenylmethyliden, eller Rj_' og R2' 10 danner en C(4-6)-ligekædet alkylenbro, og R3 er hydrogen eller lavalkyl, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
Særligt foretrækkes forbindelserne med formlen VI, hvori Ri' er hydrogen, R2' er hydrogen, lavalkyl eller pyridyl, eller R2* er benzyl eller phenyl, der hver er usubsti-15 tueret eller monosubstitueret på phenylringen med cyano, lavalkyl, lavalkoxy, hydroxy, lavalkanoyloxy, halogen, nitro, trifluormethyl, lavalkanoyl, aroyl, lavalkylsulfonyl, carbamoyl, N-mono- eller N,N-di-lavalkylcarb-amoyl, sulfamoyl, N-mono- eller N,N-di-lavalkylsulfamoyl, 20 R3 er hydrogen eller lavalkyl, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
Der foretrækkes specielt forbindelserne med formlen VI, hvori R^' og R3 er hydrogen, 1*2' er hydrogen, lavalkyl, benzyl, phenyl eller 3- eller 4-pyridyl, eller R2' er 25 phenyl eller benzyl, der hver er substitueret på phenylringen med cyano, halogen, lavalkoxy, lavalkyl eller trifluormethyl, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
Særligt foretrækkes forbindelserne med formlen VI, hvori Ri' og R3 er hydrogen, R2' er 3- eller 4-pyridyl, p-cyano-30 benzyl eller p-cyanophenyl, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
Fremfor alt foretrækkes de forbindelser ifølge opfindelsen, der beskrives i eksemplerne, og farmaceutisk acceptable salte heraf.
12 DK 172190 B1
Forbindelserne med formlen I eller II-VI kan eksempelvis fremstilles ved, at man a) for forbindelser med formlen I, hvori W er 1-imidazolyl 5 eller 1-triazolyl, hver eventuelt substituerert med lavalkyl, kondenserer en forbindelse med formlen W’-H (VII) hvori VT er 1-imidazolyl eller 1-triazolyl, hver eventuelt substitueret med lavalkyl, eller et N-beskyttet derivat 10 deraf, med et reaktivt esterificeret derivat af en forbindelse med formlen .1.
# \ |^X<=tX^ CeN (VIII) hvori R, R0' «i og R2 har de betydninger, som er anført i forbindelse med formlen I, 15 b) for forbindelser, hvori W er 3-pyridyl, eventuelt substitueret med lavalkyl, dehalogenerer en forbindelse med formlen lIX) y—c » hvori W" er 3-pyridyl, eventuelt substitueret med lavalk-20 yl, X er halogen, fortrinsvis chlor, R og R0 har de betydninger, som er anført i forbindelse med formlen I, og R^ har den betydning, som er anført i forbindelse med formlen 13 DK 172190 B1 I, og om nødvendigt omsætter det dannede produkt med formlen 5 med et reaktivt derivat af gruppen R2 ved hjælp af den efterfølgende fremgangsmåde c), c) kondenserer en forbindelse med formlen 4.
J \_CsN (XI) w-ch2 r o (der er en forbindelse med formlen I, hvori Ri og R2 er 10 hydrogen), hvori R, R0 og W har betydningerne som anført i forbindelse med formlen I, med et reaktivt funktionelt derivat af en gruppe Ri eller R2 (Ri eller R2 er ikke hydrogen) under basiske betingelser til opnåelse af en forbindelse med formlen I, hvori kun en af grupperne Ri og 15 R2 er hydrogen, eller tilsvarende kondenserer en således dannet forbindelse med formlen I med et reaktivt funktionelt derivat af en gruppe Ri eller R2 (Ri eller R2 er ikke hydrogen) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvori hverken Ri eller R2 er hydrogen, eller 20 kondenserer en forbindelse med formlen XI med et reaktivt bifunktionelt derivat af Ri og R2, der tilsammen er C(4-6)-ligekædet alkylen, lavalkylsubstitueret C(4-6)-ligekædet alkylen eller 1,2-phenylen-broleddet-C(2-4)-ligekædet alkylen, til opnåelse af en tilsvarende 25 forbindelse med formlen I eller d) i en forbindelse med formlen 14 DK 172190 B1 .1
/ S
•v #/ PR
{XI1) W—C o Λ2 hvori W, R, R0, Ri og R2 har de ovenfor angivne betydninger, og R5 er en gruppe eller et radikal, som kan om-5 dannes til cyanogruppen, omdanner R5 til cyano og/eller omdanner en forbindelse med formlen I til en anden forbindelse med formlen I og/eller omdanner en fri forbindelse til et salt og/eller omdanner et salt til en fri forbindelse eller til et andet salt og/eller adskiller 10 en blanding af isomerer eller racemater i de enkelte isomerer eller racemater og/eller adskiller et racemat i de optiske isomerer.
I udgangsforbindelser og intermediære forbindelser, som omdannes til forbindelserne ifølge opfindelsen på en måde, 15 der er beskrevet heri, er tilstedeværende funktionelle grupper, såsom carboxygrupper, aminogrupper (herunder ring-NH-) og hydroxygrupper, eventuelt beskyttet med sædvanlige beskyttelsesgrupper, der almindeligvis anvendes inden for præparativ organisk kemi. Beskyttede carboxy-, 20 amino- og hydroxygrupper er sådanne, som under milde betingelser kan omdannes til frie carboxy-, amino- og hydroxygrupper, uden at molekylærstrukturen ødelægges, eller uden at andre uønskede sidereaktioner finder sted. Formålet med indføringen af beskyttelsesgrupper er at beskyt-25 te funktionelle grupper mod uønskede reaktioner med reaktionskomponenter og under de avendte betingelser at udføre en ønsket kemisk omdannelse. Behovet for og valget af beskyttelsesgrupper til en bestemt reaktion er kendt og afhænger af naturen af den funktionelle gruppe, der skal 30 beskyttes (carboxygruppe, aminogruppe m.v.), strukturen og stabiliteten af molekylet som substituenten er en del af og reaktionsbetingelserne. Velkendte beskyttelsesgrupper, som opfylder disse betingelser, og deres indføring og fjernelse er beskrevet f.eks. i J.F.W. McOmie, "Protective 15 DK 172190 B1
Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York, 1973 og T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1984.
5 Hvad angår de ovennævnte proceser er et reaktivt funktionelt derivat af grupperne Ri og R2 de nævnte grupper substitueret med en afgangsgruppe, fortrinsvis med lavalkyl- eller aryl-sulfonyloxy, f.eks. mesyloxy eller toluensulfonyloxy, eller med halogen, f.eks. fluor, chlor, 10 brom eller iod. Tilsvarende er et reaktivt esterificeret derivat af en alkohol, f.eks. af en forbindeis med formlen VIII, den nævnte alkohol esterificeret i form af en afgangsgruppe, f.eks. lavalkyl- eller aryl-sulfonyloxy, såsom mesyloxy eller toluensulfonyloxy, eller halogen, 15 såsom chlor, brom eller iod.
Beskyttelsesgrupper for imidazolyl-nitrogenet er fortrinsvis tri-lavalkylsilyl, f.eks. trimethylsilyl, lavalkan-oyl, f.eks. acetyl, di-lavalkylcarbamoyl, såsom dimethyl-carbamoyl, eller triarylmethyl, f.eks. triphenylmethyl.
20 Kondensationen ifølge fremgangsmåde a) gennemføres ifølge N-alkyleringsmetoder, der er velkendte i teknikken, enten som sådan eller i nærværelse af en base, såsom triethyl-amin eler pyridin i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. dichlormethan, ved stuetemperatur eller i nærheden 25 af det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt.
Et N-beskyttet derivat med formlen VII anvendes især ved fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvori W er 1-imidazolyl eller lavalkyl—substitueret 1-imidazolyl. I tilfælde af beskyttet imidazolyl fremkommer alkylering ved 30 det andet ubeskyttede nitrogen, idet der først dannes en kvaternær forbindelse, som hensigtsmæssigt samtidigt gøres ubeskyttet in situ før isolering af produktet. Imidazol-og triazoludgangsamterialerne med formlen VII er enten kendte, eller de kan fremstilles ifølge kendte metoder.
16 DK 172190 B1
De nitril-substituerede udgangsmaterialer, der er reaktivt esterificerede derivater af carbinolerne med formlen VIII, er også enten kendte, eller de kan fremstilles f.eks. som 5 illustreret nedenfor og i eksemplerne heri. Eksempelvis kan de halogen-substituerede udgangsmaterialer hensigtsmæssigt fremstilles ved følgende reaktionstrin (tBu = tert-butyl) under anvendelse af kendte reaktionsbetingelser og illustreret i eksemplerne.
.t o \—CONH-tBu + Ri-C-Rz -> 10 , ,A\
Li o (XIII) (XIV)
•t A
• ^ 5·—CONH-tBu thionyl „ p —CeN
HnJA-\ chloride clJA-\ HO^C o Cl—C o *2 (XV) *2 (XVI)
Udgangsmaterialerne med formlen XIV er passende aldehyder eller ketoner, hvori og R2 svarer til relevante definitioner i formel I.
For forbindelser med formlen I, hvori R^ er hydrogen, og 15 R2 er cyanophenyl, kan intermedieatet svarende til formlen XV hensigtsmæssigt fremstilles ved omsætning af lithium-organometalreagenset med formlen XIII med ethylformiat (i stedet for en forbindelse med formlen XIV) i den ovenfor anførte reaktionssekvens.
20 Det skal endvidere fremhæves, at i det ovenfor anførte intermediet XIII, kan CONH-tBu-substituenten erstattes med cyano eller en hvilken som helst anden struktur, der er egnet til kondenseringen, og som er kendt for at kunnes 17 DK 172190 B1 omdannes til cyano. Sådanne strukturer er omfattet under fremgangsmåde d) (R5 i formlen XII).
Dehalogeneringen under fremgangsmåde b) til fremstilling 5 af forbindelserne med formlen I, hvori W er pyridyl eventuelt substitueret med lavalkyl, kan hensigtsmæssigt gennemføres med zink i eddikesyre. Andre egnede reagenser er tributyltinhydrid eller aluminiumamalgam.
Udgangshalogeniderne med formlen IX kan fremstilles af en 10 alkohol med et halogenerende reagens, f.eks. thionyl-chlorid, som beskrevet under fremgangsmåde a). Alkoholen kan fremstilles ved kondensering af en forbindelse med formlen XIII eller lignende med et passende aldehyd eller keton med formlen 0 15 W"-C-Ri (eller -R2) (XVII) hvori Ri og R2 svarer til relevante definitioner for Ri og R2 i formlen I, og W" er 3-pyridyl.
Kondensationen ifølge fremgangsmåde c) gennemføres ifølge almindelig kendte metoder til fjernelse f.eks. af en 20 halogen-afgangsgruppe, en lavalkyl- eller aryl-sulfonyl-oxyafgangsgruppe, f.eks. ved først at danne en carbanion i nærværelse af en stærk base, såsom lithiumdiisopropylamid, et alkalimetalhydrid, et alkalimetalalkoxid, såsom natrium-t-butoxid, eller en stærk basisk tertiær amin, 25 såsom 1,5-diazabicyclo[ 4.3.0 ]non-5-en (DBN), fortrinsvis i en indifferent atmosfære, f.eks. under en nitrogenatmosfære, og i et polært opløsningsmiddel, såsom dimethyl-formamid.
18 DK 172190 B1
For forbindelser med formlen I, hvori og/eller R2 er p-cyanophenyl, er et egnet reaktivt derivat p-fluorbenzo-nitril. For forbindelser, hvori R^ og R2 er (lavalkyl, 5 aryl eller aryl-lavalkyl)-thio, er egnede reaktive derivater disulfiderne, der svarer hertil, såsom diphenyl-disulfid eller dimethyldisulfid.
Fremgangsmåde d) gennemføres ifølge metoder, der er kendte til indføring af en nitrilgruppe.
10 En gruppe eller et radikal R5 i en forbindelse med formlen XII, som kan omdannes til CN-gruppen, er eksempelvis hydrogen, esterificeret hydroxy, f.eks. halogen, især chlor, brom eller iod, eller en sulfonyloxygruppe, f.eks. p-toluensulfonyloxy, benzensyulfonyloxy eller mesyloxy, en 15 sulfogruppe, aminogruppe, carboxy i form af et funktionelt derivat, f.eks. carbamoyl, lavalkylcarbamoyl, f.eks. t-butyl-carbamoyl, eller halogenformyl, f.eks. chlor-eller bromformyl, en formylgruppe, en formylgryuppe i form af et funktionelt derivat, f.eks. hydroxyiminomethyl, 20 eller en halogenmagnesiumgruppe, f.eks. iod-, brom- eller chlormagnesium.
Forbindelser med formlen I (eller II-VI) kan fremstilles eksempelvis ved udførelse af følgende omdannelser:
Omdannelsen af en forbindelse med formlen XII, hvori R5 er 25 hydrogen, til det tilsvarende nitril med formlen I gennemføres f.eks. ifølge kendte metoder, jf. C. Friedel, F.M. Crafts og P.Karrer ved omsætning med cyanogenchlorid (C1CN) eller cyanogenbromid' eller ifølge metoden, jf. J. Houben og W. Fisher, ved omsætning med eksempelvis tri-30 chloracetonitril. Hensigtsmæssigt anvendes standardkatalysatoren aluminiumchlorid ved disse reaktioner, og hydrogenchlorid eller hydrogenbromid frigives, som kan fjernes fra reaktionsblandingen efter tilsætning af en 19 DK 172190 B1 base, hensigtsmæssigt en amin, f.eks. triethylamin eller pyridin.
Omdannelsen af en forbindelse med formlen XII, hvori R5 er 5 halogen, f.eks. chlor, brom eller iod, til et tilsvarende nitril med formlen I gennemføres ved anvendelse af f.eks. et cyanidsalt, især natrium- eller kaliumcyanid, eller, især, kobber(I)cyanid. Foretrukne opløsningsmidler ved denne reaktion er pyridin, quinolin, dimethylformamid, 10 l-methyl-2-pyrrolidinon og hexamethylphosphortriamid. Der foretrækkes høje temperaturer, især tilbagesvalingstemperaturer af reaktionsblandingen.
Omdannelsen af en forbindelse med formlen XII, hvori R5 er en sulfonyloxygruppe, f.eks. p-toluensulfonyloxy, benzen-15 sulfonyloxy eller mesyloxy, til en nitril med formlen I gennemføres f.eks. ved omsætning med et alkalimetalcyanid, fortrinsvis natrium- eller kaliumcyanid. Der foretrækkes høje temperaturer, især reaktionsblandingens refluxtem-peratur.
20 Omdannelsen af en forbindelse med formlen XII, hvori R5 er amino, til en nitril med formlen I gennemføres over flere trin. Først dannes et diazoniumsalt, f.eks. ved reaktion af aminoforbindelsen med et alkalimetalnitrit, især kaliumnitrit. Diazoniumsaltet kan omsættes ved den velkend-25 te Sandmeyer-reaktion in situ f.eks. med cuprocyanid eller et cyanidkompleks, især kaliumcuproammoniumcyanid, eller med katalytiske mængder af friskfældet kobberpulver i nærværelse af et alaklimetalcyanid, f.eks. natrium- eller kaliumcyanid.
30 Omdannelsen af en forbindelse med formlen XII, hvori R5 er carboxy, til en nitril med formlen I kan gennemføres f.eks. ved omsætning med chlorsulfonylisocyanat i eksempelvis dimethylformamid ifølge metoden jf. R. Graf, Angew. Chem. 80, (1968).
20 DK 172190 B1
Omdannelsen af en forbindelse med formlen XII, hvori R5 er en carboxygruppe i form af et funktionelt derivat, f.eks. carbamoyl, lavalkylcarbamoyl, hensigtsmæssigt t-butyl-5 carbamoyl, til et nitril med formlen I kan gennemføres med et stærkt dehydrerende reagens, såsom phosphor- pentoxid, phosphorylchlorid, thionylchlorid, phosgen ellier oxalylchlorid. Dehydreringen gennemføres hen- sigtsmæssigt i nærværelse af en egnet base. Egnede baser er eksempelvis 10 en amin, f.eks. en tertiær amin, eksempel- vis tri-lavalkylamin, f.eks. trimethylamin, triethylamin eller ethyldiisopropylamin, eller N,N-di-lavalkylanilin, f.eks.
N,N-dimethylanilin, eller en cyclisk tertiær amin, f.eks. en N-lavalkyleret morpholin, f.eks. N-methylmorpho- lin, 15 eller den er eksempelvis en base af pyridintypen, f.eks. pyridin eller quinolin.
Omdannelsen af en forbindelse med formlen XII, hvori R5 er formyl, til en nitril med formlen I gennemføres f.eks. ved omdannelse af formylgruppen til et reaktivt funktionelt 20 derivat, f.eks. en hydroxyiminomethylgruppe, og omdannelse af denne gruppe til cyano med et dehydrerende reagens.
Et egnet dehydrerende reagens er et af de uorganiske dehydrerende reagenser, der er omtalt ovenfor, f.eks. phosphorpentachlorid, eller, især, anhydridet af en 25 organisk syre, f.eks. anhydridet af en lavalkancarboxyl-syre, f.eks. eddikesyreanhydrid. Omdannelsen af formylgruppen til hydroxyiminomethyl gennemføres ved omsætning af en forbindelse med formlen XII, hvori R5 er formyl, f.eks. med et syreadditionssalt af hydroxylamin, især 30 hydrochloridet.
En forbindelse med formlen XII, hvori R5 er formyl, kan også omdannes direkte til et tilsvarende nitril med formlen I, f.eks. ved omsætning med 0,N-bis(trifluor-acety1)-hydroxylamin i nærværelse af en base, f.eks.
35 pyridin, jf. metoden ifølge D.T. Mowry, Chem. Rev. 42, 251 (1948).
21 DK 172190 B1
Omdannelsen af en forbindelse med formlen XII, hvori R5 er en halogenmagnesiumgruppe, f.eks. iod-, brom- eller chlormagnesium, til et tilsvarende nitril med formlen I 5 gennemføres f.eks. ved omsætning af magnesiumhalogenidet med cyanogenhalogenid eller dicyanogen. "Grignard"-reagenset, hvori R5 er en halogenmagnesiumgruppe, fremstilles på sædvanlig måde, f.eks. ved omsætning af en forbindelse med formlen XII, hvori R5 er halogen, f.eks. chlor, brom 10 eller iod, med magnesium, eksempelvis i tør ether.
Forbindelserne ifølge opfindelsen, der er fremstillet ved de ovenfor anførte fremgangsmåder, kan omdannes til andre forbindelser ifølge opfindelsen med formlen I ifølge kendte metoder og som illustreret heri.
15 Forbindelser med formlen I, der er substitueret med f.eks. en acyloxygruppe, såsom lavalkanoyloxy eller aroyloxy, kan omdannes til forbindelser med formlen I substitueret med hydroxy ved hydrolyse med f.eks. vandig syre, såsom saltsyre, eller med vandig base, såsom lithium- eller natrium-20 hydroxid.
Omvendt kan omdannelsen af forbindelser med formlen I substitueret med hydroxy til forbindelser med formlen I substitueret med acyloxy, såsom alkanoyloxy eller aroyloxy, gennemføres ved kondensation med en tilsvarende 25 carboxylsyre eller et reaktivt funktionelt derivat deraf, jf. acyleringsmetoder (esterificering), der er velkendte inden for teknikken.
Omdannelsen af forbindelserne med formlen I substitueret med en etherificeret hydroxygruppe, f.eks. lavalkoxy, til 30 forbindelser med formlen I substitueret med en hydroxygruppe gennemføres ved kendte metoder, f.eks. med en mineralsyre, såsom hydrogeniodidsyre, eller, hensigtsmæssigt for forbindelser, hvori lavalkoxy er methoxy, med f.eks. borontribromid i methylchlorid eller med natrium- DK 172190 B1 22 eller lithiumdiphenylphosphid i tetrahydrofuran.
Forbindelserne med formlen I, hvori R^ og R2 er hydrogen, dvs. forbindelserne med formlen XI, kan omdannes til 5 forbindelserne med formlen I, hvori R^ og R2 tilsammen er lavalkyliden, mono- eller diaryl-lavalkyliden ved omsætning af de nævnte forbindelser med formlen XI med et passende aldehyd eller en passende keton ved tilstedeværelse af en stærk base, f.eks. lithiumdiisopropylamid, 10 og, om nødvendigt, behandling af de fremstillede alkoholer med et dehydrerende reagens, såsom thionylchlorid.
Endvidere omdannes forbindelser med formlen I, hvori mindst én af grupperne R^ og R2 er hydrogen, til andre forbindelser med formlen I som beskrevet ovenfor under 15 fremgangsmåde c).
Medmindre andet er anført gennemføres de ovenfor anførte reaktioner fortrinsvis i et indifferent, fortrinsvis vandfrit, opløsningsmiddel eller opløsningsmiddelblanding, f.eks. i et carboxylsyreamid, eksempelvis et formamid, 20 f.eks. dimethylformamid, en halogeneret hydrocarbon, f.eks. methylenchlorid eller chloroform, en keton, f.eks. acetone, en cyclisk ether, f.eks. tetrahydrofuran, en ester, f.eks. ethylacetat, eller et nitril, f.eks. aceto-nitril, eller i blandinger heraf eventuelt under sænket 25 eller hævet temperatur, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -50°C til ca. 150°C, fortrinsvis fra stuetemperatur til reaktionsblandingens kogetemperatur og eventuelt under indifferent gasatmosfære, .f.eks. nitrogenatmosfære, og fortrinsvis ved atmosfærisk tryk.
30 Opfindelsen omfatter tillige en hvilken som helst variant af de omhandlede fremgangsmetoder, ved hvilken en intermediær forbindelse, der er fremstillet på et hvilket som helst trin, anvendes som udgangsmateriale og gennemførelse af de manglende trin, eller hvori processen afbrydes på 23 DK 172190 B1 et hvilket som helst trin, eller hvori udgangsmaterialerne dannes under reaktionsbetingelserne, eller hvor reaktionskomponenterne anvendes i form af deres salte eller opti-5 ske rene antipoder. I et hvilket som helst tilfælde, hvor det er ønskeligt, gennemføres de ovennævnte fremgangsmåder efter forudgående egnet beskyttelse af enhver potentielt forstyrrende reaktiv funktionel gruppe, som illustreret ovenfor og i eksemplerne heri.
10 Hensigtsmæssigt anvendes de udgangsmaterialer ved de nævnte reaktioner, som fører til dannelsen af de forbindelser, der ovenfor er anført som foretrukne.
Afhængigt af valget af udgangsmaterialer og metoderne kan de hidtil ukendte forbindelser foreligge i form af en af 15 de mulige isomerer eller som blandinger heraf, f.eks. som rene geometriske isomerer (cis- eller trans-), som rene optiske isomerer (antipoder) eller som blandinger af optiske iomerer såsom racemater, eller som blandinger af geometriske iomerer.
20 Såfremt der opnås geometriske eller diastereomere blandinger af de ovenfor anførte forbindelser af interme-diaterne, kan disse adskilles til de enkelte racemiske eller optisk aktive isomerer ved i sig selv kendte metoder, f.eks. ved fraktioneret destillation, krystallisa-25 tion og/eller kromatografi.
De racemiske produkter eller basiske intermediater kan adskilles de optiske antipoder, f.eks. ved separering af diastereomere salte deraf, f.eks. ved fraktioneret krystallisation af d- eller l-(tartrat, dibenzoyltartrat, 30 mandelat eller camphersulfonat)-salte.
Ethvert surt intermediet eller produkt kan adskilles ved separering af f.eks. d- og l-(a-methylbenzylamin, cinchon-idin, cinchonin, quinin, ephedrin, dehydroabietylamin, 24 DK 172190 B1 brucin eller strychnin)-saltene af enhver forbindelse med en sur saltdannende gruppe.
Hensigtsmæssigt isoleres den mest aktive antipode af 5 forbindelserne ifølge opfindelsen.
Endelig opnås forbindelserne ifølge opfindelsen enten på fri form eller som et salt heraf. Enhver fremstillet base kan omdannes til et tilsvarende syreadditionssalt, hensigtsmæssigt ved anvendelse af en farmaceutisk acceptabel 10 syre eller ved en anionbyttermetode, eller et fremstillet salt kan omdannes til de tilsvarende frie baser, f.eks. ved anvendelse af en stærkere base, såsom et metal- eller ammonoumhydroxid, eller ethvert basisk salt, f.eks. et alkalimetalhydroxid eller -carbonat, eller ved en kation-15 byttermetode. Disse eller andre salte, f.eks. picraterne, kan også anvendes til rensning af de fremstillede baser, baserne omdannes til salte. I betragtning af det nære slægtskab mellem de frie forbindelser og forbindelserne i form af deres salte skal der i alle de tilfælde, hvor der 20 i denne beskrivelse refereres til en forbindelse tillige forstås et tilsvarende salt, såfremt et sådant er muligt eller passende under de givne omstændigheder.
Forbindelserne, herunder deres salte, kan også fremstilles i form af deres hydrater, eller de kan indeholde andre 25 opløsningsmidler, der er anvendt ved krystallisationen.
De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen er sådanne, der er egnede til enteral, såsom oral eller rektal, trans-dermal og parenteral administrering til pattedyr, herunder mennesker, som indeholder en effektiv mængde af en 30 farmakologisk aktiv forbindelse med formlen I eller II, III eller VI eller et farmakologisk acceptabelt salt heraf alene eller i forbindelse med en eller flere farmaceutisk acceptable bærere.
25 DK 172190 B1
De farmakologisk aktive forbindelser ifølge opfindelsen er nyttige til fremstilling af farmaceutiske præparater indeholdende en effektiv mængde heraf i forbindelse med eller 5 i blanding med strækkemidler eller bærestoffer egnede til enten entral eller parenteral applikation. Der foretrækkes tabletter og gelatinekapsler indeholdende den aktive komponent sammen med a) fyldemidler, f.eks. lactose, dextrose, saccharose, mannitil, sorbitol, cellulose og/eller 10 glycin, b) glittemidler, f.eks. siliciumdioxid, talkum, stearinsyre, dets magnesium- eller calciumsalte, og/eller polyethylenglycol, for tabletter tillige c) bindemidler, f.eks. magnesiumsluminiumsilicar, stivelsespasta, gelatine, traganth, methylcellulose, natriumcarboxymethylcel-15 lulose, og/eller polyvinylpyrrolidon, om ønsket d) sprængemidler, f.eks. stivelser, agar, alginsyre eller dens natriumsalt, eller luftudviklende blandinger, og/eller e) f.eks. absorbenter, farvestoffer, smagsstoffer og sødemidler. Injicerbare præparater er fortrinsvis 20 vandige, isotoniske opløsninger eller suspensioner, og suppositorier fremstilles hensigtsmæssigt at fedtemulsioner eller suspensioner. De nævnte sammensætninger kan være steriliserede og/eller indeholde tilsætningsstoffer, såsom konserveringsmidler, stabilisatorer, befugtnings- midler 25 eller emulgatorer, opløsningsfremmende stoffer, salte til regulering af det osmotiske tryk og/eller puf- fere. Præparaterne kan tillige indeholde andre terapeu- tisk værdifulde forbindelser. De nævnte præparater fremstilles jf. sædvanlige blande-, granulerings- eller over-30 trækningsmetoder og indeholder fortrinsvis fra 1 til 50% af den aktive komponent.
Doseringen af aktiv forbindelse, der skal administreres, afhænger af arten af det varmblodede dyr (pattedyr), kropsvægten, alderen og den individuelle tilstand samt af 35 administrationsformen. En enkeltdosis til et menneske eller pattedyr på ca. 50 til 70 kg kan indeholde mellem ca. 5 og 100 mg af den ative komponent.
26 DK 172190 B1
Egnede formuleringer til transdermal applikation omfatter en effektiv mængde af en forbindelse med formlen I eller II, III eller VI med en bærer. Hensigtsmæssige bærere 5 omfatter absorberbare farmaceutisk acceptable opløsningsmidler, der understøtter passagen gennem det pågældende individs hud. I reglen foreligger transdermale præparater i form af en pakning indeholdende et bagsidemateriale, et reservoir indeholdende forbindelsen, eventuelt med bærer, 10 eventuelt en hastighedskontrollerende barriere, der sikrer afgivelsen af forbindelsen til individets hud ved en kontrolleret og forud bestemt hastighed over et udstrakt tidsrum, samt midler til fastholdelse af formuleringen på huden.
15 Opfindelsen illustreres i de følgende eksempler. Såfremt intet andet er anført, gennemføres alle afdampninger under reduceret tryk, fortrinsvis mellem ca. 20 og 130 mbar. Strukturen af de endelige produkter, intermediaterne og udgangsmaterialerne bstemmes ved analytiske metoder, 20 f.eks. mikroanalyse og ved spektroskopiske karakteristika, feks. MS, IR og NMR. Der anvendes følgende forkortelser: HC1 = saltsyre, THF = tetrahydrofuran og DMF = dimethyl-formamid.
MS betyder massespektroskopi, og M/e angiver den molekyl-25 masse, som findes derved.
Eksempel 1.
a) En opløsning af a-brom-4-tolunitril (86,6 g) i dichlormethan (1000 ml) blandes med imidazol (68,0 g). Blandingen omrøres ved omgivelsernes temperatur i 15 timer 30 og fortyndes derpå med 1000 ml vand. Uopløst fast materiale fjernes ved filtrering, og den fraskilte organiske opløsning vaskes derpå gentagne gange med vand (5 x 200 ml) for at fjerne overskud af Imidazol, og tørres derefter med MgS04· Råproduktet, der opnås efter afdamp- 27 DK 172190 B1 ning af opløsningsmidlet, kan renses ved trituration med kold diethylether (200 ml) til opnåelse af 4-(1-imidazolylmethyl )-benzoni tril, smp. 99-101eC, HCl-salt, smp.
5 142-144eC.
På tilsvarende måde fremstilles: b) 2-(1-imidazolylmethyl)-benzonitril-hydrochlorid, smp.
176-177°C.
c) 4-(1-imidazolylmethyl)-l-naphthonitril-hydrochlorid, 10 smp. 210-212°C (sønderdeling).
Eksempel 2.
a) En suspension af kalium-tert-butoxid (61,6 g) i 500 ml DMF omrøres og afkøles til -10°C (is-saltbad), og der tilsættes en opløsning af 45,6 g 4-(1-imidazolylmethyl)-15 benzonitril i 250 ml DMF på en sådan måde, at reaktionstemperaturen forbliver under 0eC. Den fremstillede opløsning omrøres ved 0°C i 0,5 timer, og derpå tilsættes en opløsning af 38,3 g 4-fluorbenzonitril i 100 ml DMF, idet reaktionstemperaturen holdes under 5°C. Efter 0,75 20 timer neutraliseres reaktionsblandingen til pH 7 ved tilsætning af en tilstrækkelig mængde 3 N HC1, og hovedparten af opløsningsmidlet fjernes derpå under reduceret tryk. Remanensen fortyndes med 500 ml vand, og råproduktet ekstraheres i tre gange 200 ml ethylacetat. De 25 samlede ekstrakter ekstraheres derpå med 3 N HC1 (tre gange 150 ml), og efter vaskning af de sidste syreekstrakter med 100 ml ethylacetat indstilles opløsningen til basisk reaktion (pH 8) med 6 N ammoniumhydroxid, og produktet estraheres igen i ethylacetat (tre gange 150 30 ml). De samlede ekstrakter tørres (MgS04), affarves ved behandling med trækul, og blandingen afdampes derpå til opnåelse af råt 4-[a-(4-cyanophenyl)-1-imidazolylmethyl ]-benzonitril som en olie. Materialet opløses i 250 DK 172190 Bl 28 ml isopropanol, og den varme opløsning omrøres med 14,4 g ravsyre. Ved fortynding med diethylether (100 ml) og omrøring ved omgivelsernes temperatur udskilles 5 hemisuccinatsaltet. Saltet filtreres fra, vaskes med lidt kold isopropanol og lufttørres til opnåelse af 4-[a-(4-cyanophenyl)-l-imidazolylmethyl ]-benzonitril-hemisuccinat, smp.149-150°C. Hemifumaratsaltet har smp. 157-158eC.
På tilsvarende måde fremstilles: 10 b) 4-[ a-(2-cyanophenyl)-l-imidazolylmethyl ]-benzonitril, IR(CN) 2240 cm”l, M/e 384, HCl-salt (hygroskopisk), smp.
90eC (sønderdeling), c) 4-[ c*-(4-trif 1 uormethylphenyl)-l-imidazolylmethyl ]- benzonitril, IR(CN) 2232 cm-1, M/e 327, HCl-salt 15 (hygroskopisk), smp. 100°C (sønderdeling).
Eksempel 3.
En opløsning af 20,2 g 4-(or-chlor-4 '-cyanobenzyl)-benzonitril og 16,3 g imidazol i 130 ml DMF omrøres og opvarmes ved 160°C i 2 timer. Reaktionsblandingen afkøles, 20 fortyndes med 800 ml vand og ekstraheres i tre gange 150 ml ethylacetat. Den efterfølgende oparbejdning gennemføres på den måde, der er beskrevet i eksempel 2, til opnåelse af 4-[ a-(4-cyanophenyl)-1-imidazolylmethyl ]-benzonitril-hemisuccinat, smp. 148-150°C.
25 Udgangsmaterialet, 4-(or-chlor-4' -cyanobenzyl)-benzo nitril, fremstilles som følger:
En opløsning af 37,2 g N-tert-4-butyl-4-brombenzamid i 100 ml vandfrit THF omrøres under nitrogenatmosfære og afkøles til -60°C. En opløsning af N-butyllithium (125 ml, 2,4 M i 30 hexan, 0,300 mol) tilsættes derpå i løbet af 40 minutter, og den fremkomne suspension omrøres i yderligere 40 29 DK 172190 B1 minutter ved 60°C. En opløsning af 5,3 g ethylformiat i 50 ml vandfrit THF tilsættes derpå dråbevis i løbet af 10 minutter, og reaktionsblandingen omsættes ved -60°C i 2 5 timer. Reaktionen afbrydes derpå ved tilsætning af mættet vandig ammoniumchlorid (200 ml), man lader reaktionsblandingen nå stuetemperatur, hvorefter 300 ml diethylether tilsættes og lagene adskilles. Den etheriske opløsning vaskes med to gange 100 ml vand og 100 ml natriumchlo-10 ridopløsning og tørres (MgS04). Opløsningsmidlet afdampes, og remanensen tritureres med 150 ml diethylether til opnåelse af bis-(4-N-tert-butyl- carbamoylphenyl)methanol, smp. 200-202°C.
Bis-(4-Tert-butylcarbamoylphenyl)-methanol (17,6 g) 15 suspenderes i 140 ml thionylchlorid, og blandingen omrøres under tilbagesvaling i 6 timer. Opløsningsmidlet afdampes, og remanensen optages i 100 ml toluen, og opløsningsmidlet afdampes. Den sidstnævnte procedure gentages en gang mere til opnåelse af 4-(a-chlor-4'-cyanobenzyl)-benzonitril som 20 en olie, der anvendes direkte, NMR(CH methin) 3,85 ppm.
Eksempel 4.
9,4 g imidazol og 11,6 g 4-(a-chlor-4'-cyanobenzyl)-benzo-nitril blandes grundigt og opvarmes sammen i et oliebad ved 110-120eC i 15 timer. Reaktionsblandingen fortyndes 25 med 200 ml vand og ekstraheres med tre gange 75 ml ethylacetat. Den efterfølgende oparbejdning gennemføres, som beskrevet i eksempel 2, hvilket giver 4-[ a-(4-cyano-^ phenyl)-l-imidazolylmethyl ]-benzonitril. Råproduktet behandles med en ækvivalent mængde fumarsyre i varmt 30 isopropanol til opnåelse af 4-[ a-(4-cyanophenyl)-l-imidazolylmethyl ]-benzonitril-hemifumarat, smp. 156-157eC.
30 DK 172190 B1
Eksempel 5.
Følgende forbindelser fremstilles jf. metoderne, der er beskrevet i de foregående eksempler 3 og 4 ved anvendelse 5 af passende udgangsmaterialer.
a) 2-[ or-( 4-bromphenyl )-l-imidazolylmethyl ]-benzonitril, M/e 337, b) 4-[ or- (4-chlorphenyl) -1-imidazolylmethyl ]-benzonitril, M/e 293, hydrochlorid-salt, smp. 90°C (sønderdeling), 10 c) 4-[ or-(4-methoxyphenyl)-1-imidazolylmethyl ]-benzonitril, IR(CN) 2235 cm-1, M/e 289, hydrochlorid-salt (hygrosko pisk), smp. 90®C (sønderdeling), d) 4-[ or- (2-methoxyphenyl) -1-imidazolylmethyl ]-benzonitril, IR(CN) 2234 cm“l, M/e 289, hydrochlorid-salt (hygrosko- 15 pisk), smp. 95°C (sønderdeling), e) 4-[ or-(3-pyridyl )-l-imidazolylmethyl ]-benzonitril, IR(CN) 2237 cm-1, M/e 260, dihydrochlorid-salt (hygroskopisk), smp. 150°C, f) 4-[ a-(2-thienyl)-1-imidazolylmethyl ]-benzonitril,
20 IR(CN) 2237 cm-1, M/e 265, hydrochlorid-salt, smp. 65°C
(sønderdeling), g) 4-[a-(3-thienyl)-1-imidazolylmethyl)-benzonitril,
IR(CN) 2240 cm-1, M/e 265, hydrochlorid-salt, smp. 70°C
(sønderdeling), 31 DK 172190 B1 h) 4-( or-phenyl-l-imidazolylmethyl )-benzonitril, M/e 259, hydrochlorid-salt (hygroskopisk), smp. 90eC (sønderdeling), 5 i) 4-[ a-(4-tolyl)-l-imidazolylmethyl ]-benzonitril, M/e 273, hydrochlorid-salt (hygroskopisk), smp. 90®C (sønderdeling), j) 3-(α-phenyl-l-imidazolylmethyl)-benzonitril, M/e 259, hydrochlorid-salt (hygroskopisk), smp. 80eC (sønderde-10 ling).
Udgangsmaterialet til forbindelse b) fremstilles som følger:
En opløsning af n-butyllithium (20 ml 2,4 M reagens, 0,048 mol) i hexan sættes dråbevis under nitrogenatmosfære til 15 en opløsning af N-tert-butyl-4-brombenzamid (6,1 g, 0,024 mol) i 100 ml THF, som holdes ved -60°C, og derefter tilsættes dråbevis en opløsning af 4-chlorbenzaldehyd (5,1 g, 0,036 mol) i 50 ml THF. Reaktionsblandingen omrøres i 2 timer ved -60eC, og reaktionen afbrydes derpå ved tilsæt-20 ning af 30 ml mættet vandig ammoniumchlorid og 100 ml ether. De etheriske lag skilles fra, vaskes flere gange (tre gange 30 ml) med vandig natriumhydrogensulfit og til slut med natriumchloridopløsning, og blandingen tørres (MgS04). Afdampning af opløsningsmidlet giver (4-chlor-25 phenyl)-(4'-N-tert-butylcarbamoylphenyl)-methanol som en olie, NMR(CH methin) 4,30 ppm, som kan anvendes uden yderligere rensning.
Følgende carbinoler fremstilles på tilsvarende måde under anvendelse af et passende udgangsmateriale:
30 phenyl-(4'-N-tert-butylcarbamoylphenyl)-methanol, NMR(CH
methin) 4,27 ppm, (4-methoxyphenyl)-(4'-N-tert-butylcarbamoylphenyl)-methanol, NMR(CH methin) 4,23 ppm, 32 DK 172190 B1 (2-methoxyphenyl)-(4'-N-tert-butylcarbamoylphenyl)-methanol, NMR(CH methin) 4,00 ppm, (4-methylphenyl)-(4'-N-tert-butylcarbamoylphenyl)-methanol, 5 NMR(CH methin ) 4,23 ppm, (3-pyridyl)-(4 *-N-tert-butylcarbamoylphenyl)-methanol, NMR(CH methin) 4,20 ppm, (2-thienyl)-(4'-N-tert-butylcarbamoylphenyl)-methanol, NMR(CH mthin) 3,98 ppm, 10 (3-thienyl)-(4'-N-tert-butylcarbamoylphenyl)-methanol, NMR(CH mthin) 4,05 ppm, 3-(α-hydroxybenzyl)-benzonitril, NMR(CH methin) 4,20 ppm.
De passende udgangsmaterialer, cyanophenyl-substituerede chlorider, der svarer til de ovenfor anførte carbinoler, 15 fremstilles ved behandling med thionylchlorid som tidligere beskrevet i eksempel 3.
Eksempel 6♦
En opløsning af 4-[ a-(4-cyanophenyl)-l-imidazolyl- methyl ]-benzonitril (5,3 g) i 20 ml DMF sættes dråbevis 20 til en afkølet (is-bad) omrørt suspension af kalium-tert-butoxid (2,5 g) i 20 ml DMF. Blandingen omrøres i 30 minutter ved 0-5°C, og derefter tilsættes en opløsning af 3,5 g methyliodid i 10 ml DMF i løbet af 10 minutter. Efter omrøring ved 0-5eC i yderligere 15 minutter fortyn-25 des reaktionsblandingen med 200 ml vand og ekstraheres med tre gange 60 ml methylacetat. Den organiske opløsning vaskes med 50 ml vand og ekstraheres derpå med tre gange 30 ml 3 N HC1. Ekstrakterne indstilles til basisk reaktion (pH 8) med vandig natriumhydroxid, og produktet ekstrahe-30 res igen i to gange 50 ml ethylacetat. Ekstrakterne tørres ( MgS04) og inddampes til opnåelse af et fast materiale, som rekrystalliseres fra isopropanol til opnåelse af 4-[ a-(4-cyanophenyl)-a-methyl-l-imidazolylmethyl ]- 33 DK 172190 B1 benzonitril, smp. 184-186°C.
Eksempel 7.
a) En opløsning af 11,7 g bortribromid i 50 ml dichlor-5 methan sættes dråbevis i løbet af 30 minutter til en afkølet (is-bad) omrørt opløsning af 4-[a-(4-methoxy-phenyl-l-imidazolylmethyl ]-benzonitril (3,2 g) i 50 ml dichlormethan. Omsætningen gennemføres ved omgivelsernes temperatur i 15 timer, og derpå hældes blandingen i 100 ml 10 is og vand. Opløsningens pH-værdi justeres til 7 ved tilsætning af fast natriumhydrogencarbonat, og lagene separeres. Den organiske opløsning vaskes med vand, tørres med MgS04 og inddampes. Det tilbageblevne råprodukt tritu-reres med diethylether til opnåelse af 4-[ c*-( 4-hydroxyp-15 henyl)-l-imidazolylmethyl ]-benzonitril, smp. 196-198°C.
b) 4-[ or- (2-hydroxyphenyl )-l-imidazolylmethyl ]-benzonitril, sp. 230-235°C (sønderdeling) fremstilles på tilsvarende måde.
c) 4-[ a-(4-hydroxybenzyl)-l-imidazolylmethyl ]-benzonitril, 20 smp. 238-240°C, fremstilles også på tilsvarende måde.
Eksempel 8.
En opløsning indeholdende 2,1 g 2-[ a-(4-bromphenyl)-l-imidazolylmethyl ]-benzonitril og 10 ml hydrazinhydrat i 60 ml 95%'s ethanol blandes med 10% Pd-C-katalysator (0,5 g), 25 og blandingen omrøres ved tilbagesvaling i 2,5 timer. Katalysatoren filtreres fra, og opløsningsmidlet afdampes til opnåelse af en olie, som opløses i 20 ml 3 N HC1. Den sure oløsning ekstraheres med 10 ml ethylacetat, neutraliseres til pH 7 med vandig natriumhydroxidopløsning og 30 ekstraheres med tre gange 10 ml ethylacetat. Ekstrakterne tørres (MgS04) og inddampes til opnåelse af råproduktet, som renses yderligere ved flash-søjlekromatografi på kiselgel. Eluering med ethylacetat giver 2-[ a-phenyl- 34 DK 172190 B1 1-imidazolylmethyl ]-benzonitril, IR(CN): 2240 cm~l, M/e 259, hydrochlorid-salt, der smelter under sønderdeling.
Eksempel 9.
5 En opløsning indeholdende 19,6 g a-brom-4-tolunitril og 30,5 g 1,2,4-triazol i en blanding af 250 ml chloroform og 50 ml acetonitril omrøres under tilbagesvaling i 15 timer. Opløsningen afkøles og vaskes med 3% vandig natriumhydro-gencarbonatoplæsning (200 ml), og den organiske opløsning 10 tørres derpå med MgS04 og inddampes. Remaensen kromatogra-feres på 300 g kiselgel. Eluering med chloroform/isoprop-anol (10:1) giver 4-[1-(1,2,4-triazolyl)-methyl ]-benzo-nitril, som danner et hydrochlorid-salt med smp. 200-205°C, når det i opløsning i ethylacetat behandles med 15 etherisk HC1.
Yderligere eluering af silicagelsøjlen med chloroform/iso-propanol (3:2) giver 4-[1-(1,3,4-triazolyl)-methyl ]-benzonitril, som danner et hydrochlorid-salt med smp. 236-238°C.
20 Eksempel 10.
En opløsning indeholdende 11,0 g a-brom-4-tolunitril, 8,6 g 1-(dimethylcarbamoyl)-4-methylimidazol og 8,4 g natriumiodid i 75 ml acetonitril opvarmes og omrøres under tilbagesvaling i 15 timer. Blandingen afkøles til 0°C 25 (is-bad), og ammoniakgas bobles gennem opløsningen i 15 minutter. De flygtige bestandele afdampes derpå, og remanensen fordeles mellem 150 ml vand og 150 ml ethylacetat. Den organiske opløsning vaskes med to gange 50 ml vand og ekstraheres derpå med 3 N HCl. De samlede sure 30 ekstrakter indstilles til basisk reaktion (pH 9) med 6 N natriumhydroxidopløsning, og produktet ekstraheres i tre gange 50 ml ethylacetat. Efter tørring med MgS04 giver 35 DK 172190 B1 opløsningsmiddelafdampning råt 4-[l-(5-methylimidazolyl)-methyl ]-benzonitril, som danner et hydrochlorid-salt med smp. 203-205*0, når en opløsning heraf i acetone behandles 5 med etherisk HC1.
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde.
En opløsning indeholdende 16,4 g 4-methylimidazol, 30 g Ν,Ν-dimethylcarbamoylchlorid og 30 g triethylamin i 125 ml acetonitril omrøres under tilbagesvaling i 20 timer. Efter 10 afkøling fortyndes reaktionsblandingen med 1000 ml diethylether og filtreres derpå. Filtratet koncentreres, og remanensen destilleres under formindsket tryk.
1-(Dimethylcarbamoyl)-4-methylimidazol opnås som en farveløs væske med kp. 104-106*0 ved 0,47 mbar.
15 Eksempel 11.
a) En opløsning af n-butyllithium (25 ml 2,1 M reagens i hexan, 0,0525 mol) sættes dråbevis i en N2-atmosfære til en opløsning af 5,6 g diisopropylamin i 100 ml THF, som holdes ved 120*0. Denne kolde opløsning sættes derpå 20 dråbevis til en opløsning af 9,15 g 4-(1-imidazolyl-methyl )-benzonitril i 250 ml THF, som holdes ved -50*0 under tilsætningen og i 30 minutter derefter. Reaktionsblandingen afkøles derpå til -70*0 i 30 minutter og derpå uden ekstern afkøling i 10 timer. Reaktionen afbrydes ved 25 tilsætning af 300 ml vand og ekstraheres med tre gange 100 ml diethylether. De samlede etherekstrakter ekstraheres med tre gange 60 ml 3 N HC1„ og syreekstrakterne indstilles til basisk reaktion (pH 9) med 6 N natriumhydroxidopløsning. Råproduktet ekstraheres i tre gange 60 ml ether 30 og efter tørring med MgS04 og afdampning af opløsningsmidlet opnås 4-[l-(1-imidazolyl)ethyl ]- benzonitril. Råmaterialet opløses i acetone og behandles med etherisk HC1 til opnåelse af hydrochlorid-saltet, smp. 184-186*0.
36 DK 172190 B1 På tilsvarende fremstilles: b) 4-[ 2-(1-imidazolyl)-2-propyl ]-benzonitril-hydro- chlorid, smp. 219-221*0, 5 c) 4-(a-n-butyl-l-imidazolylmethyl)-benzonitril-oxalat, smp. 73-75°C, d) 4-(a-isopropyl-l-imidazolylmethyl)-benzonitril, smp. 94-95°C, e) 4-(a-benzyl-l-imidazolylmethyl)-benzonitril-hydro-10 chlorid, smp. 221-223*0, f) 4-[ a-(4-cyanobenzyl)-l-imidazolylmethyl ]-benzo-nitril, smp. 199-201*0.
Eksempel 12.
Lithiumsaltet af 10,0 g 4-(1-imidazolylmethyl)-benzonitril 15 fremstilles i 250 ml THF på den måde, der er beskrevet i eksempel 11. Opløsningen afkøles til -60*0, og der tilsættes fast paraformaldehyd (10,0 g, forud tørret i 15 timer i vakuum ved 60*0) på én gang. Reaktionsblandingen omrøres ved -60*0 i 1 time og derefter uden afkøling i 20 yderligere 15 timer. Reaktionen afbrydes med 200 ml vand og oparbejdes på måden, der er beskrevet i eksempel 11 til opnåelse af en blanding af 4-(a-hydroxymethyl-l-imidazol-ylmethyl)-benzonitril og· 4-(a-methylen-l-imidazolyl-methyl)-benzonitril, som kromatograferes på 250 g kisel-25 gel. Eluering med en blanding af methylenchlorid og iso-propanol (19:1) giver 4-(a-methylen-l-imidazolylmethyl)-benzonitril. Denne forbindelse danner et hydrochlorid-salt med smp. 195-197*0, når en opløsning heraf i acetone behandles med etherisk HC1.
37 DK 172190 B1
Eksempel 13.
a) Racemisk 4-[ l-(1-imidazolyl)ethyl ]-benzonitril (3,5 g) opvarmes i 50 ml varm acetone, og blandingen sættes til en 5 opløsning af 1,2 g 1-vinsyre i 300 ml varm acetone. Blandingen henstår natten over ved stuetemperatur, og vinsyresaltet opsamles. Materialet rekrystalliseres i 4 timer fra et minimalt rumfang vandfrit ethanol, og det fremkomne materiale omdannes til den fri base ved 10 opløsning i vand, indstilling til basisk reaktion (pH 9) med fortyndet natriumhydroxidopløsning og isolering af (-)-4-[ l-(1-imidazolyl)ethyl ]-benzonitril, som har en optisk rotation på [a]55 = -4,94®.
b) (+ )-4-[ l-(1-Imidazolyl)ethyl ]-benzonitril opnås på 15 tilsvarende måde ved anvendelse af d-vinsyre og har en optisk rotation på [a]55 = +4,89®.
Hver af de enantiomere danner et hydrochlorid-salt med smp. 190-191®C, når en opløsning i acetone behandles med etherisk HC1.
20 Eksempel 14.
En opløsning af 1,10 g kalium-tert-butoxid i 50 ml THF sættes dråbevis til en opløsning af 2,50 g 4-[ l-(1-imidazolyl )-4-chlorbutyl ]-benzonitril i THF ved 0®C (is-bad). Reaktionen gnnemføres ved 0®C i 30 minutter, og man lader 25 derpå blandingen opvarme til stuetemperatur i løbet af 3 timer. Reaktionen afbrydes· derpå med 100 ml vand, og blandingen ekstraheres derefter med 100 ml ethylacetat.
Den organiske ekstrakt ekstraheres med tre gange 30 ml 3 N HC1, og de samlede syreekstrakter indstilles til basisk 30 reaktion med 6 N natriumhydroxidopløsning. Råproduktet ekstraheres i tre gange 30 ml ethylacetat, og de samlede ekstrakter tørres med MgS04 og inddampes til opnåelse af 1-(4-cyanophenyl)-1-(1-imidazolyl)-cyclopentan som en 38 DK 172190 B1 olie. Forbindelsen opløses i acetone og behandles med etherisk HC1 til opnåelse af hydrochlorid-saltet, smp. 217-219°C.
5 Udgangsmaterialet, 4-[l-(1-imidazolyl)-4-chlorbutyl ]-ben-zonitril, fremstilles som følger:
Lithiumsaltet af 4-[ 1-imidazolylmethyl ]-benzonitril (3,7 g) fremstilles ved -50°C i 100 ml THF som beskrevet i eksempel 11, og den kolde opløsning sættes derpå dråbevis 10 til en opløsning af l-chlor-4-iodbutan (8,7 g) i 60 ml THF ved -60eC. Reaktionen opretholdes ved -60eC i 2 timer og stoppes derpå ved tilsætning af 150 ml vand. Produktet ekstraheres som beskrevet i eksempel 11, og chlorbutyl-intermediatet opnås som en olie. Methin-CH (triplet) 15 påvises ved 4,77 ppm i NMR-spektret. Materialet anvendes uden yderligere rensning.
Eksempel 15.
En opløsning af 4,5 g kalium-tert-butoxid i 125 ml THF sættes dråbevis i løbet af 1 time til en opløsning af 20 4-[ 1-imidazolylmethyl ]-benzonitril (3,66 g) og 3,50 g a,a'-dichlor-o-xylen i 100 ml THF, som opretholdet ved 0°C (is-bad). Reaktionsblandingen omrøres derefter i yderligere 1 time uden ekstern afkøling og afbrydes derpå med 20o ml vand og ekstraheres med 150 ml ethylacetat. De 25 organiske ekstrakter ekstraheres derefter med tre gange 80 ml 3 N HC1, og de sure ekstrakter Indstilles til basisk reaktion med 6 N natriumhydroxidopløsning, og råproduktet ekstraheres i tre gange 50 ml ethylacetat. Materialet, der opnås efter tørring med MgS04 og afdampning af opløs-30 ningsmiddel, kromatograferes på 100 g kiselgel. Eluering med ethylacetat giver krystallinsk 2-(4-cyanophenyl)-2-(1-imidazolyl)-indan, som rekrystalliseres fra isoprop-anol, smp. 150-152°C.
39 DK 172190 B1
Eksempel 16.
a) Lithiumsaltet af 4-[1-imidazolylmethyl ]-benzonitril (3,7 g) fremstilles ved -50°C i 100 ml THF på måde, der er 5 beskrevet i eksempel 11. Den kolde opløsning sættes derpå dråbevis til en opløsning af 6,5 g diphenyldisulfid i 100 ml THF ved -50°C. Reaktionsblandingen omrøres i 2 timer og afbrydes derefter ved tilsætning af 150 ml vand og oparbejdes som beskrevet i eksempel 11 til opnåelse af 10 4-[ cr-phenylthio- 1-imidazolylmethyl ]-benzonitril som en olie. Forbindelsen danner et hydrochloridsalt, smp. 159-162°C, når en opløsning af denne i ether behandles med etherisk HC1.
b) 4-[ a-Methylthio-l-imidazolylmethyl ]-benzonitril-15 hydrochlorid, smp. 137-140<>C fremstilles på tilsvarende måde.
Eksempel 17.
2,2-Bis-(4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-l-(l-imidazolyl)-l-(4-cyanophenyl)-ethan (10,2 g) opløses i 25 ml thi-20 onylchlorid, og opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 36 timer. Opløsningsmidlet afdampes, og remanensen kro-matograferes på 250 g kiselgel. Eluering med ethylacetat giver krystallinsk 2,2-bis-(4-methoxyphenyl)- l-(l-imid-azolyl)-1-(4-cyanophenyl)-ethylen. Forbindelsen har et 25 smp. på 174-176°C efter rekrystallisation fra isopropanol.
Udgangsmaterialet fremstilles som følger:
Lithiumsaltet af 4-(1-imidazolylmethyl)-benzonitril (5,5 g) fremstilles i 200 ml THF på måden, der er beskrevet i eksempel 11. Den kolde opløsning sættes dråbevis til en 30 opløsning af 7,5 g 4,4'-dimethoxybenzophenn i 100 ml THF ved -60°C. Reaktionen gennemføres i 4 timer ved -60eC og afbrydes derpå ved dråbevis tilsætning af eddikesyre (0,5 40 DK 172190 B1 ml) og derpå vand (200 ml). Efter opvarmning til stuetemperatur fortyndes blandingen med ether (200 ml).
Den adskilte organiske fase vaskes med tre gange 50 ml 5 vand og tørres med MgS04, og efter afdampning af opløsningsmidlerne kromatograferes remanensen på 200 g kiselgel. Eluering med ethylacetat giver 2,2-bis-(4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-l-(1-imidazolyl)-1-(4-cyano-phenyl)-ethan som et skum [ NMR (CH-methin) 4,15 ppm].
10 Eksempel 18.
Behandling af 2,2-bis-(4-methoxyphenyl)-1-(1-imidazolyl)-l-(4-cyanophenyl)-ethylen med bortribromid ved anvendelse af fremgangsmåden analog til den i eksempel 7 beskrevne giver 2,2-bis-(4-hydroxyphenyl)-1-(1-imidazolyl)-1-(4- 15 cyanophenyl)-ethylen-hydrobromid, smp. 178°C (sønderdeling) .
Eksempel 19.
a) 23 g zinkstøv sættes i portioner i løbet af 15 minutter til en opløsning af 4-(a-chlor-3-pyridylmethyl)-benzo-20 nitril-hydrochlorid (13,25 g) i en blanding af 110 ml eddikesyre og 5 ml vand. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 3 timer og filtreres derpå gennem et lag af "Celite"®. Filtratet koncentreres, og remanensen optages i 250 ml ether og vaskes med 3 N natriumhydroxidop-25 løsning (tre gange 100 ml) og natriumchloridopløsning. Efter tørring af den etheriske opløsning (vandfrit Na2S04), giver afdampning af opløsningsmidlet råt 4-(3-pyridylmethyl)-benzonitril. Forbindelsen danner et hydrochlorid-salt, smp. 155-157°C, når en opløsning af 30 denne i ethylacetat behandles med etherisk HC1.
Udgangsmaterialet fremstilles af (3-pyridyl)-(4'-N-tert-butylcarbamoylphenyl)-methanol ved behandling med thionylchlorid som beskrevet i eksempel 3.
41 DK 172190 B1 På tilsvarende måde fremstilles: b) 4-[ a-(3-pyridyl)-3'-pyridylmethylj-benzonitril, smp. 125-127°C, 5 c) 4-[ a-(4-pyridyl)-3'-pyridylmethyl ]-benzonitril-oxalat, smp. 172-174°C.
Eksempel 20.
a) 4-[ 1-(1,2,4-Triazolyl)methyl ]-benzonitril omsættes med kalium-tert-butoxid og 4-fluorbenzonitril jf. fremgangs- 10 måden i eksempel 2 til opnåelse af 4-[o;-(4-cyanophenyl)-1-(1,2,4-triazolyl)methyl ]-benzonitril, smp. 181-183"C.
b) 4-[ 1-(1,3,4-Triazolyl)methyl ]-benzonitril omsættes på tilsvarende måde med 4-fluorbenzonitril til opnåelse af 4-[ a-(4-cyanophenyl)-1-(1,3,4-triazolyl)methyl ]-benzo- 15 nitril, smp. 239-243°C.
Eksempel 21.
4-(3-Pyridylmethyl)-benzonitril omsættes med kalium-tert-butoxid og 4-fluorbenzonitril jf. fremgangsmåden i eksempel 2 til opnåelse af 4-[ cr-( 4-cyanophenyl )-3-pyridylmeth-20 yl ]-benzonitril-hydrochlorid, smp. 120-125°C (sønderdeling ).
Eksempel 22.
Til 48,0 liter acetone under nitrogen sættes 4,326 kg kaliumcarbonat, 0,26 kg kaliumiodid, 3,2 kg imidazol og 25 4,745 kg a-chlor-4-tolunitril. Blandingen omrøres ved 45°C
under nitrogen i 26 timer. Reaktionsblandingen afkøles og filtreres, og opløsningsmidlet afdampes ved reduceret tryk. Remanensen opløses igen i 40 liter methylenchlorid, vaskes med 40 liter vand og to gange med 2 liter vand. Den 30 organiske fase tørres med magnesiumsulfat og inddampes 42 DK 172190 B1 til opnåelse af råproduktet, som omrøres med 6,4 liter ether i 2 timer. Det faste stof filtreres, vaskes med 9 liter ether og tørres ved 40°C og 26,7 mbar i 27 timer til 5 opnåelse af 4-(1-imidazolyl- methyl)-benzonitril, forbindelsen fremstillet i eksempel 1.
Eksempel 23.
I portioner på ca. 500 g sættes 4,44 kg kalium-tert-but-oxid til 25 liter DMF, forud afkølet til -10°C, uden at 10 opløsningsmidlets temperatur overstiger ca. -4°C. Opløsningen afkøles igen -8°C, og en opløsnings af 3,3 kg 4-(1-imidazolylmethyl)-benzonitril i 12,5 liter DMF tilsættes i løbet af 3,3 timer. Hastigheden af tilsætningen justeres til opretholdelse af reaktionstempera-15 turen ved -7eC ± 2°C.
Opløsningen omrøres i 45 minutter, idet der afkøles til -11°C, og en opløsning af 2,18 kg 4-fluorbenzonitril i 5 liter DMF tilsættes i løbet af 3,5 timer. Reaktionstemperaturen opretholdes ved 3°C ± 4°C. Efter 1,25 timer 20 indstilles pH-værdien i reaktionsblandingen til 7 med 3,0 liter kone. HC1, reaktionsblandingen omrøres i yderligere 20 minutter og henstår natten over. Opløsningsmidlet fjernes ved destillation ved 10,7 mbar i 7 timer. Den fremkomne olie fordeles mellem 25 liter methylenchlorid og 25 35 liter vand. Lagene adskilles. Den vandige fase ekstraheres med 7 liter methylenchlorid, og de samlede organiske faser vaskes med 10 liter H2O og to gange med 1,1 liter 3 N HC1. De samlede sure lag vaskes med 7 liter methylenchlorid og sættes til en blanding af 10 kg is og 30 20 liter methylenchlorid. Opløsningen omrøres og indstilles til pH 11 med 2,8 liter kone. natriumhydroxidopløsning. Det vandige lag separeres fra og ekstraheres med 5 liter methylenchlorid. De samlede organiske faser vaskes md 10 liter vand og tørres over magnesiumsulfat.
35 Filtrering og afdampning ved 45°C og 10,7 mbar giver 43 DK 172190 B1 4-[ a-(4-cyanophenyl)-l-imidazolylmethyl ]-benzonitril som en olie, IR (CH2CI2) 2240 cm“l.
En opløsning af 9,23 kg af den ovennævnte fri base i 19,1 5 liter isopropanol behandles med 0,45 kg affarvningskul, og efter 15 minutter filtreres blandingen i en opløsning af 1,84 kg ravsyre i 31,4 liter isopropanol under omrøring ved 50°C. Opløsningen omrøres i 14 timer ved 50°C, hvorefter blandingen afkøles til stuetemperatur. Det frem-10 komne kystallinske, faste stof opsamles ved filtrering, vaskes med 8 liter isopropanol og 5 liter diethylether og tørres ved 90°C og 26,7 mbar i 28 timer til opnåelse af 4-[ a-(4-cyanophenyl)-l-imidazolylmethyl ]-benzonitril-hemisuccinat, smp. 149-150°C. Rekrystallisation fra 15 isopropanol/ether giver et produkt, der smelter ved 151-152eC.
Eksempel 24.
Fremstilling af 10.000 tabletter hver indeholdende 5 mg aktiv komponent: 20 S ammensætning: 4-[ a-(4-cyanophenyl)-l-imidazolylmethyl ]-benzonitril-hemisuccinat 50,00 g lactose 2535,00 g majsstivelse 125,00 g 25 polyethylenglycol 6000 150,00 g magnesiumstearat 40,00 g renset vand q.s.
Alle pulverne passeres gennem en sigte med åbninger på 0,6 mm. Derpå blandes det aktive stof, lactose, magnesium-30 stearat og halvdelen af stivelsen i et egnet blande-apparatur. Den anden halvdel af stivelsen suspenderes i 65 ml vand, og suspensionen sættes til den kogende opløsning af polyethylenglycolen i 260 ml vand. Den dannede pasta 44 DK 172190 B1 sættes til pulverne, som granuleres, om nødvendigt, med en yderligere mængde vand. Granulatet tørres natten over ved 35°C , sønderdeles på en sigte på åbninger på 1,2 mm og 5 komprimeres til tabletter ved anvendelse af konkave, tvedelte overdele.
Tilsvarende tabletter fremstilles indeholdende en af de andre forbindelser, der omtales og eksemplificeres heri.
Eksempel 25.
10 Fremstilling af 1000 kapsler hver indeholdende 10 mg aktiv komponent:
Sammensætning: 4-[ o;-(3-pyridyl )-l-imidazolylmethyl ]-benzo-nitril-dihydrochlorid 10,0 g 15 lactose 207,0 g modificeret stivelse 80,0 g magnesiumstearat 3,0 g
Fremstillingsmetode:
Alle pulverne passeres gennem en sigte med åbninger på 0,6 20 mm. Derpå anbringes det aktive stof i et egnet blande-apparatur, og der tilblandes først magnesiumstearat og derpå lactose og stivelse indtil homogenitet. Hårde gelatinekapsler nr. 2 fyldes hver med 300 mg af blandingen ved anvendelse af en kapselfyldningsmaskine.
25 Tilsvarende kapsler fremstilles indeholdende en af de andre forbindelser, der omtales og eksemplificeres heri.
45 DK 172190 B1
Eksempel 26.
10 ml 2 N svovlsyre sættes til en opløsning af 2,60 g (10 mmol) 4[a-(3-pyridyl)-l-imidazolylmethyl ]-benzonitril, 5 forbindelsen i eksempel 5e), i 100 ml ethanol, medens opløsningen omrøres og afkøles i et isbad. Der udfælder straks krystaller. Efter filtrering, vaskning med ethanol og tørring i højvakuum opnås 4-[ a-(3-pyridyl)-l-imid-azolylmethyl ]benzonitril-sulfat, smp. 238-240eC.

Claims (11)

46 DK 172190 B1 PATENTKRAV.
1. Anvendelse af forbindelser med den almene formel A hX-KT"' CD Κζ 5 hvori R og R0 uafhængigt af hinanden er hydrogen eller lavalkyl, eller R og R0 bundet til nabostillede carbon-atomer sammen med benzenringen, til hvilken de er bundet, danner en naphthalen- eller tetrahydro-naphthalenring, R^ og R2 uafhængigt af hinanden er hydrogen, lavalkyl, 10 (lavalkyl, aryl eller aryl-lavalkyl)-thio, lavalkenyl, aryl, aryl-lavalkyl, C(3-6)-cycloalkyl eller C(3-6)-cycloalkyl-lavalkyl, eller R2 udgør en binding, således at Ri og R2 sammen er lavalkyliden, mono- eller di-aryl-lavalkyliden, eller R^ og R2 danner en C(4-6)-ligekædet 15 alkylenbro, en lavalkylsubstitueret ligekædet alkylenbro eller en ortho-phenylen-broleddet-C(2-4)-ligekædet alkylenbro, således at de sammen med carbonatomet, der er bundet hertil, danner en tilsvarende usubstitueret, lavalkylsubstitueret eller benzo-kondenseret 5-, 6- eller 20 7-leddet ring, W er 1-imidazolyl, 1-(1,2,4 eller 1,3,4)-triazolyl eller 3-pyridyl, eller W er 1-imidazolyl, 1-(1,2,4 eller 1,3,4)-triazolyl eller 3-pyridyl substitueret med lavalkyl, hvor aryl i de ovenfor anførte definitioner betyder phenyl, som er usubstitueret eller 25 substitueret med en eller .to substituenter valgt blandt lavalkyl, lavalkoxy, hydroxy, lavalkanoyloxy, aroyloxy, lavalkoxycarbonyloxy, N,N-dilavalkylcarbamoyloxy, nitro, amino, halogen, trifluormethyl, cyano, carboxy, lavalk-oxycarbonyl, (phenyl, naphthyl, pyridyl, thienyl, indolyl 30 eller furyl)-lavalkoxycarbonyl, lavalkanoyloxylavalkoxy-carbonyl, 3-phthalidoxycarbonyl, carbamoyl, N-lavalkyl-carbamoyl, Ν,Ν-dilavalkylcarbamoyl, lavalkanoyl, aroyl, 47 DK 172190 B1 lavalkylsulfonyl, sulfamoyl, N-lavalkylsulfamoyl og Ν,Ν-dilavalkylsulfamoyl, 1- eller 2-naphthyl, som er usubstitueret eller substitueret med lavalkyl, lavalkoxy, 5 cyano eller halogen, en heterocyclisk aromatisk gruppe valgt blandt thienyl, indolyl, pyridyl og furyl, eller en sådan heterocyclisk aromatisk gruppe, som er monosubstitueret med lavalkyl, lavalkoxy, cyano eller halogen, aroyl i de ovenfor anførte definitioner betyder benzoyl, 10 som er usubstitueret eller substitueret med en eller to substituenter valgt blandt lavalkyl, lavalkoxy, halogen og trifluormethyl, thienoyl, pyrroloyl eller 2-, 3- eller 4-pyridylcarbonyl, og betegnelsen "lav" angiver grupper, som indeholder højst 7 carbonatomer, eller et farmaceutisk 15 acceptabelt salt deraf til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af østrogenbetingede sygdomme, som kan afhjælpes ved inhibering af aromataseaktiviteten.
2. Kemiske forbindelser, kendetegnet ved, at de har den almene formel A R1 i hvori W-C-gruppen befinder sig i para-stilling til cyano-*2 gruppen, og hvori R og R0 hver for sig er hydrogen eller lavalkyl, eller R og R0 bundet til nabostillede carbonato-25 mer sammen med benzenringen, til hvilken de er bundet, danner en naphthalen- eller tetrahydro-naphthalenring, R^ er hydrogen, R2 er hydrogen, lavalkyl, lavalkenyl, aryl, aryl-lavalkyl, C(3-6)-cycloalkyl eller C(3-6)-cycloalkyl-lavalkyl, eller R2 er en binding, således at R^ og R2 48 DK 172190 B1 sammen er lavalkyliden eller mono- eller di-aryl-lavalkyl-iden, eller og R2 danner en C(4-6)-ligekædet alkylen-bro, lavalkyl-substitueret ligekædet alkylenbro eller en 5 ortho-phenylen-broleddet-C(2-4)-ligekædet alkylenbro, således at de sammen med carbonatomet, hvortil de er bundet, danner en tilsvarende usubstitueret, lavalkyl-substitueret eller benzo-kondenseret 5-, 6- eller 7-leddet ring, W er 1-imidazolyl, 1-(1,2,4 eller l,3,4)-triazolyl 10 eller 3-pyridyl, eller W er 1-imidazolyl, 1-(1,2,4 eller l,3,4)-triazolyl eller 3-pyridyl substitueret med lav-alkyl, hvor aryl i de ovenfor anførte definitioner betyder phenyl, som er usubstitueret eller substitueret med en eller to substituenter valgt blandt lavalkyl, lavalk- oxy, 15 hydroxy, lavalkanoyloxy, aroyloxy, lavalkoxycarb- onyloxy, N,N-dilavalkylcarbamoyloxy, nitro, amino, halo- gen, trifluormethyl, cyano, carboxy, lavalkoxycarbonyl, (phenyl, naphthyl, pyridyl, thienyl, indolyl eller furyl)-lavalkoxycarbonyl, lavalkanoyloxylavalkoxy- 20 carbonyl, 3-phthalidoxycarbonyl, carbamoyl, N-lavalkyl-carbamoyl, N,N-dilavalkylcarbamoyl, lavalkanoyl, aroyl, lavalkylsulfonyl, sulfamoyl, N-lavalkylsulfamoyl og Ν,Ν-dilavalkylsulfamoyl, 1- eller 2-naphthyl, som er usubstitueret eller substitueret med lavalkyl, lavalkoxy, 25 cyano eller halogen, en heterocyclisk aromatisk gruppe valgt blandt thienyl, indolyl, pyridyl og furyl, eller en sådan heterocyclisk aromatisk gruppe, som er monosubstitueret med lavalkyl, lavalkoxy, cyano eller halogen, aroyl i de ovenfor anførte definitioner betyder benzoyl, 30 som er usubstitueret eller substitueret med en eller to substituenter valgt blandt lavalkyl, lavalkoxy, halogen og trifluormethyl, thienoyl, pyrroloyl eller 2-, 3- eller 4-pyridylcarbonyl, og betegnelsen "lav” angiver grupper, som indeholder højst 7 carbonatomer, og farmaceutisk 35 acceptable salte deraf. 49 DK 172190 B1
3. Forbindelser ifølge krav 2 med formlen I, kendetegnet ved, at R og R0 er hydrogen, eller R og R0 bundet til nabostillede carbonatomer sammen med benzenringen, til 5 hvilken de er bundet, danner en naphthalenring, R^ er hydrogen, R2 er„hydrogen, lavalkyl, aryl eller aryl-lav-alkyl, eller R2 er en binding, således at Rj. og R2 sammen er lavalkyliden eller di-aryl-lavalkyliden, eller R^ og R2 danner en C(4-6)-ligekædet alkylenbro eller er ortho-phen-10 ylen-broleddet-C(2-¾ )-ligekædet alkylenbro, således at de sammen med carbonatomet, hvortil de er bundet, danner en tilsvarende eventuelt benzo-kondenseret 5-, 6- eller 7- leddet ring, W er 1-imidazolyl, 1-(1,2,4 eller l,3,4)-tri-azolyl, 3-pyridyl eller 1-imidazolyl substitueret med 15 lavalkyl, hvor aryl i de ovenfor anførte definitioner er phenyl eller phenyl substitueret med lavalkyl, lavalkoxy, hydroxy, halogen, trifluormethyl eller cyano, thienyl eller pyridyl, og farmaceutisk acceptable salte heraf.
4. Forbindelser ifølge krav 2, kendetegnet ved, at de 20 har den almene formel (II> hvori Rl’ er hydrogen, R2’ er hydrogen, lavalkyl, phenyl, pyridyl, thienyl eller benzyl, eller R2* er phenyl eller benzyl, der hver er monosubstitueret på phenylringen med 25 cyano, lavalkyl, lavalkoxy, hydroxy, lavalkanoyloxy, ben-zoyloxy, nitro, halogen, trifluormethyl, lavalkanoyl, benzoyl, lavalkylsulfonyl, carbamoyl, N-mono- eller N,N-di-lavalkylcarbamoyl, sulfamoyl, N-mono- eller N,N-di-lav-alkylsulfamoyl, eller R2' er en binding, således at Rj_' og 30 R2' tilsammen er lavalkyliden, benzyliden eller diphenyl- methyliden, eller R^' og R2' tilsammen danner en C(4-6)-ligekædet alkylenbro, og R3 er hydrogen eller lavalkyl, 50 DK 172190 B1 og farmaceutisk acceptable salte deraf.
5. Forbindelser ifølge krav 2, kendetegnet ved, at de har formlen s (iii> hvori R2' er 3-pyridyl, p-cyanobenzyl eller p-cyanophenyl, og farmaceutisk acceptable salte heraf.
6. Forbindelser ifølge krav 2, kendetegnet ved, at de har den almene formel 10 (VI) K3 hvori Ri' er hydrogen, R2' er hydrogen, lavalkyl, phenyl, lavalkylthio, phenyl-lavalkylthio, phenylthio, pyridyl, thienyl eller benzyl, eller R2* er phenyl, phenyl-lavalkylthio, phenylthio eller benzyl, der hver er monosubsti-15 tueret på phenylringen med cyano, lavalkyl, lavalkoxy, hydroxy, lavalkanoyloxy, benzoyloxy, nitro, halogen, tri-fluormethyl, lavalkanoyl, benzoyl, lavalkylsulfonyl, carbamoyl, N-mono- eller N, N-di'-lavalkylcarbamoyl, sulfamoyl, N-mono- eller N,N-di-lavalkylsulfamoyl, eller R2' er en 20 binding, således at R^' og R2' tilsammen er lavalkyliden, benzyliden eller diphenylmethyliden, eller Ri' og R2' danner en C( 4-6 )^-ligekædet alkylenbro, og R3 er hydrogen eller lavalkyl, og farmaceutisk acceptable salte deraf. 51 DK 172190 B1
7. Forbindelser ifølge krav 2, kendetegnet ved, at de har formlen VI i krav 6, hvori R^' og R3 er hydrogen, og R2' er 3- eller 4-pyrldyl, p-cyanobenzyl eller p-cyano- 5 phenyl, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
8. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den er 4-[a-(3-pyridyl)-l-imidazolylmethyl ]-benzonitril, en stereoisomer eller en blanding af stereoisomerer deraf eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf.
9. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den er 4-[a-(4-cyanophenyl)-1-imidazolylmethyl ]-benzonitril eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf.
10. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den er 4-[a-(4-cyanophenyl)-1-(1,2,4-triazolyl)-methyl ]- 15 benzonitril eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
11. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at de indeholder en forbindelse ifølge ethvert af kravene 2-10.
DK117687A 1986-03-07 1987-03-06 Anvendelse af alfa-heterocyclisk substituerede tolunitriler og salte deraf til fremstilling af farmaceutiske præparater, nye forbindelser af denne klasse samt farmaceutisk præparat DK172190B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83748986 1986-03-07
US06/837,489 US4749713A (en) 1986-03-07 1986-03-07 Alpha-heterocycle substituted tolunitriles

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK117687D0 DK117687D0 (da) 1987-03-06
DK117687A DK117687A (da) 1987-09-08
DK172190B1 true DK172190B1 (da) 1997-12-22

Family

ID=25274596

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK117687A DK172190B1 (da) 1986-03-07 1987-03-06 Anvendelse af alfa-heterocyclisk substituerede tolunitriler og salte deraf til fremstilling af farmaceutiske præparater, nye forbindelser af denne klasse samt farmaceutisk præparat

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4749713A (da)
EP (1) EP0236940B3 (da)
JP (1) JPH0755930B2 (da)
KR (1) KR910000482B1 (da)
AT (1) ATE94873T1 (da)
BG (4) BG45701A3 (da)
CA (1) CA1316928C (da)
CY (1) CY1905A (da)
CZ (3) CZ279028B6 (da)
DD (1) DD264432A5 (da)
DE (2) DE3787480T2 (da)
DK (1) DK172190B1 (da)
DZ (1) DZ1055A1 (da)
ES (1) ES2059317T3 (da)
FI (1) FI91857C (da)
HK (1) HK50296A (da)
HU (1) HU202843B (da)
IE (1) IE61101B1 (da)
IL (1) IL81746A (da)
LU (1) LU90128I2 (da)
LV (1) LV5769B4 (da)
MA (1) MA20888A1 (da)
MC (1) MC1805A1 (da)
MT (1) MTP998B (da)
MX (1) MX5496A (da)
MY (1) MY102428A (da)
NL (1) NL970011I2 (da)
NO (2) NO170277C (da)
PH (1) PH24159A (da)
PL (2) PL152025B1 (da)
PT (1) PT84410B (da)
RO (2) RO101533B1 (da)
SK (3) SK279102B6 (da)
SU (3) SU1470184A3 (da)
TN (1) TNSN87033A1 (da)
ZA (1) ZA871637B (da)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5352795A (en) * 1986-03-07 1994-10-04 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US5112845A (en) * 1986-03-07 1992-05-12 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
GB8714013D0 (en) * 1987-06-16 1987-07-22 Ici Plc (substituted-aralkyl)heterocyclic compounds
DE3811574A1 (de) * 1988-03-31 1989-10-19 Schering Ag N-substituierte imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
ES2084687T3 (es) * 1989-07-14 1996-05-16 Ciba Geigy Ag Benzonitrilos substituidos.
DE3926365A1 (de) * 1989-08-04 1991-02-07 Schering Ag Cycloalkylenazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate, die diese enthalten sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
JP2602456B2 (ja) * 1990-04-12 1997-04-23 雪印乳業株式会社 子宮内膜症治療剤
EP0457716A1 (de) * 1990-04-20 1991-11-21 Ciba-Geigy Ag Naphthalinderivate
DE4039559A1 (de) * 1990-12-07 1992-06-11 Schering Ag Funktionalisierte vinylazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate die diese vinylazole enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
TW210334B (da) * 1990-12-12 1993-08-01 Ciba Geigy Ag
CH683151A5 (de) * 1991-04-24 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus.
DE4120107A1 (de) * 1991-06-14 1992-12-17 Schering Ag Bicyclisch substituierte vinylimidazole, -triazole und -tetrazole
RO114129B1 (ro) 1991-09-02 1999-01-29 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derivaţi aminici terţiari substituiţi cu triazolil
US5223539A (en) * 1991-11-22 1993-06-29 G. D. Searle & Co. N,n-di-alkyl(phenoxy)benzamide derivatives
AU5285593A (en) * 1992-10-21 1994-05-09 Sankyo Company Limited Azole compound
GB2273704B (en) * 1992-12-16 1997-01-22 Orion Yhtymae Oy Triazolyl diaryl selective aromatase inhibiting compounds
US5426196A (en) * 1993-12-22 1995-06-20 Glaxo Inc. Synthesis of diaryl methanes
JP2000504014A (ja) * 1996-01-30 2000-04-04 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル―タンパク質転移酵素の阻害剤
EP0877610A4 (en) * 1996-01-30 1999-09-15 Merck & Co Inc FARNESYL-PROTEIN TRANSFERASE INHIBITORS
AU715603B2 (en) * 1996-04-03 2000-02-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
CA2249615A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-09 Robert Gomez Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6063930A (en) * 1996-04-03 2000-05-16 Merck & Co., Inc. Substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
US6080870A (en) * 1996-04-03 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
BR0209647A (pt) 2001-05-16 2004-07-27 Novartis Ag Combinação que compreende n-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metil fenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina e um agente quimioterapêutico
AU2002366587A1 (en) * 2001-12-11 2003-06-23 Emory University Bis(cyanophenyl)methyl-triazole for use in prevention of breast cancer
GB0217636D0 (en) * 2002-07-30 2002-09-11 Novartis Ag Organic compounds
EP1534265B1 (en) * 2002-07-30 2006-11-22 Novartis AG Combination of an aromatase inhibitor with a bisphosphonate
JP2004196795A (ja) * 2002-12-16 2004-07-15 Wyeth 外部寄生虫駆除剤としてのｎ−フェニル−３−シクロプロピルピラゾール−４−カルボニトリル
AU2003282380A1 (en) * 2003-11-14 2004-06-06 ADIBHATLA, KALI,SATYA, Bhujanga,rao A method for the separation of the letrozole precursor 4-1-(1,2,4-triazolyl) methyl benzonitrile from its 1,3,4-triazolyl isomer
OA13336A (en) * 2003-12-15 2006-04-13 Theramex 1-N-phenyl-amino-1H-imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them.
JP2008516005A (ja) * 2005-07-06 2008-05-15 シコール インコーポレイティド レトロゾールの改良された調製方法
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
US20090082413A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched letrozole
JP2013525296A (ja) 2010-04-16 2013-06-20 ノバルティス アーゲー 内分泌療法抵抗性乳癌の処置
EP2609087A2 (en) 2010-08-27 2013-07-03 Generics [UK] Limited Pure intermediate
CA2845929C (en) 2011-09-08 2018-06-19 Novartis Ag Use of an aromatase inhibitor for the treatment of hypogonadism and related diseases
MX2014014831A (es) 2012-06-08 2015-02-12 Hoffmann La Roche Selectividad de mutante y combinaciones de un compuesto inhibidor de fosfoinositida 3 cinasa y agentes quimioterapeuticos para el tratamiento de cancer.
DK3033086T3 (da) 2013-08-14 2022-01-03 Novartis Ag Kombinationsterapi til behandling af cancer
AR104068A1 (es) 2015-03-26 2017-06-21 Hoffmann La Roche Combinaciones de un compuesto inhibidor de fosfoinosítido 3-cinasa y un compuesto inhibidor de cdk4/6 para el tratamiento del cáncer
GB201614179D0 (en) 2016-08-19 2016-10-05 Mereo Biopharma 2 Ltd Dosage regimen for the treatment of endometriosis
BR112021001233A2 (pt) 2018-07-23 2021-04-20 F. Hoffmann-La Roche Ag método para tratar câncer em um paciente, uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de gdc-0077 e quantidade terapeuticamente eficaz de gdc-0077
EP3863618A1 (en) 2018-10-08 2021-08-18 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating cancer with pi3k alpha inhibitors and metformin
BR112022010806A2 (pt) 2019-12-03 2022-08-23 Genentech Inc Métodos para tratar câncer de mama, para inibir o crescimento tumoral e para prevenir ou retardar o desenvolvimento de resistência de um câncer de mama
AU2021395248A1 (en) 2020-12-11 2023-07-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapies for treatment of her2 cancer

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3290281A (en) * 1963-07-18 1966-12-06 Weinstein Julius Photochromic nitrobenzylpyridines
US3397273A (en) * 1966-02-18 1968-08-13 Lilly Co Eli Controlling phytopathogenic fungi on plants with 3-pyridyl methane derivatives
GB1170188A (en) * 1967-09-15 1969-11-12 Bayer Ag N-trityl-imidazoles and salts and uses thereof
DE1670976B2 (de) * 1968-01-29 1976-07-22 N-trityl-imidazole
DE1908991B2 (de) * 1969-02-22 1977-05-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Alpha, alpha-disubstituierte n- benzylimidazole und deren salze
BR6915465D0 (pt) * 1969-03-07 1973-01-04 Bayer Ag Processo para preparar n-benzimidazois substituidos na posicao alfa por heterociclos penta-membrados com atividade antimicotica
DE2007794A1 (de) * 1970-02-20 1971-09-02 Farbenfabriken Bayer Aktiengesell schaft, 5090 Leverkusen Fungizide Mittel
DE2009020C3 (de) * 1970-02-26 1979-09-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von N-(l,l,l-trisubstituierten)-Methylazolen
US3764690A (en) * 1972-03-03 1973-10-09 Bayer Ag Substituted n-benzylimidazoles as antimycotic agents
US3927017A (en) * 1974-06-27 1975-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv 1-({62 -Aryl-{62 -R-ethyl)imidazoles
DE2628152C2 (de) * 1976-06-23 1985-03-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide und nematizide Mittel
DE2732531A1 (de) * 1977-07-19 1979-02-01 Hoechst Ag Imidazolcarbonsaeuren und deren derivate
DE2735314A1 (de) * 1977-08-05 1979-02-22 Basf Ag Alpha-azolylsulfide und deren derivate
US4431815A (en) * 1977-08-26 1984-02-14 Burroughs Wellcome Co. 1-[3-(2,4-Dichlorophenyl)propyl]imidazole and salts thereof
DE2862340D1 (en) * 1978-02-01 1983-11-24 Wellcome Found Imidazole derivatives and salts thereof, their synthesis, and pharmaceutical formulations thereof
DE2808086A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Substituierte diphenyl-imidazolyl- methane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2821829A1 (de) * 1978-05-19 1979-11-22 Basf Ag Mittel zur regulierung des pflanzenwachstums
JPS55313A (en) * 1978-06-13 1980-01-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd Imidazole derivative
DE2847441A1 (de) 1978-11-02 1980-05-22 Basf Ag Imidazol-kupferkomplexverbindungen
DK157860C (da) * 1979-06-07 1990-07-30 Shionogi & Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylimidazolderivater samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US4281141A (en) * 1980-05-30 1981-07-28 Eli Lilly And Company 3-(Imidazol-4-yl)-2-phenylpropanenitriles
US4617307A (en) * 1984-06-20 1986-10-14 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors
US4562199A (en) * 1983-08-11 1985-12-31 Thorogood Peter B Imidazole derivatives, compositions and use
EP0149976A3 (de) * 1983-12-30 1986-12-10 Ciba-Geigy Ag Substituierte Imidazole
US4766140A (en) * 1984-06-18 1988-08-23 Eli Lilly And Company Method of inhibiting aromatase
US4801594A (en) * 1984-06-18 1989-01-31 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors
US4605661A (en) * 1984-06-18 1986-08-12 Eli Lilly And Company Aromastase inhibiting α,α-diarylimidazole-4(5)-propionitriles, α,α-diarylimidazole-4(5)-propionamides, and 4(5)-(2,2-diarylethyl)imidazoles
US4755526A (en) * 1984-06-18 1988-07-05 Eli Lilly And Company Method of inhibiting aromatase
US4602025A (en) * 1984-06-18 1986-07-22 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
RO101532B1 (en) 1992-11-03
PL264460A1 (en) 1988-07-21
LV5769A4 (lv) 1996-12-20
CA1316928C (en) 1993-04-27
CS8707368A2 (en) 1991-02-12
NO870937L (no) 1987-09-08
NO170277B (no) 1992-06-22
NL970011I2 (nl) 1997-09-01
FI91857C (fi) 1994-08-25
IE870575L (en) 1987-09-07
CS8701512A2 (en) 1991-02-12
BG46598A3 (en) 1990-01-15
EP0236940B3 (en) 2011-03-23
HK50296A (en) 1996-03-29
MC1805A1 (fr) 1987-12-22
IE61101B1 (en) 1994-10-05
KR910000482B1 (ko) 1991-01-25
MA20888A1 (fr) 1987-10-01
FI870903A0 (fi) 1987-03-02
AU604011B2 (en) 1990-12-06
BG45700A3 (en) 1989-07-14
SK151287A3 (en) 1998-06-03
RO101533B1 (en) 1992-06-25
CY1905A (en) 1987-03-05
DE3787480D1 (de) 1993-10-28
EP0236940A3 (en) 1989-10-18
JPS62212369A (ja) 1987-09-18
PT84410A (en) 1987-04-01
DK117687A (da) 1987-09-08
US4749713A (en) 1988-06-07
ES2059317T3 (es) 1994-11-16
NL970011I1 (nl) 1997-05-01
CZ279028B6 (en) 1994-11-16
BG61204B2 (bg) 1997-02-28
MY102428A (en) 1992-06-30
EP0236940A2 (en) 1987-09-16
PL152025B1 (en) 1990-10-31
ZA871637B (en) 1987-10-28
CZ279026B6 (en) 1994-11-16
IL81746A0 (en) 1987-10-20
IL81746A (en) 1992-02-16
DK117687D0 (da) 1987-03-06
ATE94873T1 (de) 1993-10-15
HU202843B (en) 1991-04-29
HUT43822A (en) 1987-12-28
MX5496A (es) 1993-12-01
AU6976887A (en) 1987-09-10
DD264432A5 (de) 1989-02-01
SK736887A3 (en) 1998-06-03
DZ1055A1 (fr) 2004-09-13
CZ279027B6 (en) 1994-11-16
EP0236940B1 (en) 1993-09-22
DE19775016I2 (de) 2002-02-21
NO170277C (no) 1992-09-30
TNSN87033A1 (fr) 1990-01-01
MTP998B (en) 1987-08-21
SU1577695A3 (ru) 1990-07-07
PT84410B (pt) 1989-10-04
DE3787480T2 (de) 1994-02-24
LV5769B4 (lv) 1997-04-20
LU90128I2 (fr) 1997-10-06
JPH0755930B2 (ja) 1995-06-14
SK279101B6 (sk) 1998-06-03
NO1998010I1 (no) 1998-03-04
SU1549478A3 (ru) 1990-03-07
SK736787A3 (en) 1998-06-03
CS8707367A2 (en) 1991-02-12
PH24159A (en) 1990-03-22
SK279103B6 (sk) 1998-06-03
PL151490B1 (en) 1990-09-28
BG45701A3 (en) 1989-07-14
NO870937D0 (no) 1987-03-06
SU1470184A3 (ru) 1989-03-30
KR870008851A (ko) 1987-10-21
SK279102B6 (sk) 1998-06-03
FI91857B (fi) 1994-05-13
FI870903A (fi) 1987-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK172190B1 (da) Anvendelse af alfa-heterocyclisk substituerede tolunitriler og salte deraf til fremstilling af farmaceutiske præparater, nye forbindelser af denne klasse samt farmaceutisk præparat
US4978672A (en) Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles
KR100212111B1 (ko) 이미다졸, 트리아졸 및 테트라졸 유도체, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US4937250A (en) Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US5510362A (en) Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
AU680856B2 (en) Benzocycloheptenes, benzoxepines and benzothiepines
CZ287545B6 (en) Benzimidazole derivatives, pharmaceutical preparation in which they are comprised and their use
NO841106L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av kondenserte imidazolderivater
US5352795A (en) Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
IL90102A (en) Polycyclic compressed compounds, methods for their preparation and antagonistic preparations for FAP antihistamines, and / or anti-inflammatory containing them
AU2006224336A1 (en) Arylsulfonyl benzyl ethers as 5-HT2A antagonists
US5071861A (en) Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
AU636620B2 (en) Certain (arylsulfonamido- and pyridyl- or imidazolyl-)- substituted carboxylic acids and derivatives thereof
US5981529A (en) Substituted indolylpropyl-piperazine derivatives as 5-HT1D α agonists
US5607957A (en) Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
US5112845A (en) Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US6380396B1 (en) Quaternary ammonium compounds
AU707750B2 (en) Substituted 1-indolylpropyl-4-phenethylpiperazine derivatives
US5998416A (en) Piperazine, piperidine and tetrahydropyridine derivatives as 5-HT receptor agonists
EP0233015B1 (en) 1,4-Dihydropyridines
JP2008247781A (ja) 新規な縮合ピラゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired