SK279101B6 - Spôsob výroby tolunitrilov substituovaných heteroc - Google Patents

Spôsob výroby tolunitrilov substituovaných heteroc Download PDF

Info

Publication number
SK279101B6
SK279101B6 SK1512-87A SK151287A SK279101B6 SK 279101 B6 SK279101 B6 SK 279101B6 SK 151287 A SK151287 A SK 151287A SK 279101 B6 SK279101 B6 SK 279101B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compounds
group
compound
benzonitrile
Prior art date
Application number
SK1512-87A
Other languages
English (en)
Other versions
SK151287A3 (en
Inventor
Robert M. Bowman
Ronald E. Steele
Leslie J. Browne
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25274596&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK279101(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK151287A3 publication Critical patent/SK151287A3/sk
Publication of SK279101B6 publication Critical patent/SK279101B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu výroby tolunitrilov, ktoré sú v polohe a substituované heterocyklickým zvyškom. Vyrábané zlúčeniny majú cenné farmakologické vlastnosti a môžu sa používať ako liečivá.
Doterajší stav techniky
Americký patent US 4226878 uvádza kyánfenylové zlúčeniny používané ako inhibítory syntetázy tromboxánu. Ich štruktúra sa líši od zlúčenín všeobecného vzorca (I) v tom, že obsahujú odlišný bočný reťazec ako substituent centrálnej kyánfenylovej skupiny. Európsky patent EP 0003796 opisuje protipliesňové zlúčeniny, v žiadnom príklade však neopisuje deriváty kyánfenolu všeobecného vzorca (I). Americký patent US 3711487 opisuje antimykotické zlúčeniny, ktoré sa líšia od zlúčenín všeobecného vzorca (I) v tom, že na p-kyán-substituovanom fenyle obsahujú navyše jeden atóm halogénu. V americkom patente US 4140782 sú opísané zlúčeniny s toxicitou proti baktériám a hubám, nemecký patent DE 2009020 opisuje fungicídne a herbicídne zlúčeniny a zlúčeniny regulujúce rast rastlín. Žiadna z nich nie je obsiahnutá v predloženej definícii zlúčenín všeobecného vzorca (1), v ktorej odkazoch nie je uvedený žiaden príklad zlúčeniny, kde R1 je vodík alebo metyl. V nemeckom patente DE 2009020 sa uvádza jedna kyánfenylová zlúčenina, v ktorej R1 je fenyl. Napokon, nemecké patentové spisy DE 2735314 a DE 2821829 opisujú zlúčeniny s fungicídnou aktivitou alebo použitím pri regulácii rastu rastlín. Je uvedený jeden príklad zlúčeniny so substituentom terc.-butyltio zodpovedajúcim substituentu R2 predloženého vynálezu, ale nie sú uvedené žiadne príklady zlúčenín, ktoré opisuje predložený vynález. Žiaden z týchto odkazov nenaznačuje, že zlúčeniny opísané v preloženom vynáleze by mohli byť výhodné ako inhibítory aromatázy.
Podstata vynálezu
Bolo zistené, že tolunitrily substituované heterocyklickým zvyškom všeobecného vzorca (I)
v ktorom
R a R° znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka alebo
R a R°, ktoré sú umiestnené na susediacich atómoch uhlíka, tvoria spoločne s benzínovým kruhom, na ktorý sú viazané, naftalénový kruh,
R2znamcná atóm vodíka, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná kyanoskupinou, atómom halogénu, alkoxytioskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu alebo trifluórmetylovou skupinou, ďalej znamená pyridylovú skupinu alebo tienylovú skupinu a
W znamená l-imidazolylovú skupinu, 1-(1,2,4 alebo 1,3,4) triazolylovú skupinu alebo l-imidazolylovú skupinu, ktorá je substituovaná nižšou alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, ako i farmakologicky použiteľné soli týchto zlúčenín alebo ich optické izoméry majú cenné farmakologické vlastnosti a môžu sa používať ako liečivá.
Zlúčeniny vyrábané podľa tohto vynálezu, ktoré obsahujú asymetrický atóm uhlíka, sa vyskytujú ako racemáty a ich R- a S-enantioméry. Predložený vynález zahŕňa spôsob prípravy týchto foriem, t. j. diastereoizomérov a ich zmesí, ak sú prítomné dva alebo je prítomných viac centier asymetrie, rovnako ako geometrické izoméry, napríklad cis- a trans-izoméry, ak je v molekule prítomná dvojitá väzba.
Ak nie je uvedené inak, platia pre tu používané všeobecné definície nasledujúce významy:
Alkylová skupina obsahuje hlavne 1 až 4 atómy uhlíka a predstavuje ju napríklad ctylová skupina, propylová skupina, butylová skupina alebo výhodne metylovú skupina.
Alkoxyskupina obsahuje taktiež 1 až 4 atómy uhlíka a predstavuje ju napríklad metoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina alebo výhodne etoxyskupina.
Halogénom je hlavne atóm chlóru, ale môže ním byť taktiež atóm brómu, fluóru alebo jódu.
Tienylovou skupinou je 2- alebo 3-tienylová skupina, predovšetkým 2-tienylová skupina.
Pyridylovou skupinou je 2-, 3- alebo 4-pyridylová skupina, predovšetkým 3- alebo 4-pyridylová skupina, výhodne 3-pyridylová skupina.
Farmaceutický použiteľnými soľami sú adičné soli so zvyčajnými kyselinami, napríklad s minerálnymi kyselinami, ako s chlorovodíkovou kyselinou, sírovou kyselinou alebo fosforečnou kyselinou, alebo s organickými kyselinami. napríklad s alifatickými alebo aromatickými karboxylovými alebo sulfónovými kyselinami, napríklad s octovou kyselinou, propiónovou kyselinou, jantárovou kyselinou, glykolovou kyselinou, mliečnou kyselinou, jablčnou kyselinou, vínnou kyselinou, citrónovou kyselinou, askorbovou kyselinou, maleínovou kyselinou, fumárovou kyselinou, hydroxymaleínovou kyselinou, pyrohroznovou kyselinou, fenyloctovou kyselinou, benzoovou kyselinou, 4-aminobenzoovou kyselinou, antranilovou kyselinou, 4-hydroxybenzoovou kyselinou, salicylovou kyselinou, 4-aminosalicylovou kyselinou, pamoovou kyselinou, glukónovou kyselinou, nikotínovou kyselinou, metánsulfónovou kyselinou, etánsulfónovou kyselinou, halogénbenzénsulfónovou kyselinou, toluénsulfónovou kyselinou, naftalénsulfónovou kyselinou, sulfanilovou kyselinou alebo s cyklohexylsulfámovou kyselinou ako i s aminokyselinami, ako napríklad s arginínom a lyzínom. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), vyrábané podľa tohto vynálezu, ktoré obsahujú kyslé zvyšky, ako napríklad voľnú karboxyskupinu, môžu taktiež tvoriť farmaceutický použiteľné soli s kovmi alebo amóniové soli, ako sú soli s alkalickými kovmi alebo soli s kovmi alkalických zemín, napríklad soli sodné, draselné, horečnaté alebo vápenaté, ako i amóniové soli, ktoré sa tvoria s amoniakom alebo s vhodnými organickými aminmi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vyrábané podľa tohoto vynálezu majú cenné farmakologické vlastnosti. Tak napríklad sa tieto zlúčeniny dajú použiť ako inhibítory aktivity aromatázy a inhibítory biosyntézy estrogénu u cicavcov a na liečenie týchto citlivých stavov. Tieto zlúčeniny inhibujú metabolickú premenu androgénov na estrogény u cicavcov. Preto sa zlúčeniny podľa vynálezu dajú použiť napríklad na liečenie gynekomastie, t. j. zväčšenia mužskej prsnej žľazy v dôsledku hormonálnych vplyvov, inhibovaním aromatizácie steroidov u samčích jedincov trpiacich precitlivelosťou na tento stav. Okrem toho sa zlúčeniny vyrábané podľa predloženého vynálezu dajú použiť napríklad pri liečení chorôb závislých od estrogénu u samičích exemplárov cicavcov, napríklad pri liečení rakoviny prsníka žien, závislej od estrogénu, predovšetkým u žien v období po skončení prechodu, zabrzdením biosyntézy estrogénu.
Tieto účinky sa dajú demonštrovať pokusmi in vitro alebo pokusmi na zvieratách in vivo, výhodne pri použití cicavcov, ako napríklad morčiat, myší, krýs, mačiek, psov alebo opíc. Aplikovaná dávka sa môže pohybovať v rozmedzí medzi asi 0,001 a 30 mg/kg, predovšetkým medzi asi 0,001 a 5 mg/kg.
Inhibičný účinok zlúčenín vyrábaných podľa predloženého vynálezu na aktivitu aromatázy in vitro sa dá preukázať nasledujúcim spôsobom: z ľudskej placenty sa pripravia mikrozomálne frakcie metódou, ktorá v podstate zodpovedá metóde opísanej Thompsonom a Siiterim, J. Biol. Chem. 249. 5364, (1974). Takto získaný mikrozomálny prípravok sa lyofilizuje a skladuje pri teplote -40 °C. Pokus sa v podstate uskutočňuje tak, ako opisujú Thompson a Siiteri. Hodnoty lC5o sa dajú zistiť graficky ako koncentrácia testovanej zlúčeniny, pri ktorej je znížená aromatizácia androstendiónov na estróny o 50 % kontrolnej hodnoty. Zlúčeniny vyrábané podľa tohto vynálezu sú účinné pri koncentrácii okolo 10'9M alebo vyššej.
Inhibičný účinok zlúčenín vyrábaných podľa tohoto vynálezu na aktivitu aromatázy in vivo sa dá demonštrovať napríklad meraním inhibície syntézy estrogénu u krýs. Inhibícia syntézy estrogénu, udávajúca inhibíciu aromatázy, sa vypočíta z obsahu estrogénu vo vaječníku ošetrovaných zvierat a z porovnania s kontrolnými zvieratami. Zlúčeniny vyrábané podľa predloženého vynálezu inhibujú syntézu estrogénu v dávke asi 3 pg/kg p.o. alebo vyššej u samičích exemlárov krysy.
Inhibícia aktivity aromatázy in vivo sa môže taktiež určiť napríklad nasledujúcim spôsobom:
Nedospelým samiciam krysy sa jedenkrát denne počas 4 dni podáva androstendión (30 mg/kg) subkutánne a to samotný a spoločne s inhibitorom aromatázy (orálne alebo subkutánne) pri súčasnom sledovaní pokusných zvierat. Po štvrtej aplikácii sa krysy usmrtia a ich maternica sa vyberie a stanoví sa jej hmotnosť. Inhibícia aromatázy sa dá zistiť stanovením rozsahu hypertrofie maternice v dôsledku samotného androstendiónu a potlačením tohto javu súčasným podávaním inhibítora aromatázy.
Tabuľka zlúčenina minimálna perorálna dávka, ktorá spôsobuje* príkladu význanné potlačenie hypertrofie maternice (p.g/kg)
3
30
Dunnettov t-test (2p < 0,01)
Protinádorovú účinnosť, predovšetkým pri nádoroch závislých od estrogénu je možné ilustrovať pokusmi in vivo, napríklad pri nádoroch mliečnej žľazy, ktoré boli vyvolané dimetylbenzantracénom (DMBA) u samíc krýs (Sprague-Dawley) [porov. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 160. 296 - 301, (1979)]. Zlúčeniny vyrábané postupom podľa tohto vynálezu spôsobujú ústup existujúcich nádorov a potláčajú vznik nových nádorov pri dennej dávke asi 0,1 mg/kg p.o. alebo vyššej.
Okrem toho zlúčeniny vyrábané postupom podľa tohto vynálezu sú v podstate bez inhibičnej aktivity na štiepenie postranného reťazca cholesterolu a pri dávkach účinných na inhibíciu aromatázy nespôsobujú hypertrofiu nadobličiek.
Vzhľadom na svoje farmakologické vlastnosti sa - ako selektívne inhibítory aromatázy - zlúčeniny vyrábané podľa tohto vynálezu dajú použiť na inhibíciu biosyntézy estrogénov u cicavcov, ako i na liečenie porúch závisiacich od estrogenov, ako nádorov mliečnej žľazy (prsníka), endometriózy, predčasného pôrodu a endometriálnych nádorov u samičích jedincov, rovnako ako gynekomastie u samčích jedincov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
W—CH R
I (I), v ktorom
R a R°znamenajú atóm vodíka alebo R a R° v polohách na susediacich atómoch uhlíka a spoločne s benzénovým kruhom, na ktorý sú viazané, tvoria naftalénový kruh,
R2 znamená atóm vodíka, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná kyanoskupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka; ďalej znamená tienylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu a
W znamená 1-imidazolylový zvyšok, 1-(1,2,4 alebo l,3,4)-triazolylový zvyšok 1-imidazolylový zvyšok substituovaný nižšou alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, ako aj ich farmaceutický použiteľné soli a ich opticky aktívne izoméry sú novými zlúčeninami.
Z týchto zlúčenín sú predovšetkým výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I). v ktorom
R a R°znamenajú atóm vodíka, alebo R a R° v polohe na susediacich atómoch uhlíka a spoločne s benzénovým kruhom tvoria spolu naftalénový kruh,
R2znamená atóm vodíka, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná kyanoskupinou, atómom halogénu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou alebo trifluórmetylovou skupinou; ďalej znamená pyridylovú skupinu alebo tienylovú skupinu a
W znamená 1-imidazolylovú skupinu, ktorá je substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, ako aj ich farmaceutický použiteľné soli a opticky aktívne izoméry.
Ďalšími výhodnými zlúčeninami, ktoré sa pripravujú postupom podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
v ktorom
R2 znamená atóm vodíka, fenylovú skupinu, pyridylovú skupinu, tienylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou, atómom halogénu alebo trifluórmetylovou skupinou a
RJ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako aj ich farmakologicky použiteľné soli alebo ich optické izoméry.
Predovšetkým výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom
R2,znamcná atóm vodíka, pyridylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná kyanoskupinou, alkylovou skupinou s I až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou, atómom halogénu alebo trifluórmetylovou skupinou a
R3 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako aj ich farmaceutický použiteľné soli alebo opticky aktívne izoméry.
Výhodnými sú ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom
R2znamená atóm vodíka, fenylovú skupinu alebo 3- alebo 4-pyridylovú skupinu alebo fenylovú skupinu monosubstituovanú kyanoskupinou, halogénom, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo trifluórmetylovou skupinou a
R3 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v polohe 4 alebo 5, ako aj ich farmaceutický použiteľné soli alebo opticky aktívne izoméry týchto zlúčenín.
Predovšetkým výhodnými sú zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom
R2, znamená pyridylovú skupinu alebo uvedeným spôsobom monosubstituovanú fenylovú skupinu.
Medzi predovšetkým výhodné patria zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
v ktorom
R2,znamená 3-pyridylovú skupinu alebo p-kyánfenylovú skupinu, ako aj ich farmaceutický použiteľné soli alebo ich otpické izoméry.
Predovšetkým výhodne sa postupom podľa predloženého vynálezu pripravujú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom
R a R°sú v polohách na susediacich atómoch uhlíka a spolu s benzénovým kruhom, na ktorý sú viazané, tvoria naftalénový kruh.
Výhodne sa takto postupom podľa vynálezu pripravujú naftonitrily všeobecného vzorca (IV),
R2,znamená atóm vodíka, fenylovú skupinu, pyridylovú skupinu alebo tienylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je monosubstituovanú kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou, atómom halogénu alebo trifluórmetylovou skupinou a
R3 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako aj ich farmaceutický použiteľné soli alebo opticky atkívne izoméry.
Predovšetkým výhodne sa postupom podľa vynálezu pripravujú zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), v ktorom
R2 3-pyridylovú skupinu, p-kyánfenylovú skupinu a
R3 znamená atóm vodíka, ako aj farmaceutický použiteľné soli týchto zlúčenín a opticky aktívne izoméry týchto zlúčenín.
Výhodnými zlúčeninami pripravovanými postupom podľa vynálezu sú ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca (V) (V), v ktorom
R2 znamená atóm vodíka, pyridylovú skupinu, tienylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná kyanoskupinou, atómom halogénu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou alebo trifluórmetylovovu skupinou a
R3 znamená atóm vodíka, ako aj ich farmaceutický použiteľné soli a ich optické izoméry.
Predovšetkým výhodne sa pripravujú zlúčeniny všeobecného vzorca (V), v ktorom
R2 znamená 3-pyridylovú skupinu alebo p-kyánfenylovú skupinu,
R3 znamená atóm vodíka, ako aj farmaceutický ich farmaceutický použiteľné soli alebo ich optické izoméry.
Pri predovšetkým výhodnom uskutočnení postupu podľa vynálezu sa pripravujú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom
W znamená 1-imidazolylovú skupinu alebo 1-imidazolylovú skupinu substituovanú alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom je skupina všeobecného vzorca
W - CH R2 viazaná v para-polohe voči kyanoskupine.
Predovšetkým sa tiež postupom podľa vynálezu pripravujú zlúčeniny opísané v príkladoch uskutočnenia a farmaceutický použiteľné soli týchto zlúčenín, ako aj ich optické izoméry.
Predmetom vynálezu je spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I), ako aj ich farmaceutický použiteľných solí a ich optických izomérov, ktorý spočíva v tom, že sa kondenzuje zlúčenina všeobecného vzorca (VII)
SK 279101 Β6 (XKI) (XIV)
W’ - H (VII), v ktorom
W· má význam uvedeného symbolu W, alebo jej derivát, ktorý je na atóme dusíka chránený dialkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylových častiach, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VIII)
(XV) tniorylchlorid (VIII), v ktorom
Hal znamená atóm halogénu a
R, R° a R2 majú významy definované pre všeobecný vzorec (I), následne sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R2 znamená alkoxyfenylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, nechá reagovať s halogenidom boritým za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R2 znamená hydrofenylovú skupinu, alebo sa zlúčenina vzorca (I), v ktorej R2 znamená halogénfenylovú skupinu, redukuje v prítomnosti paládia za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R2 znamená fenylovú skupinu, alebo/a získaná voľná zlúčenina vzorca (I) sa premení na farmaceutický použiteľnú soľ, alebo/a farmaceutický použiteľná soľ sa premení na voľnú zlúčeninu alebo/a na inú soľ, alebo/a získaný racemát sa rozštiepi na otické izoméry.
Kondenzácia postupom podľa vynálezu sa uskutočňuje analogicky ako dobre známe spôsoby alkylácie na atóme dusíka, buď ako také, alebo v prítomnosti zásady, ako trietylamínu alebo pyridínu v inertnom rozpúšťadle, napríklad v dichlórmetáne, pri laboratórnej teplote alebo pri teplote blízkej teplote varu rozpúšťadla.
Deriváty všeobecného vzorca (VII) s chráneným atómom dusíka sa používajú predovšetkým vtedy, ak sa pripravujú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom W znamená 1-imidazolylovú skupinu alebo 1-imidazolylovú skupinu, ktorá je substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka. V prípade chráneného imidazolylového zvyšku prebieha alkylácia na druhom nechránennom atóme dusíka, za vzniku kvartémej zlúčeniny, ktorá sa výhodne samovoľne zbaví chrániacej skupiny in situ skôr, ako sa uskutoční izolácia reakčného produktu.
Ako východiskové látky používané imidazoly a triazoly všeobecného vzorca (VII) sú buď známymi zlúčeninami, alebo sa pripravujú podľa všeobecne známych metód.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII), ktoré sa ďalej používajú ako východiskové látky na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I), sú taktiež alebo známymi zlúčeninami, alebo sa pripravujú napríklad uvedeným spôsobom a spôsobom opísaným v príkladoch.
Tak napríklad je možné východiskové zlúčeniny substituované chlórom pripraviť výhodne pri použití ďalej uvedenej reakčnej schémy a pri použití vhodných reakčných podmienok, ktoré sú známe pre analogické reakcie, a ktoré sa bližšie opisujú v príkladoch (tBu = terc.-butylová skupina):
Východiskovými látkami všeobecného vzorca (XIV) sú vhodné aldehydy alebo ketóny, v ktorých R2 majú význam zodpovedajúci významu týchto symbolov vo všeobecnom vzorci (I).
Medziprodukty všeobecného vzorca (XV), vhodné na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R2 znamená kyánfenylovú skupinu, sa dajú pripraviť výhodne reakciou organokovovej zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII), obsahujúcej ako kov lítium, s etylmravčanom (namiesto zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV)) v uvedenej reakčnej schéme.
le tiež potrebné poznamenať, že v uvedených zlúčeninách všeobecného vzorca (XIII). sa môže skupina CONH-tBu nahradiť kyanoskupinou alebo inou skupinou vhodnou na kondenzačnú reakciu a potom sa táto skupina všeobecne známym spôsobom premeniť na kyanoskupinu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) získané podľa vynálezu sa môžu premeniť na iné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) všeobecne známymi metódami.
Pokiaľ nie je výslovne uvedené inak, uskutočňujú sa uvedené reakcie výhodne v inertnom rozpúšťadle, výhodne v bezvodom rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, napríklad v amide karboxylovej kyseliny, napríklad vo formamide, napríklad dimetylformamide, v halogénovanom uhľovodíku, napríklad metylénchloride alebo chloroforme, ketóne, napríklad acetóne, cyklickom étere. napríklad tetrahydrofuráne, estere, napríklad etylacctáte, alebo nitrile, napríklad acetonitrile, alebo v ich zmesi, prípadne pri zníženej alebo zvýšenej teplote, napríklad pri teplotách v rozmedzí od približne -50 °C do približne 150 °C, výhodne pri teplote v rozmedzí od laboratórnej teploty po teplotu varu reakčnej zmesi a prípadne pod atmosférou inertného plynu, napríklad pod atmosférou dusíka, a predovšetkým pri atmosférickom tlaku. Ak sa to požaduje, uskutočňujú sa uvedené postupy po predchádzajúcej vhodnej ochrane všetkých potencionálne rušiacich reaktívnych funkčných skupín, ako je ilustrované v príkladoch uskutočnenia.
Ako východiskové látky sa výhodne v uvedených reakciách používajú také zlúčeniny, ktoré vedú ku zlúčeninám, ktoré boli označené ako výhodné.
V závislosti od výberu východiskových látok a metód, sa môžu nové zlúčeniny získavať vo forme niektorého z možných izomérov alebo ich zmesi, napríklad vo forme čistých geometrických izomérov (cis- alebo trans-izomérov), ako i vo forme čistých optických izomérov (ako anti5 pódov), alebo vo forme zmesi optických izomérov, ako napríklad racemátov, alebo vo forme zmesi geometrických izomérov.
V prípade geometrických alebo diastereoizomérnych zmesí uvedených zlúčenín sa dajú uvedené zmesi rozdeliť na jednotlivé racemické alebo opticky aktívne izoméry známymi metódami, ako napríklad frakčnou destiláciou, kryštalizáciou a/alebo chromatografiou.
Racemické produkty alebo bázické medziprodukty sa dajú rozštiepiť na optické antipódy, napríklad rozdelením ich diastereoizomérnych solí, napríklad frakčnou kryštalizáciou D- alebo L-tartrátov. -dibenzoyltartrátov, -mandlátov alebo -gáfrosulfonátov.
Niektoré kyslé medziprodukty alebo produkty sa dajú rozštiepiť rozdelením solí napríklad D- a L-soíí s a-metylbenzylamínom, cínchonidínom, cínchinínom, chinínom, efedrínom, dehydroabietylamínom, brucínom alebo strychnínom zlúčenín obsahujúcich skupinu tvoriacu adičnú soľ.
Výhodne sa izoluje účinnejší z antipódov zlúčenín podľa tohto vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa postupom podľa vynálezu získavajú vo voľnej forme alebo vo forme svojich solí. Získaná báza sa dá konvertovať na zodpovedajúcu adičnú soľ, výhodne pri použití farmaceutický využiteľnej kyseliny alebo anexu. Získaná soľ sa naopak dá konvertovať na zodpovedajúcu voľnú bázu, napríklad použitím silnej bázy, ako hydroxidu kovu alebo hydroxidu amónneho alebo inej bázickej soli, napríklad hydroxidu alebo uhličitanu alkalického kovu, alebo katexu. Tieto alebo ďalšie soli, ako napríklad pikráty, sa taktiež dajú použiť na čistenie získaných bázických zlúčenín. Bázy sa pritom konvertujú na soli. Vzhľadom na úzky vzťah medzi voľnými zlúčeninami vo forme ich solí, sa pod zlúčeninou podľa zmyslu rozumie taktiež zodpovedajúca soľ, ak je to podľa okolnosti možné alebo vhodné.
Zlúčeniny, vrátane ich solí, sa môžu taktiež pripravovať vo forme hydrátov, alebo môžu obsahovať v molekule ďalšie rozpúšťadlá, ktoré boli použité na kryštalizáciu.
Farmaceutickými prípravkami podľa tohto vynálezu sú farmaceutické prípravky vhodné na enterálne, ako orálne alebo rektálne, transdermálne a parenterálne aplikácie cicavcom, ktoré obsahujú účinné množstvo farmakologicky účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II), (III), (IV), (V) alebo (VI), alebo farmakologicky účinné soli týchto zlúčenín, a to samotné alebo v kombinácii s jedným, alebo s niekoľkými farmaceutický použiteľnými nosnými látkami.
Farmakologicky účinné zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú vhodné na výrobu farmaceutických prípravkov, ktoré obsahujú účinné množstvo týchto látok v zmesi s pomocnými látkami alebo nosnými látkami, vhodnými buď na enterálnu, alebo parenterálnu aplikáciu. Výhodné sú tablety a želatínové kapsuly obsahujúce účinnú zložku spolu s
a) riedidlami, napríklad s laktózou, dextrózou, sacharózou, manitolom, sorbitolom, celulózou a/alebo glycínom,
b) lubrikátormi, napríklad so silikónom, mastencom, kyselinou steárovou, horečnatou alebo vápenatou soľou kyseliny steárovej a/alebo polyetylénglykolom, pre tabletky taktiež
c) spájadlami, napríklad s kremičitanom hlinitohorečnatým, škrobovou pastou, želatínou, tragantom, metylcelulózou, sodnou soľou karboxymetylcelulózy a/alebo polyvinylopyrolidlnom.
ak sa to požaduje
d) s látkami uľahčujúcimi rozpad, napríklad so škrobom, agarom, kyselinou alginovou alebo s jej sodnou soľou, alebo so šumivými zmesami, a/alebo
e) napríklad s absorbentmi a farbivami, aromatickými príchuťami a sladidlami.
Injekčnými prípravkami sú výhodne vodné izotonické roztoky alebo suspenzie. Čapíky sa výhodne pripravujú z emulzií alebo suspenzií tukov. Uvedené prípravky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako napríklad konzervačné prostriedky, stabilizátory, zmáčadlá alebo emulgátory, pomocné rozpúšťadlá, soli na reguláciu osmotického tlaku a/alebo pufre. Okrem toho môžu tieto prípravky obsahovať ďalšie terapeuticky cenné látky. Uvedené prípravky sa pripravujú bežnými spôsobmi miešania, granulácie alebo poťahovania a obsahujú predovšetkým asi 1 až 50 % účinnej zložky.
Aplikovaná dávka účinnej zlúčeniny závisí od druhu teplokrvného živočícha (cicavca), od telesnej hmotnosti, veku a individuálneho stavu, ako aj od spôsobu aplikácie. Jednotková dávka pre cicavca s hmotnosťou asi 50 až 70 kg sa môže pohybovať medzi asi 5 až 100 mg účinnej zložky.
Vhodné prípravky na transdermálnu aplikáciu obsahujú účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I) alebo zlúčenín všeobecných vzorcov (II) až (VI) spolu s nosnou látkou. Výhodnými nosnými látkami sú absorbovateľné farmaceutický použiteľné rozpúšťadlá, ktoré uľahčujú prestup účinnej látky pokožkou. Transdermálne aplikačné formy predstavuje obväz obsahujúci vložku, zásobník s obsahom účinnej zlúčeniny, prípadne s nosnou látkou, prípadne s medzistenou na uvoľňovanie regulovaného množstva zlúčeniny na pokožku pri regulovanom a vopred stanovenom množstve na dlhší časový úsek, ako aj prostriedok na upevnenie aplikačnej formy na kožu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady slúžia na podrobnejšiu ilustráciu postupu podľa vynálezu, ale v žiadnom smere rozsah vynálezu neobmedzujú. Teploty sú udávané v stupňoch Celzia. Ak nie je uvedené inak, uskutočňuje sa každé odparovanie pri zníženom tlaku, výhodne pri tlaku medzi asi 2000 a 13000 Pa. Štruktúra finálnych produktov, medziproduktov a východiskových látok je potvrdená analytickými metódami, ako napríklad mikroanalýzou a spektroskopickými údajmi (napríklad údajmi hmotnostného spektra, IČ spektra a NMR spektra).
Príklad 1
a) Roztok 86,6g a-bróm-4-tolunitrilu v 1000 ml dichlórmetánu sa mieša spolu so 68,0 g imidazolu. Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 15 hodín a potom sa zriedi s 1000 ml vody. Nerozpustený pevný podiel sa odstráni filtráciou a oddelený organický roztok sa opakovane premýva vodou (5 x 200 ml) na odstránenie nadbytku imidazolu a potom sa vysuší síranom horečnatým. Odparením rozpúšťadla sa získa surový produkt, ktorý sa dá čistiť trituráciou pomocou 200 ml studeného dietyléteru. Takto sa získa 4-(l-imidazolylmetyl)benzonitril s teplotou topenia 99 až 101 °C. Teplota topenia hydrochloridu je 142 až 144 °C.
Analogickým postupom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
b) 2-( 1 -imidazoly lmetyljbenzonitril-hydrochlorid, teplota topenia: 176 až 177 °C,
c) 4-( 1 -imidazolylmetyl)-1 -naftonitril-hydrochloríd,
SK 279101 Β6 teplota topenia: 210 až 212 °C (rozklad).
Príklad 2
Roztok 20,2 g 4-(a-chlór-4-kyánbenzyl)benzonitrilu a 16,3 g imidazolu sa mieša v 130 ml dimetylformamidu a zahrieva sa počas 2 hodín pri teplote 160°C. Potom sa reakčná zmes ochladí, zriedi s 800 ml vody a extrahuje sa 3 x x 150 ml etylacetátu. Ďalšie spracovanie reakčnej zmesi sa uskutočňuje spôsobom opísaným v príklade 2. Získa sa 4-[a-(4-kyánfenyl)-l-imidazolylmetyl]benzonitril-hemisukcinát s teplotou topenia 148 až 150°C.
Východisková látka, t. j. 4-(a-chlór-4-kyánbenzyl)benzonitril sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Roztok 37,2 g N-terc.-butyl-4-brómbcnzamidu v 1000 ml bezvodého tetrahydrofúránu sa mieša pod dusíkovou atmosférou a ochladí sa na teplotu -60 °C. K takto ochladenému roztoku sa potom počas 40 minút pridá 2,4 M roztok 125 ml (0,300 mol) n-butyllítia v hexáne a výsledná suspenzia sa ďalej mieša počas 40 minút pri teplote -60 °C. Potom sa k reakčnej zmesi počas 10 minút prikvapká roztok 5,3 g etylesteru kyseliny mravčej v 50 ml absolútneho tetrahydrofúránu a v reakcii sa ďalej pokračuje pri teplote -60 °C počas 2 hodín. Reakcia sa potom preruší pridaním 200 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a teplota reakčnej zmesi sa nechá vystúpiť na laboratórnu teplotu, pridá sa 300 ml dietyléteru a jednotlivé vrstvy sa oddelia. Éterový roztok sa premyje 2 x 100 ml vody a 100 ml roztoku chloridu sodného a vysuší sa síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa trituruje so 150 ml dietyléteru. Získa sa bis-(4-N-terc.-butylkarbamoylfenyl)metanol s teplotou topenia 200 až 202 °C.
17,6 g bis-(4-N-terc.-butylkarbamoylfenyl)metanolu sa suspenduje v 140 ml tionylchloridu a suspenzia sa mieša pri teplote varu pod spätným chladičom počas 6 hodín. Potom sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa vyberie so 100 ml toluénu a rozpúšťadlo sa odparí. Neskôr sa uvedený postup opakuje po druhýkrát, pričom sa získa 4-(a-chlór-4 -kyánbenzyl)benzonitril vo forme oleja. Tento produkt sa dá priamo využiť ako východisková látka. NMR spektrum (CH metínová skupina) 3,85 ppm.
Príklad 3
9,4 g imidazolu a 11,6 g 4-(a-chlór-4’-kyánbenzyl)benzonitrilu sa dôkladne mieša a spoločne zahrieva na olejovom kúpeli pri teplote 110 až 120 °C počas 15 hodín. Reakčná zmes sa potom zriedi s 200 ml vody a extrahuje sa 3 x 75 ml etylacetátu. Ďalšie spracovanie reakčnej zmesi sa uskutočňuje spôsobom opísaným v príklade 3. Získa sa 4[a-(4-kyánfenyl)-l-imidazolylmetyl]benzonitril. K surovému produktu sa pridá ekvivalentné množstvo kyseliny fumárovej v teplom izopropylalkohole. Získa sa 4-[a-(4-kyánfenyl)-l-imidazolylmetyl]benzonitril-monofumarát s teplotou topenia 156 až 157 °C.
Príklad 4
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravujú podľa metód opísaných v predchádzajúcich príkladoch 3 a 4, s použitím zodpovedajúcich východiskových látok:
a) 2-[a-(4-brómfenyl)-l-imidazolylmetyl]benzonitril, M/e = 337,
b) 4-[a-(4-chlórfenyl)-1 -imidazolylmetyljbenzonitril, M/e = 293, hydrochlorid: teplota topenia 90 °C (rozklad),
c) 4-[a-(4-metoxyfenyl)-1 -imidazolylmetyljbenzonitril,
IČ spektrum (CN): 2235 cm'1
M/e = 289, hydrochlorid: teplota topenia 90 °C (rozklad), hygroskopický produkt,
d) 4-[a-(2-metoxy fenyl)-! -imidazolylmetyljbenzonitril, IČ spektrum (CN): 2234 cm'1
M/e = 289, hydrochlorid: (hygroskopický produkt), teplota topenia 95 °C (rozklad),
e) 4-[a-(3-pyridyl)-1 -imidazolylmetyljbenzonitril,
IČ spektrum (CN): 2237 cm'1
M/e = 260, dihydrochlorid: (hygroskopický produkt), teplota topenia 150 °C
f) 4-[a-(2-tienyl)-l-imidazolylmetyljbenzonitril, IČ spektrum (CN): 2237 cm’1
M/e = 265, hydrochlorid: teplota topenia 65 °C (rozklad),
g) 4-[a-(3-tienyl)-l-imidazolylmetyl]benzonitril, IČ spektrum (CN): 2240 cm'1
M/e = 265, hydrochlorid: teplota topenia 70 °C (rozklad),
h) 4-(ct-fenyl-1 -imidazolylmetyljbenzonitril, M/e = 259, hydrochlorid (hygroskopický produkt): teplota topenia 90 °C (rozklad),
i) 4-[a-(4-to ly 1)-1 -imidazolylmetyljbenzonitril, M/e = 273, hydrochlorid (hygroskopický produkt): teplota topenia 90 °C (rozklad),
j) 3-(a-fenyl-l-imidazolylmetyljbenzonitril, M/e = 259, hydrochlorid (hygroskopický produkt); teplota topenia 80 °C (rozklad).
Východiskovú látku pre zlúčeninu b) možno pripraviť nasledujúcim spôsobom:
Roztok n-butyllítia (20 ml 2,4 M roztoku, t.j. 0,048 mol) v hexáne sa prikvapká pod dusíkovou atmosférou k roztoku 6,1 g (0,024 mol) N-terc.-butyl-4-brómbenzamidu v 100 ml tetrahydrofúránu pri teplote -60 °C a potom sa k reakčnej zmesi ešte prikvapká roztok 5,1 g (0,036 mol) 4-chlórbenzaldehydu v 50 ml tetrahydrofúránu. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote -60 °C a potom sa reakcia preruší pridaním 30 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a éteru v množstve 100 ml. Eterová vrstva sa oddelí, opakovane premyje s 3 x 30 ml vodného roztoku hydrogénsiričitanu sodného a napokon roztokom chloridu sodného a vysuší sa síranom horečnatým. Odparením rozpúšťadla sa získa (4-chlórfenyl)-(4’-N-terc.butylkarbamoyl-fenyljmetanol vo forme oleja. NMR spektrum (CH, metínová skupina) 4,30 ppm.
Získaný produkt sa bez čistenia použije priamo v ďalšej reakcii.
Nasledujúce karbinoly sa pripravia rovnakým spôsobom pri použití zodpovedajúcej východiskovej látky:
fenyl-(4'-N-terc.-butylkarbamoylfenyl)metanol, NMR spektrum (CH, metínová skupina) 4,27 ppm (4-metoxyfenyl)-(4'-N-terc.-butylkarbamoylfenyl)metanol, NMR spektrum (CH, metínová skupina) 4,23 ppm (2-metoxyfenyl)-(4’-N-terc.-butylkarbamoylfenyl)metanol, NMR spektrum (CH, metínová skupina) 4,00 ppm
SK 279101 Β6 (4-metylfenyl)-(4’-N-terc.-butyIkarbamoylfenyl)metanol, NMR spektrum (CH, metínová skupina) 4,23 ppm (3-pyridyl)-(4'-N-terc.-buiylkarbamoylfenyl)metanol, NMR spektrum (CH, metínová skupina) 4,20 ppm (2-tienyl)-(4’-N-terc.-butylkarbainoylfenyl)metanol, NMR spektrum (CH, metínová skupina) 3,98 ppm (3-tienyl)-(4’-N-terc.-butylkarbamoylfenyl)metanol, NMR spektrum (CH, metínová skupina) 4,05 ppm
3- (a-hydroxybenzyl)bcnzon i tri L
NMR spektrum (CH, metínová skupina) 4,20 ppm
Ako východiskové látky používané substituované kyanofenylchloridy, ktoré zodpovedajú uvedeným karbinolom, sa pripravia reakciou s tionylchloridom spôsobom opísaným v príklade 2.
Príklad 5
a) Roztok 11,7 g bromidu boritého v 50 ml dichlórmetánu sa počas 30 minút pridá k chladenému (na ľadovom kúpeli) miešanému roztoku 3,2 g 4-[a-(4-metoxyfenyl)-l-imidazolylmetyljbenzonitiilu v 50 ml dichlórmetánu. Reakcia sa nechá prebiehať pri laboratórnej teplote počas 15 hodín a potom sa zmes vy lej e na 100 ml zmesi ľadu a vody. Hodnota pH sa upraví na 7 pridaním pevného hydrogénuhličitanu sodného a vrstvy sa oddelia. Organický roztok sa premyje vodou, vysuší sa síranom horečnatým a odparí. Zvyšný surový produkt sa trituruje dietyléterom. Získa sa
4- [a-(4-hydroxyťenyl)-1 -imidazolylmetyljbenzonitril s teplotou topenia 196 až 198°C.
b) Analogickým spôsobom sa pripraví 4-[a-(2-hydroxyfenyl)-l-imidazolylmety]]benzonitril, teplota topenia 230 až 235 °C (rozklad).
c) Rovnako analogickým spôsobom sa pripraví 4-[a-(4-hydroxybenzyl)-1 -imidazolylmetyljbenzonitril, teplota topenia 238 až 240 °C.
Príklad 6
Roztok obsahujúci 2.1 g 2-[a-(4-brómfenyl)-l-imidazolylmetyljbenzonitrilu a 10 ml hydrazinhydrátu v 60 ml 95 % etanolu sa mieša spolu s 0,5g 10 % paládia na uhlí ako katalyzátora a potom sa zmes zahrieva za miešania na bod varu pod spätným chladičom počas 2,5 hodiny. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Získaný olejovitý produkt sa rozpustí v 20 ml 3 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Kyslý roztok sa extrahuje s 10 ml etylacetátu, zneutralizuje sa na pH 7 vodným roztokom hydroxidu sodného a potom sa trikrát extrahuje vždy s 10 ml etylacetátu. Extrakty sa vysušia bezvodým síranom horečnytým a odparia sa. Získaný surový produkt sa ďalej čistí na stĺpci silikagélu metódou veľmi rýchlej chromatografie. Vymývaním etylacetátom sa získa 2-[a-fčnyl-l-imidazolylmetyl]benzonitril.
IČ spektrum (CN): 2240 cm'1. M/e = 259, hydrochlorid: produkt sa topí za rozkladu.
Príklad 7
Roztok obsahujúci 19.6 g a-bróm-4-tolunitrilu a 30,5 g 1,2,4-triazolu v zmesi 250 ml chloroformu a 50 ml aceto nitrilu sa mieša za zahrievania na bod varu pod spätným chladičom počas 15 hodín. Potom sa roztok ochladí a premyje sa s 200 ml 35% vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a organický roztok sa vysuší síranom horečnatým a odparí. Zvyšok po odparení sa chromatografuje na 300 g silikagélu. Vymývaním zmesou chloroformu a izopropylalkoholu v pomere 10 : 1 sa získa 4-[ 1-(1,2,4-triazoIyl)metyl]benzonitril, ktorý má vo forme hydrochloridu teplotu topenia 200 až 205 °C. Hydrochlorid sa pripravuje rozpustením bázy v etylacetáte a pridaním éterového roztoku chlorovodíka.
Ďalším vymývaním silikagélového stĺpca zmesou chloroformu a izoproplyalkoholu v pomere 3 : 2 sa získa 4-[l-(l,3,4-triazolyl)metyl]benzonitril, ktorý má vo forme hydrochloridu teplotu topenia 236 až 238 °C.
Príklad 8
Roztok obsahujúci 11,0 g a-bróm-4-tolunitrilu, 8,6 g 1-(dimetylkarbamoyl)-4-metylimidazolu a 8,4 g jodidu sodného v 75 ml acetonitrilu sa za miešania zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 15 hodín. Potom sa zmes ochladí na teplotu 0° C (ľadový kúpeľ) a do zmesi sa zavádza prúd plynného amoniaku počas 15 minút. Prchavé zložky sa odparia a zvyšok po odparení sa rozdelí medzi vodu (150 ml) a 150 ml etylacetátu. Organický roztok sa premyje 2 x 50 ml vody a potom sa extrahuje s 3 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Spojené kyslé extrakty sa zalkalizujú na pH 9 pomocou 6 N roztoku hydroxidu sodného a produkt sa extrahuje 3 x 60 ml etylacetátu. Po vysušení síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odparí. Získa sa surový 4-[l-(5-metylimidazolyl)-metyl]benzonitril, ktorý tvorí hydrochlorid tak, že sa k jeho roztoku v acetóne pridá éterový chlorovodík.
Teplota topenia hydrochloridu: 203 až 205° C.
Východisková látka sa pripravuje nasledujúcim spôsobom:
Roztok obsahujúci 16,4 g 4-metylimidazolu, 30 g N,N-dimetylkarbamoylchloridu a 30 g trietylamínu v 125 ml acetonitrilu sa zahrieva za miešania na bod varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa reakčná zmes zriedi s 1000 ml dietyléteru a potom sa prefiltruje. Filtrát sa zahustí a zvyšok sa destiluje za zníženého tlaku. l-(dimetylkarbamoyl)-4-metylimidazol sa získa vo forme bezfarebnej kvapaliny. Teplota topenia je 104 až 106 °C pri tlaku 47 Pa.
Príklad 9
K 48,0 litra acetónu sa pod dusíkovou atmosférou pridá 4,326 kg uhličitanu draselného, 0,26 kg jodidu draselného, 3,2 kg imidazolu a 4,745 kg a-chlór-4-tolumtrilu. Zmes sa mieša pri teplote 45 °C pod dusíkovou atmosférou počas 26 hodín. Potom sa reakčná zmes ochladí, prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa znova rozpustí v 40 litroch metylénchloridu, získaný roztok sa premyje so 40 litrami vody a potom dvakrát s 10 litrami vody. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšný surový produkt sa potom mieša so 6,4 litra éteru počas 2 hodín, pevná látka sa odfiltruje, premyje s 9 litrami éteru a suší sa pri teplote 40 °C a pri zníženom tlaku 2670 Pa počas 17 hodín. Získa sa 4-(l-imidazolylmetyljbenzonitril, t.j. zlúčenina z príkladu 1.
Príklad 10
Príprava 10000 tabliet, pričom každá tableta obsahuje 5 mg účinnej zložky: zloženie:
SK 279101 Β6
4-[a-(4-kyánfenyl)-1 -imidazolylmetyl]-
benzonitril-hemisukcinát 50,00 g
mliečny cukor 2535,00 g
kukuričný škrob 125,00 g
polyetylénglykol
(molekulová hmotnosť 6000) 150,00 g
horečnatá soľ kyseliny steárovej 40,00 g
čistená voda podľa potreby
Všetky práškové zložky sa preosejú cez sito s veľkosťou otvorov 0,6 mm. Potom sa vo vhodnom zmiešavači primieša účinná zložka, mliečny cukor, horečnatá soľ kyseliny steárovej a jedna polovica kukuričného škrobu. Druhá polovica škrobu sa suspenduje v 65 ml vody a táto suspenzia sa pridá k vriacemu roztoku polyetylénglykolu v 260 ml vody. Vzniknutá pasta sa pridá k práškovej zmesi, ktorá sa premiesi a granuluje prípadne za prídavku ďalšieho množstva vody. Granulát sa potom suší pri teplote 35°C cez noc, pretlčie sa cez sito s veľkosťou otvorov 1,2 mm a potom sa zlisuje do tabliet s konkávnou plochou, ktorá je opatrená deliacou ryhou.
Analogickým spôsobom sa pripravujú tablety, ktoré obsahujú niektorú inú zlúčeninu, zo zlúčenín definovaných a opísaných.
Príklad 11
Príprava 1000 kapsúl, z ktorých každá obsahuje 10 mg účinnej zložky:
zloženie:
4-[a-(3-pyridyl)-1 -imidazolylmetyljbenzonitril-dihydrochlorid 10,0 g mliečny cukor 207,0 g modifikovaný škrob 80,0 g horečnatá soľ kyseliny steárovej 3,0 g
Postup:
Všetky práškové zložky sa preosejú cez sito s veľkosťou otvorov 0,6 mm. Potom sa do vhodného zmiešavacieho zariadenia pridá účinná látka a zmieša sa najskôr s horečnatou soľou kyseliny steárovej, potom s mliečnym cukrom a napokon s modifikovaným škrobom na homogénnu zmes. Táto zmes sa plní do želatínových kapsúl veľkosti č.2. Do každej kapsuly sa pomocou kapsulovacieho plniaceho stroja plní 300 mg uvedenej zmesi.
Analogickým postupom sa pripravujú kapsuly, ktoré obsahujú niektorú inú zo zlúčenín definovaných a opísaných.
Príklad 12 ml 2 N roztoku kyseliny sírovej sa pridá k roztoku 2,60 g (10 mmol) 4-[a-(3-pyridyl)-l-imidazolylmetyl]benzonitrilu, t. j. zlúčeniny z príkladu 5e), v 100 ml etanolu, za miešania a chladenia roztoku na ľadovom kúpeli; bezprostredne sa začne tvoriť kryštalická zrazenina. Po filtrácii, premytí etanolom a po vysušení za vysokého vákua sa získa 4-[a-(3-pyridyl)-l-imidazolylmetyl]benzonitrilsulfát, s teplotou topenia 238 až 240 °C.
Príklad 13
Analogickým spôsobom ako je opísaný v uvedených príkladoch sa môžu vyrobiť tiež
4-[a-(4-trifluórmetylfenyl)-1 -imidazolylmetyljbenzonitril,
IČ spektrum (CN) 2232cm'',
M/e 327,
Hydrochlorid (hygroskopický): teplota topenia 100°C (rozklad).

Claims (3)

1,3,4) triazolylovú skupinu alebo 1-imidazolylovú skupinu, ktorá je substituovaná nižšou alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, ako i farmakologicky použiteľné soli týchto zlúčenín alebo ich optické izoméry, vyznačujúce sa tým, že sa kondenzuje zlúčenina všeobecného vzorca (VII)
W’ - H (VII), v ktorom
W’ má význam uvedeného symbolu W, alebo jej derivát, ktorý je na atóme dusíka chránený dialkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylových častiach, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VIII)
X—X. (VIII),
Hal-CH R°
L
FT v ktorom
Hal znamená atóm halogénu a
R, R° a R2 majú významy uvedené pod vzorcom (I), následne sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R2 znamená alkoxyfenylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, nechá reagovať s halogenidom boritým za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R2 znamená hydrofenylovú skupinu, alebo sa zlúčenina vzorca (I), v ktorej R2 znamená halogén fenylovú skupinu, redukuje v prítomnosti paládia za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R2 znamená fenylovú skupinu, alebo/a získaná voľná zlúčenina vzorca (1) sa premení na farmaceutický použiteľnú soľ, alebo/a farmaceutický použiteľná soľ sa premení na voľnú zlúčeninu alebo/a na inú soľ, alebo/a získaný racemát sa rozštiepi na otické izoméry.
1.Spôsob výroby tolunitrilov substituovaných heterocyklickým zvyškom všeobecného vzorca (I) v ktorom
R a R° znamenajú atóm vodíka alebo R a R°, ktoré sú umiestnené v polohách na susediacich atómoch uhlíka tvoria spoločne s benzénovým kruhom, na ktorý sú viazané, naftalénový kruh,
R2 znamená atóm vodíka, fenylovú skupinu, ktoráje prípadne substituovaná kyanoskupinou, atómom halogénu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu alebo trifluórmetylovou skupinou, ďalej znamená pyridylovú skupinu alebo tienylovú skupinu a
W znamená 1-imidazolylovú skupinu, 1-(1,2,4 alebo
2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že sa ako východiskové látky použijú zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) a (VIII), za vzniku 4-[a-(3-pyridyl)-l-imidazolylmetyl]benzonitrilu a získaná zlúčenina sa prípadne prevedie na farmaceutický použiteľnú soľ.
3. Spôsob podľa nároku 1, v y značujúci sa t ý m , že sa ako východiskové látky použijú zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) až (VIII), za vzniku 4-[a-(4-kyánfenyl)-l-imidazolylmetyl]benzonitrilu a získaná zlúčenina sa pripadne prevedie na farmaceutický použiteľnú soľ.
SK1512-87A 1986-03-07 1987-03-06 Spôsob výroby tolunitrilov substituovaných heteroc SK279101B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/837,489 US4749713A (en) 1986-03-07 1986-03-07 Alpha-heterocycle substituted tolunitriles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK151287A3 SK151287A3 (en) 1998-06-03
SK279101B6 true SK279101B6 (sk) 1998-06-03

Family

ID=25274596

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1512-87A SK279101B6 (sk) 1986-03-07 1987-03-06 Spôsob výroby tolunitrilov substituovaných heteroc
SK7367-87A SK736787A3 (en) 1986-03-07 1987-03-06 Tolunitriles substituted by a heterocyclic residue and process for producing the same
SK7368-87A SK736887A3 (en) 1986-03-07 1987-03-06 Substituted imidazolyl- or 1,2,4-triazolylmethylbenzonitriles and a method for producing the same

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK7367-87A SK736787A3 (en) 1986-03-07 1987-03-06 Tolunitriles substituted by a heterocyclic residue and process for producing the same
SK7368-87A SK736887A3 (en) 1986-03-07 1987-03-06 Substituted imidazolyl- or 1,2,4-triazolylmethylbenzonitriles and a method for producing the same

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4749713A (sk)
EP (1) EP0236940B3 (sk)
JP (1) JPH0755930B2 (sk)
KR (1) KR910000482B1 (sk)
AT (1) ATE94873T1 (sk)
BG (4) BG45701A3 (sk)
CA (1) CA1316928C (sk)
CY (1) CY1905A (sk)
CZ (3) CZ279026B6 (sk)
DD (1) DD264432A5 (sk)
DE (2) DE3787480T2 (sk)
DK (1) DK172190B1 (sk)
DZ (1) DZ1055A1 (sk)
ES (1) ES2059317T3 (sk)
FI (1) FI91857C (sk)
HK (1) HK50296A (sk)
HU (1) HU202843B (sk)
IE (1) IE61101B1 (sk)
IL (1) IL81746A (sk)
LU (1) LU90128I2 (sk)
LV (1) LV5769B4 (sk)
MA (1) MA20888A1 (sk)
MC (1) MC1805A1 (sk)
MT (1) MTP998B (sk)
MX (1) MX5496A (sk)
MY (1) MY102428A (sk)
NL (1) NL970011I2 (sk)
NO (2) NO170277C (sk)
PH (1) PH24159A (sk)
PL (2) PL151490B1 (sk)
PT (1) PT84410B (sk)
RO (2) RO101533B1 (sk)
SK (3) SK279101B6 (sk)
SU (3) SU1470184A3 (sk)
TN (1) TNSN87033A1 (sk)
ZA (1) ZA871637B (sk)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5352795A (en) * 1986-03-07 1994-10-04 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US5112845A (en) * 1986-03-07 1992-05-12 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
GB8714013D0 (en) * 1987-06-16 1987-07-22 Ici Plc (substituted-aralkyl)heterocyclic compounds
DE3811574A1 (de) * 1988-03-31 1989-10-19 Schering Ag N-substituierte imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
ES2084687T3 (es) * 1989-07-14 1996-05-16 Ciba Geigy Ag Benzonitrilos substituidos.
DE3926365A1 (de) * 1989-08-04 1991-02-07 Schering Ag Cycloalkylenazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate, die diese enthalten sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
JP2602456B2 (ja) * 1990-04-12 1997-04-23 雪印乳業株式会社 子宮内膜症治療剤
EP0457716A1 (de) * 1990-04-20 1991-11-21 Ciba-Geigy Ag Naphthalinderivate
DE4039559A1 (de) * 1990-12-07 1992-06-11 Schering Ag Funktionalisierte vinylazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate die diese vinylazole enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
TW210334B (sk) * 1990-12-12 1993-08-01 Ciba Geigy Ag
CH683151A5 (de) * 1991-04-24 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus.
DE4120107A1 (de) * 1991-06-14 1992-12-17 Schering Ag Bicyclisch substituierte vinylimidazole, -triazole und -tetrazole
EP0641785B1 (en) 1991-09-02 1999-10-27 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Triazolylated tertiary amine compound or salt thereof
US5223539A (en) * 1991-11-22 1993-06-29 G. D. Searle & Co. N,n-di-alkyl(phenoxy)benzamide derivatives
AU5285593A (en) * 1992-10-21 1994-05-09 Sankyo Company Limited Azole compound
GB2273704B (en) * 1992-12-16 1997-01-22 Orion Yhtymae Oy Triazolyl diaryl selective aromatase inhibiting compounds
US5426196A (en) * 1993-12-22 1995-06-20 Glaxo Inc. Synthesis of diaryl methanes
JP2000505797A (ja) * 1996-01-30 2000-05-16 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル―タンパク質転移酵素の阻害剤
EP0944387A1 (en) * 1996-01-30 1999-09-29 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6063930A (en) * 1996-04-03 2000-05-16 Merck & Co., Inc. Substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
JP2000507585A (ja) * 1996-04-03 2000-06-20 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤
WO1997036876A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6080870A (en) * 1996-04-03 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
KR20030094415A (ko) 2001-05-16 2003-12-11 노파르티스 아게 Ν-｛5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐｝-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 및 화학치료제를포함하는 배합물
JP2005515207A (ja) * 2001-12-11 2005-05-26 エモリー ユニバーシティ 乳癌の予防において使用するためのビス（シアノフェニル）メチル−トリアゾール
US20060069067A1 (en) * 2002-07-30 2006-03-30 Bhatnagar Ajay S Combination of an aromatase inhibitor with a bisphosphonate
GB0217636D0 (en) * 2002-07-30 2002-09-11 Novartis Ag Organic compounds
JP2004196795A (ja) * 2002-12-16 2004-07-15 Wyeth 外部寄生虫駆除剤としてのｎ−フェニル−３−シクロプロピルピラゾール−４−カルボニトリル
WO2005047269A1 (en) * 2003-11-14 2005-05-26 Natco Pharma Limited A method for the separation of the letrozole precursor 4-‘1-(1,2,4-triazolyl) methyl!benzonitrile from its 1,3,4-triazolyl isomer
CA2549603A1 (en) * 2003-12-15 2005-06-30 Laboratoire Theramex 1-n-phenyl-amino-1h-imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US7705159B2 (en) * 2005-07-06 2010-04-27 Sicor, Inc. Process for the preparation of letrozole
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
US20090082413A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched letrozole
WO2011128434A2 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Novartis Ag Treatment of endocrine resistant breast cancer
US9150524B2 (en) 2010-08-27 2015-10-06 Generics [Uk] Limited Pure intermediate
KR101872561B1 (ko) * 2011-09-08 2018-06-28 노파르티스 아게 아로마타제 억제제를 포함하는 제약 조성물
KR101915942B1 (ko) 2012-06-08 2018-11-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 암의 치료를 위한 포스포이노시타이드 3 키나제 억제제 화합물 및 화학치료제의 돌연변이체 선택성 및 조합물
DK3033086T3 (da) 2013-08-14 2022-01-03 Novartis Ag Kombinationsterapi til behandling af cancer
AR104068A1 (es) 2015-03-26 2017-06-21 Hoffmann La Roche Combinaciones de un compuesto inhibidor de fosfoinosítido 3-cinasa y un compuesto inhibidor de cdk4/6 para el tratamiento del cáncer
GB201614179D0 (en) 2016-08-19 2016-10-05 Mereo Biopharma 2 Ltd Dosage regimen for the treatment of endometriosis
KR20210035211A (ko) 2018-07-23 2021-03-31 에프. 호프만-라 로슈 아게 Pi3k 저해제인 gdc-0077로 암을 치료하는 방법
JP2022504388A (ja) 2018-10-08 2022-01-13 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｐｉ３ｋアルファ阻害剤およびメトホルミンを用いたがんの処置方法
TW202133857A (zh) 2019-12-03 2021-09-16 美商建南德克公司 用於乳癌治療之組合療法
WO2022125483A1 (en) 2020-12-11 2022-06-16 Genentech, Inc. Combination therapies for treatment of her2 cancer

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3290281A (en) * 1963-07-18 1966-12-06 Weinstein Julius Photochromic nitrobenzylpyridines
US3397273A (en) * 1966-02-18 1968-08-13 Lilly Co Eli Controlling phytopathogenic fungi on plants with 3-pyridyl methane derivatives
GB1170188A (en) * 1967-09-15 1969-11-12 Bayer Ag N-trityl-imidazoles and salts and uses thereof
DE1670976B2 (de) * 1968-01-29 1976-07-22 N-trityl-imidazole
DE1908991B2 (de) * 1969-02-22 1977-05-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Alpha, alpha-disubstituierte n- benzylimidazole und deren salze
BR6915465D0 (pt) * 1969-03-07 1973-01-04 Bayer Ag Processo para preparar n-benzimidazois substituidos na posicao alfa por heterociclos penta-membrados com atividade antimicotica
DE2007794A1 (de) * 1970-02-20 1971-09-02 Farbenfabriken Bayer Aktiengesell schaft, 5090 Leverkusen Fungizide Mittel
DE2009020C3 (de) * 1970-02-26 1979-09-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von N-(l,l,l-trisubstituierten)-Methylazolen
US3764690A (en) * 1972-03-03 1973-10-09 Bayer Ag Substituted n-benzylimidazoles as antimycotic agents
US3927017A (en) * 1974-06-27 1975-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv 1-({62 -Aryl-{62 -R-ethyl)imidazoles
DE2628152C2 (de) * 1976-06-23 1985-03-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide und nematizide Mittel
DE2732531A1 (de) * 1977-07-19 1979-02-01 Hoechst Ag Imidazolcarbonsaeuren und deren derivate
DE2735314A1 (de) * 1977-08-05 1979-02-22 Basf Ag Alpha-azolylsulfide und deren derivate
US4431815A (en) * 1977-08-26 1984-02-14 Burroughs Wellcome Co. 1-[3-(2,4-Dichlorophenyl)propyl]imidazole and salts thereof
DE2862340D1 (en) * 1978-02-01 1983-11-24 Wellcome Found Imidazole derivatives and salts thereof, their synthesis, and pharmaceutical formulations thereof
DE2808086A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Substituierte diphenyl-imidazolyl- methane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2821829A1 (de) * 1978-05-19 1979-11-22 Basf Ag Mittel zur regulierung des pflanzenwachstums
JPS55313A (en) * 1978-06-13 1980-01-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd Imidazole derivative
DE2847441A1 (de) * 1978-11-02 1980-05-22 Basf Ag Imidazol-kupferkomplexverbindungen
DK157860C (da) * 1979-06-07 1990-07-30 Shionogi & Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylimidazolderivater samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US4281141A (en) * 1980-05-30 1981-07-28 Eli Lilly And Company 3-(Imidazol-4-yl)-2-phenylpropanenitriles
US4617307A (en) * 1984-06-20 1986-10-14 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors
US4562199A (en) * 1983-08-11 1985-12-31 Thorogood Peter B Imidazole derivatives, compositions and use
EP0149976A3 (de) * 1983-12-30 1986-12-10 Ciba-Geigy Ag Substituierte Imidazole
US4602025A (en) * 1984-06-18 1986-07-22 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors
US4801594A (en) * 1984-06-18 1989-01-31 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors
US4755526A (en) * 1984-06-18 1988-07-05 Eli Lilly And Company Method of inhibiting aromatase
US4766140A (en) * 1984-06-18 1988-08-23 Eli Lilly And Company Method of inhibiting aromatase
US4605661A (en) * 1984-06-18 1986-08-12 Eli Lilly And Company Aromastase inhibiting α,α-diarylimidazole-4(5)-propionitriles, α,α-diarylimidazole-4(5)-propionamides, and 4(5)-(2,2-diarylethyl)imidazoles

Also Published As

Publication number Publication date
JPS62212369A (ja) 1987-09-18
DK117687D0 (da) 1987-03-06
AU604011B2 (en) 1990-12-06
IE61101B1 (en) 1994-10-05
NO870937L (no) 1987-09-08
SK279103B6 (sk) 1998-06-03
IL81746A (en) 1992-02-16
ZA871637B (en) 1987-10-28
TNSN87033A1 (fr) 1990-01-01
FI870903A (fi) 1987-09-08
PH24159A (en) 1990-03-22
NO170277C (no) 1992-09-30
HU202843B (en) 1991-04-29
HUT43822A (en) 1987-12-28
EP0236940A2 (en) 1987-09-16
DD264432A5 (de) 1989-02-01
MTP998B (en) 1987-08-21
PL152025B1 (en) 1990-10-31
SU1577695A3 (ru) 1990-07-07
FI91857C (fi) 1994-08-25
LU90128I2 (fr) 1997-10-06
MC1805A1 (fr) 1987-12-22
SU1549478A3 (ru) 1990-03-07
DZ1055A1 (fr) 2004-09-13
US4749713A (en) 1988-06-07
NO170277B (no) 1992-06-22
SK279102B6 (sk) 1998-06-03
KR870008851A (ko) 1987-10-21
MY102428A (en) 1992-06-30
EP0236940B3 (en) 2011-03-23
KR910000482B1 (ko) 1991-01-25
NO1998010I1 (no) 1998-03-04
IL81746A0 (en) 1987-10-20
AU6976887A (en) 1987-09-10
MX5496A (es) 1993-12-01
MA20888A1 (fr) 1987-10-01
PT84410B (pt) 1989-10-04
CY1905A (en) 1987-03-05
NL970011I1 (nl) 1997-05-01
PL151490B1 (en) 1990-09-28
CS8707368A2 (en) 1991-02-12
BG45701A3 (en) 1989-07-14
DK172190B1 (da) 1997-12-22
DE19775016I2 (de) 2002-02-21
SK151287A3 (en) 1998-06-03
ATE94873T1 (de) 1993-10-15
RO101532B1 (en) 1992-11-03
NL970011I2 (nl) 1997-09-01
EP0236940B1 (en) 1993-09-22
HK50296A (en) 1996-03-29
CZ279028B6 (en) 1994-11-16
SK736887A3 (en) 1998-06-03
BG46598A3 (en) 1990-01-15
CA1316928C (en) 1993-04-27
LV5769A4 (lv) 1996-12-20
CS8707367A2 (en) 1991-02-12
ES2059317T3 (es) 1994-11-16
BG45700A3 (en) 1989-07-14
BG61204B2 (bg) 1997-02-28
DK117687A (da) 1987-09-08
DE3787480T2 (de) 1994-02-24
PT84410A (en) 1987-04-01
LV5769B4 (lv) 1997-04-20
NO870937D0 (no) 1987-03-06
SU1470184A3 (ru) 1989-03-30
EP0236940A3 (en) 1989-10-18
IE870575L (en) 1987-09-07
CZ279027B6 (en) 1994-11-16
RO101533B1 (en) 1992-06-25
DE3787480D1 (de) 1993-10-28
PL264460A1 (en) 1988-07-21
FI870903A0 (fi) 1987-03-02
CS8701512A2 (en) 1991-02-12
CZ279026B6 (en) 1994-11-16
JPH0755930B2 (ja) 1995-06-14
FI91857B (fi) 1994-05-13
SK736787A3 (en) 1998-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK279101B6 (sk) Spôsob výroby tolunitrilov substituovaných heteroc
US4978672A (en) Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles
US6133303A (en) Bicyclic inhibitors of protein farnesyl transferase
US5098923A (en) Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
SK278998B6 (sk) Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i
US4937250A (en) Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
ES2218853T3 (es) Nuevos compuestos de dihidronaftaleno y procesos para la obtencion de los mismos.
US5032607A (en) Use of olefinic compounds
EP0674626B1 (en) Selective aromatase inhibiting compounds
US5352795A (en) Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US4801594A (en) Aromatase inhibitors
US5071861A (en) Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US4609666A (en) Aromatase inhibiting derivatives of α,α-bis(4-halophenyl)methyltetrazoles and triazoles
IL102216A (en) 4) 5 (-Amidazoles and aromatase-inhibiting pharmaceutical preparations with selectivity containing them
US5112845A (en) Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US4925857A (en) Pyridinyl-1H-pyrazole-1-alkanamides as antiarrhythmic agents