SK736887A3 - Substituted imidazolyl- or 1,2,4-triazolylmethylbenzonitriles and a method for producing the same - Google Patents

Substituted imidazolyl- or 1,2,4-triazolylmethylbenzonitriles and a method for producing the same Download PDF

Info

Publication number
SK736887A3
SK736887A3 SK7368-87A SK736887A SK736887A3 SK 736887 A3 SK736887 A3 SK 736887A3 SK 736887 A SK736887 A SK 736887A SK 736887 A3 SK736887 A3 SK 736887A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
acid
compounds
compound
formula
benzonitrile
Prior art date
Application number
SK7368-87A
Other languages
English (en)
Other versions
SK279103B6 (sk
Inventor
Robert M Bowman
Ronald E Steele
Leslie J Browne
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25274596&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK736887(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK736887A3 publication Critical patent/SK736887A3/sk
Publication of SK279103B6 publication Critical patent/SK279103B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Substituované imidazolyl- alebo 1,2,4-triazolylmetylbenzonitrily a spôsob ich výroby
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových substituovaných imidazolyl- alebo
1,2,4-triazolylmetylbenzonitrilov, ako aj spôsobu ich výroby. Zlúčeniny majú cenné farmakologické vlastnosti a môžu sa používať ako liečivá.
Doterajší stav techniky
Americký patent US 4 226 878 uvádza kyánfenylové zlúčeniny používané ako inhibítory syntetázy tromboxánu. Ich štruktúra sa líši od zlúčenín všeobecného vzorca I v tom, že obsahujú odlišný bočný reťazec ako substituent centrálnej kyánfenylovej skupiny. Európsky patent EP 0 003 796 opisuje protipliesňové zlúčeniny, v žiadnom príklade však neopisuje deriváty kyánfenolu všeobecného vzorca I. Americký patent US 3 711 487 opisuje antimykotické zlúčeniny, ktoré sa líšia od zlúčenín všeobecného vzorca v tom, že na p-kyán-substituovanom fenyle obsahujú navyše jeden atóm halogénu. V americkom patente US 4 140 782 sú opísané zlúčeniny s toxicitou voči baktériám a hubám, nemecký patent DE
009 020 opisuje fungicídne a herbicídne zlúčeniny a zlúčeniny regulujúce rast rastlín. Žiadna z nich nie je obsiahnutá v predloženej definícii zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorej odkazoch nie je uvedený žiaden príklad zlúčeniny, kde R1 je vodík alebo metyl. V nemeckom patente DE 2 009 020 sa uvádza jedna kyánfenylová zlúčenina, v ktorej R1 je fenyl. Napokon, nemecké patentové spisy DE 2 735 314 a DE 2 821 829 opisujú zlúčeniny s fungicídnou aktivitou alebo použitím pri regulácii rastu rastlín. Je uvedený jeden príklad zlúčeniny so substituentom terc.-butyltio zodpovedajúcim substituentu R2 predloženého vynálezu, avšak nie sú uvedené žiadne príklady zlúčenín, ktoré opisuje predložený vynález. Žiaden z týchto odkazov nenaznačuje, že zlúčeniny opísané v preloženom vynáleze by mohli byť výhodné ako inhibítory arómatázy.
la
Podstata vynálezu
Bolo zistené, že benzonitrily substituované imidazolylovým alebo 1,2,4-triazolylovým zvyškom všeobecného vzorca I
(I) v ktorom
X znamená skupinu CH alebo atóm dusíka a
R2 znamená pyridylovú skupinu alebo kyánfenylovú skupinu, ako aj ich farmaceutický použiteľné soli majú cenné farmakologické vlastnosti a môžu sa používať ako liečivá.
Predmetom ochrany sú uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako aj ich farmakologicky použiteľné soli. Predmetom ochrany je ďalej opísaný spôsob výroby týchto zlúčenín všeobecného vzorca I a ich farmakologicky použiteľných solí a optických izomérov.
Farmaceutický použiteľnými sólami sú adičné soli s obvyklými kyselinami, napríklad s minerálnymi kyselinami, ako s chlorovodíkovou kyselinou, sírovou kyselinou álébo fosforečnou kyselinou, alebo s organickými kyselinami, napríklad s alifatickými alebo aromatickými karboxylovými alebo sulfónovými kyselinami, napríklad s octovou kyselinou, propiónovou kyselinou, jantárovou kyselinou, glykolovou kyselinou, mliečnou kyselinou, jablčnou, kyselinou, vínnou kyselinou, citrónovou kyselinou, askorbovou kyselinou, maleínovou kyselinou, fumarovou kyselinou, hydroxymaleínovou kyselinou, pyrohroznovou kyselinou, fenyloctovou kyselinou, benzoovou kyselinou, 4-aminobenzoovou kyselinou, antranilovou kyselinou, 4-hydroxybenzoovou kyselinou, salicylovou kyselinou, 4-aminosalicylovou kyselinou, pamoovou kyselinou, glukónovou kyselinou, nikotínovou kyselinou, metánsulfónovou kyselinou, etánsulfónovou kyselinou, halogénbenzensulfónovou kyselinou, toluénsulfónovou kyselinou, naftalénsulfónovou kyselinou, sulfanilovou kyselinou alebo s cyklohexylsulfámovou kyselinou, ako aj s aminokyselinami, ako napríklad s arginínom a lysinom. Zlúčeniny všeobecného vzorca I vyrábané podlá tohoto vynálezu, ktoré obsahujú kyslé zvyšky, ako napríklad volnú karboxyskupinu, môžu tvoriť rovnako farmaceutický použitelné soli s kovmi alebo amóniové soli, ako sú soli s alkalickými kovmi alebo soli s kovmi alkalických zemín, napríklad soli sodné, draselné, horečnaté alebo vápenaté, ako i amóniové soli, ktoré sa tvoria s amoniakom alebo s vhodnými organickými amínami.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá tohoto vynálezu majú cenné farmakologické vlastnosti. Tak napríklad tieto zlúčeniny sú použitelné ako inhibítory aktivity aromatázy a inhobítory biosyntézy estrogénu u cicavcov a na liečenie týchto citlivých stavov. Tieto zlúčeniny inhibujú metabolickú premenu androgénov na estrogény u cicavcov. Preto sa môžu zlúčeniny podlá vynálezu použiť napríklad na liečenie gynekomastie, to je zmohutnenie mužskej prsnej žlazy v dôsledku hormonálnych vplyvov, inhibovaním aromatizácie steroidov u samčích jedincov trpiacich precitlivelosťou na tento stav. Okrem toho sú zlúčeniny podlá tohoto vynálezu použitelné napríklad pri liečení chorôb závislých na estrogéne u samičích exemplárov cicavcov, napríklad pri liečení rakoviny prsníkov žien, závislé na estrogéne, zvlášť u žien v období po prechode, zbrzdením biosyntézy estrogénu.
Tieto účinky sa dajú demonštrovať pokusmi in vitro alebo pokusmi na zvieratách in vivo, výhodne za použitia cicavcov, ako napríklad morčiat, myší, krýs, mačiek, psov alebo opíc. Aplikovaná dávka sa môže pohybovať v rozmedzí medzi asi 0,001 a 30 mg/kg, najmä medzi asi 0,001 a 5 mg/kg.
Inhibičný účinok zlúčenín vyrábaných podlá predloženého vynálezu na aktivitu aromatázy in vitro sa dá preukázať napríklad nasledujúcim spôsobom: z ludskej placenty sa pripraví mikrosomálna frakcia metódou, ktorá v podstate zodpovedá metóde opísanej Thompsonom Siiterim, J. Biol. Chem. 249, 5364 (1974). Takto získaný mikrosomálny prípravok sa lyofilizuje a skladuje pri teplote -40 ’C. Pokus sa v podstate uskutočňuje tak, ako opisujú Thompson a Siiteri. Hodnoty IC50 sa dajú zistiť graficky ako koncentrácia testovanej zlúčeniny, pri ktorej je znížená aromatizácia androstendionov na estróny o 50 % kontrolnej hodnoty. Zlúčeniny vyrábané podlá tohoto vynálezu sú účinné pri — Q koncentráciách okolo 10 M alebo vyššie.
Inhibičný účinok zlúčenín vyrábaných podlá tohoto vynálezu na aktivitu aromatázy in vivo sa dá demonštrovať napríklad meraním inhibície syntézy estrogénu u krysy. Inhibícia syntézy estrogénu, udávajúca inhibíciu aromatázy, sa vypočíta z obsahu estrogénu vo vaječníku u ošetrených zvierat a z porovnania s kontrolnými zvieratami. Zlúčeniny vyrábané podlá predloženého vynálezu inhibujú syntézu estrogénu v dávke asi 3 μg/kg p. o. alebo vyššej u samičích exemplárov krysy.
Inhibícia aktivity aromatázy in vivo sa môže rovnako určiť napríklad nasledujúcim spôsobom: Nedospelým samiciam krysy sa raz denne počas 4 dní podáva androstendion (30 mg/kg) subkutánne a to samotný a spoločne s inhibítorom aromatázy (orálne alebo subkutánne) za súčasného sledovania pokusných zvierat. Po štvrtej aplikácii sa krysy usmrtia a ich maternica sa vyjme a stanoví sa jej hmotnosť. Inhibíciu aromatázy môžme zistiť stanovením rozsahu hypertrofie -fetofay.^v dôsledku samotného androstendiónu a potlačením tohoto javu súčasným podaním inhibítoru aromatázy.
Tabulka
zlúčenina podľa vynálezu minimálna perorálna dávka, ktorá spôsobuje významné potlačenie hypertrofie delohy * x) (μg/kg)
A 3
B 30
A = 4-[a-(4-kyanfenyl)-l-imidazolylmetyl]benzonitril-hemisukcinát
B = 4-[a-(3-pyridyl)-l-imidazolylmetyl]benzonitrilsulfát x) Dunnettov t-test (2P <0,01)
Protinádorovú účinnosť, zvlášť u nádorov závislých na estrogéne, môžme ilustrovať pokusy' in vivo, napríklad u nádorov mliečnej žlazy, ktoré boli vyvolané dimetylbenzántracénom (DMBA) u samíc krýs (Sprague-Dawley) [srov. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 160, 296-301 (1979)]. Zlúčeniny vyrábané postupom podľa tohoto vynálezu spôsobujú ústup existujúcich nádorov a potláčajú vznik nových nádorov pri dennej dávke asi 0,1 mg/kg p. o. alebo vyššej.
Ďalej potom bolo zistené, že zlúčeniny podľa tohoto vynálezu sú v podstate bez inhibičnej aktivity na štiepenie postranného reťazca cholesterolu a pri dávkach účinných na inhibíciu aromatázy nespôsobujú hypertrofiu nadľadviniek.
Vzhľadom k svojim farmakologickým vlastnostiam sú - akože selektívne inhibítory aromatázy- zlúčeniny podľa tohoto vynálezu použiteľné k inhibícii biosyntézy esterogénov u cicavcov, ako aj na liečenie porúch závislých na esterogénoch, ako nádorov mliečnej žľazy (prsníkov), endometriózy, predčasného pôrodu a endometriálnych nádorov u jedincov samíc, rovnako ako gynekomastia u jedincov samcov.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom je skupina všeobecného vzorca
X ’ \
N - CH (I) r2 viazaná v para-polohe voči kyanoskupine.
Predovšetkým sa potom postupom podlá zlúčeniny opísané v príkladoch uskutočnenia, upotrebitelné soli týchto zlúčenín.
vynálezu pripravujú ako i farmaceutický
Zlúčeniny použitelné soli ich farmaceutický že všeobecného vzorca I a sa podlá tohoto vynálezu pripravujú tým, sa na zlúčeninu všeobecného vzorca XII
(Xll)y v ktorom
X znamená skupinu CH alebo atóm dusíka,
R'2 znamená pyridylovú skupinu, karbamoylfenylovú skupinu alebo N-alkylkarbammoylfenylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti a
R5 znamená karbamoylovú skupinu alebo N-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pôsobí dehydratačným činidlom, načo sa prípadne voľná zlúčenina prevedie na soľ alebo/a získaná soľ sa prevedie na volnú zlúčeninu alebo na inú soľ.
Postup podlá vynálezu sa uskutočňuje bežne známymi metódami pre zavedenie nitrilovej skupiny.
Premena zlúčeniny všeobecného vzorca XII, v ktorom R5 znamená karbamoylovú skupinu alebo alkylkarbamoylovú skupinu, výhodne terc.butylkarbamoylovú skupinu a R2' znamená karbamoylfenylovú alebo N-alkylkarbamoylfenylovú skupinu, na nitrily všeobecného vzorca I, sa môže uskutočňovať napríklad pôsobením silného dehydratačného činidla, ako oxidu fosforečného, fosforylchloridu, tionylchloridu, fosgénu alebo oxalylchloridu. Dehydratácia sa môže uskutočňovať zvlášť za prítomnosti vhodnej zásady. Vhodnou zásadou je napríklad amín, napríklad terciárny amín, napríklad tri(nižší)alkylamín, napríklad trimetylamin, trietylamín alebo etyldiizopropylamín, alebo N,N-di-(nižší)-alkylanilín, napríklad N,N-dimetylanilín, alebo cyklické terciárne amíny, napríklad N-(nižší)alkylovaný morfolín, napríklad N-metylmorfolín, alebo zásady pyridínového typu, napríklad pyridín alebo chinolín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I získané podlá vyššie opísaných postupov podlá vynálezu, môžme premeniť na iné zlúčeniny všeobecného vzorca I bežne známymi metódami a ďalej bližšie ilustrovanými metódami.
Pokiaľ nie je výslovne uvedené reakcie výhodne rozpúšťadle alebo zmesi uvedené inak, uskutočňujú sa vyššie v inertnom, výhodne v bezvodom rozpúšťadiel, napríklad v amide karboxylovej kyseliny, napríklad vo formamide, napríklad dimetylformamide, halogénovanom uhlovodíku, napríklad metylénchloride alebo chloroforme, ketóne, napríklad acetóne, cyklickom étere, napríklad tetrahydrorufáne, estere, napríklad etylacetáte, alebo nitrile, napríklad acetonitrile, alebo v ich zmesi prípadne pri zníženej alebo zvýšenej teplote, napríklad pri teplotách v rozmedzí od približne -50 °C do približne +150 °C, výhodne pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty varu reakčnej zmesi a prípadne pod atmosférou inertného plynu, napríklad pod atmosférou dusíka, a najmä pri atmosférickom tlaku.
Ako východiskové látky sa výhodne používajú vo vyššie uvedených reakciách také zlúčeniny, ktoré vedú k zlúčeninám, ktoré boli zhora označené ako výhodné.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa postupom podlá vynálezu získavajú vo volnej forme alebo vo forme svojich solí. Získaná zásada sa dá premeniť na zodpovedajúcu adičnú sol, výhodne za použitia farmaceutický upotrebitelnej kyseliny alebo anexu. Získaná sol sa dá naopak previesť na zodpovedajúcu volnú zásadu, napríklad za použitia silnej zásady, ako hydroxidu kovu alebo hydroxidu amónneho, alebo inej bázické soli, napríklad hydroxidu alebo uhličitanu alkalického kovu, alebo katexu. Tieto alebo ďalšie soli, ako napríklad prikráty, môžeme rovnako použiť na čistenie získaných zásaditých zlúčenín. Zásady sa pritom prevádzajú na soli. Vzhľadom k úzkemu vzťahu medzi volnými zlúčeninami a zlúčeninami vo forme svojich solí, sa pod zlúčeninou podlá zmyslu rozumie taktiež zodpovedajúca sol, pokial je podlá okolností možné alebo vhodné.
Zlúčeniny, vrátane svojich solí, sa môžu rovnako pripravôvať vo forme svojich hydrátov, alebo môžu obsahovať v molekule ďalšie rozpúšťadlá, ktoré boli použité na kryštalizáciu.
Farmaceutickými prípravkami podlá tohoto vynálezu sú farmaceutické prípravky vhodné na enterálnu, ako orálnu alebo rektálnu, transdermálnu a parenterálnu aplikáciu cicavcom, ktoré obsahujú účinné množstvo farmakologicky účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca I, alebo farmakologicky účinnej soli týchto zlúčenín, a to samotné alebo v kombinácii s jedným alebo s niekoľkými farmaceutický použiteľnými nosnými látkami.
Farmakologicky účinné zlúčeniny podlá tohoto vynálezu sú vhodné na výrobu farmaceutických prípravkov, ktoré obsahujú účinné množstvo týchto látok v zmesi s pomocnými látkami alebo nosnými látkami vhodnými buď na enterálnu alebo parenterálnu aplikáciu. Výhodné sú tablety a želatínové kapsle obsahujúce účinnú zložku spolu s a) riedidlami, napríklad laktózou, dextrózou, sacharózou, mannitolom, sorbitolom, celulózou alebo/a glycínom, b) lubrikátormi, napríklad so silikou, mastkom, stearovou kyselinou, horečnatou alebo vápenatou solou stearovej kyseliny alebo/a polyetylénglykolom; pre tabletky taktiež c) s pojidlami, napríklad s kremičitanom hlinito-horečnatým, škrobovou pastou, želatínou, tragantom, metylcelulózou, sodnou solou karboxymetylcelulózy alebo/a polyvinylpyrrolidónom; pokial je to žiadúce d) s látkami ulahčujúcimi rozpad, ako napríklad so škrobom, agarom, alginovou kyselinou alebo s jej sodnou solou, alebo so šumivými zmesami; alebo/a e) napríklad s absorbentami, farbivami, aromatickými príchuťami a sladidlami.
Injekčnými prípravkami sú výhodne vodné izotonické roztoky alebo suspenzie. Čipky sa výhodne pripravujú z emulzií alebo suspenzií tukov. Uvedené prípravky sa môžu sterilizovať alebo/a môžu obsahovať pomocné látky, ako napríklad konzervačné prostriedky, stabilizátory, zmáčadlá alebo emulgátory, pomocné rozpúšťadlá, soli na reguláciu osmotického tlaku alebo/a pufry. Naviac môžu tieto prípravky obsahovať tiež ďalšie terapeuticky cenné látky. Uvedené prípravky sa pripravujú bežnými spôsobmi miešania, granulácie alebo povliekania a obsahujú najmä asi 1 až 50 % účinnej zložky.
Aplikovaná dávka účinnej zlúčeniny závisí na druhu teplokrvného živočícha (cicavca), na telesnej hmotnosti, veku a individuálnom stave, ako aj na spôsobe aplikácie. Jednotková dávka pre cicavce s hmotnosťou asi 50 až 70 kg sa môže pohybovať medzi asi 5 až 100 mg účinnej zložky.
Vhodné prípravky na transdermálnu aplikáciu obsahujú účinné množstvo zlúčeniny vzorca I spolu s nosnou látkou; výhodnými nosnými látkami sú absorbovatelné farmaceutický použiteľné rozpúšťadlá, ktoré uľahčujú prechod účinnej látky pokožkou. Transdermálne aplikačné formy sú predstavované obväzom obsahujúcim vložku, zásobník s obsahom účinnej zlúčeniny, prípadne s nosnou látkou, prípadne s medzistenou na uvoľňovanie riadeného množstva zlúčeniny na pokožku pri riadenom a vopred stanovenom množstve počas dlhšieho časového úseku, ako aj prostriedok na upevnenie aplikačnej formy na kožu.
Príklady uskutočňovania vynálezu
Nasledujúce príklady slúžia na bližšiu ilustráciu postupu podľa vynálezu, avšak v žiadnom smere rozsah vynálezu neobmedzujú. Teploty sú uvádzané v stupňoch Celzia. Pokiaľ nie je uvedené inak, uskutočňujú sa všetky odparovania pri zníženom tlaku, zvlášť pri tlaku medzi asi 2000 a 13 000 Pa. Štruktúra konečných produktov, medziproduktov a východzích látok je potvrdená analytickými metódami, ako napríklad mikroanalýzou a spektroskopickými údajmi (napríklad údajmi hmotového spektra, IČ spektra a NMR spektra).
Príklad 1
4-[a-(4-kyanfenyl)-l-imidazolylmetyl]-benzonitril sa rozpustí v 250 ml izopropylalkoholu a horúci roztok sa mieša s 14, 4 g jantárovej kyseliny. Zriedením 100 ml dietyléteru a miešaním pri teplote miestnosti sa oddelí hemisukcinát. Táto soľ sa odfiltruje, premyje sa malým množstvom studeného izopropylalkoholu a potom sa vysuší na vzduchu. Získa sa 4-[a-(4-kyanfenyl)-l-imidazolylmetyl]benzonitril-hemisukcinát s teplotou topenia 149 až 150 ’C. Hemifumarát sa topí pri teplote 157 až 158 ’C.
Príklad 2
Roztok 20,2 g 4-(a-chlór-4'-kyanbenzyl)benzonitrilu a 16,3 g imidazolu sa mieša v 130 ml dimetylformamidu a zahrieva sa počas 2 hodín na teplotu 160 ’C. Potom sa reakčná zmes ochladí, zriedi sa 800 ml vody a extrahuje sa trikrát 150 ml etylacetátu.
Ďalšie spracovanie reakčnej zmesi sa uskutočňuje spôsobom opísaným v príklade 1. Získa sa 4-[a-(4-kyanfenyl)-1-imidazolylmetyl J benzonitril-hemisukcinát s teplotou topenia 148 až 150 ’C.
Príklad 3
9,4 g imidazolu a 11,6 g 4-(a-chlór-4'-kyanbenzyl)benzonitrilu sa dôkladne mieša a zahrieva spoločne na olejovom kúpeli pri teplote 110 až 120 ’C počas 15 hodín. Reakčná zmes sa potom zriedi 200 ml vody a extrahuje sa trikrát 75 ml etylacetátu. Ďalšie spracovanie reakčnej zmesi sa uskutočňuje spôsobom opísaným v príklade 2. Získa sa 4-[a-(4-kyanfenyl)-1-imidazolylmetyl Jbenzonitril . K surovému produktu sa pridá ekvivalentné množstvo fumarovej kyseliny v teplom izopropylalkohole. Získa sa 4-[a-(4-kyanfenyl)-1-imidazolylmetyl]benzonitril-monofumarát s teplotou topenia 156 až 157 ’C.
Príklad 4
Nasledujúca zlúčenina sa pripraví podlá metód opísaných v predchádzajúcich príkladoch 2 a 3 za použitia zodpovedajúcich východzích látok:
4-[a-(4-chlorfenyl)-1-imidazolylmetylJbenzonitril, M/e 293, hydrochlorid: teplota topenia 90 ’C (rozklad).
Východisková látka sa dá pripraviť nasledujúcim spôsobom.
Roztok n-butyllítia (20 ml 2,4 M roztoku, tj. 0,048 mol) v hexáne sa prikvapká pod atmosférou dusíka k roztoku 6,1 g (0,024 mol) N-terc.butyl-4-bróm-benzamidu v 100 ml tetrahydrofuránu pri teplote -60 ’C a potom sa k reakčnej zmesi ešte prikvapká roztok 5,1 g (0,036 mol) 4-chlórbenzaldehydu v 50 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote -60 ’C a potom sa reakcia preruší pridaním 30 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a éteru v množstve 100 ml. Éterická vrstva sa oddelí, opakovane sa premyje trikrát 30 ml vodného roztoku hydrogénsiričitanu sodného a záverom roztokom chloridu sodného a vysuší sa síranom horečnatým. Odparením rozpúšťadla sa získa (4-chlórfenyl)-(4'-N-terc.butylkarbamoylfenyl)metanol vo forme oleja.
NMR spektrum (CH, metinová skupina) 4,30 ppm.
Získaný produkt môžme bez čistenia priamo použiť k ďalšej reakcii.
Ako východisková látka používaný substituovaný kyanfenylchlorid, ktorý zodpovedá vyššie uvedenému karbinolu, sa pripraví reakciou s tionylchloridom spôsobom opísaným v príklade 2.
Príklad 5
Príprava 10 000 tabliet, pričom každá tableta obsahuje 5 mg účinnej zložky:
zloženie:
4-[a-(4-kyanfenyl)-1-imidazolylmetyl]benzonitril-hemisukcinát mliečny cukor kukuričný škrob polyetylénglykol (molekulová hmotnosť 6000) horečnatá soľ kyseliny stearovej
50,00 g
2535,00 g
125,00 g
150,00 g
40,00 g čistená voda podľa potreby
Všetky práškové zložky sa preosejú sitom s veľkosťou otvorov 0,6 mm. Potom sa vo vhodnom miešači primieša účinná zložka, mliečny cukor, horečnatá soľ kyseliny stearovej a jedna polovica kukuričného škrobu. Zvyšná polovica škrobu sa suspenduje v 65 ml vody a táto suspenzia sa pridá k vriacemu roztoku polyetylénglykolu v 260 ml vody. Vzniknutá pasta sa pridá k práškovej zmesi, ktorá sa premiesi a granuluje prípadne za prídavku teplote 35 ďalšieho množstva vody. Granulát sa potom suší pri
ΟΣ’-ΰ®'
C cez noc, pretečie sa sitom s velkostou otvorov 1,2 mm a potom sa zlisuje do tabliet s konkávnou plochou, ktorá je vybavená deliacou ryhou.
Analogickým spôsobom sa pripravujú tablety, ktoré obsahujú niektorú inú zo zlúčenín definovaných a opísaných vyššie.
Príklad 6
Príprava 1000 kapslí, z ktorých každá obsahuje 10 mg účinnej zložky:
zloženie:
4-[a-(3-pyridyl)-1-imidazolylmetyl]benzonitril-dihydrochlorid mliečny cukor modifikovaný škrob horečnatá sol stearovej kyseliny
10,00 g
207,00 g
80,00 g
3,00 g
Postup:
Všetky práškové zložky sa preosejú sitom s veľkosťou otvorov 0,6 mm. Potom sa do vhodného miešacieho zariadenia pridá účinná látka a zmieša sa najskôr s horečnatou soľou stearovej kyseliny, potom s mliečnym cukrom a nakoniec s modifikovaným škrobom na homogénnu zmes. Táto zmes sa plní do želatínových kapslí veľkosti č. 2. Do každej kapsle sa pomocou kapslovacieho plniaceho stroja plní 300 mg vyššie uvedenej zmesi.
Analogickým postupom sa pripravujú kapsle, ktoré obsahujú niektorú inú zo zlúčenín definovaných a opísaných vyššie.
Príklad 7 ml 2N roztoku kyseliny sírovej sa pridá k roztoku 2,60 g (10 mmol) 4-[a-(3-pyridyl)-1-imidazolylmetyljbenzonitrilu, tj. zlúčeniny z príkladu 8, v 100 ml etanolu, za miešania a chladenia roztoku na ladovom kúpeli; bezprostredne sa začne tvoriť kryštalická zrazenina. Po filtrácii, premytí etanolom a po vysušení vo vysokom vákuu sa získa 4-[a-(3-pyridyl)-1-imidazolylmetyl]benzonitril-sulfát, s teplotou topenia 238 až 240 ’C.
Príklad 8
4-[a-(3-pyridyl)-1-imidazolylmetyl]benzonitril
Roztok 1,20 g 4-[a-(3-pyridyl)-1-imidazolylmetylJbenzamidu a 1,0 ml oxychloridu fosforečného v 30 ml chloroformu sa zahrieva 15 hodín k varu pod spätným chladičom, potom sa ochladí a odparí sa s toluénom. Výsledný olej sa znova rozpustí v metylénchloride, ochladí sa na 0 °C a pridá sa k nemu 30 ml ladom ochladeného roztoku 50 % hydroxidu amónneho. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa a odparí sa. Filtráciou cez 20 g silikagelu sa získa volná zlúčenina uvedená v názve, ktorá sa rozpustí v 10 ml etanolu a pridá sa k nej 2M roztok kyseliny sírovej. Týmto spôsobom sa získa 1:1- sulfát s teplotou topenia 238 až 240 ’C.
a) Východisková látka sa pripraví postupmi opísanými v príkladoch 2a 3 z 2,4 g imidazolu a 2,8 g 4-[a-chlór-a-(3-pyridyl)mety1]benzamidu.
b) 4-[a-chlór-a-(3-pyridyl)metylJbenzamid
Roztok 1,38 g 4-[a-hydroxy-a-(3-pyridyl)metyl]benzamidu a 0,5 ml tionylchloridu v 20 ml metylénchloridu sa zahrieva 15 minút k varu pod spätným chladičom, potom sa ochladí, odparí sa s toluénom. Zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a ochladený 0,IN roztok hydroxidu sodného. Organická fáza sa oddelí, vysuší a odparí sa, pričom sa získa volná zlúčenina uvedená v názve. IČ spektrum (CO) = 1640 cm-1.
Príklad 9
4-[α-(4-kyanfenyl)-l-imidazolylmetyl]benzonitril
Zmes 0,85 g 4-[a-(4-chlorfenyl)-l-imidazolylmetyl]benzonitrilu (zrov. príklad 5) a 1,0 g kyanidu meďnatého v 1Ó ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa zahrieva pod atmosférou dusíka pri teplote 120 ’C počas 11 hodín. Reakčná zmes sa ochladí, zriedi sa 10 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Organické extrakty sa vysušia síranom sodným a odparia sa. Výsledný olej sa chromatografuje na silikagéli za použitia etylacetátu ako elučného činidla. Takto sa získa zlúčenina uvedená v názve. Táto zlúčenina sa potom nechá reagovať s jantárovou kyselinou za vzniku hemisukcinátu s teplotou topenia 149 až 150 ’C.
Príklad 10
4- [ a- ( 4-kyanfenyl) -1-imidazolylmet.yl ] benzonitril
Roztok 1,76 g terc.butyl-4-[a-(4-terc.butylkarbamoylfenyl)-l-imidazolylmetyljbenzamidu v 14 ml tionylchloridu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Roztok sa potom ochladí a odparí sa s toluénom. Zvyšok sa znova rozpustí v metylénchloride a pridá sa k nemu ľadom ochladený roztok hydroxidu amónneho. Organická vrstva sa oddelí, vysuší sa a chromatografuje sa na 30 g silikagelu za použitia zmesi etylacetátu a toluénu v pomere 1:1 ako elučného činidla. Získa sa volná zlúčenina uvedená v názve, ktorá sa prevedie na hemisukcinát, ktorý má teplotu topenia 149 až 150 ’C, pôsobením jantárovej kyseliny.
Východisková látka sa pripraví postupom opísaným v príkladoch 2a 3 z imidazolu a bis-(4-N-terc.butylkarbamoylfenyl)chlórmetánu, ktorý sa získa postupom podlá príkladu 8b z bis-(4-N-terc. butylkarbamoylfenyl)metanolu.
Príklad 11
Analogickým postupom ako je opísaný v predchádzajúcich príkladoch sa taktiež pripraví
4-[a-(2-kyanfenyl)-1-imidazolylmetyl]benzonitril, IČ spektrum (CN): 2240 cm-1; m/e : 384;
hydrochlorid (hygroskopický): t.t. 90 °C (rozklad).
Príklad 12
4-[a-(4-kyanfenyl)-1-(1,2,4-triazolyl)metylJbenzonitril
Roztok 3,54 g terc.butyl-4-[a-(4-terc.butylkarbamoylfenyl)
-1-(1,2,4-triazolyl)metylJbenzamidu v 28 ml tionylchloridu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Potom sa roztok ochladí a odparí sa za použitia toluénu. Zvyšok sa znovu rozpustí v metylénchloride a k pridá ľadom ochladený roztok vrstva sa oddelí, vysuší sa metylénchloridovému roztoku sa hydroxidu amónneho. Organická a chromatografuje sa na 60 g silikagénu za použitia zmesi etylacetátu a toluénu v pomere 1:1 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v názve s teplotou topenia 181 až 183 °C.
Východisková látka sa pripravuje z 1,2,4-triazolu a bis(4-N-terc.butylkarbamoylfenyl)chlórmetánu. Bis-(4-N-terc.butylkarbamoylfenylJchlórmetán sa pripravuje z bis-(4-N-terc.butylkarbamoylf enyl ) metanolu. V oboch prípadoch sa postupuje analogicky podľa vyššie opísaných postupov.

Claims (6)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca I v ktorom
X znamená skupinu vzorca CH alebo atóm dusíka a
R2 znamená pyridylovú skupinu, ako aj jej farmaceutický použitelná sol.
2. 4-[a-(3-Pyridyl)-l-imidazolylmetyl]benzonitril podlá nároku 1, alebo jeho farmaceutický použitelná sol.
3. Spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca I (I), v ktorom znamená skupinu CH alebo atóm dusíka a znamená pyridylovú skupinu alebo kyánfenylovú skupinu,
Γ/. . , ' \ ν'ako aj farmaceutický použiteln2k so j _ vyznačuj uc(L sa tým, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca XII (XII), v ktorom
X znamená skupinu CH alebo atóm dusíka, p
R ' znamená pyridylovu skupinu, karbamoylfenylovú skupinu alebo N-alkylkarbamoylfenylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti a
R5 znamená karbamoylovú skupinu alebo N-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pôsobí dehydratačným činidlom a/alebo sa volná zlúčenina prevedie na sol a/alebo získaná sol sa prevedie na volnú zlúčeninu alebo na inú sol.
4. Spôsob podlá nároku 3, vyznačujúci sa tým, že sa ako východisková látka použije zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca XII za vzniku 4-[a-(3-pyridyl)-1-imidazolylmetyl]benzonitrilu alebo jeho farmaceutický použiteľnej soli.
5. Spôsob podlá nároku 3, vyznačujúci sa tým, že sa ako východisková látka použije zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca XII za vzniku 4-[a-(4-kyánfenyl)-1-imidazolylmetyl]benzonitrilu alebo jeho farmaceutický použiteľnej soli.
6. Spôsob podlá nároku 3, vyznačujúci . sa tým, že sa ako východisková látka použije zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca XII za vzniku 4-[a-(4-kyánfenyl)-l-(l,2,4-triazolyl)metylJbenzonitrilu alebo jeho farmaceutický použiteľnej soli.
SK7368-87A 1986-03-07 1987-03-06 Substituované imidazolyl- alebo 1,2,4-triazolylmet SK279103B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/837,489 US4749713A (en) 1986-03-07 1986-03-07 Alpha-heterocycle substituted tolunitriles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK736887A3 true SK736887A3 (en) 1998-06-03
SK279103B6 SK279103B6 (sk) 1998-06-03

Family

ID=25274596

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1512-87A SK279101B6 (sk) 1986-03-07 1987-03-06 Spôsob výroby tolunitrilov substituovaných heteroc
SK7367-87A SK736787A3 (en) 1986-03-07 1987-03-06 Tolunitriles substituted by a heterocyclic residue and process for producing the same
SK7368-87A SK279103B6 (sk) 1986-03-07 1987-03-06 Substituované imidazolyl- alebo 1,2,4-triazolylmet

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1512-87A SK279101B6 (sk) 1986-03-07 1987-03-06 Spôsob výroby tolunitrilov substituovaných heteroc
SK7367-87A SK736787A3 (en) 1986-03-07 1987-03-06 Tolunitriles substituted by a heterocyclic residue and process for producing the same

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4749713A (sk)
EP (1) EP0236940B3 (sk)
JP (1) JPH0755930B2 (sk)
KR (1) KR910000482B1 (sk)
AT (1) ATE94873T1 (sk)
BG (4) BG45700A3 (sk)
CA (1) CA1316928C (sk)
CY (1) CY1905A (sk)
CZ (3) CZ279026B6 (sk)
DD (1) DD264432A5 (sk)
DE (2) DE19775016I2 (sk)
DK (1) DK172190B1 (sk)
DZ (1) DZ1055A1 (sk)
ES (1) ES2059317T3 (sk)
FI (1) FI91857C (sk)
HK (1) HK50296A (sk)
HU (1) HU202843B (sk)
IE (1) IE61101B1 (sk)
IL (1) IL81746A (sk)
LU (1) LU90128I2 (sk)
LV (1) LV5769B4 (sk)
MA (1) MA20888A1 (sk)
MC (1) MC1805A1 (sk)
MT (1) MTP998B (sk)
MX (1) MX5496A (sk)
MY (1) MY102428A (sk)
NL (1) NL970011I2 (sk)
NO (2) NO170277C (sk)
PH (1) PH24159A (sk)
PL (2) PL152025B1 (sk)
PT (1) PT84410B (sk)
RO (2) RO101532B1 (sk)
SK (3) SK279101B6 (sk)
SU (3) SU1470184A3 (sk)
TN (1) TNSN87033A1 (sk)
ZA (1) ZA871637B (sk)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5352795A (en) * 1986-03-07 1994-10-04 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US5112845A (en) * 1986-03-07 1992-05-12 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
GB8714013D0 (en) * 1987-06-16 1987-07-22 Ici Plc (substituted-aralkyl)heterocyclic compounds
DE3811574A1 (de) * 1988-03-31 1989-10-19 Schering Ag N-substituierte imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
EP0408509B1 (de) * 1989-07-14 1996-03-06 Ciba-Geigy Ag Substituierte Benzonitrile
DE3926365A1 (de) * 1989-08-04 1991-02-07 Schering Ag Cycloalkylenazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate, die diese enthalten sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
JP2602456B2 (ja) * 1990-04-12 1997-04-23 雪印乳業株式会社 子宮内膜症治療剤
EP0457716A1 (de) * 1990-04-20 1991-11-21 Ciba-Geigy Ag Naphthalinderivate
DE4039559A1 (de) * 1990-12-07 1992-06-11 Schering Ag Funktionalisierte vinylazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate die diese vinylazole enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
TW210334B (sk) * 1990-12-12 1993-08-01 Ciba Geigy Ag
CH683151A5 (de) * 1991-04-24 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus.
DE4120107A1 (de) * 1991-06-14 1992-12-17 Schering Ag Bicyclisch substituierte vinylimidazole, -triazole und -tetrazole
DE69230225T2 (de) 1991-09-02 2000-05-31 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Triazolylierte tertiäre aminverbindungen oder ihre salze
US5223539A (en) * 1991-11-22 1993-06-29 G. D. Searle & Co. N,n-di-alkyl(phenoxy)benzamide derivatives
WO1994008973A1 (en) * 1992-10-21 1994-04-28 Sankyo Company, Limited Azole compound
GB2273704B (en) * 1992-12-16 1997-01-22 Orion Yhtymae Oy Triazolyl diaryl selective aromatase inhibiting compounds
US5426196A (en) * 1993-12-22 1995-06-20 Glaxo Inc. Synthesis of diaryl methanes
WO1997027853A1 (en) * 1996-01-30 1997-08-07 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6066738A (en) * 1996-01-30 2000-05-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6063930A (en) * 1996-04-03 2000-05-16 Merck & Co., Inc. Substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
US6080870A (en) * 1996-04-03 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
JP2000507585A (ja) * 1996-04-03 2000-06-20 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤
JP2000507955A (ja) * 1996-04-03 2000-06-27 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル―タンパク質転移酵素の阻害剤
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
RU2318517C2 (ru) 2001-05-16 2008-03-10 Новартис Аг Комбинация, включающая n-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин и химиотерапевтический агент
WO2003050093A1 (en) * 2001-12-11 2003-06-19 Emory University Bis(cyanophenyl)methyl-triazole for use in prevention of breast cancer
GB0217636D0 (en) * 2002-07-30 2002-09-11 Novartis Ag Organic compounds
EP1534265B1 (en) * 2002-07-30 2006-11-22 Novartis AG Combination of an aromatase inhibitor with a bisphosphonate
JP2004196795A (ja) * 2002-12-16 2004-07-15 Wyeth 外部寄生虫駆除剤としてのｎ−フェニル−３−シクロプロピルピラゾール−４−カルボニトリル
WO2005047269A1 (en) * 2003-11-14 2005-05-26 Natco Pharma Limited A method for the separation of the letrozole precursor 4-‘1-(1,2,4-triazolyl) methyl!benzonitrile from its 1,3,4-triazolyl isomer
CN1890221B (zh) * 2003-12-15 2014-07-16 沙拉麦斯实验公司 1-n-苯基-氨基-1h-咪唑衍生物和含有它们的医药组合物
JP2008516005A (ja) * 2005-07-06 2008-05-15 シコール インコーポレイティド レトロゾールの改良された調製方法
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
US20090082413A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched letrozole
WO2011128434A2 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Novartis Ag Treatment of endocrine resistant breast cancer
JP5958863B2 (ja) * 2010-08-27 2016-08-02 ジェネリクス・［ユーケー］・リミテッド 純粋な中間体
DK2753312T3 (da) 2011-09-08 2017-02-13 Mereo Biopharma 2 Ltd Anvendelse af en aromatase-inhibitor i behandlingen af hypogonadisme og relaterede sygdomme
KR101689946B1 (ko) 2012-06-08 2016-12-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 암의 치료를 위한 포스포이노시타이드 3 키나제 억제제 화합물 및 화학치료제의 돌연변이체 선택성 및 조합물
CA2918190C (en) 2013-08-14 2023-01-17 Novartis Ag Combination therapy comprising a cdk4/6 inhibitor and an aromatase inhibitor or fulvestrant for the treatment of cancer
AR104068A1 (es) 2015-03-26 2017-06-21 Hoffmann La Roche Combinaciones de un compuesto inhibidor de fosfoinosítido 3-cinasa y un compuesto inhibidor de cdk4/6 para el tratamiento del cáncer
GB201614179D0 (en) 2016-08-19 2016-10-05 Mereo Biopharma 2 Ltd Dosage regimen for the treatment of endometriosis
WO2020023297A1 (en) 2018-07-23 2020-01-30 Genentech, Inc. Methods of treating cancer with pi3k inhibitor, gdc-0077
TW202027736A (zh) 2018-10-08 2020-08-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 用PI3Kα抑制劑及二甲雙胍治療癌症之方法
IL293347A (en) 2019-12-03 2022-07-01 Genentech Inc Combined therapies for the treatment of breast cancer
EP4259662A1 (en) 2020-12-11 2023-10-18 Genentech, Inc. Combination therapies for treatment of her2 cancer

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3290281A (en) * 1963-07-18 1966-12-06 Weinstein Julius Photochromic nitrobenzylpyridines
US3397273A (en) * 1966-02-18 1968-08-13 Lilly Co Eli Controlling phytopathogenic fungi on plants with 3-pyridyl methane derivatives
GB1170188A (en) * 1967-09-15 1969-11-12 Bayer Ag N-trityl-imidazoles and salts and uses thereof
DE1670976B2 (de) * 1968-01-29 1976-07-22 N-trityl-imidazole
DE1908991B2 (de) * 1969-02-22 1977-05-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Alpha, alpha-disubstituierte n- benzylimidazole und deren salze
BR6915465D0 (pt) * 1969-03-07 1973-01-04 Bayer Ag Processo para preparar n-benzimidazois substituidos na posicao alfa por heterociclos penta-membrados com atividade antimicotica
DE2007794A1 (de) * 1970-02-20 1971-09-02 Farbenfabriken Bayer Aktiengesell schaft, 5090 Leverkusen Fungizide Mittel
DE2009020C3 (de) * 1970-02-26 1979-09-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von N-(l,l,l-trisubstituierten)-Methylazolen
US3764690A (en) * 1972-03-03 1973-10-09 Bayer Ag Substituted n-benzylimidazoles as antimycotic agents
US3927017A (en) * 1974-06-27 1975-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv 1-({62 -Aryl-{62 -R-ethyl)imidazoles
DE2628152C2 (de) * 1976-06-23 1985-03-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide und nematizide Mittel
DE2732531A1 (de) * 1977-07-19 1979-02-01 Hoechst Ag Imidazolcarbonsaeuren und deren derivate
DE2735314A1 (de) * 1977-08-05 1979-02-22 Basf Ag Alpha-azolylsulfide und deren derivate
US4431815A (en) * 1977-08-26 1984-02-14 Burroughs Wellcome Co. 1-[3-(2,4-Dichlorophenyl)propyl]imidazole and salts thereof
EP0003732B1 (en) * 1978-02-01 1983-10-19 The Wellcome Foundation Limited Imidazole derivatives and salts thereof, their synthesis, and pharmaceutical formulations thereof
DE2808086A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Substituierte diphenyl-imidazolyl- methane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2821829A1 (de) * 1978-05-19 1979-11-22 Basf Ag Mittel zur regulierung des pflanzenwachstums
JPS55313A (en) * 1978-06-13 1980-01-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd Imidazole derivative
DE2847441A1 (de) 1978-11-02 1980-05-22 Basf Ag Imidazol-kupferkomplexverbindungen
DK157860C (da) * 1979-06-07 1990-07-30 Shionogi & Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylimidazolderivater samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US4281141A (en) * 1980-05-30 1981-07-28 Eli Lilly And Company 3-(Imidazol-4-yl)-2-phenylpropanenitriles
US4617307A (en) * 1984-06-20 1986-10-14 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors
US4562199A (en) * 1983-08-11 1985-12-31 Thorogood Peter B Imidazole derivatives, compositions and use
EP0149976A3 (de) * 1983-12-30 1986-12-10 Ciba-Geigy Ag Substituierte Imidazole
US4766140A (en) * 1984-06-18 1988-08-23 Eli Lilly And Company Method of inhibiting aromatase
US4755526A (en) * 1984-06-18 1988-07-05 Eli Lilly And Company Method of inhibiting aromatase
US4801594A (en) * 1984-06-18 1989-01-31 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors
US4605661A (en) * 1984-06-18 1986-08-12 Eli Lilly And Company Aromastase inhibiting α,α-diarylimidazole-4(5)-propionitriles, α,α-diarylimidazole-4(5)-propionamides, and 4(5)-(2,2-diarylethyl)imidazoles
US4602025A (en) * 1984-06-18 1986-07-22 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0755930B2 (ja) 1995-06-14
PT84410A (en) 1987-04-01
NL970011I1 (nl) 1997-05-01
SU1577695A3 (ru) 1990-07-07
DE3787480D1 (de) 1993-10-28
MC1805A1 (fr) 1987-12-22
SK151287A3 (en) 1998-06-03
RO101532B1 (en) 1992-11-03
BG61204B2 (bg) 1997-02-28
SK279101B6 (sk) 1998-06-03
BG45700A3 (en) 1989-07-14
NO170277C (no) 1992-09-30
CZ279028B6 (en) 1994-11-16
PL151490B1 (en) 1990-09-28
PL152025B1 (en) 1990-10-31
DK117687A (da) 1987-09-08
CZ279027B6 (en) 1994-11-16
DK117687D0 (da) 1987-03-06
ATE94873T1 (de) 1993-10-15
HU202843B (en) 1991-04-29
HUT43822A (en) 1987-12-28
LU90128I2 (fr) 1997-10-06
KR870008851A (ko) 1987-10-21
CA1316928C (en) 1993-04-27
CS8707368A2 (en) 1991-02-12
EP0236940B3 (en) 2011-03-23
NO170277B (no) 1992-06-22
TNSN87033A1 (fr) 1990-01-01
PL264460A1 (en) 1988-07-21
MX5496A (es) 1993-12-01
PT84410B (pt) 1989-10-04
SU1549478A3 (ru) 1990-03-07
FI870903A (fi) 1987-09-08
CY1905A (en) 1987-03-05
DK172190B1 (da) 1997-12-22
FI91857B (fi) 1994-05-13
KR910000482B1 (ko) 1991-01-25
CS8707367A2 (en) 1991-02-12
ZA871637B (en) 1987-10-28
US4749713A (en) 1988-06-07
ES2059317T3 (es) 1994-11-16
SK279103B6 (sk) 1998-06-03
IE61101B1 (en) 1994-10-05
IE870575L (en) 1987-09-07
IL81746A0 (en) 1987-10-20
DE3787480T2 (de) 1994-02-24
NL970011I2 (nl) 1997-09-01
LV5769B4 (lv) 1997-04-20
RO101533B1 (en) 1992-06-25
DZ1055A1 (fr) 2004-09-13
CZ279026B6 (en) 1994-11-16
JPS62212369A (ja) 1987-09-18
MY102428A (en) 1992-06-30
LV5769A4 (lv) 1996-12-20
NO1998010I1 (no) 1998-03-04
HK50296A (en) 1996-03-29
EP0236940A3 (en) 1989-10-18
NO870937L (no) 1987-09-08
EP0236940B1 (en) 1993-09-22
BG45701A3 (en) 1989-07-14
IL81746A (en) 1992-02-16
BG46598A3 (en) 1990-01-15
AU604011B2 (en) 1990-12-06
NO870937D0 (no) 1987-03-06
SU1470184A3 (ru) 1989-03-30
SK279102B6 (sk) 1998-06-03
MTP998B (en) 1987-08-21
DD264432A5 (de) 1989-02-01
EP0236940A2 (en) 1987-09-16
CS8701512A2 (en) 1991-02-12
MA20888A1 (fr) 1987-10-01
DE19775016I2 (de) 2002-02-21
SK736787A3 (en) 1998-06-03
FI91857C (fi) 1994-08-25
AU6976887A (en) 1987-09-10
PH24159A (en) 1990-03-22
FI870903A0 (fi) 1987-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK736887A3 (en) Substituted imidazolyl- or 1,2,4-triazolylmethylbenzonitriles and a method for producing the same
US6248765B1 (en) Imidazole derivatives as histamine receptor H3 (ANT) agonists
FI80694B (fi) Foerfarande foer framstaellning av teraoeutiskt aktiva 5,6,7,8-tetrahydroimidazo/1,5-a/pyridiner.
DE69719191T2 (de) Tetrahydroisoquinoline derivate als modulatoren von dopamine d3 rezeptoren
JP5595402B2 (ja) アンドロゲン受容体モジュレーターとしての新規イミダゾリジン化合物
JP4177435B2 (ja) 治療薬
US20140309192A1 (en) Modulators of the g protein-coupled mas receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2010118354A1 (en) Substituted di-arylhydantoin and di-arylthiohydantoin compounds and methods for use thereof
JP3004728B2 (ja) 神経伝達物質放出増強薬としての新規な非環式および環式アミド類
WO2011044327A1 (en) Substituted phenylcarbamoyl alkylamino arene compounds and n,n&#39;-bis-arylurea compounds
CZ329197A3 (cs) Deriváty benzimidazolu, farmaceutický prostředek, který je obsahuje a jejich použití
EP0769007A1 (en) 2-ureido-benzamide derivatives
CZ236294A3 (en) Bridge bis-aryl carbinol derivatives, preparations based thereon and their use
CZ337295A3 (en) Naphthyridine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
WO2014182688A1 (en) Modulators of the g protein-coupled mas receptor and the treatment of disorders related thereto
JP3930081B2 (ja) ２−ウレイド−ベンズアミド誘導体
FI83079C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 5-fenyl-imidazo/1,5-a/ pyridiner.
SK278791B6 (sk) Izochinolínové deriváty, spôsob ich výroby a farma
CZ20003289A3 (cs) Antagonisté receptoru vitronektinu
MXPA06011243A (en) Therapeutic agents