PL152025B1 - Alpha-heterocycle substituted tolunitriles - Google Patents

Alpha-heterocycle substituted tolunitriles

Info

Publication number
PL152025B1
PL152025B1 PL1987280247A PL28024787A PL152025B1 PL 152025 B1 PL152025 B1 PL 152025B1 PL 1987280247 A PL1987280247 A PL 1987280247A PL 28024787 A PL28024787 A PL 28024787A PL 152025 B1 PL152025 B1 PL 152025B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
benzonitrile
alkyl
group
Prior art date
Application number
PL1987280247A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25274596&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL152025(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed filed Critical
Publication of PL152025B1 publication Critical patent/PL152025B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Description

OPIS PATENTOWY
Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: .87 03 05
Pierwszeństwo: 86 03 07 (P. 280247)
Stany
Zjednoczone
Ameryki
Zgłoszenie ogłoszono: 88 07 21
Opis patentowy opublikowano: 1991 04 30
152 025
Int. Cl.5 C07D 233/56
C07D 249/04 C07D 249/08
Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: Ciba - Geigy AG,
Bazylea (Szwajcaria)
SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH HETEROCYKLICZNYCH POCHODNYCH TOLUNITRYLU
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych tolunitrylu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza niższą grupę alkilową, grupę fenylową podstawioną grupą cyjanową lub trójfluorometylową lub niższą grupę fenyloalkilową, w której pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony grupą cyjanową lub hydroksylową, a W oznacza grupę 1-imidazolilową, 1-/1,2,4- lub 1,5,4/-triazolilową lub 3-pirydyIową, a także farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku, mające asymetryczny atom węgla, istnieją w postaci racematów i enancjomerów R i S. Wynalazek obejmuje wytwarzanie tych związków w takich postaciach, a także w postaci diastereoizomerów i ich mieszanin, jeżeli występują co najmniej dwa centra asymetrii.
Określenie niższa”, stosowane w odniesieniu do grup organicznych, oznacza korzystnie grupy zawierające do 7, korzystnie do 4 włącznie atomów węgla, a zwłaszcza 1 lub 2 atomy węgla.
Określenie niższa grupa alkilowa oznacza korzystnie grupę o 1 - 4 atomach węgla, np. grupę etylową, propylową lub butylową, a zwłaszcza metylową.
Farmakologicznie dopuszczalne sole związków o wzorze 1 stanowią sole addycyjne ze zwykłymi kwasami mineralnymi, np. z kwasem solnym, siarkowym lub fosforowym, albo z kwasami organicznymi, np. z alifatycznymi lub aromatycznymi kwasami karboksylowymi lub z kwasami sulfonowymi, np. takimi jak kwas octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, maleinowy, fumarowy, hydroksymałe inowy, pirogronowy, fenylooctowy, benzoesowy, 4-aminobenzoesowy, antranilowy, 4-hydroksy benzoesowy, salicylowy, 4-aminosalicyIowy, embonowy, glikonowy, nikotynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, chlorowcobenzenosulfonowy, toluenosulfonowy, naftalenosulfonowy, sulfanilowy lub cy kloheksylo sulf aminowy, a także z aminokwasami, takimi jak arginina lub lizyna.
152 025
152 025
Korzystne są związki o wzorze 1, w którym ugrupowanie o wzorze 2, w którym W i R mają wyżej podane znaczenie, przyłączone jest w pozycji para do grupy cyjanowej. Szczególnie korzystne są związki o wzorach 1a, 1b i 1c, w których R oznacza niższą grupę alkilową, podstawioną grupę fenylową lub ewentualnie podstawioną grupę benzylową, a zwłaszcza grupę p-cyjanofenylową lub p-cyjanobenzylową.
Sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych pochodnych tolunitrylu o ogólnym wzorze 1 polega według wynalazku na tym, że związek o ogólnym wzorze 3, w. którym W ma wyżej podane znaczenie, kondensuje się w warunkach zasadowych z reaktywną pochodną funkcyjną grupy R, pó czym powstały związek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w inny związek o wzorze 1 i/lub wolny związek o wzorze 1 przeprowadza się w jego sól i/lub sól przeprowadza się w wolny związek lub w inną sól i/lub powstały racemat rozdziela się na izomery optyczne.
Zgodnie z wynalazkiem w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym R oznacza grupę p-cy j ano feny Iową, a W ma wyżej podane znaczenie, związek o wzorze 3» w którym W ma wyżej podane znaczenie, kondensuje się w warunkach zasadowych z p-fluorobenzonitrylem.
W przypadku wytwarzania 4-^cZ -/4-cyjanofenylo/-1-imidazolilometyło/-benzonitrylu, sposób według wynalazku polega na tym, że 4-/1-imidazolilometylo/benzonitryl poddaje się reakoji z p-fluorobenzonitrylem. Natomiast w przypadku wytwarzania 4-/&*/4-cyjanofenylo/-1-/1,2,4-triazolilo/-metylo/-benzonitrylu zgodnie z wynalazkiem 4-/l-/1,2,4-triazolilo/-metylo/-benzonitryl poddaje się reakoji z p-fluorobenzonitrylem.
W związkach wyjściowych lub przejściowych, które przekształca się w związki wytwarzane sposobem według wynalazku, występujące grupy funkcyjne, takie jak grupa aminowa /grupa NH w pierścieniu/, korzystnie zabezpiecza się znanymi grupami zabezpieczającymi, stosowanymi zwykle w preparatyoe organicznej. Zabezpieczona grupa aminowa jest to grupa, którą można w łagodnych warunkach przeprowadzać w wolną grupę aminową, nie naruszając przy tym szkieletu cząsteczki związku ani nie powodując niepożądanych reakcji ubocznych. Grupę zabezpieczającą wprowadza się dla ochrony grupy funkcyjnej przed niepożądanymi reakcjami ze składnikami reakcji w warunkach, w jakich ta reakcja ma byó prowadzona w celu uzyskania żądanej przemiany chemicznej. Potrzeba stosowania grup zabezpieczających oraz ich wybór dla danej reakcji zależą oczywiście od charakteru grupy funkcyjnej, która ma być zabezpieczana, struktury i trwałości cząsteczki, w której grupa ta występuje oraz od warunków reakcji. W procesach tych stosuje się znane grupy zabezpieczające, odpowiadające tym warunkom i ich wprowadzanie oraz usuwanie opisano np. w publikacji J.P.W. McOmie, ,fProtective Groups in Organie Chemistry” Plenum Press, Londyn, Nowy Jork, 1973 oraz w publikacji T.W. Greene, ”Protective Groups in Organie Synthesis”, Wiley, Nowy Jork, 1984.
Reaktywna pochodna grupy H oznacza taką grupę podstawioną grupą odszczepiającą się, korzystnie niższą grupą alkilo- lub arylosulfonyloksylową, np. grupą me tyłosulfonyIową lub tolue no sulfony Iową, albo atomem chlorowca, np. fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Grupami zabezpieczającymi atom azotu w grupie imidazolilowej są korzystnie niższe grupy trójalkilosililowe, np. grupa trójmetylosililowa, niższe grupy alkanoilowe, np. grupa acetylowa, niższa grupa dwualkilokarbamoilowa, taka jak dwumetylokarbamoilowa, albo grupa trój ary lornety Iowa, np. trój feny lornety Iowa.
Reakcję kondensacji prowadzi się zgodnie ze znanymi metodami usuwania grup odszczepiających się np. atomu chlorowca, niższej grupy alkilosulf onyloksy lowe j lub ary lo sulfony loksylowej. Na przykład, najpierw wytwarza się karbonian w obecności mocnej zasady, takiej jak dwuizopropyloamidek litu, wodorek metalu alkalicznego, alkoholan metalu alkalicznego, taki jak III-rzęd. butanolan potasowy, albo silnie zasadowej aminy trzeciorzędowej, takiej jak 1,5-diazabicyklo£4.3«Oj-nonen-5 (DBN), korzystnie w obojętnej atmosferze, np. w atmosferze azotu i w polarnym rozpuszczalniku, takim jak dwumetyloformamid.
W przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R oznacza grupę p-cy j ano feny Iową, odpowiednią reaktywną pochodną jest p-fluorobęnzonitryl.
Sposób według wynalazku można realizować tak, że związki wyjściowe można wytwarzać w warunkach reakcji lub też składniki reakcji stosuje się w postaci ich soli albo optycznie czystych antypodów. W razie potrzeby, reakoje rozpoczyna się dopiero po odpowiednim zabez152 025 pieczeniu grup funkcyjnych, które mogłyby zakłócać przebieg procesu. Korzystnie, jako związki wyjściowe stosuje się takie związki, z których otrzymuje się korzystne produkty.
W zależności od doboru związków wyjściowych nowe związki o wzorze 1 otrzymuje się w postaci jednego z możliwych izomerów lub w postaci ich mieszanin, np. jako czyste izomery optyczne (jako antypody) lub jako mieszaniny izomerów, takie jak racematy. Mieszaniny diastereoizomerów można rozdzielać na pojedyncze izomery znanymi metodami, np. przez frakcjonowaną destylację, krystalizację i/albo chromatografię. Racemiczne produkty lub związki przejściowe można rozdzielać na antypody optyczne, np. przez rozdzielanie ich diastereoizomerycznych soli, np. na drodze frakcjonowanej krystalizacji soli d lub 1 z kwaesn winowym, dwubenzoilowinowym, migdałowym lub kamforośulfonowym. Produkty luo związki przejściowe mające charakter kwasowy można rozdzielać przez rozdzielanie ich soli d i 1 z oć -metylobenzyloaminą, cynchonidyną, cynchoniną, chininą, efedryną, dehydroabietyloaminą, brucyną lub strychniną. Korzystnie jest wyosobniać te antypody związków, które są bardziej aktywne.
Sposobem według wynalazku wytwarza się związki o wzorze 1 w postaci wolnej lub w postaoi soli. Związek otrzymany w postaci zasady można przeprowadzać w sól addycyjną z kwasem, korzystnie stosująo farmakologicznie dopuszczalny kwas lub wymieniacz anionowy, lub też otrzymaną sól można przeprowadzać w wolną zasadę, np. stosując mocniejszą zasadę, taką jak wodorotlenek metalu lub wodorotlenek amonowy albo dowolną sól zasadową, np. wodorotlenek lub węglan metalu alkalicznego albo wymieniacz kationowy. Te lub inne sole, np. pikryniany, można też stosować do oczyszczania związków w postaci zasad, przeprowadzając je w sole. Ze względu na ścisłe pokrewieństwo wolnych związków o wzorze 1 i ich soli, jeżeli mówi się o danym zwią zku, to dotyczy to również jego soli. Związki o wzorze 1 i ich sole można też wytwarzać w postaoi ich wodzianów lub produktów zawierająoych inne rozpuszczalniki, stosowane do krystalizacji.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają cenne właściwości farmakologiczne. Na przykład, są one użyteczne jako środki inhibitujące działanie aromatazy i jako inhibitory biosyntezy estrogenu u ssaków. Związki te inhibitują metaboliczną przemianę androgenów w estrogeny u ssaków, toteż są przydatne np. do leczenia ginekomastii, to jest rozrostu sutków u osobników płci męskiej, gdyż hamują aromatyzację steroidów u ssaków płci męskiej, podatnych na to schorzenie. Poza tym, związki te, inhibitujące biosyntezę estrogenu, są użyteczne np. przy zwalczaniu u osobników płci żeńskiej schorzeń uzależnionych od estrogenu, np. raka piersi u kobiet, powodowanego przez strogen, zwłaszcza po okresie przekwitania.
Działania te wykazano w próbach in vitro i in vivo, na ssakach płci męskiej, takich jak świnki morskie, myszy, szczury, koty, psy i małpy. Stosowane dawki środków wynosiły około 0,001 do 30 mg/kg, korzystnie około 0,001 - 5 mg/kg.
Inhibitowanie aktywności aromatazy przez związki wytwarzane sposobem według wynalazku badano in vitro następująco. Stosując zasadniczo metodę, którą Thompson i Siiteri opisali w J. Biol. Chem. 249, 5364 (1974), z łożyska ludzkiego przygotowano frakcję mikrosomalną, zliofilizowano ją i przechowywano w temperaturze -40°C. Próby prowadzono zasadniczo zgodnie z powołaną wyżej metodą i wartości ΙΟ^θ określano graficznie jako stężenie badanego związku, przy którym aromatyzacja androstenodionu do estronu ulegała zmniejszeniu do 50JS wartości z próby kontrolnej. Próby wykazały, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku działają skutecznie przy stężeniach około 10”^M lub wyższych.
Inhibitowanie działania aromatazy przez związki wytwarzane sposobem według wynalazku badano in vivo mierząc u szczurów hamowanie syntezy estrogenu, będące oznaką inhibitowanie aromatazy. Określano je na podstawie zawartości estrogenu jajnikowego u zwierząt potraktowanych badanymi związkami i porównując z odpowiednimi wielkościami u zwierząt z próby kontrolnej. Stwierdzono, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku, podawane samioom szczura doustnie, hamują syntezę estrogenu, gdy dawka związku wynosi około 3^g/kg.
Inhibitowanie działania aromatazy in vivo badano również w ten sposób, że niedojrzałym samicom szczura podawano raz dziennie w ciągu 4 dni sam androstenodion (30 mg/kg podskórnie) oraz androstenodion z badanym związkiem (doustnie lub podskórnie). Po podaniu czwartej dawki szczury zabijano, usuwano ich macice i ważono je. Inhibitowanie aromatazy okre4
152 025 ślano oznaczając stopień, w jakim przerost macicy powodowany przez sam androstenodion został stłumiony przez badany związek, podawany razem z androstenodionem.
Przeciwnowotworowe działanie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku, zwłaszcza w odniesieniu do nowotworów uzależnionych od estrogenu, badano in vivo na samicaoh szczura Sprague-Dawley, u których wywołano nowotwory np. przez podawanie dwumetylobenzoantracenu /patrz Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 160, 296-301 (1979)7· Próby wykazały, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku powodują regresję występujących już nowotworów oraz tłumią pojawianie się nowych nowotworów, gdy związki te stosuje się doustnie w dziennych dawkach wynoszących około 0,1 mg/kg lub w dawkach większych.
Poza tym, związki wytwarzane sposobem według wynalazku, stosowane w dawkach hamujących skutecznie działanie aromatazy, zasadniczo nie wykazują działania inhibitującego rozszczepianie bocznego łańcucha cholesterolu i nie wywołują przerostu nadnercza.
Dzięki zdolności selektywnego inhibitowania aromatazy, związki wytwarzane sposobem według wynalazku są przydatne do inhibitowania biosyntezy estrogenu u ssaków i do traktowania schorzeń uzależnionych od estrogenu, takich jak nowotwory sutkowe (rak piersi), endometriosis, przedwczesny poród i nowotwory śluzówki macicy u kobiet oraz ginekomastii u męiozyzn.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku stosuje się jako substancje czynne środków farmakologicznych do podawania ssakom oraz ludziom. Środki te, obok skutecznie działającej ilości związku o wzorze 1, 1a, 1b, 1c lub 1d w postaci wolnego związku lub w postaci jego soli, zawierają jeden lub większą liczbę farmakologicznie dopuszczalnych nośników. Środki te można podawać dojelitowo, np. doustnie lub doodbytniczo, podskórnie lub pozajelitowo.
Środki w postaci tabletek i żelatynowych kapsułek zawierają oprócz substancji czynnej rozcieńczalniku, np. laktozę, dekstrozę, sacharozę, mannit, sorbit, celulozę i/lub glicynę oraz substancje poślizgowe, np. krzemionkę, talk, kwas stearowy lub jego sole magnezowe lub wapniowe i/lub glikol polietylenowy. Tabletki mogą też zawierać substancje wiążące, np. krzemian magnezowoglinowy, pastę skrobiową, żelatynę, tragant, metylocelulozę, sól sodową karboksymetylocelulozy i/lub poliwinylopirolidon. W razie potrzeby, środki mogą też zawierać substancje dezintegrujące np. skrobię, agar, kwas alginowy lub jego sól sodową lub mieszaniny powodujące pienienie się oraz ewentualnie substancje absorbujące, barwiące, słodzące i zapachowe. Środki przeznaczone do wstrzykiwania stanowią korzystnie wodne, izotoniczne roztwory lub zawiesiny, a środki w postaci czopków wytwarza się korzystnie przy użyciu tłuszczowych emulsji lub zawiesin. Środki te mogą być wyjałowiane i/lub zawierać dodatki substancji konserwujących, stabilizujących, zwilżających, emulgujących, ułatwiających rozpuszczenie oraz regulujących ciśnienie osmotyczne i/lub wartość pH. Poza tym, środki te mogą zawierać dodatki innych substancji o działaniu leczniczym.
Środki zawierające związki wytwarzane sposobem według wynalazku można wytwarzać zwykłymi metodami, przez mieszanie, granulowanie lub powlekanie i zawierają one korzystnie około 1 - 50% wagowych substancji czynnej. Wielkość dawek czynnej substancji zależy od gatunku ciepłokrwistego zwierzęcia (ssaka), jego ciężaru ciała, wieku, stanu organizmu oraz od sposobu podawania środka. Jednostkowa dawka dla pacjenta o ciężarze ciała około 50 - 70 kg zawiera około 5 - 100 mg substancji czynnej.
Środki do podawania przez skórę zawierają skutecznie działającą ilość związku wytwarzanego zgodnie z wynalazkiem oraz nośnik. Odpowiednimi nośnikami są dające się absorbować, farmakologicznie dopuszczalne rozpuszczalniki, które ułatwiają nakłanianie przez skórę pacjenta. Środki takie można stosować w urządzeniach mających postać bandaża mającego osłonę i pojemnik zawierający substancję czynną z nośnikiem i ewentualnie przesłonę, która reguluje prędkość podawania środka na skórę pacjenta w ciągu określonego ozasu.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady. Jeżeli nie podano inaczej, procesy odparowywania prowadzi się pod obniżonym ciśnieniem, korzystnie wynoszącym około 20 - 130 hPa. Budowę produktów, związków pośrednioh i związków wyjściowych potwierdzono metodami analitycznymi, np. na drodze mikroanalizy i spektroskopii (np. widma MS, IR, NMR). W przykładaoh stosuje się skróty, a mianowicie HCl oznacza kwas solny (chlorowodorek), THF oznacza tetrahydrofuran i DMF o zna o za dwumetyloformamid.
152 025
Przykład I.
a/ Zawiesinę 61,6 g ΙΙΙ-rzęd. butanolami potasowego w 500 ml DMF miesza się i chłodzi do temperatury -10°C (kąpiel lód-sól, po czym dodaje się roztwór 45,6 g 4-/1-imidazolilometylo/-benzonitrylu w 250 ml DMF tak, aby utrzymać temperatur^· mieszaniny poniżej 0°C. Otrzymany roztwór miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 0,5 godziny, po czym dodaje eię roztwór 38,3 g 4-fluorobenzonitrylu w 100 ml DMF, utrzymując mieszaninę w temperaturze poniżej 5°C. Po upływie 0,75 godziny zobojętnia się mieszaninę do wartości pH 7 przez dodawanie 3n HCl i odparowuje główną masę rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńcza się 500 ml wody, ekstrahuje surowy produkt 3 porcjami po 200 ml octanu etylu i połączone ekstrakty ekstrahuje 3 porcjami po 150 ml 3n HCl. Kwaśne wyciągi przemywa się 100 ml octanu etylu, alkalizuje roztwór do wartości pH 8 6n roztworem wodorotlenku amonowego i ekstrahuje 3 porcjami po 150 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty suszy się nad MgSO^, odbarwia węglem drzewnym i odparowuje, otrzymując surowy 4-2o^-/4-cyjanofenylo/-1-imidazolilometyło/ -benzonitryl w postaci oleju. Produkt ten rozpuszcza się w 250 ml izopropanolu i ciepły roztwór miesza z 14,4 g kwasu bursztynowego, po czym rozcieńcza 100 ml eteru etylowego i mieszając w temperaturze pokojowej powoduje wytrącenie się soli. Sól tę odsącza się, przemywa małą ilością zimnego izopropanolu i suszy na powietrzu, otrzymując półbursztynian 4-^^/-/’4-cy janof eny lo/-1-imidazolilome tyło/-benzonitrylu o temperaturze topnienia 149-150°C. Półfumaran tego związku topnieje w temperaturze 157-158°C.
W podobny sposób wytwarza się:
b/ 4-^Sć -/2-cy janofenylo/-1-imidazolilometylo/-benzonitryl, IR/CN/ 2240 cm-*1, M/e 384. Higroskopijny chlorowodorek tego związku topnieje z objawami rozkładu w temperaturze 90°C.
c/ 4-/o£-/4-trójfluorometylofenylo/-1-imidazolilometylo7-benzonitryl, IR /CN/ 2232 cm”1, M/e 327· Higroskopijny chlorowodorek tego związku topnieje z objawami rozkładu w temperaturze 100°C.
Przykład II.
a/ 25 ml 2,1 m roztworu n-butylolitu (0,0525 mola) w heksanie wkrapla się w atmosferze azotu do utrzymywanego w temperaturze -20°C roztworu 5,6 g dwuizopropyloaminy w 100 ml THF. Otrzymany zimny roztwór wkrapla się do utrzymywanego w temperaturze -50°C roztworu 9,15 g 4-/1-imidazolilometylo/-benzonitrylu w 250 ml THF, po czym miesza się w temperaturze -50°C w ciągu 30 minut. Zimny roztwór wkrapla się do roztworu 7,15 g jodku metylu w 60 ml THF w temperaturze -70°C, mieszaninę utrzymuje się w temperaturze -70°C w ciągu 30 minut i pozostawia na okres 10 godzin bez zewnętrznego chłodzenia. Mieszaninę traktuje się następnie 300 ml wody, ekstrahuje 3 porcjami po 100 ml eteru etylowego, połączone ekstrakty ekstrahuje 3 porcjami po 60 ml 3n HCl i alkalizuje wyciągi 6n roztworem wodorotlenku sodowego do wartości pH 9· Zalkalizowany roztwór ekstrahuje się 3 porcjami po 60 ml eteru, suszy ekstrakty nad MgSO^ i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymany surowy 4-^1-/1-imidazolilo/-etyło/-benzonitryl rozpuszcza się w acetonie i traktuje eterowym roztworem HCl przeprowadza w chlorowodorek. Sól ta topnieje w 184 - 186°C.
W analogiczny sposób wytwarza się następujące związki:
b/ szczawian 4-/0Ć-n-butylo-1-imidazolilometylo/-benzonitrylu o temperaturze topnienia 73 - 75°C, c/ 4-/oC-izopropylo-1-imidazolilometylo/-benzonitryl o temperaturze topnienia 94 - 95°C, d/ chlorowodorek 4-/<^—benzylo-1—imidazolilometylo/-benzonitrylu o temperaturze topnienia 221 - 223°C i θ/ 4-/oć-/4-cyjanobenzylo/-1-imidazolilometyło/-benzonitryl o temperaturze topnienia 199 - 201°C.
Przykład III. Sól litową 10,0 g 4-/1-imidazolilometylo/-benzoni trylu wytwarza się w 25O ml THF sposobem opisanym w przykładzie II i do otrzymanego roztworu, ochłodzonego do temperatury -60°C dodaje się w jednej porcji 10,0 g paraformaldehydu, wysuszonego uprzednio w temperaturze 60°C w ciągu 15 godzin. Mieszaninę miesza się w temperaturze -60°C w ciągu 1 godziny, a następnie, bez chłodzenia, w ciągu dalszych 15 godzin. Następnie dodaje eię 200 ml wody i prowadząc dalej obróbkę sposobem opisanym w przykładzie II otrzymuje się
152 025 mieszaninę 4-/oć‘-hydroksymetylo-1-imidazolilometylo/-benzonitrylu i 4-/o£ -metyleno-1-imidazolilometylo/-benzonitrylu. Mieszaninę tę chromatografuje się na 250 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną chlorku metylenu i izopropanolu (19 : 1). Otrzymany 4-/oC-me tyle no-1-imidazolilometylo/-benzonitryl przeprowadza się w jego chlorowodorek, działając eterowym roztworem HCl na acetonowy roztwór wolnego związku. Otrzymany chlorowodorek topnieje w temperaturze 195 - 197°θ·
Przykład IV. 3,5 g racemicznego 4-/5l-/1-imid azo lilo/-e ty loj-benzoni trylu rozpuszcza się w 50 ml ciepłego acetonu i dodaje do roztworu 1,2 g kv/asu 1-winowego w 300 ml ciepłego acetonu. Mieszaninę pozostawia się na noc w temperaturze pokojowej, po czym odsącza wykrystalizowaną sól kwasu winowego i przekrystalizowuje 4 razy z bardzo małych ilości bezwodnego etanolu. Otrzymaną sól przeprowadza się w wolny związek w ten sposób, że rozpuszcza się sól w wodzie, alkalizuje roztwór do wartości pH 9 rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodowego, po czym wyodrębnia się /-/-4-/^l-/1-imidazolilo/etylqy benzonitryl o skręcalności optycznej /oC] =-4,94°.
W analogiczny sposób, stosując kwas d-winowy, wytwarza się /+/-4-/l-/1-imidazolilo/-ety1q7-benzonitryl o skręcalności optycznej = +4,89°·
Traktując acetonowe roztwory tych enancjomerów eterowym roztworem HCl, wytwarza się ich chlorowodorki, mające temperaturę topnienia 190 - 191°C.
PrzykładV.
a/ 4-/1-/1,2,4-triazolilo/-metylo/-benzonitryl poddaje się reakcji z III-rzęd. butanola-» nem potasowym i 4-fluorobenzonitrylem w sposób opisany w przykładzie I, otrzymując 4-/5f-/4-cyjanofenylo/-1-/1,2,4-triazolilo/-metyło -benzonitryl o temperaturze topnienia 1Θ1 -183°C.
b/ W sposób wyżej opisany, 4-/1-/1,3,4-triazolilo/-metylqj-benzonitryl przeprowadza się w ą-2&*-/4-cyjanofenylo/-1-/1,3,4-triazolilo/-metylo7-benzonitryl o temperaturze topnienia 239 - 243°C.
Przykład VI. W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I, 4 -/3-pirydylornety Io/-benzonitryl poddaje się reakcji z III-rzęd. butanolanem potasowym i 4-fluorobenzonitrylem, otrzymując 4-2&ć-/4-cyjanofenylo/-3-pirydylometyło/-benzonitryl, którego chlorowodorek topnieje z objawami rozkładu w temperaturze 120 - 125°C.
Przykład VII. 4,44 kg III-rzęd. butanolanu potasowego dodaje się porcjami po około 0,5 kg do 25 litrów dwumetyloformamidu, ochłodzonego do temperatury -10°C i dodaje się tak, aby temperatura rozpuszczalnika nie wzrastała powyżej -4°C. Otrzymany roztwór chłodzi się do temperatury -8°C i w ciągu 3,3 godziny dodaje roztwór 3,3 kg 4-/1-imidazolilometylo/-benzonitrylu w 12,5 litrach DMF, przy czym prędkość dodawania reguluje się tak, aby temperatura mieszaniny wynosiła -?°C + 2°C. Otrzymany roztwór miesza się w ciągu 45 minut, chłodząc go równocześnie do temperatury -11°C, po ozym w oiągu 3,5 godziny dodaje się roztwór 2,18 kg 4-fluorobenzonitrylu w 5 litrach DMF i utrzymuje się temperaturę mieszaniny 3°C + 4°C. Po upływie 1,25 godziny doprowadza się wartość pH mieszaniny do 7, dodając 3,0 litra stężonego kwasu solnego, po czym miesza się w ciągu 20 minut i pozostawia na noc. Otrzymany olej miesza się z 25 litrami chlorku metylenu i 35 litrami wody, rozdziela warstwy, fazę wodną ekstrahuje 7 litrami chlorku metylenu i połąozone fazy organiczne przemywa 10 litrami wody oraz 2 porcjami po 1,1 litra 3n HCl. Połączone kwaśne roztwory przemywa się 7 litrami chlorku metylenu i dodaje do mieszaniny 10 kg lodu z 20 litrami chlorku metylenu. Roztwór alkalizuje się do wartości pH 11 dodając 2,8 litra stężonego roztworu wodorotlenku sodowego, oddziela warstwę wodną i ekstrahuje ją 5 litrami chlorku metylenu. Połączone fazy organiczne przemywa się 10 litrami wody, suszy nad MgSO^, przesącza i odparowuje w temperaturze 45°C> pod ciśnieniem 10,7 hPa, otrzymując 4-2^-/4-cyjanofenylo/-1-imidazolilometyloj-benzonitryl o konsystenoji oleistej; IR (CH^Cl^) 2240 cm”1.
Roztwór 9,23 kg otrzymanej wolnej zasady w 19,1 litra izopropanolu traktuje się 0,45 kg węgla odbarwiającego i po 15 minutaoh przesącza do mieszanego roztworu 1,84 kg kwasu bursztynowego w 31>4 litra izopropanolu o temperaturze 50°C. Roztwór miesza się w temperaturze 50°C w ciągu 14 godzin, po czym pozostawia do ochłodzenia się do temperatury pokojowej, odsącza krystaliczny produkt, przemywa go 8 litrami izopropanolu i 5 litrami eteru dwuetylo152 025 wego i suszy w temperaturze 90°C, pod ciśnieniem 26,7 hPa, w ciągu 28 godzin. Otrzymuje się półbursztynian 4-^o£-/4-cy janofeny lo/-1-imidazolilome tyło/-benzonitrylu o temperaturze topnienia 149 - 150°C. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny izopropanolu i eteru produkt topnieje w temperaturze 151 - 152°C.
Przykład VIII. YZ podobny 3posób jak w powyższych przykładach wytwarza się 4_2J3C-/Zł_hydroksybenzylo/-1-imidazolilometylą/-benzonitryl o temperaturze topnienia 236-240°C.

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych pochodnych tolunitrylu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza niższą grupę alkilową, grupę fenylową podstawioną grupą cyjanową lub trójfluorometylową lub niższą grupę fenyloalkilową, w której pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony grupą cyjanową lub hydroksylową, a W oznacza grupę 1-imidazolilową, 1-/1,2,4- lub 1,5,4/ triazolilową lub 3-PirydyIową, a także farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 3» w którym W ma wyżej podane znaczenie, kondensuje się w warunkach zasadowych z reaktywną pochodną funkcyjną grupy R, po czym powstały związek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w inny związek o wzorze 1 i/lub wolny związek o wzorze 1 przeprowadza się w jego sól i/lub sól przeprowadza się w wolny związek lub w inną sól i/lub powstały racemat rozdziela się na izomery optyczne.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym R oznacza grupę p-cyjanofenyIową, a W ma wyżej podane znaczenie, związek o wzorze 3> w którym W ma wyżej podane znaczenie, kondensuje się w warunkach zasadowych z p-fluorobenzonitrylem.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 4-/ϊ£-/4-cyjanofenylo/-1-imidazolilometyło/-benzonitrylu, 4-/1-imidazolilometylo/benzonitryl poddaje się reakcji z p-fluorobenzonitrylem.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 4-2&£ -/4-cyjanofenylo/-1-/1,2,4-triazolilo/me tyło/-benzonitrylu, 4-/^1-/1,2,4-triazolilo/-metyloj-benzonitryl poddaje się reakcji z p-fluorobenzonitrylem.
    Wzór 1
    R
    Wzór 1b
    152 025
    W-CHI
    R
    Wzór 2
    Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.
    Cena 3000 zł
PL1987280247A 1986-03-07 1987-03-05 Alpha-heterocycle substituted tolunitriles PL152025B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/837,489 US4749713A (en) 1986-03-07 1986-03-07 Alpha-heterocycle substituted tolunitriles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL152025B1 true PL152025B1 (en) 1990-10-31

Family

ID=25274596

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1987280247A PL152025B1 (en) 1986-03-07 1987-03-05 Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
PL1987264460A PL151490B1 (en) 1986-03-07 1987-03-05 Alpha-heterocycle substituted tolunitriles

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1987264460A PL151490B1 (en) 1986-03-07 1987-03-05 Alpha-heterocycle substituted tolunitriles

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4749713A (pl)
EP (1) EP0236940B3 (pl)
JP (1) JPH0755930B2 (pl)
KR (1) KR910000482B1 (pl)
AT (1) ATE94873T1 (pl)
BG (4) BG45701A3 (pl)
CA (1) CA1316928C (pl)
CY (1) CY1905A (pl)
CZ (3) CZ279028B6 (pl)
DD (1) DD264432A5 (pl)
DE (2) DE3787480T2 (pl)
DK (1) DK172190B1 (pl)
DZ (1) DZ1055A1 (pl)
ES (1) ES2059317T3 (pl)
FI (1) FI91857C (pl)
HK (1) HK50296A (pl)
HU (1) HU202843B (pl)
IE (1) IE61101B1 (pl)
IL (1) IL81746A (pl)
LU (1) LU90128I2 (pl)
LV (1) LV5769B4 (pl)
MA (1) MA20888A1 (pl)
MC (1) MC1805A1 (pl)
MT (1) MTP998B (pl)
MX (1) MX5496A (pl)
MY (1) MY102428A (pl)
NL (1) NL970011I2 (pl)
NO (2) NO170277C (pl)
PH (1) PH24159A (pl)
PL (2) PL152025B1 (pl)
PT (1) PT84410B (pl)
RO (2) RO101533B1 (pl)
SK (3) SK279102B6 (pl)
SU (3) SU1470184A3 (pl)
TN (1) TNSN87033A1 (pl)
ZA (1) ZA871637B (pl)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5352795A (en) * 1986-03-07 1994-10-04 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US5112845A (en) * 1986-03-07 1992-05-12 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
GB8714013D0 (en) * 1987-06-16 1987-07-22 Ici Plc (substituted-aralkyl)heterocyclic compounds
DE3811574A1 (de) * 1988-03-31 1989-10-19 Schering Ag N-substituierte imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
ES2084687T3 (es) * 1989-07-14 1996-05-16 Ciba Geigy Ag Benzonitrilos substituidos.
DE3926365A1 (de) * 1989-08-04 1991-02-07 Schering Ag Cycloalkylenazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate, die diese enthalten sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
JP2602456B2 (ja) * 1990-04-12 1997-04-23 雪印乳業株式会社 子宮内膜症治療剤
EP0457716A1 (de) * 1990-04-20 1991-11-21 Ciba-Geigy Ag Naphthalinderivate
DE4039559A1 (de) * 1990-12-07 1992-06-11 Schering Ag Funktionalisierte vinylazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate die diese vinylazole enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
TW210334B (pl) * 1990-12-12 1993-08-01 Ciba Geigy Ag
CH683151A5 (de) * 1991-04-24 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus.
DE4120107A1 (de) * 1991-06-14 1992-12-17 Schering Ag Bicyclisch substituierte vinylimidazole, -triazole und -tetrazole
RO114129B1 (ro) 1991-09-02 1999-01-29 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derivaţi aminici terţiari substituiţi cu triazolil
US5223539A (en) * 1991-11-22 1993-06-29 G. D. Searle & Co. N,n-di-alkyl(phenoxy)benzamide derivatives
AU5285593A (en) * 1992-10-21 1994-05-09 Sankyo Company Limited Azole compound
GB2273704B (en) * 1992-12-16 1997-01-22 Orion Yhtymae Oy Triazolyl diaryl selective aromatase inhibiting compounds
US5426196A (en) * 1993-12-22 1995-06-20 Glaxo Inc. Synthesis of diaryl methanes
JP2000504014A (ja) * 1996-01-30 2000-04-04 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル―タンパク質転移酵素の阻害剤
EP0877610A4 (en) * 1996-01-30 1999-09-15 Merck & Co Inc FARNESYL-PROTEIN TRANSFERASE INHIBITORS
AU715603B2 (en) * 1996-04-03 2000-02-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
CA2249615A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-09 Robert Gomez Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6063930A (en) * 1996-04-03 2000-05-16 Merck & Co., Inc. Substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
US6080870A (en) * 1996-04-03 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
BR0209647A (pt) 2001-05-16 2004-07-27 Novartis Ag Combinação que compreende n-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metil fenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina e um agente quimioterapêutico
AU2002366587A1 (en) * 2001-12-11 2003-06-23 Emory University Bis(cyanophenyl)methyl-triazole for use in prevention of breast cancer
GB0217636D0 (en) * 2002-07-30 2002-09-11 Novartis Ag Organic compounds
EP1534265B1 (en) * 2002-07-30 2006-11-22 Novartis AG Combination of an aromatase inhibitor with a bisphosphonate
JP2004196795A (ja) * 2002-12-16 2004-07-15 Wyeth 外部寄生虫駆除剤としてのｎ−フェニル−３−シクロプロピルピラゾール−４−カルボニトリル
AU2003282380A1 (en) * 2003-11-14 2004-06-06 ADIBHATLA, KALI,SATYA, Bhujanga,rao A method for the separation of the letrozole precursor 4-1-(1,2,4-triazolyl) methyl benzonitrile from its 1,3,4-triazolyl isomer
OA13336A (en) * 2003-12-15 2006-04-13 Theramex 1-N-phenyl-amino-1H-imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them.
JP2008516005A (ja) * 2005-07-06 2008-05-15 シコール インコーポレイティド レトロゾールの改良された調製方法
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
US20090082413A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched letrozole
JP2013525296A (ja) 2010-04-16 2013-06-20 ノバルティス アーゲー 内分泌療法抵抗性乳癌の処置
EP2609087A2 (en) 2010-08-27 2013-07-03 Generics [UK] Limited Pure intermediate
CA2845929C (en) 2011-09-08 2018-06-19 Novartis Ag Use of an aromatase inhibitor for the treatment of hypogonadism and related diseases
MX2014014831A (es) 2012-06-08 2015-02-12 Hoffmann La Roche Selectividad de mutante y combinaciones de un compuesto inhibidor de fosfoinositida 3 cinasa y agentes quimioterapeuticos para el tratamiento de cancer.
DK3033086T3 (da) 2013-08-14 2022-01-03 Novartis Ag Kombinationsterapi til behandling af cancer
AR104068A1 (es) 2015-03-26 2017-06-21 Hoffmann La Roche Combinaciones de un compuesto inhibidor de fosfoinosítido 3-cinasa y un compuesto inhibidor de cdk4/6 para el tratamiento del cáncer
GB201614179D0 (en) 2016-08-19 2016-10-05 Mereo Biopharma 2 Ltd Dosage regimen for the treatment of endometriosis
BR112021001233A2 (pt) 2018-07-23 2021-04-20 F. Hoffmann-La Roche Ag método para tratar câncer em um paciente, uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de gdc-0077 e quantidade terapeuticamente eficaz de gdc-0077
EP3863618A1 (en) 2018-10-08 2021-08-18 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating cancer with pi3k alpha inhibitors and metformin
BR112022010806A2 (pt) 2019-12-03 2022-08-23 Genentech Inc Métodos para tratar câncer de mama, para inibir o crescimento tumoral e para prevenir ou retardar o desenvolvimento de resistência de um câncer de mama
AU2021395248A1 (en) 2020-12-11 2023-07-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapies for treatment of her2 cancer

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3290281A (en) * 1963-07-18 1966-12-06 Weinstein Julius Photochromic nitrobenzylpyridines
US3397273A (en) * 1966-02-18 1968-08-13 Lilly Co Eli Controlling phytopathogenic fungi on plants with 3-pyridyl methane derivatives
GB1170188A (en) * 1967-09-15 1969-11-12 Bayer Ag N-trityl-imidazoles and salts and uses thereof
DE1670976B2 (de) * 1968-01-29 1976-07-22 N-trityl-imidazole
DE1908991B2 (de) * 1969-02-22 1977-05-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Alpha, alpha-disubstituierte n- benzylimidazole und deren salze
BR6915465D0 (pt) * 1969-03-07 1973-01-04 Bayer Ag Processo para preparar n-benzimidazois substituidos na posicao alfa por heterociclos penta-membrados com atividade antimicotica
DE2007794A1 (de) * 1970-02-20 1971-09-02 Farbenfabriken Bayer Aktiengesell schaft, 5090 Leverkusen Fungizide Mittel
DE2009020C3 (de) * 1970-02-26 1979-09-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von N-(l,l,l-trisubstituierten)-Methylazolen
US3764690A (en) * 1972-03-03 1973-10-09 Bayer Ag Substituted n-benzylimidazoles as antimycotic agents
US3927017A (en) * 1974-06-27 1975-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv 1-({62 -Aryl-{62 -R-ethyl)imidazoles
DE2628152C2 (de) * 1976-06-23 1985-03-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide und nematizide Mittel
DE2732531A1 (de) * 1977-07-19 1979-02-01 Hoechst Ag Imidazolcarbonsaeuren und deren derivate
DE2735314A1 (de) * 1977-08-05 1979-02-22 Basf Ag Alpha-azolylsulfide und deren derivate
US4431815A (en) * 1977-08-26 1984-02-14 Burroughs Wellcome Co. 1-[3-(2,4-Dichlorophenyl)propyl]imidazole and salts thereof
DE2862340D1 (en) * 1978-02-01 1983-11-24 Wellcome Found Imidazole derivatives and salts thereof, their synthesis, and pharmaceutical formulations thereof
DE2808086A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Substituierte diphenyl-imidazolyl- methane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2821829A1 (de) * 1978-05-19 1979-11-22 Basf Ag Mittel zur regulierung des pflanzenwachstums
JPS55313A (en) * 1978-06-13 1980-01-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd Imidazole derivative
DE2847441A1 (de) 1978-11-02 1980-05-22 Basf Ag Imidazol-kupferkomplexverbindungen
DK157860C (da) * 1979-06-07 1990-07-30 Shionogi & Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylimidazolderivater samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US4281141A (en) * 1980-05-30 1981-07-28 Eli Lilly And Company 3-(Imidazol-4-yl)-2-phenylpropanenitriles
US4617307A (en) * 1984-06-20 1986-10-14 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors
US4562199A (en) * 1983-08-11 1985-12-31 Thorogood Peter B Imidazole derivatives, compositions and use
EP0149976A3 (de) * 1983-12-30 1986-12-10 Ciba-Geigy Ag Substituierte Imidazole
US4766140A (en) * 1984-06-18 1988-08-23 Eli Lilly And Company Method of inhibiting aromatase
US4801594A (en) * 1984-06-18 1989-01-31 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors
US4605661A (en) * 1984-06-18 1986-08-12 Eli Lilly And Company Aromastase inhibiting α,α-diarylimidazole-4(5)-propionitriles, α,α-diarylimidazole-4(5)-propionamides, and 4(5)-(2,2-diarylethyl)imidazoles
US4755526A (en) * 1984-06-18 1988-07-05 Eli Lilly And Company Method of inhibiting aromatase
US4602025A (en) * 1984-06-18 1986-07-22 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
RO101532B1 (en) 1992-11-03
PL264460A1 (en) 1988-07-21
LV5769A4 (lv) 1996-12-20
CA1316928C (en) 1993-04-27
CS8707368A2 (en) 1991-02-12
NO870937L (no) 1987-09-08
NO170277B (no) 1992-06-22
NL970011I2 (nl) 1997-09-01
FI91857C (fi) 1994-08-25
IE870575L (en) 1987-09-07
CS8701512A2 (en) 1991-02-12
BG46598A3 (en) 1990-01-15
EP0236940B3 (en) 2011-03-23
HK50296A (en) 1996-03-29
MC1805A1 (fr) 1987-12-22
IE61101B1 (en) 1994-10-05
KR910000482B1 (ko) 1991-01-25
MA20888A1 (fr) 1987-10-01
FI870903A0 (fi) 1987-03-02
AU604011B2 (en) 1990-12-06
BG45700A3 (en) 1989-07-14
SK151287A3 (en) 1998-06-03
RO101533B1 (en) 1992-06-25
CY1905A (en) 1987-03-05
DE3787480D1 (de) 1993-10-28
EP0236940A3 (en) 1989-10-18
JPS62212369A (ja) 1987-09-18
PT84410A (en) 1987-04-01
DK117687A (da) 1987-09-08
US4749713A (en) 1988-06-07
ES2059317T3 (es) 1994-11-16
NL970011I1 (nl) 1997-05-01
CZ279028B6 (en) 1994-11-16
BG61204B2 (bg) 1997-02-28
MY102428A (en) 1992-06-30
EP0236940A2 (en) 1987-09-16
ZA871637B (en) 1987-10-28
CZ279026B6 (en) 1994-11-16
IL81746A0 (en) 1987-10-20
IL81746A (en) 1992-02-16
DK117687D0 (da) 1987-03-06
ATE94873T1 (de) 1993-10-15
HU202843B (en) 1991-04-29
HUT43822A (en) 1987-12-28
MX5496A (es) 1993-12-01
AU6976887A (en) 1987-09-10
DD264432A5 (de) 1989-02-01
SK736887A3 (en) 1998-06-03
DZ1055A1 (fr) 2004-09-13
CZ279027B6 (en) 1994-11-16
EP0236940B1 (en) 1993-09-22
DE19775016I2 (de) 2002-02-21
DK172190B1 (da) 1997-12-22
NO170277C (no) 1992-09-30
TNSN87033A1 (fr) 1990-01-01
MTP998B (en) 1987-08-21
SU1577695A3 (ru) 1990-07-07
PT84410B (pt) 1989-10-04
DE3787480T2 (de) 1994-02-24
LV5769B4 (lv) 1997-04-20
LU90128I2 (fr) 1997-10-06
JPH0755930B2 (ja) 1995-06-14
SK279101B6 (sk) 1998-06-03
NO1998010I1 (no) 1998-03-04
SU1549478A3 (ru) 1990-03-07
SK736787A3 (en) 1998-06-03
CS8707367A2 (en) 1991-02-12
PH24159A (en) 1990-03-22
SK279103B6 (sk) 1998-06-03
PL151490B1 (en) 1990-09-28
BG45701A3 (en) 1989-07-14
NO870937D0 (no) 1987-03-06
SU1470184A3 (ru) 1989-03-30
KR870008851A (ko) 1987-10-21
SK279102B6 (sk) 1998-06-03
FI91857B (fi) 1994-05-13
FI870903A (fi) 1987-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL152025B1 (en) Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US4978672A (en) Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles
US5098923A (en) Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
EP0674626B1 (en) Selective aromatase inhibiting compounds
US4937250A (en) Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US5352795A (en) Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
EP0684235A1 (en) Novel azolyl methyl phenyl derivatives having aromatase inhibitory activity
US4609666A (en) Aromatase inhibiting derivatives of α,α-bis(4-halophenyl)methyltetrazoles and triazoles
US5071861A (en) Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US4859691A (en) Certain 1,2-benzisoxazole derivatives
US5112845A (en) Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US4957931A (en) Certain 1,2-benzisoxazole and 1,2-benzisothiazole derivatives
IE68934B1 (en) Aromatase inhibiting 4 (5) - imidazoles
CZ281546B6 (cs) Nové 4/5/-diarylalkylimidazoly inhibující aromatázu