CZ279028B6 - Substituted imidazolyl- or 1,2,4-triazolyl methyl benzonitriles - Google Patents

Substituted imidazolyl- or 1,2,4-triazolyl methyl benzonitriles Download PDF

Info

Publication number
CZ279028B6
CZ279028B6 CS877368A CS736887A CZ279028B6 CZ 279028 B6 CZ279028 B6 CZ 279028B6 CS 877368 A CS877368 A CS 877368A CS 736887 A CS736887 A CS 736887A CZ 279028 B6 CZ279028 B6 CZ 279028B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
acid
formula
benzonitrile
compound
group
Prior art date
Application number
CS877368A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Mathews Bowman
Ronald Edward Steele
Leslie Johnston Browne
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25274596&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ279028(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of CS8707368A2 publication Critical patent/CS8707368A2/cs
Publication of CZ279028B6 publication Critical patent/CZ279028B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových substituovaných imidazolyl- nebo 1,2,4-triazolylmethylbenzonitrilů, jakož i způsobu jejich výroby. Sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat jako léčiva.
Podstata vynálezu
Bylo zjištěno, že benzonitrily substituované imidazolylovým nebo 1,2,4-triazolylovým zbytkem obecného vzorce I
( I) ve kterém
X znamená skupinu CH nebo atom dusíku a
R2 znamená pyridylovou skupinu nebo kyanfenylovou skupinu, jakož i jejich farmaceuticky použitelné soli mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat jako léčiva.
Předmětem ochrany jsou uvedené sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich farmakologicky použitelné soli. Předmětem ochrany je dále popsaný způsob výroby těchto sloučenin obecného vzorce I a jejich farmakologicky použitelných solí a optických isomerů.
Farmaceuticky použitelnými solemi jsou adiční soli s obvyklými kyselinami, například s minerálními kyselinami, jako s chlorovodíkovou kyselinou, sírovou kyselinou nebo fosforečnou kyselinou, nebo s organickými kyselinami, například s alifatickými nebo aromatickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, například s octovou kyselinou, propionovou kyselinou, jantarovou kyselinou, glykolovou kyselinou, mléčnou kyselinou, jablečnou kyselinou vinnou kyselinou, citrónovou kyselinou, askorbovou kyselinou, maleinovou kyselinou, fumarovou kyselinou, hydroxymaleinovou kyselinou, pyrohroznovou kyselinou, fenyloctovou kyselinou, benzoovou kyselinou, 4-aminobenzoovou kyselinou, anthranilovou kyselinou, 4-hydroxybenzoovou kyselinou, salicylovou kyselinou, 4-aminosalicylovou kyselinou, pamoovou kyselinou, glukonovou kyselinou, nikotinovou kyselinou, methansulfonovou kyselinou, ethansulfonovou kyselinou, halogenbenzensulfonovou kyselinou, toluensulfonovou kyselinou, naftalensulfonovou kyselinou, sulfanilovou kyselinou nebo s cyklohexylsulfamovou kyselinou; jakož
-1CZ 279028 B6 i s aminokyselinami, jako například s argininem a lysinem. Sloučeniny obecného vzorce I vyráběné podle tohoto vynálezu, které obsahují kyselé zbytky, jako například volnou karboxyskupinu, mohou tvořit rovněž farmaceuticky použitelné soli s kovy nebo amoniové soli, jako jsou soli s alkalickými kovy nebo soli s kovy alkalických zemin, například soli sodné, draselné, horečnaté nebo vápenaté, jakož i amoniové soli, které se tvoří s amoniakem nebo s vhodnými organickými aminy.
Sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu mají cenné farmakologické vlastnosti. Tak například tyto sloučeniny jsou použitelné jako inhibitory aktivity aromatázy a inhibitory biosyntézy estrogenu u savců a k léčení těchto citlivých stavů. Tyto sloučeniny inhibují metabolickou přeměnu androgenů na estrogeny u savců. Proto lze sloučeniny podle vynálezu použít například k léčení gynekomastie, to jest zbytnění mužské prsní žlázy v důsledku hormonálních vlivů, inhibováním aromatizace steroidů u samčích jedinců trpících přecitlivělostí na tento stav. Kromě toho jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu použitelné například při léčení chorob závislých na estrogenu u samičích exemplářů savců, například při léčení rakoviny prsy žen, závislé na estrogenu, zvláště u žen v období po přechodu, zbrzděním biosyntézy estrogenu.
Tyto účinky lze demonstrovat pokusy in vitro nebo pokusy na zvířatech in vivo, výhodně za použití savců, jako například morčat, myší, krys, koček, psů nebo opic. Aplikovaná dávka se může pohybovat v rozmezí mezi asi 0,001 a 30 mg/kg, zejména mezi asi 0,001 a 5 mg/kg.
Inhibiční účinek sloučenin vyráběných podle předloženého vynálezu na aktivitu aromatázy in vitro lze prokázat například následujícím způsobem: z lidské placenty se připraví mikrosomální frakce metodou, která v podstatě odpovídá metodě popsané Thompsonem Siiterim, J. Biol. Chem. 249, 5364 (1974). Takto získaný mikrosomální přípravek se lyofilizuje a skladuje při teplotě -40 °C. Pokus se v podstatě provádí tak, jak popisují Thompson a Siiteri. Hodnoty IC50 lze zjistit graficky jako koncentraci testované sloučeniny, při které je snížena aromatizace androstendionů na estrony o 50 % kontrolní hodnoty. Sloučeniny vyráběné podle tohoto vynálezu jsou účinné při koncentracích kolem 10-9 M nebo výše.
Inhibiční účinek sloučenin vyráběných podle tohoto vynálezu na aktivitu aromatázy in vivo lze demonstrovat například měřením inhibice syntézy estrogenu u krysy. Inhibice syntézy estrogenu, udávající inhibici aromatázy, se vypočítá z obsahu estrogenu ve vaječníku u ošetřených zvířat a ze srovnání s kontrolními zvířaty. Sloučeniny vyráběné podle předloženého vynálezu inhibují syntézy estrogenu v dávce asi 3 ^g/kg p. o. nebo vyšší u samičích exemplářů krysy.
Inhibice aktivity aromatázy in vivo se může rovněž určit například následujícím způsobem: Nedospělým samicím krysy se jednou denně po dobu 4 dnů podává androstendion (30 mg/kg) subkutánně a to samotný a společně s inhibitorem aromatázy (orálně nebo subkutánně) za současného sledování pokusných zvířat. Po čtvrté
-2CZ 279028 B6 aplikaci se krysy usmrtí a jejich děloha se vyjme a stanoví se její hmotnost. Inhibici aromatázy lze zjistit stanovením rozsahu hypertrofie dělohy v důsledku samotného androstendionu a potlačením tohoto jevu současným podáním inhibitoru aromatázy.
Tabulka sloučenina minimální perorální dávka, která způsobuje podle vynálezu významné potlačení hypertrofie dělohyx^ ^g/kg)
A 3
B 30
A = 4-[a-(4-kyanfenyl)-1-imidazolylmethyl]benzonitril-hemisukcinát
B = 4-[a-(3-pyridyl)-1-imidazolylmethylJbenzonitrilsulfát
Dunnettův t-test (2P < 0,01)
Protinádorovou účinnost, zvláště u nádorů závislých na estrogenu, lze ilustrovat pokusy in vivo, například u nádorů mléčné žlázy, které byly vyvolány dimethylbenzanthracenem (DMBA) u samic krys (Sprague-Dawley) [srov. Proč. Soc. Exp. Biol. Med. 160, 296 - 301 (1979)]. Sloučeniny vyráběné postupem podle tohoto vynálezu způsobují ústup existujících nádorů a potlačují vznik nových nádorů při denní dávce asi 0,1 mg/kg p. o. nebo vyšší.
Dále pak bylo zjištěno, že sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou v podstatě bez inhibiční aktivity na štěpení postranního řetězce cholesterolu a při dávkách účinných na inhibici aromatázy nezpůsobují hypertrofii nadledvinek.
Vzhledem ke svým farmakologickým vlastnostem jsou - jakožto selektivní inhibitory aromatázy - sloučeniny podle tohoto vynálezu použitelné k inhibici biosyntézy esterogenů u savců, jakož i k léčení poruch závislých na esterogenech, jako nádorů mléčné žlázy (prsu), endometriosy, předčasného porodu a endometriálních nádorů u samičích jedinců, stejně jako gynekomastie u samčích jedinců.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém je skupina obecného vzorce
-3CZ 279028 B6 vázána v para-poloze vůči kyanoskupině.
Především pak se postupem podle vynálezu připravují sloučeniny popsané v příkladech provedení, jakož i farmaceuticky upotřebitelné soli těchto sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné soli se podle tohoto vynálezu připravují tím, že se na sloučeninu obecného vzorce XII
( XII) ve kterém
X znamená skupinu CH nebo atom dusíku,
R2 znamená pyridylovou skupinu, karbamoylfenylovou skupinu nebo N-alkylkarbamoylfenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a
R5 znamená karbamoylovou skupinu nebo N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, působí dehydratačním nebo dealkoholizačním činidlem, načež se popřípadě volná sloučenina převede na sůl nebo/a získaná sůl se převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl.
Postup podle vynálezu se provádí o sobě známými metodami pro zavedení nitrilové skupiny.
Přeměna sloučeniny obecného vzorce XII, ve kterém R5 znamená karbamoylovou skupinu nebo alkylkarbamoylovou skupinu, výhodně terc.butylkarbamoylovou skupinu a R2 znamená karbamoylfenylovou nebo N-alkylkarbamoylovou skupinu, na nitrily obecného vzorce I, se může provádět například působením silného dehydratačního činidla, jako oxidu fosforečného, fosforylchloridu, thionylchloridu, fosgenu nebo oxalylchloridu. Dehydratace se může provádět zvláště za přítomnosti vhodné báze. Vhodnou bází je například amin, například terciární amin, například tri(nižší)alkylamin, například trimethylamin, triethylamin nebo ethyldiisopropylamin, nebo N,N-di-(nižší)alkylanilin, například Ν,Ν-dimethylanilin, nebo cyklické terciární aminy, například N-(nižší)alkylovaný morfolin, například N-methylmorfolin, nebo báze pyridinového typu, například pyridin nebo chinolin.
Sloučeniny obecného vzorce I získané podle shora popsaných postupů podle vynálezu, lze přeměnit na jiné sloučeniny obecného
-4CZ 279028 B6 vzorce I o sobě známými metodami a dále blíže ilustrovanými metodami .
Pokud není výslovně uvedeno jinak, provádějí se shora uvedené reakce výhodně v inertním, výhodně v bezvodém, rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, například v amidu karboxylové kyseliny, například ve formamidu, například dimethylformamidu, halogenovaném uhlovodíku, například methylenchloridu nebo chloroformu, ketonu, například acetonu, cyklickém etheru, například tetrahydrofuranu, esteru, například ethylacetátu, nebo nitrilu, například acetonitrilu, nebo v jejich směsi, popřípadě při snížené nebo zvýšené teplotě, například při teplotách v rozmezí od přibližně -50 ,’C do přibližně +150 C, výhodně při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu reakční směsi a popřípadě pod atmosférou inertního plynu, například pod atmosférou dusíku, a zejména při atmosférickém tlaku.
Jako výchozích látek se výhodně používá ve shora uvedených reakcích takových sloučenin, které vedou ke sloučeninám, které byly shora označeny jako výhodné.
Sloučeniny obecného vzorce I se postupem podle vynálezu získávají ve volné formě nebo ve formě svých solí. Získanou bázi lze přeměnit na odpovídající adiční sůl, výhodně za použití farmaceuticky upotřebitelné kyseliny nebo anexu. Získanou sůl lze naopak převést na odpovídající volnou bázi, například za použití silné báze, jako hydroxidu kovu nebo hydroxidu amonného, nebo jiné bázické soli, například hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu, nebo katexu. Tyto nebo další soli, jako například pikráty, lze rovněž použít k čistění získaných bázických sloučenin. Báze se přitom převádějí na soli. Vzhledem k úzkému vztahu mezi volnými sloučeninami a sloučeninami ve formě svých solí, se pod sloučeninou podle smyslu rozumí rovněž odpovídající sůl, pokud je podle okolností možné nebo vhodné.
Sloučeniny, včetně svých solí, se mohou rovněž připravovat ve formě svých hydrátů, nebo mohou obsahovat v molekule další rozpouštědla, kterých bylo použito ke krystalizaci.
Farmaceutickými přípravky podle tohoto vynálezu jsou farmaceutické přípravky vhodné pro enterálni, jako orální nebo rektální, transdermální a parenterální aplikaci savcům, které obsahují účinné množství farmakologicky účinné sloučeniny obecného vzorce I, nebo farmakologicky účinné soli těchto sloučenin, a to samotné nebo v kombinaci s jedním nebo s několika farmaceuticky použitelnými nosnými látkami.
Farmakologicky účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou vhodné pro výrobu farmaceutických přípravků, které obsahují účinné množství těchto látek ve směsi s pomocnými látkami nebo nosnými látkami vhodnými buď pro enterálni nebo paraneterální aplikaci. Výhodné jsou tablety a želatinové kapsle obsahující účinnou složku spolu s a) ředidly, například s laktosou, dextrosou, sacharosou, mannitolem) sorbitolem, celulosou nebo/a glycinem; b) lubrikátory, například se silikou, mastkem, stearovou kyselinou, horečnatou nebo vápenatou solí stearové kyseliny nebo/a polyethylenglykolem; pro tablety rovněž c) s pojidly, například s křemičitanem hlinito-hořečnatým, škrobovou pastou, želatinou,
-5CZ 279028 B6 tragantem, methylcelulosou, sodnou solí karboxymethylcelulosy nebo/a polyvinylpyrrolidonem; pokud je to žádoucí d) s látkami usnadňujícími rozpad, jako například se škrobem, agarem, alginovou kyselinou nebo s její sodnou solí, nebo se šumivými směsmi; nebo/a e) například s absorbenty, barvivý, aromatickými příchutěmi a sladidly.
Injekčními přípravky jsou výhodně vodné isotonické roztoky nebo suspenze. Čípky se výhodně připravují z emulzí nebo suspenzí tuků. Uvedené přípravky se mohou sterilisovat nebo/a mohou obsahovat pomocné látky, jako například konzervační prostředky, stabilizátory, smáčedla nebo emulgátory, pomocná rozpouštědla, soli k regulaci osmotického tlaku nebo/a pufry. Navíc mohou tyto přípravky obsahovat také další terapeuticky cenné látky. Uvedené přípravky se připravují běžnými způsoby míšení, granulace nebo povlékání a obsahují zejména asi 1 až 50 % účinné složky.
Aplikovaná dávka účinné sloučeniny závisí na druhu teplokrevného živočicha (savce), na tělesné hmotnosti, stáří a individuálním stavu, jakož i na způsobu aplikace. Jednotková dávka pro savce o hmotnosti asi 50 až 70 kg se může pohybovat mezi asi 5 až 100 mg účinné složky.
Vhodné přípravky pro transdermální aplikaci obsahují účinné množství sloučeniny vzorce I spolu s nosnou látkou; výhodnými nosnými látkami jsou absorbovatelná farmaceuticky použitelná rozpouštědla, která usnadňují prostup účinné látky pokožkou. Transdermální aplikační formy jsou představovány obvazem obsahujícím vložku, zásobník s obsahem účinné sloučeniny, popřípadě s nosnou látkou, popřípadě s mezistěnou k uvolňování řízeného množství sloučeniny na pokožku při řízeném a předem stanoveném množství po delší časový úsek, jakož i prostředek k upevnění aplikační formy na kůži.
Následující příklady slouží k bližší ilustraci postupu podle vynálezu, avšak v žádném směru rozsah vynálezu neomezují. Teploty jsou udávány ve stupních Celsia. Pokud není uvedeno jinak, provádí se veškerá odpařování za sníženého tlaku, zvláště za tlaku mezi asi 2 000 až 13 000 Pa. Struktura konečných produktů, meziproduktů a výchozích látek je potvrzena analytickými metodami, jako například mikroanalýzou a spektroskopickými údaji (například údaji hmotového spektra, IČ spektra a NMR spektra).
Příklad 1
4-[a-(4-kyahfenyl)-1-imidazolylmethyl]benzonitril se rozpustí ve 250 ml isopropylalkoholu a horký roztok se míchá s 14,4 g jantarové kyseliny. Zředěním 100 ml diethyletheru a mícháním při teplotě místnosti se; oddělí hemisukcinát. Tato sůl se odfiltruje, promyje se malým množstvím studeného isopropylalkoholu a potom se vysuší na vzduchu. Získá se 4-[ct-(4-kyanfenyl)-1-imidazolylmethylJbenzonitril-hemisukcinát o teplotě tání 149 až 150 °C. Hemifumarát taje při teplotě 157 až 158 °C.
-6CZ 279028 B6
Příklad 2
Roztok 20,2 g 4-(a-chlor-4'-kyanbenzyl)benzonitrilu a 16,3 g imidazolu se míchá ve 130 ml dimethylformamidu a zahřívá se po dobu 2 hodin na teplotu 160 °C. Potom se reakční směs ochladí, zředí se 800 ml vody a extrahuje se třikrát 150 ml ethylacetátu. Další zpracování reakční směsi se provádí způsobem popsaným v příkladu 1. Získá se 4-[a-(4-kyanfenyl)-1-imidazolylmethylJbenzonitril-hemisukcinát o teplotě tání 148 až 150 °C.
Příklad 3
9,4 g imidazolu a 11,6 g 4-(a-chlor-4'-kyanbenzyl)benzonitrilu se důkladně míchá a zahřívá se společně na olejové lázni při teplotě 110 až 120 °C po dobu 15 hodin. Reakční směs se potom zředí 200 ml vody a extrahuje se třikrát 75 ml ethylacetátu. Další zpracování reakční směsi se provádí způsobem popsaným v příkladu 2. Získá se 4-[a-(4-kyanfenyl)-1-imidazolylmethylJbenzonitril. K surovému produktu se přidá ekvivalentní množství fumarové kyseliny v teplém isopropylalkoholu. Získá se 4-[a-(4-kyanfenyl)-1-imidazolylmethylJbenzonitril-monofumarát o teplotě tání 156 až 157 °C.
Příklad 4
Následující sloučenina se připraví podle metod popsaných v předcházejících příkladech 2 až 3 za použití odpovídajících výchozích látek:
4-[a-(4-chlorfenyl)-1-imidazolylmethylJbenzonitril, m/e 293, hydrochlorid: teplota tání 90 °C (rozklad).
Výchozí látku lze připravit následujícím způsobem.
Roztok n-butyllithia (20 ml 2,4M roztoku, tj. 0,048 mol) v hexanu se přikape pod atmosférou dusíku k roztoku 6,1 g (0,024 mol) N-terc.butyl-4-brombenzamidu ve 100 ml tetrahydrofuranu při teplotě -60 °C a potom se k reakční směsi ještě přikape roztok 5,1 g (0,036 mol) 4-chlorbenzaldehydu v 50 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě -60 °C a potom se reakce přeruší přidáním 30 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a etheru v množství 100 ml. Etherická vrstva se oddělí, opakovaně se promyje třikrát 30 ml vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného a konečně roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla se získá (4-chlorfenyl)-(4'-terč.butylkarbamoylfenyl)methanol ve formě oleje.
NMR spektrum (CH, methinová skupina) 4,30 ppm.
Získaný produkt lze bez čištění přímo použít k další reakci.
Jakožto výchozí látka používaný substituovaný kyanfenylchlorid, který odpovídá shora uvedenému karbinolu, se připraví reakcí s thionylchloridem způsobem popsaným v příkladu 2.
-7CZ 279028 B6
Příklad 5
Příprava 10 000 tablet, přičemž každá tableta obsahuje 5 mg účinné složky:
složení:
4-[a-(4-kyanfenyl)-1-imidazolylmethyl]benzonitril-hemisukcinát mléčný cukr kukuřičný škrob polyethylénglykol (molekulová hmotnost 6000) horečnatá sůl kyseliny stearové čištěná voda
50,00 g 2535,00 g 125,00 g
150,00 g
40,00 g podle potřeby
Všechny práškové složky se prošijí sítem o velikosti otvorů 0,6 mm. Potom se ve vhodném mísiči přimísí účinná složka, mléčný cukr, horečnatá sůl kyseliny stearové a jedna polovina kukuřičného škrobu. Zbylá polovina škrobu se suspenduje v 65 ml vody a tato suspenze se přidá k vroucímu roztoku polyethylenglykolu ve 260 ml vody. Vzniklá pasta se přidá k práškové směsi, která se prohněte a granuluje popřípadě za přídavku dalšího množství vody. Granulát se potom suší při teplotě 35 °C přes noc, protluče se sítem o velikosti otvorů 1,2 mm a potom se slisuje do tablet s konkávní plochou, která je opatřena půlící rýhou.
Analogickým způsobem se připravují tablety, které obsahují některou jinou ze sloučenin definovaných a popsaných shora.
Příklad 6
Příprava 1000 kapslí, z nichž každá obsahuje 10 mg účinné složky:
složení:
4-[a-(3-pyridyl)-1-imidazolylmethyl]benzonitril-dihydrochlorid 10,0g mléčný cukr 207,0g modifikovaný škrob 80,0g hořečnatá sůl stearové kyseliny 3,0g
Postup:
Všechny práškové složky se prošijí sítem o velikosti otvorů 0,6 mm. Potom se do vhodného mísícího zařízení přidá účinná látka a smísí se nejprve s hořečnatou solí stearové kyseliny, potom s mléčným cukrem a nakonec s modifikovaným škrobem na homogenní směs. Tato směs se plní do želatinových kapslí velikosti č. 2. Do každé kapsle se pomocí kapslovaciho plnicího stroje plní 300 mg shora uvedené směsi.
Analogickým postupem se připravují kapsle, které obsahují některou jinou ze sloučenin definovaných a popsaných shora.
-8CZ 279028 B6
Příklad 7 ml 2N roztoku kyseliny sírové se přidá k roztoku 2,60 g (10 mmol) 4-[a-(3-pyridyl)-1-imidazolylmethyl]benzonitrilu, tj. sloučeniny z příkladu 8, ve 100 ml ethanolu, za míchání a chlazení roztoku na ledové lázni; bezprostředně se začne tvořit krystalická sraženina. Po filtraci, promytí ethanolem a po vysušení ve vysokém vakuu se získá 4-[a-(3-pyridyl)-1-imidazolylmethylJbenzonitril-sulfát, o teplotě tání 238 až 240 °C.
Příklad 8
4-[a-(3-pyridyl)-1-imidazolylmethylJbenzonitril
Roztok 1,20 g 4-[a-(3-pyridyl)-l-imidazolylmethyl]benzamidu a 1,0 ml oxychloridu fosforečného ve 30 ml chloroformu se zahřívá 15 hodin k varu pod zpětným chladičem, poté se ochladí a odpaří se s toluenem. Výsledný olej se znovu rozpustí v methylenchloridu, ochladí se na 0 °C a přidá se k němu 30 ml ledem ochlazeného roztoku 50% hydroxidu amonného. Organická fáze se oddělí, vysuší se a odpaří se. Filtrací přes 20 g silikagelu se získá volná sloučenina uvedená v názvu, která se rozpustí v 10 ml ethanolu a přidá se k ní 2M roztok kyseliny sírové. Tímto způsobem se získá 1:1- sulfát o teplotě tání 238 až 240 °C.
a) Výchozí látka se připraví postupy popsanými v příkladech 2 a 3 z 2,4 g imidazolu a 2,8 g 4-[α-chlor-cc-(3-pyridyl)methylJbenzamidu.
b) 4-[a-chlor-a-(3-pyridyl)methylJbenzamid.
Roztok 1,38 g 4-[a-hydroxy-a-(3-pyridyl)methyl]benzamidu a 0,5 ml thionylchloridu ve 20 ml methylenchloridu se zahřívá 15 minut k varu pod zpětným chladičem, poté se ochladí, odpaří se s toluenem. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a ochlazený 0,IN roztok hydroxidu sodného. Organická fáze se oddělí, vysuší se a odpaří se, přičemž se získá volná sloučenina uvedená v názvu.
IČ spektrum (CO) = 1640 cm-1.
Přiklad 9
4- [ a-(4-kyanfenyl)-1-imidazolylmethylJbenzonitril
Směs 0,85 g 4-[a-(4-chlorfenyl)-1-imidazolylmethylJbenzonitrilu (srov. příklad 5) a 1,0 g kyanidu měďného v 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se zahřívá pod atmosférou dusíku při teplotě 120 °C po dobu 11 hodin. Reakční směs se ochladí, zředí se 10 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se. Výsledný olej se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučniho činidla. Takto se získá sloučenina uvedená v názvu. Tato sloučenina se potom nechá reagovat s jantarovou kyselinou za vzniku hemisukcinátu o teplotě tání 149 až 150 °C.
-9CZ 279028 B6
Příklad 10
4-[α-( 4-kyanf enyl) -1-imidazolylmethyl Jbenzonitril
Roztok 1,76 g terč.butyl-4-[a-(4-terc.butylkarbamoylfenyl) -1-imidazolylmethylJbenzamidu ve 14 ml thionylchloridu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Roztok se potom ochladí a odpaří se s toluenem. Zbytek se znovu rozpustí v methylenchloridu a přidá se k němu ledem ochlazený roztok hydroxidu amonného. Organická vrstva se oddělí, vysuší se a chromatografuje se na 30 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 1:1 jako elučního činidla. Získá se volná sloučenina uvedená v názvu, která se převede na hemisukcinát, který má teplotu tání 149 až 150 °C, působením jantarové kyseliny.
Výchozí látka se připraví postupem popsaným v příkladech 2 a 3 z imidazolu a bis-(4-N-terc.butylkarbamoylfenyl)chlormethanu, který se získá postupem podle příkladu 8b z bis-(4-N-terc.butylkarbamoylf enyl ) methanolu.
Příklad 11
Analogickým postupem jako je popsán v předchozích příkladech se rovněž připraví
4- [ a-(2-kyanfenyl)-1-imidazolylmethylJbenzonitril,
IČ spektrum (CN): 2240 cm-1; m/e: 384; hydrochlorid (hygroskopický): t.t. 90 °C (rozklad).
Příklad 12
4-[a-(4-kyanfenyl)-1-(1,2,4-triazolyl)methylJbenzonitril
Roztok 3,54 g terč.butyl-4-[a-(4-terc.butylkarbamoylfenyl)-1-(1,2,4-triazolyl)methylJbenzamidu ve 28 ml thionylchloridu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Potom se roztok ochladí a odpaří se za použití toluenu. Zbytek se znovu rozpustí v methylenchloridu a k methylenchloridovému roztoku se přidá ledem ochlazený roztok hydroxidu amonného. Organická vrstva se oddělí, vysuší se a chromatografuje se na 60 g silikagenu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 1:1 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v názvu o teplotě tání 181 až 183 °C.
Výchozí látka se připravuje z 1,2,4-triazolu a bis-(4-N-terc.butylkarbamoylfenyl)chlormethanu. Bis-(4-N-terc.butylkarbamoylf enyl ) chlormethan se připravuje z bis-(4-N-terc.butylkarbamoylf enyl) methanolu. V obou případech se postupuje analogicky podle shora popsaných postupů.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob výroby substituovaných imidazolyl- nebo 1,2,4-triazolylmethylbenzonitrilů obecného vzorce I ( I) ve kterém
    X znamená skupinu CH nebo atom dusíku a
    R2 znamená pyridylovou skupinu nebo kyanfenylovou skupinu, jakož i jejich farmaceuticky použitelných solí, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce XII (XII) ve kterém
    X znamená skupinu CH nebo atom dusíku,
    R2 znamená pyridylovou skupinu, karbamoylfenylovou skupinu nebo N-alkylkarbamoylfenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a
    R5 znamená karbamoylovou skupinu nebo N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, působí dehydratačním nebo dealkoholizačním činidlem, načež se popřípadě volná sloučenina převede na sůl nebo/a získaná sůl se převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl.
    -11CZ 279028 B6
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije odpovídající sloučenina obecného vzorce XII za vzniku 4-[ct-(3-pyridyl)-1-imidazolylmethyl ]benzonitrilu nebo jeho farmaceuticky použitelné soli.
  3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije odpovídající sloučenina obecného vzorce XII za vzniku 4-[a-(4-kyanfenyl)-1-imidazolylmethyl]benzonitrilu nebo jeho farmaceuticky použitelné soli.
  4. 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije odpovídající sloučenina obecného vzorce XII za vzniku 4-[a-(4-kyanfenyl)-1-(1,2,4-triazolyl)methyl]benzonitrilu nebo jeho farmaceuticky použitelné soli.
  5. 5. Sloučenina obecného vzorce I ( I) ve kterém
    X znamená skupinu vzorce CH nebo atom dusíku a
    R2 znamená pyridylovou nebo kyanfenylovou skupinu, jakož i její farmaceuticky upotřebitelná sůl.
  6. 6. 4-/a-(3-Pyridyl)-l-imidazolylmethyl/benzonitril nebo jeho farmaceuticky upotřebitelná sůl.
    Konec dokumentu
CS877368A 1986-03-07 1987-03-06 Substituted imidazolyl- or 1,2,4-triazolyl methyl benzonitriles CZ279028B6 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/837,489 US4749713A (en) 1986-03-07 1986-03-07 Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
CS871512A CZ279026B6 (en) 1986-03-07 1987-03-06 Process for preparing tolunitriles substituted by heterocyclic radical

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS8707368A2 CS8707368A2 (en) 1991-02-12
CZ279028B6 true CZ279028B6 (en) 1994-11-16

Family

ID=25274596

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS877368A CZ279028B6 (en) 1986-03-07 1987-03-06 Substituted imidazolyl- or 1,2,4-triazolyl methyl benzonitriles
CS877367A CZ279027B6 (en) 1986-03-07 1987-03-06 Process for preparing tolunitriles substituted by heterocyclic radical
CS871512A CZ279026B6 (en) 1986-03-07 1987-03-06 Process for preparing tolunitriles substituted by heterocyclic radical

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS877367A CZ279027B6 (en) 1986-03-07 1987-03-06 Process for preparing tolunitriles substituted by heterocyclic radical
CS871512A CZ279026B6 (en) 1986-03-07 1987-03-06 Process for preparing tolunitriles substituted by heterocyclic radical

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4749713A (cs)
EP (1) EP0236940B3 (cs)
JP (1) JPH0755930B2 (cs)
KR (1) KR910000482B1 (cs)
AT (1) ATE94873T1 (cs)
BG (4) BG45700A3 (cs)
CA (1) CA1316928C (cs)
CY (1) CY1905A (cs)
CZ (3) CZ279028B6 (cs)
DD (1) DD264432A5 (cs)
DE (2) DE19775016I2 (cs)
DK (1) DK172190B1 (cs)
DZ (1) DZ1055A1 (cs)
ES (1) ES2059317T3 (cs)
FI (1) FI91857C (cs)
HK (1) HK50296A (cs)
HU (1) HU202843B (cs)
IE (1) IE61101B1 (cs)
IL (1) IL81746A (cs)
LU (1) LU90128I2 (cs)
LV (1) LV5769B4 (cs)
MA (1) MA20888A1 (cs)
MC (1) MC1805A1 (cs)
MT (1) MTP998B (cs)
MX (1) MX5496A (cs)
MY (1) MY102428A (cs)
NL (1) NL970011I2 (cs)
NO (2) NO170277C (cs)
PH (1) PH24159A (cs)
PL (2) PL151490B1 (cs)
PT (1) PT84410B (cs)
RO (2) RO101532B1 (cs)
SK (3) SK279101B6 (cs)
SU (3) SU1470184A3 (cs)
TN (1) TNSN87033A1 (cs)
ZA (1) ZA871637B (cs)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5352795A (en) * 1986-03-07 1994-10-04 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US5112845A (en) * 1986-03-07 1992-05-12 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
GB8714013D0 (en) * 1987-06-16 1987-07-22 Ici Plc (substituted-aralkyl)heterocyclic compounds
DE3811574A1 (de) * 1988-03-31 1989-10-19 Schering Ag N-substituierte imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
ATE135000T1 (de) * 1989-07-14 1996-03-15 Ciba Geigy Ag Substituierte benzonitrile
DE3926365A1 (de) * 1989-08-04 1991-02-07 Schering Ag Cycloalkylenazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate, die diese enthalten sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
JP2602456B2 (ja) * 1990-04-12 1997-04-23 雪印乳業株式会社 子宮内膜症治療剤
EP0457716A1 (de) * 1990-04-20 1991-11-21 Ciba-Geigy Ag Naphthalinderivate
DE4039559A1 (de) * 1990-12-07 1992-06-11 Schering Ag Funktionalisierte vinylazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate die diese vinylazole enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
TW210334B (cs) * 1990-12-12 1993-08-01 Ciba Geigy Ag
CH683151A5 (de) * 1991-04-24 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus.
DE4120107A1 (de) * 1991-06-14 1992-12-17 Schering Ag Bicyclisch substituierte vinylimidazole, -triazole und -tetrazole
CA2116773C (en) 1991-09-02 2002-12-10 Minoru Okada Triazolylated tertiary amine compound or salt thereof
US5223539A (en) * 1991-11-22 1993-06-29 G. D. Searle & Co. N,n-di-alkyl(phenoxy)benzamide derivatives
AU5285593A (en) * 1992-10-21 1994-05-09 Sankyo Company Limited Azole compound
GB2273704B (en) * 1992-12-16 1997-01-22 Orion Yhtymae Oy Triazolyl diaryl selective aromatase inhibiting compounds
US5426196A (en) * 1993-12-22 1995-06-20 Glaxo Inc. Synthesis of diaryl methanes
US6066738A (en) * 1996-01-30 2000-05-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP0877610A4 (en) * 1996-01-30 1999-09-15 Merck & Co Inc FARNESYL-PROTEIN TRANSFERASE INHIBITORS
CA2250353A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-09 Christopher J. Dinsmore Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6063930A (en) * 1996-04-03 2000-05-16 Merck & Co., Inc. Substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
CA2249615A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-09 Robert Gomez Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6080870A (en) * 1996-04-03 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
SK14042003A3 (sk) 2001-05-16 2004-05-04 Novartis Ag Kombinácia N-{5-[4-metylpiperazinometyl)benzoylamido]-2- metylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidínamínu chemoterapeutického činidla a farmaceutický prostriedok, ktorý ju obsahuje
BR0214868A (pt) * 2001-12-11 2004-12-14 Emory Universsity Bis-(cianofenil) metil-triazol para uso em prevenção de câncer de mama
GB0217636D0 (en) * 2002-07-30 2002-09-11 Novartis Ag Organic compounds
WO2004012728A1 (en) * 2002-07-30 2004-02-12 Novartis Ag Combination of an aromatase inhibitor with a bisphosphonate
JP2004196795A (ja) * 2002-12-16 2004-07-15 Wyeth 外部寄生虫駆除剤としてのｎ−フェニル−３−シクロプロピルピラゾール−４−カルボニトリル
AU2003282380A1 (en) * 2003-11-14 2004-06-06 ADIBHATLA, KALI,SATYA, Bhujanga,rao A method for the separation of the letrozole precursor 4-1-(1,2,4-triazolyl) methyl benzonitrile from its 1,3,4-triazolyl isomer
TW200533668A (en) * 2003-12-15 2005-10-16 Theramex 1-n-phenyl-amino-1h-imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CA2608904A1 (en) * 2005-07-06 2007-09-07 Sicor Inc. Improved process for the preparation of letrozole
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
US20090082413A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched letrozole
RU2425038C2 (ru) * 2009-11-27 2011-07-27 Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") Способ получения 1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазола
EP2558098A2 (en) 2010-04-16 2013-02-20 Novartis AG Treatment of endocrine resistant breast cancer
WO2012025762A2 (en) * 2010-08-27 2012-03-01 Generics [Uk] Limited Pure intermediate
PL2753313T3 (pl) 2011-09-08 2017-07-31 Mereo Biopharma 2 Limited Kompozycje farmaceutyczne zawierające inhibitor aromatazy
RU2665949C2 (ru) 2012-06-08 2018-09-05 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Селективность в отношении мутантных форм и комбинации соединения, представляющего собой ингибитор фосфоинозитид-3-киназы, и химиотерапевтических агентов для лечения рака
PL3033086T3 (pl) 2013-08-14 2022-01-31 Novartis Ag Terapia skojarzona do leczenia nowotworów złośliwych
AR104068A1 (es) 2015-03-26 2017-06-21 Hoffmann La Roche Combinaciones de un compuesto inhibidor de fosfoinosítido 3-cinasa y un compuesto inhibidor de cdk4/6 para el tratamiento del cáncer
GB201614179D0 (en) 2016-08-19 2016-10-05 Mereo Biopharma 2 Ltd Dosage regimen for the treatment of endometriosis
WO2020023297A1 (en) 2018-07-23 2020-01-30 Genentech, Inc. Methods of treating cancer with pi3k inhibitor, gdc-0077
WO2020076432A1 (en) 2018-10-08 2020-04-16 Genentech, Inc. Methods of treating cancer with pi3k alpha inhibitors and metformin
WO2021113219A1 (en) 2019-12-03 2021-06-10 Genentech, Inc. Combination therapies for treatment of breast cancer
TW202237136A (zh) 2020-12-11 2022-10-01 美商建南德克公司 用於治療ｈｅｒ２癌症的組合療法
WO2025122745A1 (en) 2023-12-05 2025-06-12 Genentech, Inc. Combination therapies for treatment of her2 cancer

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3290281A (en) * 1963-07-18 1966-12-06 Weinstein Julius Photochromic nitrobenzylpyridines
US3397273A (en) * 1966-02-18 1968-08-13 Lilly Co Eli Controlling phytopathogenic fungi on plants with 3-pyridyl methane derivatives
GB1170188A (en) * 1967-09-15 1969-11-12 Bayer Ag N-trityl-imidazoles and salts and uses thereof
DE1670976B2 (de) * 1968-01-29 1976-07-22 N-trityl-imidazole
DE1908991B2 (de) * 1969-02-22 1977-05-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Alpha, alpha-disubstituierte n- benzylimidazole und deren salze
BR6915465D0 (pt) * 1969-03-07 1973-01-04 Bayer Ag Processo para preparar n-benzimidazois substituidos na posicao alfa por heterociclos penta-membrados com atividade antimicotica
DE2007794A1 (de) * 1970-02-20 1971-09-02 Farbenfabriken Bayer Aktiengesell schaft, 5090 Leverkusen Fungizide Mittel
DE2009020C3 (de) * 1970-02-26 1979-09-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von N-(l,l,l-trisubstituierten)-Methylazolen
US3764690A (en) * 1972-03-03 1973-10-09 Bayer Ag Substituted n-benzylimidazoles as antimycotic agents
US3927017A (en) * 1974-06-27 1975-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv 1-({62 -Aryl-{62 -R-ethyl)imidazoles
DE2628152C2 (de) * 1976-06-23 1985-03-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide und nematizide Mittel
DE2732531A1 (de) * 1977-07-19 1979-02-01 Hoechst Ag Imidazolcarbonsaeuren und deren derivate
DE2735314A1 (de) * 1977-08-05 1979-02-22 Basf Ag Alpha-azolylsulfide und deren derivate
US4431815A (en) * 1977-08-26 1984-02-14 Burroughs Wellcome Co. 1-[3-(2,4-Dichlorophenyl)propyl]imidazole and salts thereof
EP0003732B1 (en) * 1978-02-01 1983-10-19 The Wellcome Foundation Limited Imidazole derivatives and salts thereof, their synthesis, and pharmaceutical formulations thereof
DE2808086A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Substituierte diphenyl-imidazolyl- methane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2821829A1 (de) * 1978-05-19 1979-11-22 Basf Ag Mittel zur regulierung des pflanzenwachstums
JPS55313A (en) * 1978-06-13 1980-01-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd Imidazole derivative
DE2847441A1 (de) 1978-11-02 1980-05-22 Basf Ag Imidazol-kupferkomplexverbindungen
DK157860C (da) * 1979-06-07 1990-07-30 Shionogi & Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylimidazolderivater samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US4281141A (en) * 1980-05-30 1981-07-28 Eli Lilly And Company 3-(Imidazol-4-yl)-2-phenylpropanenitriles
US4617307A (en) * 1984-06-20 1986-10-14 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors
US4562199A (en) * 1983-08-11 1985-12-31 Thorogood Peter B Imidazole derivatives, compositions and use
EP0149976A3 (de) * 1983-12-30 1986-12-10 Ciba-Geigy Ag Substituierte Imidazole
US4801594A (en) * 1984-06-18 1989-01-31 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors
US4605661A (en) * 1984-06-18 1986-08-12 Eli Lilly And Company Aromastase inhibiting α,α-diarylimidazole-4(5)-propionitriles, α,α-diarylimidazole-4(5)-propionamides, and 4(5)-(2,2-diarylethyl)imidazoles
US4602025A (en) * 1984-06-18 1986-07-22 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors
US4755526A (en) * 1984-06-18 1988-07-05 Eli Lilly And Company Method of inhibiting aromatase
US4766140A (en) * 1984-06-18 1988-08-23 Eli Lilly And Company Method of inhibiting aromatase

Also Published As

Publication number Publication date
RO101533B1 (en) 1992-06-25
ZA871637B (en) 1987-10-28
NO1998010I1 (no) 1998-03-04
ES2059317T3 (es) 1994-11-16
MTP998B (en) 1987-08-21
US4749713A (en) 1988-06-07
JPS62212369A (ja) 1987-09-18
TNSN87033A1 (fr) 1990-01-01
ATE94873T1 (de) 1993-10-15
CA1316928C (en) 1993-04-27
HU202843B (en) 1991-04-29
HUT43822A (en) 1987-12-28
NO870937D0 (no) 1987-03-06
SU1470184A3 (ru) 1989-03-30
SK736787A3 (en) 1998-06-03
CS8707367A2 (en) 1991-02-12
NO170277B (no) 1992-06-22
IE870575L (en) 1987-09-07
CZ279027B6 (en) 1994-11-16
DD264432A5 (de) 1989-02-01
DE3787480D1 (de) 1993-10-28
BG45701A3 (bg) 1989-07-14
NO870937L (no) 1987-09-08
SK736887A3 (en) 1998-06-03
MA20888A1 (fr) 1987-10-01
KR870008851A (ko) 1987-10-21
DK117687A (da) 1987-09-08
CZ279026B6 (en) 1994-11-16
JPH0755930B2 (ja) 1995-06-14
IE61101B1 (en) 1994-10-05
FI870903L (fi) 1987-09-08
EP0236940A3 (en) 1989-10-18
FI91857B (fi) 1994-05-13
CS8701512A2 (en) 1991-02-12
DZ1055A1 (fr) 2004-09-13
MY102428A (en) 1992-06-30
HK50296A (en) 1996-03-29
DE19775016I2 (de) 2002-02-21
DE3787480T2 (de) 1994-02-24
LU90128I2 (fr) 1997-10-06
IL81746A (en) 1992-02-16
AU604011B2 (en) 1990-12-06
DK117687D0 (da) 1987-03-06
NO170277C (no) 1992-09-30
EP0236940A2 (en) 1987-09-16
KR910000482B1 (ko) 1991-01-25
PL152025B1 (en) 1990-10-31
PL151490B1 (en) 1990-09-28
NL970011I1 (nl) 1997-05-01
LV5769B4 (lv) 1997-04-20
SU1577695A3 (ru) 1990-07-07
MX5496A (es) 1993-12-01
LV5769A4 (lv) 1996-12-20
IL81746A0 (en) 1987-10-20
EP0236940B1 (en) 1993-09-22
SK279103B6 (sk) 1998-06-03
BG46598A3 (bg) 1990-01-15
MC1805A1 (fr) 1987-12-22
PL264460A1 (en) 1988-07-21
PH24159A (en) 1990-03-22
FI91857C (fi) 1994-08-25
DK172190B1 (da) 1997-12-22
PT84410B (pt) 1989-10-04
AU6976887A (en) 1987-09-10
EP0236940B3 (en) 2011-03-23
SK279102B6 (sk) 1998-06-03
BG45700A3 (bg) 1989-07-14
SK151287A3 (en) 1998-06-03
PT84410A (en) 1987-04-01
SK279101B6 (sk) 1998-06-03
RO101532B1 (en) 1992-11-03
CS8707368A2 (en) 1991-02-12
CY1905A (en) 1987-03-05
BG61204B2 (bg) 1997-02-28
SU1549478A3 (ru) 1990-03-07
FI870903A0 (fi) 1987-03-02
NL970011I2 (nl) 1997-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ279028B6 (en) Substituted imidazolyl- or 1,2,4-triazolyl methyl benzonitriles
US4978672A (en) Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles
DE69504637T2 (de) Indolderivate zur behandlung von östrogenabhängigen neoplasmen und krankheiten
KR100660309B1 (ko) 시아노페닐 유도체
EP3567035B1 (en) N-substituted 2,5-dioxo-azoline compounds for use in the treatment of cancer
JP5595402B2 (ja) アンドロゲン受容体モジュレーターとしての新規イミダゾリジン化合物
BG60402B2 (bg) Заместени бициклични съединения
CZ250995A3 (en) Pyridine derivatives, process of their preparation and intermediates employed in this process as well as pharmaceutical compositions containing thereof
JP2000511182A (ja) 性腺刺激ホルモン放出ホルモンのアンタゴニスト
JPH082871B2 (ja) ピペラジニルカンファースルフォニルオキシトシン拮抗物質の置換アミン誘導体
JP2011508784A (ja) Ｔｒｐａ１アンタゴニスト
JP3004728B2 (ja) 神経伝達物質放出増強薬としての新規な非環式および環式アミド類
US5352795A (en) Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US4937250A (en) Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
EP1446382B1 (en) Anthranilic acid amides and their use as vegf receptor tyrosine kinase inhibitors
WO2003070712A1 (en) Thioibotenic acid and derivatives thereof
DE60222286T2 (de) Verfahren zur erhöhung des testosteronspiegels
JP2007531723A (ja) 治療薬
CZ236294A3 (en) Bridge bis-aryl carbinol derivatives, preparations based thereon and their use
KR20010013164A (ko) 세포 증식 억제제로서의 시아노구아니딘
US5112845A (en) Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
KR20000057268A (ko) 나프티리딘 유도체
US4305943A (en) 4-Amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones and their use as cardiotonics
US5071857A (en) 2,6-dioxopiperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0147121B1 (en) 2,6-dioxopiperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20070306