HU202843B - Process for producing tolunitriles substituted by heterocyclic group in alpha-position and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient - Google Patents

Process for producing tolunitriles substituted by heterocyclic group in alpha-position and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU202843B
HU202843B HU87952A HU95287A HU202843B HU 202843 B HU202843 B HU 202843B HU 87952 A HU87952 A HU 87952A HU 95287 A HU95287 A HU 95287A HU 202843 B HU202843 B HU 202843B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
group
phenyl
alkyl
Prior art date
Application number
HU87952A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT43822A (en
Inventor
Robert Mathews Bowman
Leslie Johnston Browne
Ronald Edward Steele
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25274596&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU202843(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of HUT43822A publication Critical patent/HUT43822A/hu
Publication of HU202843B publication Critical patent/HU202843B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás α-helyzetben heterociklusos csoporttal szubsztituált tolunitrilek és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Részletesebben a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben R, Ro és Rí jelentése hidrogénatom, vagy R és Ro jelentése szomszédos atomokhoz kapcsolódva együttesen a kapcsolódó benzolgyűrűvel együtt naftilgyűrűt alkot,
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, ciano-fenil-, trifluor-metil-fenil-, halogén-fenil-, 1-4 szénatomos alkoxi-fenil-, hidroxi-fenil-, 1-4 szénatomos alkil-fenil-, benzil-, hidroxi-benzil-, ciano-benzil-, piridil- vagy tienilcsoport, vagy
R! és R2 jelentése együttesen 1^4 szénatomos alkilidéncsoport, di-[(l-4 szénatomos alkoxi)-fenil]-(l—4 szénatomos)-alkilidén- · vagy di(hidroxi-fenil)-(l-4 szénatomos)-alkilidén-csoport, vagy
Rí és R2 jelentése együttesen 4-6 szénatomos, egyenes szénláncú alkiléncsoport, mely adott esetben egy kondenzált benzolgyűrűt tartalmaz,
W jelentése 1-imidazolil-csoport, 1-(1,2,4 vagy l,3,4)-triazolil-csoport, 3-piridil-csoport, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 1-imidazolil-csoport
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak és mint racemátok illetve R és S enantiomerek létezhetnek.
Atalálmány szerinti eljárás ezen fonnák előállítására vonatkozik, valamint, amennyiben két vagy több aszimmetriacentrum található a molekulában, a diasztereomerek, ezek keverékei, valamint, amennyiben kettőskötés található a molekulában, valamennyi geometriai izomer, például cisz- vagy transz-izomer előállítását foglalja magában.
Kis szénatomszámú alkilcsoport előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, például az etilcsoport, propilcsoport, butilcsoport vagy előnyösen a metilcsoport.
Kis szénatomszámú alkoxicsoport alatt előnyösen 14 szénatomos alkoxicsoport, például metoxiesoport, propoxiesoport, izopropoxiesoport, vagy előnyösen etoxicsoport értendő.
Halogénatom elnevezés alatt előnyösen klóratomot értünk, de lehet brómatom, jódatom vagy fluoratom is.
A tienilcsoport alatt 2- vagy 3-tienil-, előnyösen 2-tienü-csoportot értünk.
A piridilcsoport alatt 2-, 3- vagy 4-piridil-csoportot, előnyösen 3- vagy 4-piridil-csoportot, különösen előnyösen 3-piridil-csoportot értünk.
1-4 szénatomszámú alkilidéncsoport alatt előnyösen egyenesláncú, kis szénatomos alkilidéncsoportot, különösen előnyösen metilidéncsoportot vagy etilidéncsoportot értünk.
A 4-6 szénatomszámú alkiléncsoport alatt előnyösen butilén-csoportot vagy pentilén-csoportot értünk.
A gyógyszerészetileg elfogadható sók szokásos savakkal, például ásványi savakkal, mint például sósavval, kénsavval, vagy foszforsavval, vagy szerves savakkal, mint például alifás vagy aromás karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal, például ecetsavval, propionsawal, borostyánkősavval, glikolsavval, tejsawal, almasavval, borkősavval, citromsavval, aszkorbinsavval, maleinsawal, fumársawal, hidroxi-maleinsawal, pirosszőlősawal, fenilecetsavval,benzoesavval,4-amino-benzoesawal, antranilsawal,4-hidroxi-benzoesawal, szalicilsavval, 4-amino-szalicilsavval, pamoinsawal, glükonsawal, nikotinsavval, metánszulfonsawal, etánszulfonsawai, halo-benzolszulfonsawal, toluolszulfonsavval, naftolszulfaminsavval; ezen túlmenően aminosavakkal mint például argininnel és lizinnel képzett savaddíciós sók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül a savas csoportot, például szabad karboxilcsoportot tartalmazók gyógyszerészetileg elfogadható sói lehetnek például ammóniumsók vagy fémsók, mint például alkálifémekkel vagy alkáli földfémekkel alkotott sók, például nátriumsók, káliumsók, magnéziumsók vagy kálciumsók, valamint lehetnek ammóniumsók, amelyeket például ammóniával vagy alkalmas szerves aminokkal képezhetünk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek igen értékes farmakológiai jellemztSckel rendelkeznek. Például alakalmasan emlősökben aromatáz aktivitás inhibitoraiként, és ösztrogén bioszintézis inhibitoraiként való alkalmazásra, valamint ebből eredő betegségek kezelésére.
A vegyületek inhibiálják emlősökben az androgének ösztrogénekké való metabohtikus átalakulását. így a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek például alkalmasak a gynecomastia, azaz nőies emlő férfin történő kialakulása kezelésére azáltal, hogy erre hajlamos férfiakban a szteroidok aromatizálását inhibiálják. Ezen túlmenően a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmasak például ösztrogén függő női betegségek, például ösztrogén függő női mellrák különösen klimax utáni nőnemű betegeken való kialakulásának kezelésére, mert az ösztrogén bioszintézisét inhibiálják.
Ezek a hatások in vitro kísérletekkel vagy in vivő állatkísérletekkel előnyösen emlősállatok, például tengerimalac, egér, patkány, macska, kutya, vagy majom alkalmazásával mutathatók ki. Az alkalmazott dózis körülbelül 0,001-30 mg/kg, előnyösen körülbelül 0,0015 mg/kg közötti.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek in vitro aromatáz inhibiáló hatását például az alábbi tesztvizsgálattal mutathatjuk ki: emberi méhlepényből lényegében a Thompson és Siiteri, J. Bioi. Chem. 249, 5364 (1974) közleményében leírt módszerével microsoma frakciót állítunk elő. A kapott microsoma frakciót liofilizáljuk és -40 *C-on tároljuk. A próbát a Thompson és Siiteri által leírt módszernek megfelelően végezzük. Az ICjo értékeket grafikusan, mint a vizsgált vegyület azon koncentrációját határozhatjuk meg, amely a kontrollértékhez képest az androsztén-dion ösztronná való aromatizálását 50%-kal lecsökkenti. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek körülbelül 10’ m vagy e feletti koncentrációban hatásosak.
A találmány szerinti vegyületek aromatáz inhibiáló in vivő aktivitását például patkányokban történő ösztrogén szintézis inhibiciójának mérésével lehet meghatározni. Az ösztrogén szintézis inhibiálását, amely egyben indikatív mértéke az aromatáz inhibiálásnak, kezelt és kontrollállatok petefészek ösztron tartalmának mérésével határozhatjuk meg. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nőstény patkányokba adagolva körülbelül 3 mikro g/kg testtömeg vagy ennél nagyobb dózisban adagolva inhibiálják az ösztrogén szintézist
HU 202 843 Β
Az in vivő aromatáz inhibiáló kativitást például az alábbi módon is kimutattuk: Androsztén-diont (30 mg/kg szubkután) egymagában és a vizsgált aromatáz inhibitor anyaggal együtt (orálisan vagy szubkután) adagoltuk fejletlen nőstény patkányoknak 4 napon át napi egy dózisban. A negyedik nap után a patkányokat megöltük, méhüket eltávolítottuk és megmértük. Az aromatáz inhibitáló hatást azzal mérhetjük, milyen mértékű a méh egyedül androszteronadagolás által kiváltott megnagyobbodásának csökkenése az aromatázi inhibitorral való együttes adagolás esetében.
A rákellenes, különösen ösztrogén-függő rákellenes hatást in vivő például dimetilbenz-antracénnel (DMBA) nőstény Sprague-Dawley patkányokban inkubált emlőrákok segítségével a Proc. Soc. Exp. bioi. Med. 760, 296-301 (1979) közlemény szerinti eljárással határozhatjuk meg. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a kifejlődött tumorvisszafejlődést vagy új tumor kifejlődésének elmaradását napi körülbelül 0,1 mg/kg p.o. vagy e feletti dózisban adagolva idézik elő.
Ezen túlmenően a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek teljesen mentesek a koleszterol oldallánc hasadását inhibiáló hatástól és nem okoznak mellékvese túltengést (hypertrophiát) aromatáz inhibiálásra elegendő nagyságú dózisban adagolva.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, mivel szelektív aromatáz inhibiáló hatással rendelkeznek, alkalmasak emlősökben ösztrogén bioszintézis inhibiálására és ezzel összefüggő ösztrogén-függő betegségek, mint például emlőrák (emlő karcinóma), endmetritis (méhbelhártya gyulladás), nőstények méhbelhártya rákos megbetegedése, idő előtti vajúdás, valamint hímekben gynaecomastia (nőies emlő kifejlődése) kezelésére.
További, a találmány szerinti eljárással előállított előnyös vegyületek a (II) általános képletű anyagok, ahol az általános képletben
R; jelentése hidrogénatom,
R> jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, piridilcsoport, tienilcsoport vág benzilcsoport; vagy ciano-(l-4 szénatomos)-alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal monoszubsztituált fenilcsoport, vagy a fcnilgyűrűn ciano- vagy hidroxicsoporttal monoszubsztituált benzilcsoport, vagy
Rí és R2 együtt 1-4 szénatomos alkilidéncsoportot vagy 4-6 szénatomos egyenes szénláncú alkiléncsoportot alkot, és
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Különösen előnyös találmány szerinti eljárással előállított (II) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik azok, amelyekben R j jelentése hidrogénatom, R j jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, piridilcsoport, benzilcsoport, fenilcsoport, a fenilcsoporton ciano- vagy hidroxicsoporttal monoszubsztituált benzilcsoport vagy ciano-(1—4 szénatomos)-alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metilcsoporttal monoszubsztituált fenilcsoport, és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Továbbá előnyős a találmány szerinti eljárással előállított (II) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik azok, amelyekben R j jelentése hidrogénatom, R 2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport, fenilcsoport, 3- vagy
4- piridilcsoport, a fenilcsoporton cianocsoporttal monoszubsztituált benzilcsoport, vagy cianocsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatom alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal monoszubsztituált fenilcsoport és R3 jelentése 4- vagy
5- helyzetű, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom.
A találmány szerinti eljárással előállított legelőnyösebb vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik a (III) általános képletű vegyülitek, ahol R j jelentése
3-piridil-csoport, p-ciano-benzil-csoport vagy p-ciano-fenil-csoport
A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint (IV) általános képletú nafto-nitrileket és gyógyszerészetileg elfogadható sóikat állítunk elő, ahol az általános képletben R j, R '2 és R3 jelentése hidrogénatom.
További előnyös foganatosítási mód szerint a találmány szerinti eljárással olyan (I) általános képletű vegyületeket, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sókat állítunk elő, amelyekben W jelentése 1 -(1,2,4)-triazolil-csoport vagy l-(l,2,4)-kis szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált triazolil-csoport. Ezen vegyületek közül előnyösek az (V) általános képletű anyagok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol az általános képletben R i jelentése hidrogénatom, R i jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport,
3- vagy 4-piridil-csoport, benzilcsoport, a fenilcsoporton cianocsoporttal monoszubsztituált benzilcsoport, vagy cianocsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal monoszubsztituált fenilcsoport, és R 3 jelentése hidrogénatom 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A legelőnyösebb találmány szerinti eljárással előállított (V) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyekben R j és R 3 jelentése hidrogénatom, R ’2 jelentése 3-piridil-csoport, p-ciano-benzil-csoport vagy p-ciano-fenil-csoport.
További, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az általános képletben W jelentése 3-piridil-csoport, azaz a (VI) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol az általános képletben R j és R3 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, 3- vagy 4-piridil-csoport, benzilcsoport, a fenilcsoporton cianocsoporttal monoszubsztituált benzilcsoport, vagy cianocsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal monoszubsztituált fenilcsoport.
Különösen előnyösek a találmány szerinti eljárással előállított (VI) általános képletű vegyületek és gyógy-35
HU 202 843 Β szerészetileg elfogadható sóik, amelyekben R j és R j jelentése hidrogénatom, R \ jelentése 3- vagy 4-piridilcsoport, p-ciano-fenil-csoport vagy p-ciano-benzil-csoport.
Az (I) vagy (II)—(IV) általános képletű vegyületeket a találmány szerinti eljárással az alábbiak szerint állítjuk elő:
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben
W jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 1-imidazolil-csoport vagy 1-triazolil-csoport, egy (VII) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben
W* jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 1-imidazolil-csoport vagy 1-triazolil-csoport, vagy ezek N-védett származéka, reagáltatunk egy (VIII) általános képletű vegyűlettel, ahol
R, R<, és R2 jelentése a fenti, és
X halogénatom, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben
W jelentése 3-piridil-csoport, egy (IX) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben
W’ jelentése 3-piridil-csoport,
X jelentése halogénatom, és
R és Ro jelentése a fent megadott, és
Rí jelentése a fent, az (I) általános képletű vegyületre megadott, dehalogénezünk, vagy
c) egy (XI) általános képletű vegyületet, ahol R, Ro és W jelentése a fent megadott, kondenzáltunk az R2 csoport reaktív származékával, vagy Rt és R2 reaktív bifunkcionális származékával, ha Rí és R2 együttesen adott esetben kondenzált benzolgyűrűt tartalmazó 4-6 szénatomos, egyenes láncú alkiléncsoport, vagy
d) a (XII) általános képletű vegyület R5 csoportját, ahol W, R, Rq, Rí és R2 jelentése a fent megadott, és
Rs karbaimoil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, aminocsoport vagy halogénatom, cianocsoporttá alakítjuk, és/vagy
- olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R2 hidroxi-fenil-csoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R2 1-4 szénatomos alkoxi-fcnil-csoport, éterhasító szerrel reagáltatunk, és/vagy
- olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R2 fenilcsoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R2 halogén-fenil-csoport, redukálunk, és/vagy
- olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
Rí és R2 együttesen di(hidroxi-fenil)-(l—4 szénatomos)-alkilidén-csoportot alkot, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol Rj és R2 együttesen di[(l-4 szénatomos alkoxi)-fenil]-(l—4 szénatomos)-alkilidén-csoportot alkot, éter-hasító szemel reagáltatunk, és/vagy egy szabad vegyület sójává alakítunk, és/vagy egy sót szabad vegyületté vagy másik sóvá alakítunk, és/vagy egy racemátot optikai izomerekké rezolválunk.
A kiindulási anyagokban, amelyeket a találmány szerinti eljárással a fenti leírt módon a kívánt termékké alakítunk, jelenlévő funkciós csoportokat, mint például karboxiiesoportot, aminocsoportot (gyűrűben NH csoportként) és hidroxil-csoportokat kívánt esetben megfelelő, a szerves kémiai gyakorlatban általánosan alkalmazott védőcsoporttal látjuk el. Védett karboxilcsoportok, aminocsoportok és hidroxilcsoportok azok a csoportok, amelyeket enyhe reakciókörülmények között szabad karboxilcsoporttá, aminocsoporttá és hidroxilcsoporttá alakíthatunk anélkül, hogy a molekula vázát károsítanánk vagy bármilyen káros mellékreakció történne. A védőcsoportok bevezetésének célja a funkciós csoportok nem kívánt reakcióktól való megvédése a kívánt találmány szerinti reakciók végrehajtásának körülményei között. A funkciós védőcsoport alkalmazásának szükségessége egy adott reakció körülményei között a szakirodalomban jártas szakember előtt ismert és függ a védendő funkciós csoporttól (karboxilcsoport, aminocsoport stb), a molekula szerkezetétől és stabilitásától, amelyben a funkciós csoport található, valamiint a reakció körülményeitől. Ismert ilyen feltételeket kielégítő funkciós csoport védőcsoportok leírása és bevezetésük aljárása található például J. F. W. McOmie „Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, New York, 1973. c. könyvében; T. W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York, 1984. c. könyvében.
A fenti eljárásokban leírt reaktív Rt és R2 származékok olyan alkilcsoportok lehetnek, amelyek hasadócsoporttal, előnyösen kis szénatomszámú alkil- vagy aril-szulfiloxi-csoportlal, például meziloxicsoportlal, toluol-szulfoniloxi-csoporttal vagy halogénatommal, például fluoratommal, klóratommal, brómatommal vagy jódatommal szubsztituáltak.
Az a) eljárás szerinti kondenzációs reakciót a szakirodalomban ismert, szokásos N-alkilezési eljárásoknak megfelelően hajtjuk végre; vagy önmagában vagy bázis, mint például trietilamin vagy piridin jelenlétében végezzük inért oldószerben, mint például diklórmetánban. A reakciót szobahőmérsékleten vagy az alkalmazott oldószer forráspontja körüli hőmérsékleten végezzük.
A (VII) általános képletű vegyület N-védett származékát különösen abban az esetben alkalmazzuk, amikor olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben W jelentése 1-imidazolil-csoport, vagy kis szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált imidazolil-csoport. Védett imidazolilvegyület alkalmazása esetében az alkilezés a második nem védett nitrogénatomon történik. Először egy kvatemer ammónium vegyület képződik, amelyről előnyösen szimultán, a tennék izolálása előtt in situ a védőcsoportot eltávolítjuk. A (VII) általános képletű ímidazol vagy triazol kiindulási anyagokat a szakirodalomban ismert módszerek szerint állítjuk elő.
A (VIII) általános képletű karbinol vegyület reaktív észterszármazékait képviselő nitril-szubsztituált kiindulási anyagok ugyancsak a szakirodalomban ismert vegyületek vagy szakirodalomban leírt, például az alább felsorolt példákban ismertetett eljárások szerint előállítható anyagok. Például a halogénatommal szubsztituált kiindulási anyagok az alább bemutatott reakciósor szc-47
HU 202 843 Β rint állíthatók eló (ahol tBu jelentése terc-butil-csoport) a szakirodalomban leírt és a példákban ismertetett alkalmas reakciókörülmények alkalmazásával.
A (XIV) általános képletű kiindulási anyagok alkalmas aldehidek vagy ketonok, amelyekben Rt és R2 jelentése a fenti az (I) általános képletre megadott
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rí jelentése hidrogénatom, és R2 jelentése ciano-fenil-csoport előállításához alkalmazott (XV) általános képletű közbenső terméket előnyösen lítium-oiganofém (ΧΠΙ) általános képletű raktáns és etilformiát [a (XIV) általános képletű vegyület helyett] reakciójával állíthatjuk elő a fenti reakcióséma szerint
Megjegyzendő, hogy a fenti (XIII) általános képletű vegyületben a (XIX) képletű szubsztituens cianocsoporttal vagy más kondenzációs reakcióra alkalmas vagy szakirodalomban ismert és cianocsoporttá alakítható funkciós csoporttal is helyettesíthető. Ilyen csoportokat htunk le a d) eljárásban [R3 jelentése a (ΧΠ) általános képletben].
A b) eljárás szerint az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas dehalogénezési eljárást, amelyekben W jelentése piridilcsoport vagy alkalmasan kis szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált piridil-csoport, előnyösen cink és ecetsav alkalmazásával hajtjuk végre.
Más eljárás szerint tríbutil-ón-hidridet vagy alumínium-amalgámot alkalmazunk reaktánsként ebben a reakcióban.
A (IX) általános képletű kiindulási halogenideket alkoholból halogénező szerrel, például az a) pontban leírt eljárás szerinti tionilkloriddal állíthatjuk elő. Az alkoholt pedig a (ΧΙΠ) általános képletű vagy hasonló vegyület és megfelelő (XVII) általános képletű aldehid vagy keton, amelyben Rí és R2 jelentése megfelel a fent, az (I) általános képlettel kapcsolatban megadottnak és W” jelentése 3-piridil-csoport, kondenzációs reakciójával állíthatjuk elő.
A c) eljárás szerinti kondenzációs reakciót a helyettesítési reakciókban a szakirodalomban általában alkalmazott reakciókörülmények között hajthatjuk végre. Például halogéncsoport, kis szénatomszámú alkil- vagy aril-szulfoniloxi-csoport hasadó csoportok helyettesítésével, először erősen bázikus reagens, mint például lítium-diizopropil-amid, alkálifém hidrid, alkálifém alkoxid, mint például kálium-t-butoxid, vagy erősen bázikus tercier amin, mint például l,4-diaza-bicikk>(4.3.0)-non-5-én (DEN) segítségével, előnyösen inért, például nitrogén atmoszférában, poláros oldószerben, például dimetilformamidban karbaniont képezve.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben az általános képletben Rj és/vagy R2 jelentése p-ciano-fenil-csoport alkalmas reaktív származékként p-fluor-benzonitrilt alkalmazhatunk. Azon vegyületek esetében, amelyekben Rj vagy Rz jelentése (kis szénatomszámú alkil-, aril- vagy aril-kis szénatomszámú alkil)-tio-csoport, alkalmas reaktív származékként a megfelelő diszulftdok, mint például a difenil-diszulfid vagy dimetil-diszulíid alkalmazhatók.
A d) pont szerinti találmány szerinti eljárást a szakirodalomban leírt nitril- csoport bevezetésére alkalmas eljárásoknak megfelelően hajtjuk végre.
A (XII) általános képletű vegyületben Rs csoport vagy gyök, amely cianocsoporttá alakítható lehet például hidrogénatom, észterré alakított hidroxilcsoport, halogénatom, különösen klóratom, brómatom vagy jódatom, vagy szulfonilcsoport, például p-toluol-szulfonil-csoport, benzolszulfonil-csoport vagy meziloxi-csoport, funkciós csoporttá alakított karboxilcsoport, karboxilcsoport, szulfocsoport, amínocsoport, például karbamoil-csoport, kis szénatomszámú alkil-karbamoil-csoport, például t-butil-karbamoil-csoport, vagy haloformil-csoport, például klór- vagy bróm-formil-csoport, formilcsoport, funkciós csoporttá alakított formilcsoport mint például hidroxi-imino-metil-csoport vagy halo-magnézium-csoport mint például jód-, bróm- vagy klór-magnézium-csoport
Az (D általános képletű [vagy (II)—(VI) általános képletű] vegyületeket a találmány szerinti eljárással az alábbi átalakítások végrehajtásával állíthatjuk elő:
A (XII) általános képletű vegyület, amelyben R5 jelentése hidrogénatom megfelelő (I) általános képletű nitrillé történő átalakítását például C. Friedel, F. M. Crafts és P, Karrer ismert eljárásával végezhetjük. A vegyületet klórciánnal (C1CN) vagy brómciánnal reagáltatjuk. Továbbá előállíthatjuk J. Houben és F. Fisher eljárása szerint a vegyületet például triklór-acetonitrillel reagáltatva. Előnyösen a szokásosan alkalmazott alumíniumklorid katalizátort alkalmazzuk a reakciókban és a felszabaduló hidrogénkloridot vagy hidrogénbtomidot a reakcióelegyből bázis, például előnyösen egy amin, mint példáid trietilamin vagy piridin hozzáadásával távolítjuk el.
A (XII) általános képletű vegyület, amelyben R3 jelentése halogénatom, például klóratom, brómatom vagy jódatom, a megfelelő (I) általános képletű nitrillé alakíthatjuk például cianid só, különösen nátriumcianid vagy káliumcianid vagy előnyösen réz(I) cinaid alkalmazásával. A reakcióban előnyösen alkalmazható oldószerek a piridin, kinolin, dimetilformamid, l-metiI-2-pirrolidinon és hexametil-foszfortriamid. A reakciót előnyösen magas hőmérsékleten, a reakcióelegy forráspont hőmérsékleten végezzük.
A (XII) általános képletű vegyület, amelyben Rs jelentése szulfonil-oxi-csoport például p-toluolszulfoniloxi-csoport, benzolszulfoniloxi-csoport vagy meziloxi-csoport, (I) általános képletű nitrillé történő átalakítását például alkálifém-cianiddal, előnyösen nátriumcianiddal vagy káliumcianiddal történő reakcióval végezzük. A reakciót előnyösen magas hőmérsékleten, például a reakcióelegy visszafolyás melletti forráshőmérsékleten végezzük.
A (ΧΠ) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rs jelentése amínocsoport (I) általános képletű nitrillé például az aminovegyületből fémnitrittel, előnyösen káliumnitrittel diazónium sót képezve, majd a diazónium sót ismert Sandmeyer reakcióban in situ például réz(I)cinaiddal vagy cianid komplexszel, előnyösen káliumréz(I)-ammóniumcianiddal, vagy frissen leválasztott fémrézpor és alkálifém cianid, például káliumcianid vagy nátriumcianid elegyével reagáltatva alakíthatjuk át.
A (ΧΠ) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rs jelentése karboxilcsoport az (I) általános képletű nitril vegyületté, például klór-szulfonil-izocianáttal, például dimetilformamidban reagáltatva, például R. Gráf, Angew. Chem. 80, (1968) eljárása szerint alakíthatjuk át
A (XII) általános képletű vegyület, amelyben R5 jelentése karboxilcsoport valamely reaktív származéka
HU 202 843 Β formája mint például karbamoil-csoport, kis szénatomszámú alkil-karbamoil-csoport, előnyösen t-butil-karbamoil-csoport, a megfelelő (I) általános nitrillé alakítható példáid erős dehidratáló szerrel, mint például foszforpentoxiddal, foszforilkloriddal, tionilkloriddal, foszgénnel vagy oxalilkloriddal reagáltatva. A dehidratáci© előnyösen alkalmas bázis jelenlétében hajtjuk végre. Alkalmas bázis például egy amin, például tercier amin, mint például egy tri- kis szénatomszámú alkil-amin, például trietil-amin, vagy etil-diizopropil-amin, vagy NN-di-kis szénatomszámú alkil-anilin, mint például Ν,Ν-dimetil-anilin, vagy egy ciklusos tercier amin, mint például N-kis szénatomszámú alkil-morfolin, például N-metil-morfolin, vagy például piridin típusú bázis mint például piridin vagy kinolin.
A (XII) általános képletű vegyületet, amelyben Rs jelentése formilcsoport (I) általános képletű nitrillé alakíthatjuk például a formilcsoport reaktív származékká, például hidroxi-imino-metil-csopoittá, majd ezt a csoportot dehidratáló szerrel cianocsoporttá alakítva. Alkalmas dehidratáló szer lehet valamely fent leírt szervetlen dehidratáló anyag, például foszforpentaklorid, vagy előnyösen egy szerves sav anhidridje, mint például kis szénatomszámú alkil-karbonsav anhidrid, például ecetsavanhidrid.
A formilcsoport hidroxi-imino-metil-csoporttá történő átalakítását a (XII) általános képletű vegyület, amelyben Rs jelentése formilcsoport például hidroxilamin savaddíciós sójával, előnyösen hidroklondjával történő reakciójával állíthatjuk elő.
A (XII) általános képletű vegyületet, amelyben R5 jelentése formilcsoport továbbá a megfelelő (I) általános képletű nitrillé alakíthatjuk például 0,N-bisz(triíluor-acetil)-hidroxilaminnal bázis jelenlétében, például piridin jelenlétében végrehajtott reakcióval, D. T. Mowry, Chem. Rév. 42,251 (1948) módszere szerint.
A (ΧΠ) általános képletű vegyületet, amelyben R? jelentése halo-magnézium-csoport, például jód-, brómvagy klór-magnézium-csoport a megfelelő (I) általános képletű nitrillé alakíthatjuk például a magnézium halogenidet megfelelő ciánhalogénnel vagy ©ciánnal reagáltatva. A „Grignard” vegyület, amelyben Rs jelentése halo-magnézium-csoport szokásos módon állítható elő a (XII) általános képletű vegyület, amelyben Rs jelentése halogénatom, például klóratom, brómatom vagy jódatom, magnéziummal száraz éterben történő reakciójával.
A találmány szerinti eljárással a fentiek szerinti módszerekkel előállított vegyületek más (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók a szakirodalomban ismert eljárásokkal, amelyeket az alábbiakban ismertetünk.
Az (I) általános képletű vegyületek, amelyek például aciloxi-csoport szubsztituenst, mint például kis szénatomszámú alkanoil-oxi-csoportot vagy aroil-oxi-csoportot tartalmaznak, átalakíthatok olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyek hidroxilcsoport szubsztituenst tartalmaznak. Az átalakítást hidrolízissel, például vizes savval, mint például sósavval, vagy vizes bázissal, mint például lítiumhidroxiddal vagy nátriumhidroxiddal végezhetjük.
Ezzel ellentétben az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek hidroxilcsoport szubsztituenst tartalmaznak, aciloxi-csoport mint például alkanoil-oxi-csoport vagy aroil-oxi-csoport szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amennyiben a megfelelő karbonsavval vagy ennek megfelelő reaktív származékával a szakirodalomban leírt acilezési (észterképzési) eljárásoknak megfelelően reagáltatjuk.
Az (I) általános képletú vegyületeket, amelyek étercsoporttá alakított hidroxilcsoporttal szubsztituáltak, és például kis szénatomszámú alkoxi-csoportot tartalmaznak a megfelelő (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók,amelyek hidroxilcsoport szubsztituenst tartalmaznak a szakirodalomban ismert eljárásokkal, például ásványi savval, mint például sósawal; vagy olyan vegyületek esetében amelyekben a kis szénatomszámú aíkoxi-csoport metoxi-csoport, előnyösen például b©tribromiddal diklórmetánban vagy lítium-difenilfoszfiddal illetve nátrium-difenilfoszfiddal tetrahidrofuránban reagáltatva alakíthatók, a kívánt hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté.
Az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rx és R2 jelentése hirdogénatom, azaz a (XI) általános képletű vegyületek, olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók, amelyekben Rí és R2 együttes jelentése kis szénatomszámú alkilidén-csoport, mono- vagy di-aril-kis szénatomszámú alkilidén-csoport a (XI) általános képletű vegyületek erős bázis, például lítium-diizopropil-amid jelenlétében aldehiddel vagy ketonnal történő reakciójával és kívánt esetben a kapott alkoholok dehidratáló szerrel mint például tionilkloriddal történő reagáltatásával.
Ezen túlmenően az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rt és R2 legalább egyikének jelentése hidrogénatom más, a fenti c) eljárásban leírt (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk.
Hacsak másképp nem jelölj lile a fenti reakciókat inért, előnyösen vízmentes oldószerben vagy oldószerkeverékben például egy karbonsav amidban, mint például formamidban, mint például dimetil-formamidban, valamely halogénezett szénhidrogénben, például diklórmetánban, vagy kloroformban, valamely ketonban, mint például acetonban egy ciklusos éleiben, például tetrahidroftirában, egy észterben, például etilacetátban, vagy egy sav nitrilben, például acetonitrilben, vagy ezek keverékében hajtjuk végre. A reakciókat kívánt esetben csökkentett vagy magas hőmérsékleten például körülbelül -50 *C és körülbelül +150 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük, inért gáz, például nitrogén atmoszférában és előnyösen atmoszférikus nyomáson hajtjuk végre.
A találmány tárgya továbbá bármely eljárás, amely a fenti eljárások változata, amelyben egy közbenső termék állítható elő, amelyet ezután mint kiindulási anyagot alkalmazunk és a többi lépéseket hajtjuk végre, vagy az eljárás bármely állapotban megszakított, vagy amelyben kiindulási anyagokat állítunk elő a reakciókörülmények alkalmazásával vagy amelyben a reakcióban szereplő anyagok sóik vagy optikailag aktív antipódjaik formájában alkalmazzuk a fenti eljárás reakci©L Minden esetben amikor lehetséges, a potenciálisan interferenciába lépő funkciós csoportok védőcsoporttal való ellátása után, mint ahogy ezt az alábbi példákban bemutatjuk, hajtjuk végre.
Előnyösen a reakciókban azokat a kiindulási anyagokat alkalmazzuk, amelyek a fentiekben előnyös vegyületként leírt termékeket szolgáltatják.
Az alkalmazott kiindulási anyagoktól és módszerektől függően az új vegyületek vagy egy lehetséges izomer
-611
HU 202 843 Β vagy ezek keverékének formájában keletkeznek, például vagy mint tiszta geometriai (cisz vagy transz) izomerek, vagy mint tiszta optikai izomerek (mint antipódok), vagy optikai izomerek keveréke, mint racemátok, vagy geometriai izomerek keveréke formájában nyerhetők ki.
Amennyiben egy fent leírt közbenső termék disztereomer keverékét nyeljük ki, ez ismert eljárásokkal, például frakcionált desztillációval, kristályosítással és/vagy kromatográfiás elválasztás segítségével az egyes racém vagy optikailag aktív izomerekre választható szét.
A racém termékek egy bázikus közbenső termékek optikai antipódjaikká rezolválhatók például ezek diasztereomer sóinak elválasztásával, mint például a dvagy l-(tartarát, dibenzol-tartarát, mandelát vagy kámforszulfonát)-sók frakcionált kristályosításával.
Bármely savas közbenső termék rezolválható például d- és l-(alfa,metil-benzil-amin, cinkonidin, cinkonin, kinin, effedrin, dehidro-abietilamin, brucin vagy sztrichnin)-sói formájában, minden olyan vegyület esetében, amely savas sót képező funkciós csoporttal rendelkezik.
Előnyösen a találmány szerinti vegyületek aktívabb antipódjait izoláljuk.
Végül a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket vagy szabad formában vagy sóik formájában nyerjük ki. Minden kapott bázist a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatunk, előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható sav vagy anioncserélő készítmény alkalmazásával, vagy a kapott sókat megfelelő szabad bázisokká alakíthatjuk például erősebb bázis, mint például fémvagy ammóniumhidroxid, vagy bármely bázikus só, például alkálifém hidroxid vagy karbonát, vagy kationcserélő készítmény alkalmazásával. Ezek vagy más sók, mint például pikrátok, alkalmazhatók a kapott bázisok tisztítására is; a bázisokat sóvá alakítjuk. Mivel a szabad formájú vegyület és ennek só formája igen közeli tulajdonságú, bármely vegyületet ilyen formában említve a megfelelő sót is beleértjük, mint olyant, amit megfelelő körülmények között a vegyületből nyerhetünk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, sóikat is beleértve, hithát formában, vagy a kristályosításhoz alkalmazott oldószerrel képzett szolvát formájában létezhetnek.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerészeti készítmények alkalmasak emésztőcsatornán át történő, mint például orális, vagy rektális, transzdermális, vagy parenterális alkalmazásra emlősök, az embert is beleértve, esetében, azzal jellemezve, hogy az (I) vagy (Π), (III), (IV), (V) vagy (VI) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója hatásos mennyiségét tartalmazzák önmagában vagy egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal keverve.
A találmány szerinti eljárással előállított farmakológiailag aktív vegyületek alkalmasak gyógyszerészeti formált alak előállítására, amely a vegyületek hatásos mennyiségét tartalmazza és emésztőrendszeren keresztüli, vagy parenterálisan alkalmazható, hordozóanyagokat és adalékanyagokat tartalmaz. Előnyös formált alakrác a tabletták és a. zselatin kapszulák, amelyek az aktív hatóanyagot és a hígítóanyagot, például laktózt, dextrózt, szukrózt, mannitolt, szorbitolt, cellulózt és/vagy glicint; b. kenőanyagokat, például szilíciumoxidot, talkumot, sztearinsavat, ennek magnézium vagy kálciumsóit és/vagy polietilénglikolt; a tabletták esetében továbbá c. kötőanyagokat, például magnézium-alumínium-szilikátot, keményítő pasztát, zselatint, tragakantot, metil-cellulózt, nátrium-kaiboxi-metil-cellulózt és/vagy polivinil-piiTolidont, és kívánt esetben d. dezintegrátokat, például keményítőket, agar-agart, algilsavat vagy ennek nátriumsóját, vagy habzó keverékeket; és/vagy e. például adszorbenseket, színezőanyagokat, ízesítő anyagokat és édesítőanyagokat tartalmaz. Az injektálható formált alakok előnyösen vizes izotóniás oldatok és szuszpenziók, a kúpok pedig előnyösen zsírsav emulziókból és szuszpenziókból készültek. A fenti formált alakok sterilizáltak lehetnek és/vagy segédanyagokat, például stabilizáló, tartósító, nedvesítő vagy emulzifikáló anyagokat tartalmazhatnak. Ezen túlmenően tartalmazhatnak oldást elősegítő anyagokat, az ozmózis nyomást szabályozó sókat és/vagy pufferanyagokat. A formált alakok továbbá tartalmazhatnak más terápiásán értékes anyagokat. A fenti formált alakokat a szokásos keverési, granulálási és bevonási eljárásokkal állíthatjuk elő és előnyösen körülbelül 1-50% aktív hatóanyagot tartalmaznak.
Az adagolt aktív hatóanyag mennyisége függ a melegvérű emlős fajtájától, a testsúlyától, a kortól és az adott betegség körülményeitől, valamint az adagolás módjától. Emlősök esetében az egységdózis általában körülbelül 50-70 kg esetében körülbelül 5-100 mg aktív hatóanyag.
Alkalmas formált alakok transzdermális adagolás esetében az aktív (I) vagy (II)—(VI) hatóanyag hatásos mennyiségét tartalmazzák hordozóanyaggal keverve.
Előnyös hordozóanyagok például az abszorbeálható gyógyszerészetileg elfogadható oldószerek, amelyek segítik a bőrön keresztüli áthaladást. Jellemzően a transzdermális formált alakok sebpólya alakúak, amelyek egy ágyat tartalmaznak (egy tartályt, amely a hatóanyagot tartalmazza), kívánt esetben hordozóanyaggal együtt, és kívánt esetben sebességszabályozó anyagot, amely a hatóanyag előre meghatározott mértékben szabályozott kibocsátását és átadását biztosítja egy hosszabb idő alatt a bőr számára valamint a pólya bőrön való tartásához szükséges kiegészítőket tartalmaznak.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk A hőmérséklet értékeket *C-ban adjuk meg. Amennyiben másképp nem jelöljük, valamennyi bepárlást csökkentett nyomáson hajtjuk végre, amely előnyösen körülbelül 20-130 mbar. A végtermékek, közbenső termékek és kiindulási anyagok szerkezetét analitikai eljárásokkal, például mikroanalízissel és spektroszkópiai jellemzőkkel (például MS, IR és NMR spektrumokkal) bizonyítottuk. Az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk: HCl = sósav; THF=tetrahidrofurán; DMF = dimetilformamid.
1. példa
a) 86,6 g alfa-bróm-4-tolunitril 1000 ml diklórmetánban készült oldatát elegyítjük 68,0 imidazollal. Az elegyet 15 óráig szobahőmérsékleten keveijük, majd 1000 ml vízzel hígítjuk. A nem oldódott anyagot leszűrjük és az elválasztott szerves fázist ismételten 5 x 200 ml vízzel mossuk, hogy a felesleges imidazolt eltávolítsuk. Ezután az oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk. A nyers terméket az oldószer elpárologtatásával nyeljük ki az oldatból, majd hideg dietiléterrel való (200 ml) eldolgozással tisztítjuk. 4-/(l-Imidazolil)-metil/-benzo7
-713
HU 202 843 Β nitrilt kapunk, op.: 99-101 *C, sósavas sója op.: 142144 ’C.
Hasonló eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
b) 2-/(l-Imidazdil)-metil/-l-nafionitríl-hidnjdoríd, op.: 176-177 ’C;
c) 4-/(l-ImidazoIil)-metil/-l-naftonitril-hidroklorid, op.: 210-212’C (bomlik).
2. példa
a) 61,6 g kálium-t-butoxid 500 ml DMF-ban készült szuszpenzióját keverés közben -10 ’C-ra hűtjük (jegessós fürdővel), és 45,6 g 4-/(l-imidazolil)-metil/-benzonitril 250 ml DMF-ban készült oldatát adagoljuk hozzá, miközben az elegy hőmérsékletét 0 *C alatt tartjuk. A kapott oldatot 0,5 áráig 0 ’C-on keverjük, majd 38,3 g
4-fluor-benzonitril 100 ml DMF-ban készült oldatát adjuk hozzá, miközben a hőmérsékletet 5 ’C alatt tartjuk. 0,75 óra múlva a reakcióelegyet megfelelő mennyiségű 3 n sósav hozzáadásával 7 pH értékre semlegesítjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 500 ml vízzel hígítjuk és a nyersterméket 3 x 200 ml etilacetát segítségével extraháljuk. Az egyesített extraktumot ezután 3 x 150 ml 3 n sósavval extraháljuk, majd az extraktumot 100 ml etilacetáttal mossuk. Ezután az oldatot 6 n ammóniumhidroxid segítségével meglúgosítjuk (pH 8) és a termáiét 3 x 150 ml etilacetáttal extiaháljuk. Az egyesített extraktumokat magnéziumszulfáton megszárítjuk, aktív szénnel kezelve színtelenítjük, majd az oldatot bepároljuk. Olajos anyagként nyers 4-/alfa-(4-ciano-fenil)-(imidazolil)-metil/-benzonitrilt kapunk. Az anyagot 250 ml izopropanolban oldjuk, majd a meleg oldatot 14,4 g borostyánkősavval keverjük. Ezután 100 ml dietiléterrel hígítjuk és szobahőmérsékleten keverjük, miközben a hemiszukcinát só kiválik. A sót leszűrjük, kevés hideg izopropanoilal mossuk és levegőn megszárítjuk. 4-/alfa-(4-Ciano-fenil)-(l-imidazolil)-metil/-benzonitríl-hemiszukcinátsót kapunk, op.: 149-150 ’C. A hemifumarát só op-ja: 157— 158 ’C.
Hasonlóan állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
b) 4-/alfa-(2-Ciano-fenil)-(l-imidazolil)-metil/-benzonitril, IR/CN/2240 cm4, m/e 384; sósavas só (higroszkópos), op.: 90 ‘C (bomlik).
c) 4-[alfa-(4-/Trifluor-metíl/-fenil)-( 1 -imidazolil)-metil]-benzonitril. IR/CN/ 2232 cm4; m/e 327; sósavas só (higroszkópos), op.: 100 ’C (bomlik).
3. példa
20.2 g 4-(alfa-klór-4’-ciano-benzil)-benzonitril és
16,3 g imidazol 130 ml DMF-ben készült oldatát 2 óráig 160 ’C-on keverjük, majd a reakcióelegyet lehűtjük és 800 ml vízzel hígítjuk. Az elegyet 3 x 150 ml etilacetáttal extraháljuk, majd a további feldolgozást a 2. példa eljárása szerint végezzük. 4-/alfa-(4-Ciano-fenil)-(l-imidazolil)-metil/-benzonitril-szukcinátot kapunk, op.: 148-150 ’C.
Akiindulási anyag 4-(alfa-klór-4’-ciano-benzil)-benzonitrilt az alábbi eljárás szerint állítjuk elő:
37.3 g N-t-butil-4-bróm-benzamid 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát nitrogén atmoszférában keverve -60 ’C-ra hűtjük. Ezután 125 ml (2,4 m hexános oldat, 0,300 mól) butillítium oldatot adunk hozzá 40 perc alatt, majd a kapott szuszpenziót további 40percig -60 ’C-on keverjük. A hőmérséklet-60 C-on való tartása közben 5,3 g etilformiát 50 mi vízmentes
THF-ban készült oldatát csepegtetjük 10 perc alatt az elegyhez, majd a keverést további 2 óráig -60 ’C-on folytatjuk. A reakciót 200 ml telített vizes ammóniumklorid oldat hozzáadásával leállítjuk, majd a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 200 ml dietilétert adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk és az éteres oldatot 2 x 100 ml vízzel, majd 100 ml telített sóoldattal mossuk és magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 150 ml dietiléterrel eldolgozzuk. Bisz(4-N-t-butil-karbamoil-fenil)-metanolt kapunk, op.: 200-202 ’C.
17,6 g bisz-/4-(N-t-butil-karbamoil)-fenil/-metanolt 140 ml tioniiklorídban szuszpendálunk és a keveréket 6 óráig visszafolyatás mellett keverés közben forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 100 ml toluolban oldjuk, majd ismét elpárologlatjuk az oldószert Ezt az eljárást még egyszer megismételjük és
4-(alfa-klór-4’-ciano-benzil)-benzonitrilt kapunk olajos anyagként, amelyet közvetlenül tovább felhasználunk; NMR/CH metil/ 3,85 ppm.
4. példa
9,4 g imidazol és 11,6 4-/alfa-klór-4’-ciano-benzil/-benzonitril jól elkevert elegyét 15 óráig olajfürdőn 110-120 ’C hőmérsékletre melegítjük. Ezután a reakcióelegyet 200 ml vízzel hígítjuk, majd 3 x 75 ml etilacetáttal extraháljuk. A feldolgozás további részét a 2. példa eljárása szerint végezzük és 4-/alfa-(4-ciano-fenil)-(l-imidazolil)-metil/-benzonitrilt kapunk. A nyersterméket ekvivalens mennyiségű fumársawal reagáltatjuk meleg izopropanolban és 4-/alfa-(4-ciano-fenil)-(l-imidazolil)-metil/-benzonitril-hemifumarátot kapunk, op.: 156-157 ’C.
5. példa
A korábbi 3. és 4. példák eljárása szerint a megfelelő kiindulási anyagokból az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) 2-[alfa-/4-bróm-fenil/-(l-imidazolil)-metil]-benzonitril, m/e 337;
b) 4-[alfa-/4-Úór-fenil/-(l -imidazolil)-metil]-benzonitril, m/e 293; hidroklorid só, op.: 90 (bomlik);
c) 4-[alfa-/4-metoxi-fenii/-(l-imidazolil)-metil]-benzonitrU, IR/CN/ 2235 cm4, m/e 289; sósavas só (higroszkópos), op.: 90’ (bomlik);
d) 4- [alfa-/2-metoxi-fenil/-( 1 -imidazolil)-metil] -benzonitril, IR/CN/ 2234 cm4, m/e 289, sósavas só (higroszkópos), op.: 95’ (bomlik);
e) 4-[alfa-/3-piridil/-(l-imidazolil)-mctil]-benzonitril, IR/CN/ 2237 cm4, m/e 260, dihidroklorid só (higroszkópos), op.: 150°;
f) 4- [alfa-/2-tienil/-( 1 -imidazolil)-metil]-benzonitril, IR/CN/2237 cm-1; m/e 265; sósavas só, op.: 65’ (bomlik);
g) 4-[alfa-/3-tienil/-(l-imidazolil)-metil]-benzonitril, IR/CN/ 2240 cm*1, m/e 265; sósavas só, op.: 70* (bomlik);
h) 4-[alfa-fenil-(l-imidazolil)-metil]-benzonitril; m/e 259, sósavas só (higroszkópos): op.: 90’ (bomlik);
i) 4- [alfa-/4-tolil/-( 1 -imidazolil)-metil]-benzonitril, m/e 273; sósavas só (higroszkópos), op.: 90’ (bomlik);
j) 3-[alfa-fenil-(l-imidazolil)-metil]-benzonitril,; m/e 259, sósavas só (higroszkópos), op.: 80’ (bomlik).
A b) vegyület kiindulási anyagát az alábbi eljárás szerint állítjuk elő:
-815
HU 202 843 Β ml (2,4 mólos, 0,048 mól) hexános butillítium oldatot csepegtetünk, nitrogén atmoszférában 6,1 g (0,024 mól) N-t-butil-4-bróm-benzamid 100 ml THFban készült oldatához, miközben a hőmérsékletet -60 *C-on tartjuk. Ezután 5,1 g (0,036 mól) 4-klór-benzaldehid 50 ml THF-ban készült oldatát csepegtetjük az elegyhez.
A reakcióelegyet 2 óráig -60 ’C-on keverjük, majd a reakciót 30 ml telített vizes ammóniumklorid oldat és 100 ml éter hozzáadásával leállítjuk. Az éteres réteget elválasztjuk és 3 x 30 ml vizes nátriumszulfit oldattal, majd telített sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. [4-Klór-fenil]-/l-(N-t-butil-karbamoil)-fenil/-metanolt kapunk olajos anyagként. NMR (CH metin) 4,30 ppm. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
Hasonló eljárással az alábbi karbinolokat állítottuk elő a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával: fenil-/4’-(N-t-butil-karbamoil)-fenil/-metanol, NMR/CH metin/ 4,37 ppm;
/4-metoxi-fenil/74’-(t-butil-karbamoil)-fenil/-metanol, NMR/CH metin/ 4,23 ppm; /2-metoxi-fenil/-/4’-(N-t-butil-karbamoil)-fenil/-metanol, NMR/CH metin/4,00 ppm; /4-metil-fenil/-/4’-(N-t-butil-kart)amoil)-fenil/-metanol, NMR/CH metin/ 4,23 ppm; /3-pmdiV-/4’-(N-t-butil-karbamoil)-fenil/-metanol, NMR/CH metin/ 4,20 ppm; /2-tienil/-/4’-(N-t-butil-karhamoil)-fenil/-metanol, NMR/CH metin/ 3,98 ppm; /3-tienil/-/4’-(N-t-butil-karbamoil)-fenil/-metanol, NMR/CH metin/4,05 ppm;
3-/alfa-hidroxi-benziI/-benzonitril, NMR/CH metin/ 4,20 ppm.
A fenti karbinoloknak megfelelő, alkalmas ciano-fenil-csoporttal szubsztituált klorídokat tionilkloriddal történő reagáltatással a 3. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő.
6. példa g 4-[alfa-/4-ciano-fenil/-(l-imidazolil)-metil]-benzonitril 20 ml DMF-han készült oldatát jeges fürdővel hűtött, kevert kálium-t-butoxid 20 ml DMF-ban készült oldatához csepegtetjük. Az elegyet 30 percig 0-5 ’C-on keverjük, majd 10 perc alatt, 3,5 g metiljodid 10 ml DMF-ban készült oldatát adagoljuk hozzá. A reakcióelegyet további 15 percig 0-5 ’C-on keverjük, majd 200 ml vízzel hígítjuk és 3 x 60 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldatot 50 ml vízzel mossuk, majd 3 x 30 ml 3n sósavval extraháljuk. Az extraktumokat vizes nátríumhidroxiddal 8 pH értékre lúgosítjuk és a termáeet 2 x 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott szilárd terméket izopropanolból átkristályosítjuk a 4-[alfa-/4-ciano-fenil/-alfa-metíI-(l-imidazolil)-metil/-benzonitrilt kapunk, op.: 184186’C.
7. példa
a) 33 g 4-[alfa-/4-metoxi-fenil/-(l-imÍdazolil)-metil/-benzonitril 50 ml diklórmetánban készült hideg oldatához 11,7 g bórtribromid 50 ml diklórmetánban készült oldatát csepegtetjük 30 perc alatt. A reakciót 15 percig szobahőmérsékleten hagyjuk előrehaladni, majd az elegyet 100 ml vízbe öntjük. A pH értéket szilárd nátríumhidrogénkarbonát hozzáadásával 7 értékre állítjuk be, majd a rétegeket elválasztjuk. A szerves oldatot vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradék nyersterméket etiléterrel eldolgozzuk és
4-[alfa-/4-hidroxi-fenil/-(l-imidazolil)-metil/-benzonitrilt kapunk, op.: 196-198 ’C.
b) 4-[alfa-/2-hidroxi-fenil/-(l-imidazolil)-metil/-benz onitrílt, op.: 230-235’ (bomlik), állítunk elő hasonló eljárással;
c) 4-[alfa-/4-hidroxi-benzil/-(l-imidazolil)-metil/-ben zonitrilt, op: 238-240*, állítunk elő hasonló eljárással.
8. példa
2,1 g 2-[alfa-/4-bróm-feniI/-(l-imidazoliI)-metiI/-benzonitril és 10 ml hidrazin-hidrát 60 ml 95%-os etanolban készült elegyét 0,5 g 10% palládium tartalmú aktív szénre felvitt palládium katalizátorral elegyítjük, majd a reakcióelegyet 2,5 óráig visszafolyatás mellett forralás közben keverjük. A katalizátort leszűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott olajos maradékot 3n sósavban (20 ml) oldjuk és az oldatot 10 ml etilacetáttal extraháljuk. Ezután a vizes oldatot vizes nátríumhidroxiddal 7 pH értékűre állítjuk be és 3 x 10 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket szilikagélen gyorskromatográiia segítségével tisztítjuk. Az eluálást etilacetáttal végezzük a 2-[alfa-fenil-(l-imidazolil)-metil]-benzonitrilt kapunk. IR/CN/: 2240 cm-1, sósavas só, bomlás közben olvad.
9. példa
19,6 alfa-bróm-4-tolunitril és 1,2,4-triazol (305 g) 250 ml kloroformban készült elegyét, valamint 50 ml acetonitrilt 15 óráig keverés közben visszafolyatás mellett forralunk. Az oldatot ezután lehűtjük, 200 ml 3%-os vizes nátríumhidrogénkarbonát oldattal mossuk, majd a szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen (300 g) kloroform/izopropanol (10:1) eluens alkalmazásával kromatografáljuk. 4-((1-/13,4-triazoiív)-metiljbenzonitrilt kapunk, amely sósavas sót képez (op.: 200-205’), amikor az etilacetátos oldatát éteres sósavval kezeljük.
A szilikagél oszlop további eluciója során kloroform/izopropanol (3 :2) eluenst alkalmazva 4-((1-/l,3,4-triazolil/)-metil]-benzonitrilt kapunk, amely sósavas sót képez, op.: 236-238.
10. példa
11,0 g alfa-bróm-4-tolunitril, 8,6 g l-(dimetil-karbamoil)-4-metil-imidazol és 8,4 g nátriumjodid 75 ml acetonitrilben készült elegyét keverés közben 15 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet 0 ’Cra hűtjük (jeges fürdővel) és 15 percig ammóniagázt buborékoltatunk át rajta. Az illékony alkotórészeket elpárologtatjuk és a maradékot 150 ml víz és 150 ml etilacetát között megosztjuk. A szerves oldatot 2 x 50 ml vízzel mossuk, majd 3n sósavval extraháljuk. Az egyesített savas extraktumot 6n nátríumhidroxiddal 9 pH-ra lúgosítjuk és a terméket 3 x 60 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Nyers 4-((1-/5metil-imidazolil/)-metil]-benzonitrílt kapunk, amely só9
-917
HU 202 843 Β savas sót képez (op.: 203-205*), amikor acetonos oldatát éteres sósavval reagáltatjuk.
Akiindulási anyagot az alábbi eljárás szerinti állítjuk elő:
16,4 g 4-meül-imidazol, 30 g Ν,Ν-dimetil-karbamoil-klorid és 30 g trietilamin 120 ml acetonitrilben készült elegyét 20 óráig keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk. Hűtés közben a reakcióelegyet 1000 ml dietiléterrel hígítjuk, majd leszűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot vákuumdesztillációval tisztítjuk. Folyadék l-(dimetil-karbamoil)-4-metil-imidazolt kapunk, fp.: 104-106*, 0,47 mbar nyomáson.
11. példa
a) 5,6 g diizopropil-amin 100 ml THF-ban készült -20’os oldatához nitrogén atmoszférában 25 ml (2,1 mólos, hexános oldat, 0,0525 mól) butillítium oldatot csepegtetünk. A kapott hideg oldatot -50’-on 9,15 g 4-[(l-imidazolil)-metil]-benzonitril 250 ml THF-ban készült oldatához csepegtetjük, majd az elegyet további 30 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyet 30 percig -70’-ra hűtjük, majd 10 óráig külső hűtés nélkül keverjük. A reakciót 300 ml víz hozzáadással leállítjuk, az elegyet 3 x 100 ml dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumot 3 n sósavval (3 x 60 ml) extraháljuk és a savas extraktumot 6n nátriumhidroxiddal 9 pH-ra lúgosítjuk. A nyersterméket 3 x 60 ml etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. 4-[l-(l-Imidazolil)-etil]-benzonitrilt kapunk. A nyersterméket acetonban oldjuk és az oldatot éteres sósavval reagáltatjuk, sósavas sót kapunk, op.: 184-186’.
Hasonló eljárással az alábbi anyagokat állítjuk elő:
b) 4- [2-( 1 -Imidazolil)-2-propil]-benzonitril-hidroklorid,op.: 219-221’;
c) 4 - [alfa-buti l-( 1 -imidazolil)-metil] -benzonitril-oxalát, op.: 73-75’;
d) 4-[alfa-izoporpil-(l-imidazolil)-metil]-benzonitril, op.: 94-95’;
e) 4-[alfa-benzil-(l-imidazolil)-metil]-benzonitril-hidroklorid, op: 221-223’;
f) 4-[alfa-/4-ciano-benzil/-(l-imidazolil)-metil]-benzonitril, op.: 199-20Γ.
12. példa
A 11. példa eljárása szerint előállítjuk 10,0 g 4-/(1-imidazolü)-metil/-benzonitril lítium sóját 250 ml THFban. Az oldatot -6O’-ra hűtjük és 10,0 g (előzetesen 15 óráig vákuumban, 60*-on szárított) szilárd paraformaldehidet adunk hozzá egy részletben. A reakcióelegyet 1 óráig -60’-on, majd hűtés nélkül további 15 óráig keverjük. Ezután a reakciót 200 ml víz hozzáadással leállítjuk, majd az elegyet all. példa eljárása szerint feldolgozzuk. 4-/alfa-(hidroxi-metil)-( 1 -imidazolil)-metil/-benzonitril és 4-/alfa-metilén-(l-imidazolil)-metil/-benzonitril keveréket kapunk, amelyet szilikagélen (250 g) diklór-metán/izopropanol (19:1) eluens alkalmazásával kromatogiáfia segítségével szétválasztunk. 4-/alfa-Metilén-(l-imidazolil)-metil/-benzonitrilt kapunk, amely acetonos oldatát sósavas éterrel kezelve, sósavas sót képez, op.: 195-197’.
13. példa
a) Racém 4-/l-(l-imidazolil)-etil/-benzonitrilt (3,5 g) oldunk 50 ml meleg acetonban és 1,2 g 1-borkősav
300 ml meleg acetonban készült oldatához adjuk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a borkősavas sót leszűrjük. A szilárd anyagot vízmentes etanolból négyszer átkristályosítjuk és a kapott terméket vízben oldva a vizes oldatot híg nátriumhidroxiddal 9 pH-ra lúgosítva szabad bázissá alakítjuk és (-)4-/l-(l-imidazolil)-etil/-benzonitrilt kapunk, amelynek optikai forgatása [a] d = 4,94*. b) (+)-4-/1-(l-imidazolil)-etil/-benzonitrilt állítunk elő hasonló eljárással d-borostánkősavat alkalmazva; optikai forgatóképesség [a] ő = +4,89’.
Mindegyik enantiomer sósavas sót képez (op.: 19019Γ), amennyiben acetonos oldatukat éteres sósavval reagáltatjuk.
14. példa
4-[-(l-Imidazolil)-4-klór-butil]-benzonitril (2,50 g) THF-ban készült oldatához O’-on (jeges fürdő) 1,10 g kálium-t-butoxid 50 ml THF-ban készült oldatát csepegtetjük, majd az elegyet 30 percig O’-on keveijük. Ezután a reakcióelegyet 3 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml víz hozzáadásával a reakciót leállítjuk. Az elegyet 100 ml etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot 3n sósavval (3 x 30 ml) extraháljuk és az egyesített savas oldatokat 6n nátriumhidroxid segítségével meglúgosítjuk. A nyersterméket 3 x 30 ml etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. l-(4-Ciano-fenil)-l-(l-imidazolil)-ciklopentánt kapunk olajos termékként. A vegyületet acetonban oldjuk és éteres sósavoldattal reagáltatjuk. Sósavas sót kapunk, op.: 217-219’.
A kiindulási anyag 4-[l-(l-imidazolil)-4-kl6r-butil]-benzonitrilt az alábbi eljárás szerint állítjuk elő;
All. példa eljárása szerint 100 ml THF-ban 3,7 g 4-[l-(l-imidazolil-metil]-benzonitril lítium sóját állítjuk elő -50 ’C-on. A hideg oldatot 8,7 g l-klór-4-jód-bután 60 ml THF-ban készült oldatához csepegtetjük -60’-on. A reakcióelegyet 2 óráig -60‘-on keverjük, majd 150 ml víz hozzáadásával a reakciót leállítjuk. A terméket all. példa eljárása szerint extraháljuk és a klór-butil-közbenső terméket olajos anyagként kapjuk. A metin-CH (triplett) 4,77 ppm értéknél jelentkezik az NMR spektrumban. Az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
75. példa óra alatt O’-on (jeges fürdő) 4,5 g kálium-t-butoxid 125 ml THF-ban készült oldatát csepegtetjük 3,66 g 4-/(1 -imidazolil)-metil/-benzonitril és 3,50 g α,α-diklór-o-xilol 100 ml THF-ban készült oldatához. A reakcióelegyet 1 óráig külső hűtés nélkül keverjük, majd a reakciót 200 ml víz hozzáadásával leállítjuk. Az elegyet 150 ml etilacetáttal extraháljuk, a szerves extraktumot 3 x 80 ml 3n sósavval extraháljuk és a savas extraktumot 6n nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk. A lúgos elegyet 3 x 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert bepároljuk. A kapott anyagot szilikagélen (100 g), etilacetát eluens alkalmazásával kromatografáljuk. 2-(4-cianofenil)-2-(l-imidazolil)-indánt kapunk, amelyet izopropanolból átkristályosítunk, op.: 150-152’.
16. példa
a) A 11. példa eljárása szerint 3,7 g 4-/(1-imidazolil)-metil/-benzonitril lítiumsóját állítjuk elő -50’-on
-1019
HU 202 843 Β
100 ml THF-ban. A hideg oldatot 6,5 g difenil-szulfid 100 ml THF-ban készült -50*-os oldatóhoz csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 óráig keveijük, majd a reakciót 150 ml víz hozzáadásával leállítjuk. A reakcióelegyet a
11. példa eljárása szerint feldolgozzuk és 4-[alfa-(fenil-tio)-(l-imidazolil)-metil]-benzonilrilt kapunk olajos anyagként A vegyület éteres oldatát éteres sósavval reagáltatva sósavas sót képez, op.: 159-160*. b) 4-[alfa-(metil-tio)-(l-imidazolil)-metil/-benzonitril-hidrokloridot állítunk elő hasonló eljárással, op.: 137140*.
17. példa
10,2 g 2,2-bisz(4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-l-(l-imidazolil)-l-(4-ciano-fenil)-etánt oldunk 25 ml tionilkloridban és az oldatot 36 óláig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen (250 g), etilacetát eluens alkalmazásával kromatografáljuk. Kristályos 2,2-bisz(4-metoxi-fenil)-1 -(1 -imidazolil)-1 -(4-ciano-fenil)-etilént kapunk.
A vegyületet izopropanolból átkristólyosítjuk, op.: 174176*.
Akiindulási anyagot az alábbi eljárás szerint állítjuk elő:
A 11. példa eljárása szerint 5,5 g 4-(/l-imidazolil/metil)-benzonitril lítium sót állítunk elő 200 ml THFban. Ezt a hideg oldatot 7,5 g 4,4’-dimetoxi-benzofenon 100 ml THF-ban készült -60’-os oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 4 óráig -60*-on keverjük, majd a reakciót 0,5 ml ecetsav és 200 ml víz becsepegtetésével leállítjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd 200 ml éterrel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk és 3 x 50 ml vízzel mossuk. Ezután magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot7szilikagélen (200 g), etilacetát eluens alkalmazásával kromatografáljuk. 2,2-bisz(4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-1 -(1 -imidazolil)- l-(4-ciano-fenil)-etánt kapunk, habos anyagként (NMR/CH metin/ 4,15 ppm).
18. példa
A 7. példa eljárása szerint 2,2-bisz-(4-metoxi-fenil)-1 -(1 -imidazolil)-1 -(4-ciano-fenil)-etilént bórtribromiddal reagáltatva 2,2-bÍsz-(4-hidroxi-fenil)-l-(l-imidazolil)-l-l(4-ciano-fenil)-ctilén hidrobromidot kapunk, op.: 178’ (bomlik).
19. példa
a) 13,25 g 4-[alfa-klór-(3-piridil)-metil]-benzonitril-hidroklorid 110 ml ecetsav és 5 ml víz elegyében készült oldatához 15 perc alatt, kis részletekben 23 g cinkport adagolunk. A reakcióelegyet 3 óráig szobahőmérsékleten keveijük, majd Celit szűrési segédanyagon leszűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot 250 ml éterben oldjuk, majd 3 x 100 ml 3n nátriumhidroxiddal mossuk. Az oldatot ezután telített sóoldattal mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk és nyers 4-[(3-piridil)-metil]-benzonitrilt kapunk. A tennék etilacetátos oldatát éteres sósavval reagáltatva sósavas sót képez, op.: 155-157’.
Akiindulási anyagot (3-piridil)-(4’-/N-t-butil-karbamoil/-fenil)-metanolból tionilkloriddal a 3. példa eljárása szerint állítjuk elő.
Hasonló eljárással állítjuk elő az alábbi anyagokat:
b) 4-[alfa-(3-piridil)-(3’-piridil)-metil]-benzonitril, op: 125-127’,
c) 4-[alfa-(4-piridil)-(3’-piridil)-metil]-benzonitriloxalát, op: 172-174’
20. példa
a) 4-[(l-/l,2,4-Triazolil/)-metil]-benzonitrilt kálium-t-butoxiddal és 4-fluor-benzonitrillel reagáltatunk a 2. példa eljárása szerint és 4-[alfa-/4-ciano-fenil/-(l-/l,2,4-triazolil/)-metil]-benzonitrilt kapunk, op.: 181-183’.
b) 4-((1-/1,3,4-Triazolil/)-metil]-benzonitrilt hasonlóan reagáltatunk 4-fluor-benzonitrillel és 4-[alfa-/4-ciano-fenil/-(l-/l,3,4-triazolil/)-metil]-benzonitrilt állítunk elő, op.: 239-243’.
21. példa
4-/(3-Piridil)-metil/-benzonitrilt reagáltatunk kálium-t-butoxiddal és 4-fluor-benzonitrillel a 2. példa eljárása szerint és 4-[alfa-/4-ciano-fenil/-(3-piridil)-metil]benzonitril-hidrokloridot állítunk elő, op.: 120-125’ (bomlik).
22. példa
Nitrogén atmoszférában 48,0 1 acetonhoz 4,326 kg káliumkarbonátot, 0,26 kg káliumjodidot, 32 kg imidazolt és 4,745 kg alfa-klór-4-tolunitrilt adunk. Az elegyet 26 óráig 45*-on nitrogén atmoszférában keverjük, majd lehűtjük, leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 401 diklórmetónban oldjuk, 401 vízzel, majd 2 x 10 1 vízzel mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers terméket 2 óráig 6,41 éterrel keverjük. A szilárd anyagot leszűrjük, 9 1 éterrel mossuk, majd
26,7 mbar nyomáson 40’-on 17 óráig szárítjuk. Az 1. példában előállítou4-/(l-imidazolil)-metil/-benzonitrilt kapunk.
23. példa
1 DMF-ba, amelyet előzetesen -10*-ra hűtünk, 500 g-os részletekben, a hőmérséklet -4* alatt való tartósával, 4,44 kg kálium-t-butoxidot adagolunk. Az oldatot -8’-ra hűtjük és 3,3 óra alatt 3,3 kg 4-/(l-imidazolil)metil/-benzonitril 12,51 DMF-ban készült oldatát adjuk hozzá. A beadagolás sebességét úgy állítjuk be, hogy a reakcióelegy hőmérséklete -7’ ± 2’ legyen.
Az elegyet -11 ’-ra hűtve 45 percig keverjük, majd 3 ,5 óra alatt 2,18 kg 4-fluor-benzonitril 51 DMF-ban készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegy hőmérsékletét a beadagolás során 3* ± 4*-on tartjuk. 12,5 óra múlva a reakcióelegy pH értékét 3,01 tömény sósavval 7 értékre állítjuk be. Az elegyet további 20 percig keveijük, majd éjszakán át állni hagyjuk. Az oldószert 7 óra alatt 10,7 mbar nyomáson elpárologtatjuk és a maradék olajat 25 1 diklórmetán és 351 víz között megosztjuk. A rétegeket elválasztjuk a vizes fázist 7 1 diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat egyszer 101 vízzel, majd kétszer 1,1 1 3n sósavval mossuk. Az egyesített savas fázisokat 71 diklórmetánnal mossuk, majd 10 kg jég és 201 diklórmetán elegyére öntjük. Az oldatot keverés közben 2,8 1 tömény nátríumhidroxid oldattal 11 pH-ra lúgosítjuk. A vizes fázist elválasztjuk és 5 1 diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat 101 vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, leszűijUk és az oldószert 10,7 mbar nyomáson, 45’-on elpárologtatjuk. Olajos 4-[alfa-/4-ciano-fenil/-( 1 -imidazolil)-metil]-benzonitrilt kapunk.
IR/CH2Cl2/2240cm1.
-1121
HU 202 843 Β
9,23 kg fenti bázist oldunk 19,11 izopropanolban és az oldatot aktív szénnel kezeljük 15 percig, majd 1,84 kg borostyánkősav 31,4 1 50’-os izopropanolban készült kevert oldatába szűrjük. Az oldatot 14 óráig 50’-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A kivált kristályos anyagot leszűrjük, 81 izopropanollal és 51 éterrel mossuk, majd 26,7 mbar nyomáson, 90’-on 28 (káig szárítjuk. 4-[alfa-/4-ciano-fenil/-(l-imidazolil)-metil]-benzonitril hemiszukcinát sót kapunk, op.: 149-150’.
Izopropanol/éter oldószerelegyből való átkristályosítás után az olvadáspont 151-152*.
24. példa
000 db tabletta előállítása, amelyek mindegyike 5 mg aktív hatóanyagot tartalmaz:
Anyagösszetétel:
4-[alfa-/4-ciano-fenil/-(l-imidazolil)-metil]-benzonitril-hemisziikcinát 50.00 g laktóz 2535.00 g búzakeményítő 125.00 g polietilén-glikol 6,000 150.00 g magnézium-sztearát 40.00 g tisztított víz elegendő mennyiség
Valamennyi poralkotót 0,6 mm nyílású szitán bocsátjuk keresztül. A hatóanyagot, a laktózt, a magnézium-sztearátot és a keményítő mennyiségének felét alkalmas keverőben elkeverjük, A keményítő mennyiségének másik felét 65 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót a polietilén-glikol 260 ml vízben készült forrásban lévő oldatához adjuk. A képződött pasztát a porhoz adjuk, amelyet szükség esetén további mennyiségű vízzel granulálunk. A granulátumot egy éjszakán át 35’-on szárítjuk, 1,2 mm nyílású szitán töljük és konkáv osztott felső nyomó alkalmazásával tablettává préseljük.
Azonos eljárással eltérő, fenti találmány szerinti vegyületeket tartalmazó tablettákat állítunk elő.
25. példa
1.000 db kapszula előállítása, amelyek mindegyike 10 mg aktív hatóanyagot tartalmaz:
Alkotórészek:
4-[alfa-/3-piridil/-(l-imidazolil)-metil]-benzonitril dihidroklorid 10 g laktóz 207.0 g módosított keményítő 80.0 g magnézium-sztearát 3.0 g
Eljárás:
Valamennyi prokomponenst 0,6 mm nyílású szitán átszitáljuk. Ezután a hatóanyagot alkalmas keverőbe helyezzük és először a magnézium-sztearáttal, majd a laktózzal és a keményítővel homogénre keverjük. 2. számú kemény zselatinkapszulákba 300 mg fenti elegyet töltünk kapszulatöltő gép segítségével.
Azonos eljárással más, a találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó kapszulákat állítunk elő.
26. példa
Az 5.e. példában előállított 4-[alfa-/3-piridil/-(l-imidazolil)-metil/-benzonitril (2,60 g, 10 mmól) 100 ml etanolban készült oldatához keverés és jeges fürdővel való hűtés közben 10 ml 2n kénsavat adunk. Azonnal kristályos anyag válik ki, amelyet leszűrünk, etanollal mosunk, majd nagyvákuumban szárítunk. 4-[alfa-/3-piridil/-(l-imidazolil)-metil-benzonitril szulfátot kapunk, op.: 238-240*.
27. példa
4-[a (3-Piridil)-l-imidazolil-metil]-benzonitril
1,20 g 4-[a-(3-pindil)-l-imidazolil-metil]-benzamid és 1,0 ml foszforoxi-klorid 30 ml kloroformmal készített oldatát 15 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd hűtjük, és toluollal bepároljuk. A visszamaradt olajat metilén-kloridban oldjuk, O’C hőmérsékletre hűtjük, és 30 ml jéghideg, 50%-os ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. Szűrés után (20 g szilikagélen) a szabad, cím szerinti terméket nyerjük, melyet 10 ml etanolban oldunk, és 2 mólos kénsavval kezelve 1:1 szulfálsójává alakítunk, melynek olvadáspontja: 238-240 ’C.
a) A kiindulási anyagot a 3. és 4. példák szerint állítjuk elő, 2,4 g imidazolbólés2,8g4-[a-klór-a-(3-piridil)-metil] -benzamidból.
b) 4-[a-klór-a-(3-piridil-metil] -benzamid:
1,38 g 4-[a-hidroxi-a-(3-piridil)-metil]-benzamid és 0,5 ml tionil-klorid 20 ml metilén-kloriddal készített oldatát 15 percen át visszafolyatás közben forraljuk, majd hűtjük és toluollal bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és hideg, 0,ln nátrium-klorid-oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk, így a szabad, cím szerinti vegyűletet kapjuk. IR(CO): 1640 cm1
28. példa
4-[a-(4-Ciano-fenil)-l-imidazolil-metil]-benzonitril
1,9 g 4-[a-(4-amino-fenil)-l-imidazolil-metil]-benzonitril 4 ml tömény sósav és 10 ml víz elegyével készített oldatát jégfürdőn hűtjük, és lassan 0,78 g nátrium-nitrit 2 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá. A kapott oldatot csepegtetőtölcséren keresztül 3 g réz(I)-cianid 10 ml vízzel készített, jéggel hűtött oldatához adjuk, miközben a hőmérsékletet 30-40 ’C-on tartjuk. A kapott elegyet 1 órán át gőzfürdőn melegítjük, majd lehűtjük és pH-értékét 9-re állítjuk. A szerves extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk, és a maradékot szilikagélen, etil-acetáttal kromatografálva a cím szerinti vegyűletet kapjuk. Ezt fumársavval kezelve a hemifumarát-sót kapjuk, op.: 157— 158 ’C.
a) 4-[a-(4-nitro-fenil)-l-imidazolil-metil]-benzonitril
1,8 g N-(4-nitro-benzil)-imidazol és 1,2 g 4-fluor-benzonitril 75 ml tetrahidro-furánnal készített oldatát -78 ’C hőmérsékleten 10,1 mmól lítium-diizopropil-amiddal kezeljük. Az elegyet 30 percen át -78 'C-on tartjuk, majd 20 ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, bepároljuk és szilikagélen kromatografáljuk, így a cím szerinti szabad terméket kapjuk.
IR (CN): 2230 cm1.
b) 4-[a-(4-amino-fenil)-l-imidazolil-metil]-benzonitril
2,5 g 4-[a-(4-nitro-fenil)-l-imidazolil-metil]-benzonitril 100 ml dioxánnal készített oldatát 0,3 g bárium-szulfátra felvitt palládium-katalizátor jelenlétében atmoszférikus nyomáson az elméleti mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk, majd a cím szerinti vegyűletet
-1223
HU 202 843 Β kívánt esetben hidroklorid-sójává átalakítva tisztítjuk. IR (CN), NH2:2230,3365,3450 cm1.
29. példa
4-[a-(4-Ciano-fenil)-l-imidazolil-metil]-benzonitril
0,85 g 5. példa szerinti 4-[a-(4-klór-fenil)-1 -imidazolil-metil]-benzonitril és 1,0 g íéz-cianid 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített elegyét 120 *C hőmérsékleten, nitrogéngáz alatt 11 órán át melegítjük. A reakcióelegyet hűtjük, 10 ml vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen, etil-acetáttal kromatografálva, a cím szerinti vegyületet nyeljük. A kapott terméket borostyánkősavval kezelve, a hemiszukc inától nyerjük, melynek olvadáspontja: 149-150’C.
30. példa
4-[a-{4-Ciano-fenil)-l-i>nidazolil-metil]-benzoniÍril
1,76 g terc-butil-4-[a-(4-terc-butil-karbamoil-fenil)-l-imidazolil-metil]-benzamid 14 ml tionil-kloriddal készített oldatát 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtjük, és toluollal bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, és jéghideg ammónium-hidroxid-oldattal kezeljük. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és 30 g szilikagélen 1:1 arányú etil-acetát-toluol eleggyel kromatografáljuk. Ily módon a szabad, cím szerinti vegyületet nyerjük, melyet borostyánkősavval végzett kezeléssel a 149-150 *C olvadáspontú hemiszukcináttá alakítunk.
A kiindulási anyagot a 3. és 4. példákban leírtak szerint állítjuk elő, imidazolból és bisz(4-N-terc-butil-karbamoil-fenil)-klór-metánból, mely utóbbit a 27b. példa szerint, bisz-(4-N-terc-butil-karbamoil-fenil)-metanolból nyerünk.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (20)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyűlet és gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, ahol az általános képletben
    R, R<, és R! hidrogénatom, vagy
    R és Ro jelentése szomszédos atomokhoz kapcsolódva együttesen a kapcsolódó benzolgyűrűvel együtt naftilgyűrűt alkot,
    R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, ciano-fenil-, trifluor-metíl-fenil-, (1-4 szénatomos)-, halogén-fenil-, (1-4 szénatomos)-, alkoxi-fenil-, hidroxi-fenil-, alkil-fenil-, benzil-, hidroxi-benzil-, ciano-benzil-, piridilvagy tienilcsoport, vagy
    R, és R2 jelentése együttesen 1-4 szénatomos alkilidéncsoport, difi—4 szénatomos alkoxi)-fenil]-(l-4 szénatomos)alkilidén vagy di(hidroxi-fenil-(l-4 szénatomos)alkilidén-csoport, vagy
    R, és R2 jelentése együttesen 4-6 szénatomos egyenes szénláncú alkiléncsoport, mely adott esetben egy kondenzált benzolgyűrűt tartalmaz, és
    W jelentése 1-imidazolil-csoport, 1-(1,2,4-vagy
    1,3 4)-triazolil-csoport, 3-piridil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 1-imidazolil-csoport, azzal jellemezve, hogy
    a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben
    W jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 1-imidazolil-csoport vagy 1-triazolil-c söpört, egy (VII) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben
    W’ jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 1-imidazolil-csoport vagy 1triazolil-csoport, vagy ezek N-védett származéka, reagáltatunk egy (VIII) általános képletű vegyülettel ahol R, Ro és R2 jelentése a fenti és
    X halogénatom, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben
    W jelentése 3-piridil-csoport, egy (IX) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben
    W” jelentése 3-piridil-csoport,
    X jelentése halogénatom és
    R és Ro jelentése a fent megadott, és Rt jelentése a fent, az (I) általános képletű vegyületre megadott, dehalogénezünk, vagy
    c) egy (XI) általános képletű vegyületet, ahol R, Ro és W jelentése a fent megadott, kondenzáltatunk egy az R2 csoport bevitelére alkalmas reaktív származékkal, vagy Rí és R2 bevitelére alkalmas reaktív bifunkcionális kondenzált benzolgyűrűt tartalmazó 4-6 szénatomos egyenes láncú alkiléncsoport, vagy
    d) a (XII) általános képletű vegyűlet Rs csoportját, ahol W, R, Rq, Rí és R2 jelentése a fent megadott, és
    Rj karbamoil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, aminocsoport, vagy halogénatom, cianocsoporttá alakítjuk, és/vagy
    - olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 hidroxi-fenilcsoport, egy olyan (I) általános képletú vegyületet, ahol R21-4 szénatomos alkoxi-fenilcsoport, éter-hasító szerrel reagáltatunk és/vagy
    - olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 fenilcsoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R2 halogén-fenilcsoport, redukálunk és/vagy
    - olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rí és R2 együttesen di(hidroxi-fenil)-(l-4 szénatomos)-alkilidéncsoportot alkot, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol Rt és R2 együttesen di-[(l—4 szénatomos alkoxi)-fenil]-(l-4 szénatomos)-alkilidéncsoportot alkot, éter-hasító szerrel reagáltatunk, és/vagy egy szabad vegyületet sójává alakítunk, és/vagy egy sót szabad vegyületté vagy másik sóvá alakítunk, és/vagy egy racemátot optikai izomerekké rezol válunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése hidrogénatom; R2 jelentése 4-ciano-fenil-csoport, és W, R és Ro jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a (XI) általános képletű vegyületet bázikus körülmények között p-fluor-benzonitrillel kondenzáljuk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás 4-[a-(4-ciano-fenil)-(l-imidazolil)-metil]-benzonitril előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás 4-[a-(4-ciano-fenil)-1 -(1,2,4-triazolil)-metil] -benzonitril előállítására,
    -1325
    HU 202 843 Β azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó olyan (II) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben R1 jelentése hidrogénatom, R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, piridil-csoport, tienil-csoport vagy benzilcsoport; vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal monoszubsztituált fenilcsoport, vagy a fenilgyűrűn ciano- vagy hidroxicsoporttal monoszubsztituált benzilcsoport, vagy Rj és Ri együtt 1-4 szénatomos alkilidén-csoportot, vagy 4-6 szénatomos egyenes láncú alkiléncsoportot alkot, és R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó olyan (II) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol R i jelentése hidrogénatom, R 2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, piridil-csoport, benzilcsoport vagy fenilcsoport; ciano-1-4 szénatomos alkil, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal monoszubsztituált fenilcsoport vagy a fenilgyűrűben ciano- vagy hidroxicsoporttal monoszubsztituált benzilcsoport, és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó olyan (II) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben R j jelentése hidrogénatom; R i jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport, fenilcsoport, 3- vagy 4-piridilcsoport; cianocsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, vagy trifluor-metil-csoporttal monoszubsztituált fenilcsoport, vagy a fenilgyűrűben cianocsoporttal monoszubsztituált benzilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom vagy 4- vagy 5-helyzetű 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a meg“lelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó olyan (ΠΙ) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben R ϊ jelentése 3-pridil-csoport, p-ciano-benzilcsoport vagy p-ciano-fcnil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó olyan (IV) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben RR '2 és R 3 jelentése hidrogénatom, azzal jelle14 mezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó olyan (V) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben R i jelentése hidrogénatom, R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport, fenilcsoport, vagy 3- vagy 4-piridilcsoport; a fenilcsoporton cianocsoporttal monoszubsztituált benzilcsoport vagy cianocsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal monoszubsztituált fenilcsoport, és R j jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó olyan (V) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben R i és R jelentése hidrogénatom; R jelentése 3-pridil-csoport, p-ciano-benzilcsoport vagy p-ciano-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó olyan (VI) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben R és R3 jelentése hidrogénatom; R 2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport, fenilcsoport, vagy 3- vagy 4- piridil-csoport, a fenilcsoporton cianocsoporttal monoszubsztituált benzilcsoport, vagy cianocsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal monoszubsztituált fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó olyan (VI) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik elóálh'tására, ahol az általános képletben R j és R3 jelentése hidrogénatom; R 2 jelentése 3vagy 4-piridil-csoport, p-ciano-benzil-csoport, vagy p-ciano-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 4-[a-izopropil-(l-imidazoül)-metil]-benzonitril, sztereoizomerjei, sztereoizomer keverékei vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 4-[a-(3-piridil)-(l-imidazolil)-metil]-benzonitril, ennek sztereoizomerjei vagy sztereoizomer keverékei vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 4-[a-(4-ciano-fenil)-(l-imidazolil)-metil]-benzonitril, vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói elóálh'tására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    -1427
    HU 202 843 Β
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-[a-benzil-(l-imidazolil)-metil]-benzonitril, ennek valamely sztereoizmoerje vagy sztereoizomer keveréke, illetve ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat al- 5 kalmazzuk.
  18. 18. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 2-(4-ciano-fenil)-2-(l-imidazoÍil)-indán vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat 10 alkalmazzuk.
  19. 19. Az 1. igénypont szerinti eljárás fc 4-[a-(4-ciano-fenil)-1 -(1,2,4-triazolil)-metil] -benzonitril előállítárás, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  20. 20. Eljárás aromatáz-gátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezbe, hogy 1-50 t% mennyiségű, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított, (I) általános képletű hatóanyagot - melynek képletében R, Ro, Rí R2 és W jelentése az 1. igénypontban megadott - hígító- és/vagy adalékanyagokkal gyógyszerkészítménnyé dolgozunk fel.
    -15HU 202 843 Β Int. Cl5: C 07 D 233/56
HU87952A 1986-03-07 1987-03-05 Process for producing tolunitriles substituted by heterocyclic group in alpha-position and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient HU202843B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/837,489 US4749713A (en) 1986-03-07 1986-03-07 Alpha-heterocycle substituted tolunitriles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT43822A HUT43822A (en) 1987-12-28
HU202843B true HU202843B (en) 1991-04-29

Family

ID=25274596

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU87952A HU202843B (en) 1986-03-07 1987-03-05 Process for producing tolunitriles substituted by heterocyclic group in alpha-position and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4749713A (hu)
EP (1) EP0236940B3 (hu)
JP (1) JPH0755930B2 (hu)
KR (1) KR910000482B1 (hu)
AT (1) ATE94873T1 (hu)
BG (4) BG45701A3 (hu)
CA (1) CA1316928C (hu)
CY (1) CY1905A (hu)
CZ (3) CZ279028B6 (hu)
DD (1) DD264432A5 (hu)
DE (2) DE3787480T2 (hu)
DK (1) DK172190B1 (hu)
DZ (1) DZ1055A1 (hu)
ES (1) ES2059317T3 (hu)
FI (1) FI91857C (hu)
HK (1) HK50296A (hu)
HU (1) HU202843B (hu)
IE (1) IE61101B1 (hu)
IL (1) IL81746A (hu)
LU (1) LU90128I2 (hu)
LV (1) LV5769B4 (hu)
MA (1) MA20888A1 (hu)
MC (1) MC1805A1 (hu)
MT (1) MTP998B (hu)
MX (1) MX5496A (hu)
MY (1) MY102428A (hu)
NL (1) NL970011I2 (hu)
NO (2) NO170277C (hu)
PH (1) PH24159A (hu)
PL (2) PL152025B1 (hu)
PT (1) PT84410B (hu)
RO (2) RO101532B1 (hu)
SK (3) SK279103B6 (hu)
SU (3) SU1470184A3 (hu)
TN (1) TNSN87033A1 (hu)
ZA (1) ZA871637B (hu)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5112845A (en) * 1986-03-07 1992-05-12 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US5352795A (en) * 1986-03-07 1994-10-04 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
GB8714013D0 (en) * 1987-06-16 1987-07-22 Ici Plc (substituted-aralkyl)heterocyclic compounds
DE3811574A1 (de) * 1988-03-31 1989-10-19 Schering Ag N-substituierte imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
ATE135000T1 (de) * 1989-07-14 1996-03-15 Ciba Geigy Ag Substituierte benzonitrile
DE3926365A1 (de) * 1989-08-04 1991-02-07 Schering Ag Cycloalkylenazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate, die diese enthalten sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
JP2602456B2 (ja) * 1990-04-12 1997-04-23 雪印乳業株式会社 子宮内膜症治療剤
EP0457716A1 (de) * 1990-04-20 1991-11-21 Ciba-Geigy Ag Naphthalinderivate
DE4039559A1 (de) * 1990-12-07 1992-06-11 Schering Ag Funktionalisierte vinylazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate die diese vinylazole enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
TW210334B (hu) * 1990-12-12 1993-08-01 Ciba Geigy Ag
CH683151A5 (de) * 1991-04-24 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus.
DE4120107A1 (de) * 1991-06-14 1992-12-17 Schering Ag Bicyclisch substituierte vinylimidazole, -triazole und -tetrazole
CA2116773C (en) 1991-09-02 2002-12-10 Minoru Okada Triazolylated tertiary amine compound or salt thereof
US5223539A (en) * 1991-11-22 1993-06-29 G. D. Searle & Co. N,n-di-alkyl(phenoxy)benzamide derivatives
WO1994008973A1 (en) * 1992-10-21 1994-04-28 Sankyo Company, Limited Azole compound
GB2273704B (en) * 1992-12-16 1997-01-22 Orion Yhtymae Oy Triazolyl diaryl selective aromatase inhibiting compounds
US5426196A (en) * 1993-12-22 1995-06-20 Glaxo Inc. Synthesis of diaryl methanes
EP0877610A4 (en) * 1996-01-30 1999-09-15 Merck & Co Inc FARNESYL-PROTEIN TRANSFERASE INHIBITORS
US6066738A (en) * 1996-01-30 2000-05-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP0891360A4 (en) * 1996-04-03 2002-05-15 Merck & Co Inc FARNESYL PROTEIN TRANSFERASE INHIBITORS
EP0891334A1 (en) * 1996-04-03 1999-01-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6080870A (en) * 1996-04-03 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
US6063930A (en) * 1996-04-03 2000-05-16 Merck & Co., Inc. Substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20040167134A1 (en) 2001-05-16 2004-08-26 Christian Bruns Combination comprising n-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent
EP1456184A1 (en) * 2001-12-11 2004-09-15 Emory University Bis(cyanophenyl)methyl-triazole for use in prevention of breast cancer
AU2003250190A1 (en) * 2002-07-30 2004-02-23 Novartis Ag Combination of an aromatase inhibitor with a bisphosphonate
GB0217636D0 (en) * 2002-07-30 2002-09-11 Novartis Ag Organic compounds
JP2004196795A (ja) * 2002-12-16 2004-07-15 Wyeth 外部寄生虫駆除剤としてのｎ−フェニル−３−シクロプロピルピラゾール−４−カルボニトリル
WO2005047269A1 (en) * 2003-11-14 2005-05-26 Natco Pharma Limited A method for the separation of the letrozole precursor 4-‘1-(1,2,4-triazolyl) methyl!benzonitrile from its 1,3,4-triazolyl isomer
CN1890221B (zh) * 2003-12-15 2014-07-16 沙拉麦斯实验公司 1-n-苯基-氨基-1h-咪唑衍生物和含有它们的医药组合物
CN101253160A (zh) * 2005-07-06 2008-08-27 西科尔公司 制备来曲唑的改进方法
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
US20090082413A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched letrozole
WO2011128434A2 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Novartis Ag Treatment of endocrine resistant breast cancer
CA2809086A1 (en) * 2010-08-27 2012-03-01 Generics (Uk) Limited Pure intermediate
JP6280501B2 (ja) * 2011-09-08 2018-02-14 メレオ バイオファーマ ２ リミテッド 性腺機能低下症および関連疾患の処置ためのアロマターゼ阻害剤の使用
JP5933830B2 (ja) 2012-06-08 2016-06-15 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 癌の処置用のホスホイノシチド３キナーゼ阻害化合物と化学療法剤との変異体選択性及び組み合わせ
AU2014307633A1 (en) 2013-08-14 2016-02-11 Novartis Ag Combination therapy for the treatment of cancer
AR104068A1 (es) 2015-03-26 2017-06-21 Hoffmann La Roche Combinaciones de un compuesto inhibidor de fosfoinosítido 3-cinasa y un compuesto inhibidor de cdk4/6 para el tratamiento del cáncer
GB201614179D0 (en) 2016-08-19 2016-10-05 Mereo Biopharma 2 Ltd Dosage regimen for the treatment of endometriosis
AU2019310335A1 (en) 2018-07-23 2021-02-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of treating cancer with PI3K inhibitor, GDC-0077
TW202027736A (zh) 2018-10-08 2020-08-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 用PI3Kα抑制劑及二甲雙胍治療癌症之方法
EP4069218A1 (en) 2019-12-03 2022-10-12 Genentech, Inc. Combination therapies for treatment of breast cancer
EP4259662A1 (en) 2020-12-11 2023-10-18 Genentech, Inc. Combination therapies for treatment of her2 cancer

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3290281A (en) * 1963-07-18 1966-12-06 Weinstein Julius Photochromic nitrobenzylpyridines
US3397273A (en) * 1966-02-18 1968-08-13 Lilly Co Eli Controlling phytopathogenic fungi on plants with 3-pyridyl methane derivatives
GB1170188A (en) * 1967-09-15 1969-11-12 Bayer Ag N-trityl-imidazoles and salts and uses thereof
DE1670976B2 (de) * 1968-01-29 1976-07-22 N-trityl-imidazole
DE1908991B2 (de) * 1969-02-22 1977-05-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Alpha, alpha-disubstituierte n- benzylimidazole und deren salze
BR6915465D0 (pt) * 1969-03-07 1973-01-04 Bayer Ag Processo para preparar n-benzimidazois substituidos na posicao alfa por heterociclos penta-membrados com atividade antimicotica
DE2007794A1 (de) * 1970-02-20 1971-09-02 Farbenfabriken Bayer Aktiengesell schaft, 5090 Leverkusen Fungizide Mittel
DE2009020C3 (de) * 1970-02-26 1979-09-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von N-(l,l,l-trisubstituierten)-Methylazolen
US3764690A (en) * 1972-03-03 1973-10-09 Bayer Ag Substituted n-benzylimidazoles as antimycotic agents
US3927017A (en) * 1974-06-27 1975-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv 1-({62 -Aryl-{62 -R-ethyl)imidazoles
DE2628152C2 (de) * 1976-06-23 1985-03-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide und nematizide Mittel
DE2732531A1 (de) * 1977-07-19 1979-02-01 Hoechst Ag Imidazolcarbonsaeuren und deren derivate
DE2735314A1 (de) * 1977-08-05 1979-02-22 Basf Ag Alpha-azolylsulfide und deren derivate
US4431815A (en) * 1977-08-26 1984-02-14 Burroughs Wellcome Co. 1-[3-(2,4-Dichlorophenyl)propyl]imidazole and salts thereof
DE2862340D1 (en) * 1978-02-01 1983-11-24 Wellcome Found Imidazole derivatives and salts thereof, their synthesis, and pharmaceutical formulations thereof
DE2808086A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Substituierte diphenyl-imidazolyl- methane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2821829A1 (de) * 1978-05-19 1979-11-22 Basf Ag Mittel zur regulierung des pflanzenwachstums
JPS55313A (en) * 1978-06-13 1980-01-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd Imidazole derivative
DE2847441A1 (de) 1978-11-02 1980-05-22 Basf Ag Imidazol-kupferkomplexverbindungen
DK157860C (da) * 1979-06-07 1990-07-30 Shionogi & Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylimidazolderivater samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US4281141A (en) * 1980-05-30 1981-07-28 Eli Lilly And Company 3-(Imidazol-4-yl)-2-phenylpropanenitriles
US4617307A (en) * 1984-06-20 1986-10-14 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors
US4562199A (en) * 1983-08-11 1985-12-31 Thorogood Peter B Imidazole derivatives, compositions and use
EP0149976A3 (de) * 1983-12-30 1986-12-10 Ciba-Geigy Ag Substituierte Imidazole
US4801594A (en) * 1984-06-18 1989-01-31 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors
US4755526A (en) * 1984-06-18 1988-07-05 Eli Lilly And Company Method of inhibiting aromatase
US4605661A (en) * 1984-06-18 1986-08-12 Eli Lilly And Company Aromastase inhibiting α,α-diarylimidazole-4(5)-propionitriles, α,α-diarylimidazole-4(5)-propionamides, and 4(5)-(2,2-diarylethyl)imidazoles
US4766140A (en) * 1984-06-18 1988-08-23 Eli Lilly And Company Method of inhibiting aromatase
US4602025A (en) * 1984-06-18 1986-07-22 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HK50296A (en) 1996-03-29
FI870903A0 (fi) 1987-03-02
LV5769A4 (lv) 1996-12-20
PT84410B (pt) 1989-10-04
CY1905A (en) 1987-03-05
BG45701A3 (en) 1989-07-14
CS8707367A2 (en) 1991-02-12
NO170277C (no) 1992-09-30
PL152025B1 (en) 1990-10-31
NL970011I2 (nl) 1997-09-01
ZA871637B (en) 1987-10-28
SK279102B6 (sk) 1998-06-03
MC1805A1 (fr) 1987-12-22
BG46598A3 (en) 1990-01-15
BG61204B2 (bg) 1997-02-28
DZ1055A1 (fr) 2004-09-13
CZ279028B6 (en) 1994-11-16
RO101533B1 (en) 1992-06-25
IE61101B1 (en) 1994-10-05
DK117687A (da) 1987-09-08
FI91857B (fi) 1994-05-13
MA20888A1 (fr) 1987-10-01
CZ279027B6 (en) 1994-11-16
NO170277B (no) 1992-06-22
NO870937L (no) 1987-09-08
JPS62212369A (ja) 1987-09-18
SU1549478A3 (ru) 1990-03-07
IE870575L (en) 1987-09-07
SU1577695A3 (ru) 1990-07-07
FI870903A (fi) 1987-09-08
MY102428A (en) 1992-06-30
MTP998B (en) 1987-08-21
CA1316928C (en) 1993-04-27
DK117687D0 (da) 1987-03-06
IL81746A0 (en) 1987-10-20
NO1998010I1 (no) 1998-03-04
DE19775016I2 (de) 2002-02-21
EP0236940B1 (en) 1993-09-22
IL81746A (en) 1992-02-16
FI91857C (fi) 1994-08-25
SK736787A3 (en) 1998-06-03
DD264432A5 (de) 1989-02-01
ES2059317T3 (es) 1994-11-16
KR870008851A (ko) 1987-10-21
TNSN87033A1 (fr) 1990-01-01
PT84410A (en) 1987-04-01
CZ279026B6 (en) 1994-11-16
EP0236940A3 (en) 1989-10-18
LV5769B4 (lv) 1997-04-20
DK172190B1 (da) 1997-12-22
SK151287A3 (en) 1998-06-03
JPH0755930B2 (ja) 1995-06-14
NL970011I1 (nl) 1997-05-01
AU604011B2 (en) 1990-12-06
PH24159A (en) 1990-03-22
CS8707368A2 (en) 1991-02-12
SK736887A3 (en) 1998-06-03
AU6976887A (en) 1987-09-10
PL151490B1 (en) 1990-09-28
NO870937D0 (no) 1987-03-06
SU1470184A3 (ru) 1989-03-30
SK279103B6 (sk) 1998-06-03
ATE94873T1 (de) 1993-10-15
PL264460A1 (en) 1988-07-21
SK279101B6 (sk) 1998-06-03
CS8701512A2 (en) 1991-02-12
DE3787480T2 (de) 1994-02-24
EP0236940A2 (en) 1987-09-16
DE3787480D1 (de) 1993-10-28
RO101532B1 (en) 1992-11-03
KR910000482B1 (ko) 1991-01-25
EP0236940B3 (en) 2011-03-23
BG45700A3 (en) 1989-07-14
HUT43822A (en) 1987-12-28
LU90128I2 (fr) 1997-10-06
US4749713A (en) 1988-06-07
MX5496A (es) 1993-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU202843B (en) Process for producing tolunitriles substituted by heterocyclic group in alpha-position and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
US4978672A (en) Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles
JP3593031B2 (ja) 神経学的障害に対する複素環式ビニルエーテル
US4937250A (en) Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
JPH09208583A (ja) トリアゾール系抗真菌薬製造に有用な中間体
NO841106L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av kondenserte imidazolderivater
US5473078A (en) Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
DK151627B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk virksomme 4-(fenylalkenyl)-imidazolderivater eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
EP0674626B1 (en) Selective aromatase inhibiting compounds
US4602093A (en) Novel substituted imidazoles, their preparation and use
US5071861A (en) Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
CA2038317A1 (en) Pyridine and related aza heterocycle derivatives as cardiovascular agents
JP3207417B2 (ja) シクロアルキレンアゾール、その製造、これを有する製剤並びに医薬品の製造のためのその使用
JPH0649033A (ja) 光学活性アゾール化合物およびその用途
US4859691A (en) Certain 1,2-benzisoxazole derivatives
US5112845A (en) Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
JP2000501070A (ja) ５−ＨＴ▲下１Ｄα▼アゴニストとしての置換インドリルプロピルピペラジン誘導体
AU697346B2 (en) Indoline and azaindoline derivatives as 5-HT1D alpha receptor agonists
JPH11510177A (ja) 置換１−インドリルプロピル−４−フェネチルピペラジン誘導体
US4957931A (en) Certain 1,2-benzisoxazole and 1,2-benzisothiazole derivatives
HUT59107A (en) Process for producing new 4(5)-imidazole derivatives having aromatase inhibiting activity and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
JP2961538B2 (ja) イミダゾロンおよびイミダゾリジノン誘導体の合成中間体および製造法
PL141652B1 (en) Process for preparing novel derivatives of triazole

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: NOVARTIS AG (NOVARTIS SA, NOVARTIS INC.), CH