HU202843B - Process for producing tolunitriles substituted by heterocyclic group in alpha-position and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient - Google Patents
Process for producing tolunitriles substituted by heterocyclic group in alpha-position and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU202843B HU202843B HU87952A HU95287A HU202843B HU 202843 B HU202843 B HU 202843B HU 87952 A HU87952 A HU 87952A HU 95287 A HU95287 A HU 95287A HU 202843 B HU202843 B HU 202843B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- phenyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 149
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 80
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title description 2
- -1 trifluoromethylphenyl Chemical group 0.000 claims description 130
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 64
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 32
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 21
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 17
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C=C1 AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 claims description 8
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 claims description 8
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 claims description 3
- XGIZIRHEEDRCJL-UHFFFAOYSA-N 4-(2-imidazol-1-yl-1,3-dihydroinden-2-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1(N2C=NC=C2)CC2=CC=CC=C2C1 XGIZIRHEEDRCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002946 cyanobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000006289 hydroxybenzyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 82
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 11
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 11
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- LUSFCTSUDCCYLQ-UHFFFAOYSA-N 4-(imidazol-1-ylmethyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1CN1C=NC=C1 LUSFCTSUDCCYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 4
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- MYXHSVDJKHADST-UHFFFAOYSA-N 4-(1-imidazol-1-ylethyl)benzonitrile Chemical compound C1=CN=CN1C(C)C1=CC=C(C#N)C=C1 MYXHSVDJKHADST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=C(C#N)C=C1 UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GMPXGIUUGTZYAZ-UHFFFAOYSA-N 4-[chloro-(4-cyanophenyl)methyl]benzonitrile Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1C(Cl)C1=CC=C(C#N)C=C1 GMPXGIUUGTZYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 3
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPVNXTIZXZFMRL-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-1,2,4-triazol-5-ylmethyl)benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1CC1=NC=NN1 DPVNXTIZXZFMRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- QGDXCRJMSYCFLO-UHFFFAOYSA-N 4-[1-imidazol-1-yl-2,2-bis(4-methoxyphenyl)ethenyl]benzonitrile Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)=C(N1C=NC=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 QGDXCRJMSYCFLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDTAOVIPSATTNS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-hydroxy-1-imidazol-1-yl-2,2-bis(4-methoxyphenyl)ethyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(O)(C=1C=CC(OC)=CC=1)C(N1C=NC=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 VDTAOVIPSATTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 4-methylimidazole Chemical compound CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N Diphenyl disulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SSC1=CC=CC=C1 GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZNMXOKPQPNMY-UHFFFAOYSA-N [Mg].[Cl] Chemical compound [Mg].[Cl] QGZNMXOKPQPNMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 2
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 2
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical group C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N dimethyl disulfide Chemical compound CSSC WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 2
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- SJPPMWFYBQYDCV-UHFFFAOYSA-N n,n,4-trimethylimidazole-1-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)N1C=NC(C)=C1 SJPPMWFYBQYDCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical compound N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLYGQJXMRPZYHQ-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-nitrophenyl)methyl]imidazole Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CN1C=NC=C1 FLYGQJXMRPZYHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKWCLONNSFRCHM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-hydroxyacetamide Chemical compound ONC(=O)C(F)(F)F XKWCLONNSFRCHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYDHMMOUDFESFR-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8-hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1CNC=C2CCCN21 MYDHMMOUDFESFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BIWIUOMRUCYPSI-UHFFFAOYSA-N 3-[hydroxy(phenyl)methyl]benzonitrile Chemical compound C=1C=CC(C#N)=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 BIWIUOMRUCYPSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRXHLJNBNWVNIM-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2C(C)=COC2=C1 ZRXHLJNBNWVNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASTKCJOLFBZJKC-UHFFFAOYSA-N 4-(1-imidazol-1-ylcyclopentyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1(N2C=NC=C2)CCCC1 ASTKCJOLFBZJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDPQVDGUGCEAAU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-imidazol-1-ylpropan-2-yl)benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CN=CN1C(C)(C)C1=CC=C(C#N)C=C1 FDPQVDGUGCEAAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOQLDQJTSMKBJU-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)benzonitrile Chemical compound ClCC1=CC=C(C#N)C=C1 LOQLDQJTSMKBJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYVIJZXPRACHS-UHFFFAOYSA-N 4-(pyridin-3-ylmethyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1CC1=CC=CN=C1 BSYVIJZXPRACHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 4-amino-3,5-ditritiobenzoic acid Chemical compound [3H]c1cc(cc([3H])c1N)C(O)=O ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSUXNVNNPIUCAH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-butylbenzamide Chemical compound CCCCNC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 QSUXNVNNPIUCAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZMGMDLGMVXWCF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-tert-butylbenzamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 FZMGMDLGMVXWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGXBDMJGAMFCBF-HLUDHZFRSA-N 5α-Androsterone Chemical compound C1[C@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 QGXBDMJGAMFCBF-HLUDHZFRSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZRPRSRAIUYAUJJ-UHFFFAOYSA-N CC1=CN=C(N1)CC2=CC=CC=C2C#N Chemical compound CC1=CN=C(N1)CC2=CC=CC=C2C#N ZRPRSRAIUYAUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- CLEUHOWWZXTWGB-UHFFFAOYSA-N Cl.Cc1cccc(C#N)c1C Chemical compound Cl.Cc1cccc(C#N)c1C CLEUHOWWZXTWGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N DMBA Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 1
- QGXBDMJGAMFCBF-UHFFFAOYSA-N Etiocholanolone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC21 QGXBDMJGAMFCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIWNQMDSMNDHM-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[hydroxy-(2-methoxyphenyl)methyl]benzamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(O)C1=CC=C(C(=O)NC(C)(C)C)C=C1 XGIWNQMDSMNDHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetonitrile Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C#N DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 229940061641 androsterone Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- RFVHVYKVRGKLNK-UHFFFAOYSA-N bis(4-methoxyphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 RFVHVYKVRGKLNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- IFDVQVHZEKPUSC-UHFFFAOYSA-N cyclohex-3-ene-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC=CC1C(O)=O IFDVQVHZEKPUSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SC1=CC=CC=C1 LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000007741 female breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002276 female breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005067 haloformyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOEYFZWOQMMSTM-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-4-[[4-(tert-butylcarbamoyl)phenyl]-hydroxymethyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(C)(C)C)=CC=C1C(O)C1=CC=C(C(=O)NC(C)(C)C)C=C1 JOEYFZWOQMMSTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical class O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/57—Nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás α-helyzetben heterociklusos csoporttal szubsztituált tolunitrilek és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Részletesebben a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben R, Ro és Rí jelentése hidrogénatom, vagy R és Ro jelentése szomszédos atomokhoz kapcsolódva együttesen a kapcsolódó benzolgyűrűvel együtt naftilgyűrűt alkot,
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, ciano-fenil-, trifluor-metil-fenil-, halogén-fenil-, 1-4 szénatomos alkoxi-fenil-, hidroxi-fenil-, 1-4 szénatomos alkil-fenil-, benzil-, hidroxi-benzil-, ciano-benzil-, piridil- vagy tienilcsoport, vagy
R! és R2 jelentése együttesen 1^4 szénatomos alkilidéncsoport, di-[(l-4 szénatomos alkoxi)-fenil]-(l—4 szénatomos)-alkilidén- · vagy di(hidroxi-fenil)-(l-4 szénatomos)-alkilidén-csoport, vagy
Rí és R2 jelentése együttesen 4-6 szénatomos, egyenes szénláncú alkiléncsoport, mely adott esetben egy kondenzált benzolgyűrűt tartalmaz,
W jelentése 1-imidazolil-csoport, 1-(1,2,4 vagy l,3,4)-triazolil-csoport, 3-piridil-csoport, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 1-imidazolil-csoport
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak és mint racemátok illetve R és S enantiomerek létezhetnek.
Atalálmány szerinti eljárás ezen fonnák előállítására vonatkozik, valamint, amennyiben két vagy több aszimmetriacentrum található a molekulában, a diasztereomerek, ezek keverékei, valamint, amennyiben kettőskötés található a molekulában, valamennyi geometriai izomer, például cisz- vagy transz-izomer előállítását foglalja magában.
Kis szénatomszámú alkilcsoport előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, például az etilcsoport, propilcsoport, butilcsoport vagy előnyösen a metilcsoport.
Kis szénatomszámú alkoxicsoport alatt előnyösen 14 szénatomos alkoxicsoport, például metoxiesoport, propoxiesoport, izopropoxiesoport, vagy előnyösen etoxicsoport értendő.
Halogénatom elnevezés alatt előnyösen klóratomot értünk, de lehet brómatom, jódatom vagy fluoratom is.
A tienilcsoport alatt 2- vagy 3-tienil-, előnyösen 2-tienü-csoportot értünk.
A piridilcsoport alatt 2-, 3- vagy 4-piridil-csoportot, előnyösen 3- vagy 4-piridil-csoportot, különösen előnyösen 3-piridil-csoportot értünk.
1-4 szénatomszámú alkilidéncsoport alatt előnyösen egyenesláncú, kis szénatomos alkilidéncsoportot, különösen előnyösen metilidéncsoportot vagy etilidéncsoportot értünk.
A 4-6 szénatomszámú alkiléncsoport alatt előnyösen butilén-csoportot vagy pentilén-csoportot értünk.
A gyógyszerészetileg elfogadható sók szokásos savakkal, például ásványi savakkal, mint például sósavval, kénsavval, vagy foszforsavval, vagy szerves savakkal, mint például alifás vagy aromás karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal, például ecetsavval, propionsawal, borostyánkősavval, glikolsavval, tejsawal, almasavval, borkősavval, citromsavval, aszkorbinsavval, maleinsawal, fumársawal, hidroxi-maleinsawal, pirosszőlősawal, fenilecetsavval,benzoesavval,4-amino-benzoesawal, antranilsawal,4-hidroxi-benzoesawal, szalicilsavval, 4-amino-szalicilsavval, pamoinsawal, glükonsawal, nikotinsavval, metánszulfonsawal, etánszulfonsawai, halo-benzolszulfonsawal, toluolszulfonsavval, naftolszulfaminsavval; ezen túlmenően aminosavakkal mint például argininnel és lizinnel képzett savaddíciós sók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül a savas csoportot, például szabad karboxilcsoportot tartalmazók gyógyszerészetileg elfogadható sói lehetnek például ammóniumsók vagy fémsók, mint például alkálifémekkel vagy alkáli földfémekkel alkotott sók, például nátriumsók, káliumsók, magnéziumsók vagy kálciumsók, valamint lehetnek ammóniumsók, amelyeket például ammóniával vagy alkalmas szerves aminokkal képezhetünk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek igen értékes farmakológiai jellemztSckel rendelkeznek. Például alakalmasan emlősökben aromatáz aktivitás inhibitoraiként, és ösztrogén bioszintézis inhibitoraiként való alkalmazásra, valamint ebből eredő betegségek kezelésére.
A vegyületek inhibiálják emlősökben az androgének ösztrogénekké való metabohtikus átalakulását. így a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek például alkalmasak a gynecomastia, azaz nőies emlő férfin történő kialakulása kezelésére azáltal, hogy erre hajlamos férfiakban a szteroidok aromatizálását inhibiálják. Ezen túlmenően a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmasak például ösztrogén függő női betegségek, például ösztrogén függő női mellrák különösen klimax utáni nőnemű betegeken való kialakulásának kezelésére, mert az ösztrogén bioszintézisét inhibiálják.
Ezek a hatások in vitro kísérletekkel vagy in vivő állatkísérletekkel előnyösen emlősállatok, például tengerimalac, egér, patkány, macska, kutya, vagy majom alkalmazásával mutathatók ki. Az alkalmazott dózis körülbelül 0,001-30 mg/kg, előnyösen körülbelül 0,0015 mg/kg közötti.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek in vitro aromatáz inhibiáló hatását például az alábbi tesztvizsgálattal mutathatjuk ki: emberi méhlepényből lényegében a Thompson és Siiteri, J. Bioi. Chem. 249, 5364 (1974) közleményében leírt módszerével microsoma frakciót állítunk elő. A kapott microsoma frakciót liofilizáljuk és -40 *C-on tároljuk. A próbát a Thompson és Siiteri által leírt módszernek megfelelően végezzük. Az ICjo értékeket grafikusan, mint a vizsgált vegyület azon koncentrációját határozhatjuk meg, amely a kontrollértékhez képest az androsztén-dion ösztronná való aromatizálását 50%-kal lecsökkenti. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek körülbelül 10’ m vagy e feletti koncentrációban hatásosak.
A találmány szerinti vegyületek aromatáz inhibiáló in vivő aktivitását például patkányokban történő ösztrogén szintézis inhibiciójának mérésével lehet meghatározni. Az ösztrogén szintézis inhibiálását, amely egyben indikatív mértéke az aromatáz inhibiálásnak, kezelt és kontrollállatok petefészek ösztron tartalmának mérésével határozhatjuk meg. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nőstény patkányokba adagolva körülbelül 3 mikro g/kg testtömeg vagy ennél nagyobb dózisban adagolva inhibiálják az ösztrogén szintézist
HU 202 843 Β
Az in vivő aromatáz inhibiáló kativitást például az alábbi módon is kimutattuk: Androsztén-diont (30 mg/kg szubkután) egymagában és a vizsgált aromatáz inhibitor anyaggal együtt (orálisan vagy szubkután) adagoltuk fejletlen nőstény patkányoknak 4 napon át napi egy dózisban. A negyedik nap után a patkányokat megöltük, méhüket eltávolítottuk és megmértük. Az aromatáz inhibitáló hatást azzal mérhetjük, milyen mértékű a méh egyedül androszteronadagolás által kiváltott megnagyobbodásának csökkenése az aromatázi inhibitorral való együttes adagolás esetében.
A rákellenes, különösen ösztrogén-függő rákellenes hatást in vivő például dimetilbenz-antracénnel (DMBA) nőstény Sprague-Dawley patkányokban inkubált emlőrákok segítségével a Proc. Soc. Exp. bioi. Med. 760, 296-301 (1979) közlemény szerinti eljárással határozhatjuk meg. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a kifejlődött tumorvisszafejlődést vagy új tumor kifejlődésének elmaradását napi körülbelül 0,1 mg/kg p.o. vagy e feletti dózisban adagolva idézik elő.
Ezen túlmenően a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek teljesen mentesek a koleszterol oldallánc hasadását inhibiáló hatástól és nem okoznak mellékvese túltengést (hypertrophiát) aromatáz inhibiálásra elegendő nagyságú dózisban adagolva.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, mivel szelektív aromatáz inhibiáló hatással rendelkeznek, alkalmasak emlősökben ösztrogén bioszintézis inhibiálására és ezzel összefüggő ösztrogén-függő betegségek, mint például emlőrák (emlő karcinóma), endmetritis (méhbelhártya gyulladás), nőstények méhbelhártya rákos megbetegedése, idő előtti vajúdás, valamint hímekben gynaecomastia (nőies emlő kifejlődése) kezelésére.
További, a találmány szerinti eljárással előállított előnyös vegyületek a (II) általános képletű anyagok, ahol az általános képletben
R; jelentése hidrogénatom,
R> jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, piridilcsoport, tienilcsoport vág benzilcsoport; vagy ciano-(l-4 szénatomos)-alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal monoszubsztituált fenilcsoport, vagy a fcnilgyűrűn ciano- vagy hidroxicsoporttal monoszubsztituált benzilcsoport, vagy
Rí és R2 együtt 1-4 szénatomos alkilidéncsoportot vagy 4-6 szénatomos egyenes szénláncú alkiléncsoportot alkot, és
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Különösen előnyös találmány szerinti eljárással előállított (II) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik azok, amelyekben R j jelentése hidrogénatom, R j jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, piridilcsoport, benzilcsoport, fenilcsoport, a fenilcsoporton ciano- vagy hidroxicsoporttal monoszubsztituált benzilcsoport vagy ciano-(1—4 szénatomos)-alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metilcsoporttal monoszubsztituált fenilcsoport, és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Továbbá előnyős a találmány szerinti eljárással előállított (II) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik azok, amelyekben R j jelentése hidrogénatom, R 2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport, fenilcsoport, 3- vagy
4- piridilcsoport, a fenilcsoporton cianocsoporttal monoszubsztituált benzilcsoport, vagy cianocsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatom alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal monoszubsztituált fenilcsoport és R3 jelentése 4- vagy
5- helyzetű, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom.
A találmány szerinti eljárással előállított legelőnyösebb vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik a (III) általános képletű vegyülitek, ahol R j jelentése
3-piridil-csoport, p-ciano-benzil-csoport vagy p-ciano-fenil-csoport
A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint (IV) általános képletú nafto-nitrileket és gyógyszerészetileg elfogadható sóikat állítunk elő, ahol az általános képletben R j, R '2 és R3 jelentése hidrogénatom.
További előnyös foganatosítási mód szerint a találmány szerinti eljárással olyan (I) általános képletű vegyületeket, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sókat állítunk elő, amelyekben W jelentése 1 -(1,2,4)-triazolil-csoport vagy l-(l,2,4)-kis szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált triazolil-csoport. Ezen vegyületek közül előnyösek az (V) általános képletű anyagok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol az általános képletben R i jelentése hidrogénatom, R i jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport,
3- vagy 4-piridil-csoport, benzilcsoport, a fenilcsoporton cianocsoporttal monoszubsztituált benzilcsoport, vagy cianocsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal monoszubsztituált fenilcsoport, és R 3 jelentése hidrogénatom 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A legelőnyösebb találmány szerinti eljárással előállított (V) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyekben R j és R 3 jelentése hidrogénatom, R ’2 jelentése 3-piridil-csoport, p-ciano-benzil-csoport vagy p-ciano-fenil-csoport.
További, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az általános képletben W jelentése 3-piridil-csoport, azaz a (VI) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol az általános képletben R j és R3 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, 3- vagy 4-piridil-csoport, benzilcsoport, a fenilcsoporton cianocsoporttal monoszubsztituált benzilcsoport, vagy cianocsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal monoszubsztituált fenilcsoport.
Különösen előnyösek a találmány szerinti eljárással előállított (VI) általános képletű vegyületek és gyógy-35
HU 202 843 Β szerészetileg elfogadható sóik, amelyekben R j és R j jelentése hidrogénatom, R \ jelentése 3- vagy 4-piridilcsoport, p-ciano-fenil-csoport vagy p-ciano-benzil-csoport.
Az (I) vagy (II)—(IV) általános képletű vegyületeket a találmány szerinti eljárással az alábbiak szerint állítjuk elő:
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben
W jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 1-imidazolil-csoport vagy 1-triazolil-csoport, egy (VII) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben
W* jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 1-imidazolil-csoport vagy 1-triazolil-csoport, vagy ezek N-védett származéka, reagáltatunk egy (VIII) általános képletű vegyűlettel, ahol
R, R<, és R2 jelentése a fenti, és
X halogénatom, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben
W jelentése 3-piridil-csoport, egy (IX) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben
W’ jelentése 3-piridil-csoport,
X jelentése halogénatom, és
R és Ro jelentése a fent megadott, és
Rí jelentése a fent, az (I) általános képletű vegyületre megadott, dehalogénezünk, vagy
c) egy (XI) általános képletű vegyületet, ahol R, Ro és W jelentése a fent megadott, kondenzáltunk az R2 csoport reaktív származékával, vagy Rt és R2 reaktív bifunkcionális származékával, ha Rí és R2 együttesen adott esetben kondenzált benzolgyűrűt tartalmazó 4-6 szénatomos, egyenes láncú alkiléncsoport, vagy
d) a (XII) általános képletű vegyület R5 csoportját, ahol W, R, Rq, Rí és R2 jelentése a fent megadott, és
Rs karbaimoil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, aminocsoport vagy halogénatom, cianocsoporttá alakítjuk, és/vagy
- olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R2 hidroxi-fenil-csoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R2 1-4 szénatomos alkoxi-fcnil-csoport, éterhasító szerrel reagáltatunk, és/vagy
- olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R2 fenilcsoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R2 halogén-fenil-csoport, redukálunk, és/vagy
- olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
Rí és R2 együttesen di(hidroxi-fenil)-(l—4 szénatomos)-alkilidén-csoportot alkot, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol Rj és R2 együttesen di[(l-4 szénatomos alkoxi)-fenil]-(l—4 szénatomos)-alkilidén-csoportot alkot, éter-hasító szemel reagáltatunk, és/vagy egy szabad vegyület sójává alakítunk, és/vagy egy sót szabad vegyületté vagy másik sóvá alakítunk, és/vagy egy racemátot optikai izomerekké rezolválunk.
A kiindulási anyagokban, amelyeket a találmány szerinti eljárással a fenti leírt módon a kívánt termékké alakítunk, jelenlévő funkciós csoportokat, mint például karboxiiesoportot, aminocsoportot (gyűrűben NH csoportként) és hidroxil-csoportokat kívánt esetben megfelelő, a szerves kémiai gyakorlatban általánosan alkalmazott védőcsoporttal látjuk el. Védett karboxilcsoportok, aminocsoportok és hidroxilcsoportok azok a csoportok, amelyeket enyhe reakciókörülmények között szabad karboxilcsoporttá, aminocsoporttá és hidroxilcsoporttá alakíthatunk anélkül, hogy a molekula vázát károsítanánk vagy bármilyen káros mellékreakció történne. A védőcsoportok bevezetésének célja a funkciós csoportok nem kívánt reakcióktól való megvédése a kívánt találmány szerinti reakciók végrehajtásának körülményei között. A funkciós védőcsoport alkalmazásának szükségessége egy adott reakció körülményei között a szakirodalomban jártas szakember előtt ismert és függ a védendő funkciós csoporttól (karboxilcsoport, aminocsoport stb), a molekula szerkezetétől és stabilitásától, amelyben a funkciós csoport található, valamiint a reakció körülményeitől. Ismert ilyen feltételeket kielégítő funkciós csoport védőcsoportok leírása és bevezetésük aljárása található például J. F. W. McOmie „Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, New York, 1973. c. könyvében; T. W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York, 1984. c. könyvében.
A fenti eljárásokban leírt reaktív Rt és R2 származékok olyan alkilcsoportok lehetnek, amelyek hasadócsoporttal, előnyösen kis szénatomszámú alkil- vagy aril-szulfiloxi-csoportlal, például meziloxicsoportlal, toluol-szulfoniloxi-csoporttal vagy halogénatommal, például fluoratommal, klóratommal, brómatommal vagy jódatommal szubsztituáltak.
Az a) eljárás szerinti kondenzációs reakciót a szakirodalomban ismert, szokásos N-alkilezési eljárásoknak megfelelően hajtjuk végre; vagy önmagában vagy bázis, mint például trietilamin vagy piridin jelenlétében végezzük inért oldószerben, mint például diklórmetánban. A reakciót szobahőmérsékleten vagy az alkalmazott oldószer forráspontja körüli hőmérsékleten végezzük.
A (VII) általános képletű vegyület N-védett származékát különösen abban az esetben alkalmazzuk, amikor olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben W jelentése 1-imidazolil-csoport, vagy kis szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált imidazolil-csoport. Védett imidazolilvegyület alkalmazása esetében az alkilezés a második nem védett nitrogénatomon történik. Először egy kvatemer ammónium vegyület képződik, amelyről előnyösen szimultán, a tennék izolálása előtt in situ a védőcsoportot eltávolítjuk. A (VII) általános képletű ímidazol vagy triazol kiindulási anyagokat a szakirodalomban ismert módszerek szerint állítjuk elő.
A (VIII) általános képletű karbinol vegyület reaktív észterszármazékait képviselő nitril-szubsztituált kiindulási anyagok ugyancsak a szakirodalomban ismert vegyületek vagy szakirodalomban leírt, például az alább felsorolt példákban ismertetett eljárások szerint előállítható anyagok. Például a halogénatommal szubsztituált kiindulási anyagok az alább bemutatott reakciósor szc-47
HU 202 843 Β rint állíthatók eló (ahol tBu jelentése terc-butil-csoport) a szakirodalomban leírt és a példákban ismertetett alkalmas reakciókörülmények alkalmazásával.
A (XIV) általános képletű kiindulási anyagok alkalmas aldehidek vagy ketonok, amelyekben Rt és R2 jelentése a fenti az (I) általános képletre megadott
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rí jelentése hidrogénatom, és R2 jelentése ciano-fenil-csoport előállításához alkalmazott (XV) általános képletű közbenső terméket előnyösen lítium-oiganofém (ΧΠΙ) általános képletű raktáns és etilformiát [a (XIV) általános képletű vegyület helyett] reakciójával állíthatjuk elő a fenti reakcióséma szerint
Megjegyzendő, hogy a fenti (XIII) általános képletű vegyületben a (XIX) képletű szubsztituens cianocsoporttal vagy más kondenzációs reakcióra alkalmas vagy szakirodalomban ismert és cianocsoporttá alakítható funkciós csoporttal is helyettesíthető. Ilyen csoportokat htunk le a d) eljárásban [R3 jelentése a (ΧΠ) általános képletben].
A b) eljárás szerint az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas dehalogénezési eljárást, amelyekben W jelentése piridilcsoport vagy alkalmasan kis szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált piridil-csoport, előnyösen cink és ecetsav alkalmazásával hajtjuk végre.
Más eljárás szerint tríbutil-ón-hidridet vagy alumínium-amalgámot alkalmazunk reaktánsként ebben a reakcióban.
A (IX) általános képletű kiindulási halogenideket alkoholból halogénező szerrel, például az a) pontban leírt eljárás szerinti tionilkloriddal állíthatjuk elő. Az alkoholt pedig a (ΧΙΠ) általános képletű vagy hasonló vegyület és megfelelő (XVII) általános képletű aldehid vagy keton, amelyben Rí és R2 jelentése megfelel a fent, az (I) általános képlettel kapcsolatban megadottnak és W” jelentése 3-piridil-csoport, kondenzációs reakciójával állíthatjuk elő.
A c) eljárás szerinti kondenzációs reakciót a helyettesítési reakciókban a szakirodalomban általában alkalmazott reakciókörülmények között hajthatjuk végre. Például halogéncsoport, kis szénatomszámú alkil- vagy aril-szulfoniloxi-csoport hasadó csoportok helyettesítésével, először erősen bázikus reagens, mint például lítium-diizopropil-amid, alkálifém hidrid, alkálifém alkoxid, mint például kálium-t-butoxid, vagy erősen bázikus tercier amin, mint például l,4-diaza-bicikk>(4.3.0)-non-5-én (DEN) segítségével, előnyösen inért, például nitrogén atmoszférában, poláros oldószerben, például dimetilformamidban karbaniont képezve.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben az általános képletben Rj és/vagy R2 jelentése p-ciano-fenil-csoport alkalmas reaktív származékként p-fluor-benzonitrilt alkalmazhatunk. Azon vegyületek esetében, amelyekben Rj vagy Rz jelentése (kis szénatomszámú alkil-, aril- vagy aril-kis szénatomszámú alkil)-tio-csoport, alkalmas reaktív származékként a megfelelő diszulftdok, mint például a difenil-diszulfid vagy dimetil-diszulíid alkalmazhatók.
A d) pont szerinti találmány szerinti eljárást a szakirodalomban leírt nitril- csoport bevezetésére alkalmas eljárásoknak megfelelően hajtjuk végre.
A (XII) általános képletű vegyületben Rs csoport vagy gyök, amely cianocsoporttá alakítható lehet például hidrogénatom, észterré alakított hidroxilcsoport, halogénatom, különösen klóratom, brómatom vagy jódatom, vagy szulfonilcsoport, például p-toluol-szulfonil-csoport, benzolszulfonil-csoport vagy meziloxi-csoport, funkciós csoporttá alakított karboxilcsoport, karboxilcsoport, szulfocsoport, amínocsoport, például karbamoil-csoport, kis szénatomszámú alkil-karbamoil-csoport, például t-butil-karbamoil-csoport, vagy haloformil-csoport, például klór- vagy bróm-formil-csoport, formilcsoport, funkciós csoporttá alakított formilcsoport mint például hidroxi-imino-metil-csoport vagy halo-magnézium-csoport mint például jód-, bróm- vagy klór-magnézium-csoport
Az (D általános képletű [vagy (II)—(VI) általános képletű] vegyületeket a találmány szerinti eljárással az alábbi átalakítások végrehajtásával állíthatjuk elő:
A (XII) általános képletű vegyület, amelyben R5 jelentése hidrogénatom megfelelő (I) általános képletű nitrillé történő átalakítását például C. Friedel, F. M. Crafts és P, Karrer ismert eljárásával végezhetjük. A vegyületet klórciánnal (C1CN) vagy brómciánnal reagáltatjuk. Továbbá előállíthatjuk J. Houben és F. Fisher eljárása szerint a vegyületet például triklór-acetonitrillel reagáltatva. Előnyösen a szokásosan alkalmazott alumíniumklorid katalizátort alkalmazzuk a reakciókban és a felszabaduló hidrogénkloridot vagy hidrogénbtomidot a reakcióelegyből bázis, például előnyösen egy amin, mint példáid trietilamin vagy piridin hozzáadásával távolítjuk el.
A (XII) általános képletű vegyület, amelyben R3 jelentése halogénatom, például klóratom, brómatom vagy jódatom, a megfelelő (I) általános képletű nitrillé alakíthatjuk például cianid só, különösen nátriumcianid vagy káliumcianid vagy előnyösen réz(I) cinaid alkalmazásával. A reakcióban előnyösen alkalmazható oldószerek a piridin, kinolin, dimetilformamid, l-metiI-2-pirrolidinon és hexametil-foszfortriamid. A reakciót előnyösen magas hőmérsékleten, a reakcióelegy forráspont hőmérsékleten végezzük.
A (XII) általános képletű vegyület, amelyben Rs jelentése szulfonil-oxi-csoport például p-toluolszulfoniloxi-csoport, benzolszulfoniloxi-csoport vagy meziloxi-csoport, (I) általános képletű nitrillé történő átalakítását például alkálifém-cianiddal, előnyösen nátriumcianiddal vagy káliumcianiddal történő reakcióval végezzük. A reakciót előnyösen magas hőmérsékleten, például a reakcióelegy visszafolyás melletti forráshőmérsékleten végezzük.
A (ΧΠ) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rs jelentése amínocsoport (I) általános képletű nitrillé például az aminovegyületből fémnitrittel, előnyösen káliumnitrittel diazónium sót képezve, majd a diazónium sót ismert Sandmeyer reakcióban in situ például réz(I)cinaiddal vagy cianid komplexszel, előnyösen káliumréz(I)-ammóniumcianiddal, vagy frissen leválasztott fémrézpor és alkálifém cianid, például káliumcianid vagy nátriumcianid elegyével reagáltatva alakíthatjuk át.
A (ΧΠ) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rs jelentése karboxilcsoport az (I) általános képletű nitril vegyületté, például klór-szulfonil-izocianáttal, például dimetilformamidban reagáltatva, például R. Gráf, Angew. Chem. 80, (1968) eljárása szerint alakíthatjuk át
A (XII) általános képletű vegyület, amelyben R5 jelentése karboxilcsoport valamely reaktív származéka
HU 202 843 Β formája mint például karbamoil-csoport, kis szénatomszámú alkil-karbamoil-csoport, előnyösen t-butil-karbamoil-csoport, a megfelelő (I) általános nitrillé alakítható példáid erős dehidratáló szerrel, mint például foszforpentoxiddal, foszforilkloriddal, tionilkloriddal, foszgénnel vagy oxalilkloriddal reagáltatva. A dehidratáci© előnyösen alkalmas bázis jelenlétében hajtjuk végre. Alkalmas bázis például egy amin, például tercier amin, mint például egy tri- kis szénatomszámú alkil-amin, például trietil-amin, vagy etil-diizopropil-amin, vagy NN-di-kis szénatomszámú alkil-anilin, mint például Ν,Ν-dimetil-anilin, vagy egy ciklusos tercier amin, mint például N-kis szénatomszámú alkil-morfolin, például N-metil-morfolin, vagy például piridin típusú bázis mint például piridin vagy kinolin.
A (XII) általános képletű vegyületet, amelyben Rs jelentése formilcsoport (I) általános képletű nitrillé alakíthatjuk például a formilcsoport reaktív származékká, például hidroxi-imino-metil-csopoittá, majd ezt a csoportot dehidratáló szerrel cianocsoporttá alakítva. Alkalmas dehidratáló szer lehet valamely fent leírt szervetlen dehidratáló anyag, például foszforpentaklorid, vagy előnyösen egy szerves sav anhidridje, mint például kis szénatomszámú alkil-karbonsav anhidrid, például ecetsavanhidrid.
A formilcsoport hidroxi-imino-metil-csoporttá történő átalakítását a (XII) általános képletű vegyület, amelyben Rs jelentése formilcsoport például hidroxilamin savaddíciós sójával, előnyösen hidroklondjával történő reakciójával állíthatjuk elő.
A (XII) általános képletű vegyületet, amelyben R5 jelentése formilcsoport továbbá a megfelelő (I) általános képletű nitrillé alakíthatjuk például 0,N-bisz(triíluor-acetil)-hidroxilaminnal bázis jelenlétében, például piridin jelenlétében végrehajtott reakcióval, D. T. Mowry, Chem. Rév. 42,251 (1948) módszere szerint.
A (ΧΠ) általános képletű vegyületet, amelyben R? jelentése halo-magnézium-csoport, például jód-, brómvagy klór-magnézium-csoport a megfelelő (I) általános képletű nitrillé alakíthatjuk például a magnézium halogenidet megfelelő ciánhalogénnel vagy ©ciánnal reagáltatva. A „Grignard” vegyület, amelyben Rs jelentése halo-magnézium-csoport szokásos módon állítható elő a (XII) általános képletű vegyület, amelyben Rs jelentése halogénatom, például klóratom, brómatom vagy jódatom, magnéziummal száraz éterben történő reakciójával.
A találmány szerinti eljárással a fentiek szerinti módszerekkel előállított vegyületek más (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók a szakirodalomban ismert eljárásokkal, amelyeket az alábbiakban ismertetünk.
Az (I) általános képletű vegyületek, amelyek például aciloxi-csoport szubsztituenst, mint például kis szénatomszámú alkanoil-oxi-csoportot vagy aroil-oxi-csoportot tartalmaznak, átalakíthatok olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyek hidroxilcsoport szubsztituenst tartalmaznak. Az átalakítást hidrolízissel, például vizes savval, mint például sósavval, vagy vizes bázissal, mint például lítiumhidroxiddal vagy nátriumhidroxiddal végezhetjük.
Ezzel ellentétben az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek hidroxilcsoport szubsztituenst tartalmaznak, aciloxi-csoport mint például alkanoil-oxi-csoport vagy aroil-oxi-csoport szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amennyiben a megfelelő karbonsavval vagy ennek megfelelő reaktív származékával a szakirodalomban leírt acilezési (észterképzési) eljárásoknak megfelelően reagáltatjuk.
Az (I) általános képletú vegyületeket, amelyek étercsoporttá alakított hidroxilcsoporttal szubsztituáltak, és például kis szénatomszámú alkoxi-csoportot tartalmaznak a megfelelő (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók,amelyek hidroxilcsoport szubsztituenst tartalmaznak a szakirodalomban ismert eljárásokkal, például ásványi savval, mint például sósawal; vagy olyan vegyületek esetében amelyekben a kis szénatomszámú aíkoxi-csoport metoxi-csoport, előnyösen például b©tribromiddal diklórmetánban vagy lítium-difenilfoszfiddal illetve nátrium-difenilfoszfiddal tetrahidrofuránban reagáltatva alakíthatók, a kívánt hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté.
Az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rx és R2 jelentése hirdogénatom, azaz a (XI) általános képletű vegyületek, olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók, amelyekben Rí és R2 együttes jelentése kis szénatomszámú alkilidén-csoport, mono- vagy di-aril-kis szénatomszámú alkilidén-csoport a (XI) általános képletű vegyületek erős bázis, például lítium-diizopropil-amid jelenlétében aldehiddel vagy ketonnal történő reakciójával és kívánt esetben a kapott alkoholok dehidratáló szerrel mint például tionilkloriddal történő reagáltatásával.
Ezen túlmenően az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rt és R2 legalább egyikének jelentése hidrogénatom más, a fenti c) eljárásban leírt (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk.
Hacsak másképp nem jelölj lile a fenti reakciókat inért, előnyösen vízmentes oldószerben vagy oldószerkeverékben például egy karbonsav amidban, mint például formamidban, mint például dimetil-formamidban, valamely halogénezett szénhidrogénben, például diklórmetánban, vagy kloroformban, valamely ketonban, mint például acetonban egy ciklusos éleiben, például tetrahidroftirában, egy észterben, például etilacetátban, vagy egy sav nitrilben, például acetonitrilben, vagy ezek keverékében hajtjuk végre. A reakciókat kívánt esetben csökkentett vagy magas hőmérsékleten például körülbelül -50 *C és körülbelül +150 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük, inért gáz, például nitrogén atmoszférában és előnyösen atmoszférikus nyomáson hajtjuk végre.
A találmány tárgya továbbá bármely eljárás, amely a fenti eljárások változata, amelyben egy közbenső termék állítható elő, amelyet ezután mint kiindulási anyagot alkalmazunk és a többi lépéseket hajtjuk végre, vagy az eljárás bármely állapotban megszakított, vagy amelyben kiindulási anyagokat állítunk elő a reakciókörülmények alkalmazásával vagy amelyben a reakcióban szereplő anyagok sóik vagy optikailag aktív antipódjaik formájában alkalmazzuk a fenti eljárás reakci©L Minden esetben amikor lehetséges, a potenciálisan interferenciába lépő funkciós csoportok védőcsoporttal való ellátása után, mint ahogy ezt az alábbi példákban bemutatjuk, hajtjuk végre.
Előnyösen a reakciókban azokat a kiindulási anyagokat alkalmazzuk, amelyek a fentiekben előnyös vegyületként leírt termékeket szolgáltatják.
Az alkalmazott kiindulási anyagoktól és módszerektől függően az új vegyületek vagy egy lehetséges izomer
-611
HU 202 843 Β vagy ezek keverékének formájában keletkeznek, például vagy mint tiszta geometriai (cisz vagy transz) izomerek, vagy mint tiszta optikai izomerek (mint antipódok), vagy optikai izomerek keveréke, mint racemátok, vagy geometriai izomerek keveréke formájában nyerhetők ki.
Amennyiben egy fent leírt közbenső termék disztereomer keverékét nyeljük ki, ez ismert eljárásokkal, például frakcionált desztillációval, kristályosítással és/vagy kromatográfiás elválasztás segítségével az egyes racém vagy optikailag aktív izomerekre választható szét.
A racém termékek egy bázikus közbenső termékek optikai antipódjaikká rezolválhatók például ezek diasztereomer sóinak elválasztásával, mint például a dvagy l-(tartarát, dibenzol-tartarát, mandelát vagy kámforszulfonát)-sók frakcionált kristályosításával.
Bármely savas közbenső termék rezolválható például d- és l-(alfa,metil-benzil-amin, cinkonidin, cinkonin, kinin, effedrin, dehidro-abietilamin, brucin vagy sztrichnin)-sói formájában, minden olyan vegyület esetében, amely savas sót képező funkciós csoporttal rendelkezik.
Előnyösen a találmány szerinti vegyületek aktívabb antipódjait izoláljuk.
Végül a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket vagy szabad formában vagy sóik formájában nyerjük ki. Minden kapott bázist a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatunk, előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható sav vagy anioncserélő készítmény alkalmazásával, vagy a kapott sókat megfelelő szabad bázisokká alakíthatjuk például erősebb bázis, mint például fémvagy ammóniumhidroxid, vagy bármely bázikus só, például alkálifém hidroxid vagy karbonát, vagy kationcserélő készítmény alkalmazásával. Ezek vagy más sók, mint például pikrátok, alkalmazhatók a kapott bázisok tisztítására is; a bázisokat sóvá alakítjuk. Mivel a szabad formájú vegyület és ennek só formája igen közeli tulajdonságú, bármely vegyületet ilyen formában említve a megfelelő sót is beleértjük, mint olyant, amit megfelelő körülmények között a vegyületből nyerhetünk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, sóikat is beleértve, hithát formában, vagy a kristályosításhoz alkalmazott oldószerrel képzett szolvát formájában létezhetnek.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerészeti készítmények alkalmasak emésztőcsatornán át történő, mint például orális, vagy rektális, transzdermális, vagy parenterális alkalmazásra emlősök, az embert is beleértve, esetében, azzal jellemezve, hogy az (I) vagy (Π), (III), (IV), (V) vagy (VI) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója hatásos mennyiségét tartalmazzák önmagában vagy egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal keverve.
A találmány szerinti eljárással előállított farmakológiailag aktív vegyületek alkalmasak gyógyszerészeti formált alak előállítására, amely a vegyületek hatásos mennyiségét tartalmazza és emésztőrendszeren keresztüli, vagy parenterálisan alkalmazható, hordozóanyagokat és adalékanyagokat tartalmaz. Előnyös formált alakrác a tabletták és a. zselatin kapszulák, amelyek az aktív hatóanyagot és a hígítóanyagot, például laktózt, dextrózt, szukrózt, mannitolt, szorbitolt, cellulózt és/vagy glicint; b. kenőanyagokat, például szilíciumoxidot, talkumot, sztearinsavat, ennek magnézium vagy kálciumsóit és/vagy polietilénglikolt; a tabletták esetében továbbá c. kötőanyagokat, például magnézium-alumínium-szilikátot, keményítő pasztát, zselatint, tragakantot, metil-cellulózt, nátrium-kaiboxi-metil-cellulózt és/vagy polivinil-piiTolidont, és kívánt esetben d. dezintegrátokat, például keményítőket, agar-agart, algilsavat vagy ennek nátriumsóját, vagy habzó keverékeket; és/vagy e. például adszorbenseket, színezőanyagokat, ízesítő anyagokat és édesítőanyagokat tartalmaz. Az injektálható formált alakok előnyösen vizes izotóniás oldatok és szuszpenziók, a kúpok pedig előnyösen zsírsav emulziókból és szuszpenziókból készültek. A fenti formált alakok sterilizáltak lehetnek és/vagy segédanyagokat, például stabilizáló, tartósító, nedvesítő vagy emulzifikáló anyagokat tartalmazhatnak. Ezen túlmenően tartalmazhatnak oldást elősegítő anyagokat, az ozmózis nyomást szabályozó sókat és/vagy pufferanyagokat. A formált alakok továbbá tartalmazhatnak más terápiásán értékes anyagokat. A fenti formált alakokat a szokásos keverési, granulálási és bevonási eljárásokkal állíthatjuk elő és előnyösen körülbelül 1-50% aktív hatóanyagot tartalmaznak.
Az adagolt aktív hatóanyag mennyisége függ a melegvérű emlős fajtájától, a testsúlyától, a kortól és az adott betegség körülményeitől, valamint az adagolás módjától. Emlősök esetében az egységdózis általában körülbelül 50-70 kg esetében körülbelül 5-100 mg aktív hatóanyag.
Alkalmas formált alakok transzdermális adagolás esetében az aktív (I) vagy (II)—(VI) hatóanyag hatásos mennyiségét tartalmazzák hordozóanyaggal keverve.
Előnyös hordozóanyagok például az abszorbeálható gyógyszerészetileg elfogadható oldószerek, amelyek segítik a bőrön keresztüli áthaladást. Jellemzően a transzdermális formált alakok sebpólya alakúak, amelyek egy ágyat tartalmaznak (egy tartályt, amely a hatóanyagot tartalmazza), kívánt esetben hordozóanyaggal együtt, és kívánt esetben sebességszabályozó anyagot, amely a hatóanyag előre meghatározott mértékben szabályozott kibocsátását és átadását biztosítja egy hosszabb idő alatt a bőr számára valamint a pólya bőrön való tartásához szükséges kiegészítőket tartalmaznak.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk A hőmérséklet értékeket *C-ban adjuk meg. Amennyiben másképp nem jelöljük, valamennyi bepárlást csökkentett nyomáson hajtjuk végre, amely előnyösen körülbelül 20-130 mbar. A végtermékek, közbenső termékek és kiindulási anyagok szerkezetét analitikai eljárásokkal, például mikroanalízissel és spektroszkópiai jellemzőkkel (például MS, IR és NMR spektrumokkal) bizonyítottuk. Az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk: HCl = sósav; THF=tetrahidrofurán; DMF = dimetilformamid.
1. példa
a) 86,6 g alfa-bróm-4-tolunitril 1000 ml diklórmetánban készült oldatát elegyítjük 68,0 imidazollal. Az elegyet 15 óráig szobahőmérsékleten keveijük, majd 1000 ml vízzel hígítjuk. A nem oldódott anyagot leszűrjük és az elválasztott szerves fázist ismételten 5 x 200 ml vízzel mossuk, hogy a felesleges imidazolt eltávolítsuk. Ezután az oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk. A nyers terméket az oldószer elpárologtatásával nyeljük ki az oldatból, majd hideg dietiléterrel való (200 ml) eldolgozással tisztítjuk. 4-/(l-Imidazolil)-metil/-benzo7
-713
HU 202 843 Β nitrilt kapunk, op.: 99-101 *C, sósavas sója op.: 142144 ’C.
Hasonló eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
b) 2-/(l-Imidazdil)-metil/-l-nafionitríl-hidnjdoríd, op.: 176-177 ’C;
c) 4-/(l-ImidazoIil)-metil/-l-naftonitril-hidroklorid, op.: 210-212’C (bomlik).
2. példa
a) 61,6 g kálium-t-butoxid 500 ml DMF-ban készült szuszpenzióját keverés közben -10 ’C-ra hűtjük (jegessós fürdővel), és 45,6 g 4-/(l-imidazolil)-metil/-benzonitril 250 ml DMF-ban készült oldatát adagoljuk hozzá, miközben az elegy hőmérsékletét 0 *C alatt tartjuk. A kapott oldatot 0,5 áráig 0 ’C-on keverjük, majd 38,3 g
4-fluor-benzonitril 100 ml DMF-ban készült oldatát adjuk hozzá, miközben a hőmérsékletet 5 ’C alatt tartjuk. 0,75 óra múlva a reakcióelegyet megfelelő mennyiségű 3 n sósav hozzáadásával 7 pH értékre semlegesítjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 500 ml vízzel hígítjuk és a nyersterméket 3 x 200 ml etilacetát segítségével extraháljuk. Az egyesített extraktumot ezután 3 x 150 ml 3 n sósavval extraháljuk, majd az extraktumot 100 ml etilacetáttal mossuk. Ezután az oldatot 6 n ammóniumhidroxid segítségével meglúgosítjuk (pH 8) és a termáiét 3 x 150 ml etilacetáttal extiaháljuk. Az egyesített extraktumokat magnéziumszulfáton megszárítjuk, aktív szénnel kezelve színtelenítjük, majd az oldatot bepároljuk. Olajos anyagként nyers 4-/alfa-(4-ciano-fenil)-(imidazolil)-metil/-benzonitrilt kapunk. Az anyagot 250 ml izopropanolban oldjuk, majd a meleg oldatot 14,4 g borostyánkősavval keverjük. Ezután 100 ml dietiléterrel hígítjuk és szobahőmérsékleten keverjük, miközben a hemiszukcinát só kiválik. A sót leszűrjük, kevés hideg izopropanoilal mossuk és levegőn megszárítjuk. 4-/alfa-(4-Ciano-fenil)-(l-imidazolil)-metil/-benzonitríl-hemiszukcinátsót kapunk, op.: 149-150 ’C. A hemifumarát só op-ja: 157— 158 ’C.
Hasonlóan állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
b) 4-/alfa-(2-Ciano-fenil)-(l-imidazolil)-metil/-benzonitril, IR/CN/2240 cm4, m/e 384; sósavas só (higroszkópos), op.: 90 ‘C (bomlik).
c) 4-[alfa-(4-/Trifluor-metíl/-fenil)-( 1 -imidazolil)-metil]-benzonitril. IR/CN/ 2232 cm4; m/e 327; sósavas só (higroszkópos), op.: 100 ’C (bomlik).
3. példa
20.2 g 4-(alfa-klór-4’-ciano-benzil)-benzonitril és
16,3 g imidazol 130 ml DMF-ben készült oldatát 2 óráig 160 ’C-on keverjük, majd a reakcióelegyet lehűtjük és 800 ml vízzel hígítjuk. Az elegyet 3 x 150 ml etilacetáttal extraháljuk, majd a további feldolgozást a 2. példa eljárása szerint végezzük. 4-/alfa-(4-Ciano-fenil)-(l-imidazolil)-metil/-benzonitril-szukcinátot kapunk, op.: 148-150 ’C.
Akiindulási anyag 4-(alfa-klór-4’-ciano-benzil)-benzonitrilt az alábbi eljárás szerint állítjuk elő:
37.3 g N-t-butil-4-bróm-benzamid 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát nitrogén atmoszférában keverve -60 ’C-ra hűtjük. Ezután 125 ml (2,4 m hexános oldat, 0,300 mól) butillítium oldatot adunk hozzá 40 perc alatt, majd a kapott szuszpenziót további 40percig -60 ’C-on keverjük. A hőmérséklet-60 C-on való tartása közben 5,3 g etilformiát 50 mi vízmentes
THF-ban készült oldatát csepegtetjük 10 perc alatt az elegyhez, majd a keverést további 2 óráig -60 ’C-on folytatjuk. A reakciót 200 ml telített vizes ammóniumklorid oldat hozzáadásával leállítjuk, majd a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 200 ml dietilétert adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk és az éteres oldatot 2 x 100 ml vízzel, majd 100 ml telített sóoldattal mossuk és magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 150 ml dietiléterrel eldolgozzuk. Bisz(4-N-t-butil-karbamoil-fenil)-metanolt kapunk, op.: 200-202 ’C.
17,6 g bisz-/4-(N-t-butil-karbamoil)-fenil/-metanolt 140 ml tioniiklorídban szuszpendálunk és a keveréket 6 óráig visszafolyatás mellett keverés közben forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 100 ml toluolban oldjuk, majd ismét elpárologlatjuk az oldószert Ezt az eljárást még egyszer megismételjük és
4-(alfa-klór-4’-ciano-benzil)-benzonitrilt kapunk olajos anyagként, amelyet közvetlenül tovább felhasználunk; NMR/CH metil/ 3,85 ppm.
4. példa
9,4 g imidazol és 11,6 4-/alfa-klór-4’-ciano-benzil/-benzonitril jól elkevert elegyét 15 óráig olajfürdőn 110-120 ’C hőmérsékletre melegítjük. Ezután a reakcióelegyet 200 ml vízzel hígítjuk, majd 3 x 75 ml etilacetáttal extraháljuk. A feldolgozás további részét a 2. példa eljárása szerint végezzük és 4-/alfa-(4-ciano-fenil)-(l-imidazolil)-metil/-benzonitrilt kapunk. A nyersterméket ekvivalens mennyiségű fumársawal reagáltatjuk meleg izopropanolban és 4-/alfa-(4-ciano-fenil)-(l-imidazolil)-metil/-benzonitril-hemifumarátot kapunk, op.: 156-157 ’C.
5. példa
A korábbi 3. és 4. példák eljárása szerint a megfelelő kiindulási anyagokból az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) 2-[alfa-/4-bróm-fenil/-(l-imidazolil)-metil]-benzonitril, m/e 337;
b) 4-[alfa-/4-Úór-fenil/-(l -imidazolil)-metil]-benzonitril, m/e 293; hidroklorid só, op.: 90 (bomlik);
c) 4-[alfa-/4-metoxi-fenii/-(l-imidazolil)-metil]-benzonitrU, IR/CN/ 2235 cm4, m/e 289; sósavas só (higroszkópos), op.: 90’ (bomlik);
d) 4- [alfa-/2-metoxi-fenil/-( 1 -imidazolil)-metil] -benzonitril, IR/CN/ 2234 cm4, m/e 289, sósavas só (higroszkópos), op.: 95’ (bomlik);
e) 4-[alfa-/3-piridil/-(l-imidazolil)-mctil]-benzonitril, IR/CN/ 2237 cm4, m/e 260, dihidroklorid só (higroszkópos), op.: 150°;
f) 4- [alfa-/2-tienil/-( 1 -imidazolil)-metil]-benzonitril, IR/CN/2237 cm-1; m/e 265; sósavas só, op.: 65’ (bomlik);
g) 4-[alfa-/3-tienil/-(l-imidazolil)-metil]-benzonitril, IR/CN/ 2240 cm*1, m/e 265; sósavas só, op.: 70* (bomlik);
h) 4-[alfa-fenil-(l-imidazolil)-metil]-benzonitril; m/e 259, sósavas só (higroszkópos): op.: 90’ (bomlik);
i) 4- [alfa-/4-tolil/-( 1 -imidazolil)-metil]-benzonitril, m/e 273; sósavas só (higroszkópos), op.: 90’ (bomlik);
j) 3-[alfa-fenil-(l-imidazolil)-metil]-benzonitril,; m/e 259, sósavas só (higroszkópos), op.: 80’ (bomlik).
A b) vegyület kiindulási anyagát az alábbi eljárás szerint állítjuk elő:
-815
HU 202 843 Β ml (2,4 mólos, 0,048 mól) hexános butillítium oldatot csepegtetünk, nitrogén atmoszférában 6,1 g (0,024 mól) N-t-butil-4-bróm-benzamid 100 ml THFban készült oldatához, miközben a hőmérsékletet -60 *C-on tartjuk. Ezután 5,1 g (0,036 mól) 4-klór-benzaldehid 50 ml THF-ban készült oldatát csepegtetjük az elegyhez.
A reakcióelegyet 2 óráig -60 ’C-on keverjük, majd a reakciót 30 ml telített vizes ammóniumklorid oldat és 100 ml éter hozzáadásával leállítjuk. Az éteres réteget elválasztjuk és 3 x 30 ml vizes nátriumszulfit oldattal, majd telített sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. [4-Klór-fenil]-/l-(N-t-butil-karbamoil)-fenil/-metanolt kapunk olajos anyagként. NMR (CH metin) 4,30 ppm. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
Hasonló eljárással az alábbi karbinolokat állítottuk elő a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával: fenil-/4’-(N-t-butil-karbamoil)-fenil/-metanol, NMR/CH metin/ 4,37 ppm;
/4-metoxi-fenil/74’-(t-butil-karbamoil)-fenil/-metanol, NMR/CH metin/ 4,23 ppm; /2-metoxi-fenil/-/4’-(N-t-butil-karbamoil)-fenil/-metanol, NMR/CH metin/4,00 ppm; /4-metil-fenil/-/4’-(N-t-butil-kart)amoil)-fenil/-metanol, NMR/CH metin/ 4,23 ppm; /3-pmdiV-/4’-(N-t-butil-karbamoil)-fenil/-metanol, NMR/CH metin/ 4,20 ppm; /2-tienil/-/4’-(N-t-butil-karhamoil)-fenil/-metanol, NMR/CH metin/ 3,98 ppm; /3-tienil/-/4’-(N-t-butil-karbamoil)-fenil/-metanol, NMR/CH metin/4,05 ppm;
3-/alfa-hidroxi-benziI/-benzonitril, NMR/CH metin/ 4,20 ppm.
A fenti karbinoloknak megfelelő, alkalmas ciano-fenil-csoporttal szubsztituált klorídokat tionilkloriddal történő reagáltatással a 3. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő.
6. példa g 4-[alfa-/4-ciano-fenil/-(l-imidazolil)-metil]-benzonitril 20 ml DMF-han készült oldatát jeges fürdővel hűtött, kevert kálium-t-butoxid 20 ml DMF-ban készült oldatához csepegtetjük. Az elegyet 30 percig 0-5 ’C-on keverjük, majd 10 perc alatt, 3,5 g metiljodid 10 ml DMF-ban készült oldatát adagoljuk hozzá. A reakcióelegyet további 15 percig 0-5 ’C-on keverjük, majd 200 ml vízzel hígítjuk és 3 x 60 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldatot 50 ml vízzel mossuk, majd 3 x 30 ml 3n sósavval extraháljuk. Az extraktumokat vizes nátríumhidroxiddal 8 pH értékre lúgosítjuk és a termáeet 2 x 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott szilárd terméket izopropanolból átkristályosítjuk a 4-[alfa-/4-ciano-fenil/-alfa-metíI-(l-imidazolil)-metil/-benzonitrilt kapunk, op.: 184186’C.
7. példa
a) 33 g 4-[alfa-/4-metoxi-fenil/-(l-imÍdazolil)-metil/-benzonitril 50 ml diklórmetánban készült hideg oldatához 11,7 g bórtribromid 50 ml diklórmetánban készült oldatát csepegtetjük 30 perc alatt. A reakciót 15 percig szobahőmérsékleten hagyjuk előrehaladni, majd az elegyet 100 ml vízbe öntjük. A pH értéket szilárd nátríumhidrogénkarbonát hozzáadásával 7 értékre állítjuk be, majd a rétegeket elválasztjuk. A szerves oldatot vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradék nyersterméket etiléterrel eldolgozzuk és
4-[alfa-/4-hidroxi-fenil/-(l-imidazolil)-metil/-benzonitrilt kapunk, op.: 196-198 ’C.
b) 4-[alfa-/2-hidroxi-fenil/-(l-imidazolil)-metil/-benz onitrílt, op.: 230-235’ (bomlik), állítunk elő hasonló eljárással;
c) 4-[alfa-/4-hidroxi-benzil/-(l-imidazolil)-metil/-ben zonitrilt, op: 238-240*, állítunk elő hasonló eljárással.
8. példa
2,1 g 2-[alfa-/4-bróm-feniI/-(l-imidazoliI)-metiI/-benzonitril és 10 ml hidrazin-hidrát 60 ml 95%-os etanolban készült elegyét 0,5 g 10% palládium tartalmú aktív szénre felvitt palládium katalizátorral elegyítjük, majd a reakcióelegyet 2,5 óráig visszafolyatás mellett forralás közben keverjük. A katalizátort leszűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott olajos maradékot 3n sósavban (20 ml) oldjuk és az oldatot 10 ml etilacetáttal extraháljuk. Ezután a vizes oldatot vizes nátríumhidroxiddal 7 pH értékűre állítjuk be és 3 x 10 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket szilikagélen gyorskromatográiia segítségével tisztítjuk. Az eluálást etilacetáttal végezzük a 2-[alfa-fenil-(l-imidazolil)-metil]-benzonitrilt kapunk. IR/CN/: 2240 cm-1, sósavas só, bomlás közben olvad.
9. példa
19,6 alfa-bróm-4-tolunitril és 1,2,4-triazol (305 g) 250 ml kloroformban készült elegyét, valamint 50 ml acetonitrilt 15 óráig keverés közben visszafolyatás mellett forralunk. Az oldatot ezután lehűtjük, 200 ml 3%-os vizes nátríumhidrogénkarbonát oldattal mossuk, majd a szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen (300 g) kloroform/izopropanol (10:1) eluens alkalmazásával kromatografáljuk. 4-((1-/13,4-triazoiív)-metiljbenzonitrilt kapunk, amely sósavas sót képez (op.: 200-205’), amikor az etilacetátos oldatát éteres sósavval kezeljük.
A szilikagél oszlop további eluciója során kloroform/izopropanol (3 :2) eluenst alkalmazva 4-((1-/l,3,4-triazolil/)-metil]-benzonitrilt kapunk, amely sósavas sót képez, op.: 236-238.
10. példa
11,0 g alfa-bróm-4-tolunitril, 8,6 g l-(dimetil-karbamoil)-4-metil-imidazol és 8,4 g nátriumjodid 75 ml acetonitrilben készült elegyét keverés közben 15 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet 0 ’Cra hűtjük (jeges fürdővel) és 15 percig ammóniagázt buborékoltatunk át rajta. Az illékony alkotórészeket elpárologtatjuk és a maradékot 150 ml víz és 150 ml etilacetát között megosztjuk. A szerves oldatot 2 x 50 ml vízzel mossuk, majd 3n sósavval extraháljuk. Az egyesített savas extraktumot 6n nátríumhidroxiddal 9 pH-ra lúgosítjuk és a terméket 3 x 60 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Nyers 4-((1-/5metil-imidazolil/)-metil]-benzonitrílt kapunk, amely só9
-917
HU 202 843 Β savas sót képez (op.: 203-205*), amikor acetonos oldatát éteres sósavval reagáltatjuk.
Akiindulási anyagot az alábbi eljárás szerinti állítjuk elő:
16,4 g 4-meül-imidazol, 30 g Ν,Ν-dimetil-karbamoil-klorid és 30 g trietilamin 120 ml acetonitrilben készült elegyét 20 óráig keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk. Hűtés közben a reakcióelegyet 1000 ml dietiléterrel hígítjuk, majd leszűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot vákuumdesztillációval tisztítjuk. Folyadék l-(dimetil-karbamoil)-4-metil-imidazolt kapunk, fp.: 104-106*, 0,47 mbar nyomáson.
11. példa
a) 5,6 g diizopropil-amin 100 ml THF-ban készült -20’os oldatához nitrogén atmoszférában 25 ml (2,1 mólos, hexános oldat, 0,0525 mól) butillítium oldatot csepegtetünk. A kapott hideg oldatot -50’-on 9,15 g 4-[(l-imidazolil)-metil]-benzonitril 250 ml THF-ban készült oldatához csepegtetjük, majd az elegyet további 30 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyet 30 percig -70’-ra hűtjük, majd 10 óráig külső hűtés nélkül keverjük. A reakciót 300 ml víz hozzáadással leállítjuk, az elegyet 3 x 100 ml dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumot 3 n sósavval (3 x 60 ml) extraháljuk és a savas extraktumot 6n nátriumhidroxiddal 9 pH-ra lúgosítjuk. A nyersterméket 3 x 60 ml etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. 4-[l-(l-Imidazolil)-etil]-benzonitrilt kapunk. A nyersterméket acetonban oldjuk és az oldatot éteres sósavval reagáltatjuk, sósavas sót kapunk, op.: 184-186’.
Hasonló eljárással az alábbi anyagokat állítjuk elő:
b) 4- [2-( 1 -Imidazolil)-2-propil]-benzonitril-hidroklorid,op.: 219-221’;
c) 4 - [alfa-buti l-( 1 -imidazolil)-metil] -benzonitril-oxalát, op.: 73-75’;
d) 4-[alfa-izoporpil-(l-imidazolil)-metil]-benzonitril, op.: 94-95’;
e) 4-[alfa-benzil-(l-imidazolil)-metil]-benzonitril-hidroklorid, op: 221-223’;
f) 4-[alfa-/4-ciano-benzil/-(l-imidazolil)-metil]-benzonitril, op.: 199-20Γ.
12. példa
A 11. példa eljárása szerint előállítjuk 10,0 g 4-/(1-imidazolü)-metil/-benzonitril lítium sóját 250 ml THFban. Az oldatot -6O’-ra hűtjük és 10,0 g (előzetesen 15 óráig vákuumban, 60*-on szárított) szilárd paraformaldehidet adunk hozzá egy részletben. A reakcióelegyet 1 óráig -60’-on, majd hűtés nélkül további 15 óráig keverjük. Ezután a reakciót 200 ml víz hozzáadással leállítjuk, majd az elegyet all. példa eljárása szerint feldolgozzuk. 4-/alfa-(hidroxi-metil)-( 1 -imidazolil)-metil/-benzonitril és 4-/alfa-metilén-(l-imidazolil)-metil/-benzonitril keveréket kapunk, amelyet szilikagélen (250 g) diklór-metán/izopropanol (19:1) eluens alkalmazásával kromatogiáfia segítségével szétválasztunk. 4-/alfa-Metilén-(l-imidazolil)-metil/-benzonitrilt kapunk, amely acetonos oldatát sósavas éterrel kezelve, sósavas sót képez, op.: 195-197’.
13. példa
a) Racém 4-/l-(l-imidazolil)-etil/-benzonitrilt (3,5 g) oldunk 50 ml meleg acetonban és 1,2 g 1-borkősav
300 ml meleg acetonban készült oldatához adjuk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a borkősavas sót leszűrjük. A szilárd anyagot vízmentes etanolból négyszer átkristályosítjuk és a kapott terméket vízben oldva a vizes oldatot híg nátriumhidroxiddal 9 pH-ra lúgosítva szabad bázissá alakítjuk és (-)4-/l-(l-imidazolil)-etil/-benzonitrilt kapunk, amelynek optikai forgatása [a] d = 4,94*. b) (+)-4-/1-(l-imidazolil)-etil/-benzonitrilt állítunk elő hasonló eljárással d-borostánkősavat alkalmazva; optikai forgatóképesség [a] ő = +4,89’.
Mindegyik enantiomer sósavas sót képez (op.: 19019Γ), amennyiben acetonos oldatukat éteres sósavval reagáltatjuk.
14. példa
4-[-(l-Imidazolil)-4-klór-butil]-benzonitril (2,50 g) THF-ban készült oldatához O’-on (jeges fürdő) 1,10 g kálium-t-butoxid 50 ml THF-ban készült oldatát csepegtetjük, majd az elegyet 30 percig O’-on keveijük. Ezután a reakcióelegyet 3 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml víz hozzáadásával a reakciót leállítjuk. Az elegyet 100 ml etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot 3n sósavval (3 x 30 ml) extraháljuk és az egyesített savas oldatokat 6n nátriumhidroxid segítségével meglúgosítjuk. A nyersterméket 3 x 30 ml etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. l-(4-Ciano-fenil)-l-(l-imidazolil)-ciklopentánt kapunk olajos termékként. A vegyületet acetonban oldjuk és éteres sósavoldattal reagáltatjuk. Sósavas sót kapunk, op.: 217-219’.
A kiindulási anyag 4-[l-(l-imidazolil)-4-kl6r-butil]-benzonitrilt az alábbi eljárás szerint állítjuk elő;
All. példa eljárása szerint 100 ml THF-ban 3,7 g 4-[l-(l-imidazolil-metil]-benzonitril lítium sóját állítjuk elő -50 ’C-on. A hideg oldatot 8,7 g l-klór-4-jód-bután 60 ml THF-ban készült oldatához csepegtetjük -60’-on. A reakcióelegyet 2 óráig -60‘-on keverjük, majd 150 ml víz hozzáadásával a reakciót leállítjuk. A terméket all. példa eljárása szerint extraháljuk és a klór-butil-közbenső terméket olajos anyagként kapjuk. A metin-CH (triplett) 4,77 ppm értéknél jelentkezik az NMR spektrumban. Az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
75. példa óra alatt O’-on (jeges fürdő) 4,5 g kálium-t-butoxid 125 ml THF-ban készült oldatát csepegtetjük 3,66 g 4-/(1 -imidazolil)-metil/-benzonitril és 3,50 g α,α-diklór-o-xilol 100 ml THF-ban készült oldatához. A reakcióelegyet 1 óráig külső hűtés nélkül keverjük, majd a reakciót 200 ml víz hozzáadásával leállítjuk. Az elegyet 150 ml etilacetáttal extraháljuk, a szerves extraktumot 3 x 80 ml 3n sósavval extraháljuk és a savas extraktumot 6n nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk. A lúgos elegyet 3 x 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert bepároljuk. A kapott anyagot szilikagélen (100 g), etilacetát eluens alkalmazásával kromatografáljuk. 2-(4-cianofenil)-2-(l-imidazolil)-indánt kapunk, amelyet izopropanolból átkristályosítunk, op.: 150-152’.
16. példa
a) A 11. példa eljárása szerint 3,7 g 4-/(1-imidazolil)-metil/-benzonitril lítiumsóját állítjuk elő -50’-on
-1019
HU 202 843 Β
100 ml THF-ban. A hideg oldatot 6,5 g difenil-szulfid 100 ml THF-ban készült -50*-os oldatóhoz csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 óráig keveijük, majd a reakciót 150 ml víz hozzáadásával leállítjuk. A reakcióelegyet a
11. példa eljárása szerint feldolgozzuk és 4-[alfa-(fenil-tio)-(l-imidazolil)-metil]-benzonilrilt kapunk olajos anyagként A vegyület éteres oldatát éteres sósavval reagáltatva sósavas sót képez, op.: 159-160*. b) 4-[alfa-(metil-tio)-(l-imidazolil)-metil/-benzonitril-hidrokloridot állítunk elő hasonló eljárással, op.: 137140*.
17. példa
10,2 g 2,2-bisz(4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-l-(l-imidazolil)-l-(4-ciano-fenil)-etánt oldunk 25 ml tionilkloridban és az oldatot 36 óláig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen (250 g), etilacetát eluens alkalmazásával kromatografáljuk. Kristályos 2,2-bisz(4-metoxi-fenil)-1 -(1 -imidazolil)-1 -(4-ciano-fenil)-etilént kapunk.
A vegyületet izopropanolból átkristólyosítjuk, op.: 174176*.
Akiindulási anyagot az alábbi eljárás szerint állítjuk elő:
A 11. példa eljárása szerint 5,5 g 4-(/l-imidazolil/metil)-benzonitril lítium sót állítunk elő 200 ml THFban. Ezt a hideg oldatot 7,5 g 4,4’-dimetoxi-benzofenon 100 ml THF-ban készült -60’-os oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 4 óráig -60*-on keverjük, majd a reakciót 0,5 ml ecetsav és 200 ml víz becsepegtetésével leállítjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd 200 ml éterrel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk és 3 x 50 ml vízzel mossuk. Ezután magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot7szilikagélen (200 g), etilacetát eluens alkalmazásával kromatografáljuk. 2,2-bisz(4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-1 -(1 -imidazolil)- l-(4-ciano-fenil)-etánt kapunk, habos anyagként (NMR/CH metin/ 4,15 ppm).
18. példa
A 7. példa eljárása szerint 2,2-bisz-(4-metoxi-fenil)-1 -(1 -imidazolil)-1 -(4-ciano-fenil)-etilént bórtribromiddal reagáltatva 2,2-bÍsz-(4-hidroxi-fenil)-l-(l-imidazolil)-l-l(4-ciano-fenil)-ctilén hidrobromidot kapunk, op.: 178’ (bomlik).
19. példa
a) 13,25 g 4-[alfa-klór-(3-piridil)-metil]-benzonitril-hidroklorid 110 ml ecetsav és 5 ml víz elegyében készült oldatához 15 perc alatt, kis részletekben 23 g cinkport adagolunk. A reakcióelegyet 3 óráig szobahőmérsékleten keveijük, majd Celit szűrési segédanyagon leszűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot 250 ml éterben oldjuk, majd 3 x 100 ml 3n nátriumhidroxiddal mossuk. Az oldatot ezután telített sóoldattal mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk és nyers 4-[(3-piridil)-metil]-benzonitrilt kapunk. A tennék etilacetátos oldatát éteres sósavval reagáltatva sósavas sót képez, op.: 155-157’.
Akiindulási anyagot (3-piridil)-(4’-/N-t-butil-karbamoil/-fenil)-metanolból tionilkloriddal a 3. példa eljárása szerint állítjuk elő.
Hasonló eljárással állítjuk elő az alábbi anyagokat:
b) 4-[alfa-(3-piridil)-(3’-piridil)-metil]-benzonitril, op: 125-127’,
c) 4-[alfa-(4-piridil)-(3’-piridil)-metil]-benzonitriloxalát, op: 172-174’
20. példa
a) 4-[(l-/l,2,4-Triazolil/)-metil]-benzonitrilt kálium-t-butoxiddal és 4-fluor-benzonitrillel reagáltatunk a 2. példa eljárása szerint és 4-[alfa-/4-ciano-fenil/-(l-/l,2,4-triazolil/)-metil]-benzonitrilt kapunk, op.: 181-183’.
b) 4-((1-/1,3,4-Triazolil/)-metil]-benzonitrilt hasonlóan reagáltatunk 4-fluor-benzonitrillel és 4-[alfa-/4-ciano-fenil/-(l-/l,3,4-triazolil/)-metil]-benzonitrilt állítunk elő, op.: 239-243’.
21. példa
4-/(3-Piridil)-metil/-benzonitrilt reagáltatunk kálium-t-butoxiddal és 4-fluor-benzonitrillel a 2. példa eljárása szerint és 4-[alfa-/4-ciano-fenil/-(3-piridil)-metil]benzonitril-hidrokloridot állítunk elő, op.: 120-125’ (bomlik).
22. példa
Nitrogén atmoszférában 48,0 1 acetonhoz 4,326 kg káliumkarbonátot, 0,26 kg káliumjodidot, 32 kg imidazolt és 4,745 kg alfa-klór-4-tolunitrilt adunk. Az elegyet 26 óráig 45*-on nitrogén atmoszférában keverjük, majd lehűtjük, leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 401 diklórmetónban oldjuk, 401 vízzel, majd 2 x 10 1 vízzel mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers terméket 2 óráig 6,41 éterrel keverjük. A szilárd anyagot leszűrjük, 9 1 éterrel mossuk, majd
26,7 mbar nyomáson 40’-on 17 óráig szárítjuk. Az 1. példában előállítou4-/(l-imidazolil)-metil/-benzonitrilt kapunk.
23. példa
1 DMF-ba, amelyet előzetesen -10*-ra hűtünk, 500 g-os részletekben, a hőmérséklet -4* alatt való tartósával, 4,44 kg kálium-t-butoxidot adagolunk. Az oldatot -8’-ra hűtjük és 3,3 óra alatt 3,3 kg 4-/(l-imidazolil)metil/-benzonitril 12,51 DMF-ban készült oldatát adjuk hozzá. A beadagolás sebességét úgy állítjuk be, hogy a reakcióelegy hőmérséklete -7’ ± 2’ legyen.
Az elegyet -11 ’-ra hűtve 45 percig keverjük, majd 3 ,5 óra alatt 2,18 kg 4-fluor-benzonitril 51 DMF-ban készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegy hőmérsékletét a beadagolás során 3* ± 4*-on tartjuk. 12,5 óra múlva a reakcióelegy pH értékét 3,01 tömény sósavval 7 értékre állítjuk be. Az elegyet további 20 percig keveijük, majd éjszakán át állni hagyjuk. Az oldószert 7 óra alatt 10,7 mbar nyomáson elpárologtatjuk és a maradék olajat 25 1 diklórmetán és 351 víz között megosztjuk. A rétegeket elválasztjuk a vizes fázist 7 1 diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat egyszer 101 vízzel, majd kétszer 1,1 1 3n sósavval mossuk. Az egyesített savas fázisokat 71 diklórmetánnal mossuk, majd 10 kg jég és 201 diklórmetán elegyére öntjük. Az oldatot keverés közben 2,8 1 tömény nátríumhidroxid oldattal 11 pH-ra lúgosítjuk. A vizes fázist elválasztjuk és 5 1 diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat 101 vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, leszűijUk és az oldószert 10,7 mbar nyomáson, 45’-on elpárologtatjuk. Olajos 4-[alfa-/4-ciano-fenil/-( 1 -imidazolil)-metil]-benzonitrilt kapunk.
IR/CH2Cl2/2240cm1.
-1121
HU 202 843 Β
9,23 kg fenti bázist oldunk 19,11 izopropanolban és az oldatot aktív szénnel kezeljük 15 percig, majd 1,84 kg borostyánkősav 31,4 1 50’-os izopropanolban készült kevert oldatába szűrjük. Az oldatot 14 óráig 50’-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A kivált kristályos anyagot leszűrjük, 81 izopropanollal és 51 éterrel mossuk, majd 26,7 mbar nyomáson, 90’-on 28 (káig szárítjuk. 4-[alfa-/4-ciano-fenil/-(l-imidazolil)-metil]-benzonitril hemiszukcinát sót kapunk, op.: 149-150’.
Izopropanol/éter oldószerelegyből való átkristályosítás után az olvadáspont 151-152*.
24. példa
000 db tabletta előállítása, amelyek mindegyike 5 mg aktív hatóanyagot tartalmaz:
Anyagösszetétel:
4-[alfa-/4-ciano-fenil/-(l-imidazolil)-metil]-benzonitril-hemisziikcinát 50.00 g laktóz 2535.00 g búzakeményítő 125.00 g polietilén-glikol 6,000 150.00 g magnézium-sztearát 40.00 g tisztított víz elegendő mennyiség
Valamennyi poralkotót 0,6 mm nyílású szitán bocsátjuk keresztül. A hatóanyagot, a laktózt, a magnézium-sztearátot és a keményítő mennyiségének felét alkalmas keverőben elkeverjük, A keményítő mennyiségének másik felét 65 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót a polietilén-glikol 260 ml vízben készült forrásban lévő oldatához adjuk. A képződött pasztát a porhoz adjuk, amelyet szükség esetén további mennyiségű vízzel granulálunk. A granulátumot egy éjszakán át 35’-on szárítjuk, 1,2 mm nyílású szitán töljük és konkáv osztott felső nyomó alkalmazásával tablettává préseljük.
Azonos eljárással eltérő, fenti találmány szerinti vegyületeket tartalmazó tablettákat állítunk elő.
25. példa
1.000 db kapszula előállítása, amelyek mindegyike 10 mg aktív hatóanyagot tartalmaz:
Alkotórészek:
4-[alfa-/3-piridil/-(l-imidazolil)-metil]-benzonitril dihidroklorid 10 g laktóz 207.0 g módosított keményítő 80.0 g magnézium-sztearát 3.0 g
Eljárás:
Valamennyi prokomponenst 0,6 mm nyílású szitán átszitáljuk. Ezután a hatóanyagot alkalmas keverőbe helyezzük és először a magnézium-sztearáttal, majd a laktózzal és a keményítővel homogénre keverjük. 2. számú kemény zselatinkapszulákba 300 mg fenti elegyet töltünk kapszulatöltő gép segítségével.
Azonos eljárással más, a találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó kapszulákat állítunk elő.
26. példa
Az 5.e. példában előállított 4-[alfa-/3-piridil/-(l-imidazolil)-metil/-benzonitril (2,60 g, 10 mmól) 100 ml etanolban készült oldatához keverés és jeges fürdővel való hűtés közben 10 ml 2n kénsavat adunk. Azonnal kristályos anyag válik ki, amelyet leszűrünk, etanollal mosunk, majd nagyvákuumban szárítunk. 4-[alfa-/3-piridil/-(l-imidazolil)-metil-benzonitril szulfátot kapunk, op.: 238-240*.
27. példa
4-[a (3-Piridil)-l-imidazolil-metil]-benzonitril
1,20 g 4-[a-(3-pindil)-l-imidazolil-metil]-benzamid és 1,0 ml foszforoxi-klorid 30 ml kloroformmal készített oldatát 15 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd hűtjük, és toluollal bepároljuk. A visszamaradt olajat metilén-kloridban oldjuk, O’C hőmérsékletre hűtjük, és 30 ml jéghideg, 50%-os ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. Szűrés után (20 g szilikagélen) a szabad, cím szerinti terméket nyerjük, melyet 10 ml etanolban oldunk, és 2 mólos kénsavval kezelve 1:1 szulfálsójává alakítunk, melynek olvadáspontja: 238-240 ’C.
a) A kiindulási anyagot a 3. és 4. példák szerint állítjuk elő, 2,4 g imidazolbólés2,8g4-[a-klór-a-(3-piridil)-metil] -benzamidból.
b) 4-[a-klór-a-(3-piridil-metil] -benzamid:
1,38 g 4-[a-hidroxi-a-(3-piridil)-metil]-benzamid és 0,5 ml tionil-klorid 20 ml metilén-kloriddal készített oldatát 15 percen át visszafolyatás közben forraljuk, majd hűtjük és toluollal bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és hideg, 0,ln nátrium-klorid-oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk, így a szabad, cím szerinti vegyűletet kapjuk. IR(CO): 1640 cm1
28. példa
4-[a-(4-Ciano-fenil)-l-imidazolil-metil]-benzonitril
1,9 g 4-[a-(4-amino-fenil)-l-imidazolil-metil]-benzonitril 4 ml tömény sósav és 10 ml víz elegyével készített oldatát jégfürdőn hűtjük, és lassan 0,78 g nátrium-nitrit 2 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá. A kapott oldatot csepegtetőtölcséren keresztül 3 g réz(I)-cianid 10 ml vízzel készített, jéggel hűtött oldatához adjuk, miközben a hőmérsékletet 30-40 ’C-on tartjuk. A kapott elegyet 1 órán át gőzfürdőn melegítjük, majd lehűtjük és pH-értékét 9-re állítjuk. A szerves extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk, és a maradékot szilikagélen, etil-acetáttal kromatografálva a cím szerinti vegyűletet kapjuk. Ezt fumársavval kezelve a hemifumarát-sót kapjuk, op.: 157— 158 ’C.
a) 4-[a-(4-nitro-fenil)-l-imidazolil-metil]-benzonitril
1,8 g N-(4-nitro-benzil)-imidazol és 1,2 g 4-fluor-benzonitril 75 ml tetrahidro-furánnal készített oldatát -78 ’C hőmérsékleten 10,1 mmól lítium-diizopropil-amiddal kezeljük. Az elegyet 30 percen át -78 'C-on tartjuk, majd 20 ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, bepároljuk és szilikagélen kromatografáljuk, így a cím szerinti szabad terméket kapjuk.
IR (CN): 2230 cm1.
b) 4-[a-(4-amino-fenil)-l-imidazolil-metil]-benzonitril
2,5 g 4-[a-(4-nitro-fenil)-l-imidazolil-metil]-benzonitril 100 ml dioxánnal készített oldatát 0,3 g bárium-szulfátra felvitt palládium-katalizátor jelenlétében atmoszférikus nyomáson az elméleti mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk, majd a cím szerinti vegyűletet
-1223
HU 202 843 Β kívánt esetben hidroklorid-sójává átalakítva tisztítjuk. IR (CN), NH2:2230,3365,3450 cm1.
29. példa
4-[a-(4-Ciano-fenil)-l-imidazolil-metil]-benzonitril
0,85 g 5. példa szerinti 4-[a-(4-klór-fenil)-1 -imidazolil-metil]-benzonitril és 1,0 g íéz-cianid 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített elegyét 120 *C hőmérsékleten, nitrogéngáz alatt 11 órán át melegítjük. A reakcióelegyet hűtjük, 10 ml vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen, etil-acetáttal kromatografálva, a cím szerinti vegyületet nyeljük. A kapott terméket borostyánkősavval kezelve, a hemiszukc inától nyerjük, melynek olvadáspontja: 149-150’C.
30. példa
4-[a-{4-Ciano-fenil)-l-i>nidazolil-metil]-benzoniÍril
1,76 g terc-butil-4-[a-(4-terc-butil-karbamoil-fenil)-l-imidazolil-metil]-benzamid 14 ml tionil-kloriddal készített oldatát 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtjük, és toluollal bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, és jéghideg ammónium-hidroxid-oldattal kezeljük. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és 30 g szilikagélen 1:1 arányú etil-acetát-toluol eleggyel kromatografáljuk. Ily módon a szabad, cím szerinti vegyületet nyerjük, melyet borostyánkősavval végzett kezeléssel a 149-150 *C olvadáspontú hemiszukcináttá alakítunk.
A kiindulási anyagot a 3. és 4. példákban leírtak szerint állítjuk elő, imidazolból és bisz(4-N-terc-butil-karbamoil-fenil)-klór-metánból, mely utóbbit a 27b. példa szerint, bisz-(4-N-terc-butil-karbamoil-fenil)-metanolból nyerünk.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (20)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű vegyűlet és gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, ahol az általános képletbenR, R<, és R! hidrogénatom, vagyR és Ro jelentése szomszédos atomokhoz kapcsolódva együttesen a kapcsolódó benzolgyűrűvel együtt naftilgyűrűt alkot,R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, ciano-fenil-, trifluor-metíl-fenil-, (1-4 szénatomos)-, halogén-fenil-, (1-4 szénatomos)-, alkoxi-fenil-, hidroxi-fenil-, alkil-fenil-, benzil-, hidroxi-benzil-, ciano-benzil-, piridilvagy tienilcsoport, vagyR, és R2 jelentése együttesen 1-4 szénatomos alkilidéncsoport, difi—4 szénatomos alkoxi)-fenil]-(l-4 szénatomos)alkilidén vagy di(hidroxi-fenil-(l-4 szénatomos)alkilidén-csoport, vagyR, és R2 jelentése együttesen 4-6 szénatomos egyenes szénláncú alkiléncsoport, mely adott esetben egy kondenzált benzolgyűrűt tartalmaz, ésW jelentése 1-imidazolil-csoport, 1-(1,2,4-vagy1,3 4)-triazolil-csoport, 3-piridil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 1-imidazolil-csoport, azzal jellemezve, hogya) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletbenW jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 1-imidazolil-csoport vagy 1-triazolil-c söpört, egy (VII) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletbenW’ jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 1-imidazolil-csoport vagy 1triazolil-csoport, vagy ezek N-védett származéka, reagáltatunk egy (VIII) általános képletű vegyülettel ahol R, Ro és R2 jelentése a fenti ésX halogénatom, vagyb) olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletbenW jelentése 3-piridil-csoport, egy (IX) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletbenW” jelentése 3-piridil-csoport,X jelentése halogénatom ésR és Ro jelentése a fent megadott, és Rt jelentése a fent, az (I) általános képletű vegyületre megadott, dehalogénezünk, vagyc) egy (XI) általános képletű vegyületet, ahol R, Ro és W jelentése a fent megadott, kondenzáltatunk egy az R2 csoport bevitelére alkalmas reaktív származékkal, vagy Rí és R2 bevitelére alkalmas reaktív bifunkcionális kondenzált benzolgyűrűt tartalmazó 4-6 szénatomos egyenes láncú alkiléncsoport, vagyd) a (XII) általános képletű vegyűlet Rs csoportját, ahol W, R, Rq, Rí és R2 jelentése a fent megadott, ésRj karbamoil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, aminocsoport, vagy halogénatom, cianocsoporttá alakítjuk, és/vagy- olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 hidroxi-fenilcsoport, egy olyan (I) általános képletú vegyületet, ahol R21-4 szénatomos alkoxi-fenilcsoport, éter-hasító szerrel reagáltatunk és/vagy- olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 fenilcsoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R2 halogén-fenilcsoport, redukálunk és/vagy- olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rí és R2 együttesen di(hidroxi-fenil)-(l-4 szénatomos)-alkilidéncsoportot alkot, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol Rt és R2 együttesen di-[(l—4 szénatomos alkoxi)-fenil]-(l-4 szénatomos)-alkilidéncsoportot alkot, éter-hasító szerrel reagáltatunk, és/vagy egy szabad vegyületet sójává alakítunk, és/vagy egy sót szabad vegyületté vagy másik sóvá alakítunk, és/vagy egy racemátot optikai izomerekké rezol válunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése hidrogénatom; R2 jelentése 4-ciano-fenil-csoport, és W, R és Ro jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a (XI) általános képletű vegyületet bázikus körülmények között p-fluor-benzonitrillel kondenzáljuk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás 4-[a-(4-ciano-fenil)-(l-imidazolil)-metil]-benzonitril előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk.
- 4. A 2. igénypont szerinti eljárás 4-[a-(4-ciano-fenil)-1 -(1,2,4-triazolil)-metil] -benzonitril előállítására,-1325HU 202 843 Β azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó olyan (II) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben R1 jelentése hidrogénatom, R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, piridil-csoport, tienil-csoport vagy benzilcsoport; vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal monoszubsztituált fenilcsoport, vagy a fenilgyűrűn ciano- vagy hidroxicsoporttal monoszubsztituált benzilcsoport, vagy Rj és Ri együtt 1-4 szénatomos alkilidén-csoportot, vagy 4-6 szénatomos egyenes láncú alkiléncsoportot alkot, és R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó olyan (II) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol R i jelentése hidrogénatom, R 2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, piridil-csoport, benzilcsoport vagy fenilcsoport; ciano-1-4 szénatomos alkil, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal monoszubsztituált fenilcsoport vagy a fenilgyűrűben ciano- vagy hidroxicsoporttal monoszubsztituált benzilcsoport, és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó olyan (II) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben R j jelentése hidrogénatom; R i jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport, fenilcsoport, 3- vagy 4-piridilcsoport; cianocsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, vagy trifluor-metil-csoporttal monoszubsztituált fenilcsoport, vagy a fenilgyűrűben cianocsoporttal monoszubsztituált benzilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom vagy 4- vagy 5-helyzetű 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a meg“lelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó olyan (ΠΙ) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben R ϊ jelentése 3-pridil-csoport, p-ciano-benzilcsoport vagy p-ciano-fcnil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó olyan (IV) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben RR '2 és R 3 jelentése hidrogénatom, azzal jelle14 mezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó olyan (V) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben R i jelentése hidrogénatom, R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport, fenilcsoport, vagy 3- vagy 4-piridilcsoport; a fenilcsoporton cianocsoporttal monoszubsztituált benzilcsoport vagy cianocsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal monoszubsztituált fenilcsoport, és R j jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 11. A 10. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó olyan (V) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben R i és R jelentése hidrogénatom; R jelentése 3-pridil-csoport, p-ciano-benzilcsoport vagy p-ciano-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó olyan (VI) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben R és R3 jelentése hidrogénatom; R 2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport, fenilcsoport, vagy 3- vagy 4- piridil-csoport, a fenilcsoporton cianocsoporttal monoszubsztituált benzilcsoport, vagy cianocsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal monoszubsztituált fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 13. A 12. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó olyan (VI) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik elóálh'tására, ahol az általános képletben R j és R3 jelentése hidrogénatom; R 2 jelentése 3vagy 4-piridil-csoport, p-ciano-benzil-csoport, vagy p-ciano-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 4-[a-izopropil-(l-imidazoül)-metil]-benzonitril, sztereoizomerjei, sztereoizomer keverékei vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 15. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 4-[a-(3-piridil)-(l-imidazolil)-metil]-benzonitril, ennek sztereoizomerjei vagy sztereoizomer keverékei vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 16. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 4-[a-(4-ciano-fenil)-(l-imidazolil)-metil]-benzonitril, vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói elóálh'tására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.-1427HU 202 843 Β
- 17. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-[a-benzil-(l-imidazolil)-metil]-benzonitril, ennek valamely sztereoizmoerje vagy sztereoizomer keveréke, illetve ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat al- 5 kalmazzuk.
- 18. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 2-(4-ciano-fenil)-2-(l-imidazoÍil)-indán vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat 10 alkalmazzuk.
- 19. Az 1. igénypont szerinti eljárás fc 4-[a-(4-ciano-fenil)-1 -(1,2,4-triazolil)-metil] -benzonitril előállítárás, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 20. Eljárás aromatáz-gátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezbe, hogy 1-50 t% mennyiségű, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított, (I) általános képletű hatóanyagot - melynek képletében R, Ro, Rí R2 és W jelentése az 1. igénypontban megadott - hígító- és/vagy adalékanyagokkal gyógyszerkészítménnyé dolgozunk fel.-15HU 202 843 Β Int. Cl5: C 07 D 233/56
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/837,489 US4749713A (en) | 1986-03-07 | 1986-03-07 | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT43822A HUT43822A (en) | 1987-12-28 |
HU202843B true HU202843B (en) | 1991-04-29 |
Family
ID=25274596
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU87952A HU202843B (en) | 1986-03-07 | 1987-03-05 | Process for producing tolunitriles substituted by heterocyclic group in alpha-position and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4749713A (hu) |
EP (1) | EP0236940B3 (hu) |
JP (1) | JPH0755930B2 (hu) |
KR (1) | KR910000482B1 (hu) |
AT (1) | ATE94873T1 (hu) |
BG (4) | BG45701A3 (hu) |
CA (1) | CA1316928C (hu) |
CY (1) | CY1905A (hu) |
CZ (3) | CZ279028B6 (hu) |
DD (1) | DD264432A5 (hu) |
DE (2) | DE3787480T2 (hu) |
DK (1) | DK172190B1 (hu) |
DZ (1) | DZ1055A1 (hu) |
ES (1) | ES2059317T3 (hu) |
FI (1) | FI91857C (hu) |
HK (1) | HK50296A (hu) |
HU (1) | HU202843B (hu) |
IE (1) | IE61101B1 (hu) |
IL (1) | IL81746A (hu) |
LU (1) | LU90128I2 (hu) |
LV (1) | LV5769B4 (hu) |
MA (1) | MA20888A1 (hu) |
MC (1) | MC1805A1 (hu) |
MT (1) | MTP998B (hu) |
MX (1) | MX5496A (hu) |
MY (1) | MY102428A (hu) |
NL (1) | NL970011I2 (hu) |
NO (2) | NO170277C (hu) |
PH (1) | PH24159A (hu) |
PL (2) | PL152025B1 (hu) |
PT (1) | PT84410B (hu) |
RO (2) | RO101532B1 (hu) |
SK (3) | SK279103B6 (hu) |
SU (3) | SU1470184A3 (hu) |
TN (1) | TNSN87033A1 (hu) |
ZA (1) | ZA871637B (hu) |
Families Citing this family (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5112845A (en) * | 1986-03-07 | 1992-05-12 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
US5352795A (en) * | 1986-03-07 | 1994-10-04 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
GB8714013D0 (en) * | 1987-06-16 | 1987-07-22 | Ici Plc | (substituted-aralkyl)heterocyclic compounds |
DE3811574A1 (de) * | 1988-03-31 | 1989-10-19 | Schering Ag | N-substituierte imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
ATE135000T1 (de) * | 1989-07-14 | 1996-03-15 | Ciba Geigy Ag | Substituierte benzonitrile |
DE3926365A1 (de) * | 1989-08-04 | 1991-02-07 | Schering Ag | Cycloalkylenazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate, die diese enthalten sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
JP2602456B2 (ja) * | 1990-04-12 | 1997-04-23 | 雪印乳業株式会社 | 子宮内膜症治療剤 |
EP0457716A1 (de) * | 1990-04-20 | 1991-11-21 | Ciba-Geigy Ag | Naphthalinderivate |
DE4039559A1 (de) * | 1990-12-07 | 1992-06-11 | Schering Ag | Funktionalisierte vinylazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate die diese vinylazole enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
TW210334B (hu) * | 1990-12-12 | 1993-08-01 | Ciba Geigy Ag | |
CH683151A5 (de) * | 1991-04-24 | 1994-01-31 | Ciba Geigy Ag | Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus. |
DE4120107A1 (de) * | 1991-06-14 | 1992-12-17 | Schering Ag | Bicyclisch substituierte vinylimidazole, -triazole und -tetrazole |
CA2116773C (en) | 1991-09-02 | 2002-12-10 | Minoru Okada | Triazolylated tertiary amine compound or salt thereof |
US5223539A (en) * | 1991-11-22 | 1993-06-29 | G. D. Searle & Co. | N,n-di-alkyl(phenoxy)benzamide derivatives |
WO1994008973A1 (en) * | 1992-10-21 | 1994-04-28 | Sankyo Company, Limited | Azole compound |
GB2273704B (en) * | 1992-12-16 | 1997-01-22 | Orion Yhtymae Oy | Triazolyl diaryl selective aromatase inhibiting compounds |
US5426196A (en) * | 1993-12-22 | 1995-06-20 | Glaxo Inc. | Synthesis of diaryl methanes |
EP0877610A4 (en) * | 1996-01-30 | 1999-09-15 | Merck & Co Inc | FARNESYL-PROTEIN TRANSFERASE INHIBITORS |
US6066738A (en) * | 1996-01-30 | 2000-05-23 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
EP0891360A4 (en) * | 1996-04-03 | 2002-05-15 | Merck & Co Inc | FARNESYL PROTEIN TRANSFERASE INHIBITORS |
EP0891334A1 (en) * | 1996-04-03 | 1999-01-20 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US6080870A (en) * | 1996-04-03 | 2000-06-27 | Merck & Co., Inc. | Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors |
US6063930A (en) * | 1996-04-03 | 2000-05-16 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors |
US6858598B1 (en) | 1998-12-23 | 2005-02-22 | G. D. Searle & Co. | Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
US6833373B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-12-21 | G.D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
US20040167134A1 (en) | 2001-05-16 | 2004-08-26 | Christian Bruns | Combination comprising n-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent |
EP1456184A1 (en) * | 2001-12-11 | 2004-09-15 | Emory University | Bis(cyanophenyl)methyl-triazole for use in prevention of breast cancer |
AU2003250190A1 (en) * | 2002-07-30 | 2004-02-23 | Novartis Ag | Combination of an aromatase inhibitor with a bisphosphonate |
GB0217636D0 (en) * | 2002-07-30 | 2002-09-11 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP2004196795A (ja) * | 2002-12-16 | 2004-07-15 | Wyeth | 外部寄生虫駆除剤としてのn−フェニル−3−シクロプロピルピラゾール−4−カルボニトリル |
WO2005047269A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-05-26 | Natco Pharma Limited | A method for the separation of the letrozole precursor 4-‘1-(1,2,4-triazolyl) methyl!benzonitrile from its 1,3,4-triazolyl isomer |
CN1890221B (zh) * | 2003-12-15 | 2014-07-16 | 沙拉麦斯实验公司 | 1-n-苯基-氨基-1h-咪唑衍生物和含有它们的医药组合物 |
CN101253160A (zh) * | 2005-07-06 | 2008-08-27 | 西科尔公司 | 制备来曲唑的改进方法 |
GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
US20090082413A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched letrozole |
WO2011128434A2 (en) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Novartis Ag | Treatment of endocrine resistant breast cancer |
CA2809086A1 (en) * | 2010-08-27 | 2012-03-01 | Generics (Uk) Limited | Pure intermediate |
JP6280501B2 (ja) * | 2011-09-08 | 2018-02-14 | メレオ バイオファーマ 2 リミテッド | 性腺機能低下症および関連疾患の処置ためのアロマターゼ阻害剤の使用 |
JP5933830B2 (ja) | 2012-06-08 | 2016-06-15 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 癌の処置用のホスホイノシチド3キナーゼ阻害化合物と化学療法剤との変異体選択性及び組み合わせ |
AU2014307633A1 (en) | 2013-08-14 | 2016-02-11 | Novartis Ag | Combination therapy for the treatment of cancer |
AR104068A1 (es) | 2015-03-26 | 2017-06-21 | Hoffmann La Roche | Combinaciones de un compuesto inhibidor de fosfoinosítido 3-cinasa y un compuesto inhibidor de cdk4/6 para el tratamiento del cáncer |
GB201614179D0 (en) | 2016-08-19 | 2016-10-05 | Mereo Biopharma 2 Ltd | Dosage regimen for the treatment of endometriosis |
AU2019310335A1 (en) | 2018-07-23 | 2021-02-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods of treating cancer with PI3K inhibitor, GDC-0077 |
TW202027736A (zh) | 2018-10-08 | 2020-08-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 用PI3Kα抑制劑及二甲雙胍治療癌症之方法 |
EP4069218A1 (en) | 2019-12-03 | 2022-10-12 | Genentech, Inc. | Combination therapies for treatment of breast cancer |
EP4259662A1 (en) | 2020-12-11 | 2023-10-18 | Genentech, Inc. | Combination therapies for treatment of her2 cancer |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3290281A (en) * | 1963-07-18 | 1966-12-06 | Weinstein Julius | Photochromic nitrobenzylpyridines |
US3397273A (en) * | 1966-02-18 | 1968-08-13 | Lilly Co Eli | Controlling phytopathogenic fungi on plants with 3-pyridyl methane derivatives |
GB1170188A (en) * | 1967-09-15 | 1969-11-12 | Bayer Ag | N-trityl-imidazoles and salts and uses thereof |
DE1670976B2 (de) * | 1968-01-29 | 1976-07-22 | N-trityl-imidazole | |
DE1908991B2 (de) * | 1969-02-22 | 1977-05-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Alpha, alpha-disubstituierte n- benzylimidazole und deren salze |
BR6915465D0 (pt) * | 1969-03-07 | 1973-01-04 | Bayer Ag | Processo para preparar n-benzimidazois substituidos na posicao alfa por heterociclos penta-membrados com atividade antimicotica |
DE2007794A1 (de) * | 1970-02-20 | 1971-09-02 | Farbenfabriken Bayer Aktiengesell schaft, 5090 Leverkusen | Fungizide Mittel |
DE2009020C3 (de) * | 1970-02-26 | 1979-09-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von N-(l,l,l-trisubstituierten)-Methylazolen |
US3764690A (en) * | 1972-03-03 | 1973-10-09 | Bayer Ag | Substituted n-benzylimidazoles as antimycotic agents |
US3927017A (en) * | 1974-06-27 | 1975-12-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-({62 -Aryl-{62 -R-ethyl)imidazoles |
DE2628152C2 (de) * | 1976-06-23 | 1985-03-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Fungizide und nematizide Mittel |
DE2732531A1 (de) * | 1977-07-19 | 1979-02-01 | Hoechst Ag | Imidazolcarbonsaeuren und deren derivate |
DE2735314A1 (de) * | 1977-08-05 | 1979-02-22 | Basf Ag | Alpha-azolylsulfide und deren derivate |
US4431815A (en) * | 1977-08-26 | 1984-02-14 | Burroughs Wellcome Co. | 1-[3-(2,4-Dichlorophenyl)propyl]imidazole and salts thereof |
DE2862340D1 (en) * | 1978-02-01 | 1983-11-24 | Wellcome Found | Imidazole derivatives and salts thereof, their synthesis, and pharmaceutical formulations thereof |
DE2808086A1 (de) * | 1978-02-24 | 1979-08-30 | Bayer Ag | Substituierte diphenyl-imidazolyl- methane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
DE2821829A1 (de) * | 1978-05-19 | 1979-11-22 | Basf Ag | Mittel zur regulierung des pflanzenwachstums |
JPS55313A (en) * | 1978-06-13 | 1980-01-05 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | Imidazole derivative |
DE2847441A1 (de) | 1978-11-02 | 1980-05-22 | Basf Ag | Imidazol-kupferkomplexverbindungen |
DK157860C (da) * | 1979-06-07 | 1990-07-30 | Shionogi & Co | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylimidazolderivater samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
US4281141A (en) * | 1980-05-30 | 1981-07-28 | Eli Lilly And Company | 3-(Imidazol-4-yl)-2-phenylpropanenitriles |
US4617307A (en) * | 1984-06-20 | 1986-10-14 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors |
US4562199A (en) * | 1983-08-11 | 1985-12-31 | Thorogood Peter B | Imidazole derivatives, compositions and use |
EP0149976A3 (de) * | 1983-12-30 | 1986-12-10 | Ciba-Geigy Ag | Substituierte Imidazole |
US4801594A (en) * | 1984-06-18 | 1989-01-31 | Eli Lilly And Company | Aromatase inhibitors |
US4755526A (en) * | 1984-06-18 | 1988-07-05 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting aromatase |
US4605661A (en) * | 1984-06-18 | 1986-08-12 | Eli Lilly And Company | Aromastase inhibiting α,α-diarylimidazole-4(5)-propionitriles, α,α-diarylimidazole-4(5)-propionamides, and 4(5)-(2,2-diarylethyl)imidazoles |
US4766140A (en) * | 1984-06-18 | 1988-08-23 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting aromatase |
US4602025A (en) * | 1984-06-18 | 1986-07-22 | Eli Lilly And Company | Aromatase inhibitors |
-
1986
- 1986-03-07 US US06/837,489 patent/US4749713A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-03-02 FI FI870903A patent/FI91857C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-03-03 DD DD87300415A patent/DD264432A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-03 IL IL81746A patent/IL81746A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-03-04 DZ DZ870031A patent/DZ1055A1/fr active
- 1987-03-05 CY CY190587A patent/CY1905A/xx unknown
- 1987-03-05 BG BG081515A patent/BG45701A3/xx unknown
- 1987-03-05 PL PL1987280247A patent/PL152025B1/pl unknown
- 1987-03-05 RO RO1987134373A patent/RO101532B1/ro unknown
- 1987-03-05 BG BG078756A patent/BG46598A3/xx unknown
- 1987-03-05 AT AT87103099T patent/ATE94873T1/de active
- 1987-03-05 RO RO1987134372A patent/RO101533B1/ro unknown
- 1987-03-05 EP EP87103099A patent/EP0236940B3/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-05 PL PL1987264460A patent/PL151490B1/pl unknown
- 1987-03-05 BG BG081514A patent/BG45700A3/xx unknown
- 1987-03-05 MC MC871874A patent/MC1805A1/xx unknown
- 1987-03-05 MA MA21124A patent/MA20888A1/fr unknown
- 1987-03-05 ES ES87103099T patent/ES2059317T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-05 PT PT84410A patent/PT84410B/pt unknown
- 1987-03-05 DE DE87103099T patent/DE3787480T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-05 CA CA000531185A patent/CA1316928C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-05 HU HU87952A patent/HU202843B/hu unknown
- 1987-03-05 DE DE1997175016 patent/DE19775016I2/de active Active
- 1987-03-06 CZ CS877368A patent/CZ279028B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-03-06 MT MT998A patent/MTP998B/xx unknown
- 1987-03-06 TN TNTNSN87033A patent/TNSN87033A1/fr unknown
- 1987-03-06 PH PH34986A patent/PH24159A/en unknown
- 1987-03-06 CZ CS871512A patent/CZ279026B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-03-06 SK SK7368-87A patent/SK279103B6/sk unknown
- 1987-03-06 KR KR1019870002004A patent/KR910000482B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-03-06 IE IE57587A patent/IE61101B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-03-06 ZA ZA871637A patent/ZA871637B/xx unknown
- 1987-03-06 MX MX549687A patent/MX5496A/es unknown
- 1987-03-06 NO NO870937A patent/NO170277C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-03-06 DK DK117687A patent/DK172190B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-03-06 JP JP62050446A patent/JPH0755930B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-06 CZ CS877367A patent/CZ279027B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-03-06 MY MYPI87000247A patent/MY102428A/en unknown
- 1987-03-06 SK SK1512-87A patent/SK279101B6/sk unknown
- 1987-03-06 SU SU874202145A patent/SU1470184A3/ru active
- 1987-03-06 SK SK7367-87A patent/SK736787A3/sk unknown
-
1988
- 1988-01-18 SU SU884203990A patent/SU1549478A3/ru active
- 1988-01-18 SU SU884203999A patent/SU1577695A3/ru active
-
1993
- 1993-11-11 BG BG098212A patent/BG61204B2/bg unknown
-
1996
- 1996-03-21 HK HK50296A patent/HK50296A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-18 LV LV960274A patent/LV5769B4/xx unknown
-
1997
- 1997-03-03 NL NL970011C patent/NL970011I2/nl unknown
- 1997-08-20 LU LU90128C patent/LU90128I2/fr unknown
-
1998
- 1998-03-04 NO NO1998010C patent/NO1998010I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU202843B (en) | Process for producing tolunitriles substituted by heterocyclic group in alpha-position and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
US4978672A (en) | Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles | |
JP3593031B2 (ja) | 神経学的障害に対する複素環式ビニルエーテル | |
US4937250A (en) | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles | |
JPH09208583A (ja) | トリアゾール系抗真菌薬製造に有用な中間体 | |
NO841106L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av kondenserte imidazolderivater | |
US5473078A (en) | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles | |
DK151627B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk virksomme 4-(fenylalkenyl)-imidazolderivater eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. | |
EP0674626B1 (en) | Selective aromatase inhibiting compounds | |
US4602093A (en) | Novel substituted imidazoles, their preparation and use | |
US5071861A (en) | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles | |
CA2038317A1 (en) | Pyridine and related aza heterocycle derivatives as cardiovascular agents | |
JP3207417B2 (ja) | シクロアルキレンアゾール、その製造、これを有する製剤並びに医薬品の製造のためのその使用 | |
JPH0649033A (ja) | 光学活性アゾール化合物およびその用途 | |
US4859691A (en) | Certain 1,2-benzisoxazole derivatives | |
US5112845A (en) | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles | |
JP2000501070A (ja) | 5−HT▲下1Dα▼アゴニストとしての置換インドリルプロピルピペラジン誘導体 | |
AU697346B2 (en) | Indoline and azaindoline derivatives as 5-HT1D alpha receptor agonists | |
JPH11510177A (ja) | 置換1−インドリルプロピル−4−フェネチルピペラジン誘導体 | |
US4957931A (en) | Certain 1,2-benzisoxazole and 1,2-benzisothiazole derivatives | |
HUT59107A (en) | Process for producing new 4(5)-imidazole derivatives having aromatase inhibiting activity and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
JP2961538B2 (ja) | イミダゾロンおよびイミダゾリジノン誘導体の合成中間体および製造法 | |
PL141652B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of triazole |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: NOVARTIS AG (NOVARTIS SA, NOVARTIS INC.), CH |