JP3207417B2 - シクロアルキレンアゾール、その製造、これを有する製剤並びに医薬品の製造のためのその使用 - Google Patents
シクロアルキレンアゾール、その製造、これを有する製剤並びに医薬品の製造のためのその使用Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式I: ［式中、 場合によりアルキル置換基少なくとも１個を有する炭素
環式又は炭素多環式系を表わし、Ｘは、 基 酸素−又は硫黄原子を表わし、かつ、Ｙ及びＺは、互い
に独立してメチン基 又は窒素原子を表わす］のシクロアルキレンアゾール並
びに酸との薬学的に認容性のその付加塩、一般式Ｉのシ
クロアルキレンアゾールの製法、このシクロアルキレン
アゾールを含有する製剤並びにその医薬品の製造のため
のその使用に関する。
環式又は炭素多環式系を表わし、Ｘは、 基 酸素−又は硫黄原子を表わし、かつ、Ｙ及びＺは、互い
に独立してメチン基 又は窒素原子を表わす］のシクロアルキレンアゾール並
びに酸との薬学的に認容性のその付加塩、一般式Ｉのシ
クロアルキレンアゾールの製法、このシクロアルキレン
アゾールを含有する製剤並びにその医薬品の製造のため
のその使用に関する。
ここで、 特に、次のものを表わす；シクロペンチリデン−、シク
ロヘキシリデン−、シクロヘプチリデン−又はアダマン
チリデン基。次のものも有利に使用される；シクロブチ
リデン−、シクロオクチリデン−、シクロノニリデン
−、シクロデシリデン−、ビシクロ［3,3,1］−ノン−
９−イリデン−又はスピロ［5,5］ウンデシ−３−イリ
デン−基。
ロヘキシリデン−、シクロヘプチリデン−又はアダマン
チリデン基。次のものも有利に使用される；シクロブチ
リデン−、シクロオクチリデン−、シクロノニリデン
−、シクロデシリデン−、ビシクロ［3,3,1］−ノン−
９−イリデン−又はスピロ［5,5］ウンデシ−３−イリ
デン−基。
がアルキル置換基を有する場合、これは、先ず第一に、
直鎖又は分枝鎖状のC1〜C6−アルキル基１個以上、殊に
直鎖又は分枝鎖状のC1〜C4−アルキル基４個までであ
る。
直鎖又は分枝鎖状のC1〜C6−アルキル基１個以上、殊に
直鎖又は分枝鎖状のC1〜C4−アルキル基４個までであ
る。
Ｘは、特に Ｙ及びＺは、一般的に、１−イミダゾリル−、1,2,3
−トリアゾリル−又は1,2,4−トリアゾリル環を成立す
るように選択される。
−トリアゾリル−又は1,2,4−トリアゾリル環を成立す
るように選択される。
一般式Ｉのシクロアルキレンアゾールの塩としては、
殊にマロン酸、コハク酸、塩化水素及び臭化水素との生
理学的及び薬物学的に認容性の塩が挙げられる。
殊にマロン酸、コハク酸、塩化水素及び臭化水素との生
理学的及び薬物学的に認容性の塩が挙げられる。
次の化合物は、本発明によれば、殊に有利である： ４−［１−シクロヘキシリデン−１−（イミダゾリル）
−メチル］−ベンゾニトリル、ヒドロクロリド； ４−［１−シクロペンチリデン−１−（イミダゾリル）
−メチル］−ベンゾニトリル； ４−［１−シクロヘプチリデン−１−（イミダゾリル）
−メチル］−ベンゾニトリル； ４−［２−アダマンチリデン−１−（イミダゾリル）−
メチル］−ベンゾニトリル； ４−［１−シクロヘキシリデン−１−（1,2,4−トリア
ゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル； ４−［１−シクロペンチリデン−１−（1,2,4−トリア
ゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル； ４−［１−シクロヘプチリデン−１−（1,2,4−トリア
ゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル； ４−［２−アダマンチリデン−１−（1,2,4−トリアゾ
リル）−メチル］−ベンゾニトリル； ４−［１−シクロヘキシリデン−１−（1,2,3−トリア
ゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル； ４−［１−シクロペンチリデン−１−（1,2,3−トリア
ゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル； ５−（シクロヘキシリデン−１−イミダゾリルメチル］
−チオフェン−２−カルボニトリル； ４−［１−（3,3,5,5−テトラメチル−１−シクロヘキ
シリデン）−１−（１−イミダゾリル）−メチル］−ベ
ンゾニトリル； ４−［１−シクロヘプチリデン−１−（1,2,3−トリア
ゾール−１−イル）−メチル］−ベンゾニトリル； ４−［１−シクロデシリデン−１−（１−イミダゾリ
ル）−メチル］−ベンゾニトリル； ４−［１−シクロヘプチリデン−１−（１−イミダゾリ
ル）−メチル］−ベンゾニトリル，ヒドロクロリド； ４−［１−（４−ｔ−ブチル−１−シクロヘキシリデ
ン）−１−（１−イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニ
トリル； ４−［１−（3,4−ジメチル−１−シクロペンチリデ
ン）−１−（１−イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニ
トリル；（異性体混合物シス（トランス）； ４−［１−（3,5−ジメチル−１−シクロヘキシリデ
ン）−１−（１−イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニ
トリル； ４−［１−（４−メチル−１−シクロヘキシリデン）−
１−（１−イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニトリ
ル； ４−［１−シクロノニリデン）−１−（１−イミダゾリ
ル）−メチル］−ベンゾニトリル； ４−［１−（ビシクロ［3,3,1］−ノン−９−イリデ
ン）−１−（１−イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニ
トリル； ４−［１−（１−イミダゾリル）−１−（スピロ［5,
5］ウンデシ−３−イリデン）−メチル］−ベンゾニト
リル； ４−［１−シクロオクチリデン−１−（１−イミダゾリ
ル）−メチル］−ベンゾニトリル； ４−［１−（2,6−ジメチル−１−シクロヘキシリデ
ン）−１−（１−イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニ
トリル； ４−［１−シクロヘキシリデン−１−（１−イミダゾリ
ル）−メチル］−ベンゾニトリル； ４−［１−（２−アダマンチリデン）−１−（1,2,3−
トリアゾール−１−イル）−メチル］−ベンゾニトリ
ル； ４−［１−（２−アダマンチリデン）−１−（1,2,4−
トリアゾール−１−イル）−メチル］−ベンゾニトリ
ル； ４−［１−（２−アダマンチリデン）−１−（１−イミ
ダゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル，ヒドロクロリ
ド； ４−［１−シクロブチリデン−１−（１−イミダゾリ
ル）−メチル］−ベンゾニトリル； ５−［シクロペンチリデン−（１−イミダゾリル）−メ
チル］−チオフェン−２−カルボニトリル。
−メチル］−ベンゾニトリル、ヒドロクロリド； ４−［１−シクロペンチリデン−１−（イミダゾリル）
−メチル］−ベンゾニトリル； ４−［１−シクロヘプチリデン−１−（イミダゾリル）
−メチル］−ベンゾニトリル； ４−［２−アダマンチリデン−１−（イミダゾリル）−
メチル］−ベンゾニトリル； ４−［１−シクロヘキシリデン−１−（1,2,4−トリア
ゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル； ４−［１−シクロペンチリデン−１−（1,2,4−トリア
ゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル； ４−［１−シクロヘプチリデン−１−（1,2,4−トリア
ゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル； ４−［２−アダマンチリデン−１−（1,2,4−トリアゾ
リル）−メチル］−ベンゾニトリル； ４−［１−シクロヘキシリデン−１−（1,2,3−トリア
ゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル； ４−［１−シクロペンチリデン−１−（1,2,3−トリア
ゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル； ５−（シクロヘキシリデン−１−イミダゾリルメチル］
−チオフェン−２−カルボニトリル； ４−［１−（3,3,5,5−テトラメチル−１−シクロヘキ
シリデン）−１−（１−イミダゾリル）−メチル］−ベ
ンゾニトリル； ４−［１−シクロヘプチリデン−１−（1,2,3−トリア
ゾール−１−イル）−メチル］−ベンゾニトリル； ４−［１−シクロデシリデン−１−（１−イミダゾリ
ル）−メチル］−ベンゾニトリル； ４−［１−シクロヘプチリデン−１−（１−イミダゾリ
ル）−メチル］−ベンゾニトリル，ヒドロクロリド； ４−［１−（４−ｔ−ブチル−１−シクロヘキシリデ
ン）−１−（１−イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニ
トリル； ４−［１−（3,4−ジメチル−１−シクロペンチリデ
ン）−１−（１−イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニ
トリル；（異性体混合物シス（トランス）； ４−［１−（3,5−ジメチル−１−シクロヘキシリデ
ン）−１−（１−イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニ
トリル； ４−［１−（４−メチル−１−シクロヘキシリデン）−
１−（１−イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニトリ
ル； ４−［１−シクロノニリデン）−１−（１−イミダゾリ
ル）−メチル］−ベンゾニトリル； ４−［１−（ビシクロ［3,3,1］−ノン−９−イリデ
ン）−１−（１−イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニ
トリル； ４−［１−（１−イミダゾリル）−１−（スピロ［5,
5］ウンデシ−３−イリデン）−メチル］−ベンゾニト
リル； ４−［１−シクロオクチリデン−１−（１−イミダゾリ
ル）−メチル］−ベンゾニトリル； ４−［１−（2,6−ジメチル−１−シクロヘキシリデ
ン）−１−（１−イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニ
トリル； ４−［１−シクロヘキシリデン−１−（１−イミダゾリ
ル）−メチル］−ベンゾニトリル； ４−［１−（２−アダマンチリデン）−１−（1,2,3−
トリアゾール−１−イル）−メチル］−ベンゾニトリ
ル； ４−［１−（２−アダマンチリデン）−１−（1,2,4−
トリアゾール−１−イル）−メチル］−ベンゾニトリ
ル； ４−［１−（２−アダマンチリデン）−１−（１−イミ
ダゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル，ヒドロクロリ
ド； ４−［１−シクロブチリデン−１−（１−イミダゾリ
ル）−メチル］−ベンゾニトリル； ５−［シクロペンチリデン−（１−イミダゾリル）−メ
チル］−チオフェン−２−カルボニトリル。
一般式Ｉの化合物は、エストロゲン生合成の阻害剤
（アロマターゼ抑制剤）である。従って、これは、エス
トロゲンにより原因付けられるか又はエストロゲンに依
存している疾病の治療のために適当である。従って、こ
れは、エストロゲン誘導又は−刺激腫瘍、例えば乳癌
（Mammakarzinom）又は前立腺肥大（Prostatahype rpla
sie）の治療のために好適である（The Lancet、1984、1
237〜1239）。
（アロマターゼ抑制剤）である。従って、これは、エス
トロゲンにより原因付けられるか又はエストロゲンに依
存している疾病の治療のために適当である。従って、こ
れは、エストロゲン誘導又は−刺激腫瘍、例えば乳癌
（Mammakarzinom）又は前立腺肥大（Prostatahype rpla
sie）の治療のために好適である（The Lancet、1984、1
237〜1239）。
本発明による化合物は、受精能への影響にも重要であ
る。従って、高いエストロゲン含有量から生じる男性不
妊症を、新規作用物質を用いて治すことができる。更
に、この化合物は、生殖能力のある年齢の女性におい
て、エストロゲン消失により排卵を抑制するための避妊
剤として使用することができる。
る。従って、高いエストロゲン含有量から生じる男性不
妊症を、新規作用物質を用いて治すことができる。更
に、この化合物は、生殖能力のある年齢の女性におい
て、エストロゲン消失により排卵を抑制するための避妊
剤として使用することができる。
アロマターゼ抑制剤は、おそらく切迫した心筋梗塞の
治療にも適当である。それというのも、高いエストロゲ
ン含有量は、男性において、心筋梗塞を起こしうるから
である（米国特許（US）第4289762号明細書）。
治療にも適当である。それというのも、高いエストロゲ
ン含有量は、男性において、心筋梗塞を起こしうるから
である（米国特許（US）第4289762号明細書）。
アロマターゼ抑制作用を有する物質は、ステロイドの
他に、非ステロイド性物質、例えば欧州特許（EP−Ａ）
第0165777〜0165784号明細書中に記載の種々異なる窒素
ヘテロ環、Med.Chem.1986、29、1362〜1369頁に記載の
グルタル酸イミド、欧州特許（EP）第0165904号明細書
中に記載の置換されたイミダゾベンゾール、欧州特許
（EP−Ａ）第0236940号明細書に記載の置換されたヘテ
ロ環式置換トルオールニトリル並びに米国特許（US−
Ａ）第4728465号明細書から由来する、場合により置換
されたフェニル環を有するイミダゾー及び5,6,7,8−テ
トラヒドロイミダゾ［1,5a］ピリジンが公知であり、こ
のうち殊に、５−（ｐ−シアノフェニル）5,6,7,8−テ
トラヒドロイミダゾ［1,5a］ピリジン，ヒドロクロリド
は、非常に効果的なアロマターゼ抑制剤として傑出して
いる（Cancer Res.48,834〜838頁、1988）。
他に、非ステロイド性物質、例えば欧州特許（EP−Ａ）
第0165777〜0165784号明細書中に記載の種々異なる窒素
ヘテロ環、Med.Chem.1986、29、1362〜1369頁に記載の
グルタル酸イミド、欧州特許（EP）第0165904号明細書
中に記載の置換されたイミダゾベンゾール、欧州特許
（EP−Ａ）第0236940号明細書に記載の置換されたヘテ
ロ環式置換トルオールニトリル並びに米国特許（US−
Ａ）第4728465号明細書から由来する、場合により置換
されたフェニル環を有するイミダゾー及び5,6,7,8−テ
トラヒドロイミダゾ［1,5a］ピリジンが公知であり、こ
のうち殊に、５−（ｐ−シアノフェニル）5,6,7,8−テ
トラヒドロイミダゾ［1,5a］ピリジン，ヒドロクロリド
は、非常に効果的なアロマターゼ抑制剤として傑出して
いる（Cancer Res.48,834〜838頁、1988）。
本発明の化合物は、従来公知の化合物に比べて、アロ
マターゼの生合成を、より著しく、かつ同時により選択
的に抑制することにより優れている。選択的作用とは、
他の生合成を僅かに妨げることを示す。
マターゼの生合成を、より著しく、かつ同時により選択
的に抑制することにより優れている。選択的作用とは、
他の生合成を僅かに妨げることを示す。
更に、本発明の化合物は、キラルではなく、かつ従っ
て、異なる作用を及ぼす対掌体の1:1混合物として生じ
うる。
て、異なる作用を及ぼす対掌体の1:1混合物として生じ
うる。
本発明のアロマターゼ抑制作用は、イン−ビトロ（in
−vitro）（試験ａ））でも、イン−ビボ（in−vivo）
（試験ｂ））でも示すことができる。次の物質を代替し
て試験する： 試験ａ） ４−［シクロヘキシリデン−１−（１−イミダゾリル）
−メチル］−ベンゾニトリル，ヒドロクロリド（Ａ）、 ４−［シクロヘキシリデン−１−（１−イミダゾリル）
−メチル］−ベンゾニトリル（Ｂ） 試験ｂ） 化合物Ａ、 化合物Ｂ、 ４−［シクロペンチリデン−１−（１−イミダゾリル）
−メチル］−ベンゾニトリル（Ｃ）； 双方の試験において、比較物質として、米国特許（US
−Ａ）第4728645号明細書から公知のアロマターゼ抑制
剤ラセミ化合物の形の５−（ｐ−シアノフェニル）−5,
6,7,8−テトラヒドロイミダゾ−［1,5a］ピリジン，ヒ
ドロクロリド（Ｄ）を使用する。
−vitro）（試験ａ））でも、イン−ビボ（in−vivo）
（試験ｂ））でも示すことができる。次の物質を代替し
て試験する： 試験ａ） ４−［シクロヘキシリデン−１−（１−イミダゾリル）
−メチル］−ベンゾニトリル，ヒドロクロリド（Ａ）、 ４−［シクロヘキシリデン−１−（１−イミダゾリル）
−メチル］−ベンゾニトリル（Ｂ） 試験ｂ） 化合物Ａ、 化合物Ｂ、 ４−［シクロペンチリデン−１−（１−イミダゾリル）
−メチル］−ベンゾニトリル（Ｃ）； 双方の試験において、比較物質として、米国特許（US
−Ａ）第4728645号明細書から公知のアロマターゼ抑制
剤ラセミ化合物の形の５−（ｐ−シアノフェニル）−5,
6,7,8−テトラヒドロイミダゾ−［1,5a］ピリジン，ヒ
ドロクロリド（Ｄ）を使用する。
試験ａ）の記載（ヒト胎盤中でのアロマターゼ抑制） アロマターゼの生合成を妨げる化合物の能力を、ヒト
胎盤から得られた細胞形質小顆粒（Mikrosome）で試験
する。エストロンへの［１β−3H］−アンドロステンジ
オンの芳香族化における反応生成物として遊離する、ト
リチウム−マーキングされた水（3H2O）の遊離をトンプ
ソン（Thompson）及びシイテリ（Siiteri）（J.Biol.Ch
em.、249、5364〜72（1974））の方法により、測定す
る。相当する抑制値（Ki,アロマターゼ）は、ジクソン
（Dixon）の方法（Biochem.J.94、760（1965））によ
り、抑制濃度に対して1/vのプロットのグラフ分析によ
り、測定される。
胎盤から得られた細胞形質小顆粒（Mikrosome）で試験
する。エストロンへの［１β−3H］−アンドロステンジ
オンの芳香族化における反応生成物として遊離する、ト
リチウム−マーキングされた水（3H2O）の遊離をトンプ
ソン（Thompson）及びシイテリ（Siiteri）（J.Biol.Ch
em.、249、5364〜72（1974））の方法により、測定す
る。相当する抑制値（Ki,アロマターゼ）は、ジクソン
（Dixon）の方法（Biochem.J.94、760（1965））によ
り、抑制濃度に対して1/vのプロットのグラフ分析によ
り、測定される。
試験ｂ）の記載（発育不全のラッテにおけるアンドロス
テンジオンにより誘導された子宮発育の影響） 発育不全の雌ラッテに、３日置きに、１日１回、試験
すべき物質をアンドロステンジオンと組み合わせて与え
る。１つの群には、アンドロステンジオンのみ及び他の
ベヒクルのみを与える。最終処理の１日後に、動物を断
頭及び除血により殺し、かつ子宮（内容物なし）の新た
な重量を測定する。子宮重量をmg/体重100gに換算す
る。各群について、平均値及び標準偏差を計算する。対
照群（アンドロステンジオン群もしくはベヒクル群）と
の相違の表示を、変法分析により試験する。更に、アン
ドロステンジオン群に対する子宮発育の抑制パーセント
率を測定する。その際、ベヒクル群の子宮重量（基礎
値）を、アンドロステンジオン群の相当する重量から引
く。こうして得られた値に、基本値を引いた後の個々の
配量群は、左右される。
テンジオンにより誘導された子宮発育の影響） 発育不全の雌ラッテに、３日置きに、１日１回、試験
すべき物質をアンドロステンジオンと組み合わせて与え
る。１つの群には、アンドロステンジオンのみ及び他の
ベヒクルのみを与える。最終処理の１日後に、動物を断
頭及び除血により殺し、かつ子宮（内容物なし）の新た
な重量を測定する。子宮重量をmg/体重100gに換算す
る。各群について、平均値及び標準偏差を計算する。対
照群（アンドロステンジオン群もしくはベヒクル群）と
の相違の表示を、変法分析により試験する。更に、アン
ドロステンジオン群に対する子宮発育の抑制パーセント
率を測定する。その際、ベヒクル群の子宮重量（基礎
値）を、アンドロステンジオン群の相当する重量から引
く。こうして得られた値に、基本値を引いた後の個々の
配量群は、左右される。
構造的に非常に近い欧州特許（EP−Ａ）第0236940号
明細書の化合物と比べて、一般式Ｉの本発明の化合物
は、シアノアリール−もＮ−ヘテロアリール基もが存在
する炭素原子の所に、二重結合を導入することにより、
もはやキラル中心を有さない。キラル中心を取り除くこ
とにより、後処理及び立体異性体化合物の分離における
問題が回避される。投与すべき量の化合物は、次の範囲
内で変化し、かつ各作用量をカバーしうる。処理すべき
状態及び投与の方法に依存して、投与する化合物の量
は、１日当たり0.0001〜10mg/体重kg、特に0.001〜1mg/
体重kgであってよい。
明細書の化合物と比べて、一般式Ｉの本発明の化合物
は、シアノアリール−もＮ−ヘテロアリール基もが存在
する炭素原子の所に、二重結合を導入することにより、
もはやキラル中心を有さない。キラル中心を取り除くこ
とにより、後処理及び立体異性体化合物の分離における
問題が回避される。投与すべき量の化合物は、次の範囲
内で変化し、かつ各作用量をカバーしうる。処理すべき
状態及び投与の方法に依存して、投与する化合物の量
は、１日当たり0.0001〜10mg/体重kg、特に0.001〜1mg/
体重kgであってよい。
経口投与のためには、カプセル剤、丸剤、錠剤、糖衣
丸等を使用することができる。配量ユニットは、作用物
質の他に、薬学的に認容性の担持剤、例えば澱粉、砂
糖、ソルバイト、ゼラチン、滑剤、ケイ酸、タルク等を
含有していてよい。経口適用のための固有の配量ユニッ
トは、例えば、作用物質（アロマターゼ抑制剤）0.05〜
50mgを有していてよい。
丸等を使用することができる。配量ユニットは、作用物
質の他に、薬学的に認容性の担持剤、例えば澱粉、砂
糖、ソルバイト、ゼラチン、滑剤、ケイ酸、タルク等を
含有していてよい。経口適用のための固有の配量ユニッ
トは、例えば、作用物質（アロマターゼ抑制剤）0.05〜
50mgを有していてよい。
非経口投与のために、作用物質は、生理学的に認容性
の希釈剤中に溶かすか又は懸濁されていてよい。希釈剤
としては、溶解媒介物の添加を有する又は有さない油、
界面活性剤、懸濁−又は乳化剤混合物を、非常にしばし
ば使用する。使用する油の例としては、次のものが挙げ
られる；オリーブ油、落花生油、綿実油、大豆油、ヒマ
シ油及びごま油。
の希釈剤中に溶かすか又は懸濁されていてよい。希釈剤
としては、溶解媒介物の添加を有する又は有さない油、
界面活性剤、懸濁−又は乳化剤混合物を、非常にしばし
ば使用する。使用する油の例としては、次のものが挙げ
られる；オリーブ油、落花生油、綿実油、大豆油、ヒマ
シ油及びごま油。
この化合物は、デポー注射（Depotinjektion）又は内
移植調剤（Implantatpraeparat）の形でも使用すること
ができ、これは、遅延作用物質−放出を可能にするよう
に、形成されていてよい。
移植調剤（Implantatpraeparat）の形でも使用すること
ができ、これは、遅延作用物質−放出を可能にするよう
に、形成されていてよい。
内移植物は、不活性物質として、例えば生物学的に分
解可能なポリマー又は合成シリコーン、例えばシリコー
ン弾性ゴムを含有していてよい。更に、この作用物質を
経皮適用のために、例えば膏薬中に施してもよい。
解可能なポリマー又は合成シリコーン、例えばシリコー
ン弾性ゴムを含有していてよい。更に、この作用物質を
経皮適用のために、例えば膏薬中に施してもよい。
従って、本発明は、製剤及びこの製剤を製造するため
の化合物の、エストロゲン−起因疾病の治療のための使
用にも関する。
の化合物の、エストロゲン−起因疾病の治療のための使
用にも関する。
更に、本発明は、一般式Ｉのシクロアルキレンアゾー
ルの製法に関する。その際、一般式II: ［式中、 炭素環式又は炭素多環式系を表し、並びにＸ、Ｙ及びＺ
は、式Ｉに記載のものを表す］の化合物を、場合により
ヒドロキシ基を良好な離脱基Ａに変換の後に、加熱又は
塩基の添加により、場合により付加的加熱下で、HOHの
脱離により、又はヒドロキシル基を離脱基Ａに変えた場
合には、HAの脱離により、又は一般式III: ［式中、 式Ｉに記載のものを表し、かつＵ及びＶは、ハロゲン原
子を表し、これは同じ又は異なり、臭素原子特に２個で
あってよい］のジハロゲニドと一般式IV: ［式中、Ｙ及びＺは、式Ｉに記載のものを表す］のヘテ
ロ環式化合物とを、場合により補助塩基の使用下に反応
させることにより、一般式Ｉの化合物にし、かつこれを
場合により酸との反応により、薬物学的に認容性の付加
塩に変える。
ルの製法に関する。その際、一般式II: ［式中、 炭素環式又は炭素多環式系を表し、並びにＸ、Ｙ及びＺ
は、式Ｉに記載のものを表す］の化合物を、場合により
ヒドロキシ基を良好な離脱基Ａに変換の後に、加熱又は
塩基の添加により、場合により付加的加熱下で、HOHの
脱離により、又はヒドロキシル基を離脱基Ａに変えた場
合には、HAの脱離により、又は一般式III: ［式中、 式Ｉに記載のものを表し、かつＵ及びＶは、ハロゲン原
子を表し、これは同じ又は異なり、臭素原子特に２個で
あってよい］のジハロゲニドと一般式IV: ［式中、Ｙ及びＺは、式Ｉに記載のものを表す］のヘテ
ロ環式化合物とを、場合により補助塩基の使用下に反応
させることにより、一般式Ｉの化合物にし、かつこれを
場合により酸との反応により、薬物学的に認容性の付加
塩に変える。
第１の変法においては、特に、ヒドロキシル基を、二
重結合の導入前に、ヒドロキシ化合物と例えば塩化チオ
ニルとの反応により、塩素官能基に変える。次いで、引
き続く塩化水素の脱離は、更に加熱することにより、塩
素化剤中で処理することができる。しかしながら一般的
に、HOH又はHAの脱離による二重結合の導入は、塩基の
作用下に実施するのが有利である。塩基としては、その
他に、例えば適度に濃縮した水性苛性ソーダ溶液又はト
リエチルアミンが使用される。
重結合の導入前に、ヒドロキシ化合物と例えば塩化チオ
ニルとの反応により、塩素官能基に変える。次いで、引
き続く塩化水素の脱離は、更に加熱することにより、塩
素化剤中で処理することができる。しかしながら一般的
に、HOH又はHAの脱離による二重結合の導入は、塩基の
作用下に実施するのが有利である。塩基としては、その
他に、例えば適度に濃縮した水性苛性ソーダ溶液又はト
リエチルアミンが使用される。
第２の変法において、式IIIの化合物と式IVの化合物
との反応を、溶剤と共に又は溶剤なしに行なうが、その
際、溶剤なしに行なう場合、温度は化合物IVの融点〜20
0℃、特に120℃〜170℃である。溶剤としては、例えば
次のものを使用する：アセトニトリル、ジメチルホルム
アミド、ベンゾール、トルオール又はクロルベンゾー
ル。
との反応を、溶剤と共に又は溶剤なしに行なうが、その
際、溶剤なしに行なう場合、温度は化合物IVの融点〜20
0℃、特に120℃〜170℃である。溶剤としては、例えば
次のものを使用する：アセトニトリル、ジメチルホルム
アミド、ベンゾール、トルオール又はクロルベンゾー
ル。
補助塩基は、３級アミン、例えばトリエチルアミン、
トリブチルアミン、ジメチルアニリン又はピリジンであ
ってよいが、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナト
リウム、水素化カリウム又は水素化リチウム又はアルカ
リアルコレート、例えばカリウム−ｔ−ブタノレートで
もよく、これらは、式IVの化合物からアルカリ塩を生じ
る。
トリブチルアミン、ジメチルアニリン又はピリジンであ
ってよいが、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナト
リウム、水素化カリウム又は水素化リチウム又はアルカ
リアルコレート、例えばカリウム−ｔ−ブタノレートで
もよく、これらは、式IVの化合物からアルカリ塩を生じ
る。
本発明による薬物学的に認容性の酸付加塩への一般式
Ｉの遊離塩基の変換は、塩基と相当する酸との反応によ
り、標準規定に従って行なう。
Ｉの遊離塩基の変換は、塩基と相当する酸との反応によ
り、標準規定に従って行なう。
一般式Ｉの化合物を製造するための詳細は、次の合成
例１〜11から明らかになるが、これから、一般式IIのそ
れぞれの出発化合物の記載を省くことができる。一般式
IIの他の出発化合物は、同様の工程により、相当する適
合反応成分の使用下に製造される。
例１〜11から明らかになるが、これから、一般式IIのそ
れぞれの出発化合物の記載を省くことができる。一般式
IIの他の出発化合物は、同様の工程により、相当する適
合反応成分の使用下に製造される。
例１ ４−［１−シクロヘキシリデン−１−（イミダゾリル）
−メチル］−ベンゾニトリル、ヒドロクロリド ａ）４−［１−（イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニ
トリル イミダゾール23.15gに、N,N−ジメチルアミド250ml中
で、冷却下に、油中60％の水素化ナトリウム14.8gを少
量宛て加え、かつ25℃で1.5時間、水素発生が終了する
まで撹拌する。この溶液に、４−（ブロムメチル）−ベ
ンゾニトリル50gを、２配分して、氷冷下に加え、かつ2
5℃で1.5時間撹拌する。後処理のために、氷冷下に、水
100mlを加え、0.25時間冷却し、酢酸エステル1.5中に
注ぎ、水を用いて中和洗浄し、食塩及び水を用いて２回
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し
て乾燥させ、かつアセトン／ジエチルエーテルから晶出
させた。４−［１−（イミダゾリル）−メチル］−ベン
ゾニトリル33.6gが融点102℃の無色結晶として得られ
る。
−メチル］−ベンゾニトリル、ヒドロクロリド ａ）４−［１−（イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニ
トリル イミダゾール23.15gに、N,N−ジメチルアミド250ml中
で、冷却下に、油中60％の水素化ナトリウム14.8gを少
量宛て加え、かつ25℃で1.5時間、水素発生が終了する
まで撹拌する。この溶液に、４−（ブロムメチル）−ベ
ンゾニトリル50gを、２配分して、氷冷下に加え、かつ2
5℃で1.5時間撹拌する。後処理のために、氷冷下に、水
100mlを加え、0.25時間冷却し、酢酸エステル1.5中に
注ぎ、水を用いて中和洗浄し、食塩及び水を用いて２回
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し
て乾燥させ、かつアセトン／ジエチルエーテルから晶出
させた。４−［１−（イミダゾリル）−メチル］−ベン
ゾニトリル33.6gが融点102℃の無色結晶として得られ
る。
ｂ）４−［１−シクロヘキシリデン−１−（イミダゾリ
ル）−メチル］−ベンゾニトリル，ヒドロクロリド ４−［１−（イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニト
リル1.83gをテトラヒドロフラン50ml中に溶かし、かつ
−50℃で、テトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロ
ピルアミドの1.5モル溶液7.3mlを加え、0.5時間撹拌
し、シクロヘキサノン1.05gと共に、−60℃で１時間後
撹拌し、かつ25℃まで加熱する。次いで、水を加え、酢
酸エステルで希釈し、水で中和洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮して乾燥させる。粗製
４−［１−ヒドロキシシクロヘキシ−１−イル−１−
（イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル2.7gが得
られる。粗製４−［１−ヒドロキシシクロヘキシル−１
−イル−１−（イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニト
リル1.8gを塩化チオニル20ml中で１時間還流させる。次
いで、真空中で濃縮して乾燥させ、かつシリカゲルで、
ジクロルメタン／メタノールを用いて、クロマトグラフ
ィーにかける。融点128℃の遊離塩基304mgが得られ、塩
酸を用いて油状の４−［１−シクロヘキシリデン−１−
（イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル，ヒドロ
クロリドに変える。
ル）−メチル］−ベンゾニトリル，ヒドロクロリド ４−［１−（イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニト
リル1.83gをテトラヒドロフラン50ml中に溶かし、かつ
−50℃で、テトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロ
ピルアミドの1.5モル溶液7.3mlを加え、0.5時間撹拌
し、シクロヘキサノン1.05gと共に、−60℃で１時間後
撹拌し、かつ25℃まで加熱する。次いで、水を加え、酢
酸エステルで希釈し、水で中和洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮して乾燥させる。粗製
４−［１−ヒドロキシシクロヘキシ−１−イル−１−
（イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル2.7gが得
られる。粗製４−［１−ヒドロキシシクロヘキシル−１
−イル−１−（イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニト
リル1.8gを塩化チオニル20ml中で１時間還流させる。次
いで、真空中で濃縮して乾燥させ、かつシリカゲルで、
ジクロルメタン／メタノールを用いて、クロマトグラフ
ィーにかける。融点128℃の遊離塩基304mgが得られ、塩
酸を用いて油状の４−［１−シクロヘキシリデン−１−
（イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル，ヒドロ
クロリドに変える。
例２ ４−［１−シクロペンチリデン−１−（イミダゾリル）
−メチル］−ベンゾニトリル ４−［１−（イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニト
リル5.0gをテトラヒドロフラン150ml中に溶かし、かつ
−50℃でテトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロピ
ルアミドの1.5モル溶液を加え、−60℃で0.5時間撹拌
し、シクロペンタノン2.5gを加え、１時間後撹拌し、か
つ25℃まで加熱する。次いで、水を加え、酢酸エステル
で希釈し、水で中和洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、かつ真空中で濃縮して乾燥させる。粗製４−［１−
ヒドロキシシクロペンチ−１−イル−１（イミダゾリ
ル）−メチル］−ベンゾニトリル6.9gが得られる。
−メチル］−ベンゾニトリル ４−［１−（イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニト
リル5.0gをテトラヒドロフラン150ml中に溶かし、かつ
−50℃でテトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロピ
ルアミドの1.5モル溶液を加え、−60℃で0.5時間撹拌
し、シクロペンタノン2.5gを加え、１時間後撹拌し、か
つ25℃まで加熱する。次いで、水を加え、酢酸エステル
で希釈し、水で中和洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、かつ真空中で濃縮して乾燥させる。粗製４−［１−
ヒドロキシシクロペンチ−１−イル−１（イミダゾリ
ル）−メチル］−ベンゾニトリル6.9gが得られる。
粗製４−［１−ヒドロキシシクロペンチ−１−イル−
１−（イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル6.9g
を塩化チオニル82ml中で0.5時間還流させる。次いで、
真空中で濃縮して乾燥させ、2n−苛性ソーダ溶液を加
え、ジクロルメタンを用いて抽出し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、真空中で濃縮して乾燥させ、かつシリカゲ
ルで、ヘキサン／酢酸エステルを用いて、クロマトグラ
フィーにかける。４−［１−シクロペンチリデン−１−
（イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル3.1gが融
点108〜110℃の遊離塩基として得られる。
１−（イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル6.9g
を塩化チオニル82ml中で0.5時間還流させる。次いで、
真空中で濃縮して乾燥させ、2n−苛性ソーダ溶液を加
え、ジクロルメタンを用いて抽出し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、真空中で濃縮して乾燥させ、かつシリカゲ
ルで、ヘキサン／酢酸エステルを用いて、クロマトグラ
フィーにかける。４−［１−シクロペンチリデン−１−
（イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル3.1gが融
点108〜110℃の遊離塩基として得られる。
例３ ４−［１−シクロヘプチリデン−１−（イミダゾリル）
−メチル］−ベンゾニトリル ［１−（イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル
10gをテトラヒドロフラン270ml中に溶かし、かつ−50℃
で、テトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロピルア
ミドの1.5モル溶液40mlを加え、−60℃で0.5時間撹拌
し、シクロヘプタノン6.5gを加え、１時間後撹拌し、か
つ25℃まで加温する。次いで、水を加え、酢酸エステル
を用いて希釈し、水を用いて中和洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮して乾燥させる。粗
製４−［１−ヒドロキシシクロヘプチ−１−イル−１−
（イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル16gが得
られる。
−メチル］−ベンゾニトリル ［１−（イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル
10gをテトラヒドロフラン270ml中に溶かし、かつ−50℃
で、テトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロピルア
ミドの1.5モル溶液40mlを加え、−60℃で0.5時間撹拌
し、シクロヘプタノン6.5gを加え、１時間後撹拌し、か
つ25℃まで加温する。次いで、水を加え、酢酸エステル
を用いて希釈し、水を用いて中和洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮して乾燥させる。粗
製４−［１−ヒドロキシシクロヘプチ−１−イル−１−
（イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル16gが得
られる。
粗製４−［１−ヒドロキシシクロヘプチ−１−イル−
１−（イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル10g
を０℃でジクロルメタン100ml中に溶かし、かつ塩化チ
オニル10mlと共に、４時間撹拌する。次いで、油ポンプ
真空中で濃縮して乾燥させ、ジクロルメタン100ml中に
入れ、かつジエチルアミン40mlと共に、25℃で18時間撹
拌する。後処理のために、水を加え、ジクロルメタンを
用いて２回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空
中で濃縮して乾燥させ、かつシリカゲルで、ヘキサン／
酢酸エステルを用いて、クロマトグラフィーにかける。
４−［１−シクロヘプチリデン−１−（イミダゾリル）
−メチル］−ベンゾニトリル2.03gが油状遊離塩基とし
て得られる。
１−（イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル10g
を０℃でジクロルメタン100ml中に溶かし、かつ塩化チ
オニル10mlと共に、４時間撹拌する。次いで、油ポンプ
真空中で濃縮して乾燥させ、ジクロルメタン100ml中に
入れ、かつジエチルアミン40mlと共に、25℃で18時間撹
拌する。後処理のために、水を加え、ジクロルメタンを
用いて２回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空
中で濃縮して乾燥させ、かつシリカゲルで、ヘキサン／
酢酸エステルを用いて、クロマトグラフィーにかける。
４−［１−シクロヘプチリデン−１−（イミダゾリル）
−メチル］−ベンゾニトリル2.03gが油状遊離塩基とし
て得られる。
例４ ４−［２−アダマンチリデン−１−（イミダゾリル）−
メチル］−ベンゾニトリル ４−［１−（イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニト
リル5.0gをテトラヒドロフラン100ml中に溶かし、かつ
−50℃で、テトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロ
ピルアミドの1.5モル溶液20mlを加え、−60℃で0.5時間
撹拌し、２−アダマンタノン4.3gを加え、１時間後撹拌
し、かつ25℃まで加温する。次いで、水を加え、酢酸エ
ステルを用いて３回抽出し、水で中和洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮して乾燥させ
る。粗製４−［２−ヒドロキシアダマンチ−１−イル−
１−（イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル6.66
gが得られる。
メチル］−ベンゾニトリル ４−［１−（イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニト
リル5.0gをテトラヒドロフラン100ml中に溶かし、かつ
−50℃で、テトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロ
ピルアミドの1.5モル溶液20mlを加え、−60℃で0.5時間
撹拌し、２−アダマンタノン4.3gを加え、１時間後撹拌
し、かつ25℃まで加温する。次いで、水を加え、酢酸エ
ステルを用いて３回抽出し、水で中和洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮して乾燥させ
る。粗製４−［２−ヒドロキシアダマンチ−１−イル−
１−（イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル6.66
gが得られる。
粗製４−［２−ヒドロキシアダマンチ−１−イル−１
−（イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル6.66g
をジクロルメタン50ml中に０℃で溶かし、かつ塩化チオ
ニル12.7mlと共に０℃で１時間撹拌する。次いで、真空
中で濃縮して乾燥させ、ジクロルメタン50ml中に溶か
し、トリエチルアミン24mlと共に２時間撹拌し、水で希
釈し、酢酸エステルを用いて４回抽出し、食塩水を用い
て洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮
して乾燥させ、かつシリカゲルで、ジクロルメタン／ア
セトンを用いて、クロマトグラフィーにかける。４−
［２−アダマンチリデン−１−（イミダゾリル）−メチ
ル］−ベンゾニトリル1.55gが融点155℃の遊離塩基とし
て得られる。
−（イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル6.66g
をジクロルメタン50ml中に０℃で溶かし、かつ塩化チオ
ニル12.7mlと共に０℃で１時間撹拌する。次いで、真空
中で濃縮して乾燥させ、ジクロルメタン50ml中に溶か
し、トリエチルアミン24mlと共に２時間撹拌し、水で希
釈し、酢酸エステルを用いて４回抽出し、食塩水を用い
て洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮
して乾燥させ、かつシリカゲルで、ジクロルメタン／ア
セトンを用いて、クロマトグラフィーにかける。４−
［２−アダマンチリデン−１−（イミダゾリル）−メチ
ル］−ベンゾニトリル1.55gが融点155℃の遊離塩基とし
て得られる。
例５ ４−［１−シクロヘキシリデン−１−（1,2,4−トリア
ゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル ａ）４−［１−（1,2,4−トリアゾリル）−メチル］−
ベンゾニトリル 1,2,4−トリアゾール23.5gをN,N−ジメチルホルムア
ミド250ml中で、冷却下に、油中60％の水素化ナトリウ
ム14.15gを少量宛加え、かつ25℃で１時間、水素発生が
終了するまで撹拌する。この溶液に、５℃で、４−（ブ
ロムメチル）−ベンゾニトリル50gを２配分して、氷冷
下に加え、かつ25℃で２時間撹拌する。後処理のため
に、氷冷下に水200mlを加え、１時間撹拌し、酢酸エス
テルを用いて抽出し、水で中和洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、真空中で濃縮して乾燥させ、シリカゲル
で、ジクロルメタン／メタノールを用いて、クロマトグ
ラフィーにかける。４−［１−（1,2,4−トリアゾリル
−メチル］−ベンゾニトリル31.73gが融点72〜73℃の無
色結晶として得られる。
ゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル ａ）４−［１−（1,2,4−トリアゾリル）−メチル］−
ベンゾニトリル 1,2,4−トリアゾール23.5gをN,N−ジメチルホルムア
ミド250ml中で、冷却下に、油中60％の水素化ナトリウ
ム14.15gを少量宛加え、かつ25℃で１時間、水素発生が
終了するまで撹拌する。この溶液に、５℃で、４−（ブ
ロムメチル）−ベンゾニトリル50gを２配分して、氷冷
下に加え、かつ25℃で２時間撹拌する。後処理のため
に、氷冷下に水200mlを加え、１時間撹拌し、酢酸エス
テルを用いて抽出し、水で中和洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、真空中で濃縮して乾燥させ、シリカゲル
で、ジクロルメタン／メタノールを用いて、クロマトグ
ラフィーにかける。４−［１−（1,2,4−トリアゾリル
−メチル］−ベンゾニトリル31.73gが融点72〜73℃の無
色結晶として得られる。
ｂ）４−［１−シクロヘキシリデン−１−（1,2,4−ト
リアゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル ４−［１−（1,2,4−トリアゾリル）−メチル］−ベ
ンゾニトリル5gをテトラヒドロフラン100ml中に溶か
し、かつ−50℃で、テトラヒドロフラン中のリチウムジ
イソプロピルアミドの1.5モル溶液20mlを加え、0.5時間
撹拌し、シクロヘキサノン2.9gと共に、−70℃で１時間
後撹拌し、かつ25℃まで加温する。次いで、水を加え、
酢酸エステルを用いて抽出し、水で中和洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮して乾燥させ
る。粗製４−［１−ヒドロキシシクロヘキシ−１−イル
−１−（1,2,4−トリアゾリル）−メチル］−ベンゾニ
トリル7.24gが得られる。
リアゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル ４−［１−（1,2,4−トリアゾリル）−メチル］−ベ
ンゾニトリル5gをテトラヒドロフラン100ml中に溶か
し、かつ−50℃で、テトラヒドロフラン中のリチウムジ
イソプロピルアミドの1.5モル溶液20mlを加え、0.5時間
撹拌し、シクロヘキサノン2.9gと共に、−70℃で１時間
後撹拌し、かつ25℃まで加温する。次いで、水を加え、
酢酸エステルを用いて抽出し、水で中和洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮して乾燥させ
る。粗製４−［１−ヒドロキシシクロヘキシ−１−イル
−１−（1,2,4−トリアゾリル）−メチル］−ベンゾニ
トリル7.24gが得られる。
粗製４−［１−ヒドロキシシクロヘキシ−１−イル−
１−（1,2,4−トリアゾリル）−メチル］−ベンゾニト
リル7.24gをジクロルメタン50ml中に０℃で溶かし、か
つ塩化チオニル22.7mlと共に０℃で１時間撹拌する。次
いで、真空中で濃縮して乾燥させ、ジクロルメタン50ml
中に溶かし、トリエチルアミン30mlと共に２時間撹拌
し、水で希釈し、酢酸エステルを用いて４回抽出し、食
塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真
空中で濃縮して乾燥させ、かつシリカゲルで、ヘキサン
／酢酸エステルを用いてクロマトグラフィーにかける。
４−［１−シクロヘキシリデン−１−（1,2,4−トリア
ゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル1.45gが融点92〜9
3℃の遊離塩基として得られる。
１−（1,2,4−トリアゾリル）−メチル］−ベンゾニト
リル7.24gをジクロルメタン50ml中に０℃で溶かし、か
つ塩化チオニル22.7mlと共に０℃で１時間撹拌する。次
いで、真空中で濃縮して乾燥させ、ジクロルメタン50ml
中に溶かし、トリエチルアミン30mlと共に２時間撹拌
し、水で希釈し、酢酸エステルを用いて４回抽出し、食
塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真
空中で濃縮して乾燥させ、かつシリカゲルで、ヘキサン
／酢酸エステルを用いてクロマトグラフィーにかける。
４−［１−シクロヘキシリデン−１−（1,2,4−トリア
ゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル1.45gが融点92〜9
3℃の遊離塩基として得られる。
例６ ４−［１−シクロペンチリデン−１−（1,2,4−トリア
ゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル ４−［１−（1,2,4−トリアゾリル）−メチル］−ベ
ンゾニトリル5gをテトラヒドロフラン100ml中に溶か
し、かつ−50℃で、テトラヒドロフラン中のリチウムジ
イソプロピルアミドの1.5モル溶液20mlを加え、0.5時間
撹拌し、シクロペンタノン2.4gと共に−70℃で１時間後
撹拌し、かつ25℃まで加温する。次いで、水を加え、酢
酸エステルを用いて２回抽出し、水で中和洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮して乾燥さ
せる。粗製４−［１−ヒドロキシシクロペンチ−１−イ
ル−１−（1,2,4−トリアゾリル）−メチル］−ベンゾ
ニトリル7.21gが得られる。
ゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル ４−［１−（1,2,4−トリアゾリル）−メチル］−ベ
ンゾニトリル5gをテトラヒドロフラン100ml中に溶か
し、かつ−50℃で、テトラヒドロフラン中のリチウムジ
イソプロピルアミドの1.5モル溶液20mlを加え、0.5時間
撹拌し、シクロペンタノン2.4gと共に−70℃で１時間後
撹拌し、かつ25℃まで加温する。次いで、水を加え、酢
酸エステルを用いて２回抽出し、水で中和洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮して乾燥さ
せる。粗製４−［１−ヒドロキシシクロペンチ−１−イ
ル−１−（1,2,4−トリアゾリル）−メチル］−ベンゾ
ニトリル7.21gが得られる。
粗製４−［１−ヒドロキシシクロペンチ−１−イル−
１−（1,2,4−トリアゾリル）−メチル］−ベンゾニト
リル7.21gをジクロルメタン50ml中に０℃で溶かし、か
つ塩化チオニル24mlと共に０℃で１時間撹拌する。次い
で、真空中で濃縮して乾燥させ、ジクロルメタン50ml中
に溶かし、トリエチルアミン32mlと共に２時間撹拌し、
水で希釈し、酢酸エステルを用いて４回抽出し、食塩水
を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中
で濃縮して乾燥させ、かつシリカゲルで、ヘキサン／酢
酸エステルを用いてクロマトグラフィーにかける。４−
［１−シクロペンチリデン−１−（1,2,4−トリアゾリ
ル）−メチル］−ベンゾニトリル2.1gが融点72℃の遊離
塩基として得られる。
１−（1,2,4−トリアゾリル）−メチル］−ベンゾニト
リル7.21gをジクロルメタン50ml中に０℃で溶かし、か
つ塩化チオニル24mlと共に０℃で１時間撹拌する。次い
で、真空中で濃縮して乾燥させ、ジクロルメタン50ml中
に溶かし、トリエチルアミン32mlと共に２時間撹拌し、
水で希釈し、酢酸エステルを用いて４回抽出し、食塩水
を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中
で濃縮して乾燥させ、かつシリカゲルで、ヘキサン／酢
酸エステルを用いてクロマトグラフィーにかける。４−
［１−シクロペンチリデン−１−（1,2,4−トリアゾリ
ル）−メチル］−ベンゾニトリル2.1gが融点72℃の遊離
塩基として得られる。
例７ ４−［１−シクロヘプチリデン−１−（1,2,4−トリア
ゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル ４−［１−（1,2,4−トリアゾリル）−メチル］−ベ
ンゾニトリル5gをテトラヒドロフラン100ml中に溶か
し、かつ−50℃で、テトラヒドロフラン中のリチウムジ
イソプロピルアミドの1.5モル溶液19.8mlを加え、0.5時
間撹拌し、シクロヘプタノン3.05gと共に−70℃で１時
間後撹拌し、かつ25℃まで加温する。次いで、水を加
え、酢酸エステルを用いて２回抽出し、水で中和洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮し
て乾燥させる。粗製４−［１−ヒドロキシシクロヘプチ
−１−イル−１−（1,2,4−トリアゾリル）−メチル］
−ベンゾニトリル7.9gが得られる。
ゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル ４−［１−（1,2,4−トリアゾリル）−メチル］−ベ
ンゾニトリル5gをテトラヒドロフラン100ml中に溶か
し、かつ−50℃で、テトラヒドロフラン中のリチウムジ
イソプロピルアミドの1.5モル溶液19.8mlを加え、0.5時
間撹拌し、シクロヘプタノン3.05gと共に−70℃で１時
間後撹拌し、かつ25℃まで加温する。次いで、水を加
え、酢酸エステルを用いて２回抽出し、水で中和洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮し
て乾燥させる。粗製４−［１−ヒドロキシシクロヘプチ
−１−イル−１−（1,2,4−トリアゾリル）−メチル］
−ベンゾニトリル7.9gが得られる。
粗製４−［１−ヒドロキシシクロヘプチ−１−イル−
１−（1,2,4−トリアゾリル）−メチル］−ベンゾニト
リル7gをジクロルメタン50ml中に０℃で溶かし、かつ塩
化チオニル20mlと共に０℃で１時間撹拌する。次いで、
油ポンプ真空中で濃縮して乾燥させ、ジクロルメタン50
ml中に溶かし、トリエチルアミン30mlと共に２時間撹拌
し、水で希釈し、酢酸エステルを用いて３回抽出し、食
塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真
空中で濃縮して乾燥させ、かつシリカゲルで、ヘキサン
／酢酸エステルを用いてクロマトグラフィーにかける。
４−［１−シクロヘプチリデン−１−（1,2,4−トリア
ゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル1.9gが融点79〜80
℃の遊離塩基として得られる。
１−（1,2,4−トリアゾリル）−メチル］−ベンゾニト
リル7gをジクロルメタン50ml中に０℃で溶かし、かつ塩
化チオニル20mlと共に０℃で１時間撹拌する。次いで、
油ポンプ真空中で濃縮して乾燥させ、ジクロルメタン50
ml中に溶かし、トリエチルアミン30mlと共に２時間撹拌
し、水で希釈し、酢酸エステルを用いて３回抽出し、食
塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真
空中で濃縮して乾燥させ、かつシリカゲルで、ヘキサン
／酢酸エステルを用いてクロマトグラフィーにかける。
４−［１−シクロヘプチリデン−１−（1,2,4−トリア
ゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル1.9gが融点79〜80
℃の遊離塩基として得られる。
例８ ４−［２−アダマンチリデン−１−（1,2,4−イミダゾ
リル）−メチル］−ベンゾニトリル ４−［１−（1,2,4−トリアゾリル）−メチル］−ベ
ンゾニトリル5gをテトラヒドロフラン100ml中に溶か
し、かつ−50℃で、テトラヒドロフラン中のリチウムジ
イソプロピルアミドの1.5モル溶液19.8mlを加え、0.5時
間撹拌し、アダマンタノン4.25gを加え、−70℃で１時
間後撹拌し、かつ25℃まで加温する。次いで、水を加
え、酢酸エステルを用いて２回抽出し、水で中和洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮し
て乾燥させる。粗製４−［２−ヒドロキシアダマンチ−
２−イル−１−（1,2,4−トリアゾリル）−メチル］−
ベンゾニトリル9gが得られる。
リル）−メチル］−ベンゾニトリル ４−［１−（1,2,4−トリアゾリル）−メチル］−ベ
ンゾニトリル5gをテトラヒドロフラン100ml中に溶か
し、かつ−50℃で、テトラヒドロフラン中のリチウムジ
イソプロピルアミドの1.5モル溶液19.8mlを加え、0.5時
間撹拌し、アダマンタノン4.25gを加え、−70℃で１時
間後撹拌し、かつ25℃まで加温する。次いで、水を加
え、酢酸エステルを用いて２回抽出し、水で中和洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮し
て乾燥させる。粗製４−［２−ヒドロキシアダマンチ−
２−イル−１−（1,2,4−トリアゾリル）−メチル］−
ベンゾニトリル9gが得られる。
粗製４−［２−ヒドロキシアダマンチ−２−イル−１
−（1,2,4−トリアゾリル）−メチル］−ベンゾニトリ
ル9gをジクロルメタン50ml中に０℃で溶かし、かつ塩化
チオニル24mlと共に０℃で１時間撹拌する。次いで、油
ポンプ真空中で濃縮して乾燥させ、ジクロルメタン50ml
中に溶かし、トリエチルアミン32mlを用いて２時間撹拌
し、水で希釈し、酢酸エステルを用いて３回抽出し、食
塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真
空中で濃縮して乾燥させ、かつシリカゲルで、ヘキサン
／酢酸エステルを用いて、クロマトグラフィーにかけ
る。４−［２−アダマンチリデン−１−（1,2,4−トリ
アゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル5.3gが融点130
℃の遊離塩基として得られ、これを塩酸を用いて融点10
5℃のヒドロクロリドに変える。
−（1,2,4−トリアゾリル）−メチル］−ベンゾニトリ
ル9gをジクロルメタン50ml中に０℃で溶かし、かつ塩化
チオニル24mlと共に０℃で１時間撹拌する。次いで、油
ポンプ真空中で濃縮して乾燥させ、ジクロルメタン50ml
中に溶かし、トリエチルアミン32mlを用いて２時間撹拌
し、水で希釈し、酢酸エステルを用いて３回抽出し、食
塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真
空中で濃縮して乾燥させ、かつシリカゲルで、ヘキサン
／酢酸エステルを用いて、クロマトグラフィーにかけ
る。４−［２−アダマンチリデン−１−（1,2,4−トリ
アゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル5.3gが融点130
℃の遊離塩基として得られ、これを塩酸を用いて融点10
5℃のヒドロクロリドに変える。
例９ ４−［シクロヘキシリデン−１−（1,2,3−トリアゾリ
ル）−メチル］−ベンゾニトリル ａ）４−アジドメチルベンゾニトリル ４−ブロムメチルベンゾニトリル50gを1,3−ジメチル
−２−イミダゾリジノン350ml中に溶かし、かつ25℃
で、アジ化ナトリウム32.5gと共に撹拌する。引き続
き、氷冷下に、水500mlを加え、ジクロルメタンを用い
て２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、真空中で濃縮して乾燥させ、シリカゲルで、ヘキサ
ン／酢酸エステルを用いてクロマトグラフィーにかけ
る。４−アジドメチルベンゾニトリル39gが無色液体と
して得られる。
ル）−メチル］−ベンゾニトリル ａ）４−アジドメチルベンゾニトリル ４−ブロムメチルベンゾニトリル50gを1,3−ジメチル
−２−イミダゾリジノン350ml中に溶かし、かつ25℃
で、アジ化ナトリウム32.5gと共に撹拌する。引き続
き、氷冷下に、水500mlを加え、ジクロルメタンを用い
て２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、真空中で濃縮して乾燥させ、シリカゲルで、ヘキサ
ン／酢酸エステルを用いてクロマトグラフィーにかけ
る。４−アジドメチルベンゾニトリル39gが無色液体と
して得られる。
ｂ）４−［１−（1,2,3−トリアゾリル）−メチル］−
ベンゾニトリル ４−アジドメチルベンゾニトリル38.9gを、トルオー
ル400ml中でトリメチルシリルアセチレン42mlと共に、1
20℃で５時間還流させ、更にトリメチルシリルアセチレ
ン21mlを加え、かつもう一度120℃で３時間還流させ
る。次いで、真空中で濃縮し、かつ粗製４−［４−トリ
メチルシリル−（1,2,3−トリアゾール−１−イル）−
メチル］−ベンゾニトリル63gが得られる。
ベンゾニトリル ４−アジドメチルベンゾニトリル38.9gを、トルオー
ル400ml中でトリメチルシリルアセチレン42mlと共に、1
20℃で５時間還流させ、更にトリメチルシリルアセチレ
ン21mlを加え、かつもう一度120℃で３時間還流させ
る。次いで、真空中で濃縮し、かつ粗製４−［４−トリ
メチルシリル−（1,2,3−トリアゾール−１−イル）−
メチル］−ベンゾニトリル63gが得られる。
これを氷酢酸700ml、水380ml並びにテトラヒドロフラ
ン110mlの混合物と共に２時間還流させる。後処理のた
めに、炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、ジクロルメタ
ンを用いて３回抽出し、水を用いて中和洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して乾燥させ、か
つ酢酸エステル／ヘキサンから再結晶させる。４−［１
−（1,2,3−トリアゾリル）−メチル］−ベンゾニトリ
ル32.8gが融点83℃の無色結晶として得られる。
ン110mlの混合物と共に２時間還流させる。後処理のた
めに、炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、ジクロルメタ
ンを用いて３回抽出し、水を用いて中和洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して乾燥させ、か
つ酢酸エステル／ヘキサンから再結晶させる。４−［１
−（1,2,3−トリアゾリル）−メチル］−ベンゾニトリ
ル32.8gが融点83℃の無色結晶として得られる。
ｃ）４−［１−シクロヘキシリデン−１−（1,2,3−ト
リアゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル ４−［１−（1,2,3−トリアゾリル）−メチル］−ベ
ンゾニトリル5gをテトラヒドロフラン100ml中に溶か
し、かつ−50℃で、テトラヒドロフラン中のリチウムジ
イソプロピルアミドの1.5モル溶液20mlを加え、0.5時間
撹拌し、シクロヘキサノン2.9gを加え、−70℃で１時間
後撹拌し、かつ25℃まで加温する。次いで、水を加え、
酢酸エステルを用いて３回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮して乾燥させ
る。粗製４−［１−ヒドロキシシクロヘキシ−１−イル
−１−（1,2,3−トリアゾリル）−メチル］−ベンゾニ
トリル7.6gが得られる。
リアゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル ４−［１−（1,2,3−トリアゾリル）−メチル］−ベ
ンゾニトリル5gをテトラヒドロフラン100ml中に溶か
し、かつ−50℃で、テトラヒドロフラン中のリチウムジ
イソプロピルアミドの1.5モル溶液20mlを加え、0.5時間
撹拌し、シクロヘキサノン2.9gを加え、−70℃で１時間
後撹拌し、かつ25℃まで加温する。次いで、水を加え、
酢酸エステルを用いて３回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮して乾燥させ
る。粗製４−［１−ヒドロキシシクロヘキシ−１−イル
−１−（1,2,3−トリアゾリル）−メチル］−ベンゾニ
トリル7.6gが得られる。
粗製４−［１−ヒドロキシシクロヘキシ−１−イル−
１−（1,2,3−トリアゾリル）−メチル］−ベンゾニト
リル7.6gをジクロルメタン50ml中に０℃で溶かし、かつ
塩化チオニル22.7mlと共に０℃で１時間撹拌する。次い
で、真空中で濃縮して乾燥させ、ジクロルメタン50ml中
に溶かし、トリエチルアミン30mlと共に２時間撹拌し、
水で希釈し、酢酸エステルを用いて３回抽出し、水で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して
乾燥させ、かつシリカゲルで、ヘキサン／酢酸エステル
を用いて、クロマトグラフィーにかける。４−［１−シ
クロヘキシリデン−１−（1,2,3−トリアゾリル）−メ
チル］−ベンゾニトリル2.6gが遊離塩基として得られ
る。
１−（1,2,3−トリアゾリル）−メチル］−ベンゾニト
リル7.6gをジクロルメタン50ml中に０℃で溶かし、かつ
塩化チオニル22.7mlと共に０℃で１時間撹拌する。次い
で、真空中で濃縮して乾燥させ、ジクロルメタン50ml中
に溶かし、トリエチルアミン30mlと共に２時間撹拌し、
水で希釈し、酢酸エステルを用いて３回抽出し、水で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して
乾燥させ、かつシリカゲルで、ヘキサン／酢酸エステル
を用いて、クロマトグラフィーにかける。４−［１−シ
クロヘキシリデン−１−（1,2,3−トリアゾリル）−メ
チル］−ベンゾニトリル2.6gが遊離塩基として得られ
る。
例10 ４−［１−シクロペンチリデン−１−（1,2,3−トリア
ゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル ４−［１−（1,2,3−トリアゾリル）−メチル］−ベ
ンゾニトリル5gをテトラヒドロフラン100ml中に溶か
し、かつ−60℃で、テトラヒドロフラン中のリチウムジ
イソプロピルアミドの1.5モル溶液20mlを加え、0.5時間
撹拌し、シクロペンタノン2.4gを加え、−70℃で１時間
後撹拌し、かつ25℃まで加温する。次いで、水を加え、
酢酸エステルを用いて３回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮して乾燥させ
る。粗製４−［１−ヒドロキシシクロペンチ−１−イル
−１−（1,2,3−トリアゾリル）−メチル］−ベンゾニ
トリル7.1gが得られる。
ゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル ４−［１−（1,2,3−トリアゾリル）−メチル］−ベ
ンゾニトリル5gをテトラヒドロフラン100ml中に溶か
し、かつ−60℃で、テトラヒドロフラン中のリチウムジ
イソプロピルアミドの1.5モル溶液20mlを加え、0.5時間
撹拌し、シクロペンタノン2.4gを加え、−70℃で１時間
後撹拌し、かつ25℃まで加温する。次いで、水を加え、
酢酸エステルを用いて３回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮して乾燥させ
る。粗製４−［１−ヒドロキシシクロペンチ−１−イル
−１−（1,2,3−トリアゾリル）−メチル］−ベンゾニ
トリル7.1gが得られる。
粗製４−［１−ヒドロキシシクロペンチ−１−イル−
１−（1,2,3−トリアゾリル）−メチル］−ベンゾニト
リル7.1gをジクロルメタン50ml中に０℃で溶かし、かつ
塩化チオニル24mlと共に０℃で１時間撹拌する。次い
で、真空中で濃縮して乾燥させ、ジクロルメタン50ml中
に溶かし、トリエチルアミン32mlと共に２時間撹拌し、
水で希釈し、酢酸エステルを用いて３回抽出し、水で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して
乾燥させ、かつシリカゲルで、ヘキサン／酢酸エステル
を用いて、クロマトグラフィーにかける。４−［１−シ
クロペンチリデン−１−（1,2,3−トリアゾリル）−メ
チル］−ベンゾニトリル2.1gが融点？℃の遊離塩基とし
て得られる。
１−（1,2,3−トリアゾリル）−メチル］−ベンゾニト
リル7.1gをジクロルメタン50ml中に０℃で溶かし、かつ
塩化チオニル24mlと共に０℃で１時間撹拌する。次い
で、真空中で濃縮して乾燥させ、ジクロルメタン50ml中
に溶かし、トリエチルアミン32mlと共に２時間撹拌し、
水で希釈し、酢酸エステルを用いて３回抽出し、水で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して
乾燥させ、かつシリカゲルで、ヘキサン／酢酸エステル
を用いて、クロマトグラフィーにかける。４−［１−シ
クロペンチリデン−１−（1,2,3−トリアゾリル）−メ
チル］−ベンゾニトリル2.1gが融点？℃の遊離塩基とし
て得られる。
例11 ５−（シクロヘキシリデン−１−イミダゾリルメチル）
−チオフェン−２−カルボニトリル ａ）１−（５−ブロム−２−チエニルメチル）−イミダ
ゾール ５−ブロムチオフェン−２−カルバルデヒド20gを２
−プロパノール100ml中のホウ水素化ナトリウム4gを用
いて常法で還元して、５−ブロム−２−チオフェンメタ
ノール20gにする。これをジクロルメタン30mlと共に溶
かし、かつ塩化チオニル25mlと共に25℃で２時間撹拌す
る。真空中での濃縮及びトルオールを用いる２回の後蒸
留後に、残分をジメチルホルムアミド15ml中に溶かし、
かつジメチルホルムアミド30ml中のイミダゾール7.14g
及び水素化ナトリウム−油懸濁液（85％）3.15から生じ
たイミダゾールナトリウムの溶液に滴加する。25℃で20
時間後に、この混合物を2N塩酸上に加え、かつエーテル
を用いて抽出する。水相を炭酸カリウムを用いてアルカ
リ性にし、かつ酢酸エステルを用いて抽出し、有機相を
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮
し、かつ球管で蒸留する。0.03mバールで融点170℃の１
−（５−ブロム−２−チエニルメチル）−イミダゾール
17.3gが得られる。
−チオフェン−２−カルボニトリル ａ）１−（５−ブロム−２−チエニルメチル）−イミダ
ゾール ５−ブロムチオフェン−２−カルバルデヒド20gを２
−プロパノール100ml中のホウ水素化ナトリウム4gを用
いて常法で還元して、５−ブロム−２−チオフェンメタ
ノール20gにする。これをジクロルメタン30mlと共に溶
かし、かつ塩化チオニル25mlと共に25℃で２時間撹拌す
る。真空中での濃縮及びトルオールを用いる２回の後蒸
留後に、残分をジメチルホルムアミド15ml中に溶かし、
かつジメチルホルムアミド30ml中のイミダゾール7.14g
及び水素化ナトリウム−油懸濁液（85％）3.15から生じ
たイミダゾールナトリウムの溶液に滴加する。25℃で20
時間後に、この混合物を2N塩酸上に加え、かつエーテル
を用いて抽出する。水相を炭酸カリウムを用いてアルカ
リ性にし、かつ酢酸エステルを用いて抽出し、有機相を
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮
し、かつ球管で蒸留する。0.03mバールで融点170℃の１
−（５−ブロム−２−チエニルメチル）−イミダゾール
17.3gが得られる。
ｂ）５−（１−イミダゾリルメチル）−チオフェン−２
−カルボニトリル １−（５−ブロム−２−チエニルメチル）−イミダゾ
ール10gを、シアン化銅（Ｉ）10gと共に、ジメチルホル
ムアミド150ml中で20時間還流させる。次いで、この混
合物を水上に加え、結晶を吸引濾過し、かつ25％アンモ
ニア水200mlを用いて室温で１時間撹拌する。次いで、
酢酸エステルを用いて抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、かつ球管で蒸留させ
る。５−（１−イミダゾリルメチル）−チオフェン−２
−カルボニトリル6.2gが融点73〜75℃の橙色結晶として
得られる。
−カルボニトリル １−（５−ブロム−２−チエニルメチル）−イミダゾ
ール10gを、シアン化銅（Ｉ）10gと共に、ジメチルホル
ムアミド150ml中で20時間還流させる。次いで、この混
合物を水上に加え、結晶を吸引濾過し、かつ25％アンモ
ニア水200mlを用いて室温で１時間撹拌する。次いで、
酢酸エステルを用いて抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、かつ球管で蒸留させ
る。５−（１−イミダゾリルメチル）−チオフェン−２
−カルボニトリル6.2gが融点73〜75℃の橙色結晶として
得られる。
ｃ）５−（シクロヘキシリデン−１−イミダゾリルメチ
ル）−チオフェン−２−カルボニトリル ５−（１−イミダゾリルメチル）−チオフェン−２−
カルボニトリル1.8gに、テトラヒドロフラン30ml中で、
−50℃で、テトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロ
ピルアミドの1.5モル溶液7.3mlを加え、かつ0.5時間後
撹拌する。引き続き、シクロヘキサノン1.05gを−70℃
で滴加し、−70℃で１時間撹拌し、かつ次いで25℃まで
ゆっくりと加温する。後処理のために、反応混合物を水
上に加え、酢酸エステルを用いて抽出し、有機相を2n−
塩酸を用いて抽出し、炭酸カリウムを用いてアルカリ性
にし、酢酸エステルを用いて新たに抽出し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮して乾燥させる。
粗製５−［ヒドロキシ−（１−イミダゾリル）−メチ
ル］−チオフェン−２−カルボニトリルがフォームとし
て得られる。このフォームをジクロルメタン10ml中、０
℃で、塩化チオニル5mlと共に１時間撹拌し、油ポンプ
真空中で濃縮して乾燥させ、かつトリエチルアミン7ml
と共に25℃で20時間撹拌する。次いで水上に加え、酢酸
エステルを用いて抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、真空中で濃縮し、かつシリカゲルで、ジ
クロルメタン／イソプロパノールを用いてクロマトグラ
フィーにかける。いくらかの５−［１−（シクロヘキシ
ニル）−（１−イミダゾリル）−メチル］−チオフェン
２−カルボニトリルの他に、５−（シクロヘキシリデン
−１−イミダゾリルメチル）−チオフェン−２−カルボ
ニトリル180mgが黄色油状物として得られる。
ル）−チオフェン−２−カルボニトリル ５−（１−イミダゾリルメチル）−チオフェン−２−
カルボニトリル1.8gに、テトラヒドロフラン30ml中で、
−50℃で、テトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロ
ピルアミドの1.5モル溶液7.3mlを加え、かつ0.5時間後
撹拌する。引き続き、シクロヘキサノン1.05gを−70℃
で滴加し、−70℃で１時間撹拌し、かつ次いで25℃まで
ゆっくりと加温する。後処理のために、反応混合物を水
上に加え、酢酸エステルを用いて抽出し、有機相を2n−
塩酸を用いて抽出し、炭酸カリウムを用いてアルカリ性
にし、酢酸エステルを用いて新たに抽出し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮して乾燥させる。
粗製５−［ヒドロキシ−（１−イミダゾリル）−メチ
ル］−チオフェン−２−カルボニトリルがフォームとし
て得られる。このフォームをジクロルメタン10ml中、０
℃で、塩化チオニル5mlと共に１時間撹拌し、油ポンプ
真空中で濃縮して乾燥させ、かつトリエチルアミン7ml
と共に25℃で20時間撹拌する。次いで水上に加え、酢酸
エステルを用いて抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、真空中で濃縮し、かつシリカゲルで、ジ
クロルメタン／イソプロパノールを用いてクロマトグラ
フィーにかける。いくらかの５−［１−（シクロヘキシ
ニル）−（１−イミダゾリル）−メチル］−チオフェン
２−カルボニトリルの他に、５−（シクロヘキシリデン
−１−イミダゾリルメチル）−チオフェン−２−カルボ
ニトリル180mgが黄色油状物として得られる。
例12 ５−［シクロペンチリデン−（１−イミダゾリル）−メ
チル］−チオフェン−２−カルボニトリル a.5−（１−イミダゾリルメチル）−チオフェン−２−
カルボニトリル1.8g及びシクロペンタノン0.93mlから、
例11と同様にして、粗製物が得られ、これを球管で、23
0℃/0.03mバールで蒸留する。エーテルからの晶出後
に、留出物から表題化合物120mgが融点90〜92℃の無色
油状物として得られる。
チル］−チオフェン−２−カルボニトリル a.5−（１−イミダゾリルメチル）−チオフェン−２−
カルボニトリル1.8g及びシクロペンタノン0.93mlから、
例11と同様にして、粗製物が得られ、これを球管で、23
0℃/0.03mバールで蒸留する。エーテルからの晶出後
に、留出物から表題化合物120mgが融点90〜92℃の無色
油状物として得られる。
b.1）５−シクロペンチリデンメチル−チオフェン−２
−カルボニトリル ５−ブロムメチル−チオフェン−２−カルボニトリル
（５−メチル−チオフェン−２−カルボニトリル5.7g及
びＮ−ブロムスクシンイミド8.42gを四塩化炭素68ml中
で、露光及び過酸化ベンゾイル185mgの添加下に、臭素
化することにより製造される）8gをヘキサメチレンテト
ラミン5.6gを有するクロロホルム35ml中で還流で30分間
沸騰させる。生じた塩を吸引濾過し、かつ酢酸30ml及び
水30ml中で２時間還流で沸騰させる。エーテルを用いて
抽出し、水でエーテル相を洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発
濃縮後に、５−シアンチオフェン−２−アルデヒド2.43
gが得られる。エーテル80ml中のシクロヘキシル−トリ
フェニルホスホニウムブロミド3gから、室温で、ヘキサ
ン中のブチルリチウムの1.5モル溶液4.5mlの滴加によ
り、相当するホスホランが製造され、これに、エーテル
45ml中の５−シアンチオフェン−２−アルデヒド1gを滴
加する。室温で16時間撹拌後に、沈殿物を吸引濾過し、
かつ炉液を蒸発濃縮する。残分をイソプロパノールから
再結晶させる。融点98〜100℃の表題化合物b.1）610mg
が得られる。
−カルボニトリル ５−ブロムメチル−チオフェン−２−カルボニトリル
（５−メチル−チオフェン−２−カルボニトリル5.7g及
びＮ−ブロムスクシンイミド8.42gを四塩化炭素68ml中
で、露光及び過酸化ベンゾイル185mgの添加下に、臭素
化することにより製造される）8gをヘキサメチレンテト
ラミン5.6gを有するクロロホルム35ml中で還流で30分間
沸騰させる。生じた塩を吸引濾過し、かつ酢酸30ml及び
水30ml中で２時間還流で沸騰させる。エーテルを用いて
抽出し、水でエーテル相を洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発
濃縮後に、５−シアンチオフェン−２−アルデヒド2.43
gが得られる。エーテル80ml中のシクロヘキシル−トリ
フェニルホスホニウムブロミド3gから、室温で、ヘキサ
ン中のブチルリチウムの1.5モル溶液4.5mlの滴加によ
り、相当するホスホランが製造され、これに、エーテル
45ml中の５−シアンチオフェン−２−アルデヒド1gを滴
加する。室温で16時間撹拌後に、沈殿物を吸引濾過し、
かつ炉液を蒸発濃縮する。残分をイソプロパノールから
再結晶させる。融点98〜100℃の表題化合物b.1）610mg
が得られる。
第２の方法において、５−ブロムメチル−チオフェン
−２−カルボニトリル20gを亜燐酸トリエチル200mlと共
に、150℃まで４時間加温する。その後に、40〜60℃/0.
06mバールで亜燐酸トリエチルを除去し、かつ残分を130
〜150℃/0.004mバールで、球管で蒸留する。こうして、
（５−シアン−２−チエニル）−メチル−ホスホン酸ジ
エチルエステル24gが得られる。このうち5gを、シクロ
ペンタノン1.5mlと共にテトラヒドロフラン5ml中に滴加
して、テトラヒドロフラン5ml中の水素化ナトリウム／
油（80％の）581mgの懸濁液にする。
−２−カルボニトリル20gを亜燐酸トリエチル200mlと共
に、150℃まで４時間加温する。その後に、40〜60℃/0.
06mバールで亜燐酸トリエチルを除去し、かつ残分を130
〜150℃/0.004mバールで、球管で蒸留する。こうして、
（５−シアン−２−チエニル）−メチル−ホスホン酸ジ
エチルエステル24gが得られる。このうち5gを、シクロ
ペンタノン1.5mlと共にテトラヒドロフラン5ml中に滴加
して、テトラヒドロフラン5ml中の水素化ナトリウム／
油（80％の）581mgの懸濁液にする。
室温で２時間撹拌後に、水上に加え、かつ酢酸エステ
ルを用いて抽出する。酢酸エステル相を乾燥させ、かつ
蒸発濃縮し、かつ残分をイソプロパノールから再結晶さ
せる。５−シクロペンチリデンメチル−チオフェン−２
−カルボニトリル3.0gが得られ、これは、前記の生成物
と同様のものである。
ルを用いて抽出する。酢酸エステル相を乾燥させ、かつ
蒸発濃縮し、かつ残分をイソプロパノールから再結晶さ
せる。５−シクロペンチリデンメチル−チオフェン−２
−カルボニトリル3.0gが得られ、これは、前記の生成物
と同様のものである。
２）５−シクロペンチリデンメチル−チオフェン−２−
カルボニトリル3gをジクロルメタン30ml中に溶かし、か
つジクロルメタン中の臭素の0.5モル溶液31mlを加え
る。室温で３時間撹拌後に、酢酸エステルを用いて希釈
し、希チオ硫酸ナトリウム溶液と振盪させ、乾燥させ、
かつ蒸発濃縮する。残分をイミダゾール13gと共に、ア
ルゴン下に120℃で12時間保持し、次いで２モル塩酸上
に加え、かつエーテルを用いて抽出する。水相を炭酸カ
リウムを用いてアルカリ性にし、かつ酢酸エステルを用
いて抽出する。酢酸エステルを水で洗浄し、乾燥させ、
かつ蒸発濃縮後に、粗製物が得られ、これを、シリカゲ
ル250g上で、ジクロルメタン／イソプロパノール（100:
0〜97:3）を用いてクロマトグラフィーにかける。その
後にエーテルから晶出させ、かつこうして、５−［シク
ロペンチリデン−（１−イミダゾリル）−メチル］−チ
オフェン−２−カルボニトリル70mgが得られ、これは、
a.に記載の物質と同様のものである。
カルボニトリル3gをジクロルメタン30ml中に溶かし、か
つジクロルメタン中の臭素の0.5モル溶液31mlを加え
る。室温で３時間撹拌後に、酢酸エステルを用いて希釈
し、希チオ硫酸ナトリウム溶液と振盪させ、乾燥させ、
かつ蒸発濃縮する。残分をイミダゾール13gと共に、ア
ルゴン下に120℃で12時間保持し、次いで２モル塩酸上
に加え、かつエーテルを用いて抽出する。水相を炭酸カ
リウムを用いてアルカリ性にし、かつ酢酸エステルを用
いて抽出する。酢酸エステルを水で洗浄し、乾燥させ、
かつ蒸発濃縮後に、粗製物が得られ、これを、シリカゲ
ル250g上で、ジクロルメタン／イソプロパノール（100:
0〜97:3）を用いてクロマトグラフィーにかける。その
後にエーテルから晶出させ、かつこうして、５−［シク
ロペンチリデン−（１−イミダゾリル）−メチル］−チ
オフェン−２−カルボニトリル70mgが得られ、これは、
a.に記載の物質と同様のものである。
前記と同様にして、本発明による式Ｉの他の化合物を
製造した、すなわち； ４−［１−（3,3,5,5−テトラメチル−１−シクロヘキ
シリデン）−１−（１−イミダゾリル）−メチル］−ベ
ンゾニトリル；融点111〜113℃ ４−［１−シクロヘプチリデン−１−（1,2,3−トリア
ゾール−１−イル）−メチル］−ベンゾニトリル；融点
91〜93℃ ４−［１−シクロデシリデン−１−（１−イミダゾリ
ル）−メチル］−ベンゾニトリル；油状物 ４−［１−シクロヘプチリデン−１−（１−イミダゾリ
ル）−メチル］−ベンゾニトリル，ヒドロクロリド；油
状物 ４−［１−（４−ｔ−ブチル−１−シクロヘキシリデ
ン）−１−（１−イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニ
トリル；油状物 ４−［１−（3,4−ジメチル−１−シクロペンチリデ
ン）−１−（１−イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニ
トリル；（異性体混合物シス／トランス）；油状物 ４−［１−（3,5−ジメチル−１−シクロヘキシリデ
ン）−１−（１−イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニ
トリル；油状物 ４−［１−（４−メチル−１−シクロヘキシリデン）−
１−（１−イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニトリ
ル；融点85〜87℃ ４−［１−シクロノニリデン）−１−（１−イミダゾリ
ル）−メチル］−ベンゾニトリル；油状物 ４−［１−（ビシクロ［3,3,1］−ノン−９−イリデ
ン）−１−（１−イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニ
トリル；融点138〜139℃ ４−［１−（１−イミダゾリル）−１−（スピロ［5,
5］ウンデシ−３−イリデン）−メチル］−ベンゾニト
リル；油状物 ４−［１−シクロオクチリデン）−１−（１−イミダゾ
リル）−メチル］−ベンゾニトリル；融点111〜112℃ ４−［１−（2,6−ジメチル−１−シクロヘキシリデ
ン）−１−（１−イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニ
トリル；油状物 ４−［１−シクロヘキシリデン−１−（１−イミダゾリ
ル）−メチル］−ベンゾニトリル；融点128℃ ４−［１−（２−アダマンチリデン）−１−（1,2,3,−
トリアゾール−１−イル）−メチル］−ベンゾニトリ
ル；融点151〜153℃ ４−［１−（２−アダマンチリデン）−１−（1,2,4−
トリアゾール−１−イル）−メチル］−ベンゾニトリ
ル；融点105℃ ４−［１−（２−アダマンチリデン）−１−（１−イミ
ダゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル，ヒドロクロリ
ド；フォーム ４−［１−シクロブチリデン）−１−（１−イミダゾリ
ル）−メチル］−ベンゾニトリル；融点120〜122℃。
製造した、すなわち； ４−［１−（3,3,5,5−テトラメチル−１−シクロヘキ
シリデン）−１−（１−イミダゾリル）−メチル］−ベ
ンゾニトリル；融点111〜113℃ ４−［１−シクロヘプチリデン−１−（1,2,3−トリア
ゾール−１−イル）−メチル］−ベンゾニトリル；融点
91〜93℃ ４−［１−シクロデシリデン−１−（１−イミダゾリ
ル）−メチル］−ベンゾニトリル；油状物 ４−［１−シクロヘプチリデン−１−（１−イミダゾリ
ル）−メチル］−ベンゾニトリル，ヒドロクロリド；油
状物 ４−［１−（４−ｔ−ブチル−１−シクロヘキシリデ
ン）−１−（１−イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニ
トリル；油状物 ４−［１−（3,4−ジメチル−１−シクロペンチリデ
ン）−１−（１−イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニ
トリル；（異性体混合物シス／トランス）；油状物 ４−［１−（3,5−ジメチル−１−シクロヘキシリデ
ン）−１−（１−イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニ
トリル；油状物 ４−［１−（４−メチル−１−シクロヘキシリデン）−
１−（１−イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニトリ
ル；融点85〜87℃ ４−［１−シクロノニリデン）−１−（１−イミダゾリ
ル）−メチル］−ベンゾニトリル；油状物 ４−［１−（ビシクロ［3,3,1］−ノン−９−イリデ
ン）−１−（１−イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニ
トリル；融点138〜139℃ ４−［１−（１−イミダゾリル）−１−（スピロ［5,
5］ウンデシ−３−イリデン）−メチル］−ベンゾニト
リル；油状物 ４−［１−シクロオクチリデン）−１−（１−イミダゾ
リル）−メチル］−ベンゾニトリル；融点111〜112℃ ４−［１−（2,6−ジメチル−１−シクロヘキシリデ
ン）−１−（１−イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニ
トリル；油状物 ４−［１−シクロヘキシリデン−１−（１−イミダゾリ
ル）−メチル］−ベンゾニトリル；融点128℃ ４−［１−（２−アダマンチリデン）−１−（1,2,3,−
トリアゾール−１−イル）−メチル］−ベンゾニトリ
ル；融点151〜153℃ ４−［１−（２−アダマンチリデン）−１−（1,2,4−
トリアゾール−１−イル）−メチル］−ベンゾニトリ
ル；融点105℃ ４−［１−（２−アダマンチリデン）−１−（１−イミ
ダゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル，ヒドロクロリ
ド；フォーム ４−［１−シクロブチリデン）−１−（１−イミダゾリ
ル）−メチル］−ベンゾニトリル；融点120〜122℃。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 5/32 Ａ６１Ｐ 5/32 13/00 13/00 35/00 35/00 Ｃ０７Ｄ 249/04 Ｃ０７Ｄ 249/04 249/08 249/08 401/08 401/08 405/08 405/08 409/08 409/08 (72)発明者 ヘンダーソン，デイヴィッド ドイツ連邦共和国 デー―1000 ベルリ ン 28 ヤーンシュトラーセ 17 (72)発明者 シュナイダー，マルティン ドイツ連邦共和国 デー―1000 ベルリ ン 12 ファーザーネンシュトラーセ 62 (72)発明者 西野 幸重 ドイツ連邦共和国 デー―1000 ベルリ ン 22 ランツェンドルファー ヴェー ク 14 (56)参考文献 特開 昭62−212369（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−149666（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 233/56 C07D 249/04 C07D 249/08 C07D 401/08 C07D 405/08 C07D 409/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (9)
- 【請求項１】一般式I: ［式中、 直鎖状又は分子鎖状のC1〜C6−アルキル置換基少なくと
も１個を有する又は有さないC4〜C10−シクロアルキリ
デン基、アダマンチリデン基、ビシクロ［3.3.1］−ノ
ン−９−イリデン基もしくはスピロ［5.5］ウンデク−
３−イリデン基を表わし、Ｘは、基 酸素−又は硫黄原子を表わし、かつ、Ｙ及びＺは、互い
に独立してメチン基 又は窒素原子を表わす］のシクロアルキレンアゾール並
びに酸との薬学的に認容性のその付加塩。 - 【請求項２】 C4〜C10−シクロアルキリデン基であり、かつ直鎖又は
分枝鎖状のC1〜C4−アルキル置換基１〜４個を有する、
請求項１記載のシクロアルキレンアゾール。 - 【請求項３】Ｘは、 請求項１記載のシクロアルキレンアゾール。
- 【請求項４】Ｘは、硫黄原子を表す、請求項１記載のシ
クロアルキレンアゾール。 - 【請求項５】 は、１−イミダゾリル−、1,2,3−又は1,2,4−トリアゾ
リル環を表す、請求項１記載のシクロアルキレンアゾー
ル。 - 【請求項６】４−［１−シクロヘキシリデン−１−（イ
ミダゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル，ヒドロクロ
リド； ４−［１−シクロペンチリデン−１−（イミダゾリル）
−メチル］−ベンゾニトリル； ４−［１−シクロヘプチリデン−１−（イミダゾリル）
−メチル］−ベンゾニトリル； ４−［２−アダマンチリデン−１−（イミダゾリル）−
メチル］−ベンゾニトリル； ４−［１−シクロヘキシリデン−１−（1,2,4−トリア
ゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル； ４−［１−シクロペンチリデン−１−（1,2,4−トリア
ゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル； ４−［１−シクロヘプチリデン−１−（1,2,4−トリア
ゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル； ４−［２−アダマンチリデン−１−（1,2,4−トリアゾ
リル）−メチル］−ベンゾニトリル； ４−［１−シクロヘキシリデン−１−（1,2,3−トリア
ゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル； ４−［１−シクロペンチリデン−１−（1,2,3−トリア
ゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル； ５−（シクロヘキシリデン−１−イミダゾリルメチル］
−チオフェン−２−カルボニトリル； ４−［１−（3,3,5,5−テトラメチル−１−シクロヘキ
シリデン）−１−（１−イミダゾリル）−メチル］−ベ
ンゾニトリル； ４−［１−シクロヘプチリデン−１−（1,2,3−トリア
ゾール−１−イル）−メチル］−ベンゾニトリル； ４−［１−シクロデシリデン−１−（１−イミダゾリ
ル）−メチル］−ベンゾニトリル； ４−［１−シクロヘプチリデン−１−（１−イミダゾリ
ル）−メチル］−ベンゾニトリル，ヒドロクロリド； ４−［１−（４−ｔ−ブチル−１−シクロヘキシリデ
ン）−１−（１−イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニ
トリル； ５−［シクロペンチリデン−（１−イミダゾリル）−メ
チル］−チオフェン−２−カルボニトリル； ４−［１−（3,4−ジメチル−１−シクロペンチリデ
ン）−１−（１−イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニ
トリル；（異性体混合物シス／トランス）； ４−［１−（3,5−ジメチル−１−シクロヘキシリデ
ン）−１−（１−イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニ
トリル； ４−［１−（４−メチル−１−シクロヘキシリデン）−
１−（１−イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニトリ
ル； ４−［１−シクロノニリデン）−１−（１−イミダゾリ
ル）−メチル］−ベンゾニトリル； ４−［１−（ビシクロ［3,3,1］−ノン−９−イリデ
ン）−１−（１−イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニ
トリル； ４−［１−（１−イミダゾリル）−１−（スピロ［5,
5］ウンデシ−３−イリデン）−メチル］−ベンゾニト
リル； ４−［１−シクロオクチリデン−１−（１−イミダゾリ
ル）−メチル］−ベンゾニトリル； ４−［１−（2,6−ジメチル−１−シクロヘキシリデ
ン）−１−（１−イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニ
トリル； ４−［１−シクロヘキシリデン−１−（１−イミダゾリ
ル）−メチル］−ベンゾニトリル； ４−［１−（２−アダマンチリデン）−１−（1,2,3−
トリアゾール−１−イル）−メチル］−ベンゾニトリ
ル； ４−［１−（２−アダマンチリデン）−１−（1,2,4−
トリアゾール−１−イル）−メチル］−ベンゾニトリ
ル； ４−［１−（２−アダマンチリデン）−１−（１−イミ
ダゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル，ヒドロクロリ
ド； ４−［１−シクロブチリデン）−１−（１−イミダゾリ
ル）−メチル］−ベンゾニトリル。 - 【請求項７】一般式I: ［式中、 直鎖状又は分子鎖状のC1〜C6−アルキル置換基少なくと
も１個を有する又は有さないC4〜C10−シクロアルキリ
デン基、アダマンチリデン基、ビシクロ［3.3.1］−ノ
ン−９−イリデン基もしくはスピロ［5.5］ウンデク−
３−イリデン基を表わし、Ｘは、基 酸素−又は硫黄原子を表わし、かつ、Ｙ及びＺは、互い
に独立してメチン基 又は窒素原子を表わす］のシクロアルキレンアゾールの
製法において、一般式II: ［式中、 C4〜C10−シクロアルキル基、アダマンチル基、ビシク
ロ［3.3.1］−ノン−９−イル基もしくはスピロ［5.5］
ウンデク−３−イル基を表し、並びにＸ、Ｙ及びＺは、
式Ｉに記載のものを表す］の化合物を、場合によりヒド
ロキシ基を良好な脱離基Ａに変換の後に、加熱又は塩基
の添加により、場合により付加的加熱下で、HOHの脱離
により、又はヒドロキシル基を離脱基Ａに変えた場合に
は、HAの脱離により、一般式Ｉの化合物にし、かつこれ
を必要に応じて酸との反応により、薬学的に認容性の付
加塩に変えることを特徴とする、一般式Ｉのシクロアル
キレンアゾールの製法。 - 【請求項８】一般式I: ［式中、 直鎖状又は分子鎖状のC1〜C6−アルキル置換基少なくと
も１個を有する又は有さないC4〜C10−シクロアルキリ
デン基、アダマンチリデン基、ビシクロ［3.3.1］−ノ
ン−９−イリデン基もしくはスピロ［5.5］ウンデク−
３−イリデン基を表わし、Ｘは、基 酸素−又は硫黄原子を表わし、かつ、Ｙ及びＺは、互い
に独立してメチン基 又は窒素原子を表わす］のシクロアルキレンアゾールの
製法において、一般式III: ［式中、 Ｘ、Ｙ及びＺは、式Ｉないしは式IIに記載のものを表
し、かつＵ及びＶは、ハロゲン原子を表し、これは同じ
又は異り、臭素原子特に２個であってよい］のジハロゲ
ニドと一般式IV: ［式中、Ｙ及びＺは、式Ｉに記載のものを表す］のヘテ
ロ環式化合物とを、必要に応じて補助塩基の使用下に反
応させることにより、一般式Ｉの化合物にし、かつこれ
を必要に応じて酸との反応により、薬学的に認容性の付
加塩に変えることを特徴とする、一般式Ｉのシクロアル
キレンアゾールの製法。 - 【請求項９】一般式Ｉの化合物少なくとも１種並びに薬
学的に認容性の担持剤を含有する、エストロゲンの生合
成を阻害する医薬製剤。
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