NO301115B1 - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive cykloalkylenazoler - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive cykloalkylenazoler Download PDF

Info

Publication number
NO301115B1
NO301115B1 NO920432A NO920432A NO301115B1 NO 301115 B1 NO301115 B1 NO 301115B1 NO 920432 A NO920432 A NO 920432A NO 920432 A NO920432 A NO 920432A NO 301115 B1 NO301115 B1 NO 301115B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
benzonitrile
imidazolyl
cyclohexylidene
triazolyl
Prior art date
Application number
NO920432A
Other languages
English (en)
Other versions
NO920432D0 (no
NO920432L (no
Inventor
Rolf Bohlmann
Peter Strehlke
David Henderson
Martin Schneider
Yukishige Nishino
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of NO920432D0 publication Critical patent/NO920432D0/no
Publication of NO920432L publication Critical patent/NO920432L/no
Priority to NO964916A priority Critical patent/NO302363B1/no
Publication of NO301115B1 publication Critical patent/NO301115B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oppfinnelsen angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive cykloalkylenazoler av generell formel I
hvori betegner en C4-C10-cykloalkyliden-, 2-adamantyliden-, bicyklo[3,3,1]-non-9-yliden- eller spiro[5,5]undec-3-ylidenrest, som eventuelt bærer minst én rettkjedet eller forgrenet C^-Cg-alkylsubstituent, X betegner grupperingen , et svovelatom, og Y og Z betegner en metingruppe
De etterfølgende forbindelser er særlig foretrukne : 4-[l-cykloheksyliden-l-(imidazolyl)-metyl]-benzonitril, hydroklorid,
4-[1-cyklopentyliden-1-(imidazolyl)-metyl]-benzonitril,
4-[1-cykloheptyliden-l-(imidazolyl)-metyl]-benzonitril,
4-[2-adamantyliden-l-(imidazolyl)-metyl]-benzonitril, 4-[1-cykloheksyliden-l-(1,2,4-triazolyl)-metyl]-benzonitril,
4-[1-cyklopentyliden-l-(1,2,4-triazolyl)-metyl]-benzonitril,
4-[1-cykloheptyliden-l-(1,2,4-triazolyl)-metyl]-benzonitril,
4-[2-adamantyliden-l-(1,2,4-triazolyl)-metyl]-benzonitril,
4-[1-cykloheksyliden-l-(1,2,3-triazolyl)-metyl]-benzonitril,
4- [1-cyklopentyliden-l-(1,2,3-triazolyl)-metyl]-benzonitril,
5- (cykloheksyliden-l-imidazolylmetyl] -tiofen-2-karbonitril,
4-[1-(3,3,5,5-tetrametyl-l-cykloheksyliden) -1-(1-imidazolyl)-metyl ]-benzonitril,
4-[1-cykloheptyliden-l-(1,2,3-triazol-l-yl)-metyl]-benzonitril,
4-[l-cyklodecyliden-l-(1-imidazolyl)-metyl]-benzonitril,
4-[1-cykloheptyliden-l-(1-imidazolyl)-metyl]-benzonitril, hydroklorid,
4- [1-(4-tert.-butyl-l-cykloheksyliden)-1-(1-imidazolyl )-metyl]-benzonitril,
5- [cyklopentyliden-(1-imidazolyl)-metyl]-tiofen-2-karbonitril,
4-[l-(3,4-dimetyl-l-cyklopentyliden)-l-(1-imidazolyl ) -metyl]-benzonitril (isomerblanding cis/trans),
4-[l-(3,5-dimetyl-l-cykloheksyliden)-l-(1-imidazolyl )-metyl]-benzonitril,
4-[1-(4-metyl-1-cykloheksyliden)-1-(1-imidazolyl)-metyl]-benzonitril,
4-[l-cyklononyliden)-l-(1-imidazolyl)-metyl]-benzonitril,
4-[1-(bicyklo[3,3,1]-non-9-yliden)-1-(1-imidazolyl)-metyl]-benzonitril,
4-[l-(1-imidazolyl)-l-(spiro[5, 5]undec-3-yliden-metyl]-benzonitril,
4-[l-(cyklooktyliden)-l-(1-imidazolyl)-metyl]-benzonitril,
4-[l-(2,6-dimetyl-l-cykloheksyliden)-l-(1-imidazolyl )-metyl]-benzonitril,
4-[1-cykloheksyliden-l-(1-imidazolyl)-metyl]-benzonitril,
4-[l-(2-adamantyliden)-l-(1,2, 3-triazol-l-yl)-metyl]-benzonitril,
4-[l-(2-adamantyliden)-l-(1,2, 4-triazol-l-yl)-metyl]-
benzonitril,
4- [ 1- (2-adamantyliden) -1- (1-imidazolyl) -metyl] -benzonitril , hydroklorid,
4- [l-cyklobutyliden)-l-(1-imidazolyl)-metyl]-benzonitril .
Spesielt foretrukket er
5- [cyklopentyliden-(1-imidazolyl)-metyl]-tiofen-2-karbonitril.
Forbindelsene av generell formel I er inhibitorer av østrogenbiosyntesen (aromatasehemmere). De er dermed egnet for behandling av sykdommer som er betinget av østrogener eller er avhengig av østrogener. De er således egnet til behandling av østrogenfremkalte eller stimulerte tumorer, slik som f.eks. mammakarsinom eller prostatahyperplasi (The Lancet, 1984, 1237-1239).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også verdifulle til innvirkning av fertiliteten. Således kan en mannlig infer-tilitet som resulterer fra høye østrogenspeil, oppheves med de nye virkestoffer.
Sannsynligvis er aromatasehemmere også egnet til behandling av truende hjerteinfarkt, da forhøyede østrogenspeil hos mennesker kan gå forut for hjerteinfarkt (US patentskrift 4.289.762).
Kjent er substanser som utviser en aromatasehemmende virkning ved siden av steroider, også ikke-steroidale substanser, eksempelvis de i europeisk patentsøknad EP-A 0165777 til 0165784 beskrevne diverse nitrogenheterosykliske forbindelser, de i J. Med. Chem. 1986, 29, s. 1362-1369, beskrevne substituerte glutarsyreimider, de i europeisk patentsøknad EP
0165904 beskrevne substituerte imidazobenzoler, de i europeisk patentsøknad EP-A 023694 beskrevne substituerte, heterosyklisk substituerte toluennitriler, så vel som de fra US patentskrift US-A-4.728.465 resulterende imidazo- og 5, 6, 7,8-tetrahydro-imidazo[l,5]pyridiner, som bærer en eventuelt substituert fenylring, fra hvilken spesielt 5-(p-cyanfenyl)-5,6,7,8-tetra-hydroimidazo[1,5]pyridin er en sterkt virksom aromatasehemmer (Cancer Res. 48, s. 834-838, 1988).
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende søknad utmerker seg overfor de tidligere kjente forbindelser ved at de hemmer enzymsystemet av aromatasen sterkere og mer selek-tivt. Den selektive virkning utmerker seg ved at andre enzym-systemer i mindre omfang innvirkes.
Enn videre utviser de nye forbindelser seg ved at de ikke er chirale og derved ikke opptrer som 1:1-blandinger av forskjellig virkende antipoder.
Den aromatasehemmende virkning av substansene kan så vel vises in vltro (test a) som ln vivo (test b). Følgende substanser ble som representanter undersøkt:
Test a)
4-[1-cykloheksyliden-l-(1-imidazolyl)-metyl]-benzonitril, hydroklorid (A),
4-[1-cykloheksyliden-l-(1-imidazolyl)-metyl]-benzonitril (B).
Test b)
Forbindelse A,
forbindelse B,
4-[1-cyklopentyliden-l-(1-imidazolyl)-metyl]-benzonitril (C).
Som sammenligningssubstans i begge tester tjente den fra US-A-4.728.645 kjente aromatasehemmer 5-(p-cyanfenyl)-5, 6, 7, 8-tetrahydroimidazo[l,5]pyridin, hydroklorid, i form av racematet (D).
Beskrivelse av test a)
(Aromatasehemming i menneskelig placenta)
Forbindelsenes evne til å inhibere enzymsystemet av aromatase ble testet på mikrosomer, erholdt fra human placenta. Frigivelsen av tritium-merket vann (<3>H20) som frigis som reaksjonsprodukt ved aromatisering av [ip-<3>H]-androstendionet til østron, ble målt ved metoden ifølge Thompson og Siiteri (J. Biol. Chem., 249, 5364-72 (1974)). Den tilsvarende hemmingsverdi (Kif aromatase) ble bestemt grafisk, og ned-tegnelsen av l/v mot hemmingskonsentrasjonen ble bestemt ved metoden ifølge Dixon (Biochem. J. 94, 760 (1965).
Beskrivelse av test b)
(Innvirkning av den gjennom androstendion fremkalte uterusvekst ved infantile rotter)
Infantile hunnrotter mottok daglig én gang i løpet av 3 dager testsubstansen i kombinasjon med androstendion. Én gruppe mottok bare androstendion, og én ytterligere bare bærer. Én dag etter den siste behandling ble dyrene avlivet ved halshugging og tapping for blod, og friskvekten av uteri (uten innhold) ble bestemt. Uterusvekten ble omregnet til mg/100 g kroppsvekt. For hver gruppe ble middelverdien og standardavvik beregnet. Signifikansen av forskjellen til kontrollgruppen (androstendiongruppe henholdsvis bærergruppe) ble prøvd ved variansanalyse. Den prosentvise hemming av uterusveksten med hensyn til androstendiongruppen ble enn videre bestemt. Derved ble uterusvekten av bærergruppen (basisverdi) substrahert fra den tilsvarende vekt av androstendiongruppen. Fra den således erholdte verdi ble de enkelte doseringsgrupper etter subtraksjon av basisverdien beregnet.
I sammenligning med den strukturelt nærbeslektede forbindelse fra EP-A 0236940 utviser de nye forbindelser av generell formel I på karbonatomet, ved hvilket så vel cyan-aryl- som også N-heteroarylresten befinner seg, ved innføring av dobbeltbindingen intet chiralsentrum. Ved opphevelse av chiralsenteret blir problemer ved opparbeidelse og separering av stereoisomere forbindelser redusert.
Den omjusterte mengde av forbindelsene svinger i løpet av vide områder, og kan være en hvilken som helst virksom mengde. Avhengig av den behandlede tilstand og admini-streringsmåte kan mengden av den administrerte forbindelse være 0,0001-10 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis 0,001-1 mg kg/kroppsvekt pr. dag.
For oral administrering kommer kapsler, piller,
tabletter, drasjeer osv. i betraktning. Doseringsenheten kan ved siden av virkestoffet inneholde en farmasøytisk akseptabel bærer, slik som f.eks. stivelse, sukker, sorbitol, gelatin, glidemiddel, kiselsyre, talkum osv. De enkelte doserings-enheter for oral administrering kan eksempelvis inneholde 0,05-50 mg virkestoff (aromataseinhibitor).
For parenteral administrering kan virkestoffet opp-løses eller suspenderes i et fysiologisk akseptabelt fortyn-ningsmiddel. Som fortynningsmidler anvendes hyppig oljer med eller uten tilsetning av en løsningsmiddelformidler, et over-flateaktivt middel, et suspenderingsmiddel eller emulgerings-middel. Som eksempler på anvendte oljer skal nevnes oliven-olje, jordnøttolje, bomullsolje, soyabønneolje, ricinusolje og sesamolje.
Forbindelsene kan også anvendes i form av en depot-injeksjon som kan formuleres slik at en forlenget frigivelse av virkestoff muliggjøres.
Implantater kan inneholde som inerte materialer f.eks. biologisk nedbrytbare polymerer eller syntetiske sili-koner, slik som f.eks. silikonkautsjuk. Virkestoffet kan i tillegg innarbeides for perkutan applikasjon i f.eks. plaster.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjen-netegnet ved at en forbindelse av generell formel II
hvori
betegner en C4-C10-cykloalkyl-, adamantyl-,
bicyklo[3,3,l]-non-9-yl- eller spiro[5,5]undec-3-ylrest, og hvor X, Y og Z har de i formel I angitte betydninger, eventuelt etter overføring av hydroksygruppen i en bedre avgangs-gruppe A, enten ved oppvarming eller ved tilsetning av en base, eventuelt under samtidig oppvarming, ved avspalting av HOH, eller, såfremt hydroksygruppen er overført i en avgangs-
gruppe A, ved avspalting av HA, eller at et dihalogenid av generell formel III
hvori X, Y og Z har de i formel I hhv. formel II angitte betydninger, og U og V betegner halogenatomer som er like eller forskjellige, fortrinnsvis to bromatomer, ved omsetning med en heterosyklus av generell formel IV
hvori
Y og Z har de i formel I angitte betydninger, eventuelt under anvendelse av en hjelpebase, overføres i en forbindelse av generell formel I, og at denne eventuelt ved omsetning med syre overføres til et farmasøytisk akseptabelt addisj onssalt.
Ved den første variant overføres fortrinnsvis hydrok-sylgruppen før innføring av dobbeltbindingen i klorfunksjonen ved omsetning av hydroksyforbindelsen eksempelvis med tionylklorid. Den etterfølgende avspalting av saltsyre kan deretter enkelt utføres ved videre oppvarming i kloreringsmidlet. Gene-relt er det imidlertid hensiktsmessig at innføring av dobbeltbindingen utføres under avspalting av HOH eller HA under innvirkning av en base. Som baser kommer blant annet eksempelvis konsentrert, vandig natronlut og trietylamin i betraktning.
Ved den andre variant skjer omsetningen av en forbindelse av formel III med en forbindelse av formel IV med eller uten løsningsmiddel, hvorved i sistnevnte tilfelle tempera-turen ligger mellom smeltepunktet for forbindelse IV og 200 °C, fortrinnsvis mellom 120 og 170 °C. Som løsningsmiddel kommer eksempelvis acetonitril, dimetylformamid, benzen, toluen eller klorbenzen i betraktning.
Som hjelpebaser kan eksempelvis anvendes tertiære aminer, slik som trietylamin, tributylamin, dimetylanilin eller pyridin, men også alkalimetallhydrider, slik som natriumhydrid, kaliumhydrid eller litiumhydrid, eller alkali-alkoholater, slik som kaliumbutanolat, som gir alkalisaltet fra en forbindelse av formel IV.
Overføring av de frie baser av generell formel I i de farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter ifølge oppfinnelsen skjer ved omsetning av basen med den tilsvarende syre etter standardmetoder.
Ytterligere enkeltheter for fremstilling av forbindelsene av generell formel I er angitt i de etterfølgende synteseeksempler 1-9, fra hvilke også fremstilling av ut-gangsforbindelsene av generell formel II er angitt. Ytterligere utgangsforbindelser av generell formel II kan fremstil-les fra analoge metoder under anvendelse av den tilsvarende reaksjonspartner.
Eksempel 1
4- r1- cykloheksyliden- l-( imidazolyl)- metyl]- benzonitril, hydroklorid
a) 4-f 1-( imidazolyl)- metyl]- benzonitril
23,15 g imidazol ble i 250 ml N, N-dimetylf ormamid
under avkjøling porsjonsvis tilsatt 14,8 g natriumhydrid 60 % i olje og ble omrørt i 1,5 time ved 25 °C til avsluttet hydro-genutvikling. Til denne løsning ble tilsatt 50 g 4-(brom-metyl)-benzonitril i to porsjoner under isavkjøling, og blandingen ble omrørt i 1,5 time ved 25 °C. For opparbeidelse ble blandingen under isavkjøling tilsatt 100 ml vann, ble omrørt i
0,25 time, ble helt over i 1,5 1 eddikester, vasket nøytral med vann, ble vasket to ganger med koksalt og vann, tørket over natriumsulfat, inndampet i vakuum til tørrhet og krystallisert fra aceton/dietyleter. Det ble erholdt 33,6 g 4-[l-(imidazolyl)-metyl]-benzonitril som fargeløse krystaller med smeltepunkt 102 °C.
b) 4- r1- cykloheksyliden- 1-( imidazolyl)- metyl1- benzonitril , hydroklorid
1,83 g 4-[l-(imidazolyl)-metyl]-benzonitril ble opp-løst i 50 ml tetrahydrofuran og ble ved -50 °C tilsatt 7,3 ml av en 1,5 molar løsning av litiumdiisopropylamid i tetrahydrofuran, ble omrørt i 0,5 time, ble omrørt med 1,05 g cykloheksanon i 1 time ved -60 °C og ble oppvarmet til 25 °C. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt vann, ble fortynnet med eddikester, vasket nøytral med vann, tørket over natrium-sulf at og inndampet til tørrhet i vakuum. Det ble erholdt 2,7 g urent 4-[l-hydroksycykloheks-l-yl-l-(imidazolyl)-metyl]-benzonitril.
1,8 g urent 4-[l-hydroksycykloheksyl-l-yl-l-(imidazolyl )-metyl]-benzonitril ble kokt under tilbakeløpskjøling i 20 ml tionylklorid i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum til tørrhet og ble kromatografert på kiselgel med diklormetan/metanol. Det ble erholdt 304 mg av den frie base med smeltepunkt 12'8 °C, som med saltsyre ble over-ført i oljeaktig 4-[1-hydroksycykloheksyliden-l-(imidazolyl)-metyl]-benzonitril, hydroklorid.
Eksempel 2
4- f1- cyklopentyliden- l-( 1- imidazolyl)- metyl]- benzonitril
5,0 g 4-[l-(l-imidazolyl)-metyl]-benzonitril ble opp-løst i 150 ml tetrahydrofuran og ble ved -50 °C tilsatt 20 ml av en 1,5 molar løsning av litiumdiisopropylamid i tetrahydrofuran, ble omrørt i 0,5 time ved -60 °C, ble tilsatt 2,5 g cyklopentanon, ble omrørt i 1 time og oppvarmet til 25 °C. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt vann, ble fortynnet med eddikester, ble vasket nøytral med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet. Det ble erholdt 6,9 g urent 4-[l-hydroksycyklopent-l-yl-l-(imidazolyl)-
metyl]-benzonitril.
6,9 g urent 4-[l-hydroksycyklopent-l-yl-l-(imidazolyl ) -metyl] -benzonitril ble kokt under tilbakeløpskjøling i 82 ml tionylklorid i 0,5 time. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet til tørrhet i vakuum, ble tilsatt 2 normal natronlut, ble ekstrahert med diklormetan, tørket over natriumsulfat, inndampet i vakuum til tørrhet og kromatografert på kiselgel med heksan/eddikester. Det ble erholdt 3,1 g 4-[l-cyklopentyliden-l-(imidazolyl)-metyl]-benzonitril som fri base med smeltepunkt 108-110 °C.
Eksempel 3
4- r2- adamantyliden- l-( imidazolyl)- metyl]- benzonitril
5,0 g 4-[l-(imidazolyl)-metyl]-benzonitril ble opp-løst i 100 ml tetrahydrofuran og ble ved -50 °C tilsatt 20 ml av en 1,5 molar løsning av litiumdiisopropylamid i tetrahydrofuran, ble omrørt i en halv time ved -60 °C, ble tilsatt 4,3 g 2-adamantanon, ble omrørt i 1 time og oppvarmet til 25 °C. Deretter ble vann tilsatt, blandingen ble ekstrahert tre ganger med eddikester, ble vasket nøytral med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Det ble erholdt 6,66 g urent 4-[2-hydroksyadamant-l-yl-l-(imidazolyl)-metyl]-benzonitril.
6,66 g urent 4-[2-hydroksyadamant-l-yl-l-(imidazolyl ) -metyl] -benzonitril ble oppløst i 50 ml diklormetan ved 0 "C og ble omrørt med 12,7 ml tionylklorid i 1 time ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet til tørrhet i
vakuum, ble oppløst i 50 ml diklormetan, ble omrørt med 24 ml trietylamin i 2 timer, ble fortynnet med vann, ble ekstrahert fire ganger med eddikester, ble vasket med koksaltløsning, ble tørket over natriumsulfat, inndampet til tørrhet i vakuum og kromatografert med diklormetan/aceton. Det ble erholdt 1,55 g 4-[2-adamantyliden-l-(imidazolyl)-metyl]-benzonitril som fri base med smeltepunkt 155 "C.
Eksempel 4
4- r1- cykloheksyliden- l-( 1, 2. 4- triazolyl)- metyl]- benzonitril
a) 4- r1-( 1. 2, 4- triazolyl)- metyl]- benzonitril
23,5 g 1,2,4-triazol ble i 250 ml N,N-dimetylformamid under avkjøling porsjonsvis tilsatt 14,5 g natriumhydrid 60 % i olje og ble omrørt i 1 time ved 25 °C inntil avslutning av hydrogenutvikiing. Til denne løsning ble det ved 5 °C tilsatt 50 g 4-(brommetyl)-benzonitril i to porsjoner under isavkjøl-ing, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved 25 °C. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen tilsatt 200 ml vann under isavkjøling, ble omrørt i 1 time, ble ekstrahert med eddikester, vasket nøytral med vann, tørket over natriumsulfat, inndampet til tørrhet i vakuum og kromatografert på kiselgel med diklormetan/metanol. Det ble erholdt 31,73 g 4-[l-(l,2,4-triazolyl)-metyl]-benzonitril som fargeløse krystaller med smeltepunkt på 72-73 °C.
b) 4- r1- cykloheksyliden- l-( 1, 2, 4- triazolyl)- metyl]-benzonitril 5 g 4-[l-(1,2,4-triazolyl)-metyl]-benzonitril ble oppløst i 100 ml tetrahydrofuran og ble ved -50 °C tilsatt 20 ml av en 1,5 molar løsning av litiumdiisopropylamid i tetrahydrofuran, ble omrørt i 0,5 time, ble omrørt med 2,9 g cykloheksanon og ble oppvarmet til 25 °C. Deretter ble vann tilsatt, blandingen ble ekstrahert med eddikester, ble vasket nøytral med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Det ble erholdt 7,24 g urent 4-[1-hydroksy-cykloheks-l-yl-l-(1,2,4-triazolyl)-metyl]-benzonitril.
7,24 g urent 4-[1-hydroksycykloheksyl-l-yl-l-(1,2,4-triazolyl)-metyl]-benzonitril ble oppløst i 50 ml diklormetan ved 0 "C og ble omrørt med 22,7 ml tionylklorid i 1 time ved 0 °C. Deretter ble blandingen inndampet i vakuum til tørrhet, ble oppløst i 50 ml diklormetan, ble omrørt med 30 ml trietylamin i 2 timer, ble fortynnet med vann, ble ekstrahert fire ganger med eddikester, ble vasket med koksaltløsning, tørket over natriumsulfat, inndampet til tørrhet i vakuum og kromatografert på kiselgel med heksan/eddikester. Det ble erholdt 1,45 g 4-[l-cykloheksyliden-l-(l,2,4-triazolyl)-metyl]-benzonitril som fri base med smeltepunkt 92-93 °C.
Eksempel 5
4- ri- cvklopentyliden- l-( 1, 2, 4- triazolyl)- metyl]- benzonitril
5 g 4-[l-(1,2,4-triazolyl)-metyl]-benzonitril ble oppløst i 100 ml tetrahydrofuran og ble ved -50 °C tilsatt 20 ml av en 1,5 molar løsning av litiumdiisopropylamid i tetrahydrofuran, ble omrørt i 0,5 time, ble omrørt med 2,4 g cyklopentanon i 1 time ved -70 °C og ble oppvarmet til 25 °C. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt vann, ble ekstrahert to ganger med eddikester, vasket nøytral med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Det ble erholdt 7,21 g urent 4-[1-hydroksycyklopent-l-yl-l-(1,2,4-tri-azolyl )-metyl]-benzonitril.
7,21 g urent 4-[1-hydroksycyklopent-l-yl-l-(1,2,4-triazolyl)-metyl]-benzonitril ble oppløst i 50 ml diklormetan ved 0 °C og ble omrørt med 24 ml tionylklorid i 1 time ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet til tørrhet i vakuum, ble oppløst i 50 ml diklormetan, ble omrørt med 32 ml trietylamin i 2 timer, ble fortynnet med vann, ble ekstrahert fire ganger med eddikester, ble vasket med koksaltløsning, tørket over natriumsulfat, inndampet til tørrhet i vakuum og kromatografert på kiselgel med heksan/eddikester. Det ble erholdt 2,1 g 4-[l-cyklopentyliden-l-(1,2,4-triazolyl)-metyl]-benzonitril som fri base med smeltepunkt 72 °C.
Eksempel 6
4- r1- cykloheptyliden- l-( 1. 2. 4- triazolyl)- metyl]- benzonitril
5 g 4-[l-(1,2,4-triazolyl)-metyl]-benzonitril ble oppløst i 100 ml tetrahydrofuran og ble ved -50 °C tilsatt 19,8 ml av en 1,5 molar løsning av litiumdiisopropylamid i tetrahydrofuran, ble omrørt i 0,5 time, ble omrørt med 3,05 g cykloheptanon i 1 time ved -70 'C og ble oppvarmet til 25 °C. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt vann, ble ekstrahert to ganger med eddikester, ble vasket nøytral med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Det ble erholdt 7,9 g urent 4-[l-hydroksycyklohept-l-yl-l-(1,2,4-tri-azolyl )-metyl]-benzonitril. 7 g urent 4-[1-hydroksycyklohept-l-yl-l-(1,2,4-tri-azolyl ) -metyl] -benzonitril ble oppløst i 50 ml diklormetan ved 0 "C og ble omrørt med 20 ml tionylklorid i 1 time ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet til tørrhet ved oljepumpevakuum, ble oppløst i 50 ml diklormetan, ble omrørt med 30 ml trietylamin i 2 timer, ble fortynnet med vann, ble ekstrahert tre ganger med eddikester, ble vasket med koksalt-løsning, tørket over natriumsulfat, inndampet til tørrhet i vakuum og kromatografert på kiselgel med heksan/eddikester. Det ble erholdt 1,9 g 4-[1-cykloheptyliden-l-(1,2,4-triazol-yl)-metyl]-benzonitril som fri base med smeltepunkt 79-80 °C.
Eksempel 7
4- r2- adamantyliden- l-( 1, 2. 4- triazolyl)- metyl]- benzonitril
5 g 4-[l-(1,2,4-triazolyl)-metyl]-benzonitril ble oppløst i 100 ml tetrahydrofuran og ble ved -50 °C tilsatt 19,8 ml av en 1,5 molar løsning av litiumdiisopropylamid i tetrahydrofuran, ble omrørt i 0,5 time, ble omrørt med 4,25 g adamantanon i 1 time ved -70 °C og ble oppvarmet til 25 °C.
Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt vann, ble ekstrahert to ganger med eddikester, ble vasket nøytral med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Det ble erholdt 9 g urent 4-[2-hydroksyadamant-2-yl-l-(1,2,4-tri-azolyl )-metyl]-benzonitril. 9 g urent 4-[2-hydroksyadamant-2-yl-l-(1,2,4-tri-azolyl )-metyl]-benzonitril ble oppløst i 50 ml diklormetan og ble omrørt med 24 ml tionylklorid i 1 time ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet til tørrhet ved oljepumpevakuum, ble oppløst i 50 ml diklormetan, ble omrørt med 32 ml trietylamin i 2 timer, ble fortynnet med vann, ble ekstrahert tre ganger med eddikester, ble vasket med koksalt-løsning, tørket over natriumsulfat, inndampet til tørrhet i vakuum og kromatografert på kiselgel med heksan/eddikester. Det ble erholdt 5,3 g 4-[2-adamantyliden-l-(1,2,4-triazolyl)-metyl]-benzonitril som fri base med smeltepunkt 130 °C, som med saltsyre ble overført i hydrokloridet med smeltepunkt 105 °C.
Eksempel 8
5- ( cvkloheksyliden- l- imidazolylmetyl)- tiofen- 2- karbonitril
a) 1-( 5- brom- 2- tienylmetyl)- imidazol
20 g 5-bromtiofen-2-karbaldehyd ble redusert med 4 g
natriumborhydrid i 100 ml 2-propanol på vanlig måte til 20 g
5-brom-2-tiofenmetanol. Dette ble oppløst med 30 ml diklormetan og ble omrørt med 25 ml tionylklorid ved 25 °C i 2 timer. Etter inndamping i vakuum og destillering med metanol to ganger ble residuet oppløst i 15 ml dimetylformamid og ble dråpevis tilsatt til en fra 7,14 g imidazol og 3,15 g natriumhydrid-oljesuspensjon (85 %) i 30 ml dimetylformamid tilberedt løsning av imidazolnatrium. Etter 20 timer ved 25 °C ble blandingen helt over i 2 N saltsyre og ble ekstrahert med eter. Den vandige fase ble alkalisert med kaliumkarbonat og ble ekstrahert med eddikester, den organiske fase ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat, inndampet i vakuum og kulerørdestillert. Det ble erholdt 17,3 g l-( 5-brom-2-tienyl-metyl)-imidazol med kokepunkt 170 °C ved 0,03 mbar.
b) 5-( 1- imidazolylmetyl)- tiofen- 2- karbonitril
10 g l-(5-brom-2-tienylmetyl)-imidazol ble kokt under
tilbakeløpskjøling med 10 g kobber(I)cyanid i 150 ml dimetylformamid i 20 timer. Deretter ble blandingen helt over i vann, krystallene ble fraskilt og omrørt med 200 ml 25 % ammoniakk-vann i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter ekstrahert med eddikester, vasket med vann, tørket over natriumsulfat, inndampet i vakuum og destillert på kulerør. Det ble erholdt 6,2 g 5-( imidazolylmetyl )-tiofen-2-karbonitril som orange krystaller med smeltepunkt 73-75 °C.
c) 5 - ( cykloheks yl iden- 1 - imidazolylmetyl )- tiofen- 2 - karbo - nitril
1,8 g 5-(1-imidazolylmetyl)-tiofen-2-karbonitril ble i 30 ml tetrahydrofuran ved -50 °C tilsatt 7,3 ml av en 1,5 molar løsning av litiumdiisopropylamid i tetrahydrofuran og ble omrørt i 0,5 time. Deretter ble 1,05 g cykloheksanon dråpevis tilsatt ved -70 °C, blandingen ble omrørt i 1 time ved -70 "C og ble deretter langsomt oppvarmet til 25 °C. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen helt over på vann, ble ekstrahert med eddikester, den organiske fase ble ekstrahert med 2 normal saltsyre, ble gjort alkalisk med kaliumkarbonat, ble ekstrahert på nytt med eddiksyre, ble tørket over natrium-sulf at og inndampet i vakuum til tørrhet. Det ble erholdt urent 5-[hydroksy-(1-imidazolyl)-metyl]-tiofen-2-karbonitril
som skum. Dette skum ble i 10 ml diklormetan ved 0 °C omrørt med 5 ml tionylklorid, ble inndampet til tørrhet i oljepumpevakuum og ble omrørt med 7 ml trietylamin i 20 timer ved 25 °C. Blandingen ble deretter tatt opp i vann, ble ekstrahert med eddikester, vasket med vann, tørket over natriumsulfat, inndampet i vakuum og kromatografert på kiselgel med diklormetan/isopropanol. Det ble erholdt 180 mg 5-(cykloheksyliden-1-imidazolylmetyl)-tiofen-2-karbonitril som gul olje ved siden av noe 5-[(1-cykloheksenyl)-(1-imidazolyl )-metyl]-tiofen-2-karbonitril.
Eksempel 9
5-[ cvklopentvliden-( 1- imidazolyl)- metyll- tiofen- 2- karbonitril
a. Fra 1,8 g 5-(1-imidazolylmetyl)-tiofen-2-karbonitril og 0,93 ml cyklopentanon ble det analogt med eksempel 11 erholdt et urent produkt som ble destillert på kulerør ved 230 °C/0,03 mbar. Etter krystallisering fra eter ble det fra destillatet erholdt 120 mg av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller med smeltepunkt 90-92 °C.
b. 1) 5- cyklopentylidenmetvl- tiofen- 2- karbonitril
8 g 5-brommetyl-tiofen-2-karbonitril (fremstilt ved bromering av 5,7 g 5-metyl-tiofen-2-karbonitril og 8,42 g N-bromsuccinimid i 68 ml tetraklorkarbon under belysning og under tilsetning av 185 mg benzoylperoksid) ble kokt i 35 ml kloroform med 5,6 g heksametylentetraamin i 30 minutter under tilbakeløpskjøling. Det utfelte salt ble fraskilt og kokt i 30 ml eddiksyre og 30 ml vann i 2 timer med tilbakeløpskjøl-ing. Etter ekstrahering med eter, vasking av eterfasen med vann, tørking og inndamping ble det erholdt 2,43 g 5-cyantio-fen-2-aldehyd. Fra 3 g cykloheksyl-trifenylfosfoniumbromid i 80 ml eter ble det ved dråpevis tilsetning av 4,5 ml av en 1,5 molar løsning av butyllitium i heksan ved romtemperatur fremstilt det tilsvarende fosforan, til hvilket 1 g 5-cyan-tiofen-2-aldehyd i 45 ml eter ble dråpevis tilsatt. Etter 16 timers omrøring ved romtemperatur ble bunnfallet fraskilt, og filtratet ble inndampet. Residuet ble omkrystallisert fra isopropanol. Det ble erholdt 610 mg av tittelforbindelsen b.
1) med smeltepunkt 98-100 °C.
I en andre fremgangsmåte ble 20 g 5-brommetyl-tiofen-2-karbonitril oppvarmet med 200 ml trietylfosfitt i 4 timer til 150 °C. Deretter ble trietylfosfitt fjernet ved 40-60 °C/ 0,06 mbar, og residuet ble destillert på kulerør ved 130-
150 "C/0,004 mbar. Det ble således erholdt 24 g (5-cyan-2-tienyl)-metyl-fosfonsyredietylester. 5 g derav ble med 1,5 ml cyklopentanon i 5 ml tetrahydrofuran dråpevis tilsatt til en suspensjon av 581 mg natriumhydrid/olje (80 %) og 116 mg 15-krone-5 i 5 ml tetrahydrofuran.
Etter 2 timers omrøring ved romtemperatur ble blandingen helt over i vann og ekstrahert med eddikester. Eddikesterfasen ble tørket og inndampet, og residuet ble omkrystallisert fra isopropanol. Det ble erholdt 3,0 g 5-cyklo-pentylidenmetyl-tiofen-2-karbonitril, identisk med det ovenfor beskrevne produkt. 2) 3 g 5-cyklopentylidenmetyl-tiofen-2-karbonitril ble oppløst i 30 ml diklormetan og ble tilsatt 31 ml av en 0,5 molar løsning av brom i diklormetan. Etter 3 timers om-røring ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med eddikester, ble ristet med fortynnet natriumtiosulfatløsning, ble tørket og inndampet. Residuet ble holdt i 18 timer under argon ved 120 °C med 13 g imidazol, ble deretter tilsatt til 2 molar saltsyre og ble ekstrahert med eter. Vannfasen ble alkalisert med kaliumkarbonat og ble ekstrahert med eddikester. Etter vasking av eddikesterfasen med vann, tørking og inndamping ble det erholdt et urent produkt som ble kromato-graf ert over 250 g kiselgel med diklormetan/isopropanol (100:0 til 97:3). Deretter ble produktet krystallisert fra eter, og det ble erholdt 70 mg 5-[cyklopentyliden-(1-imidazolyl)-metyl]-tiofen-2-karbonitril, identisk med det under a. beskrevne materiale.
Denne forbindelse har følgende terapeutiske data:
Inhibering av AD-fremkalt uterusvekst i rotter,
dose 0,1 mg/kg/dag: 59 %
Ki (aromatase): 2,610"<10> mol/l
F: 400
Analogt med de foregående metoder ble ytterligere forbindelser av generell formel I fremstilt, nemlig: 4-[l-(3,3,5,5-tetrametyl-l-cykloheksyliden)-l-(1-imidazolyl)-metyl]-benzonitril, smp. 111-113 °C,
4-[1-cykloheptyliden-l-(1,2,3-triazol-l-yl)-metyl]-benzonitril, smp. 91-93 <C>C,
4-[l-(4-metyl-l-cykloheksyliden)-l-(1-imidazolyl)-metyl]-benzonitril, sm.p. 85-87 °C,
4-[1-(bicyklo[3,3,1]-non-9-yliden)-1-(1-imidazolyl)-metyl]-benzonitril, sm.p. 138-139 °C,
4-[l-(cyklooktyliden)-l-( 1-imidazolyl)-metyl]-benzonitril, smp. 111-112 °C,
4-[1-cykloheksyliden-l-(1-imidazolyl)-metyl]-benzonitril, smp. 128 °C,
4-[1-(2-adamantyliden)-1-(1,2,3-triazol-l-yl)-metyl]-benzonitril, smp. 151-153 °C,
4-[l-(2-adamantyliden)-l-(1,2,4-triazol-l-yl)-metyl]-benzonitril, smp. 105 °C,
4-[l-cyklobutyliden)-l-(1-imidazolyl)-metyl]-benzonitril, smp. 120-122 °C.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive cykloalkylenazoler av generell formel I hvori betegner en C4-C10-cykloalkyliden-, 2-adaman tyliden-, bicyklo[3,3,1]-non-9-yliden- eller spiro[5, 5]undec-3-ylidenrest, som eventuelt bærer minst én rettkjedet eller forgrenet C^-Cs-alkylsubstituent, X betegner grupperingen , et svovelatom, og Y og Z betegner en metingruppe karakterisert ved at en forbindelse av generell formel II hvori betegner en C4-C10-cykloalkyl-, adamantyl-, bicyklo[3,3,1]-non-9-yl- eller spiro[5,5]undec-3-ylrest, og hvor X, Y og Z har de i formel I angitte betydninger, eventuelt etter overføring av hydroksygruppen i en bedre avgangs-gruppe A, enten ved oppvarming eller ved tilsetning av en base, eventuelt under samtidig oppvarming, ved avspalting av HOH, eller, såfremt hydroksygruppen er overført i en avgangs-gruppe A, ved avspalting av HA, eller at et dihalogenid av generell formel III hvori X, Y og Z har de i formel I hhv. formel II angitte betydninger, og U og V betegner halogenatomer som er like eller forskjellige, fortrinnsvis to bromatomer, ved omsetning med en heterosyklus av generell formel IV hvori Y og Z har de i formel I angitte betydninger, eventuelt under anvendelse av en hjelpebase, overføres i en forbindelse av generell formel I, og at denne eventuelt ved omsetning med syre overføres til et farmasøytisk akseptabelt addisj onssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 4-[1-cykloheksyliden-l-(imidazolyl)-metyl]-benzonitril, hydroklorid, 4-[1-cyklopentyliden-l-(imidazolyl)-metyl]-benzonitril, 4-[1-cykloheptyliden-l-(imidazolyl)-metyl]-benzonitril, 4-[2-adamantyliden-l-(imidazolyl)-metyl]-benzonitril, 4-[1-cykloheksyliden-l-(1,2, 4-triazolyl)-metyl]-benzonitril, 4-[1-cyklopentyliden-l-(1,2, 4-triazolyl)-metyl]-benzonitril, 4-[1-cykloheptyliden-l-(1,2,4-triazolyl)-metyl]-benzonitril, 4-[2-adamantyliden-l-(1,2,4-triazolyl)-metyl]-benzonitril, 4-[1-cykloheksyliden-l-(1,2, 3-triazolyl)-metyl]-benzonitril, 4- [1-cyklopentyliden-l-(1,2,3-triazolyl)-metyl]-benzonitril, 5- (cykloheksyliden-l-imidazolylmetyl]-tiofen-2-karbonitril, 4-[l-(3,3,5,5-tetrametyl-l-cykloheksyliden)-l-(1-imidazolyl)-metyl]-benzonitril, 4-[1-cykloheptyliden-l-(1, 2,3-triazol-l-yl)-metyl]-benzonitril, 4-[l-cyklodecyliden-l-(1-imidazolyl)-metyl]-benzonitril, 4-[1-cykloheptyliden-l-(1-imidazolyl)-metyl]-benzonitril, hydroklorid, 4- [l-(4-tert•-butyl-l-cykloheksyliden)-1-(1-imidazolyl )-metyl]-benzonitril, 5- [cyklopentyliden-(1-imidazolyl)-metyl]-tiofen-2-karbonitril, 4-[1-(3,4-dimetyl-l-cyklopentyliden)-1-(1-imidazolyl ) -metyl] -benzonitril (isomerblanding cis/trans), 4-[1-(3,5-dimety1-1-cykloheksyliden)-1-(1-imidazolyl )-metyl]-benzonitril, 4-[1-(4-metyl-1-cykloheksyliden)-1-(1-imidazolyl)-metyl]-benzonitril, 4-[1-cyklononyliden)-1-(1-imidazolyl)-metyl]-benzonitril, 4-[l-(bicyklo[3,3,1]-non-9-yliden)-l-(1-imidazolyl)-metyl]-benzonitril, 4-[1-(1-imidazolyl)-1-(spiro[5,5]undec-3-yliden-metyl]-benzonitril, 4-[1-(cyklooktyliden)-1-(1-imidazolyl)-metyl]-benzonitril, 4-[l-(2,6-dimetyl-l-cykloheksyliden)-l-( 1-imidazolyl )-metyl]-benzonitril, 4-[1-cykloheksyliden-l-(1-imidazolyl)-metyl]-benzonitril, 4-[l-(2-adamantyliden)-l-(1,2,3-triazol-l-yl)-metyl]-benzonitril, 4-[l-(2-adamantyliden)-l-(1,2,4-triazol-l-yl)-metyl]-benzonitril, 4-[l-( 2-adamantyliden)-l-(1-imidazolyl)-metyl]-benzonitril, hydroklorid, 4-[1-cyklobutyliden)-l-(1-imidazolyl)-metyl]-benzonitril, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 5-[cyklopentyliden-(1-imidazolyl)-metyl]-tiofen-2-karbonitril, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
NO920432A 1989-08-04 1992-02-03 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive cykloalkylenazoler NO301115B1 (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO964916A NO302363B1 (no) 1989-08-04 1996-11-19 Antikonsepsjonsmidler inneholdende sykloalkylenazoler

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3926365A DE3926365A1 (de) 1989-08-04 1989-08-04 Cycloalkylenazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate, die diese enthalten sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
PCT/DE1990/000611 WO1991001975A1 (de) 1989-08-04 1990-08-06 Cycloalkylenazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische präparate, die diese enthalten sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO920432D0 NO920432D0 (no) 1992-02-03
NO920432L NO920432L (no) 1992-02-03
NO301115B1 true NO301115B1 (no) 1997-09-15

Family

ID=6386820

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO920432A NO301115B1 (no) 1989-08-04 1992-02-03 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive cykloalkylenazoler

Country Status (19)

Country Link
US (3) US5135937A (no)
EP (1) EP0411735B1 (no)
JP (1) JP3207417B2 (no)
CN (1) CN1024345C (no)
AT (1) ATE122662T1 (no)
AU (1) AU634266B2 (no)
CA (1) CA2022682C (no)
DD (1) DD296917A5 (no)
DE (2) DE3926365A1 (no)
DK (1) DK0411735T3 (no)
ES (1) ES2074530T3 (no)
FI (1) FI920425A0 (no)
HU (2) HU217126B (no)
IE (1) IE902843A1 (no)
IL (1) IL95279A (no)
NO (1) NO301115B1 (no)
PT (1) PT94884B (no)
WO (1) WO1991001975A1 (no)
ZA (1) ZA906150B (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5112845A (en) * 1986-03-07 1992-05-12 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US5352795A (en) * 1986-03-07 1994-10-04 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
TW224461B (no) * 1990-09-18 1994-06-01 Ciba Geigy Ag
DE4107038A1 (de) * 1991-03-01 1992-09-03 Schering Ag Triheteroarylmethane, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate die diese enthalten sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
DE4120107A1 (de) * 1991-06-14 1992-12-17 Schering Ag Bicyclisch substituierte vinylimidazole, -triazole und -tetrazole
DE4435368A1 (de) * 1994-09-22 1996-03-28 Schering Ag Verwendung von Aromatasehemmern zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines relativen Androgenmangels beim Mann
ZA9510926B (en) 1994-12-23 1996-07-03 Schering Ag Compounds with progesterone-antagonistic and antiestrogenic action to be used together for female contraception
WO2001012206A2 (de) * 1999-08-13 2001-02-22 Heinrich Wieland Soja-glycine extracten und aromatase-hemendern zur positiven beeinflussung von kollagen
WO2007100346A1 (en) * 2005-07-06 2007-09-07 Sicor, Inc. Improved process for the preparation of letrozole
CN100425621C (zh) * 2006-07-06 2008-10-15 云南大学 甾体咪唑盐类化合物及其制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4609666A (en) * 1984-06-18 1986-09-02 Eli Lilly And Company Aromatase inhibiting derivatives of α,α-bis(4-halophenyl)methyltetrazoles and triazoles
JPS62149666A (ja) * 1985-12-25 1987-07-03 Shionogi & Co Ltd Ｎ−ビニルアゾ−ル類
US4749713A (en) * 1986-03-07 1988-06-07 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles

Also Published As

Publication number Publication date
NO920432D0 (no) 1992-02-03
AU6019490A (en) 1991-02-07
EP0411735B1 (de) 1995-05-17
HU9200324D0 (en) 1992-04-28
CN1024345C (zh) 1994-04-27
IE902843A1 (en) 1991-02-27
EP0411735A1 (de) 1991-02-06
US5135937A (en) 1992-08-04
HUT59911A (en) 1992-07-28
HU217126B (hu) 1999-11-29
DK0411735T3 (da) 1995-10-16
NO920432L (no) 1992-02-03
ATE122662T1 (de) 1995-06-15
AU634266B2 (en) 1993-02-18
US5280035A (en) 1994-01-18
CA2022682A1 (en) 1991-02-05
JP3207417B2 (ja) 2001-09-10
IL95279A (en) 1995-03-30
WO1991001975A1 (de) 1991-02-21
IL95279A0 (en) 1991-06-30
PT94884B (pt) 1997-04-30
DE3926365A1 (de) 1991-02-07
CN1049157A (zh) 1991-02-13
DD296917A5 (de) 1991-12-19
DE59009084D1 (de) 1995-06-22
ES2074530T3 (es) 1995-09-16
ZA906150B (en) 1991-05-29
CA2022682C (en) 1997-01-21
FI920425A0 (fi) 1992-01-30
PT94884A (pt) 1991-04-18
JPH05501104A (ja) 1993-03-04
US5411982A (en) 1995-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4695578A (en) 1,2,3,9-tetrahydro-3-imidazol-1-ylmethyl-4H-carbazol-4-ones, composition containing them, and method of using them to treat neuronal 5HT function disturbances
AU679119B2 (en) Azole derivative and pharmaceutical composition thereof
NO170080B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (substituert aralkyl) heterocykliske forbindelser
HU195961B (en) Process for producing substituted 2-/1h/-quinolone derivatives
NO168300B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive imidazoliumsalter
US4916148A (en) Naphtho(2,1-b) furan derivatives
EP0674626B1 (en) Selective aromatase inhibiting compounds
NO168033B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive triazol-og imidazol-derivater.
CS228527B2 (en) Process for the production of 3-/pyrid-3-or-4-y alkyl/indolic derivates
NO301115B1 (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive cykloalkylenazoler
NO169894B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydronaftalen-forbindelser
US4740513A (en) Methyl substituted imidazol-1-yl quinolones
NO159930B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indeno-pyridazinon-derivater.
EP0684235A1 (en) Novel azolyl methyl phenyl derivatives having aromatase inhibitory activity
EP0069513A2 (en) Indole thromboxane synthetase inhibitors, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US5578630A (en) Heterocyclic compounds which inhibit aromatase
EP0820989A1 (en) Imidazole derivatives and medicinal composition thereof
US4609666A (en) Aromatase inhibiting derivatives of α,α-bis(4-halophenyl)methyltetrazoles and triazoles
EP0115400A1 (en) Triazole antifungal agents
IE921936A1 (en) Bicyclic-substituted vinylimidazoles, -triazoles and¹-tetrazoles
US5206256A (en) Naphthalene derivatives
EP0138415A2 (en) Fluorenylalkylimidazole derivatives
US5789432A (en) Aromatase-inhibiting composition containing azole derivative
WO1998018791A1 (en) Heterocyclic furan compounds, their preparation and use as aromatase inhibitors
EP0250198A2 (en) Bis-azolyl compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN FEBRUARY 2003