NO168300B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive imidazoliumsalter - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive imidazoliumsalter Download PDF

Info

Publication number
NO168300B
NO168300B NO842835A NO842835A NO168300B NO 168300 B NO168300 B NO 168300B NO 842835 A NO842835 A NO 842835A NO 842835 A NO842835 A NO 842835A NO 168300 B NO168300 B NO 168300B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mol
formula
reaction
compound
mixture
Prior art date
Application number
NO842835A
Other languages
English (en)
Other versions
NO168300C (no
NO842835L (no
Inventor
Julius Diamond
Jr William Carl Lumma
Jr Thomas Kenneth Morgan
Ronald Andre Wohl
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of NO842835L publication Critical patent/NO842835L/no
Publication of NO168300B publication Critical patent/NO168300B/no
Publication of NO168300C publication Critical patent/NO168300C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
    • C07C17/2632—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions involving an organo-magnesium compound, e.g. Grignard synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
    • C07C17/2635—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions involving a phosphorus compound, e.g. Wittig synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C309/30—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings of six-membered aromatic rings substituted by alkyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C07C33/48—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C33/483—Monocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/50—Halogenated unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Gas Separation By Absorption (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av imidazoliumsalter og deres molekylære forbindelser med aromatiske dicarboxylsyrer, som er anvendbare som antiarrhytmiske midler.
Foreliggende oppfinnelse angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel A'-Q'-X' (I) hvori
eller Q<1><=> -(CH2)n-Y-(CH2) -, forutsatt at hvis har Q' betydningen Q; forutsatt at hvis har X<1> betydningen
hvori T er nitro, amino eller methylsulfonamido, Q er C1-C4-alkylen og T1 er H eller OH,
R er rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1-12 carbonatomer, eller cycloalkyl(lavere)alkyl,
R^, R2 og R^ er lik eller er uavhengig hydrogen eller en rettkjedet alkylgruppe med 1-4 carbonatomer,
R^ og R,, er lik eller er uavhengig hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkanciylamido eller N-lavere alkylsulfamoylamino,
n er 0-2, p er 0-5,
Y er methylen, hydroxymethylen,
carbonyl, -NHS02~ eller -S02NH- hvori R^, Rg er hydrogen, forutsatt at: (a) når Y er -S02NH- eller -NHS02~, må p være et helt tall på .2 - 5, (b) når Y er methylen eller må p være et helt tall på 1 - 5, (c) når det totale carbonatomantall i kjeden n, Y, p er 2,
kan ikke både R. og R^ være hydrogen,
(d) når Y er carbonyl, kan ikke både R^ og R^ være hydrogen; Z~ er halogenid, tosylat, sulfat, dihydrogenfosfat, methansulfonat, og molekylære forbindelser av de foregående kvartære salter med aromatiske dicarboxylsyrer med følgende unn-tak:
I) forbindelser av formelen
hvor II) forbindelser av formelen hvor III) forbindelser av formelen hvor
Fra Nardi et al., J. Med. Chem. 1981, 24, 727-31, er det kjent N-(benzoylalkyl)imidazoler og N-(fenylhydroxy-alkyl)imidazoler med antikonvulsiv aktivitet. Videre er det kjent 1,3-bis-(fenacyl)imidazoliumhalogenider som biprodukter, men det er ikke angitt noen farmakologisk aktivitet.
Foretrukne forbindelser er 1-^3-(4-methoxyfenyl)-propyjj-methylimidazoliumbromid, 1-[4 - ( 4-klorf enyl)-butylj - 3-propylimidazolium-dihydrogenfosfat og l-£4-(4-fluorfenyl)- . butyl]-3-heptylimidazolium-dihydrogenfosfat.
Blant forbindelsene som definert av formel I kan et sete for stereo- eller geometrisk isomeri foreligge, eksempelvis asymmetriske carbonatomer eller olefiniske kjeder. Fremstilling av de således mulige optiske og cis/trans-isomerer betrakes som omfattet av oppfinnelsen.
En annen side ved oppfinnelsen er fremstilling av molekylære forbindelser av de kvartære salter av formel I med aromatiske dicarboxylsyrer. Eksempler på slike syrer er fthalsyre, 1,8-nafthalendicarboxylsyre, 1,2-nafthalendicarboxylsyre og 2,3-nafthalendicarboxylsyre.
Et ytterligere trekk ved oppfinnelsen er fremstilling av visse substituerte imidazolmellomprodukter som er funnet å ha antiarrhytmisk aktivitet. Slike forbindelser er definert av den følgende formel II:
hvori T er valgt fra gruppen bestående av nitro, amino, lavere alkansulfonamid, og Q er valgt fra gruppen bestående av rettkjedet alkyl med 1-4 carbonatomer, -CHOHCH2-/ og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter som taes i betraktning, fremstilles etter kjente prosedyrer og er de som er avledet fra for eksempel følgende syrer: saltsyre, hydro-bromsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, propionsyre, benzoesyre, nafthonsyre, oxalsyre, ravsyre, maleinsyre, eple-syre, adipinsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, salicylsyre, methansulfonsyre og p-toluensulfonsyre.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
A) en forbindelse av formel
omsettes med en forbindelse av formel hvori Rn, R2 og R3 har de ovenfor angitte betydninger, og at det resulterende produkt omsettes med en forbindelse.av formel: eller B) en forbindelse av formel omsettes med en forbindelse av formel og at den resulterende forbindelse omsettes med en forbindelse av formel hvori A<1> betegner eller og hvori Q<1> betegner -(CH2)n~Y-(CH2)^ og C^-C^-alkylen, når og hvor Q, er halogen (Br, Cl), tosyloxy eller mesyloxy, og for de resulterende produkter som ikke inneholder Z-gruppen, at det resulterende produkt omsettes med en syre hvis anion er -Z; og eventuelt at følgende reaksjoner utføres: for Z: omdannelse av et salt til et annet salt;
for Y: omdannelse av carbonyl til hydroxymethylen ved
hydrogenering i nærvær av Pd/C;
for T: reduksjon av nitro til amino.
Ifølge en skjematisk reaksjonsvei for fremstilling av et 1-substituert imidazol kombineres én ekvivalent av et alkylhalogenid (eller tosylat) eller alternativt et substituert aralkylhalogenid (eller tosylat) med 2-5 ekvivalenter imidazol. Blandingen oppvarmes ufortynnet eller i et egnet løsnings-middel (f.eks. acetonitril, nitromethan, dimethylformamid) til 80 - 150° C. Reaksjonsforløpet overvåkes ved tynnskiktskromatografi. Når reaksjonen er fullført fjernes løsningsmidlet (hvis et slikt anvendes) i vakuum og den resulterende reaksjonsblanding oppløses i 5 til 10 volumer vann. Om nød-vendig justeres pH på løsningen til pH 9 med vandig fase. Den vandige blanding ekstraheres med methyleriklorid som vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og fordampes. På denne måte kan 1-alkylimidazol eller alternativt 1-(substituert aralkyl)-imidazol fremstilles.
En annen metode for fremstilling av de foregående forbindelser er som følger. Til 1,1 ekvivalenter natriumhydrid i vannfri 1,2-dimethoxyethan med 1,1 ekvivalenter dimethylformamid i nitrogenatmosfære tilsettes ca. én ekvivalent imidazol. Reaksjonsblandingen oppvarmes til tilbakeløpskokning. Når ut-viklingen av hydrogen er avtatt, tilsettes det egnede halogenid (eller tosylat) langsomt til reaksjonsblandingen, og når tilsetningen er fullført, fortsettes oppvarmingen, og reaksjons-forløpet overvåkes ved tynnskiktskromatografi. Når reaksjonen er fullført, slukkes reaksjonsblandingen i isvann. Den vandige blanding ekstraheres med methylenklorid, under dannelse av det egnede 1-substituerte imidazol.
Generelt kan de 1,3-disubstituerte imidazoliumsalter fremstilles som følger. Én ekvivalent av det 1-substituerte imidazol kombineres med minst én eller flere ekvivalenter av alkylhalogenidet (eller tosylat) eller substituert aralkylhalogenid (eller tosylat). Blandingen oppvarmes ufortynnet eller i et egnet løsningsmiddel (f.eks. acetonitril, dimethylformamid eller nitromethan) til 80 til 150° C. Denne reaksjon følges ved tynnskiktskromatografi, og når den er fullført, opp-løses reaksjonsblandingen (etter fjerning av løsningsmidlet hvis slikt anvendes i vakuum) i vann og pH på løsningen justeres med mettet natriumbicarbonat til ca. pH 8. Den vandige løsning ekstraheres flere ganger med ether, pH på den vandige komponent justeres med en egnet syre (samme anion som det av imidazoliumsaltet) til pH 3. Det vandige lag ekstraheres med methylenklorid og etter tørking og fordampning av løsningsmidlet erhol-des det egnede imidazoliumsalt.
Det vil fremgå for fagmannen at visse av de substituerte aralkylhalogenider er tilgjengelige kommersielt og andre kan fremstilles ved varianter av kjente prosesser.
En egnet vei til de substituerte aralkylhalogenider, spesielt i det tilfelle hvor alkylgruppen er en alkenylgruppe, vil være diazotering av et egnet substituert anilin, og omsetning av dette til en Meerwein-arylering med kobberklorid, kobberbromid eller kobbersulfat og et butadien under dannelse av det substituerte arylbutenylklorid, bromid eller alkohol, hvor den sistnevnte forbindelser kan omdannes til tosylat-esteren.
De etterfølgende reaksjonsligninger illustrerer måter å fremstille forbindelsene:
A.
Ms = methylsulfonyl, CH3S02
Hvis det er nødvendig eller ønskelig å forandre anionet, kan dette utføres med kommersielt tilgjengelige ione-bytterharpikser. Eksempelvis kan kloridanionet utnyttes i en anionbytterharpiks (f .eks. Biorad AG-1-X8, 20-50 mesh, hydroxydform), og de resulterende eluater kan titreres med 10 % fosforsyre under dannelse av H2P04 -anionet.
De kvarterniserte imidazoler, deres molekylære forbindelser med aromatiske dicarboxylsyrer og visse av de ukvarterniserte imidazoler og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter er blitt funnet å øke motstands-dyktigheten av hjertevev, hvilket gjør de anvendbare som antiarrhytmiske midler. Deres aktivitet er blitt analysert ved flere prosedyrer slik som anvendelse av standard elektrofysio-logiske teknikker for å måle hvilepotensial, arbeidspotensial-amplitude, varighet, graden av stigning og motstandsdyktighets-perioder av normale Purkinje-hundefibre, og også under anvendelse av den programmerte elektriske stimuleringsmodel1 på bevisste hunder.
Den primære metode for vurdering av disse forbindelser som antiarrhytmiske midler var en in vitro elektrofysiolo-gisk screening under anvendelse av Purkinje-hundefibre. Under anvendelse av konvensjonelle mikroelektrodeteknikker ble effek-tene av legemidlene på aksjonspotensialkarakteristikaene av Purkinje-fiberen målt. Både antiarrhytmiske midler av Klasse I og Klasse III kan skilles under anvendelse av denne metode. For at en forbindelse skal betraktes som aktiv som et Klasse III middel må den ha forlenget aksjonspotensialvarighet ved 95 % repolarisering (APDg^) med 20 % uten å påvirke lednings-egenskapene. En nedsettelse i graden av stigning av fase 0 (Vmaks) med 20 % ble betraktet som en toksisk effekt på led-ningen for et Klasse III middel såvel som å være et kriterium for aktivitet for et Klasse I antiarrhytmisk middel.
C^gAPDg^-konsentrasjonen av legemiddel (i mikromolar enheter) som fremkaller en 10 % økning eller nedsettelse (-) i APDgi- fra kontrollverdi
C2QAPDg^-konsentrasjonen av legemiddel (i mikromolarenheter) som fremkaller en 20 % økning eller nedsettelse (-) i APDg^ fra kontrollverdi
MaxAPDg^ (konsentrasjon)-den maksimale observerte virk-ning på APDg5 fra kontrollverdi og konsentrasjonen (i mikromolarenheter) hvor dette fant sted Vmaks (konsentrasjon)-forandringen (+,-) i graden av stigning av fase 0 av aksjonspotensialet fra kontrollverdi, og konsentrasjonen av legemiddel som fremkalte den observerte forandring
NR - ikke nådd
NE - ingen effekt
De ovenfor angitte data ble nedtegnet for et normalt stimulert slag ved en basiscykluslengde på 1000 milliseunder.
C10APDg5-informasjonen er her innbefattet fordi enkelte forbindelser som fremkalte en 10 % forlengelse av APDg5 men som ikke fremkalte en 20 % forlengelse i APDg^ ble vist å være effektive i en in vivo hundemodell.
Den etterfølgende Tabell I illustrerer aktiviteten av enkelte av forbindelsene.
Behandling av arrhytmia omfatter administrering til en pasient som lider av arrhytmia og som har behov for behandling eller til en pasient som mistenkes for å utvikle en arrhytmia, av en effektiv mengde av en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen for behandling av
slik arrhythmia. Forbindelsene anvendes fortrinnsvis for kontroll av re-intredende arrhytmia i mennesker og for forhind-ring av brå død resulterende fra ventrikulær fibrellering. Følgqlig taes det i betraktning at forbindelsene best anvendes 1 profylaktisk behandling. Da ennvidere forbindelsene øker den elektriske stabilitet av hjertet, kan de anvendes i forbindelse med elektriske anordninger beregnet på å avslutte hjertearrhytmiaer slik som ventrikulær tachycardia og ventrikulær fibrillering.
Generelt kan forbindelsene administreres oralt eller parenteralt. Den administrerte dose vil avhenge av den pasient som behandles, administreringsmåte og typen og strengheten av den arrhytmia som skal forhindres eller reduseres.
En typisk dose for profylaktisk behandling vil imid-lertid inneholde fra 0,5 mg/kg til 5 mg/kg aktiv forbindelse når de administreres oralt. For intravenøs administrering vil dosen være fra 0,2 mg/kg til 4 mg/kg, fortrinnsvis fra 0,2 til 2 mg/kg.
Den forbindelse som skal administreres, kan formuleres ved blanding med et hvilket som helst av et utall egnede farmasøytiske fortynningsmidler og bærere som lactose, s.ucrose, stivelsespulver, cellulose, calsiumsulfat, natriumbenzoat og lignende. Slike- formuleringer kan presses til tabletter eller kan innkapsles til gelatinkapsler for oral administrering. En slik kapsel kan inneholde én av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, for eksempel 1-£4-( 4-klorf enyl )butyl]-3-heptylimidazolium-dihydrogenfosfat eller 2-(1H-imidaz-1-yl)-1-(4-nitrofenyl)-ethanon-hydroklorid i en mengde på fra 10 til 50 mg. Slik formulering, kan administreres oralt i en mengde på 1 eller 2 kapsler pr. dag eller hyppigere avhengig av den bestemte tilstand og pasient som behandles.
For parenteral administrering kan en forbindelse formuleres for intramuskulær eller intravenøs administrering.
Når det gjelder behandling av en pasient som lider av en alvorlig hjertearrhytmia, kan det være ønskelig å admini-strere en forbindelse ved intravenøs infusjon for å bevirke en hurtig omdannelse til en normal sinusrytme. Den normali-serte tilstand kan deretter opprettholdes ved oral administrering .
Forbindelsene kan formuleres for
parenteral administrering med et hvilket som helst av et utall farmasøytisk akseptable bærere og fortynningsmidler for å ut-gjøre injiserbar væskeløsning. Vanlig anvendte fortynningsmidler og bærer innbefatter vann eller saltvannsløsning, buffrete vandige løsninger så vel som dispergeringsmidler og overflateaktive midler om nødvendig. En typisk formulering egnet for intramuskulær administrering kan inneholde én av forbindelsene slik som 1-[4-(4-klorfenyl)-2-butenyl]-3-heptylimidazoliumklorid (1:1) fthalsyre eller 2-(lH-imidaz-l-yl)-1-(4-nitrofenyl)ethanon-hydroklorid i en mengde på 10 til 250 mg, og et oppløseliggjørende middel og tilstrekkelig sterilt vann for å bringe volumet til ca. 2 ml. En slik formulering kan injiseres i en mengde på 1 til 4' ganger pr. dag eller hyppigere avhengig av den bestemte tilstand på den pasient som behandles.
De farmasøytiske preparater kan eventuelt ytterligere inneholde én eller flere andre farmasøytisk aktive substanser. Enkelte av substansene som taes i betraktning er vasodilatorer slik som glyceroltrinitrat, pentaerythritoltetranitrat og carbochromen; diuretiske midler slik som klorthiazid; hjerte tonicaer slik som digitalis preparater; hypotensive midler slik som Rauwolfia alkaloider og guanethidin; bronchodilatorer og sympathomimetiske midler slik som isoprenalin, orciprenalin, adrenalin og efedrin; a-adrenerge blokkerende midler slik som fentolamin; 3-adrenerge blokkerende midler slik som propranolol og andre antiarrhytmetiske midler slik som kinidin.
Andre anvendelser kan tilskrives enkelte av de kvarterniserte imidazoler, f.eks. cardiotoniske
midler, bradycardiamidler, anti-fungale midler og stabilisa-torer for fysiologiske formuleringer slik som optalmitiske drops.
Oppfinnelsen illustreres ytterligere i de etter-følgende eksempler.
Fremstilling 1
Eddiksyre- 4-[ 4-( acetylamino) fenyl] butylester
Til en løsning av 30,0 g (0,15 mol) 4-(p-nitrofenyl) - butanol i 375 ml iseddik ble tilsatt 30,9 g (0,55 mol) jern-spon. Suspensjonen ble omrørt ved tilbakeløpstemperaturen i 5,5 timer og reaksjonsforløpet ble fulgt ved tynnskiktskromatografi på silicagel (acetonitril: ammoniumhydroxyd. 90:10). Etter endt reaksjon ble reaksjonsblandingen helt over i 3 liter isvann og ble ekstrahert med 3 - 300 ml kloroform. De organiske lag ble kombinert og vasket med 100 ml vann. Kloroform-ekstraktene ble tørket over kaliumcarbonat, ble filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av et oljeaktig fast materiale. Produktet ble omkrystallisert fra 400 ml ether under dannelse av tittelforbindelsen.
NMR (CDC13): 6 = 1,50-1,85 (m,4), 2,04(s,3), 2,14 (s,3), 2,60(t,2), 4,06(t,2), 6 , 92-7, 55 (m, 4) og 7, 90 (br s,l) ppm.
Fremstilling 2
4-( acetylamino) benzenbutanol
Til en løsning av 19,3 g (0,077 mol) eddiksyre-4-[4-(acetylamino)fenyl]butylester i 300 ml ethanol ble tilsatt en løsning av 21 g kaliumcarbonat i 300 ml vann. Den resulterende løsning ble oppvarmet til 55° C i 4 timer, og reaksjons-forløpet ble fulgt ved tynnskiktskromatografi på silicagel
(acetonitril: ammoniumhydroxyd, 90:10). Etter endt omsetning ble uløselige bestanddeler filtrert fra og ethanolen ble i vakuum. Det vandige residuum ble ekstrahert med 3 - 300 ml methylenklorid. De organiske lag ble kombinert med 100 ml vann, ble tørket over kaliumcarbonat, filtrert hvoretter løs-ningsmidlet ble fjernet i vakuum. Det resulterende faste materiale ble omkrystallisert fra 140 ml acetonitril under dannelse av tittelforbindelsen.
NMR (CDCI3): 6 = 1/50-190 (m,4) , 1,75 (s, 2, utbytting),
2,15(s,3), 2,45-2,80(m,2), 3,65(t,2) og 7,00-7,60(m,4) ppm.
Fremstilling 3
4- methylbenzensulfonsyre, 4-[ 4-( acetylamino) fenyl] butylester
Til en 0° C løsning av 4,5 g (0, 022 mol) 4-(acetylamino) benzenbutanol i 25 ml pyridin ble tilsatt 8,3 g (0,044 mol) tosylklorid, og blandingen ble avkjølt i et kjøleskap over natten. Reaksjonsforløpet ble overvåket ved tynnskikts-kromatograf i på silicagel (acetonitril: ammoniumhydroxyd, 90:10). Etter endt omsetning ble reaksjonsblandingen helt over i 500 ml isvann og ble omrørt i 15 minutter. Den vandige blanding ble ekstrahert med 3 x 300 ml ether. De kombinerte organiske lag ble vasket med IN saltsyre, deretter med vann, ble tørket over kaliumcarbonat, filtrert hvorpå løsningsmid-let ble fjernet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen. NMR (CDC13): 6 = 1, 40-2 , 00 (m, 4 ) , 2,10(s,3), 2,40(s,3),
2,30-2,80(m,2), 4,00(t,2), og
6,90-7,90(m,8) ppm.
Fremstilling 4
l- heptyl- 2, 4, 5- trimethyl- lH- imidazol
16,0 g (0,019 mol) 2,4,5-trimethyl-lH-imidazol-hydroklorid ble oppløst i 125 ml tørr N,N-dimethyLformamid og ble avkjølt til 0° C. 8,75 g (0,218 mol) natriumhydrid (60 %) ble tilsatt, blandingen ble omrørt ved 0° C i 30 minutter og ble deretter oppvarmet til 100° C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0° C og ble tilsatt 18,0 ml (0,114 mol) n-hep-tylbromid. Etter endt tilsetning ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 100° C i 4 timer, og reaksjonsforløpet ble fulgt ved tynnskiktskromatografi på silicagel (methanol: IM' natriumklorid, 95:5). Etter endt omsetning ble blandingen avkjølt til romtemperatur og tilsatt 2 ml vann. De utfelte salter ble filtrert og løsningsmidlet ble fordampet.
Residuet ble oppløst i 200 ml 10 % NaOH, og ble deretter ekstrahert i 20 0 ml methylenklorid. Løsningsmidlet ble fordampet og produktet ble deretter destillert i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
NMR (CDC13) : 6 = l,90(t,3), 1,1-1, 7 (m, 10 ) , 2,l(s,6),
2,4(s,3) og 3,76(t,2) ppm.
Fremstilling 5
1- klor- 4- e thylbenzen
276,5 g (0,634 mol) brommethyltrifenylfosfonium-bromid ble oppløst i 1800 THF og blandingen ble avkjølt til -78° C. 67,6 g (0,062 mol) kaliumtert.-butoxyd ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved -78° C i 2 timer. 89,12 g p-klorbenzaldehyd i 200 ml THF ble tilsatt til en kald reaksjonsblanding som ble omrørt i 30 minutter. 142,3 g kaliumtert.-butoxyd ble tilsatt hvoretter reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Etter 18 timer ble 500 ml mettet vandig ammoniumkloridløsning og 500 ml vann tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med 500 ml diethylether. Det organiske lag ble vasket med 2 x 400 ml mettet vandig natriumkloridløsning, ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmidlet ble fordampet til tørrhet. Residuet ble vasket med 200 ml hexan og bunnfallet ble filtrert fra. Hexanet ble fordampet, materialet ble oppløst i 150 ml hexan:methylenklorid (66:33) løsning og eluert gjennom en kolonne inneholdende 300 g silicagel (Merck 60 - 2 30 mesh) med hexan:methylenklorid (66:33) løsning. Kolonnekromatografien ble overvåket under anvendelse av tynnskiktskromatografi på silicagel (hexan:methylenklorid, 66:33). Den ønskede fraksjon ble oppsamlet og løsningsmidlet fordampet. Residuet ble destillert i vakuum og den fraksjon som kokte ved 65° C (8,5 mmHg) ble oppsamlet under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstilling 6
4-( 4- klorfenyl)- 3- butyn- l- ol
14,2 g (0,104 mol) l-klor-4-ethynylbenzen ble oppløst i 35 ml tørr THF og ble avkjølt til -78° C. 49 ml butyllithium ble tilsatt til den kalde reaksjonsblanding som fikk oppvarmes til romtemperatur i 2 timer. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til -78° C <p>g ble deretter tilsatt 5,8 ml
(0,114 mol) ethylenoxyd i 20 ml THF. Reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur. Reaksjonsforløpet ble overvåket med tynn-skiktskromatograf i på silicagel (methylenklorid). Etter 18 timer ble 150 ml mettet vandig ammoniumkloridløsning tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med 150 ml diethylether. Det organiske lag ble vasket med 2 x 100 ml mettet vandig natrium-kloridløsning. Det organiske lag ble tørket med magnesiumsulfat og ble deretter filtrert, og løsningsmidlet ble fordampet under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstilling 7
4- ( 4- klorfenyl)- 3- butyn- l- ol- 4- methylbenzensulfonat ( ester)
13,3 g (0,0736 mol) 4-(4-klorfenyl)-3-butyn-l-ol ble oppløst i 70 ml pyridin og ble avkjølt til 0° C. 16 g (0,0837 mol) p-toluensulfonylklorid ble tilsatt og blandingen ble om-rørt i et isbad i 1 time. Reaksjonsblandingen ble lagret over natten i kjøleskap. 200 ml diethylether ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble deretter vasket med 3 x 150 ml IN saltsyre. Det organiske lag ble deretter vasket med 50 ml mettet, vandig natriumbicarbonatløsning og ble deretter tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fordampet under dannelse av tittelforbindelsen .
NMR (CDC13) : 6 = 2,42 (s,3), 2,77(t,2), 4,17(t,2),
7,21(8,4), 7,31(d,2) og 7,82(d,2) ppm. Fremstilling 8
4-( methansulfonylamino) benzenbutanol- methansulfonat ( ester)
9,25 g (0,056 mol) 4-aminobenzenbutanol ble oppløst i 100 ml pyridin og løsningen ble avkjølt til ca. -10° C. 17,33 ml (25,65 g) (0,244 mol) methansulfonylklorid ble dråpevis tilsatt under kraftig omrøring i en hastighet slik at reak-sjonstemperaturen ikke oversteg -5° C. Etter at alt methansulfonylklorid var tilsatt, fikk reaksjonsblandingen stå i et kjøleskap i 2 dager. Reaksjonsblandingen ble helt over på 300 ml isvann og ble ekstrahert med 3 - 200 ml methylenklorid. De kombinerte organiske lag ble vasket med 1 liter kald 5 %-ig HC1 i 3 porsjoner. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, ble filtrert og avdrevet. Residuet ble krystallisert fra ethylacetat/ether under dannelse av tittelforbindelsen. NMR (CDCI3): 6 = 1,56-1,93(m,4), 2,47-2,82(m,2), 2,98 (s,3), 3,02(s,3), 4,07-4,42(m,2), 7,20 (s,4) og 7,25(br s,l) ppm.
Fremstilling 9
2, 3- diklorfenyldiazoniumklorid
Til en suspensjon av 25 g (0,15 mol) 2,3-diklorani-lin i 16 ml H^O ble tilsatt 39 ml (0,4 6 mol) konsentrert HCl. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur - i 5 minutter. Blandingen ble avkjølt til -5 til 0° C og ble dråpevis tilsatt en løsning av 11 g (0,16 mol) NaN02 i 30 ml H20. Denne resulterende løsning ble omrørt ved -5 til 0° C i 30 minutter, løs-ningen ble deretter filtrert i en isavkjølt filterkolbe. Filtratet inneholdende diazoniumsaltet ble oppbevart ved 0° C. Fremstilling 10
l- klor- 4-( 2, 3- diklorfenyl)- 2- buten
12,3 g (0,09 mol) NaOAc-3H20 og 4,6 g (0,03 mol) CuCl2 ble suspendert i 160 ml aceton og 25 ml H20. Blandingen ble avkjølt til -5 til 0° C. 12,4 g (20 ml, 0,23 mol) konden-sert butadien ble tilsatt. Løsningen av 2,3-diklorfenyldiazoniumklorid ble dråpevis tilsatt mens diazoniumsaltløsningen og reaksjonsblandingen ble holdt mellom -5 og 5° C hele tiden. Når tilsetningen var fullført ble avkjølingen avsluttet og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. 16 0 ml diethylether ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og denne ble omrørt ved romtemperatur i 5 minutter. Lagene ble fraskilt og det organiske lag ble vasket med 2 x 150 ml H20 og 150 ml mettet NaCl-løsning. Det organiske lag ble tørket over MgSO^. Løsningsmidlet ble inndampet og den resulterende olje ble destillert under dannelse av tittelforbindelsen.
NMR(CDC13): 6 = 3,52 (d,2), 4,05 (d, 2), 5 ,01-6 , 2 7 (m'2 ) og
7,04-7,52(m,3) ppm.
Fremstilling 11
Cyclopropyl- 4- fluorfenylmethanon
20,0 g (0,10 mol) y-klor-p-fluorbutyrofenon ble dråpevis tilsatt til en metanolisk KOH-løsning (fremstilt fra 9,8 g 86 % KOH pellets og 60 ml methanol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 40 minutter og ble helt over i 100 ml vann og ble deretter ekstrahert med 3 - 30 ml methylenklorid. Methylenkloridekstraktene ble vasket med 3 - 40 ml vann, ble tørket over magnesiumsulfat ,\ hvorpå løsningsmidlet ble fordampet under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstilling 12
g- cyclopropyl- 4- fluorbenzenmethanol
3,2 g (0,085 mol) cyclopropyl-4-fluorbenzylmethanon ble tilsatt til 80 ml av 3,2 g (0,0 85 mol) natriumborhydrid delvis oppløst i absolutt ethanol, og reaksjonen ble fulgt med tynnskiktskromatografi. Etter 6 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen avkjølt på et isbad, og eddiksyre ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med 3 - 60 ml methylenklorid og methylenkloridekstraktene ble vasket med mettet vandig natriumbicarbonatløsning og ble tørket over magnesiumsulfat. Methylenkloridekstraktene ble fordampet og ble tørket i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstilling 13
( E)- 1- ( 4- klor- l- butenyl)- 4- fluorbenzen
12,8 g (0,077 mol) a-cyclopropyl-4-fluorbenzenmethanol ble oppløst i 60 ml CHCl^ og ble tilsatt 20 ml konsentrert HC1 og ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten. De to lag ble fraskilt, og det vandige lag ble ekstrahert med methylenklorid. Methylenkloridekstraktene ble kombinert med kloro-formlaget og ble vasket med mettet vandig natriumbicarbonat og ble tørket over magnesiumsulfat. De organiske løsningsmidler ble fordampet under dannelse av tittelforbindelsen. Fremstilling 14
l- klor- 4-( 2- propynyl) benzen
I en kolbe inneholdende 59 g (2,4 3 mol) magnesium-ringer i 50 0 ml vannfri ether under nitrogenatmosfære ble langsomt tilsatt en løsning av 465 g (2,4 3 mol) 4-bromklorben-zen i 1 liter vannfri ether. Så snart Grignard-reaksjonen var startet ble kokingen under tilbakeløpskjøling opprettholdt inntil alt av 4-bromklorbenzenét var blitt tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time hvoretter denne Grignard-løsning (opprettholdt under langsom tilbakeløpskok-ning) ble tilsatt til en suspensjon av 170 g (2,4 3 mol) methoxy-allen og 69 g kobberbromid i 300 ml vannfri ether under nitro-gen. Når tilsetningen var fullført ble blandingen omrørt i ytterligere 10 minutter og ble deretter tilsatt mettet ammoniumklorid. Etherløsningen ble dekantert fra og det faste residuum ble vasket med 3 x 50 ml ether. Etherekstraktene ble kombinert og vasket med IN HC1, mettet vandig natriumbicarbonat, vann og ble tørket over magnesiumsulfat. Etheren ble fordampet og residuet ble destillert i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen (99 - 105 mmHg) .
Fremstilling 15
1- ( 4- klorfenyl)- 2- butyn- l- ol
Til en løsning av 150,6 g (1,0 mol) l-klor-4-(2-propynyl)benzen i 6 00 ml vannfri ether ble under nitrogenatmosfære og under avkjøling dråpevis tilsatt 400 ml 2,5 M n-butyllithium (1,0 mol) i hexan. Når tilsetningen var fullført, ble blandingen omrørt i ytterligere 30 minutter, og under nitrogenatmosfære ble tilsatt 31 g paraformaldehyd. Blandingen ble omrørt i et tørris/acetonbad i 1 time. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble deretter oppvarmet til tilbake-løpskokning. Når reaksjonen var fullført ble 400 ml mettet vandig natriumklorid tilsatt. Lagene ble fraskilt og det vandige lag ble ekstrahert med ether. Den kombinerte etherløs-ning ble vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Ethe-ren ble fordampet, residuet ble oppløst i varm cyclohexan under dannelse av krystaller av tittelforbindelsen. Fremstilling 16
( Z)- 1-( 4- klorfenyl)- 2- buten- l- ol
En blanding av 10 g (0,055 mol) 1-(4-klorfenyl)-2-butyn-l-ol og 0,6 g Lindlar-katalysator ble hydrogenert under en nitrogenatmosfære. Reaksjonen ble fulgt via NMR og reaksjonen var fullført i løpet av 2 dager. Hydrogeneringen ble stoppet og reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogenatmosfære ved romtemperatur over natten. Katalysatoren ble filtrert fra, vasket med methylenklorid og filtratet ble kombinert og fordampet under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstilling 17
( Z)- 4-( 4- klorfenyl)- 2- buten- l- ol- 4- methylbenzensulfonat
6,7 g (0,036 mol) (Z)-1-(4-klorfenyl)-2-buten-l-ol ble oppløst i 100 ml vannfri ether, 3,2 g pulverformet KOH ble tilsatt. Blandingen ble omrørt, og under avkjøling ble tilsatt en løsning av 7,0 g p-toluensulfonylklorid i 30 ml vannfri ether. Omrøringen ble fortsatt under avkjøling i 30 minutter, reaksjonsblandingen fikk deretter oppvarmes til romtemperatur
over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert, filtratet ble vasket tre ganger med mettet vandig natriumbicarbonat, deretter med vann og ble tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fordampet og residuet ble triturert med petroleumether, cyclohexan. Residuet ble omkrystallisert fra cyclohexan under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstilling 18
N- fenylmethansulfonamid
Til en 0° C løsning av 250 g (2,68 mol) anilin og 233,2 g (2,95 mol) pyridin i 1,25 liter methylenklorid ble dråpevis tilsatt 319,6 g (2,79 mol) methansulfonylklorid.
Den resulterende løsning ble omrørt ved 0° C i 30 minutter og ble deretter oppvarmet til omgivende temperatur i 16 timer. Blandingen ble ekstrahert med 4x1 liter 2N vandig natriumhydroxyd. De vandige ekstrakter ble kombinert og ble vasket med 1 liter methylenklorid. Det vandige lag ble avkjølt til 0° C og ble surgjort med konsentrert saltsyre til pH 1. Bunnfallet ble oppsamlet og tørket under dannelse av tittelforbindelsen .
NMR (DMS0-d6): 6 = 2,97(s,3), 7,10(t,l), 7,20(d,2),
7,33(t,2), og 9,72 (br s, 1) ppm.
Fremstilling 19
N- fenylethansulfonamid
På lignende måte som beskrevet i Fremstilling 18 ble anilin og ethansulfonylklorid anvendt for å fremstille tittelforbindelsen.
Fremstilling 20
N-[ 4-( 2- klor- l- oxoethyl) fenyl] methansulfonamid
I en kolbe inneholdende 128,4 g (0,75 mol) N-fenylmethansulfonamid, 16 9,5 g (1,50 mol) kloracetylklorid i 1 liter methylenklorid under nitrogenatmosfære og avkjølt til -10° C ble tilsatt 300 g (2,25 mol) aluminiumklorid. Den resulterende blanding ble omrørt i 2 timer ved -10° C og ble deretter oppvarmet til tomtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over på 2 kg is inneholdende 600 ml konsentrert saltsyre. Bunnfallet ble oppsamlet og vasket med 3 x 300 ml methanol og ble tørket i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
NMR (DMSO-d6): 6 = 3,16(s,3), 5,51(s, 2), 7,40(d,2),
8,06(d,2), og 10,48(br s, 1) ppm.
Fremstilling 21
N-[ 4-( 3- klor- l- oxopropyl) fenyl] methansulfonamid
På lignende måte som beskrevet i Fremstilling 20 ble det under anvendelse av N-fenylmethansulfonamid + klorpropionyl-klorid fremstilt tittelforbindelsen.
Eksempel 1
1-[ 4-( 4- klorfenyl) butyl]- 3- heptylimidazoliumklorid ( 1:1) forbindelse med fthalsyre
6,67 g (0,04 mol) 1-heptyl-lH-imidazol og 4-(4-klorfenyl ) butylklor id ble oppvarmet og omrørt til ca. 130° C. Reaksjonsforløpet ble fulgt ved tynnskiktskromatografi på silicagel (acetonitril: ammoniumhydroxyd, 9:1). Ved endt reaksjon ble blandingen avkjølt til 20 - 25° C og ble triturert med diethylether for å fjerne ethvert ubehandlet utgangsmate-riale. Residuet ble oppløst i 100 ml aceton. Til acetonløs-ningen av imidazoliumsaltet ble tilsatt en løsning av 7,52 g
(0,04 5 mol) fthalsyre i 50 ml aceton. Blandingen ble oppvarmet for å bevirke fullstendig oppløsning, hvorpå løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra aceton under dannelse av tittelforbindelsen.
NMR (DMSO-d6): 6 = 0,56-2,18(m,17), 2,64(t,2), 4,00-4,53
(m,4), ca. 5,0-ca. 9,0(bred, 2), 7,09-7,50(m,4), 7,50-7,90(m,4), 7,99(m,2) og 9,70(m,l) ppm.
Eksempel 2
1-[ 3-( 4- methoxyfenyl) propyl]- 3- methylimidazoliumbromid
En blanding av 2,50 g (0,03 mol) 1-methyl-lH-imidazol og 6,9 g (0,03 mol) 1-(3-brompropyl)-4-methoxybenzen ble oppvarmet til 140° C i 1,5 timer. Reaksjonsforløpet ble fulgt ved tynnskiktskromatografi på silicagel (methanol: IM natriumklorid, 95:5). Etter endt reaksjon ble det avkjølte reaksjonsprodukt triturert grundig med ether og ga etter tørking tittelforbindelsen .
NMR (CDC13) : 6 = 2-2,09(m,4,5) , 3,7(s,3), 4,0(s,3),
4,07-4,08(t,2), 6,6-7,2(kvart.,4), 7,4-7,7(ra,2) og 10,15(s,l) ppm.
Eksempel 3
l-butyl-3-[3-( 4- methoxyfenyl) propyl] imidazoliumbromid
En blanding av 2,5 g (0,02 mol) 1-butyl-lH-imidazol og 4,61 g (0,02 mol) 1-(3-brompropyl)-4-methoxybenzen ble oppvarmet til 140° C i 1,5 timer. Reaksjonsforløpet ble fulgt ved tynnskiktskromatografi på silicagel (methanol: IM natriumklorid, 95:5). Etter endt reaksjon ble det avkjølte reaksjonsprodukt triturert grundig med ether og ga etter tørking tittelforbindelsen .
NMR (CDC13): 6 = 1,0-3,0(m,11), 3,3-4,0(m,5), 4,2-4,8(m,4), 6, 75-7,45 (m,4), 7,7-7,9 (bs,2) og 10,4 (s,l) ppm.
Eksempel 4
l- heptyl- 3-[ 3-( 4- methoxyfenyl) propyl] imidazoliumbromid
En blanding av 2,5 g (0,015 mol) 1-heptyl-lH-imidazol og 3,45 g (0,015 mol) 1-(3-brompropyl)-4-methoxybenzen ble oppvarmet til 140° C i 1,5 timer. Reaksjonsforløpet ble fulgt ved tynnskiktskromatografi på silicagel (methanol: IM natriumklorid. 95:5). Etter endt reaksjon ble det avkjølte reaksjonsprodukt triturert grundig med ether og ga etter tørking tittelforbindelsen .
NMR (CDC13) : 6 = 0, 8-2 , 8 (m, 19) , 3,72(s,31), 4 ,15-4 , 6 (m, 4) ,
6,7-7,2(m,4), 7,5-7,75(m,2) og 10,4 (s,l) ppm Eksempel 5
1-[ 4-( 4- fluorfenyl)- 4- oxobutyl]- 3- heptylimidazoliumbromid
Til 3,83 g (0,019 mol) y-klor-p-fluorbutyrofenon ble tilsatt 3,19 g (0,019 mol) 1-heptyl-lH-imidazol og reaksjonsblandingen ble nedsenket i et temperaturbad med en konstant temperatur på 14 0° C. Blandingen ble omrørt i 26 timer ved denne temperatur. Reaksjonsforløpet ble fulgt ved tynnskiktskromatografi på silicagel (methanol: IM natriumklorid, 95:5). Etter endt reaksjon ble den avkjølte olje triturert med ethyl-acetat under dannelse av et hvitt, krystallinsk fast materiale. Produktet ble tørket i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen .
NMR (CDC13): 6 = 0,65-1,5(br m) + 1,5-3,2(br m21), 3,8-4,1
(t,2), 4,2-4, 7 (m,2) , 6,9-7,4(brm, 5) og 7, 4-7, 8 (br m,2) ppm.
Eksempel 6
l- heptyl- 3-[ 4-( 4- methoxyfenyl) butyl] imidazoliumbromid
En blanding av 2,5 g (0,015 mol) 1-heptyl-lH-imidazol og 3,66 g (0,015 mol) 1-(4-brombutyl)-4-methoxybenzen ble oppvarmet ved 140° C i 2 timer. Reaksjonsforløpet ble fulgt ved tynnskiktskromatografi på silicagel (methanol: IM natriumklorid, 95:5). Etter endt reaksjon ble det avkjølte reaksjonsprodukt triturert grundig med ether og ga ettet tørking tittelforbindelsen.
NMR (CDC13): 6 = 0,6-2,2(m,18), 2,3-2,75(br t, 2), 2,85-3,2
(brs,l), 3,7(s,3), 4,05-4,48(m,4), 6,6-7,2(m,4), 7,52 (br s,2) og 10,3(s,l) ppm. Eksempel 7
l- heptyl- 3-[ 4-( 4- methoxyfenyl) butyl]- 2- methylimidazoliumbromid
En blanding av 2,50 g (0,0139 mol) l-heptyl-2-methyl-lH-imidatzol og 3,37 g (0,0139 mol) 1-(4-brombutyl)-4-methoxy-benzen ble oppvarmet til 140° C i 2 timer. Reaksjonsforløpet ble fulgt ved tynnskiktskromatografi på silicagel (methanol: IM natriumklorid, 95:5). Etter endt reaksjon ble det avkjølte reaksjonsprodukt triturert grundig med ether og ga etter tør-king tittelforbindelsen.
NMR (CDCI3): 6 = 0,80-2,00(m,17), 2,50-2,70(t,2), 2,80
(s,3), 3,80(s,3), 4,10-4,4-5 (m,4) , 6,70-7,25(m,4) og 7,70(s,2) ppm.
Eksempel 8
1-[ 3-(( 2, 6- dimethylfenyl) sulfamoyl) propyl]- 3- heptylimidazoliumklorid
15,0 g (0,0919 mol) 1-heptyl-lH-imidazol ble blandet med 25,5 g (0,0.974 mol) 3-klor-N-(2,6-dimethylfenyl)propan-sulfonamid og ble oppvarmet i 24 timer til 130° C. Reaksjons-forløpet ble fulgt ved tynnskiktskromatografi på silicagel (acetonitril: ammoniumhydroxyd, 9:1). Etter endt reaksjon ble den resulterende avkjølte olje oppløst i 500 ml H20. Den resulterende løsning ble ekstrahert med 6 x 500 ml hexan. Det vandige lag ble ekstrahert med 3 x 500 ml O^Cl^i De kombinerte CH2C12 lag ble vasket med 1 x 250 ml mettet NaCl løsning. Methylenkloridløsningen ble tørket over Na2S04. <CH>2C<1>2 ble fordampet under dannelse av tittelforbindelsen som en olje.
Oljen ble triturert med Et20 under dannelse av.-et fast materiale. Materialet ble omkrystallisert ved at det ble oppløst i en minimal mengde varm aceton. Løsningen ble podet og av-kjølt under dannelse av hvite krystaller.
NMR (CDCI3): 6 = 0, 90-1,50 (m,ll) , 1, 5-2 ,1 (m, 2) , 2 ,4 (2 , 4 (s, 6) ,
2,4-3,0(m,2), 3,0-3,7(m,2), 3,9-4,3(t,2), 4, 3-4,9 (m,2) , 7,0(s,3), 7,2(s,l), 7,89 (s,l), 9,15(s,l) og 10,0(s,l) ppm.
Eksempel 9
1- [ 4-( 2, 3- diklorfenyl) butyl]- 3- heptylimidazoliumklorid
En løsning av 17 g (0,042 mol) 1- [ A-(2, 3-diklorfenyl) - 2- butenyl]-3-heptylimidazoliumklorid i 250 ml absolutt ethanol og 1,5 g (10 % Pd/C-katalysator ble bragt i en liten Parr-flaske og hydrogenert ved 1,75 kg/cm 2 i 2 timer. Ytterligere H2 ble tilsatt for å opprettholde et trykk på 1,75 kg/cm<2>. Reaksjonsblandingen ble filtrert og løsningsmidlet ble fordampet under dannelse av tittelforbindelsen.
NMR(CDC13): 6 = 0 , 4 5-1, 56 (m, 1) , 1, 56-2 , 34 j(m, 6 ) , 2,85(t,2),
4,09-4,67(m,4), 6,90-7,48(m,3), 7,58(s,l), 7,74 (s,l) og 10,75(s,l) ppm.
Eksempel 10
l- heptyl- 3-( 4- fenylbutyl) imidazoliumklorid ( l:l) forbindelse med fthalsyre)
5,35 g (0,32 mol) (4-klorbutyl)benzen og 5,27 g (0,32 mol) 1-heptyl-lH-imidazol ble blandet og blandingen ble omrørt og oppvarmet til 145° C i 30 timer. Reaksjonsforløpet ble fulgt ved tynnskiktskromatografi på silicagel (acetonitril: ammoniumhyroxtd, 9:1). Etter endt reaksjon ble den resulterende avkjølte olje oppløst i methanol og løsningsmidlet ble fordampet. Produktet ble oppløst i 125 ml H20 og løsningen ble ekstrahert med 5 x 100 ml hexan. Den vandige løsning ble deretter ekstrahert med 2 x 50 ml methylenklorid. Méthylen-kloridlagene ble kombinert og vasket med 1 x 100 ml mettet vandig NaCl-løsning. Methylenkloridekstraktene ble tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlene ble fordampet under dannelse av l-heptyl-3-(4-fenylbutyl)imidazoliumklorid som en olje. Oljen ble oppløst i ca. 35 ml aceton og en ekvivmolar mengde fthalsyre ble tilsatt. Løsningsmidlene ble fjernét i
vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som ble omkrystallisert fra aceton.
NMR(DMSO-dg) 0,55-1,50(m,13), 1,50-2,20(m,4), 2,24-2,90(t,2), 4 ,00-4,55 (m,4) , 7,25(s,5), .7,50-7,80(m,4), 7,91(m,2), 9,65(8,1) og 10,0-13,0(bs,2) ppm.
Eksempel 11
1-[ 4-( 4- klorfenyl) butyl]- 3- heptylimidazoliumdihydrogenfosfat
.31 g (0,084 mol) 1-[4-(4-klorfenyl)butyl]-3-heptylimidazoliumklorid ble oppløst i 70 ml vann og ble tilsatt til en 4 50 g's anionbytterharpikskolonne (Biorad AG 1-X8, hydroxydform). Kolonnen ble eluert med avionisert vann inntil pH på eluatet var rundt 8. Det kombinerte eluat ble ekstrahert med 2 x 25 0 ml diethylether. pH på den vandige løsning ble jus-tert til 4 med fosforsyre.
Vann ble fjernet i vakuum, det faste residuum ble omkrystallisert fra acetonitril og deretter fra 2-propanol under dannelse av tittelforbindelsen.
NMR (CD3OD) : 6 = 0, 80-2 , 22 (m, 17) , 2,70(t,2), 4 ,11-4 , 50 (m, 4 ) ,
7,24(8,4), 7,62-7,75(m,2) og 9,17(bs,l) ppm Eksempel 12
1-[ 4-[ 4- ( acetylamino) fenyl] butyl]- 3- heptylimidazblium- 4- methylbenzensulfonat
En blanding av 6,23 g (0,017 mol) 4-methylbenzensulfonsyre-4-(4-acetylaminofenyl)butylester og 2,9 g (0,017 mol) 1-heptyl-lH-imidazol ble oppvarmet til 80° C i 5 timer, og reaksjonen ble fulgt ved tynnskiktskromatografi på silicagel (acetonitril: ammoniumhydroxyd, 90:10). Etter endt reaksjon ble det avkjølte, resulterende materiale triturert med petroleumether. Materialet ble omkrystallisert fra 25 ml varm methylethylketon med varm filtrering, ble avkjølt og kokt under dannelse av tittelforbindelsen.
NMR (DMSO-dg): 6 = 0,60-1, 00 (t, 3), 1,00-2,00(br m,14), 2,25
(s,3), 2,30(s, 3), 2,35-2, 70 (t,2) , 3,94-4,35(m,4), 6,90-7, 90 (m,10) , 9,25(s,l) og 9,85(s,l) ppm.
Eksempel 13
1- [ 3- ( 4- klorfenyl) propyl J- 3- heptyl Imi da zoliumbromid
En blanding av 2,0 g (0,012 mol) 1-heptyl-lH-imidazol og 3,0 g (0,012 mol) 1-(3-brompropyl)-3-klorbenzen ble oppvarmet til 115° C i 4 timer, og reaksjonsforløpet ble fulgt ved tynnskiktskromatografi på silicagel (methanol: IM natriumklorid, 95:5). Etter endt reaksjon ble reaksjonsblandingen oppløst i vann og methanolblanding og ble deretter vasket med cyclohexan. Tittelforbindelsen ble deretter ekstrahert ut av den vandige løsning med methylenklorid og ble erholdt etter fjerning av methylenkloridet som hemihydrat.
NMR (CDC13): 6 = 0,60-1,55(m,ll), 1,62-2,10(m,2), 2,10-2,60(m,2), 2,60-3,10(m,2), 4,20-4,55 (m,4), 7,20]s,4), 7,42(bs,l), 7,70(bs,l) og 10,30 (bs,l) ppm.
Eksempel 14
1-[ 4-( 4- klorfenyl) butyl]- 3- heptyl- 2- methylimidazoliumklorid ( 1:1) forbindelse med fthalsyre
Til 1,60 g (0,0078 mol) l-klor-4-(4-klorbutyl)benzen ble tilsatt 1,40 g (0,0078 mol) l-heptyl-2-methyl-lH-imidazol. Løsningen ble omrørt i 1 time ved 12 0° C. Løsningen ble av-kjølt og oljen ble triturert med 10 ml EtOAc, etterfulgt av 2 x 10 ml petroleumether og 10 ml diethylether. Oljen ble oppløst i MeOH og eluert gjennom en 2,54 cm<1>s skikt av silicagel av flash-kromatografikvalitet (Baker) med MeOH. Løsnings-midlet ble fjernet under dannelse av en olje. 0,64 g av oljen ble tilsatt 10 ml aceton og 0,51 g (0,0031 mol) fthalsyre. Acetonet ble fjernet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra aceton, filtrert og tørket i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som et 1,25 hydrat.
NMR (CDCl3+DMSO-d6): 6=0,73-2,17(br m,17), 2,73(s,3),
4, 00-4 ,47 (br m,4) , 7,25(s,4) og
7,40-7,87(br m,6) ppm.
Eksempel 15
1-[ 4- ( 4- klorfenyl) butyl]- 2, 3- dimethylimidazoliumklorid
Til 4,77 g (0,023 mol) l-klor-4-(4-klorbutyl)benzen ble tilsatt 2,23 g (0,023 mol) 1,2-dimethyl-lH-imidazol. Løs-ningen ble omrørt i 3 timer ved 115° C. Reaksjonsforløpet ble fulgt ved tynnskiktskromatografi på silicagel (MeOH: NaCl (IM) , 92:8). Etter endt reaksjon ble løsningen avkjølt under dannelse av en olje. Oljen ble triturert med petroleumether inntil et fast materiale utfeltes. Det faste materiale ble omkrystallisert fra MeOH/aceton, ble filtrert og tørket i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som et monohydrat.
NMR (CDCl3+DMSO-dg ) : 6 =1,43-1, 93 (br m, 4) , 2 ,43-2 , 83 (br m, 2) ,
2,67(s,3) , 3,83(s,3) , 4,22(t,2) , 7,23(s,4), og 7,72 (s,2) ppm;
H20 ved 3,3 ppm.
Eksempel 16
1- [ 2- [ ( 2., 6- dimethylfenyl) sulfamoylJethyl ] - 3- heptylimidazoliumbromid
3,4 6 g (0,019 mol) l-bromheptan ble kombinert med 5,16 g (0,018 mol) N-(2,6-dimethylfenyl)-2-[lH-imidazol-l-yl]-ethansulfonamid i 10 ml DMF og oppvarmet til 100° C. Reak-sjonsforløpet ble fulgt ved TLC på silicagel (acetonitril: ammoniumhydroxyd, 9:1). Etter ca. 10 timer fikk reaksjons-blåndingen avkjøles til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt over i 50 ml H20 og ble ekstrahert med 1 x 25 ml ether under dannelse av et hvitt bunnfall i det vandige lag. Bunnfallet ble filtrert og omkrystallisert fra aceton under . dannelse av tittelforbindelsen.
NMR (DMSO-dg): 6 = 1,60-1,55(m,11), 1,55-2,05(m,2), 2,40
(s, 6), 3, 70-4 ,05 (t, 2) , 7,18(s,3), 7,85-8,10(m,2), 9,20-9,40 (bs,l) og 9,50 (s,l) ppm.
Eksempel 17
( E)- 1-[ 4-( 4- klorfenyl)- 2- butenyl]- 3- heptylimidazoliumklorid ( 1:1) forbindelse med fthalsyre
En blanding av 1,65 g (0,01 mol) 1-heptyl-lH-imidazol og 2,00 g (0,01 mol) (E)-l-klor-4-(4-klorfenyl)-2-buten ble oppvarmet til 105° C i 2 timer, og reaksjonsforløpet ble fulgt ved tynnskiktskromatografi på silicagel (methanol: IM natriumkloipid, 95:5). Etter endt reaksjon ble reaks jonsblan-dingen oppløst i vann og ble deretter vasket med cyclohexan. Imidazoliumsaltet ble deretter ekstrahert ut av den vandige løsning med methylenklorid og ble erholdt ved fjerning av det organiske løsningsmiddel.
En løsning av 0,39 g (2,35 mmo.1) fthalsyre og 0,86 g (2,34 mmol) (E)-1-[4-(4-klorfenyl)-2-butenyl]-3-heptylimidazoliumklorid i aceton ble fordampet og deretter triturert med ether, ble filtrert under dannelse av tittelforbindelsen.
NMR (CDC13): 6 = 0,55-2,15(m,13), 3,20-3,45(d,2), 4,15-4,55
(t,2), 4,90-5,10(d,2), 5,70-6,25(m,2), 6, 90-7,40(m,10) og 10,30 (s,2) ppm.
Eksempel 18
A. 1-[ 4-( 4- klorfenyl) butyl]- 3- propylimidazoliumklorid
7,13 g (0, 035 mol) l-klor-4-(4-klorbutyl) benzen ble tilsatt til 3,52 g (0,032 mol) 1-propyl-lH-imidazol og ble oppvarmet til 130° C i 18 timer. Reaksjonsforløpet ble fulgt ved NMR (CDCI3). Etter endt reaksjon ble blandingen avkjølt til romtemperatur under dannelse av tittelforbindelsen.
B. 1-[ 4- ( 4- klorfenyl) butyl]- 3- propylimidazoliumdihydrogen-fosfat 10 g (0,032 mol) 1-[4-(4-klorfenyl)butyl]-3-propylimidazoliumklorid ble oppløst i vann og helt over i en kolonne inneholdende 50 g anionbytterharpiks (BIO-RAD,hydroxydform AG-1-X8). Kolonnen ble eluert med vann og eluater med pH større enn 9 ble oppsamlet. Disse eluater ble vasket med 50 ml methylenklorid. Prøven ble titrert til pH lik 5 med 10 % fosforsyre og fra pH 5 til pH 4,5 med 1 % fosforsyre. Den vandige løsning ble fordampet til tørrhet og produktet ble omkrystallisert fra isopropylalkohol under dannelse av tittelforbindelsen .
NMR (D20) : 6 = l,04(t, 3), 1, 35-2 , 38 (m, 6) , 2,70(t,2), 4,12-4,50(m,4), 7,21(s,4 ), 7, 4 3-7, 66 (m, 2) og 7,80(br s,l) ppm.
Eksempel 19
A. l- cyclohexylmethyl- 3-[ 4-( 4- klorfenyl) butylJ imidazoliumklorid
6,55 g (0,03 mol) l-klor-4-(4-klorbutyl)benzen ble tilsatt til 4,81 g (0,293 mol) 1-cyclohexylmethyl-lH-imidazol og ble oppvarmet til 130° C i 18 timer.
Reaksjonsforløpet ble fulgt ved NMR (CDCI3). Etter endt reaksjon ble reaksjonsblandingen oppløst i methanol-vannblanding (1:1) og ble vasket med 260 ml cyclohexan. Det vandige lag ble ekstrahert med 200 ml methylenklorid og ble fordampet under dannelse av tittelforbindelsen.
B. l- cyclohexylmethyl- 3-[ 4-( 4- klorfenyl) butyl] imidazolium-dihydrogenfosf at
7,58 g (0,021 mol) 1-cyclohexylmethyl-3-[4-(4-klorfenyl )butyl]imidazoliumklorid ble oppløst i vann og ble helt over på en kolonne inneholdende 50 g anionbytterharpiks (BIO-RAD, hydroxydform AG-1-X8). Prøven ble eluert gjennom kolonnen med vann og eluater med pH>9 ble oppsamlet. Disse eluater ble vasket med 50 ml methylenklorid. Prøven ble titrert til pH = 5 med 10 % fosforsyre og fra pH = 5 til pH = 4,5 med 1 % fosforsyre. Den vandige løsning ble fordampet til tørrhet og produktet ble omkrystallisert fra isopropylalkohol under dannelse av tittelforbindelsen.
NMR (D20): 6 = 0,90-2,30(m,15), 2,68(t,2), 4,05-4,58(m,4),
7,21(2,4), 7,60(br s,2) og 8,95(br s,l) ppm. Eksempel 20
l- heptyl- 3-[ 4-( 4- methoxyfenyl) butyl]- 2, 4, 5- trimethylimida-zoliumbromid
3,23 g (0,133 mol) 1-(4-brombutyl)-4-methoxybenzen ble tilsatt til 2,77 g (0,0133 mol) l-heptyl-2,4,5-trimethyl-1H-imidazol og blandingen ble oppvarmet til 12 5° C i 2 timer. Reaksjonsforløpet ble fulgt etter tynnskiktskromatografi på silicagel (methanol: IM natriumklorid. 95:5). Etter endt reaksjon ble den avkjølte blanding oppløst i 10 0 ml vann og ble deretter vasket med 100 ml cyclohexan. Det vandige lag ble ekstrahert med 150 ml methylenklorid og ble fordampet under dannelse av tittelforbindelsen.
NMR (CDC13): 6 = 0,69-2,07(m,17), 2,30(2,6), 2,60(t,2),
2,82 (2, 3), 3,80 (s, 3), 3 , 95-4 , 35 (m, 4 ) og
6, 70-7,20 (m,4) ppm.
Eksempel 21
1-[ 4-( 4- klorfenyl) butyl]- 3- methylimidazoliumklorid
6,1 g (0,03 mol) l-klor-4-(4-klorbutyl)benzen ble kombinert med 2,5 g (0,0 3 mol) 1-methyl-lH-imidazol og ble oppvarmet til 12 0° C, og reaksjonsforløpet ble fulgt ved tynnskiktskromatografi på silicagel (methanol: IM natriumklorid, 95:5). Etter endt reaksjon ble reaksjonsproduktet avkjølt og
triturert med ether, det faste materiale ble oppsamlet og omkrystallisert fra 50 ml varm aceton under dannelse av tittelforbindelsen.
NMR (CDCI3): 6 = 1,35-2,30(m,4), 2,60(t,2), 4,05(s,3),
4,35(t,2), 6,80-7,80(m,6), og 10,55(s,l) ppm Eksempel 22
1- [ 4-( 2, 3- diklorfenyl)- 2- butenyl]- 3- heptylimidazolium- 4-methylbenzensulfonat
5,0 g (0,021 mol) l-klor-4-(2,3-diklorfenyl)-2-buten og 3,5 g (0,021 mol) 1-heptyl-lH-imidazol ble oppløst i 40 ml acetonitril og ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i
24 timer. Reaksjonen ble fulgt ved TLC på silicagel (EM) i
acetonitril:ammoniumhydroxyd, 9:1, og ble synliggjort ved UV og jodplatinat. Løsningsmidlet ble fordampet og residuet ble tatt opp i 100 ml H20 og ble vasket med 4 x 35 ml ether. Til det vandige lag ble tilsatt 15 ml mettet vandig NaCl, og det vandige lag ble ekstrahert med 3 x 100 ml methylenklorid.
De kombinerte organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og avdrevet under dannelse av en olje. Oljen ble kromatografert på en kolonne fremstilt fra et tifoldig overskudd av anionbytterharpiks (BIO-RAD 1-X8, 20 - 50 mesh, hydroxydform) og ble eluert med avionsert vann. De basiske fraksjoner ble oppsamlet og titrert til pH 7 med en konsentrert vandig løsning av p-toluensulfonsyre. Vannet ble fordampet ved azeotrop destillering med acetonitril, og den resulterende olje ble krystallisert fra aceton-ether under dannelse av tittelforbindelsen.
NMR (CDCI3) : 6 = 0,54-1,45 (m,11) , 1, 45-2 , 0 (m, 2 ) , 2,31(s,3), 3,50(d,2), 4,15(t,2), 4,83(d,2), 5,52-6,27(m,2), 6,95-7,35(m,7), 7,75(brs,l), 7,87(br s,l) og 9,80(br s,l) ppm.
Eksempel 2 3
( jl) - 1- [ 2 -hydroxy-2 - [4 - [ ( methansulfonyl ) amino] fenyljethyl] - 3-methylimidazoliumjodid
En løsning av 4,0 g (14,2 mmol) (—)-N-[4-[1-hydroxy-2- (lH-imidazol-l-yl)ethyl]fenyl]methansulfonamid, 2 ml (32,1 mmol) jodmethan og 50 ml methanol ble oppvarmet i et glass-trykkrør til 80° C i 24 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble krystallisert fra aceton. Produktet ble omkrystallisert fra aceton under dannelse av tittelforbindelsen .
NMR (CF3C02D) : 6 = 3,.2(s,3), 4,0(s,3), 4 ,5-5 ,0 (m, 2) , 5,3-5,6 (m,l), 7,2-7,6 (m, 6) og 8,8 ( m,!)' ppm.
Eksempel 24
( E)- l-[ 4-( 4- fluorfenyl)- 3- butenyl]- 3- heptylimidazolium-dihydrogenfosf at
4,62 g (0,025 mol) 4-(4-fluorfenyl)-3-butenylklorid og 4,16 g (0,025 mol) 1-heptyl-lH-imidazol ble kombinert og oppvarmet til 120° C i 8 timer og reaksjonsforløpet ble fulgt ved tynnskiktskromatografi. Reaksjonsblandingen ble oppløst i vann og ekstrahert tre ganger med ether. De vandige deler ble deretter ekstrahert med 10 x 30 ml methylenklorid. Methylenkloridet ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og deretter ble det organiske løsningsmiddel fordampet. Residuet ble omdannet til tittelforbindelsen som beskrevet i Eksempel 18B.
NMR(D20): 6 = 0, 86 (t,3), 0 , 92-1,14 (m, 6) , 1,14-1, 30 (m, 2 ) ,
1,60-1,75(m,2), 2,80(q,2), 4,18(t,2), 4,46 (t,2), 6,14-6,34(m,2), 7,ll(dd,2), 7,40(dd,2), 7,52(s,l), 7,62(s,l) og 8, 84 (s , 0 , 7) ppm.
Eksempel 25
( Z)- 1-[ 4-( 4- klorfenyl)- 2- butenyl]- 3- heptylimidazolium- dihydro-genfosf at
2,7 g (0,005 mol) (Z)-1-[4-(4-klorfenyl)-2-butenyl]-3-heptylimidazolium-4-methylbenzensulfonat ble oppløst i 25 ml methanol/vann (80/20) og helt over i en blanding inneholdende 8 g anionbytterharpiks (BIO-RAD AG-l-XB, hydroxydform). Kolonnen ble eluert med vann og eluat med pH = 8 ble oppsamlet. Eluatet ble vasket med ether. Den vandige løsning ble titrert til pH = 5,0 med 10 % fosforsyre og fra pH = 5 til pH = 4,5 med 1 % fosforsyre. Produktet ble lyofilisert til tørrhet og omkrystallisert fra acetonitril under dannelse av tittelforbindelsen.
NMR(D20) : 6 = 0,94(t,3), l,32(br s,8), 1, 80-1, 97 (m, 2) ,
3,63(d,2), 4,26(t,2), 5,05(d,2), 5,95-6,08 (m,l), 6,19-6,34(m,l), 7,27(d,2), 7,40(d,2),
7,60+7,61 (2s, 2), og 8,76(s,l) ppm.
Eksempel 2 6
3- methyl- l-[ 2-[ 4-(( methylsulfonyl) amino) fenyl]- 2- oxoethyl]-lH- imidazoliumklopid
En blanding av 160 g (0,646 mol) N-[4-(2-klor-l-oxoethyl)fenyl]methansulfonamid, 55,7 g (0,678 mol) 1-methyl-1H-imidazol og 2,1 liter acetonitril ble oppvarmet til tilbake-løpskokning i 16 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og det faste materiale ble oppsamlet og vasket med 2 liter acetonitril. Tørking av tittelforbindelsen som ble omkrystallisert fra vandig ethanol.
NMR (DMSO-d6): 6 = 3,14 (m,3), 3,95(s,3), 5,98(s,2),
7,36(d,2), 7,69(t,2), 7,76(t,l), 8,02(d,2), 9,06(m,l) og 10,66(br s,l) ppm Eksempel 27
(-)- 1-[ 2- hydroxy- 2-[ 4 -(( methylsulfonyl) amino) fenyl] ethyl]-3- methyl- lH- imidazoliumklorid
En løsning av 152,3 g (0,463 mol) 3-methyl-l-[2-[4-((methylsulfonyl)amino)fenyl]-2-oxoethyl]-lH-imidazoliumklorid i 1 liter destillert vann og 7,62 g 10 % Pd/C-katalysator ble anbrakt i en 2 liters Parr-flaske og hydrogenert ved 3,5 kg/cm<2 >i ca. 5 timer. Ytterligere H9 ble tilsatt etter behov for å opprettholde et trykk på 3,5 kg/cm 2. Reaksjonsblandingen ble filtrert og løsningsmidlet ble fordampet ved azeotrop destil-lasjon med ethanol under dannelse av tittelforbindelsen, som ble omkrystallisert fra vandig ethanol.
NMR (DMSO-d6) : 6 = 2,98(s,3), 3,87)s,3), 4,ll(m,l), 4,22(m,l), 4,91(m,l), 6,10(d,l), 7,23(d,2), 7,37(d,2), 7,71(d,2), 9,16(s,l) og 9,84(s,l) ppm
Eksempel 2 8
1-[ 2 -[ 4-[( methylsulfonyl) amino] fenylj ethyl]- lH- imidazol
Til en løsning på +10° C av 8 g (0,064 mol) l-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-lH-imidazol og 10 ml triethylamin i 200 ml methylenklorid ble tilsatt 5 ml methansulfonylklorid dråpevis. Den resulterende løsning ble omrørt ved -10° C i 30 minutter, og ble deretter oppvarmet til omgivende temperatur 1 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble vasket med 2 x 100 ml vann. Blandingen ble ekstrahert med 2 x 50 ml 10 %-ig vandig natriumhydroxyd. De kombinerte vandige ekstrakter ble nøy-tralisert med ammoniumklorid og ble deretter ekstrahert med 2 x 100 ml methylenklorid og ble kombinert. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som ble omkrystallisert fra tetrahydrofuran.
NMR (CF3COOH): 6 = 3,1-3,5(m,5), 4,4-4,8(t,2), 7,1-7,6 (m,6), og 8,4 (s,l) ppm
Eksempel 29
3- methyl- l-[ 2-[ 4-(( methylsulfonyl) amino) fenyl] ethyl]- 1H-imidazoliumjodid
En blanding av 5 g (0,019 mol) N-[4-[ 2 - (lH-imidazol-1- yl)ethyl]fenyl]methansulfonamid, 5 ml jodmethan og 25 ml methanol ble oppvarmet i et trykkrør til 75° C i 24 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble oppslemmet i 50 ml aceton og produktet ble filtrert og vasket med 100 ml aceton. Tørking ga tittelforbindelsen som ble omkrystallisert fra methanol. NMR (CF3C00D): 6= 3,15-3,55(m,5), 4,05 (s,3), 4,45-4,85(t,2), 7,20-7,55(m,6), og 8,65 (s, 1) ppm
Eksempel 30
(-) - l-[ 2- hydroxy- 2-[ 4- ( ( methylsulfonyl) amino) fenyl ] ethyl ] - 1H-imidazol
En blanding av 30,83 g (0,097 mol) (-)-1-[2-hydroxy-2- [4-((methylsulfonyl)amino)fenyl]-ethyl-lH-imidazol-hydro-klorid og 5,24 g (0,097 mol) natriummethylat i 100 ml methanol ble oppvarmet og filtrert varmt gjennom 300 g aluminiumoxyd (Fisher, nøytral, aktivitet III). Aluminiumoxydet ble vasket med 20 % methanol i methylenklorid (200 ml). Filtratet ble konsentrert i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen. NMR (DMSO-dg): 6 = 2,95(s,3), 4,03(m,l), 4,13(m,l),
4,79(m,l), 5,69(d,l), 6,82(s,l), 7,10(s,l), 7,16(d,2), 7,28(d,2), 7,47(s,l) og 9,74(s,l) ppm 7,70(s,l), 9,02(s,l), 9,77(s,l) og 14,30 (br s,l) ppm.
[a]*3 = +14,9° (C, 1,95, 2N vandig NaOH)
Eksempel 31
(+)-1-[2-hydroxy-2-[4-(( methylsulfonyl) amino) fenyl] ethyl]- 1H-imidazol- d- 7, 7- dimethyl- 2- oxobicyclo[ 2. 2. 1] heptan- l- methansulfonat
En blanding av 27,3 g (0,097 mol) (±)-1-[2-hydroxy-2-[4-((methylsulfonyl)amino)fenyl]ethyl]-lH-imidazol, 22,5 g (0,097 mol.) d-7, 7-dimethyl-2-oxobicyclo [2 . 2 .1 Jheptan-l-methansulfonsyre i 2 00 ml vann og 200 ml ethanol ble oppvarmet for å bevirke fullstendig oppløsning, hvorpå løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra methanol og de resulterende krystaller ble omkrystallisert ytterligere tre ganger fra vandig methanol under dannelse av titel-forbindélsen.
NMR (DMS0-d6) : 6 = 0,75(s,3), l,95(s,3), 1,26-
l,29(m,2), 1,83-1,93(m,2),
l,97(t,l), 2,20(m,l), 2,37(d,l), 2,98(m,l), 3,87(d,l), 2,98(s,3),
4,20-4,45(m,2), 4,92(brd,l),
5,92(br s,l), 7,29(d,2), 7,35(d,2), 7,65 (8,1), 7, 70 (8,1), 9,02 (s,l), 9,77(s,l) og 14,30 (br s,l) ppm
[a]^<3> + +14,9° (C, 1,95, 2N vandig NaOH)
Eksempel 32
(-)- 1-[ 2- hydroxy- 2-[ 4-(( methylsulfonyl) amino) fenyl] ethyl]- 1H-imidazol- Z- 7, 7- dimethyl- 2- oxobicyclo[ 2. 2. 1] heptan- l- methansulfonat
En blanding av 11,05 g (0,039 mol) (±)-1-[2-hydroxy-2 — [4 — ( (methylsulfonyl) amino) f enyl] ethyl ]-lH-imidazol, 9,12 g (0,039 mol) Z-7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]heptan-l-methansulfonsyre i 100 ml vann og 100 ml ethanol ble oppvarmet for å bevirke fullstendig oppløsning, hvorpå løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert ved methanol og de resulterende krystaller ble omkrystallisert ytterligere tre ganger fra vandig methanol under dannelse av tittelforbindelsen.
NN R (DMSO-d6) : 6 = 0,74 (s,3), l,05(s, 3), 1,24-1,29(m,2),
1,76-1,82(m,2), l,93(t,l), 2,20(m,l), 2,37(d,l), 2,67(m,l), 2,87(d,l), 2,98(s, 3), 4,22-4,40 (m,2), 4,92(brd,l), 5,96(brs,l), 7,20(d,2/, 7,34(d,2), 7,65(s,l), 7,69(s,l), 9,01(s,l), 9,77 (s,l), og 14,30 (br s,l) ppm [a]^<3> -14,9° (C, 1,95, 2N vandig NaOH)
Eksempel 3 3
På lignende måte som beskrevet i Eksempel 30 ble følgende forbindelser fremstilt: (a) ( + ) -1- [2-hydroxy-2-[4- ((methylsulfonyl) amino) fenyl]-ethyl]-lH-imidazol-d-7,7-dimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1]heptan-1-methansulfonat + natriummethylat - (-)-1-[2-hydroxy-2-[4-((methylsulfonyl)amino)fenyl]ethyl]-lH-imidazol [a|^<3> = -59,5° (C, 1,715, IN vandig HCl). (b) (-)-1-[2-hydroxy-2-[4-((methylsulfonyl)amino)fenyl]-ethyl]-lH-imidazol-Z-7,7-dimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1]heptan-1-methansulfonat + natriummethoxyd = (+)-l-[2-hydroxy-2-[4-((methylsulfonyl)amino)fenyl}ethyl-lH-imidazol r , 2 3
lQJD = +59,7° (C, 1, 740, IN NaOH)

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel A*- Q'- X' (I) hvori eller Q' = -(CH2)n-Y-(CH2)p-, forutsatt at hvis har Q' betydningen Q; forutsatt at hvis har X' betydningen hvori T er nitro, amino eller methylsulfonamido, Q er C1-C4-alkylen og er H eller OH, R er rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1-12 carbonatomer, eller cycloalkyl(lavere)alkyl, Rl' R2 °^ R3 er lik eller er uavhengig hydrogen eller en rettkjedet alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, R^ og R,, er lik eller er uavhengig hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkanoylamido eller N-lavere alkylsulfamoylamino, n er 0-2, p er 0-5, Y er methylen, hydroxymethylen, carbonyl, -NHS02~ eller -S02NH- hvori R7, Rg er hydrogen, forutsatt at: (a) når Y er -S02NH- eller -NHS02-, må p være et helt tall på 2 - 5, (b) når Y er methylen eller må p være et helt tall på 1 - 5, (c) når det totale carbonatomantall i kjeden n, Y, p er 2, kan ikke både R4 og R5 være hydrogen, (d) når Y er carbonyl, kan ikke både R^ og R,- være hydrogen; Z~ er halogenid, tosylat, sulfat, dihydrogenfosfat, methansulfonat, og molekylære forbindelser av de foregående kvartære salter med aromatiske dicarboxylsyrer med følgende unn-tak: I) forbindelser av formelen hvor II) forbindelser av formelen hvor III) forbindelser av formelen hvorkarakterisert ved at A) en forbindelse av formel omsettes med en forbindelse av formel hvori R^, R2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, og at det resulterende produkt omsettes med en forbindelse av formel: eller B) en forbindelse av formel omsettes med en forbindelse av formel og at den resulterende forbindelse omsettes med en forbindelse av formel hvori A' betegner eller og hvori Q<1> betegner -(CH2)n~Y-(CH2) - og C^-C^-alkylen, når og hvor. Q1 er halogen (Br, Cl) , tosyloxy eller mesyloxy, og for de resulterende produkter som ikke inneholder Z-gruppen, at det resulterende produkt omsettes med en syre hvis anion er -Z; og eventuelt at følgende reaksjoner utføres: for Z: omdannelse av et salt til et annet salt; for Y: omdannelse av carbonyl til hydroxymethylen ved hydrogenering i nærvær av Pd/C; for T: reduksjon av nitro til amino.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1-[3-(4-methoxyfenyl)-propyl]-methylimidazoliumbromid, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1-[4-(4-klorfenyl)-butyl]-3-propylimidazolium-dihydrogenfosfat, karakterisert ved at tilsvarende utgangs- materialer anvendes.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1-[4-(4-fluorfenyl)-butyl]-3-heptylimidazolium-dihydrogenfosfat, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
NO842835A 1983-07-12 1984-07-11 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive imidazoliumsalter NO168300C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/513,143 US4581370A (en) 1983-07-12 1983-07-12 Antiarrhythmic imidazoliums

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO842835L NO842835L (no) 1985-01-14
NO168300B true NO168300B (no) 1991-10-28
NO168300C NO168300C (no) 1992-02-05

Family

ID=24042059

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO842835A NO168300C (no) 1983-07-12 1984-07-11 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive imidazoliumsalter

Country Status (15)

Country Link
US (2) US4581370A (no)
EP (1) EP0131302B1 (no)
JP (1) JPH08815B2 (no)
AT (1) ATE72238T1 (no)
AU (1) AU582538B2 (no)
CA (1) CA1289563C (no)
DE (1) DE3485488D1 (no)
DK (1) DK339184A (no)
FI (1) FI90232C (no)
GR (1) GR82282B (no)
IE (1) IE59337B1 (no)
IL (1) IL72354A (no)
NO (1) NO168300C (no)
NZ (1) NZ208831A (no)
ZA (1) ZA845410B (no)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0149976A3 (de) * 1983-12-30 1986-12-10 Ciba-Geigy Ag Substituierte Imidazole
US4609670A (en) * 1984-11-13 1986-09-02 Eli Lilly And Company Imidazolium hypoglycemic agents
EP0200947B1 (de) * 1985-04-26 1990-09-12 F. Hoffmann-La Roche Ag 1,3-Disubstituierte Imidazoliumsalze
US4937250A (en) * 1988-03-07 1990-06-26 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US4978672A (en) * 1986-03-07 1990-12-18 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles
GB8609331D0 (en) * 1986-04-16 1986-05-21 Pfizer Ltd Anti-arrythmia agents
GB8707120D0 (en) * 1987-03-25 1987-04-29 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
US4918080A (en) * 1987-04-14 1990-04-17 Glaxo Group Limited Imidazollyl containing ketone derivatives
GB8720693D0 (en) * 1987-09-03 1987-10-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DK0598046T3 (da) * 1991-08-14 1999-05-25 Procter & Gamble Pharma Hidtil ukendte urinstoffer egnede som antiarrytmi- og antifibrilleringsmidler
CA2115029C (en) * 1991-08-14 2002-03-26 Stanford Salvatore Pelosi, Jr. Cyclic urethanes useful as antiarrhythmic and antifibrillatory agents
CZ282368B6 (cs) * 1991-08-14 1997-07-16 Procter And Gamble Pharmaceuticals 4-Oxocyklické močoviny a faramceutický prostředek je obsahující
US5635521A (en) * 1991-09-23 1997-06-03 Sandoz Ltd. Imidazolylmethyl-pyridines
IL104125A (en) * 1991-12-18 2000-08-31 Schering Corp Imidazolyl or imidazoylalkyl substituted with a four or five membered nitrogen containing heterocyclic ring and pharmaceutical compositions comprising them
GB9127304D0 (en) * 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5183813A (en) * 1992-02-19 1993-02-02 Sterling Winthrop Inc. Antiarrhythmic agents
US6031109A (en) * 1993-06-22 2000-02-29 Knoll Aktiengesellschaft Phenoxy-, phenylthio-, benzoyl-alkyleneaminoalkylene-imidazole derivatives as therapeutic agents
GB9312893D0 (en) * 1993-06-22 1993-08-04 Boots Co Plc Therapeutic agents
FR2766179B1 (fr) * 1997-07-16 2000-03-17 Oreal Nouvelles bases d'oxydation cationiques, leur utilisation pour la teinture d'oxydation des fibres keratiniques, compositions tinctoriales et procedes de teinture
FR2766178B1 (fr) * 1997-07-16 2000-03-17 Oreal Nouvelles bases d'oxydation cationiques, leur utilisation pour la teinture d'oxydation des fibres keratiniques, compositions tinctoriales et procedes de teinture
FR2782719B1 (fr) * 1998-09-02 2000-11-10 Oreal Nouvelles orthophenylenediamines cationiques, leur utilisation pour la teinture d'oxydation des fibres keratiniques, compositions tinctoriales et procedes de teinture
FR2782718B1 (fr) * 1998-09-02 2000-11-10 Oreal Nouveaux composes cationiques, leur utilisation pour la teinture d'oxydation des fibres keratiniques, compositions tinctoriales et procedes de teinture
JP4620286B2 (ja) * 2001-06-05 2011-01-26 富士フイルム株式会社 電解質組成物、光電変換素子及び光電気化学電池
US7232821B2 (en) 2002-04-08 2007-06-19 Glaxo Group Limited (2-((2-alkoxy)-phenyl) -cyclopent-1enyl) aromatic carbo and heterocyclic acid and derivatives
GB0225548D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
JP2008133248A (ja) * 2006-10-24 2008-06-12 Sanyo Chem Ind Ltd イミダゾリウム塩の製造方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2493318A (en) * 1945-07-14 1950-01-03 Lilly Co Eli Imidazolium compounds
FR8357M (no) * 1966-09-08 1971-02-08
SE7600674L (sv) * 1975-02-05 1976-08-06 Rohm & Haas Fungicider
DE2510525C3 (de) * 1975-03-11 1978-03-30 Th. Goldschmidt Ag, 4300 Essen Quartäre 2-Alkylimidazoliumsalze
IE47749B1 (en) * 1977-10-19 1984-06-13 Wellcome Found Imidazole derivatives and salts thereof,their synthesis,and pharmaceutical formulations
JPS5479278A (en) * 1977-12-05 1979-06-25 Nippon Soda Co Ltd Imidazolium halide
IT1097314B (it) * 1978-07-26 1985-08-31 Recordati Chem Pharm Derivati dell'imidazolo ad attivita' anticonvulsivante
FR2486079A1 (fr) * 1980-07-07 1982-01-08 Rhone Poulenc Agrochimie Sels quaternaires d'alcoyl-1-imidazolium de l'acide phosphoreux ou ses monoesters, procedes pour les preparer et compositions fongicides les contenant
JPS5838261A (ja) * 1981-08-29 1983-03-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規な１，３−二置換イミダゾ−ル誘導体及びその製造方法
JPS5855466A (ja) * 1981-09-28 1983-04-01 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規な１，３−二置換イミダゾ−ル誘導体及びその製造方法
DE3319845A1 (de) * 1983-06-01 1984-12-06 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Arylalkylimidazolium- und -triazoliumsalze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mikrozide

Also Published As

Publication number Publication date
FI90232B (fi) 1993-09-30
JPS6038366A (ja) 1985-02-27
US4581370A (en) 1986-04-08
NZ208831A (en) 1988-09-29
EP0131302B1 (en) 1992-01-29
IE841774L (en) 1985-01-12
NO168300C (no) 1992-02-05
ZA845410B (en) 1985-02-27
FI842760A0 (fi) 1984-07-10
EP0131302A3 (en) 1987-06-16
IE59337B1 (en) 1994-02-09
IL72354A0 (en) 1984-11-30
DE3485488D1 (de) 1992-03-12
JPH08815B2 (ja) 1996-01-10
GR82282B (no) 1984-12-13
DK339184A (da) 1985-01-13
CA1289563C (en) 1991-09-24
EP0131302A2 (en) 1985-01-16
ATE72238T1 (de) 1992-02-15
FI842760A (fi) 1985-01-13
DK339184D0 (da) 1984-07-10
AU3054384A (en) 1985-01-17
US4689341A (en) 1987-08-25
IL72354A (en) 1988-11-30
AU582538B2 (en) 1989-04-06
FI90232C (fi) 1994-01-10
NO842835L (no) 1985-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO168300B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive imidazoliumsalter
US3522319A (en) Phenol substituted tetrahydronaphthalenes useful as estrogenics
PT95610A (pt) Processo para a preparacao de 3-quinuclidinilo uteis como broncodilatadores antimuscarinicos
DE2933649A1 (de) Imidazolderivate, sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
NO157175B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive aroylimidazoloner.
US4133881A (en) Azetidinyl acetonitrile and acetamide antiarrhythmia compositions and methods
HU183046B (en) Process for producing hydanthoine derivatives
US4374149A (en) α-{[(Arylalkyl)amino]alkyl}-4-hydroxy-3-(lower-alkylsulfinyl)benzenemethanols
US4751246A (en) Compositions and method
FI91858C (fi) Menetelmä valmistaa farmakologisesti aktiivisia substituoituja 1H-imidatsoleja
US5026712A (en) Novel imidazo[1,5-a]pyridines, useful as cardiovascular and CNS agents
DD296917A5 (de) Cycloalkylenazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate, die diese enthalten sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
US4613609A (en) Antiarrhythmic imidazoliums
EP0049913B1 (en) New ethenylimidazole derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them; intermediates, useful in their preparation and a process for the preparation thereof
NZ196294A (en) Heterocyclic substituted phenoxyamino propanol derivatives:intermediates and pharmaceutical compositions
US4315939A (en) Piperidine derivatives of 4,5-dialkyl-3-hydroxy-pyrrole-2-carboxylic acid esters, pharmaceutical formulations containing these compounds and use in treating cardiac arrhythmias
US4031216A (en) 3-(3,4-Dialkoxy-benzyl)-3-methyl-piperazines
US4452816A (en) Method of lowering blood pressure by α-{[arylalkylamino]alkyl}-4-hydroxy-3-(loweralkylsulfinyl)benzenemethanols
EP0030688B1 (de) Piperidinderivate von 3-Hydroxy-thiophen-2-carbonsäureestern, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US4707499A (en) 3-alkyl-5-(substituted amino)methyl)dihydro-3-phenyl-2(3H)-furanones and imino analogs thereof used for treatment of arrhythmia
DE2850078A1 (de) Aminopropanolderivate des 6-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1- benzazepin-2-ons
US4237138A (en) Antihypertensive 4-amino-2-[4-(substituted-alkoxy)piperidino)]quinazolines
US4888352A (en) 3,4, or 5-aryl-1H-pyrazole-1-alkanamides as antiarrhythmic agents, compositions and use
EP0104647A2 (en) Pyridopyrimidinones
DE3003323A1 (de) 4-amino-2-piperidinochinazolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel