FI90232C - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten imidatsoliumyhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten imidatsoliumyhdisteiden valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI90232C
FI90232C FI842760A FI842760A FI90232C FI 90232 C FI90232 C FI 90232C FI 842760 A FI842760 A FI 842760A FI 842760 A FI842760 A FI 842760A FI 90232 C FI90232 C FI 90232C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
butyl
compound
mol
chloride
mixture
Prior art date
Application number
FI842760A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI90232B (fi
FI842760A0 (fi
FI842760A7 (fi
Inventor
Julius Diamond
Jr William Carl Lumma
Jr Thomas Kenneth Morgan
Ronald Andre Wohl
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of FI842760A0 publication Critical patent/FI842760A0/fi
Publication of FI842760A7 publication Critical patent/FI842760A7/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI90232B publication Critical patent/FI90232B/fi
Publication of FI90232C publication Critical patent/FI90232C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
    • C07C17/2632—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions involving an organo-magnesium compound, e.g. Grignard synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
    • C07C17/2635—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions involving a phosphorus compound, e.g. Wittig synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C309/30—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings of six-membered aromatic rings substituted by alkyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C07C33/48—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C33/483—Monocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/50—Halogenated unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Gas Separation By Absorption (AREA)

Description

MenetelmS terapeuttisesti aktiivisten imidatsoliumyhdis- teiden valmistamiseksi 1 90232 TSma keksintO koskee menetelm&a uusien kvaternaa-5 risten imidatsoliumyhdisteiden seka niiden aromaattisten dikarboksyylihappojen kanssa muodostamien molekyyliyhdis-teiden valmistamiseksi. KeksinnOn mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat kayttttkelpoisia rytmihSiriOita estavina aineina ja niita voidaan kayttaa mm. vaikuttavina aineosi-10 na farmaseuttisissa koostumuksissa rytmihåiriOiden hoi-toon.
Taman keksinnon mukaisesti valmistetaan uusia imi-datsoliumyhdisteita, joilla on kaava 15 i I R.
20 jossa R on haarautumaton tai haarautunut alkyyli, jossa on 1-12 hiiliatomia, tai sykloalkyyli(alempi)alkyyli, R1( Rj ja Rj ovat samat tai erilaiset ja ovat kukin vety tai : 25 haarautumaton alkyyliryhma, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, R4 ja R5 ovat samat tai erilaiset ja kumpikin on vety, ha-logeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi, alempi alkanoyy-liamido tai alempi alkyylisulfonyyliamino, n on 0 - 2, 30 p on 0 - 5, Y on metyleeni, hydroksimetyleeni, -CH=CH-, karbonyyli, -NHS02- tai -S02NH-, edellyttaen, etta: (a) kun Y on -S02NH- tai -NHS02- niin p on kokonaisluku 35 valilta 2-5, 2 90232 (b) kun Y on metyleeni tai -CH=CH-, niin p on kokonaisluku våliltå 1-5, (c) kun hiiliatomien kokonaismåårå ketjussa- (CH2)n-Y- (CH2)ροή 2, niin R4 ja Rs eivåt molemmat voi olla vetyatomeja, 5 (d) kun Y on karbonyyli, niin R, ja R5 eivat molemmat voi olla vetyatomeja; ja Z' on halogenidi, tosylaatti, sulfaatti, divetyfosfaatti tai metaanisulfonaatti, sekå naiden kvaternaaristen suolojen ja aromaattisten di-10 karboksyylihappojen muodostamia molekyyliyhdisteita.
Edella esitetyssa kaavassa I halogeeni tarkoittaa fluoria, klooria, bromia ja jodia. Ilmaisuja alempi al-kyyli ja alempi alkoksi kåytetåån merkitsemåån haarautu-matonta tai haarautunutta, 1-4 hiiliatomia sisaltavaa 15 ketjua.
Edullisia taman keksinnon piiriin kuuluvien yhdis-teiden ryhmia ovat sellaiset edella esitetyn yleiskaavan mukaiset yhdisteet, joilla on yksi tai useampia seuraa-vista ominaispiirteistå: 20 (1) Toinen ryhmistM R* ja R5 on muu kuin vety.
(2) R on C7H)j.
(3) R on CH3.
(4) Rj on CHj.
Seuraavana luetellaan eråitå esimerkkejå taman .25 keksinnon mukaisesti valmistetuista yhdisteista.
(1) 1-[4-(4-kloor i f enyy1i)butyy1i]-3-heptyy1i-imidatso-liumkloridi (2) l-[4-(4-kloorifenyyli)butyyli]-3-heptyyli-imidatso-liumdivetyfosfaatti 30 (3) 1-(4-metoksifenyylipropyyli)-3-metyyli-imidatsolium- bromidi (4) l-butyyli-3-[3-(4-metoksifenyyli)propyyli]-imidatso-liumbromidi (5) 1-[4-(4-kloorifenyyli)butyyli]-3-heptyyli-imidatso- 3 90232 liumkloridin ftaalihapon kanssa suhteessa 1:1 muodostama yhdiste (6) l-heptyyli-3-[3-(4-metoksifenyyli)propyyli]imidatso-liumbromidi 5 (7) l-heptyyli-3-(4-(4-metoksifenyyli)butyyli]imidatso- liumbromidi (8) 1-heptyyli-3-[4-(4-metoks i fenyy1i)butyy1i]-2-metyy1 i -imidatsoliumbromidi (9) 1—[3 — [(2,6-dimetyylifenyyli)sulfamoyyli]propyyli]-3- 10 heptyyli-imidatsoliumkloridi (10) (E)-1-(4-(4-kloorifenyyli)-2-butenyyli]-3-heptyyli-imidatsoliumkloridin ftaalihapon kanssa suhteessa 1:1 muodostama yhdiste (11) 1-(4-(2,3-dikloorifenyyli)butyyli]-3-heptyy1i-imi- 15 datsoliumkloridi (12) l-heptyyli-3-(4-fenyylibutyyli)imidatsoliumkloridin ftaalihapon kanssa suhteessa 1:1 muodostama yhdiste (13) 1-(3-(4-kloorifenyyli)propyyli]-3-heptyyli-imidatso-liumkloridi 20 (14) 1-[4-[4-(asetyyliamino)fenyyli]butyyli]-3-heptyyli- imidatsolium-(4-metyylibentseeni) sulfonaatti (15) 1-(4-(4-kloorifenyyli)butyyli]-3-metyyli-imidatso-liumkloridi (16) 1-(4-(4-kloorifenyyli)butyyli]-3-propyyli-imidatso- . 25 liumdivetvfosfaatti (17) l-[4-(4-kloorifenyyli)butyyli]-3-(sykloheksyylime-tyyli)imidatsoliumdivetyfosfaatti (18) 1-(4-(4-fluorifenyyli)butyyli]-3-heptyyli-imidatsoliumdivetyfosfaatti 30 (19) l-(4-(4-kloorifenyyli)butyyli]-3-pentyyli-imidatso- liumdivetyfosfaatti (20) l-butyyli-3-[4-(4-kloorifenyyli)butyyli]imidatsoli-umdivetyfosfaatti (21) l-heptyyli-3-[4-[4-((metyylisulfonyyli)amino]fenyy- 35 li]butyyli]-imidatsoliumdivetyfosfaatti 4 90232 (22) 1,3-bis[4-(4-kloorifenyyli)butyyli]imidatsoliumdi-vetyfosfaatti (23) 1-[4-(4-kloorifenyyli)butyyli]-3-(2-fenyylietyyli)-imidatsoliumkloridi 5 (24) l-[4-(4-kloorifenyyli)-(E)-3-butenyyli]-3-heptyyli- imidatsoliumkloridi (25) 1-(4-(2,3-dikloorifenyyli)-2-butenyyli]-3-heptyyli-imidatsolium-(4-metyylibentseeni)sulfonaatti (2 6) 1-(4-(2-kloor i fenyy1i)-2-butenyy1i]-3-heptyy1i-imi -10 datsoliumdivetyfosfaatti (27) 1,2-dimetyyli-3-[4-(4-((metaanisulfonyyli) amino]fe-nyyli]butyyli]-imidatsoliummetaanisulfonaatti (28) l-[4-(2-kloorifenyyli)butyyli]-3-heptyyli-imidatso-liumdivetyfosfaatti 15 (29) l-[4-(4-kloorifenyyli)butyyli]-3-(2-metyylipropyy- li)-imidatsoliumkloridi (30) 1-[-4-(4-kloorifenyyli)butyyli]-3-heptyyli-2-metyy-li-imidatsoliumdivetyfosfaatti (31) 1-(4-(4-kloorifenyyli)butyyli]-2,3-dimetyyli-imidat- 20 soliumkloridi (32) l-heptyyli-3-[4-(4-metoksifenyyli)butyyli]-2,4,5-trimetyyli-imidatsoliumbromidi (33) 1-[4-(4-fluorifenyyli)-2-oksobutyyli)-3-heptyyli-imidatsoliumkloridi . 25 (34) l-[5-(4-kloorifenyyli)pentyyli]-3-heptyyli-imidatso- 1iumdivetyfosfaatti (35) l-[2-hydroksi-2-[4-[(metaanisulfonyyli)amino)fenyy- li]etyyli]-3-metyyli-imidatsoliumjodidi (36) l-heptyyli-3-[2-(4-((metaanisulfonyyli)amino]fenyy- 30 1i]-2-oksoetyy1i]imidatsoliumbromidi (37) l-[2-[(2,6-dimetyylifenyyli)sulfamoyyli]etyyli]-3-heptyyli-imidatsoliumbromidi (38) (E)-l-[4-(4-fluorifenyyli)-3-butenyyli]-3-heptyyli-imidatsoliumdivetyfosfaatti 35 (39) (Z)-l-[4-(4-kloorifenyyli)-2-butenyyli]-3-heptyyli- 5 90232 imidatsoliumdivetyfosfaatti (40) l-metyyli-3-[2-[4-[(metyylisulfonyyli)amino]fenyy- li]etyyli]-lH-imidatsoliumjodidi (41) l-metyyli-3-[2-[3-[(metyylisulfonyyli)amino]fenyy- 5 li]-2-oksoetyyli]-lH-imidatsoliumbromidi (42) l-metyyli-3-[3-[4-[(metyylisulfonyyli)amino]fenyy-li]-3-oksopropyyli]-lH-imidatsoliumkloridi (43) 1,2-dimetyyli-3-[2-[4-[(metyylisulfonyyli)amino]fe-nyyli]-2-oksoetyli]-lH-imidatsoliumkloridi 10 (44) 1,2-dimetyyli-3-[2-hydroksi-2-[4-[(metyylisulfonyy li ) amino]fenyyli]etyyli]-lH-imidatsoliumkloridi (45) 1-[2-[4-[(etyylisulfonyyli)amino]fenyyli]-2-oksoetyyli] -3-metyyli-lH-imidatsoliumkloridi (46) 1-(1-metyylietyyli)-3-[2-[4-(metyylisulfonyyli)ami- 15 no]fenyyli]-2-oksoetyyli]imidatsoliumkloridi (47) 1-[2-hydroksi-2-[4-[(metyylisulfonyyli)amino]fenyyli ] etyyli ] -3-(1-metyylietyyli)-lH-imidatsoliumkloridi (48) l-[-3-hydroksi-3-[4-[(metyylisulfonyyli)amino]fenyyli ]propyyli ] -3-metyyli-lH-imidatsoliumkloridi 20 (49) l-etyyli-3-[2-hydroksi-2-[4-[(metyylisulfonyyli)ami no] fenyyli] etyyli] -lH-imidatsoliumkloridi : (50) 1-[2-[4-[(etyylisulfonyyli)amino]fenyyli]-2-hydrok- sietyyli]-3-metyyli-lH-imidatsoliumkloridi (51) l-etyyli-3-[2-[4-[(metyylisulfonyyli)amino]fenyyli]- 25 2-oksoetyyli]-lH-imidatsoliumkloridi (52) l-metyyli-3-[3-[4-[(metyylisulfonyyli)amino]fenyy-li]propyyli]-lH-imidatsoliumkloridi (53) (-)-l-[2-hydroksi-2-[4-[(metyylisulfonyyli)amino]fenyyli] etyyli ] -3-metyyli-lH-imidatsoliumkloridi 30 (54) (+)-l-[2-hydroksi-2-[4-[(metyylisulfonyyli)amino]fe nyy li ] -etyyli]-3-metyyli-lH-imidatsoliumkloridi.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissa voi ollai asemia, joissa esiintyy stereoisomeriaa tai geometrista isome-riaa, esim. asymmetrisia hiiliatomeja tai kaksoissidok-35 sia. Kaikki naiden yhdisteiden optiset isomeerit ja 6 90232 cis/trans-isomeerit, jotka siten ovat mahdollisia, kuulu-vat keksinnon mukaisesti valmistettaviin yhdisteisiin.
Eraan ryhman keksinnon mukaisesti valmistettavia yhdisteitå muodostavat sellaiset molekyyliyhdisteet, joi-5 ta kaavan I mukaiset kvaternaariset suolat muodostavat aromaattisten dikarboksyylihappojen kanssa. Tyypillisia sellaisia happoja ovat ftaalihappo, 1,8-naftaleenidikar-boksyylihappo, 1,2-naftaleenidikarboksyylihappo ja 2,3-naftaleenidikarboksyylihappo.
10 Keksinnon mukaiselle menetelmalle on tunnusomais- ta, etta A) yhdiste, jolla on kaava 15 (CH2)n-Y-(CH2)p-Ql R5 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R2 R1
M
"I HN N
- r3 2 5 jossa R,, R2 ja R3 merkitsevSt samaa kuin edella, ja saatu yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan RZ tax RQ, .30 mukaisen yhdisteen kanssa, tai B) yhdiste, jolla on kaava RQ, saatetaan reagoimaan kaavan 7 90232 r2 ,r1
M
HN ^.N
R3 mukaisen yhdisteen kanssa ja saatu yhdiste saatetaan rea-goimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava <ch2> η-γ- <ch2> p-Ol R5 jolloin menetelmisså A) ja B) Q, on poistuva ryhmå, joka 15 on halogeeni, mesyylioksi tai tosyylioksi, ja mikåli me-netelmållå A) tai B) saatu yhdiste ei sisållå ryhmåå Z, se saatetaan reagoimaan hapon kanssa, jonka anioni on Z", ja haluttaessa muutetaan saatu suola toiseksi suolaksi ja/tai muutetaan karbonyyliryhmå Y ryhmåksi CHOH hydraa-20 malla Pd/C-katalysaattorin låsnå ollessa.
Keksinnon mukaisessa menetelmåsså voidaan kåyttåå monenlaisia alalla tunnettuja menettelytapoja ja låhto-aineita. Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja keksinnon mukaisessa menetelmåsså kåytettåvien vålituotteiden valmis-25 tamiseksi kåytetåån tavallisimmin seuraavia jårjestelyjå.
Erååsså menetelmåsså, kun tarkoituksena on valmis-taa 1-substituoitu imidatsoli, yksi ekvivalentti alkyyli-halogenidia (tai -tosylaattia) tai vaihtoehtoisesti subs-tituoitua aralkyylihalogenidia (tai -tosylaattia) sekoi-30 tetaan 2-5 ekvivalenttiin imidatsolia. Seosta kuumenne-taan pelkåltåån tai jossakin sopivassa liuottimessa (esim. asetonitriilisså, nitrometaanissa tai dimetyyli-formamidissa) noin 80 - 150 °C:n låmpotilassa. Reaktion etenemistå seurataan ohutkerroskromatografian avulla.
35 Reaktion mentyå loppuun liuotin (mikåli sellaista on kåy- 8 90232 tetty) poistetaan alipaineessa ja tuloksena oleva reak-tioseos liuotetaan 5-10 -kertaiseen tilavuuteen vetta. Liuoksen pH såådetåån tarvittaessa arvoon 9 emaksen vesi-liuoksella. Vetta sisaltåva seos uutetaan metyleeniklori-5 dilla ja metyleenikloridiuuttoliuos pestaån vedellå, kui-vataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Tålla tavalla voidaan valmistaa 1-alkyyli-imidatsolia tax vaihtoehtoi-sesti 1-(substituoitu aralkyyli)imidatsolia.
Toinen menetelmå edellå mainittujen yhdisteiden 10 valmistamiseksi on seuraavanlainen. Seokseen, joka sisål-tåå 1,1 ekvivalenttia natriumhydridiå vedettomåsså 1,2-dimetoksietaanissa ja noin 1,1 ekvivalenttia dimetyyli-formamidia, lisåtåån typpiatmosfåårisså noin yksi ekviva-lentti imidatsolia. Reaktioseos kuumennetaan refluksoitu-15 mislåmpotilaan. Vedyn kehittymisen lakattua reaktioseok-seen lisåtåån hitaasti asianmukainen halogenidi (tai to-sylaatti) ja lisåyksen pååtyttyå kuumentamista jatketaan ja reaktiota seurataan ohutkerroskromatografian avulla. Reaktion mentyå loppuun reaktioseos kaadetaan jååveteen. 20 Vetta sisåltåva seos uutetaan metyleenikloridilla, ja kuten edellå, saadaan asianmukaista 1-substituoitua imidatsolia.
1,3-disubstituoituja imidatsoliumsuoloja voidaan yleenså valmistaa seuraavasti. Sekoitetaan yksi ekviva-25 lentti 1-substituoitua imidatsolia våhintåån yhteen ekvi-valenttiin alkyylihalogenidia (tai -tosylaattia) tai substituoitua aralkyylihalogenidia (tai -tosylaattia). Seosta kuumennetaan pelkåltåån tai jossakin sopivassa liuottimessa (esim. asetonitriilisså, dimetyyliformami-30 dissa tai nitrometaanissa) noin 80 - 150 °C:n låmpbtilas-sa. Reaktiota seurataan ohutkerroskromatografian avulla ja sen mentyå loppuun reaktioseos liuotetaan (sen jålkeen kun liuotin, mikåli sellaista on kåytetty, on poistettu alipaineessa) veteen ja liuoksen pH såådetåån kyllåste-35 tyllå natriumvetykarbonaatilla suunnilleen arvoon 8. Ve- 9 90232 siliuos uutetaan useaan kertaan eetterillå ja sen jålkeen vesikerroksen pH såadetåån sopivalla hapolla (anioni sama kuin imidatsoliumsuolan anioni) suunnilleen arvoon 3. Ve-sikerros uutetaan metyleenikloridilla ja kuivauksen seka 5 liuottimen haihduttamisen jålkeen saadaan asianmukaista imidatsoliumsuolaa.
Alan ammattimiehelle on selvåå, etta eraita subs-tituoituja aralkyylihalogenideja on saatavissa kaupalli-sesti ja muita voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien 10 muunnelmilla.
Eras nopea tie erityisesti substituoitujen aralke-nyylihalogenidien valmistamiseksi olisi sopivasti substi-tuoidun aniliinin diatsotointi ja diatsoniumyhdisteen kåyttåminen Meerwein-arylointiin kuparikloridin, -bromi-15 din tai -sulfaatin ja butadieenin kanssa, jolloin syntyy substituoitua aryylibutenyylikloridia, -bromidia tai -al-koholia, joista viimeksi mainittu yhdiste voidaan muuttaa tosylaattiesteriksi.
Mikali on tarpeen tai mikali halutaan vaihtaa 20 anioni, se voidaan toteuttaa kayttamalla kaupallisia io- ninvaihtohartseja. Siten esim. kloridianioni voidaan vaihtaa anionivaihtohartsissa (esim. Biorad AG-1-X8, 20 -50 mesh, hydroksidimuoto) ja tuloksena olevat eluaatit voidaan titrata 10-%:isella fosforihapolla, jolloin saa-2 5 daan H2P04-anioni.
Taman keksinnon mukaisesti valmistettujen kvater-nisoitujen imidatsolien ja niiden aromaattisten dikarbok-syylihappojen kanssa muodostamien molekyyliyhdisteiden on havaittu lisaåvån sydånkudoksen arsykkeidenvastaanotta-30 mattomuutta, mikå tekee ne kåyttokelpoisiksi rytmihairi-oita estavina aineina. Niiden vaikutusta on tutkittu usein menetelmin, kuten kayttamalla tavanomaista sahkofy-siologista tekniikkaa tavallisten koiran Purkinje-såikei-den lepopotentiaalin, aktiopotentiaalin amplitudin, kes-35 ton, nousunopeuden ja årsytyksia vastaanottamattoman vai- 10 90232 heen mittaamiseksi sekå myos kayttåmålla ohjelmoitua sah-kostimulointia tajuissaan olevalla koiralla.
Farinakoloaiset tiedot
Ensisijainen menetelma, jota kaytettiin arvioita-5 essa naita yhdisteita rvtmihairioita estavina aineina, oli sahkofysiologinen tutkimus in vitro koiran Purkinje-saikeita kayttaen. Tavanomaista mikroelektroditekniikkaa kayttaen mitattiin laakkeiden vaikutukset Purkinje-sai-keen aktiopotentiaaliominaisuuksiin. Seka luokkaan I ettå 10 luokkaan III kuuluvat voidaan erottaa toisistaan tSta me-netelmaa kayttaen. Jotta yhdistetta pidetaan aktiivisena luokkaan III kuuluvana aineena, sen on taytynyt pidentaa aktiopotentiaalin kestoa 20 % 95 %:n repolarisaatiolla (APD95) vaikuttamatta johtumisominaisuuksiin. Faasin 0 15 (Vmax) nousunopeuden alenemista 20 %:lla pidettiin toksi-sena vaikutuksena johtumiseen luokkaan III kuuluvan ai-neen tapauksessa ja aktiivisuuden tunnusmerkkina luokkaan I kuuluvan rytmihairioita estavån aineen tapauksessa.
C,oAP09<i - se lSakkeen pitoisuus (yksikkona μιηοΐ/ΐ) , 20 joka saa APD95-arvon kohoamaan tai laskemaan (-) 10 % ver-tailuarvosta.
C20APD95 - se lSSkkeen pitoisuus (yksikkona μιηοΐ/ΐ) , joka saa APD95-arvon kohoamaan tai laskemaan (-) 20 % ver-tailuarvosta.
. 25 MaxAPD95 (cone.) - suurin havaittu vaikutus APD95- arvoon suhteessa vertailuarvoon ja se pitoisuus (yksikkona μπιοΐ/ΐ) , jolla tSma tapahtui.
Vmax (cone.) - aktiopotentiaalin O-faasin nousunopeuden muutos (+/-) vertailuarvoon nahden ja se laakkeen - 30 pitoisuus, joka sai aikaan havaitun muutoksen.
NR - ei saavutettu NE - ei vaikutusta
EdellS mainitut tiedot rekisteroitiin normaalille stimuloidulle sykkeelle perussyklipituuden ollessa 1000 35 millisekuntia.
11 90232 C10APD95-tiedot sisallytetaan tahån siksi, etta eraat yhdisteet, jotka pidensivat APD9J-arvoa 10 % mutta eivMt saaneet aikaan APD95:n pitenemista 20 %:lla, osoit-tautuivat tehokkaiksi koirakokeessa in vivo.
5 Seuraava taulukko I valaisee eråiden yhdisteiden aktiivisuutta.
Taulukko I
In vitro (Tutkimukset koiran Purkinje-saikeilla) Yhdiste C10APD9J C20CAPD9J MaxAPD95 Vmax 10 nro_(αΜΪ_(uMI_(conc)_(conc)_ 1-1 (+) 12 27 % (30) -20 % (15) 1-7 0,5 8 26 % (10) -12 % (10) 1-12 20 NR -20 % (10-30) 1-14 13 30 21 % (30) kohonnut 15 1-16 6,0 NR 11 % (10) -20 % (>10) 1-18 1,0 10 20 % (10) -6 % (10)
1-19 0,8 6,0 23 % (10) NE
1-20 2,0 6 25 % (10) NE
1-21 1,3 3,0 39 % (10) hyvin pieni
20 1-27 1,0 7,0 23 % (10) NE
1-31 1,4 6,0 25 % (10) NE
1-35 0,3 0,8 63 % (10) -5 % (10)
1-36 1,7 9,0 21 % (10) NE
1-39 38 12 % (100) -26 % (100)
25 1-40 2,0 8,0 21 % (10) NE
1-41 1,0 2,3 38 % (10) NE
Keksinn6n mukaisesti valmistettuja yhdisteita voi-daan siten kayttaa rytmihairioiden hoitamiseen, jolloin 30 rytmihairiosta karsivSlle ja hoitoa tarvitsevalle koh- teelle tai sellaiselle kohteelle, jolla rytmihairion ke-hittyroistS pidetMan mahdollisena, annetaan vaikuttava an-nos tamMn keksinndn mukaisesti valmistettua yhdistetta. Yhdisteita kaytetaMn edullisesti uusiutuvien rvtmihairi-35 oiden hoitoon ihraisilla ja kammiovarinasta aiheutuvan 12 90232 åkillisen kuoleman estamiseen. Niinpa katsotaan, etta yhdisteita kåytetåån parhaiten hyvaksi ennalta ehkaisevassa hoidossa. LisSksi, koska yhdisteet parantavat sydamen såhkonkestoa, niitS voidaan kayttaa yhdessa sydamen ryt-5 mihåirioiden, kuten kammioperaisen tihealyontisyyden ja kammiovarinan, lopettamiseen tarkoitettujen sahkoisten laitteiden kanssa.
Yleensa taman keksinnfin mukaisesti valmistettuja yhdisteita voidaan antaa suun kautta tai parenteraalises-10 ti. Annettava annos riippuu hoidettavasta kohteesta, an-totavasta ja estettåvien tai vahennettavien rytmihairioi-den tyypistå sekå vakavuudesta.
Tyypillinen ennalta ehkaisevaan hoitoon soveltuva annos sisaltaa kuitenkin noin 0,5-5 mg/kg taman keksin-15 non mukaisesti valmistettuja aktiivisia yhdisteita, kun annos annetaan suun kautta. Laskimoon annettaessa annos-tus on noin 0,2 - 4 mg/kg, edullisesti noin 0,2-2 mg/kg.
Annettava yhdiste voidaan formuloida sekoittamalla 20 se mihin tahansa monista soveltuvista farmaseuttisista laimennus- ja kantaja-aineista, kuten laktoosiin, sakka-roosiin, tårkkelysjauheeseen, selluloosaan, kalsiumsul-faattiin, natriumbentsoaattiin ja vastaaviin. Sellaiset valmisteet voidaan puristaa tableteiksi tai pakata gela--.- 25 tiinikapseleihin, jotta ne ovat katevasti annettavissa suun kautta. Sellainen kapseli voi sisaltaa noin 10 - 50 mg taman keksinnon mukaisesti valmistettua yhdistetta, esim. l-[4-(4-kloorifenyyli)butyyli]-3-heptyyli-imidatso-liumdivetyfosfaattia. Sellaista valmistetta voidaan antaa 30 noin 1 tai 2 kapselia vuorokaudessa tai tarvittaessa use-ammin kulloinkin hoidettavasta tilasta ja kohteesta riip-puen.
Parenteraalista antamista vårten taman keksinnon mukainen yhdiste voidaan formuloida lihakseen tai laski-35 moon annettavaksi soveltuvaan muotoon. Kun kysymyksessa 13 90232 on vakavista svdåmen rytmihairidista karsivan potilaan hoito, saattaa olla toivottavaa antaa keksinnon mukaista yhdistetta laskimoinfuusiona, jotta normaali sinusrytmi saadaan palautetuksi nopeasti. Normalisoitu tila voidaan 5 yllapitaa sen jalkeen suun kautta antamisella.
Parenteraalista antamista vårten tåman keksinnon mukaiset yhdisteet voidaan formuloida mita tahansa monis-ta farmaseuttisesti hyvSksyttavista kantaja- ja laimen-nusaineista kayttaen ruiskeena annettavaksi nestemåiseksi 10 liuokseksi. Yleisesti kSytettavia laimennus- ja kantaja-aineita ovat vesi tai fysiologinen suolaliuos, puskuroi-dut vesiliuokset seka dispergoivat ja pinta-aktiiviset aineet, mikali ne ovat tarpeen. Tyypillinen lihakseen annettavaksi soveltuva valmiste voi sisaltaa noin 10 - 250 15 mg taman keksinnon mukaisesti valmistettua yhdistetta, kuten l-[4-(4-kloorifenyyli)-2-butenyyli]-3-heptyyli-imi-datsoliumkloridin ftaalihapon kanssa suhteessa 1:1 muo-dostamaa molekyyliyhdistetta ja liuottavaa ainetta seka riittavan maåran steriiliå vetta, jotta tilavuudeksi tu-20 lee noin 2 ml. Sellaista valmistetta antaa ruiskeena 1 -4 kertaa vuorokaudessa tai useamminkin kulloisestakin hoidettavan potilaan tilasta riippuen.
Taman keksinnon mukaisesti valmistettuja yhdistei-ta sisaltåvåt farmaseuttiset valmisteet voivat haluttaes-25 sa sisåltåa lisaksi yhtå tai useampaa muuta farmaseuttisesti aktiivista ainetta. Eraita roahdollisia aineita ovat verisuonia laajentavat aineet, kuten glyserolitrinitraat-ti, pentaerytritolitetranitraatti ja karbokromeeni; diu-reetit, kuten klooritiatsidi; sydanta vahvistavat aineet, 30 kuten digitalisvalmisteet; verenpainetta alentavat aineet, kuten Rauwolfia-alkaloidit ja guenetidiini; keuhko-putkia laajentavat aineet ja sympatomimeettiset aineet, kuten isoprenaliini, orsiprenaliini, adrenaliini ja efed-riini; adrenergisia α-reseptoreja salpaavat aineet, kuten 35 fentolamiini, adrenergisia β-reseptoreja salpaavat ai- 14 90232 neet, kuten propanololi, ja muut rytmihåirioitå estavat aineet, kuten kinidiini.
Eråille tåmån keksinnon mukaisesti valmistetuille kvaternisoiduille imidatsoleille voidaan mainita muita 5 kåyttomahdollisuuksia, esimerkiksi kaytto sydantå vahvis- tavina aineina, sydåmen lyontitiheytta alentavina aineina ja sieniå tuhoavina aineina ja stabilaattoreina fysiolo-gisissa valmisteissa, kuten silmåtipoissa.
Keksintoå valaistaan seuraavassa låhemmin esimerk-10 kien avulla.
Valmistus 1
Etikkahapon 4-[4-(asetyyliamino)fenyyli]butyylies- teri
Liuokseen, joka sisåltåå 30,0 g (0,15 mol) 4-(p- 15 nitrofenyyli)butanolia 375 mlrssa etikkahappoa, lisatåan 30,9 g (0,55 mol) rautajauhetta. Suspensiota refluksoi-daan samalla sekoittaen 5,5 h ja reaktion etenemistå seu-rataan silikageeli-ohutkerroskromatografian avulla (ase-tonitriili + ammoniumhydroksidi, 90:10). Reaktion mentya 20 loppuun reaktioseos kaadetaan jåaveteen (3 1) ja uutetaan kloroformilla (3 x 300 ml). Orgaaniset kerrokset yhdiste-taan ja pestaan 100 ml:11a vettå. Kloroformiuuttoliuokset kuivataan kaliumkarbonaatilla, suodatetaan ja haihdute-taan alipaineessa, jolloin saadaan oljymaista kiinteåtå 25 ainetta. Se kiteytetaan uudelleen 400 ml:sta eetteria, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistetta.
NMR (CDClj) : S = 1,50 (m, 4H) , 2,04 (s, 3H) , 2,14 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), 4,06 (t, 2H), 6,92 - 7,55 (m, 4H) ja 7,90 (br s, IH) ppm.
30 Valmistus 2 4-(asetyyliamino)bentseenibutanoli
Liuokseen, joka sisaltaa 19,3 g (0,077 mol) etikkahapon 4-[4-(asetyyliamino)fenyyli]butyyliesteriå 300 ml:ssa etanolia, lisatåan liuos, joka sisaltaå 21 g ka-35 liumkarbonaattia 300 ml:ssa vettå. Tuloksena olevaa liu- 15 90232 osta kuumennetaan 55 °C:ssa 4 h ja reaktion etenemista seurataan silikageeliohutkerroskromatografian avulla (asetonitriili-ammoniumhydroksidi, 90:10). Reaktion men-tya loppuun mahdolliset liukenemattomat aineet erotetaan 5 suodattamalla ja etanoli poistetaan alipaineessa. Vetta sisaltava jaSnnos uutetaan metyleenikloridilla (3 x 300 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestaån 100 ml :11a vetta, kuivataan kaliumkarbonaatilla ja suodatetaan ja liuotin poistetaan alipaineessa. Jaljelle jaåva kiintea 10 aine kiteytetåan uudelleen 140 ml:sta asetonitriiliå, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistetta.
NMR (CDC13) : 8 = 1,50 - 1,90 (m, 4H) , 1,75 (s, 2H, vaihdettavissa), 2,15 (s, 3H), 2,45 - 2,80 (m, 2H), 3,65 (t, 2H) ja 7,00 - 7,60 (m, 4H) ppm.
15 Valmistus 3 4-metyylibentseenisulfonihapon 4-[4-(asetyyliami-no)fenyyli]butyyliesteri O °C:iseen liuokseen, joka sisåltaå 4,5 g (0,022 mol) 4-(asetyyliamino)bentseenibutanolia 25 ml:ssa pyri-20 diiniS, lisataan 8,3 g (0,044 mol) tosyylikloridia ja seos pidetaån jaakaapissa yon yli. Reaktion etenemista seurataan silikageeliohutkerroskromatografian avulla (asetonitriili-ammoniumhydroksidi, 90:10). Reaktion men-tyå loppuun reaktioseos kaadetaan jaaveteen (500 ml) ja 25 sekoitetaan 15 min. Vetta sisaltava seos uutetaan eette-rillM (3 x 300 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestaan 1 N suolahapolla ja sitten vedella, kuivataan kaliumkarbonaatilla ja suodatetaan ja liuotin poistetaan alipaineessa, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistetta.
30 NMR (CDClj) : S = 1,40 - 2,00 (m, 4H) , 2,10 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,30 - 2,80 (m, 2H), 4,00 (5, 2H) ja 6,90 - 7,90 8m, 8H) ppm.
Valmistus 4 l-heptyyli-2,4,5-trimetyyli-lH-imidatsoli 35 Liuotetaan 16,0 g (0,019 mol) 2,4,5-trimetyyli-lH- 16 90232 imidatsolihydrokloridia 125 mlraan kuivaa N,N-dimetyyli-formamidia ja liuos jMMhdytetåån O °C:seen. Lisataan 7,75 g (0,218 mol) natriumhydridiå (60 %) . Reaktioseosta sekoitetaan O °C:ssa 3 min ja sen jalkeen se kuumennetaan 5 100 °C:seen tunnin ajaksi. Reaktioseos jaahdytetaan 0 °C:seen ja sen jalkeen siihen lisataan 18 ml (0,114 mol) n-heptyylibromidia. Lisayksen pååtyttya reaktioseos kuumennetaan 100 °C:seen 4 h:n ajaksi ja reaktion etene-mista seurataan silikageeliohutkerroskromatografian avul-10 la (metanolin ja 1 M natriumkloridin seos, 95:5). Reaktion mentya loppuun seos jaShdytetåan huoneen låmpotilaan ja siihen lisataan 2 ml vetta. Saostuneet suolat suodate-taan ja liuotin haihdutetaan.
Jaannos liuotetaan 200 ml:aan 10-%:ista NaOH:a ja 15 uutetaan sitten metyleenikloridiin (200 ml) . Liuotin haihdutetaan ja sen jalkeen tislataan alipaineessa, jol-loin saadaan otsikon mukaista yhdistetta.
NMR (CDClj) : δ = 0,90 (t, 3H) , 1,1 - 1,7 (m, 10H) , 2,1 (s, 6H), 2,4 (s, 3H) ja 3,76 (t, 2H) ppm.
20 Valmistus 5 4—(metaanisulfonyyliamino)bentseenibutanolin me-taanisulfonihappoesteri 9,25 g (0,056 mol) 4-aminobentseenibutanolia liuotetaan 100 ml:aan pyridiinia ja liuos jaahdytetSån noin -25 10 °C:seen. LisMtåån 17,33 ml (25,65 g, 0,244 mol) metaa nisulf onyylikloridia tipoittain ja samalla voimakkaasti sekoittaen sellaisella nopeudella, ettM reaktiolampotila ei kohoa yli -5 °C:n. Sen jSlkeen kun kaikki metaanisul-fonyylikloridi on lisåtty, reaktioseos jatetaan pakasti-30 meen 2 vrk:n ajaksi. Reaktioseos kaadetaan jaaveteen (300 ml) ja uutetaan metyleenikloridilla (3 x 200 ml). Yhdis-tetyt orgaaniset kerrokset pestSan kylmalla 5-%:isella HClrlla (1 1 kolmessa erSsså). Orgaaninen kerros kuiva-taan natriumsulfaatilla ja suodatetaan ja liuotin haihdu- 17 90232 tetaan pois. Jåånnos kiteytetaan etyyliasetaatti-eetteri-seoksesta, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettå.
NMR (CDClj) : δ = 1,56 - 1,93 (m, 4H) , 2,47 - 2,82 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 4,07 - 4,42 (m, 2H), 5 7,20 s, 4H) ja 7,25 (br s, IH) ppm.
Valmistus 6 2,3-dikloorifenyylidiatsoniumkloridi
Suspensioon, joka sisaltaa 25 g (0,15 mol) 2,3-dikloorianiliinia 16 ml:ssa vetta, lisåtåån 39 ml (0,46 10 mol) våkevaa HCl:a. Seosta sekoitetaan huoneen lampoti-lassa noin 5 min. Seos jaåhdytetaan -5-0 °C:seen ja siihen lisåtåån tipoittain liuos, joka sisaltaa 11 g (0,16 mol) NaN02:å 30 ml:ssa vetta. Tuloksena olevaa liu-osta sekoitetaan -5-0 °C:ssa noin 30 min ja sen jalkeen 15 liuos suodatetaan jåillå jaahdytettyyn suodatuspulloon. Diatsoniumsuolan sisåltåvå suodos sailytetåan noin O °C:ssa.
Valmistus 7 l-kloori-4-(2,3-dikloorifenyyli)-2-buteeni 20 Suspentoidaan 12,3 g (0,09 mol) NaOAc-3H20:a ja 4,6 g (0,03 mol) CuCl2:a 160 ml:aan asetonia ja 25 ml:aan vetta. Seos jååhdytetåån -5-0 °C:seen. Lisatåan 12,4 g (20 ml, 0,23 mol) nestemåistå butadieenia. Seokseen liså-tåån tipoittain 2,3-dikloorifenyylidiatsoniumsuolaliuosta 25 pitåen diatsoniumsuolaliuoksen ja reaktioseoksen låmpoti- la koko ajan -5 °C:n ja +5 °C:n vålillå. Lisåyksen påå-tyttyå jååhdytys lopetetaan ja reaktioseosta sekoitetaan huoneen låmpotilassa noin 16 h.
Reaktioseokseen lisatåan 160 ml dietyylieetteriå 30 ja seosta sekoitetaan huoneen låmpdtilassa noin 5 min.
Kerrokset erotetaan ja orgaaninen kerros peståån vedellå (2 x 150 ml) ja 150 ml:lla kyllåstettyå NaCl-liuosta. Orgaaninen kerros kuivataan MgS04:lla. Liuotin haihdute-taan pois ja jåljelle jååvå oljy tislataan, jolloin saa-35 daan otsikon mukaista yhdistettå.
is 90232 NMR (CDClj) : S = 3,52 (d, 2H) , 4,05 (d, 2H) , 5,01 -6,27 (m, 2H) ja 7,04 - 7,52 (m, 3H) ppm.
Valmistus 8
Syklopropyyli-4-fluorifenyylimetanoni 5 KOH:n metanoliliuokseen (valmistettu 9,8 g:sta 86-%:isia KOH-rakeita ja 60 ml:sta metanolia) lisatåan tipoittain 20,0 g (0,10 mol) α-kloori-p-fluoributyrofeno-nia. Seosta sekoitetaan huoneen låmpotilassa 40 min ja se kaadetaan 100 ml:aan vettå ja uutetaan sitten metyleeni-10 kloridilla (3 x 30 ml). Metyleenikloridiuuttoliuokset peståån vedella (3 x 40 ml) ja kuivataan magnesiumsulfaa-tilla ja liuotin haihdutetaan pois, jolloin saadaan otsi-kon mukaista yhdistettå.
Valmistus 9 15 a-syklopropyyli-4-fluoribentseenimetanoli 80 ml:aan seosta, joka sisaltåa 3,2 g (0,085 mol) natriumboorihydridia osittain liuenneena absoluuttisessa etanolissa, lisataan 3,2 g (0,085 mol) syklopropyyli-4-fluoribentsyylimetanonia ja reaktiota seurataan ohutker-20 roskrornatografian avulla. Sen jålkeen kun reaktioseosta on pidetty 6 h huoneen lampotilassa, se jaåhdytetaån jåa-hauteessa ja siihen lisataan etikkahappoa. Seos uutetaan metyleenikloridilla (3 x 60 ml) ja metyleenikloridiuuttoliuokset peståan kyllåstetyllå natriumvetykarbonaatin ve-25 siliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Metyleenikloridiuuttoliuokset haihdutetaan ja kuivataan alipai-neessa, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistetta.
Valmistus 10 (E)-1-(4-kloori-l-butenyyli)-4-fluoribentseeni 30 Liuotetaan 12,8 g (0,077 mol) a-syklopropyyli-4- fluoribentseenimetanolia 60 ml:aan CHCl3:a, liuokseen lisataan 20 ml våkevåå HCl:a ja seosta refluksoidaan yon yli. Muodostuneet kaksi kerrosta erotetaan ja vesikerros uutetaan metyleenikloridilla. Metyleenikloridiuuttoliuok-35 set yhdistetåån kloroformikerrokseen, peståan kyllåste- 19 90232 tylla natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Orgaaniset liuottimet haihdutetaan pois, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistetta.
Valmistus 11 5 l-kloori-4-(2-propynyyli)bentseeni
Kolviin, joka sisaltaa 59 g (2,43 mol) magnesiumlastuja 500 ml:ssa vedetonta eetteria typpiatmosfMårisså, lisataan hitaasti liuos, joka sisaltaa 465 g (2,43 mol) 4-bromiklooribentseeniå 1 l:ssa vedetonta eetteria. Grig-10 nard-reaktion lahdettya alkuun seosta refluksoidaan hitaasti ja varovaisuutta noudattaen, kunnes kaikki 4-bro-miklooribentseeni on lisåtty. Sekoitetaan viela tunti ja sen jalkeen tama Grignard-reagenssi (pidetaån ylla hidas-ta refluksoitumista) lisataan suspensioon, joka sisaltaa 15 170 g (2,43 mol) metoksialleenia ja 69 g kupari(I)bromi- dia 300 ml:ssa vedetonta eetteria typen alla. Lisayksen paatyttya sekoitetaan viela 10 min ja sen jalkeen seok-seen lisataan kyllåstettya ammoniumkloridia. Eetteriliuos erotetaan dekantoimalla ja kiintea jaannos peståan eet-20 terilla (3 x 50 ml). Eetteriliuokset yhdistetåan, pestaan 1 N HClrlla, kyllastetylla natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja vedella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Eetteri haihdutetaan pois ja jaannos tislataan alipai-neessa (99 - 105 mmHg), jolloin saadaan otsikon mukaista 25 yhdistetta.
Valmistus 12 1-(4-kloorifenyyli)-2-butyn-l-oli
Liuokseen, joka sisaltaa 150,6 g (1,0 mol) l-kloori-4- (2-propynyyli) bentseenia 600 ml:ssa vedetonta eette-30 ria lisatSan typpiatmosfaarissa ja samalla jaahdyttaen tipoittain 400 ml 2,5 M n-butyylilitiumia (1,0 mol) hek-saanissa. Lisayksen paatyttya seosta sekoitetaan viela 30 min ja siihen lisataan typen alla 31 g paraformaldehydia. Seosta sekoitetaan hiilihappojåa-asetoni-hauteessa 1 h.
20 90232
Seoksen annetaan lammetå huoneen låmpotilaan ja sen jål-keen refluksoitua. Reaktion mentyå loppuun seokseen lisa-taMn 400 ml kyllåstettyå natriumkloridin vesiliuosta. Kerrokset erotetaan ja vesikerros uutetaan eetterillå.
5 Yhdistetyt eetteriliuokset pestaan vedellå ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Eetteri haihdutetaan pois ja jaSn-nds liuotetaan kuumaan sykloheksaaniin, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistetta kiteisena aineena.
Valmistus 13 10 (Z)-1-(4-kloorifenyyli)-2-buten-l-oli
Hydrataan typen alla seos, joka sisaltaa 10 g (0,055 mol) 1-(4-kloorifenyyli)-2-butyn-l-olia ja 0,6 g Lindlar-katalyyttia. Reaktio, jota seurataan NMR:n avul-la, menee loppuun noin 2 vrk:n kuluessa. Hydraus lopete-15 taan ja reaktioseosta sekoitetaan huoneen låmpotilassa typen alla ydn yli. Katalyytti poistetaan suodattamalla ja pestaan metyleenikloridilla, pesuliuos yhdistetåån suodokseen ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistetta.
20 Valmistus 14 (Z)-4-(4-kloorifenyyli)-2-buten-l-olin-4-metyyli-bentseenisu1fonihappoesteri 6,7 g (0,036 mol) (Z)-1-(4-kloorifenyyli)-2-buten-1-olia liuotetaan 100 ml:aan vedetonta eetteria ja liuok-25 seen lisåtaan 3,2 g jauhettua KOH:a. Seosta sekoitetaan ja siihen lisataan samalla jåahdyttaen liuos, joka sisaltaa 7,0 g p-tolueenisulfonyylikloridia 30 ml:ssa vedetonta eetteria. Sekoitusta jatketaan samalla jaahdyttaen 30 min, jonka jalkeen seoksen annetaan låmmeta yon aikana 30 huoneen lampotilaan. Suodatetaan ja suodos pestaan kol- mesti kyllastetyllå natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja sen jalkeen vedella ja kuivataan natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutetaan pois ja jaannosta trituroidaan pet-rolieetterin ja sykloheksaanin kanssa. Jaannos kiteyte- 21 90232 tåan uudelleen sykloheksaanista, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistetta.
Valmistus 15 N-fenyylimetaanisulfonamidi 5 O °C:iseen liuokseen, joka sisaltaa 250 g (2,68 mol) aniliinia ja 233,2 g (2,95 mol) pyridiinia 1,25 l:ssa metyleenikloridia, lisataan tipoittain 319,6 g (2,79 g) metaanisulfonyylikloridia. Tuloksena olevaa liu-osta sekoitetaan O °C:ssa 30 min, jonka jalkeen sita pi-10 detaan ympariston låmpotilassa noin 16 h. Seos uutetaan natriumhydroksidin 2 N vesiliuoksella (4 x 1 1). Vetta sisaltavat uuttoliuokset yhdistetaan ja pestaan 1 1:11a metyleenikloridia. Vesikerros jMMhdytetaån noin O °C:seen ja siihen lisataan vakevaå suolahappoa, kunnes pH saavut-15 taa noin arvon 1. Sakka kerataån ja kuivataan, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistetta.
NMR (DMSO-d6) δ = 2,97 (s, 3H), 7,10 (t, IH), 7,20 (d, 2H), 7,33 (t, 2H) ja 9,72 (br s, IH) ppm.
Valmistus 16 20 N-fenyylietaanisulfonamidi
Vastaavalla tavalla kuin valmistuksessa 15 kayte-taan otsikon mukaisen yhdisteen valmistamiseksi aniliinia ja etaanisulfonyylikloridia.
Valmistus 17 25 N-[4-(2-kloori-l-oksoetyyli)fenyyli]metaanisulfon- amidi
Pulloon, joka sisaltaa 128,4 g (0,75 mol) N-fenyy-limetaanisulfonamidia ja 169,5 g (1,50 mol) klooriasetyy-likloridia 1 l:ssa metyleenikloridia typpiatmosfaarissa 30 ja joka on jååhdytetty noin -10 °C:seen, lisataan 300 g (2,25 mol) alumiinikloridia. Tuloksena olevaa seosta sekoitetaan noin 2 h -10 °C:ssa, jonka jalkeen sita pide-taan huoneen låmpotilassa noin 16 h. Reaktioseos kaade-taan seokseen, joka sisaltaa 2 kg jåMta ja 600 ml vakevåa 22 90232 suolahappoa. Sakka keråtaån, peståån metanolilla (3 x 300 ml) ja kuivataan alipaineessa, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistetta.
NMR (DMSO-dft) <S = 3,16 (s, 3H) , 5,15 (s, 2H) , 7,40 5 (d, 2H), 8,06 (d, 2H) ja 10,48 (br s, 1H) ppm.
Valmistus 18 N-[4-(3-kloori-l-oksopropyyli)fenyyli]metaanisul-fonamidi
Vastaavalla tavalla kuin valmistuksessa 17 kayte-10 taMn otsikon mukaisen yhdisteen valmistamiseksi N-fenyy- limetaanisulfonamidia ja klooripropionyylikloridia.
Esimerkki 1 1-[4-(4-kloorifenyyli)butyyli]-3-heptyyli-imidat-soliumkloridin ftaalihapon kanssa suhteessa 1:1 muodos-15 tama yhdiste 1-heptyyli-lH-imidatsolia (6,67 g, 0,04 mol) ja 4-(4-kloorifenyyli)butyylikloridia kuumennetaan ja sekoite-taan noin 130 °C:n lampotilassa. Reaktion etenemista seu-rataan silikageeliohutkerroskromatografian avulla (aseto-20 nitriili-ammoniumhydroksidi, 9:1). Reaktion mentya lop- puun seos jaahdytetaan 20 - 25 °C:seen ja sita trituroi-daan dietyylieetterin kanssa mahdollisen reagoimattoman lahtoaineen poistamiseksi. Jaannos liuotetaan 100 ml:aan asetonia. Imidatsoliumsuolan asetoniliuokseen lisataån 25 liuos, joka sisåltåå ftaalihappoa (7,52 g, 0,045 mol) 50 ml:ssa asetonia. Seosta lammitetaan taydellisen liukene-misen saavuttamiseksi ja sen jalkeen liuotin poistetaan alipaineessa. JaSnnos kiteytetSan uudelleen asetonista, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistetta.
30 NMR (DMSO-d6) : 6 = 0,56 - 2,18 (m, 17H) , 2,64 (t, 2H), 4,00 - 4,53 (m, 4H), noin 5,0 - noin 9,0 (levea, 2H), 7,09 - 7,50 (m, 4H), 7,50 - 7,90 (m, 4H), 7,99 (m, 2H) ja 9,70 (m, 1H) ppm.
23 90232
Esimerkki 2 1-[3-(4-metoksi fenyy1i) propyy1i]-3-metyy1i-im idat-soliumbromidi
Seosta, joka sisaltaa 2,50 g (0,03 mol) 1-metyyli-5 lH-imidatsolia ja 6,9 g (0,03 mol) 1-(3-bromipropyyli)4-metoksibentseenia, kuumennetaan 140 °C:ssa 1,5 h. Reaktion etenemistS seurataan silikageeliohutkerroskromato-grafian avulla (roetanolin ja 1 M natriumkloridin seos, 95:5). Reaktion mentya loppuun jaahdytettya reaktiotuo-10 tetta trituroidaan perusteellisesti eetterin kanssa ja kuivattaessa saadaan otsikon mukaista yhdistetta.
NMR (CDClj) : S = 2-2,09 (m, 4,5 H), 3,7 (s, 3H) , 4,0 (s, 3H), 4,07 - 4,08 (t, 2H), 6,6 - 7,2 (q, 4H), 7,4 - 7,7 (m, 2H) ja 10,15 (s, 1H) ppm.
15 Esimerkki 3 l-butyyli-3-[3-(4-metoksifenyyli)propyyli]imidat-soliumbromidi
Seosta, joka sisaltaa 2,5 g (0,02 mol) 1-butyyli-lH-imidatsolia ja 4,61 g (0,02 mol) 1-(3-bromipropyyli)4-20 metoksibentseenia, kuumennetaan 140 °C:ssa noin 1,5 h.
Reaktion etenemista seurataan silikageeliohutkerroskroma-tografian avulla (metanolin ja 1 M natriumkloridin seos, 95:5). Reaktion mentya loppuun jaahdytettya reaktiotuo-: tetta trituroidaan perusteellisesti eetterin kanssa ja 25 kuivattaessa saadaan otsikon mukaista tuotetta.
NMR (CDClj) : S = 1,0 - 3,0 (m, 11H) , 3,3 - 4,0 (m, 5H), 4,2 - 4,8 (m, 4H), 6,75 7,45 (m, 4H), 7,7 - 7,9 (bs, 2H) ja 10,4 (s, 1H) ppm.
Esimerkki 4 30 l-heptyyli-3-[3-(4-metoksifenyyli)propyyli]imidat- soliumbromidi
Seosta, joka sisaltaa 2,5 g (0,015 mol) 1-heptyy-li-lH-imidatsolia ja 3,45 g (0,015 mol) 1-(3-bromipropyyli) -4-metoksibentseenia, kuumennetaan 140 °C:ssa noin 24 90232 1,5 h. Reaktion etenemista seurataan silikageeliohutker-roskromatografian avulla (metanolin ja 1 M natriumklori-din seos, 95:5). Reaktion mentya loppuun jaahdytettya reaktiotuotetta trituroidaan perusteellisesti eetterin 5 kanssa ja kuivattaessa saadaan otsikon mukaista yhdis-tetta.
NMR (CDClj) : S = 0,8 - 2,8 (τη, 19H) , 3,72 (s, 3IH) , 4,15 - 4,6 (τη, 4H) , 6,7 - 7,2 (m, 4H) , 7,5 - 7,75 (m, 2H) ja 10,4 (s, IH) ppm.
10 Esimerkki 5 1-[4-(4-fluorifenyyli)-4-oksobutyyli]-3-heptyyli-imidatsoliumbromidi 3,83 g:aan (0,019 mol) g-kloori-p-fluoributyrofe-nonia lisataån 3,19 g (0,019 mol) 1-heptyyli-lH-imidatso-15 lia ja seos lasketaan vakiolåmpoiseen hauteeseen, jonka låmpotila on asetettu 140 °C:ksi. Seosta sekoitetaan tas-så lampotilassa noin 26 h. Reaktion etenemista seurataan silikageeliohutkerroskromatografian avulla (metanolin ja 1 M natriumkloridin seos, 95:5). Reaktion mentya loppuun 20 jaahdytettya oljyå trituroidaan etyyliasetaatin kanssa, jolloin saadaan valkoista kiteista ainetta. Kuivattaessa alipaineessa saadaan otsikon mukaista yhdistetta.
NMR (CDClj) : 6 = 0,65 - 1,5 (br m) + 1,5 - 3,2 (br m, 2IH), 3,8 - 4,1 (t, 2H), 4,2 - 4,7 (m, 2H), 6,9 -25 7,4 (br m, 5H) ja 7,4 - 7,8 (br m, 2H) ppm.
Esimerkki 6 1-heptyyli-3-[4-(4-metoks i fenyy1i)butyy1i]-im idat-soliumbromidi
Seosta, joka sisaltåå 2,5 g (0,015 mol) 1-heptyy-30 li-lH-imidatsolia ja 3,66 g (0,015 mol) 1-(4-bromibutyy-li)-4-metoksibentseeniS, kuumennetaan 140 °C:ssa noin 2 h. Reaktion etenemista seurataan silikageeliohutkerros-kromatografian avulla (metanolin ja 1 M natriumkloridin seos, 95:5). Reaktion mentya loppuun jaahdytettya reak- 35 tiotuotetta trituroidaan perusteellisesti eetterin kanssa 25 90232 ja kuivattaessa saadaan otsikon mukaista yhdistettå.
NMR (CDClj) : δ = 0,6 - 2,2 (m, 18H) , 2,3 - 2,75 (br t, 2H), 2,85 - 3,2 (br s, IH), 3,7 (s, 3H), 4,05 -4,48 (m, 4H), 6,6 - 7,2 (m, 4H), 7,52 (br s, 2H) ja 10,3 5 (s, IH) ppm.
Esimerkki 7 l-heptyyli-3-[4-(4-metoksifenyyli)butyyli]-2-me-tyy1i-imidatsoliumbromidi
Seosta, joka sisåltåå 2,50 g (0,0139 mol) 1-hep-10 tyyli-2-metyyli-lH-imidatsolia ja 3,37 g (0,0139 mol) 1-(4-bromibutyy1i)-4-metoks ibentseeniå, kuumennetaan 140 °C:ssa noin 2 h. Reaktion etenemistå seurataan sili-kageeliohutkerroskromatografian avulla (metanolin ja 1 M natriumkloridin seos, 95:5). Reaktion mentyå loppuun 15 jååhdytettyå reaktiotuotetta trituroidaan perusteellises- ti eetterin kanssa ja kuivattaessa saadaan otsikon mukaista yhdistettå.
NMR (CDClj) : S = 0,80 - 2,00 (m, 17H) , 2,50 - 2,70 (t, 2H), 2,80 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,10 - 4,45 (m, 4H), 20 6,70 - 7,25 (m, 4H) ja 7,70 (s, 2H) ppm.
Esimerkki 8 l-[3-[(2,6-dimetyylifenyyli)sulfamoyyli]propyyli]- 3-heptyyli-imidatsoliumkloridi
Seosta, joka sisåltåå 15,0 g (0,0919 mol) 1-hep-25 tyyli-lH-imidatsolia ja 25,5 g (0,0974 mol) 3-kloori-N-(2,6-dimetyylifenyyli)propaanisulfonamidia, kuumennetaan 130 °C:ssa noin 24 h. Reaktion etenemista seurataan sili-kageeliohutkerroskromatografian avulla (asetonitriili-am-moniumhydroksidi, 9:1). Reaktion mentyå loppuun tuloksena 30 oleva jååhdytetty 61jy liuotetaan 500 ml:aan vettå. Synty vå liuos uutetaan heksaanilla (6 x 500 ml). Vesikerros uutetaan metyleenikloridilla (3 x 500 ml). Yhdistetyt CH2Cl2-kerrokset peståån 250 ml:11a kyllåstettyå NaCl-liuosta. Metyleenikloridiliuos kuivataan NaS04:lla. CH2C12 26 90232 haihdutetaan pois, jolloin saadaan otsikon mukaista yh-distetta oljyna. Oljyå trituroidaan dietyylieetterin kanssa, jolloin saadaan kiinteStS ainetta. Kiintea aine kiteytetåån uudelleen liuottamalla se mahdollisimman pie-5 neen maMrSan kuumaa asetonia. Liuokseen lisåtaan kiteyty-miskeskuksia ja se jaåhdytetåan, jolloin saadaan valkoi-sia kiteita.
NMR (CDC13) : <5 = 0,90 - 1,50 (m, 11H) , 152 - 2,1 (m, 2H) , 2,4 (s, 6H), 2,4 - 3,0 (m, 2H) , 3,0 - 3,7 (m, 10 2H), 3,9 4,3 (t, 2H), 4,3 - 4,9 (m, 2H), 7,0 (s, 3H), 7,2 (S, 1H), 7,89 (s, 1H), 9,15 (s, 1H) ja 10,0 (s, 1H) ppm.
Esimerkki 9 1-[4-(2,3-dikloorifenyyli)butyyli]-3-heptyyli-imi-datsoliumkloridi 15 Liuos, joka sisaltåa 17 g (0,042 mol) 1-(4-(2,3- dikloorifenyyli)-2-butenyyli]-3-heptyyli-imidatsoliumklo-ridia 250 mlrssa absoluuttista etanolia, ja 1,5 g 10-%:ista Pd/C-katalyyttia laitetaan pieneen Parrin pul-loon ja hydrataan 1,7 atm:n paineessa noin 2 h. Lisaa 20 H2:a lisataan tarvittaessa 1,7 atm:n paineen yllapitåmi-seksi. Reaktioseos suodatetaan ja liuotin haihdutetaan pois, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistetta.
NMR (CDCI3) : 6 = 0,45 - 1,56 (m, 1H) , 1,56 - 2,34 (m, 6H), 2,86 (t, 2H), 4,09 - 4,67 (m, 4H), 6,90 - 7,48 25 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,74 (s, 1H) ja 10,75 (s, 1H) ppm.
Esimerkki 10 l-heptyyli-3-(4-fenyylibutyyli)imidatsoliumklori-din ftaalihapon kanssa suhteessa 1:1 muodostama yhdiste
Seosta, joka sisMltael 5,35 g (0,32 mol) (4-kloori-30 butyyli)bentseeniå ja 5,27 g (0,32 mol) 1-heptyyli-lH- imidatsolia, sekoitetaan noin 145 °C:ssa noin 30 h. Reaktion etenemistå seurataan silikageeliohutkerroskromato-grafian avulla (asetonitriili-ammoniumhydroksidi, 9:1). Reaktion mentya loppuun tuloksena oleva jaåhdytetty oljy 35 liuotetaan metanoliin ja liuotin haihdutetaan pois. Tama 27 90232 tuote liuotetaan 125 ml:aan vetta ja liuos uutetaan hek-saanilla (5 x 100 ml). Vesikerros uutetaan sitten mety-leenikloridilla (2 x 50 ml). Metyleenikloridikerrokset yhdistetåan ja peståan kyllastetyllå NaCl:n vesiliuoksel-5 la (1 x 100 ml). Metyleenikloridiuuttoliuokset kuivataan natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutetaan pois, jolloin saadaan l-heptyyli-3-(4-fenyylibutyyli)imidatsoliumklori-dia oljyna. 01 jy liuotetaan noin 35 ml:aan asetonia ja siihen lisataan ekvivalenttinen moolimaara ftaalihappoa. 10 Liuotin poistetaan alipaineessa, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettå, joka voidaan kiteyttaå uudelleen asetonista.
NMR (DMS0-d6) : 6 = 0,55 - 1,50 (m, 13H) , 1,50 -2,20 (m, 4H), 2,42 - 2,90 (t, 2H), 4,00 - 4,55 (m, 4H), 15 7,25 (s, 5H), 7,50 - 7,80 (m, 4H), 7,91 (m, 2H), 9,65 (s, 1H) ja 10,0 - 13,0 (bs, 2H) ppm.
Esimerkki 11 1-[4-(4-kloorifenyyli)butyyli]-3-heptyyli-imidat-soliumdivetyfosfaatti 20 31 g (0,084 mol) 1-[4-(4-kloorifenyyli)butyyli]-3- heptyyli-imidatsoliumkloridia liuotetaan 70 ml:aan vetta ja liuos laitetaan 450 g anioninvaihtohartsia (Biorad AG 1-X8, hydroksidimuoto) sisMltavaan pylvaaseen. Eluoidaan deionisoidulla vedella, kunnes eluaatin pH on noin 8.
25 Eluaatit yhdistetåan ja uutetaan dietyylieetterilla (2 x 250 ml). Vesiliuoksen pH såådetåån suunnilleen arvoon 4 fosforihapolla.
Vesi poistetaan alipaineessa, kiinteå jåånnos ki-teytetåån uudelleen asetonitriilistå ja sen jålkeen 2-30 propanolista, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistetta .
NMR (CD,0D) : δ = 0,80 + 2,22 (m, 17H), 2,70 (t, 2H), 4,11 - 4,50 (m, 4H), 7,24 (s, 4H), 7,62 - 7,75 (m, 2H) ja 9,17 (bs, 1H) ppm.
28 90232
Esimerkki 12 1-[4-[4-(asetyyliamino)fenyyli]butyyli]-3-heptyy-li-imidatsolium-(4-metyylibentseeni)sulfonaatti
Seosta, joka sisaltaa 6,23 g (0,017 mol) 4-metyy-5 libentseenisulfonihapon 4-(4-asetyyliaminofenyyli)butyy-liesteria ja 2,9 g (0,017 mol) 1-heptyyli-lH-imidatsolia, kuumennetaan 80 °C:ssa 5 h ja reaktiota seurataan silika-geeliohutkerroskromatografian avulla (asetonitriili-am-moniumhydroksidi, 9:1). Reaktion paatyttya tuloksena ole-10 vaa jaahdytettya ainetta trituroidaan petrolieetterin kanssa. Aine kiteytetaan uudelleen 25 ml:sta kuumaa me-tyylietyyliketonia, joka suodatetaan kuumana ja jaahdyte-taSn ja johon lisataan kiteytymiskeskuksia, jolloin saa-daan otsikon mukaista yhdistetta.
15 NMR (DMSO-d6) : <S = 0,60 - 1,00 (t, 3H) , 1,00 - 2,00 (br rn; 14H), 2,25 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,35 - 2,70 (t, 2H), 3,94 - 4,35 (m, 4H), 6,90 - 7,90 (m, lOH), 9,25 (s, 1H) ja 9,85 (s, 1H) ppm.
Esimerkki 13 20 l-[3-(4-kloorifenyyli)propyyli]-3-heptyyli- imi- datsoliumbromidi
Seosta, joka sisåltMå 2,0 g (0,012 mol) 1-heptyy-li-lH-imidatsolia ja 3,0 g (0,012 mol) l-(3-bromipropyy-li)-3-klooribentseenia, kuumennetaan 115 °C:ssa 4 h ja 25 reaktion etenemista seurataan silikaoeeliohutkerroskroma- tografian avulla (metanolin ja 1 M natriumkloridin seos, 95:5). Reaktion påatyttyå reaktioseos liuotetaan veden ja metanolin seokseen ja sen jalkeen se pestaan sykloheksaa-nilla. Otsikon mukainen yhdiste uutetaan sitten vettå si-: 30 såltåvåstM liuoksesta metyleenikloridilla ja saadaan me-tyleenikloridin poistamisen jalkeen hemihydraattina.
NMR (CDClj) : S = 0,60 - 1,55 (m, 11H) , 1,62 -2,10 (m, 2H), 2,10 - 2,60 (m, 2H), 2,60 - 3,10 (m, 2H), 4,20 -4,55 (m, 4H), 7,20 (s, 4H), 7,42 (bs, 1H), 7,70 (bs, 1H) 35 ja 10,30 (bs, 1H) ppm.
29 90232
Esimerkki 14 l-[4-(4-kloorif enyy1i) butyy1i]-3-heptyy1i-2-metyy-li-imidatsoliumkloridin ftaalihapon kanssa suhteessa 1:1 muodostama yhdiste 5 1,60 g:aan (0,0078 mol) l-kloori-4-(4-klooributyy- li)bentseenia lisataån 1,40 g (0,0078 mol) l-heptyyli2-metyyli-lH-imidatsolia. Liuosta sekoitetaan 1 h noin 120 °C:ssa. Jaahdytetaan ja oljyå trituroidaan EtOAcrn (10 ml) kanssa, sitten petrolieetterin (2 x 10 ml) kanssa 10 ja sen jalkeen dietyylieetterin (10 ml) kanssa. Oljy liu-otetaan MeOH:iin ja eluoidaan MeOHtlla pikakromatografia-pylvaan låpi, joka sisaltåa 1 tuuman kerroksen silikagee-lia (Baker). Liuotin poistetaan, jolloin saadaan oljy. 0,64 g:aan oljyå lisataån 10 ml asetonia ja 0,51 g 15 (0,0031 mol) ftaalihappoa. Asetoni poistetaan alipainees- sa. Jåånnos kiteytetåån uudelleen asetonista, suodatetaan ja kuivataan alipaineessa, jolloin saadaan otsikon mu-kaista yhdistettå 1,25-hydraattina.
NMR (CDC13 + MDS0-d6) : δ = 0,73 - 2,17 (br m, 17H) , 20 2,73 (s, 3H), 4,00 - 4,47 (br m, 4H), 7,25 (s, 4H) ja 7,40 - 7,87 (br m, 6H) ppm.
Esimerkki 15 1-(4-(4-kloorifenyy1i)butyy1i]-2,3-d imetyy1i-imi-datsoliumkloridi • 25 4,77 g:aan (0,023 mol) l-kloori-4-(4-klooributyy- li)bentseeniå lisataån 2,23 g (0,023 mol) 1,2-dimetyyli-lH-imidatsolia. Liuosta sekoitetaan 3 h noin 115 °C:ssa. Reaktion etenemistå seurataan silikageeliohutkerroskroma-tografian avulla (metanolin ja 1 M NaCl:n seos, 92:8).
: 30 Reaktion mentyå loppuun tuote jååhdytetåån, jolloin saa daan oljy. Oljyå trituroidaan petrolieetterin kanssa, kunnes kiinteå aine saostuu. Kiinteå aine kiteytetåån uudelleen metanoliasetoni-seoksesta, suodatetaan ja kuivataan alipaineessa, jolloin saadaan otsikon mukaista yh-35 distettå monohydraattina.
30 90232 NMR (CDClj + DMSO-d6) : 5 = 1,43 - 1,93 (br m, 4H) , 2,43-2,83 (br m, 2H), 2,67 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 7,23 (s, 4H) ja 7,72 (s, 2H) ppm; H?0 kohdassa 3,3 ppm.
5 Esimerkki 16 1—C 2—£(2,6-dimetyylifenyyli)sulfamoyyli]etyyli]-3-heptyy1i-imidatso1iumbromid i
Seos, joka sisaltåå 3,46 g (0,019 mol) 1-bromi-heptaania ja 5,16 g (0,018 mol) N-(2,6-dimetyylifenyyli)-10 2-(lH-imidatsol-l-yyli)-etaanisulfonamidia 10 ml:ssa DMF:a, kuumennetaan lOO °C:seen. Reaktion etenemistå seu-rataan silikageeli-TLC:n avulla (asetonitriili-ammonium-hydroksidi, 9:1). Noin 10 h:n kuluttua reaktioseoksen an-netaan jååhtyå huoneen lampotilaan. Reaktioseos kaadetaan 15 50 ml:aan vetta ja uutetaan eetterilla (1 x 25 ml), jol- loin vesikerroksessa muodostuu valkoinen sakka. Sakka erotetaan suodattamalla ja kiteytetaan uudelleen aseto-nista, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistetta.
NMR (DMSO-dj) : <5= 0,60 - 1,55 (m, 11H) , 1,55 -20 2,05 (m, 2H), 2,40 (s, 6H), 3,70 - 4,05 (t, 2H), 7,18 (s, 3H), 7,85 - 8,10 (m, 2H), 9,20 - 9,40 (bs, IH) ja 9,50 (s, IH) ppm.
Esimerkki 17 (E)-1-[4-(4-kloorifenyyli)-2-butenyyli]-3-heptyy-25 li-imidatsoliumkloridin ftaalihapon kanssa suhteessa 1:1 muodostama yhdiste
Seosta, joka sisaltåå 1,65 g (0,01 mol) 1-heptyy-li-lH-imidatsolia ja 2,00 g (0,01 mol) (E)-l-kloori-4-(4-kloorifenyyli)-2-buteenia, kuumennetaan 105 °C:ssa noin 30 2 h ja reaktion etenemistå seurataan silikageeliohutker- roskromatografian avulla (metanolin ja 1 M natriumklori-din seos, 95:5). Reaktion mentyå loppuun reaktioseos liu-otetaan veteen ja peståån sitten sykloheksaanilla. Imi-datsoliumsuola uutetaan sitten vesiliuoksesta metyleeni-35 kloridilla ja saadaan talteen poistamalla orgaaninen 31 90232 liuotin.
Liuos, joka sisåltåå 0,39 g (2,34 mmol) ftaalihap-poa ja 0,86 ja (2,34 mmol) (E)-l-[4-(4-kloorifenyyli)2-butenyyli]-3-heptyyli-imidatsoliumkloridia asetonissa, 5 haihdutetaan ja jaannosta trituroidaan sitten eetterin kanssa ja suodatetaan, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistetta.
NMR (CDClj) : δ = 0,55 - 2,15 (m, 13H) , 3,20 - 3,45 (d, 2H), 4,15 - 4,55 (t, 2H), 4,90 - 5,10 (d, 2H), 5,70 -10 6,25 (m, 2H), 6,90 - 7,40 (m, 10H) ja 10,30 (s, 2H) ppm.
Esimerkki 18 A. l-[4-(4-kloorifenyyli)butyyli]-3-propyyli-imidatsoliumkloridi 3,52 g:aan (0,032 mol) 1-propyyli-lH-imidatsolia 15 lisataan 7,13 g (0,035 mol) l-kloori-4-(4-klooributyyli)-bentseeniå ja seosta kuumennetaan 130 °C:ssa 18 h. Reaktion etenemista seurataan NMR:n avulla (CDC13) . Reaktion mentya loppuun tuote jaahdytetaan huoneen lampotilaan, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistetta.
20 B. 1-[4-(4-kloorifenyyli)butyyli]-3-propyyli-imi- datsoliumdivetyfosfaatti 10 g (0,032 mol) 1-[4-(4-kloorifenyyli)butyyli]-3-propyyli-imidatsoliumkloridia liuotetaan veteen ja kaade-taan pylvaaseen, joka sisaltaa 50 g anioninvaihtohartsia 25 (BIO-RAD AG-1-X8, hydroksidimuoto). Pylvås eluoidaan ve-della ja eluaatit, joiden pH on yli 9, kerataan. Nama eluaatit peståan 50 ml:11a metyleenikloridia. Nayte tit-rataan pH-arvoon 5 10-%:isella fosforihapolla ja pH-ar-vosta 5 pH-arvoon 4 l-%risella fosforihapolla. Vesiliuos 30 haihdutetaan kuiviin ja jaannos kiteytetaan uudelleen isopropyylialkoholista, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistetta.
NMR (D20): δ = 1,04 (t, 3H), 1,35-2,38 (m, 6H) , 2,70 (t, 2H), 4,12 - 4,50 (m, 4H), 7,21 (s, 4H), 7,43 -35 7,66 (m, 2H) ja 7,80 (br s, IH) ppm.
32 90232
Esimerkki 19 A. l-sykloheksyylimetyyli-3-[4-(4-kloorifenyyli)-butyyli]imidatsoliumkloridi 4,81 g:aan (0,293 mol) 1-sykloheksyylimetyyli-lH-5 imidatsolia lisåtåån 6,55 g (0,03 mol) l-kloori-4-(4-klooributyyli)bentseenia ja seosta kuumennetaan 130 °C:ssa 18 h. Reaktion etenemistå seurataan NMR:n avulla (CDC13) . Reaktion mentya loppuun reaktioseos liuo-tetaan metanolivesi-seokseen (1:1) ja peståan sitten 260 10 ml:11a sykloheksaania. Vesikerros uutetaan 200 ml:11a me-tyleenikloridia ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistetta.
B. 1-sykloheksyy1imetyyli-3-[4-(4-kloor i fenyy1i) -butyyli]imidatsoliumdivetyfosfaatti 15 7,58 g (0,021 mol) l-sykloheksyylimetyyli-3-[4-(4- kloorifenyyli)butyyli]imidatsoliumkloridia liuotetaan ve-teen ja kaadetaan pylvååseen, joka sisaltaa 50 g anionin-vaihtohartsia BIO-RAD AG-1X8, hydroksidimuoto). Nayte eluoidaan pylvaån låpi vedella ja eluaatit, joiden pH-ar- 20 vo on vahintåan 9, kerataSn. Narna eluaatit peståan 50 ml :11a metyleenikloridia. Nayte titrataan pH-arvoon 5 10- %:isella fosforihapolla ja pH-arvosta 5 pH-arvoon 4 l-%:isella fosforihapolla. Vesiliuos haihdutetaan kuiviin ja jåånnos kiteytetåån uudelleen isopropyylialkoholista, 25 jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistetta.
NMR (D20): S = 0,90 - 2,30 (m, 15H), 2,68 (t, 2H), 4,05 - 4,58 (m, 4H), 7,21 (S, 4H), 7,60 (br s, 2H) ja 8,95 (br s, 1H) ppm.
Esimerkki 20 30 l-heptyyli-3-[4-(4-metoksifenyyli)butyyli]-2,4,5- trimetyyli-imidatsoliumbromidi 2,77 g:aan (0,0133 mol) l-heptyyli-2,4,5-trimetyy- 11- lH-imidatsolia lisåtåån 3,23 g (0,0133 mol) l-(4-bro-mibutyyli)-4-metoksibentseeniå ja seosta kuumennetaan 35 125 °C:ssa 2 h. Reaktion etenemistå seurataan silikagee- 33 90232 liohutkerroskromatografian avulla (metanolin ja 1 M nat-riumkloridin seos, 95:5). Reaktion mentya loppuun jåahdy-tetty reaktioseos liuotetaan 100 ml:aan vetta ja peståan sitten 100 ml:11a sykloheksaania. Vesikerros uutetaan 150 5 ml:11a metyleenikloridia ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistetta.
NMR (CDClj) : S = 0,69 - 2,07 (m, 17H) , 2,30 (q, 6H), 2,60 (t, 2H), 2,82 (q, 3H), 1 3,80 (s, 3H), 3,95 -4,35 (m, 4H) ja 6,70 - 7,20 (m, 4H) ppm.
10 Esimerkki 21 l-[4-(4-kloorifenyyli)butyyli]-3-metyyli-imidatso-liumkloridi
Seosta, joka sisåltMM 6,1 g (0,03 mol) l-kloori-4-(4-klooributyyli)bentseeniM ja 2,5 g (0,03 mol) l-metyy-15 li-lH-imidatsolia, kuumennetaan 120 °C:ssa ja reaktiota seurataan silikageeliohutkerroskromatografian avulla (metanolin ja 1 M natriumkloridin seos, 95:5). Reaktion mentya loppuun reaktioseos jaahdytetaan ja sita trituroidaan eetterin kanssa, kiintea aine keratåån ja kiteytetaan uu-20 delleen 50 ml:sta kuumaa asetonista, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistetta.
NMR (CDClj) : δ = 1,35 - 2,30 (m, 4H) , 2,60 (t, 2H), 4,05 (S, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,80 7,80 (m, 6H) ja 10,55 (s, IH) ppm.
25 Esimerkki 22 l-[4 - (2,3-dikloorifenyyli)-2-butenyyli]-3-heptyy-li-imidatsolium-(4-metyylibentseeni)sulfonaatti 5,0 g (0,021 mol) l-kloori-4-(2,3-dikloorifenyyli) -2-buteenia ja 3,5 g (0,021 mol) 1-heptyyli-lH-imidat-30 solia liuotetaan 40 ml:aan asetonitriiliå ja liuosta ref-luksoidaan noin 24 h. Reaktiota seurataan silikageeli-TLC:n avulla (EM) (asetonitriili-ammoniumhydroksidi, 9:1) tekemallå taplåt nakyviksi UV-valon ja jodiplatinaatin avulla. Liuotin haihdutetaan pois ja jaånnos liuotetaan 35 100 ml:aan vetta ja pestaan eetterilla (4 x 35 ml). Vesi- 34 90232 kerrokseen lisataSn 15 ml kyllastettyå NaCl:n vesiliuosta ja vesikerros uutetaan metyleenikloridilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan magnesiumsul-faatilla ja suodatetaan ja liuotin poistetaan, jolloin 5 saadaan oljy. Oljy kasitellåan kromatografisesti pylvåås-sa, jonka valmistuksessa on kåytetty kymmenkertaisesti ylimaSrin anioninvaihtohartsia (BIO-RAD AG-1-X8, 20 - 50 mesh, hydroksidimuoto), kayttåen eluenttina deionisoitua vettå. Emaksiset jakeet yhdistetaan ja titrataan pH-ar-10 voon 7 vakevållå p-tolueenisulfonihapon vesiliuoksella.
Vesi haihdutetaan atseotrooppina asetonitriilin kanssa ja tulokseksi saatava oljy kiteytetåån asetonieetteri-seok-sesta, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettå.
NMR (CDClj) : S = 0,54 - 1,45 (m, 11H) , 1,45 - 2,0 15 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 3,50 (d, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,83 (d, 2H), 5,52 6,27 (m, 2H), 6,95 - 7,53 (m, 7H), 7,75 -(br s, IH), 7,87 (br s, IH) 9,80 (br s, IH) ppm.
Esimerkki 23 (±)-1-[2-hydroksi-2-[4-[(metaanisulfonyyli)amino)-20 fenyyli]etyyli]-3-metyyli-imidatsoliumjodidi
Liuosta, joka sisaltaa 4,0 g (14,2 mmol) (±)-N-[4-[l-hydroksi-2-(lH-imidatsol-l-yyli)etyyli]fenyyli]metaanisulf onamidia, 2 ml (32,1 mmol) jodimetaania ja 50 ml metanolia, kuumennetaan lasisessa paineputkessa 80 °C:ssa 25 24 h. Liuotin poistetaan alipaineessa. Jaånnos kiteyte- taan asetonista. Tuote kiteytetåan uudelleen asetonista, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistetta.
NMR (CF3C02D) : 6 = 3,2 (s, 3H) , 4,0 (s, 3H) , 4,5 -5,0 (m, 2H), 5,3 - 5,6 (m, IH), 7,2 - 7,6 (m, 6H) ja 8,8 30 (m, IH) ppm.
Esimerkki 24
Seuraavat yhdisteet valmistetaan esimerkin 16 mu-kaisella tavalla asetonitriiliå kåyttåen: (a) 4-kloori-l-(4-kloorifenyyli)-(E)-1-buteeni + 35 1-heptyyli-lH-imidatsoli = l-[4-(4-kloorifenyyli)-(E)-3- 35 90252 butenyyli]-3-heptyyli-imidatsoliumkloridi (b) 4-kloori-l-metyylibutanolin 4-metyylibentsee-nisulfonihappoesteri + 1-heptyyli-lH-imidatsoli = l-[4-(4-kloorifenyyli)-1-metyylibutyyli]-3-heptyyli-imidatso-5 lium-(4-metyylibentseeni)sulfonaatti.
Esimerkki 25
Seuraavat yhdisteet valmistetaan esimerkin 18 mu-kaisesti: (a) 1-(5-bromipentyyli)-4-klooribentseeni + 1-hep- 10 tyyli-lH-imidatsoli = l-[5-(4-kloorifenyyli)pentyyli]-3- heptyyli-imidatsoliumdivetyfosfaatti (b) l-kloori-4-(2-kloorifenyyli)-2-buteeni + 1-heptyyli-lH-imidatsoli = l-[4-(2-kloorifenyyli)-2-bute-nyyli]-3-heptyyli-imidatsoliumdivetyfosfaatti 15 (c) l-kloori-4-(4-klooributyyli)bentseeni + 1-bu- tyyli-lH-imidatsoli = l-butyyli-3-[4-(4-kloorifenyyli)bu-tyyli]imidatsoliumdivetyfosfaatti (d) l-kloori-4-(4-klooributyyli)bentseeni + l-[4-(4-kloorifenyyli)butyyli]-lH+imidatsoli = 1,3-bis-[4-(4-20 kloorifenyyli)butyyli]-imidatsoliumdivetyfosfaatti
Esimerkki 26
Seuraava yhdiste valmistetaan esimerkin 20 mukais-ta menettelytapaa noudattaen ja muuttamalla tuote edel-leen divetyfosfaatiksi: 25 (a) 4-[(metaanisulfonyyli)amino]bentseenibutanolin metaanisulfonihappoesteri + 1-heptyyli-lH-imidatsoli = 1-heptyyli-3-[4-[4-[(metyylisulfonyyli)amino]fenyyli]butyyli] imidatsoliumdivetyfosfaatti .
Esimerkki 27 30 (E)-l-[4-(4-fluorifenyyli)-3-butenyyli]-3-heptyy- li-imidatsoliumdivetyfosfaatti
Seosta, joka sisaltSå 4,62 g (0,025 mol) 4-(4-fluorifenyyli)-3-butenyylikloridia ja 4,16 g (0,025 mol) 1-heptyyli-lH-imidatsolia, kuumennetaan 120 "C:ssa noin 35 8 h ja reaktiota seurataan ohutkerroskromatografian avul- 36 90232 la. Reaktioseos liuotetaan veteen ja uutetaan kolmesti eetterillå. Vesikerros uutetaan sitten metyleenikloridil-la (10 x 30 ml). Metyleenikloridiuuttoliuos pestaan ve-dellå, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja sen jalkeen or-5 gaaninen liuotin haihdutetaan pois. Jaannos muutetaan ot- sikon mukaisesti yhdisteeksi esimerkisså 18B kuvatulla tavalla.
NMR (D20): δ = 0,86 (t, 3H), 0,92 - 1,14 (m, 6H), 1,14 - 1,30 (m, 2H), 1,60 - 1,75 (m, 2H), 2,80 (q, 2H), 10 4,18 (t, 2H), 4,46 (t, 2H), 6,14 - 6,34 (m, 2H), 7,11 (dd, 2H), 7,40 (dd, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,62 (s, 1H) ja 8,84 (S, 0,7H) ppm.
Esimerkki 28 (Z)-1-[4-(4-kloorifenyyli)-2-butenyyli]-3-heptyy-15 li-imidatsolium(4-metyylibentseeni)sulfonaatti 40 ml:aan asetonitriilia lisataån 3,37 g (0,01 mol) (Z)-4-(4-kloorifenyyli)-2-buten-l-olin 4-metyyli-bentseenisulfonihappoesteriå ja 1,50 g (0,009 mol) 1-hep-tyyli-lH-imidatsolia ja seosta sekoitetaan huoneen lampo-20 tilassa 2 vrk. Asetonitriili haihdutetaan pois ja jaan-nostå trituroidaan heksaanin ja etyyliasetaatin kanssa, jolloin saadaan kiinteatå ainetta. Tama kiteytetåån uu-delleen etyyliasetaatista, jolloin saadaan otsikon mu-kaista yhdistetta.
25 Esimerkki 29 (Z)-l-[4-(4-kloorifenyyli)-2-butenyyli]-3-heptyy-li-imidatsoliumdivetyfosfaatti 2,7 g (0,005 mol) (Z)-l-[4-(4-kloorifenyyli)-2-bu-tenyy1i]-3-heptyy1i-imidatsolium-(4-metyy1ibentseeni)sul-30 fonaattia liuotetaan 25 ml:aan metanoli-vesiseosta (80:20) ja kaadetaan pylvaåseen, joka sisåltåå 8 g anio-ninvaihtohartsia (BIO-RAD AG-1-X8, hydroksidimuoto). Pylvas eluoidaan vedellå ja eluaatti, jonka pH-arvo on yli 8, keratåån. Eluaatti pestaan eetterillå. Vesiliuos 35 titrataan pH-arvoon 5 10-%:isella fosforihapolla ja pH- 37 90232 arvosta 5 pH-arvoon 4 l-%:isella fosforihapolla. Tuote kylmåkuivataan ja kiteytetaan uudelleen asetonitriilistå, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistetta.
NMR (D20): δ = 0,94 (t, 3H), 1,32 (br s, 8H), 5 1,80 - 1,97 (m, 2H), 3,63 (d, 2H), 4,26 (t, 2H), 5,05 (d, 2H), 5,95 - 6,08 (m, IH), 6,19 - 6,34 (m, IH), 7,27 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,60 + 7,61 (2s, 2H) ja 8,76 (s, IH) ppm.
Esimerkki 30 10 3-metyyli-l-[2-[4-[(metyylisulfonyyli)amino]fenyy- li]-2-oksoetyyli]-lH-imidatsoliumkloridi
Seosta, joka sisåltaå 160 g (0,646 mol) N-[4-(2-kloori-l-oksoetyyli)fenyyli]metaanisulfonamidia, 55,7 g (0,678 mol) 1-metyyli-lH-imidatsolia ja 2,1 1 asetonit-15 riilia, refluksoidaan noin 16 h. Seos jåahdytetåan huo-neen låmpotilaan ja kiintea aine kerataån ja peståån 2 1:11a asetonitriiliå. Kuivattaessa saadaan otsikon mukaista yhdistetta, joka voidaan kiteyttåå uudelleen vesi-pitoisesta etanolista.
20 NMR (DMS0-d6) : <S = 3,14 (s, 3H) , 3,05 (s, 3H) , 5,98 (s, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,69 (t, 2H), 7,76 (t, IH), 8,02 (d, 2H), 9,06 (m, lb) ja 10,66 (br s, IH) ppm.
Esimerkki 31
Seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa esimerkin 30 25 mukaisesti: (a) N-[4-(2-kloori-l-oksoetyyli)fenyyli]metaani-sulfonamidi + 1,2-dimetyyli-lH-imidatsoli = 2,3-dimetyy-li-1-[2-[4-[(metyylisulfonyyli)amino]fenyyli]-2-oksoetyy-li]-lH-imidatsoliumkloridi 30 (b) N-[4-(2-kloori-l-oksoetyyli)fenyyli]metaani- sulfonamidi + 1-etyyli-lH-imidatsoli = 3-etyyli-l-[2-(4-ί (metyylisulfonyyli) amino] fenyyli] -2-oksoetyyli ] -lH-imi-datsoliumkloridi (c) N-[4-(2-kloori-l-oksoetyyli)fenyyli]metaani-35 sulfonamid! + l-(l-metyylietyyli)-lH-imidatsoli = 3-(l- 38 90232 metyylietyyli)-l-[2-[4-[(metyy1i su1f onyy1i)ami no]f enyy-li]-2-oksoetyyli]-lH-imidatsoliumkloridi (d) N-[4-(2-kloori-l-oksoetyyli)fenyyli]etaanisul-fonamidi + 1-metyyli-lH-imidatsoli = 1-[2-[4-[(etyylisul- 5 f onyy1i) amino]fenyy1i]-2-oksoetyyli]-3-metyy1i-IH-imidat- soliumkloridi (e) N-[4-(3-kloori-l-oksopropyyli)fenyyli]metaani-sulfonamidi + 1-metyyli-lH-imidatsoli = 3-metyyli-l-[3- [4-[(metyylisulfonyyli)amino]fenyyli]-3-oksopropyyli]-1H-10 imidatsoliumkloridi.
Esimerkki 32 (±)-1-[2-hydroksi-2-[4-[(metyylisulfonyyli)amino]-fenyyli]etyyli]-3-metyyli-lH-imidatsoliumkloridi
Liuos, joka sisaltaa 152,3 g (0,463 mol) 3-metyy-15 li-1-[2-[4-[(metyylisulfonyyli)amino]fenyyli]-2-oksoetyy li ]-lH-imidatsoliumkloridia 1 l:ssa tislattua vettå, ja 7,62 g 10-%:ista Pd/C-katalyyttia laitetaan 2 l:n Parrin pulloon ja hydrataan 3,4 atm:n paineessa noin 5 h. Lisaa H2:a lisataan tarvittaessa 3,4 atm:n paineen yllåpitåmi-20 seksi. Reaktioseos suodatetaan ja liuotin haihdutetaan atseotrooppina etanolin kanssa, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistetta, joka voidaan kiteyttaa uudelleen ve-sipitoisesta etanolista.
NMR (DMS0-d6) : S » 2,98 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 25 4,11 (m, IH), 4,22 (m, IH), 4,91 (m, IH), 6,10 (d, IH), 7,23 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 9,16 (s, IH) ja 9,84 (s, IH) ppm.
Esimerkki 33
Seuraavat yhdisteet valmistetaan esimerkin 32 mu-30 kaisesti: (a) 2,3-dimetyyli-l-[2-[4-[(metyylisulfonyyli)amino] fenyyli]-2-oksoetyyli]-lH-imidatsoliumkloridi + H2 = (±)-2,3-dimetyyli-l-[2-hydroksi-2-[4-metyylisulfonyyli)-amino]fenyyli]etyyli]-lH-imidatsoliumkloridi 35 (b) 3-etyyli-l-[2-[4-[(metyylisulfonyyli)amino]fe- 39 90232 nyyli]-2-oksoetyyli]-lH-imidatsoliumkloridi + H2 = (±)-3-etyyli-l-[2-hydroksi-2-[4-[(metyylisulfonyyli)amino]fenyyli ]etYyli] -lH-imidatsoliumkloridi (c) 3-(l-metyylietyyli)-l-[2-[4-[(metyylisulfonyy- 5 li)amino]fenyyli]-2-oksoetyyli]-lH-imidatsoliumkloridi + H2 = (±)-l-[2-hydroksi-2-[4-[(metyylisulfonyyli)amino]fe-nyyli]etyyli]-3-(1-metyylietyyli)-lH-imidatsoliumkloridi (d) 1-(2-[4-[(etyylisulfonyyli)amino]fenyyli]-2-oksoetyyli]-3-metyyli-lH-imidatsoliumkloridi + H2 = (±)- 10 1-(2-[4-[(etyylisulfonyyli)amino]fenyyli]-2-hydroksietyy- li]-3-metyyli-lH-imidatsoliumkloridi (e) 3-metyyli-l-[3-[4-[(metyylisulfonyyli)amino]-fenyyli]-3-oksopropyyli]-lH-imidatsoliumkloridi + H2 = (±)-1-[3-hydroksi-3-[4-[(metyylisulfonyyli)amino]fenyy- 15 li]propyyli]-3-metyyli-lH-imidatsoliumkloridi.
Esimerkki 34 3-metyyli-l-[2-[4-((metyylisulfonyyli)amino]fenyyli] etyyli]-lH-imidatsoliumkloridi a) 1-[2-(4-aminofenyyli)etyyli]-lH-imidatsoli 20 Liuos, joka sisaltaa 10 g (0,046 mol) l-[2-(4-nit- rofenyyli)etyyli]-lH-imidatsolia 100 ml:ssa etanolia, 50 ml suolahapon 10-%:ista vesiliuosta ja 1,0 g 5-%:ista Pd/C-katalyyttiå laitetaan pieneen Parrin pulloon ja hyd-rataan 3,4 atm:n paineessa noin 24 h. Lisaa H2:a lisataån 25 tarvittaessa 3,4 atm:n paineen yllapitamiseksi. Reaktio- seos suodatetaan ja liuotin poistetaan alipaineessa. Jaannos liuotetaan 100 ml:aan vetta ja tehdåan emaksisek-si (pH 9) kaliumkarbonaatilla. Vetta sisaltava seos uute-taan metyleenikloridilla ja uuttoliuokset yhdistetåan.
30 Haihdutettaessa liuotin pois saadaan otsikon mukaista yh-distetta.
b) l—[2—[4—[(metyylisulfonyyli)amino]fenyyli]etyyli] -lH-imidatsoli -10 °C:iseen liuokseen, joka sisåltåa 8 g (0,064 40 90232 mol) l-[2-(4-aminofenyyli)etyyli]-lH-imidatsolia ja 10 ml trietyyliamiinia 200 ml:ssa metyleenikloridia, lisåtåan tipoittain 5 ml metaanisulfonyylikloridia. Tulokseksi saatavaa liuosta sekoitetaan -10 °C:ssa noin 30 min, jon-5 ka jålkeen sita pidetaSn ympariston låmpotilassa noin 30 min. Reaktioseos pestaån vedellå (2 x 100 ml). Uutetaan natriumhydroksidin 10-%risella vesiliuoksella (2 x 50 ml). Yhdistetyt vettå sisåltavåt uuttoliuokset neutraloi-daan ammoniumkloridilla ja uutetaan sitten metyleeniklo-10 ridilla (2 x 100 ml) ja metyleenikloridiliuokset yhdis-tetåan. Liuotin haihdutetaan pois alipaineessa, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistetta, joka voidaan kiteyt-taa uudelleen tetrahydrofuraanista.
NMR (CF3COOD): δ = 3,1 - 3,5 (m, 5H), 4,4 - 4,8 15 (t, 2H), 7,1 - 7,6 (m, 6H) ja 8,4 (s, IH) ppm.
c) 3-metyyli-l-[2-[4-[(metyylisulfonyyli)amino]fe-nyyli]etyyli]lH-imidatsoliumkloridi
Seosta, joka sisåltaå 5 g (0,019 mol) N-[4-[2-(lH-imidatsol-l-yyli)etyyli]fenyyli]metaanisulfonamidia, 5 ml 20 jodimetaania ja 25 ml metanolia, kuumennetaan paineput-kessa 7 5 °C:ssa noin 24 h. Seos jMahdytetaan huoneen lam-pStilaan ja liuottimet poistetaan alipaineessa. Jaannos lietetåan asetoniin (50 ml), suodatetaan ja peståan ase-tonilla (100 ml). Kuivattaessa saadaan otsikon mukaista 25 yhdistetta, joka voidaan kiteyttMa uudelleen metanolista.
NMR (CFjCOOD): δ = 3,15 - 3,55 (m, 5H), 4,05 (s, 3H), 4,45 - 4,85 (t, 2H), 7,20 - 7,55 (m, 6H) ja 8,65 (s, IH) ppm.

Claims (6)

4i 90232
1. Menetelma terapeuttisesti aktiivisten imidatso-liumyhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava (I) 5 ^Ri (CH2) V- (CH2) p-iAh z
10. Rj jossa R on haarautumaton tai haarautunut alkyyli, jossa on 1-12 hiiliatomia, tai sykloalkyyli(alempi)alkyyli,
15 R,, R2 ja R3 ovat samat tai erilaiset ja ovat kukin vety tai haarautumaton alkyyliryhmå, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, ja Rs ovat samat tai erilaiset ja kumpikin on vety, ha-logeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi, alempi alkanoyy-20 liamido tai alempi alkyylisulfonyyliamino, n on 0 - 2, p on 0 - 5, Y on metyleeni, hydroksimetyleeni, -CH=CH-, karbonyyli, -NHS02- tai -S02NH-, 25 edellyttSen, etta: (a) kun Y on -S02NH- tai -NHS02- ni in p on kokona i s luku vålilta 2-5, (b) kun Y on metyleeni tai -CH=CH-, niin p on kokonais-luku valilta 1-5, 30 (c) kun hiiliatomien kokonaismaara ketjussa-(CH2)n-Y-(CH2)ρ οή 2, niin R4 ja Rs eivåt molemmat voi olla vetyatomeja, (d) kun Y on karbonyyli, niin R* ja Rs eivat molemmat voi olla vetyatomeja; ja Z~ on halogenidi, tosylaatti, sulfaatti, divetyfosfaatti 35 tai metaanisulfonaatti, 42 90232 seka edella esitettyjen kvaternååristen suolojen ja aro-maattisten dikarboksyylihappojen muodostamien molekyyli-yhdisteiden valmistamiseksi, tunnettu siita, et-ta
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå valmistetaan l-[4-[4-(ase-tyyliamino)fenyyli]butyyli]-3-heptyyli-imidatsolium-(4-metyylibentseeni)sulfonaatti.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå valmistetaan l-[4-(4-kloori-fenyyli)butyyli]-3-propyyli-imidatsoliumdivetyfosfaatti.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå valmistetaan 1—[4 —(4-fluori- 20 fenyyli)butyyli]-3-heptyyli-imidatsoliumdivetyfosfaatti.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå valmistetaan l-[4-(4-kloori-fenyyli)butyyli]-3-pentyyli-imidatsoliumdivetyfosfaatti.
5 A) yhdiste, jolla on kaava (cH2)n-Y-(CH2)p-Ql 10 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R2 R1 M
15 HN\^N R3 jossa R,, R2 ja R3 merkitsevSt samaa kuin edella, ja saatu yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan 20 RZ tai RQ, mukaisen yhdisteen kanssa, tai B) yhdiste, jolla on kaava ·.: 25 RQ, saatetaan reagoimaan kaavan r2 r1 H HN\^N R3 mukaisen yhdisteen kanssa ja saatu yhdiste saatetaan rea-35 goimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 43. r' Λ ? O 4^^^<CH2>n-Y-<CH2>p-Ol R5 jolloin menetelmisså A) ja B) on poistuva ryhmå, joka 5 on halogeeni, mesyylioksi tai tosyylioksi, ja mikåli me-netelmållå A) tai B) saatu yhdiste ei sisalla ryhmåå Z, se saatetaan reagoimaan hapon kanssa, jonka anioni on Z~, ja haluttaessa muutetaan saatu suola toiseksi suolaksi ja/tai muutetaan karbonyyliryhmå Y ryhmåksi CHOH 10 hydraamalla Pd/C-katalysaattorin lasnå ollessa.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, 25 tunnettu siitå, ettå valmistetaan l-butyyli-3-[4- (4-kloorifenyyli)butyyli]imidatsoliumdivetyfosfaatti. 44 90232
FI842760A 1983-07-12 1984-07-10 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten imidatsoliumyhdisteiden valmistamiseksi FI90232C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/513,143 US4581370A (en) 1983-07-12 1983-07-12 Antiarrhythmic imidazoliums
US51314383 1983-07-12

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI842760A0 FI842760A0 (fi) 1984-07-10
FI842760A7 FI842760A7 (fi) 1985-01-13
FI90232B FI90232B (fi) 1993-09-30
FI90232C true FI90232C (fi) 1994-01-10

Family

ID=24042059

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI842760A FI90232C (fi) 1983-07-12 1984-07-10 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten imidatsoliumyhdisteiden valmistamiseksi

Country Status (15)

Country Link
US (2) US4581370A (fi)
EP (1) EP0131302B1 (fi)
JP (1) JPH08815B2 (fi)
AT (1) ATE72238T1 (fi)
AU (1) AU582538B2 (fi)
CA (1) CA1289563C (fi)
DE (1) DE3485488D1 (fi)
DK (1) DK339184A (fi)
FI (1) FI90232C (fi)
GR (1) GR82282B (fi)
IE (1) IE59337B1 (fi)
IL (1) IL72354A (fi)
NO (1) NO168300C (fi)
NZ (1) NZ208831A (fi)
ZA (1) ZA845410B (fi)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0149976A3 (de) * 1983-12-30 1986-12-10 Ciba-Geigy Ag Substituierte Imidazole
US4609670A (en) * 1984-11-13 1986-09-02 Eli Lilly And Company Imidazolium hypoglycemic agents
DE3674054D1 (de) * 1985-04-26 1990-10-18 Hoffmann La Roche 1,3-disubstituierte imidazoliumsalze.
US4937250A (en) * 1988-03-07 1990-06-26 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US4978672A (en) * 1986-03-07 1990-12-18 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles
GB8609331D0 (en) * 1986-04-16 1986-05-21 Pfizer Ltd Anti-arrythmia agents
GB8707120D0 (en) * 1987-03-25 1987-04-29 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
DE3876006T2 (de) * 1987-04-14 1993-03-25 Glaxo Group Ltd Keton-derivate.
GB8720693D0 (en) * 1987-09-03 1987-10-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JPH06510285A (ja) * 1991-08-14 1994-11-17 プロクター、エンド、ギャンブル、ファーマスーティカルズ、インコーポレーテッド 抗不整脈及び抗細動剤として有用な環状ウレタン類
CA2115427C (en) * 1991-08-14 2000-05-02 Stanford Salvatore Pelosi Jr. Novel 4-oxocyclic ureas useful as antiarrhythmic and antifibrillatory agents
CZ286265B6 (cs) * 1991-08-14 2000-03-15 Procter And Gamble Pharmaceuticals Cyklické sloučeniny močoviny a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
US5635521A (en) * 1991-09-23 1997-06-03 Sandoz Ltd. Imidazolylmethyl-pyridines
MX9207393A (es) * 1991-12-18 1994-06-30 Schering Corp Imidazoil o alquilo de imidazoil susbtituido con una cadena heterociclica de cuatro o cinco miembros que contienen nitrogeno.
GB9127304D0 (en) * 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5183813A (en) * 1992-02-19 1993-02-02 Sterling Winthrop Inc. Antiarrhythmic agents
US6031109A (en) * 1993-06-22 2000-02-29 Knoll Aktiengesellschaft Phenoxy-, phenylthio-, benzoyl-alkyleneaminoalkylene-imidazole derivatives as therapeutic agents
GB9312893D0 (en) * 1993-06-22 1993-08-04 Boots Co Plc Therapeutic agents
FR2766179B1 (fr) * 1997-07-16 2000-03-17 Oreal Nouvelles bases d'oxydation cationiques, leur utilisation pour la teinture d'oxydation des fibres keratiniques, compositions tinctoriales et procedes de teinture
FR2766178B1 (fr) * 1997-07-16 2000-03-17 Oreal Nouvelles bases d'oxydation cationiques, leur utilisation pour la teinture d'oxydation des fibres keratiniques, compositions tinctoriales et procedes de teinture
FR2782719B1 (fr) * 1998-09-02 2000-11-10 Oreal Nouvelles orthophenylenediamines cationiques, leur utilisation pour la teinture d'oxydation des fibres keratiniques, compositions tinctoriales et procedes de teinture
FR2782718B1 (fr) * 1998-09-02 2000-11-10 Oreal Nouveaux composes cationiques, leur utilisation pour la teinture d'oxydation des fibres keratiniques, compositions tinctoriales et procedes de teinture
JP4620286B2 (ja) * 2001-06-05 2011-01-26 富士フイルム株式会社 電解質組成物、光電変換素子及び光電気化学電池
KR20050033546A (ko) 2002-04-08 2005-04-12 글락소 그룹 리미티드 (2-((2-알콕시)-페닐)-시클로펜트-1-에닐) 방향족 카르보및 헤테로시클릭산 및 유도체
GB0225548D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
JP2008133248A (ja) * 2006-10-24 2008-06-12 Sanyo Chem Ind Ltd イミダゾリウム塩の製造方法
RU2373934C1 (ru) * 2008-03-19 2009-11-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Применение производных глутаровой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей в качестве противоаритмических средств

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2493318A (en) * 1945-07-14 1950-01-03 Lilly Co Eli Imidazolium compounds
FR8357M (fi) * 1966-09-08 1971-02-08
SE7600674L (sv) * 1975-02-05 1976-08-06 Rohm & Haas Fungicider
DE2510525C3 (de) * 1975-03-11 1978-03-30 Th. Goldschmidt Ag, 4300 Essen Quartäre 2-Alkylimidazoliumsalze
JPS5488268A (en) * 1977-10-19 1979-07-13 Wellcome Found Novel imidazole derivatives*their manufacture and medical composition
JPS5479278A (en) * 1977-12-05 1979-06-25 Nippon Soda Co Ltd Imidazolium halide
IT1097314B (it) * 1978-07-26 1985-08-31 Recordati Chem Pharm Derivati dell'imidazolo ad attivita' anticonvulsivante
FR2486079A1 (fr) * 1980-07-07 1982-01-08 Rhone Poulenc Agrochimie Sels quaternaires d'alcoyl-1-imidazolium de l'acide phosphoreux ou ses monoesters, procedes pour les preparer et compositions fongicides les contenant
JPS5838261A (ja) * 1981-08-29 1983-03-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規な１，３−二置換イミダゾ−ル誘導体及びその製造方法
JPS5855466A (ja) * 1981-09-28 1983-04-01 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規な１，３−二置換イミダゾ−ル誘導体及びその製造方法
DE3319845A1 (de) * 1983-06-01 1984-12-06 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Arylalkylimidazolium- und -triazoliumsalze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mikrozide

Also Published As

Publication number Publication date
IL72354A (en) 1988-11-30
NO842835L (no) 1985-01-14
ZA845410B (en) 1985-02-27
NO168300B (no) 1991-10-28
GR82282B (fi) 1984-12-13
EP0131302B1 (en) 1992-01-29
DK339184D0 (da) 1984-07-10
CA1289563C (en) 1991-09-24
NO168300C (no) 1992-02-05
IE59337B1 (en) 1994-02-09
IE841774L (en) 1985-01-12
EP0131302A2 (en) 1985-01-16
FI90232B (fi) 1993-09-30
FI842760A0 (fi) 1984-07-10
ATE72238T1 (de) 1992-02-15
US4689341A (en) 1987-08-25
AU582538B2 (en) 1989-04-06
NZ208831A (en) 1988-09-29
JPH08815B2 (ja) 1996-01-10
FI842760A7 (fi) 1985-01-13
JPS6038366A (ja) 1985-02-27
US4581370A (en) 1986-04-08
EP0131302A3 (en) 1987-06-16
DE3485488D1 (de) 1992-03-12
AU3054384A (en) 1985-01-17
DK339184A (da) 1985-01-13
IL72354A0 (en) 1984-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI90232C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten imidatsoliumyhdisteiden valmistamiseksi
DE69522676T2 (de) Naphtalen-derivate als prostaglandin i2 agonisten
DE2649605C3 (de) p-substituierte 1-Phenoxy-3-amino-2-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
AU613984B2 (en) Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
PL166582B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych amin aromatycznych PL PL
DE2933649A1 (de) Imidazolderivate, sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
JPS6253504B2 (fi)
DE3875934T2 (de) Antiarrythmische derivate 1.
PL104365B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych eterow i tioeterow 1-arylo-2-/1-imidazolilo/alkilowych
EP0074014B1 (de) 2-(2&#39;-Hydroxy-3&#39;-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy)-beta-phenylpropiophenon, seine Säureadditionssalze, Verfahren zu seiner Herstellung und Arzneimittel
US4374149A (en) α-{[(Arylalkyl)amino]alkyl}-4-hydroxy-3-(lower-alkylsulfinyl)benzenemethanols
CS219942B2 (en) Method of making the racemic and optically unite derivatives of the 1-phenyl-2-cyclohexene-1-alcylamine
EP0571685A1 (en) Aryloxyheteroarylpropylamines, their preparation and use
DE2930608C2 (de) Alkylthiophenoxyalkylamine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
FI65425C (fi) Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart kvaternaert ammoniumsalt av fenylalkylamin
US4613609A (en) Antiarrhythmic imidazoliums
EP0011747B1 (de) Aminopropanolderivate des 6-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-ons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
CH636856A5 (en) 4-(3-Aminopropoxy)indole derivatives, their preparation and medicines containing them
EP0041233B1 (de) Substituierte Phenoxy-aminopropanol-Derivate, Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE3300795A1 (de) Substituierte 4-imidazolyl-pyrazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
KR840002069B1 (ko) 치환된 펜옥시-아미노 프로판올 유도체의 제조방법
KR820001235B1 (ko) 알킬티오페녹시프로파놀아민의 제조방법
DE1951665A1 (de) Neue organische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
PL84252B1 (en) (cyano methylphenoxy) hydroxy alkylamino - propanes for coronary disease and hypertonia [DE1950351A1]
EP0008108A2 (de) Aminopropanolderivate des 2-(o-Hydroxyphenyl)-pyrrols, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT

BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT