JPH0662581B2 - イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリル化合物 - Google Patents

イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリル化合物

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JPH0662581B2
JPH0662581B2 JP60135223A JP13522385A JPH0662581B2 JP H0662581 B2 JPH0662581 B2 JP H0662581B2 JP 60135223 A JP60135223 A JP 60135223A JP 13522385 A JP13522385 A JP 13522385A JP H0662581 B2 JPH0662581 B2 JP H0662581B2
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾ
リル化合物に関し、更に詳しくは、式： （式中、Ｑは水素またはメチル、Ａは単結合、−ＣＨ2
−、−Ｏ−または−Ｓ−；ＥおよびＤは各々独立してＣ
ＨまたはＮ；Ｒ1およびＲ2は各々独立して水素、Ｃ1−
Ｃ3アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはＣ1
−Ｃ3アルコキシを表す）で示される化合物またはその
薬学的に許容し得る塩に関するものである。
従来技術 エストロゲン類はアンドロゲン系ステロイド類から合成
される。エストロゲンの生合成過程においては、芳香族
化が必須の工程である。一般に、このアロマターゼ（芳
香族化）酵素を効果的に阻害し得たならば、エストロゲ
ン依存性疾患の治療に有用であろうと考えられている
（カンサー・リサーチ（Cancer Research）４２巻、増
刊、８：３２６１Ｓ（１９８２）参照）。
アロマターゼ阻害剤で治療し得るエストロゲン依存性疾
患には幾つかのものがある。その様な疾患には、乳が
ん、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣疾患、良性乳房症、およ
び子宮内膜がん等が含まれる。
抗エストロゲン剤の乳がん治療における有用性は既に立
証されている（ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・カ
ンサー（Ｂｒ．Ｊ．Cancer）２５ ２７０（１９７１）
参照）。２つの既知のアロマターゼ阻害剤、テストラク
トンおよびアミノグルテチミドは、乳がんの治療に有効
であることがわかっている（カンサー・リサーチ（同
上）参照）。
子宮内膜症は、子宮内膜の異常な増殖を特徴とする。子
宮内膜の増殖はエストラジオール依存性であり、従っ
て、エストロゲン生成阻害剤によってこの疾患の進行を
停止させることができるはずである。
良性乳房症は、しばしば線維嚢胞性乳房症とも呼ばれる
疾患であり、卵巣ステロイドホルモン依存性と思われる
（カンサー(Cancer)４９ ２５３４（１９８２）参
照。）この疾患に対してアロマターゼ阻害剤の使用を試
みた例はないが、抗エストロゲン類は有効であると思わ
れる（オブステトリクス・ギネコロジイ（Obstet．Gyne
col．）５４ ８０（１９７９）参照）。
多嚢胞性卵巣疾患は、女性における不妊症の最も一般的
な原因の１つである。この疾患の病因は、ステロイドの
代謝異常にあるらしく、該疾患の主要な治療剤は抗エス
トロゲン剤、クロミフェンである（クリニカル・エンド
クリノロジィ（Clin．Endocrinol．）１２ １７７（１
９８０）参照）。
発明の構成および目的 式Ｉで示される化合物群は、酵素アロマターゼ阻害活性
を有するので、エストロゲン依存性疾患、特に哺乳動物
の乳がんの治療および予防に有用である。
本発明はまた、上記の式で示される１またはそれ以上の
化合物を、それに適した医薬用担体、希釈剤または容器
を用いて製剤化した医薬製剤を提供するものである。本
発明に係るこれらの製剤は、乳がんの如きエストロゲン
依存性疾患にかかっている哺乳動物の治療に特に有用で
ある。
本明細書中、“Ｃ1−Ｃ3アルコキシ”という語句はメト
キシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシを表
す。“Ｃ1−Ｃ3アルキル”という語句は、メチル、エチ
ル、プロピルおよびイソプロピルを表す。“ハロゲン”
という語句は、弗素、塩素、臭素および沃素を表す。
本発明化合物中、好ましいのは、Ｑが水素であって、
(a)Ａが単結合または−ＣＨ2−；(b)Ｒ1およびＲ2の一
方または両方がハロゲン、特に塩素であり、そして(c)
ＥおよびＤがいずれもＣＨである化合物である。
当業者には理解されることだが、式Ｉの化合物は不整炭
素原子を有する。本発明はどの様な特定の異性体にも限
定されるものでなく、式Ｉで示される化合物の個々のエ
ナンチオマー、並びにラセミ体を包含するものである。
式Ｉの化合物は当業者周知の数多くの方法の内、任意の
方法で製造することができる。好ましい製造方法は、下
記の式： （式中、Ｘは塩素または臭素を表し、他の各記号は前記
の定義と同意義である） で示される。
上記の反応式において、ケトンIIは還元されてアルコー
ルIIIとなる。この還元は、当業者周知の多数の方法の
内、どの方法によっても行うことができる。しかし、水
またはエタノールの如き非反応性の溶媒の存在下、水素
化ホウ素ナトリウムの如き還元剤を用いて行うのが好ま
しい。通常、化合物II１モル当たり、還元剤1.5〜2.0モ
ルを使用し、普通、約０℃から約６０℃の温度域で反応
させる。上記の条件の下、一般に、約６時間以内に反応
は終了する。
ハロゲン化中間体IVは、中間体IIIと適当なハロゲン化
剤とを反応させることにより、製造される。最も単純で
好ましい反応条件は、中間体IIIと、1.5〜2.5モル当量
の塩化チオニルまたは臭化チオニルとをピリジンの如き
非反応性溶媒中で反応させることである。反応は、一般
にクロロホルムの如き非反応性の溶媒中、０〜３０℃で
行なわれる。この反応は通常、約２時間以内に終了す
る。中間体IVは標準的な手法に従って単離することがで
きる。
中間体IVから式Ｉの化合物への転換は、中間体IVと適当
なアゾール誘導体Ｖを非反応性溶媒中で加熱することに
より達成される。通常、アゾールを２〜３モル過剰に用
いるが、他の比率でも行うことができる。反応は、通
常、アセトニトリル、ジオキサンまたはジメチルホルム
アミドの如き非反応性の溶媒中で行なわれる。この反応
は、一般に約２０℃から反応混合物の還流温度の間で行
なわれる。アセトニトリル中、還流温度の下で反応させ
た場合には、通常１〜３日以内に反応は完了する。
中間体IVとの反応において、アゾール化合物としてイミ
ダゾール誘導体を用いた場合には、唯一個のイミダゾー
ル誘導体として式Ｉの化合物が得られる。アゾール化合
物として１，２，４−トリアゾール誘導体を用いた場合
には、１−および４−１，２，４−トリアゾール誘導体
が得られ、これらは結晶化や高速液体クロマトグラフィ
ー等の標準的手法に従って分離することができる。アゾ
ール化合物としてテトラゾール誘導体を用いた場合に
は、１−および２−テトラゾール誘導体が得られる。こ
の混合物は、式Ｉの１−テトラゾール誘導体に関して前
に述べた方法に従って分離することができる。
本発明の薬学的に許容し得る酸付加塩には、塩酸、硝
酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、沃化水素酸および亜リ
ン酸等の無機酸から誘導される塩類、並びに脂肪族モノ
−カルボン酸および−カルボン酸、フェニル置換アルカ
ン酸、ヒドロキシ−アルカン酸、ヒドロキシ−アルカン
二酸、芳香族酸、脂肪族スルホン酸および芳香族スルホ
ン酸等の有機酸から誘導される塩類が含まれる。
従って、このような薬学的に許容し得る塩類には、例え
ば硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸
塩、硝酸塩、りん酸塩、一水素りん酸塩、二水素りん酸
塩、メタりん酸塩、ピロりん酸塩、塩化物、臭化物、沃
化物、弗化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリン酸
塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ぎ酸塩、イソ酪酸
塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、
しゅう酸塩、マロン酸塩、こはく酸塩、スベリン酸塩、
セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸、マンデル酸
塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−
ジオエート（二酸塩）、安息香酸塩、クロロ安息香酸
塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキ
シ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレ
フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン
酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン
酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェ
ニル酪酸塩、くえん酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸
塩、グリコール酸塩、りんご酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−
スルホン酸塩およびナフタレン−２−スルホン酸塩など
が含まれる。本発明の好ましい塩は、無機酸、特に塩酸
から導かれる塩である。
出発物質である化合物IIおよびアゾール化合物Ｖ、並び
に中間体IIIおよびIVのあるものは、市販品から入手し
得るか文献に記載されており、あるいは当業者周知の方
法で製造することができる。
従って、本発明は、式： （式中、Ｑは水素またはメチル、Ａは単結合、−ＣＨ2
−、−Ｏ−または−Ｓ−；ＥおよびＤは各々独立してＣ
ＨまたはＮ；Ｒ1およびＲ2は各々独立して水素、Ｃ1−
Ｃ3アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはＣ1
−Ｃ3アルコキシを表す）で示される化合物またはその
薬学的に許容し得る塩の製造方法であって、式： （式中、Ａ、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）の定義と同意義で
あり、Ｘは塩素または臭素を表す） で示される化合物と、式： で示されるアゾール化合物と反応させ、所望により、そ
の生成物を塩化することからなる方法を提供するもので
ある。
以下に実施例を挙げ、本発明化合物の製造方法を更に詳
しく説明する。これらの実施例は単なる例示にすぎず、
いかなる意味においても本発明の範囲を限定するもので
はない。
実施例１ １−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−
ナフタレニル）−１Ｈ−イミダゾール・硝酸塩 α−テトラゾール184.1ｇのエタノール１中溶液に、
外部の氷浴で冷却しながら水素化ホウ素ナトリウム７２
ｇを少しづつ加えた。冷却しながら２時間攪拌した後、
冷却浴を取り除き、反応混合物を蒸気浴上で３時間加熱
した。反応混合物中に水３を加え、この混合物をエー
テルで抽出した。エーテル層を２回水洗し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、蒸発乾固した。残留物を３トルの圧力
で減圧蒸留し、１０７〜１０８℃の画分を合わせ、所望
の中間体１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフトー
ル１６５ｇを得た。
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフトール１００
ｇ以上をクロロホルム１とピリジン53.9ｍに溶かし
た。この混合物を外部氷浴で冷却し、塩化チオニル98.6
ｍを１時間で加えた。この反応混合物を冷却下、更に
２時間攪拌して減圧濃縮し、残留物を塩化メチレン１
中にとった。この塩化メチレン溶液を水、５％重炭酸ナ
トリウム溶液、再度、水、で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥した後、蒸発乾固し、所望の中間体１，２，３，４
−テトラヒドロ−１−クロロナフタレンを得た。
上記のクロロ−中間体をアセトニトリル１に溶かし、
イミダゾール１３６ｇと共に２０時間加熱還流した。こ
の反応混合物を減圧蒸留し、残留物を塩化メチレンに溶
かした。この有機溶液を水酸化ナトリウムの希薄溶液、
および水で洗浄した後、希塩酸で抽出した。塩酸溶液を
エーテルで洗浄し、水酸化ナトリウムで塩基性にした
後、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン溶液を水洗
し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。残留物を
エタノール７００ｍに溶かし、同容量の水で希釈した
濃硝酸で酸性にした。この溶液を蒸発乾固し、残留物を
エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶して所望
の表題の生成物71.7ｇを得た。mp＝１３０〜１３２℃。
元素分析（C13H15N3O3） 以下、実施例２〜１０においては、実施例１の方法に従
い、適当な出発物質を用いて次の生成物を得た。
実施例２ １−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−
１−イル）−１Ｈ−イミダゾール・硝酸塩 mp＝１００〜１０２℃。クロロ中間体からの収率＝28.2
％。
元素分析（C12H13N3O3） 実施例３ １−（４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−インデン−１−イル）イミダゾール・硝酸塩mp
＝１７４〜１７６℃。アルコール中間体からの収率＝2
8.5％。
元素分析（C12H11ＣＮ３Ｏ３） 実施例４ １−（２，３−ジヒドロ−４，７−ジメトキ
シ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール
・硝酸塩 mp＝１４８〜１５０℃。アルコール中間体か
らの収率＝10.6％。
元素分析（C14H17ＣＮ３Ｏ５） 実施例５ １−（５，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール・
硝酸塩 mp＝１５８〜１６０℃。アルコール中間体から
の収率＝25.7％。
元素分析（C12H11ＣＮ３Ｏ３） 実施例６ １−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−インデン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール・硝酸塩
mp＝１４７〜１４９℃。アルコール中間体からの収率
＝4.4％。
元素分析（C12H12ＣＮ３Ｏ３） 実施例７ １−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾ
チオピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール・硝酸塩
mp＝１３６〜１４１℃。クロロ中間体からの収率＝5
3.6％。
元素分析（C12H13N3O3S） 実施例８ １−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−
メトキシ−１−ナフタレニル）−１Ｈ−イミダゾール・
硝酸塩 mp＝１３６〜１３８℃。クロロ中間体からの収
率＝33.8％。
元素分析（C14H15N3O4） 実施例９ １−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−
メトキシ−１−ナフタレニル）−１Ｈ−イミダゾール・
硝酸塩 mp＝１４２〜１４４℃。ケトン中間体からの収
率＝25.6％。
元素分析（C14H17N3O4） 実施例１０ １−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピ
ラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール・硝酸塩 mp＝
１３７〜１３９℃。アルコール中間体からの収率＝30.1
％。
元素分析（C12H13ＣＮ２Ｏ） 本発明において用いられる化合物群は、アロマターゼ酵
素阻害活性を有しており、従って、哺乳類動物における
乳がん等のエストロゲン依存性疾患に対する予防的な、
または治療を目的とした処置に使用できる。本発明化合
物のアロマターゼ阻害活性を、Brodieらの、単離したラ
ットの卵巣ミクロゾームを用いる方法（ジャーナル・オ
ブ・ステロイド・バイオケミストリィ（Ｊ．Steroid Bi
ochem.）７ ７８７（１９７６））の改良法により証明
した。この実験システムにおいては、妊馬の血清ゴナド
トロピンで処理したラットから卵巣ミクロゾームを単離
した。0.1μＭの４−アンドロステン−３，１７−ジオ
ン、１００，０００dpmの１，２［3Ｈ］−アンドロステ
ンジオン、上記のミクロゾームおよびＮＡＤＰＨ生成系
を含有する反応容器（バイアル）に被検化合物を加え
た。試験したこの阻害剤の濃度範囲は０．００５〜１０
μＭである。この測定法によれば、アンドロステンジオ
ンの芳香族化によって［3Ｈ］−Ｈ2Ｏが生成するので、
これを、試料をクロロホルムで抽出することによって分
離し、得られた水層を活性炭処理して遊離のステロイド
を除く。試料を液体シンチレーション分光器に入れて計
数し、その結果を、阻害剤を加えずにインキュベートし
て得た対照試料における結果と比較することにより、阻
害率（％）を求める。効力は、基質（アンドロステンジ
オン）の濃度が0.1μＭの場合において、酵素活性を５
０％阻害するのに必要な阻害剤の濃度（μＭ）に基づい
て表わす（ＥＣ50）。前記の式で示されるいくつかの化
合物のＥＣ50値を表１に示す。
本発明の化合物群は、そのアロマターゼ酵素阻害活性に
より、哺乳動物でのエストロゲン生成を阻害し得るの
で、乳がんの如きエストロゲン依存性疾患の治療に有用
である。この様な活性作用を以下のインビボでの実験系
により証明した。
ラットにおけるエストロゲン合成阻害作用 未成熟な雌ウィスター・ラット（４５−５５ｇ）を４〜
８匹づつの対照群と試験群とに分けた。被検化合物を食
餌の構成々分として７日間与えた。対照動物には被検化
合物を含まない食餌を与えた。試験開始後４日目になっ
てはじめて、被検化合物を投与している全動物と対照動
物の半数に、コーン油に入れたテストステロンプロピオ
ネート1.0mgを皮下注射した。残りの対照動物には等量
のコーン油のみを与えた。試験開始後７日目に、テスト
ステロンプロピオネートで処理したラットに［3Ｈ］−
テストステロン１００μCiを食塩水−エタノール（３：
１(v/v)）溶液５０μに入れたものを皮下注射した。
２時間後、動物を断頭して殺した。子宮を単離し、余分
の結合組織を除去して秤量した。表２に示した様に、コ
ーン油で処理した動物の子宮は低重量であり、これは、
非刺激対照または負対照を表わしている。テストステロ
ンプロピオネート処理した対照動物では、芳香族化によ
って生成したエストロゲンが子宮を刺激し、その結果重
量の増加が認められる。芳香族化阻害作用を有する化合
物によって、子宮重量の増加は、テストステロン処理対
照群のそれに比べて有意に低くなっていることがわか
る。
［3Ｈ］−テストステロン処理ラットの卵巣を摘出し、
余分な組織を掃除して除き、それを3.0mMMgＣ２・６
Ｈ2O、３２０mMシュクロースおよび0.25％トリトンＸ−
１００（ポリエチレングリコールｐ−イソオクチルフェ
ニルエーテル、ロームおよびハース(Rohm and Haas)）
を含有する1.0mMりん酸カリウム緩衝液(pH6.5)2.5ｍ
中でホモジナイズした。卵巣性ステロイドを、予め２５
〜１００mcgつづの標識していないエストラジオール、
エストリオールおよびエストロン、ならびに約１０００
dpmの［14Ｃ］エストラジオールを添加したトルエン／
エタノール９：１(v/v)混液1.5ｍで抽出した。試料を
渦巻状に混合し、５００×ｇで１０分間遠心し、有機層
をコニカルフラスコに移した。残留物を更に２回、同様
に抽出した。後の薄層クロマトグラフィーに備えて有機
層から溶媒を蒸発させた。
他方、水層にエタノール5.0ｍを加えると、卵巣のタ
ンパク質が析出した。４℃で一夜インキュベートした
後、試料を１５００×ｇで１０分間遠心した。上澄液を
捨て、ペレットを0.3Ｎ水酸化カリウムに溶かした。Bra
dfordの方法（アナリティカル・バイオケミストリィ(An
alytical Biochemistry)７２ ２４８（１９７６））に
よってタンパク質を測定した。
上記の各抽出液から得た有機性残留物をジクロロメタン
／メタノール（９：１(v/v)）混液に溶かした。各試料
から調製した溶液を、蛍光指示薬を含んだ別々のシリカ
ゲル薄層クロマトグラフィー用プレートにスポットし
た。このプレートを、ジクロロメタン／酢酸エチル／メ
タノール／酢酸の１６０：３８：1.5：0.5(v/v/v/v)混
液を用いて、該プレートの上端から３cm下方までの範囲
で一次元的に展開した。風乾後、このプレートをジクロ
ロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム１８０：１
９：１(v/v/v)混液で二次元的に展開した。プレートを
風乾し、２５４nmのＵＶ光の下で観察した。
Wrightの方法（ジャーナル・オブ・クロマトグラフィー
（Ｊ．Chromatography）５９ ２２０（１９７１））に
従い、観察されたスポットにしるしを付け、プレートに
プリムリン（アセトン／水／（４：１(v/v)）中に0.001
％含有）を噴霧することにより、３６５nmのＵＶ光の下
で、更に他のステロイドを同定できるようにした。バキ
ュームラインに接続した、グラスウール栓を備えたパス
ツール・ピペットを用いて、これらのスポットをプレー
トから削り取った。ジクロロメタン0.2ｍを加え、次
いでメタノール2.0ｍづつで２回洗浄することによ
り、ステロイドを直接シンチレーション用容器に溶出さ
せた。有機溶媒を蒸発させ、この容器にシンチレーショ
ン液（Beckman ReadySolv−ＮＡ）10.0ｍを加えた。
試料を液体シンチレーション分光器で分析した。
［14Ｃ］−ステロイドの回収量に基づいて補正を行っ
た。ステロイドの濃度はタンパク質１mg中の濃度（フェ
ムトモル、１０-15モル）で示されている。
本発明化合物は、経口、皮下、筋肉内、静脈内、経皮お
よび径直腸を含む種々の経路で投与することができる。
本発明化合物は、一般に医薬組成物の形で用いられる。
それらの組成物は製薬業者周知の方法で製造され、少な
くとも１個の式Ｉで示される活性化合物を含有してい
る。
その様な医薬組成物は、活性成分である式Ｉの化合物
と、薬学的に許容し得る担体とを含有している。この組
成物を調製するには、通常、活性成分を坦体と混合する
か坦体で希釈するか、または、カプセル、サシエ、紙等
の容器の形状を有する保持体内に封入する。
坦体が希釈剤である場合、それは活性物質に対する賦形
薬、補形薬または媒質として作用する固型物質、半固型
物質または液体物質である。例えば、本発明の組成物
は、錠剤、丸剤、粉剤、ロゼンジ、サシエ剤、カシエ
剤、エリキシル剤、乳剤、液剤、シロップ剤、懸濁剤、
噴霧剤（固体として、または液体媒質に入れて）、軟膏
（例えば活性化合物を最高１０重量％含有するもの）、
ゼラチン軟カプセルおよびゼラチン硬カプセル、坐薬、
滅菌注射用液並びに滅菌包装粉剤等の剤形をとり得る。
適当な坦体、補形薬または希釈剤には、例えば、乳糖、
デキストロース、シュクロース、ソルビトール、マンニ
トール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、
アルギネート類、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロー
ス、ポリビニルピロリドン、セルロース、トラガカン
ト、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、オキシ安
息香酸メチル、オキシ安息香酸プロピル、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム、水および鉱油が含まれる。ま
た、本発明の医薬製剤には滑沢剤、湿潤剤、乳化剤およ
び懸濁剤、防腐剤、甘味料またはフレーバー等を添加し
てもよい。本発明の組成物は、当業者周知の方法を用い
て、患者に投与した後に活性成分を迅速に、持続的にま
たは遅延して放出する様に製剤化することができる。
経口投与の目的には、本発明化合物を坦体および希釈剤
と混合して錠剤に打錠したり、ゼラチンカプセルに充填
することができる。あるいはまた、この混合物を１０％
ブドウ糖水溶液、等張性食塩水および滅菌水等の液体に
溶解し、静脈内投与、または注射してもよい。この様な
溶液を、所望により凍結乾燥して滅菌アンプルに保存し
ておき、用時滅菌水を加えて筋肉内注射のための注射液
に再調製し得るようにしてもよい。
これらの組成物は、投与剤形中に活性成分が約１〜約５
００mg、より一般的には約５〜約３００mg含有される様
に、投与単位剤形に製剤化することが好ましい。“投与
単位剤形”という語句は、ヒト対象または他の哺乳動物
に対して適切な単一の用量を含む、物理的に独立した一
つの投与単位であって、所望の治療効果を現わすことが
予測される計算量の活性成分と、所望の製薬用坦体とを
含有するものを指す。
活性化合物は広範な用量域で有効である。例えば１日当
たりの投与量は通常約0.05〜約３００mg／kgの範囲内と
なろう。ヒト成人に対する治療時には、約0.1〜約５０m
g／kgを１回でまたは分割投与するとよい。しかしなが
ら、実際の投与量は、治療条件、選ばれた投与化合物、
個々の患者の年令、体重および応答性、症状の重篤度、
並びに選択された投与経路等を含む関連事項に照らして
医師が決定するので、上記の用量域が決して本発明の範
囲を限定するものでないということは理解されるであろ
う。
以下に製剤に関する実施例を挙げ、本発明の実施態様を
更に詳しく説明する。これらの製剤例は単なる例示にす
ぎず、いかなる意味においても本発明の範囲を制限する
ものではない。これらの製剤中には、前記の式で示され
る本発明の医薬化合物が、活性成分として含有されてい
る。
実施例１１ 以下の成分でゼラチン硬カプセルを調製す
る。
上記成分を混合し、ゼラチン硬カプセルに内容量４６０
mgとして充填する。
実施例１２ 薬物２０mgを含有するカプセル剤を以下の
如くにして調製する。
活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、NO.４５メッシュのふるい（Ｕ．
Ｓ．sieve）にかけ、容量２００mgでゼラチン硬カプセ
ルに充填する。
実施例１３ 活性成分１００mgを含有するカプセル剤を
以下の如く調製する。
上記成分を良く混合し、空のゼラチンカプセルに充填す
る。
実施例１４ 活性成分１０mgを含有する錠剤を以下の方
法で調製する。
活性成分、デンプンおよびセルロースをNO.４５メッシ
ュ（Ｕ．Ｓ．sieve、アメリカ標準ふるい）のふるいに
かけてよく混合しておく。得られた粉末をポリビニルピ
ロリドン溶液と混合した後、NO.１４メッシュ（Ｕ．
Ｓ．sieve）のふるいにかける。この様にして得られた
顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、NO.１８メッシュ（Ｕ．
Ｓ．sieve）のふるいにかける。次いで、予めNO.６０メ
ッシュ（Ｕ．Ｓ．sieve）のふるいに通しておいたカル
ボキシメチルデンプン・ナトリウム、ステアリン酸マグ
ネシウムおよびタルクをこの顆粒に加え、混合した後、
打錠機に入れた打錠し、各１００mgの錠剤を得る。
実施例１５ 以下の成分で錠剤を調製する。
上記成分を混合し、各６６５mgの錠剤に打錠する。
実施例１６ 活性成分２５mgを含有する坐薬を以下の如
くに調製する。
活性成分をNO.６０メッシュ（Ｕ．Ｓ．sieve）のふるい
にかけ、最小限度の加熱によって予め融かしておいた飽
和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。次いでこの混合物を
公称容量２ｇの坐薬型に注入して放冷する。
実施例１７ 用量５ｍ中に薬物５mgを含有する懸濁液
を以下の如くに調製する。
薬物をNO.４５メッシュ（Ｕ．Ｓ．sieve）のふるいにか
け、カルボキシメチルセルロース・ナトリウムおよびシ
ロップと混合して滑らかなペースト状にする。安息香酸
溶液、フレーバーおよび着色料を少量の水で薄め、攪拌
しながら加える。次いで所望の容量になるまで水を加え
る。
実施例１８ 以下の成分を含有している噴霧剤溶液を調
製する。
活性化合物をエタノールと混合し、この混合物をプロペ
ラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却して充填装置
に移す。所望量をステンレス鋼製の容器に入れ、残りの
プロペラントで希釈する。次いでバルブ一式を容器に取
り付ける。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/04 ２３３ 7602−4Ｃ ２４９ 7602−4Ｃ ２５７ 7602−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＤＵ 7431−4Ｃ ＡＥＤ ＡＥＫ (72)発明者 ハロルド・メロン・タイラー ドイツ連邦共和国インデイアナ46250、イ ンデイアナポリス、ステインメイアー・ド ライブ7459番

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： （式中、Ｑは水素またはメチル、Ａは単結合、−ＣＨ2
    −、−Ｏ−または−Ｓ−；ＥおよびＤは各々独立してＣ
    ＨまたはＮ；Ｒ1およびＲ2は各々独立して水素、Ｃ1−
    Ｃ3アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはＣ1
    −Ｃ3アルコキシを表す）で示される化合物またはその
    塩。
JP60135223A 1984-06-18 1985-06-18 イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリル化合物 Expired - Lifetime JPH0662581B2 (ja)

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US621581 1984-06-18

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