JPS6117566A - イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリル化合物 - Google Patents

イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリル化合物

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JPS6117566A
JPS6117566A JP60135223A JP13522385A JPS6117566A JP S6117566 A JPS6117566 A JP S6117566A JP 60135223 A JP60135223 A JP 60135223A JP 13522385 A JP13522385 A JP 13522385A JP S6117566 A JPS6117566 A JP S6117566A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾ
リル化合物に関し、更に詳しくは、式：（式中、Ｑは水
素またはメチル、Ａは単結合、−ＣＨ２−１−〇−また
は−９−、ＥおよびＤは各々独立してＣＨまたはＮ　；
　ＲＩおよびＲ７は各々独立して水素、Ｃ１−０３アル
キル、ハロゲン、ｌ−リフルオロメチルまたはＣＩ　　
０３アルコキシを表す）で示される化合物またはその薬
学的に許容し得る塩に関するものである。
従来技術 エストロゲン類はアンドロゲン系ステロイド類から合成
されろ。エストロゲンの生合成過程においては、芳香族
化が必須の工程である。一般に、このアロマターゼ（芳
香族化）酵素を効果的に阻害し得たならば、エストロゲ
ン依存性疾患の治療に有用であろうと考えられている（
カンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ　　Ｒｅ５ｅａｒｃ
ｈ）４２巻、増刊、８：３２６１Ｓ（＋９８２）参照）
。
アロマターゼ阻害剤で治療し得るエストロゲン依存性疾
患には幾つかのものがある。その様な疾患には、乳がん
、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣疾患、良性乳房症、および
子宮内膜がん等が含まれる。
抗エストロゲン剤の乳がん治療における有用性は既に立
証されている（プリテイッシコ・ジャーナル・オブ・カ
ンザー（Ｂｒ、　Ｊ、　Ｃａｎｃｅｒ）−２５２７０（
１９７１）参照）。２つの既知のアロマターゼ阻害剤、
テストラクトンおよびアミノグルテチミドは、乳がんの
治療に有効であることがわかっている（カンザー・リサ
ーチ（四ト）参照）。
子宮内膜症は、子宮内膜の異常な増殖を特徴とする。・
子宮内膜の増殖はエストラジオール依存性であり、従っ
て、エストロゲン生成阻害剤によってこの疾患の進行を
停止さｌ′ることがてきろは４−である。
良性乳房症は、しばしば線維嚢胞性乳房症とム呼ばれろ
疾患であり、卵巣ステロイドホルモン依存性と思イっれ
る（カンサー（Ｃａｎｃｅｒ）ｊ９　２５３４（１９８
２）参照）。この疾患に対してアロマターゼ阻害剤の使
用を試みた例はないが、抗エストロゲン類は有効である
と思われる（オブステトリクス・ギネコロジイ（Ｏｂｓ
ｔｅｔ、　Ｇｙｎｅｃｏｌ、）５↓８０（１９７９）参
照）。
多嚢胞性卵巣疾患は、女性における不妊症の最も一般的
な原因の１つである。この疾患の病因は、ステロイドの
代謝異常にあるらしく、該疾患の主要な治療剤は抗エス
トロゲン剤、クロミツエンである（クリニカル・エンド
クリノロシイ（ＣＩｉｎ。
Ｅ　ｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、　）月２　１７７（１９８０
）参照）。
発明の構成および目的 式■で示される化合物群は、酵素アロマターゼ阻害活性
を有するので、エストロゲン依存性疾患、特に哺乳動物
の乳がんの治療および予防に有用である。
本発明はまた、」二記の式で示されるＩまたはそれ以上
の化合物を、それに適した医薬用担体、希釈剤または容
器を、用いて製剤化した医薬製剤を提供するものである
。本発明に係るこれらの製剤は、乳がんの如きエストロ
ゲン依存性疾患にかかっている哺乳動物の治療に特に有
用である。
本明細書中、“ＣＩ　　Ｇ３アルコキシ”という語句は
メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキン
を表す。“ＣＩ　　Ｃ！ｌアルキル”という語句は、メ
ヂル、エチル、プロピルおよびイソプロピルを表す。“
ハロケン”という語句は、弗素、塩素、臭素および沃素
を表す。
本発明化合物中、好ましいのは、Ｑが水素であって、（
ａ）　Ａが単結合または−ＣＨ２、；（ｊ）　Ｒ＋およ
びＲ７の一方または両方がハロゲン、特に塩素であり、
そして（ｃ）ＥおよびＤがいずれもＣＨである化合物で
ある。
当業者には理解されることだが、式Ｉの化合物は不整炭
素原子を有する。本発明はとの様な特定の異性体にも限
定されるものでなく、式Ｉで示される化合物の個々のエ
ナンチオマー、並びにラセミ体を包含する′ものである
。
式Ｉの化合物は当業者周知の数多くの方法の内、任意の
方法で製造することができる。好ましい製造方法は、下
記の式： （式中、Ｘは塩素または臭素を表し、他の各記号は前記
の定義と同意義である） で示される。
上記の反応式において、ケトン■は還元されてアルコー
ル■となる。この還元は、当業者周知の多数の方法の内
、どの方法によっても行うことができる。しかし、水ま
たはエタノールの如き非反応性の溶媒の存在下、水素化
ホウ素ナトリウムの如き還元剤を用いて行うのが好まし
い。通常、化合物ｎ１モル当たり、還元剤１．５〜２．
０モルを使用し、普通、約０℃から約６０℃の温度域で
反応させる。上記の条件の下、一般に、約６時間以内に
反応は終了する。
ハロゲン化中間体■は、中間体■と適当なハロゲン化剤
とを反応させることにより、製造される。
最も単純で好ましい反応条件は、中間体■と、１５〜２
．５モル当量の塩化チオニルまたは臭化チオニルとをピ
リジンの如き非反応性溶媒中で反応させることである。
反応は、一般にクロロホルムの如き非反応性の溶媒中、
０〜３０℃で行なわれる。この反応は通常、約２時間以
内に終了する。
中間体■は標準的な手法に従って単離することができる
。
中間体■から式■の化合物への転換は、中間体■と適当
なアゾール誘導体■を非反応性溶媒中で加熱することに
より達成される。通常、アゾールを２〜３モル過剰に用
いるが、他の比率でも行うことができる。反応は、通常
、アセトニトリル、ジオキサンまたはジメチルホルムア
ミドの如き非反応性の溶媒中で行なわれる。この反応は
、一般に約２０℃から反応混合物の還流温度の間で行な
われる。アセトニトリル中、還流温度の下で反応させた
場合には、通常１〜′３日以内に反応は完了する。
中間体■との反応において、アゾール化合物としてイミ
ダゾール誘導体を用いた場合には、唯一個のイミダゾー
ル誘導体として式Ｉの化合物が得られる。アゾール化合
物として１，２．４−）リアゾール誘導体を用いた場合
には、ｌ−および４−１．２．４−トリアゾール誘導体
が得られ、これらは結晶化や高速液体クロマトグラフィ
ー等の標準的手法に従って分離することができる。アゾ
ール化合物としてテトラゾール誘導体を用いた場合には
、ｌ−および２−テトラゾール誘導体が得られる。この
混合物は、式■の１−テトラゾール誘導体に関して前に
述べた方法に従って分離することができる。
本発明の薬学的に許容し得る酸付加塩には、塩酸、硝酸
、リン酸、硫酸、臭化水素酸、沃化水素酸および亜リン
酸等の無機酸から誘導される塀類、並びに脂肪族モノ−
カルボン酸およびジ−カルボン酸、フェニル置換アルカ
ン酸、ヒドロキシーア　　　　′ルカン酸、ヒドロキシ
〜アルカンニ酸、芳呑族酸脂肪族スルホン酸および芳香
族スルポン酸等の有機酸から誘導される塩類が含まれる
。
従って、このような薬学的に許容し得る塩類には、例え
ば硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸
塩、硝酸塩、りん酸塩、−水素りん酸塩、二水素りん酸
塩、メタりん酸塩、ピロりん酸塩、塩化物、臭化物、沃
化物、弗化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリン酸塩
、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ぎ酸塩、イソ酪酸塩、
カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、しゅ
う酸塩、マロン酸塩、こはく酸塩、スペリン酸塩、セバ
シン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸、マンデル酸塩、ブ
チン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエ
ート（二酸塩）、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチ
ル安息香酸塩、ジニトロ安い、香酸塩、ヒドロキシ安息
香酸塩、メトキシ安Ｕ、香酸塩、フタル酸塩、テレフタ
ル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩
、クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩
、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル
酪酸塩、くえん酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、
グリコール酸塩、りんご酸塩、酒石酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スル
ホン酸塩およびナフタレン−２−スルポン酸塩などが含
まれる。本発明の好ましい塩は、無機酸、特に塩酸から
導かれる塩である。
出発物質である化合物■およびアゾール化合物■、並び
に中間体■および■のあるものは、市販品から入手し得
るか文献に記載されており、あるいは当業者周知の方法
で製造ケることかできる。
従って、本発明は、式： （式中、Ｑは水素またはメチル、Ａは単結合、−ＣＨ２
−１−〇−または−８−、ＥおよびＤは各々独立してＣ
ＨまたはＮ；Ｒ＋およびＲ３は各々独立して水素、Ｃ１
Ｃ３アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはＣ
Ｉ−Ｃ，アルコキンを表す）で示される化合物またはそ
の薬学的に許容し得る塩の製造方法であって、式： （式中、Δ、Ｒ１およびＲ２は式（１）の定義と同意義
であり、Ｘは塩素または臭素を表４゛）で示される化合
物と、式： で示されるアゾール化合物とを反応させ、所望により、
その生成物を塩化することからなる方法を提供するもの
である。
以下に実施例を挙げ、本発明化合物の製造方法を更に詳
しく説明する。これらの実施例は単なる例示にすぎず、
いかなる意味においても本発明の範囲を限定するもので
はない。
実施例１　１−（＋、２，３．４−テトラヒドロー１−
ナフタレニル）−１Ｈ−イミダゾール・硝酸塩 α−゛テトラゾール１８４．１９のエタノールＩｇ中溶
液に、外部の水浴で冷却しながら水素化ホウ素ナトリウ
ム７２ｇを少しづつ加えた。冷却しながら２時間攪拌し
た後、冷却浴を取り除き、反応混合物を蒸気浴とで３時
間加熱した。反応混合物中に水３σを加え、この混合物
をエーテルで抽出した。エーテル層を２回水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。残留物を３トル
の圧力で減圧蒸留し、＋ｏ７−Ｌｔｏｓ℃の画分を合わ
Ｄ・、所望の中間体１．２，３．４−テトラヒドロ＝１
−ナフトール１６５？を得た。
１．２，３．４−テトラヒドロ−１−ナフトール１００
ｙ以上をクロロポルム−１ｇとピリジン５３．９１に溶
かした。この混合物を外部水浴で冷却し、塩化チオニル
９８．６ｉ（２を１時間で加えた。この反応混合物を冷
却下、更に２時間攪拌して減圧濃縮し、残留物を塩化メ
ヂレンｌａ中にとった。この塩化メチレン溶液を水、９
％重炭酸すトリウム溶液、再度、水、で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、蒸発乾固し、所望の中間体１，
２，３゜４−テトラヒドロ−１−クロロナフタレンを得
た。
上記のクロロ−中間体をアセトニトリル溶かし、イミダ
ゾール１３６ｇと共に２０時間加熱還流した。この反応
混合物を減圧蒸留し、残留物を塩化メチレンに溶かした
。この有機溶液を水酸化ナトリウムの希薄溶液、および
水で洗浄した後、希塩酸で抽出した。塩酸溶液をエーテ
ルで洗浄し、水酸化ナトリウムで塩基性にした後、塩化
メチレンで抽出した。塩化メチレン溶液を水洗し、硫酸
ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。残留物・をエタノ
ール７００酎に溶かし、同容量の水で希釈した濃硝酸で
酸性にした。この溶液を蒸発乾固し、残留物をエタノー
ル／イソプロピルエーテルから再結晶して所望の表題の
生成物７１．７ｇを得た。ｍｐ＝　１　３　０〜１３２
℃。
元素分析（Ｃ，３Ｈ，６Ｎ３０，Ｉ） Ｃ　　　　　　ＨＮ 計算値：　　　５９．７６　　　５．７９　　　１６．
０８実測値：　　　５９．４８　　　６．’０４　　　
１５．８１以下、実施例２〜ＩＯにおいては、実施例Ｉ
の方法に従い、適当な出発物質を用いて次の生成物を得
た。
実施例２　　１−（２．３−ジヒドロ−ｌＨ−インデン
−■ーイル）−１Ｈ−イミダゾール・硝酸塩ｍｐ−１　
０　０〜１０２℃０クロロ中間体からの収率＝２８．２
％。
元素分析（ＣＩ２Ｈ１３Ｎ３０３） Ｃ　　　　ＨＮ 計算値：　　　５ｇ．２９　　　５．３０　　　１７．
００実測値：　　　５８．４３　　ｊ．１２　　　１６
．９９実施例３　　１−（４．６−ジクロロ−２．３−
ジヒドロ−Ｉ　Ｈ−インデン−１−イル）イ”ミダゾー
ル・硝酸塩　ｍｐ＝　１　７　４〜１７６℃。アルコー
ル中間体からの収率−２８．５％。
元素分析（ＣＩｔＨ１１ＣＬＮ３０ａ）Ｃ　　　　　Ｈ
Ｎ 計算値：　　　４５．５９　　　３．５１．１３．２９
実測値：　　　４５．６９”３．２７　　　１３．３９
Ｘ嵐鮨±　１−（２．３−ジヒドロ−４．７−シメトキ
シー１Ｈーインデンー１ーイル）〜１Ｈーイミダゾール
・硝酸塩　ｍｐ＝　１　４　８〜１５０℃。
アルコール中間体からの収率−１０．６％。
元素分析（Ｃ．、Ｈ．７Ｃρｔ　Ｎ　３０　５　）ＨＮ 計算値：　　　５４．７２　　　５．５８　　　１３．
６７実測値：　　　、５４．６１　　　５．７７　　　
１３．４１実施例５　　１−（５．６−ジクロａ−２．
３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−！ーイル）−１０−イ
ミダゾール・硝酸塩　ｍｐ＝　１　５　８〜１６０℃。
アルコール中間体からの収率−２５．７％。
元素分析（　ｃ　１２　Ｈ　Ｉ　Ｉ　Ｇｇ，Ｎ３０３）
Ｃ　　　　Ｈ　　　　Ｎ 計算値：’　　　４５，５９　　　３．５１　　　１３
．２８実測値：　　　４５，８２　　　３．３４　　　
１３．３２実施例６　　１−（６−クロロ−２．３−ジ
ヒドロ−　Ｉ　Ｈ−インデン−１−イル）−１８−イミ
ダゾール・硝酸塩　ｍｐ＝　１　４　７〜１４９℃。ア
ルコール中間体からの収率＝４，４％。
元素分析（Ｃ＋２Ｉ４＋ｚＣ（！Ｎ３０３）Ｃ　　　　
ＨＮ 計算値：　　　５１’．１７　　　４．２９　　　１４
．９７実測値：　　　５１．０２　　　４．１２　　　
１４．６６実施例７　　１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−１−ベンゾチオピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ
ール・硝酸塩　ｍｐ＝　１　３　６〜１４１’Ｃ。クロ
ロ中間体からの収率−５３．６％。
元素分析（　Ｃ　＋　ｐ　Ｈ　＋　ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏ　ｓ
　Ｓ　）Ｃ’ＨＮ 計算値：　　　５１．６０　　　４．６９　　　１５．
０４実測値＋　　　５１．４９　　　４．６６、　　１
４．６９実施例８　　１−（１，２，３．４−テトラヒ
ドロ−７−メトキシ−１−ナフタレニル）−１Ｈ−イミ
ダゾール・硝酸塩　ｍｌ）＝１３６−１３８°Ｃ．クロ
ロ中間体からの収率＝３３．８％５ 元素分析（ＣＩ−Ｈ１５Ｎ３０４） Ｃ　　　　　ＨＮ 計算値：　　　５７．７２　　５．８８　　１４．４３
実測値：　　　５７．２８　　５．８１　　１４．４１
実施例９　１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−
メトキシ−Ｉ−ナフタレニル）−１Ｈ−イミダゾール・
硝酸塩　ｉｐ＝　１４２〜１４４℃。ケトン中間体から
の収率−２５，６％。
元素分析（Ｃ，、Ｈ，？Ｎ３０．） ＣＨＮ 計算値：　　　５７，７２　　５．８８　　１４．４３
実測値：　　　、５７，８２　　５．６２　　１４．５
３輝俗↓−更　１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ
ピラン−４−イル）−１１−Ｉ−イミダゾール・塩酸塩
　ｍｐ＝　１３７〜１３９℃。アルコール中間体からの
収率−３０，１％。
元素分析（Ｃ，、ＨＩ３ＣρＮ、Ｏ） Ｃ，１−Ｉ　　　　Ｎ 計算値：　　　６０．８９　　５．、ｓ３　　１１．８
４実測値：　　　６０．６９　　５．３８　　１１．９
６本発明において用いられる化合物群は、アロマターゼ
酵素阻害活性を有しており、従って、哺乳類動物におけ
る乳がん等のエストロゲン依存性疾患に対する予防的な
、または治療を目的とした処置に使用できる。本発明化
合物のアロマターゼ阻害活性を、Ｂｒｏｄｉｅらの、単
離したラットの卵巣ミクロゾームを用いる方法（ジャー
ナル・オブ・ステロイド・バイオケミストリイ（Ｊ　、
　Ｓ　ｔｅｒｏｉｄＢｉｏｃｈｅｍ、　）７　７８７（
１９７６））の改良法により証明した。この実験システ
ムにおいては、妊馬の血清ゴナドトロピンで処理したラ
ットから卵巣ミクロゾームを単離した。０．１ＨＭの４
−アンドロステン−３，１７−ジオン、１００，０００
ｄｐｍの１．２［３）１］−アンドロステンジオン、上
記のミクロゾームおよびＮＡＤＰＨ生成系を含有する反
応容器（バイアル）に被検化合物を加えた。試験したこ
Ｏ阻害剤の濃度範囲は０．００５〜ＩＯμＭである。こ
の測定法によれば、アンドロステンジオンの芳香族化に
よって［３Ｈ］−Ｈ，Ｏが生成するので、これを、試料
をクロロホルムで抽出することによって分離し、得られ
た水層を活性炭処理して遊離のステロイドを除く。試料
を液体ソンチレーンヨン分光器に入れて計数し、その結
果を、阻害剤を加え４′にインキュベートして得た対照
試料における結果と比較することにより、阻害率（％）
を求めろ。効力は、基質（アンドロステンジオン）の濃
度が０．１ＨＭの場合において、酵素活性を５０％阻害
オろのに必要な阻害剤の濃度（μＭ）に基づいて表わす
（ＥＣ，。）。前記の式で示されるいくつかの化合物の
ＥＣ５ｏ値を表１に示ケ。
表　ｌ　ラット卵巣ミク〔１シームアツセイにおけるア
ロマターゼ阻害作用 １−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ− １−ベンゾピラン−４−イル）−１１−１−イミダゾー
ル・塩酸塩　　　　　　　２．８ｌ−（３，４−ジヒド
ロ−２１１− １−ベンゾチオピラン−４−イル） ｉＨ−イミダゾール・硝酸塩　　　　１．０２５１−（
２，３−ジヒドロ−４，７− シメトキシー］　Ｈ−インデン−Ｉ− イル）−１Ｈ−イミダゾール・硝酸塩　　０８７１−（
５，６−’）り四ロー２，３− ジヒドロ−１１−１−インデン−１−イルルー　Ｉ　Ｈ
−イミダゾール・硝酸塩　　　０．０７８１−（６−−
クロロー２．３−ジヒド ロ−１１（−インデン−１−イル）− ］　］Ｈ−イミダゾール硝酸塩　　　　　０２１１−（
４，６−−ジクロロー２．３− ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１− イル）−１Ｈ−イミダゾール・硝酸塩　　０、．１１５
１−（＋　、２，３．４−テ１、ラヒドロ＝７−メドキ
シーｌ−ナフタレニル） −１Ｈ−イミダゾール・硝酸塩　　　　０．４５１−（
１，２，３，４−テトラヒドロ −５−メトキシ−Ｉ−ナフタレニル） −１Ｈ−イミダゾール・硝酸塩　　　　０．２５１−（
７−クロロ−１，２，３，４ −テトラヒドロ−■−ナフタレニ ル）−１Ｈ−イミダゾール・硝酸塩　　　０．１０１−
（４−クロロ−２，３−ジヒド ロ−１Ｈ−インデン−１−イル）− Ｉ　Ｈ−イミダゾール・硝酸塩　　　　　０６８１−（
１，２，３，４−−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）
−１８−イミ ダゾール・硝酸塩　　　　　　　　　　０．５２１−（
２，３−ジヒド七−１■４− インデンー１−イル）−１Ｈ−イミ ダゾール・硝酸塩　　　　　　　　　　０．８Ｉ※　基
質濃度０．１ＨＭの場合にアロマターゼ活性を５０％阻
害するのに必要な被検化合物の濃度（単位μＭ）。
本発明の化合物群は、そのアロマターゼ酵素阻害活性に
より、哺乳動物でのエストロゲン生成を阻害し得るので
、乳がんの如きエストｄゲン依存性疾患の治療に有用で
ある。この様な活性作用を以下のインビボでの実験系に
より証明した。
ラットにおけるエストロゲン合成阻害作用未成熟な雌ウ
ィスター・ラット（４５−５ＨＭ）を４〜８匹づつの対
照群と試験群とに分けた。被検化合物を食餌の構成々分
として７日間与えた。
対照動物には被検化合物を含まない食餌を与えた。
試験開始後４１」目になってはじめて、被検化合物を投
与している全動物と対照動物の半数に、コーン浦に入れ
たテストステロンプロピオネート１０ｍｇを皮下注射し
た。残りの対照動物には等量のコーン油のみを与えた。
試験開始後７日目に、テストステロンプロピオネートで
処理したラットに［”Ｈ］−テストステロン１００μＣ
ｉを食塩水−エタノール（３：　ｌ　（ｖ／ｖ））溶液
５０μρに入れたものを皮下注射した。
２時間後、動物を断頭して殺した。子宮を単離し、余分
の結合組織を除去して秤量した。表２に示した様に、コ
ーン油で処理した動物の子宮は低重量であり、これは、
非刺激対照または負対照を表わしている。テストステロ
ンプロピオネート処理した対照動物では、芳香族化によ
って生成したエストロゲンが子宮を刺激し、その結果重
量の増加が認められる。芳香族化阻害作用を有する化合
物によって、子宮重量の増加は、テストステロン処理対
照群のそれに比べて有意に低くなっていることがわかる
。
［３Ｈ］−テストステロン処理ラットの卵巣を摘出し、
余分な組織を掃除して除き、それを３．０ｍＭＭｇＣ＋
２２　・６　Ｈ２Ｏ，３２０ｍＭ　ンユクロースおよび
０２５％トリトンＸ−１００（ポリエチレングリコール
ｐ−イソオクチルフェニルエーテル、ロームおよびハー
ス（Ｒｏｈｍ　　ａｎｄ　　ｌ−１ａａｓ））を含有す
る１、０ｍＭりん酸カリウム緩衝液（ｐＨ６，５）’２
　。
５＋Ｑ、中でホモジナイズした。卵巣性ステロイドを、
予め２５〜＋００ｍｃｇづつの標識していないエストラ
ノオール、エストリオールおよびエストロン、ならびに
約１１０００ｄｐの［１４（ｌエストラジオールを添加
したトルエン／エタノール９　：　ｌ　（ｖ／　ｖ）混
液１．５祿て抽出した。試料を渦巻状に混合し、５００
Ｘ７で１０分間遠心し、有機層をコニカルフラスコに移
した。残留物を更に２回、同様に抽出した。後の薄層り
Ｌ１マドクラフィーに備えて石機層から溶媒を蒸発させ
た。
他方、水層にエタノール５．０１を加えろと、卵巣のタ
ンパク質が析出した。４℃で一夜インギュベートシた後
、試料を１５００ｘｙで１０分間遠心した。上澄液を捨
て、ペレットを０，３Ｎ水酸化カリウムに溶かした。Ｂ
　ｒａｄｆｏｒｄの方法（アナリティカル・バイオケミ
ストリイ（Ａ　ｎａｌｙｔｉｃａｌＢｉｏｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ）７２　２４８（１９，７６））によってタンパ
ク質を測定した。
上記の各抽出液から得た有機性残留物をジクロロメタン
／メタノール（９：　Ｉ　（ｖ／　ｖ））混液に溶かし
た。各試料から調製した溶液を、蛍光指示薬を含んだ別
々のシリカゲル薄層クロマトグラフィー用プレートにス
ポットした。このプレートを、ジクロロメタン／酢酸エ
チル／メタノール／酢酸の１６０：３８：１．５＋０．
５（Ｖ／Ｖ／Ｖ／Ｖ）混液を用いて、該プレー′トの上
端から３ｃｍ下方までの範囲で一次元的に展開した。風
乾後、このプレートをジクロロメタン／メタノール／水
酸化アンモニウムＩ　８０　：　１９　：　Ｉ　（ｖ／
ｖ／ｖ）混液で二次元的に展開した。プレートを風乾し
、２５４　ｎｍのＵＶ光の下で観察した。
Ｗｒｉｇｈｔの方法（ジャーナル・オブ・クロマトグラ
フィー（Ｊ、　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）５９　
２２０（１９７１））に従い、観察されたスポットにし
るしを付（プ、プレートにプリムリン（アセトン／水／
（４：　Ｉ　（ｖ／ｖ））中に０００１％含ｆＪ′）を
噴霧することにより、３６５ｎｍのＵＶ光の下で、更に
他のステロイドを同定できるようにした。バキコーーム
ラインに接続した、クラスウール栓を備えたパスツール
・ピペットを用いて、こイ１らのスポットをプレートか
ら削り取った。ジクロロメタン０．２ｍｌ！を加え、次
いてメタノール２　、　ＯｖｔＯづつで２回洗浄するこ
とに、にり、ステロイドを直接ンンチレーノヨン用容器
に溶出さｌた。白゛機溶媒を蒸発さＵ、この容器にンン
チレーンヨノ液（１３ｅｃｋｍａｎ　１１ｅａｄｙＳｏ
ｌｖ−ＮＡ）Ｉ　０．０ｚσを加えた。試別を液体ンン
チレーション分光器で分析した。、［＋４ｃｌ−ステロ
イドの回収量に括づいて補正を行−）た。ステロイドの
濃度はタンパク質１Ｍｇ中の濃度（フェムトモル、１０
−”モル）で示されている。
本発明化合物は、軽口、皮下、筋肉内、静脈内、経皮お
よび経直腸を含む種々の♀Ｙ路で投１ｊ、　、４−るこ
とかできる。本発明化合物は、　般に医薬組成物の形で
用いられる。それらの組成物は製薬業各周知の方法で製
造され、少なくと０１個の式１て示される活性化合物を
含何している。
その様な医薬組成物は、活性成分であろ式Ｉの化合物と
、薬学的に許容し得る坦体とを含存している。この組成
物を調製するには、通常、活性成分を坦体と混合するか
坦体で希釈するか、または、カプセル、ザソエ、紙等の
容器の形状を有する保持体内に封入する。
坦体が希釈剤である場合、それは活性物質に対する賦形
薬、補形薬または媒質として作用する固型物質、半固型
物質または液体物質である。例えば、本発明の組成物は
、錠剤、乳剤、粉剤、ロゼンジ、サシエ剤、カソエ剤、
エリキシル剤、乳剤、液剤、ノロツブ剤、懸濁剤、噴霧
剤（固体として、または液体媒質に入れて）、軟膏（例
えば活性化合物を最高１０重量％含有するもの）、ゼラ
チン軟カプセルおよびゼラチン便カプセル、生薬、滅菌
注射用液並びに滅菌包装粉剤等の剤層をとり得ろ。
適当な坦体、補形薬ま゛たは希釈剤には、例えば、乳糖
、デキストロース、シュクロース、ソルビトール、マン
ニトール、デンプン、アカノアゴム、リン酸カルシウム
、アルギネート類、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロー
ス、ポリビニルピロリドン、セルロース、トラガカント
、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、オキシ安息
香酸メチル、オキシ安息香酸プロピル、タルク、ステア
リン酸マグネソウム、水および鉱油が含まれる。また、
本発明の医薬製剤には滑沢剤、湿潤剤、乳化剤および懸
濁剤、防腐剤、甘味料またはフレーバー等を添加しても
よい。本発明の組成物は、当業者周知の方法を用いて、
患者に投与した後に活性成分を迅速に、持続的にまたは
遅延して放出する様に製剤化することができる。
経口投与の目的には、本発明化合物を坦体および希釈剤
と混合して錠剤に打錠したり、ゼラチンカプセルに充填
することができる。あるいはまた、この混合物を１０％
ブドウ糖水溶液、等張性食塩水および滅菌水等の液体に
溶解し、静脈内投与、または注射してもよい。この様な
溶液を、所望により凍結乾燥して滅菌アンプルに保存し
ておき、用時滅菌水を加えて筋肉内注射のための注射液
に再調製し得るようにしてもよい。
これらの組成物は、投与剤層中に活性成分が約１〜約５
００ｚｙ、より一般的には約５〜約３００即含有される
様に、投与単位剤形に製剤化することが好ましい。“投
与単位剤形”という語句は、ヒト対象または他の哺乳動
物に対して適切な単一の用量を含む、物理的に独立した
一つの投与単位であって、所望の治療効果を現わすこと
が予測される計算量の活性成分と、所望の製薬用坦体と
を含有するものを指す。
活性化合物は広範な用量域で有効である。例えば１日当
たりの投与量は通常的０．０５〜約３００ｕｇ／ｋｇの
範囲内となろう。ヒト成人に対する治療時には、約Ｏｌ
〜約５０Ｈ／ｋｇを１回でまたは分割投与するとよい。
しかしながら、実際の投与量は、′治療条件、選ばれた
投与化合物、個々の患者の年令、体重および応答性、症
状の重篤度、並びに選択された投与経路等を含む関連事
項に照らして医師が決定するので、上記の用量域が決し
て本発明の範囲を限定するものでないということは理解
されるであろう。
以下に製剤に関する実施例を挙げ、本発明の実施態様を
更に詳しく説明する。これらの製剤例は単なる例示にす
ぎず、いかなる意味においても本発明の範囲を制限する
ものではない。これらの製剤中には、前記の式で示され
る本発明の医薬化合物が、活性成分として含有されてい
る。
実施例１１　以下の成分でゼラチン硬カプセルを調製す
る。
吸−分　　　　　　　　　量（πｇ／カプセル）１−（
５−フルオロ−６＝ クロロ−２，３−ジヒドロ −Ｉ１１−インデンー１−イ ル）、−１１−１−イミダゾール・ 塩酸塩　　　　　　　　　　　　　２５０乾燥デンプン
　　　　　　　　　　２００ステアリン酸マグネシウム
　　　　−上北計　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　４６０上記成分を混合し、ゼラチン硬カプセルに内
容量４６０１１ｇとして充填する。
実施例１２　薬物２０１１Ｉｇを含有するカプセル剤を
以下の如くにして調製する。
収−ば　　　　　　　　　　量（ｎ２／カプセ刀１−（
１，２，３，４−テトラ ヒドロ−６−ヨード−８〜 エトキン−１−ナフタレニ ル）−１１−１−１，２，４−１−リ アゾール　　　　　　　　　　　　２０デンプン　　　
　　　　　　　　　　　８９微結晶セル［ｌ−ス　　　
　　　　　　８９ステアリン酸マグネンウ１、　　　　
　２計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０
０活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸
マグネシウムを混合し、Ｎｏ、４５メツンｒのふるい（
Ｕ、　Ｓ、　５ｉｅｖｅ）にかけ、容ｆｆ１２００．ｍ
ｙてゼラチン硬カプセルに充填する。
実施例Ｉ３　活性成分１００ｍ＠を含有するカプセル剤
を以下の如く調製する。
収−住　　　　　　　　　量／カプセル４−（３，４−
ジヒドロ−２Ｈ ＝１−ベンゾチオピラン−４ 一イル）−４Ｈ−１，２，４’−） リアゾール・硫酸塩　　　　　　　１００尻９ポリオギ
シエチレンソル ヒタン・モノオレエート　　　　　　５０ｍｃｇデンプ
ン末　　　　　　　　　　２５０１１ｇ上記成分を良く
混合し、空のゼラチンカプセルに充填する。
寒檄鯉上土　活性成分１０ｍｇを含有する錠剤を以下の
方法て調製する。
成分　　　　　　量（７１＋９／錠） １−（３，４−ノヒドロー７一 メチル−８−トリフルオロメ チル−２Ｈ−１−ベンゾピラ ノー４−イル）−１Ｈ−テトう ゾール　　　　　　　　　　　　　　　Ｉ　（１デンプ
ン　　　　　　　　　　　　　　４５微拮品セル１ノー
ス　　　　　　　　　３５ポリビニルピロリドン （１０％水溶液として）　　　　　　　　４カルボキン
メチル・デンプン ・ナトリウム　　　　　　　　　　　４５ステアリン酸
マクネンウノ１．０５ タルク　　　　　　　　　　　　　　　　Ｉ計　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１００活性成分、
デンプンおよびセルロースをＮｏ、４５メツシコ（Ｕ、
　Ｓ、　５ｉｅｖｅ、アメリカ標阜ふろい、）のふるい
にか（Ｊてよく混合しておく。得られた粉末をポリビニ
ルピロリドン溶液と混合した後、Ｎ。
Ｉ４メツシュ（Ｕ、　Ｓ、　５ｉｅｖｅ）のふるいにか
（Ｊろ。
この様にして得られた顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、Ｎ
ｏ、　＋　８メツノコ、（Ｕ、　Ｓ、　５ｉｅｖｅ）の
ふるいにか（Ｊる。次いて、予めＮｏ、６０メツツユ（
Ｕ、　５ｓｉｅｖｅ）のふるいに通しておいたカルボキ
ンメチルデンプン・すトリウム、ステアリン酸マグネシ
ウムおよびタルクをこの顆粒に加え、混合した後、打錠
機に入れた打錠し、各１００ｍｇの錠剤を得る。
実舞」」−以下の成分で錠剤を調製する。
１予′Ｌ　　　　　　　　　　　　量（１７錠）！−（
５−メチル−６−クロロ ＝２．３−ジヒドロ−１Ｈ−イ ンデンー１−イル）−、Ｉ　Ｈ−テ トラゾール　　　　　　　　　　　２５０微結晶セルロ
ース　　　　　　　　４００溶融二酸化ケイ素　　　　
　　　　　１０ステアリン酸　　　　　　　　　　□□
】計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６６５
上記成分を混合し、各６６５ｍｇの錠剤に打錠ずろ。
’Ｕ　７＆　（Ｍ＋±見　活性成分２５ｚｔｇを含有す
る生薬を以下の如くに調製する。
量（ｍｙ／坐薬生 薬−（３，４−ジヒドロ−５，６ −ジメ）・キシ−２Ｈ−ベンゾ チオピラン−４−イル）−４Ｈ −１，２，４−トリアゾール　　　　　２５飽和脂肪酸
グリセリドを加えて計２０００１ｇとする。
活性成分をＮｏ、６０メツノｚ（ＬＪ　、　Ｓ　、　５
ｉｅｖｅ）のふるいにかｉｔ　、最小限度の加熱によ）
−ζｐめ融かしておいた飽和脂肪酸グリセリド中に懸副
する。
次いでこの混合物を公称容量２ｇの米菓型に注入して放
冷する。
実施例１７　用１Ｊｘ５ｍＯ，中に薬物５〃９を含有す
る懸濁液を以下の如くに調製する。
収−分　　　　　　　　　　量（懸濁液５　ｍＱ中）１
−（１，２，３，４−テトラヒ ドロ−５−フルオロ−７−イ ツプロポキシー１−ナフタレ ニル）−１Ｈ−１，２，４’−１− リアゾール　　　　　　　　　　　　５ｍｇカルボキシ
メチルセルロース。
ナトリウム　　　　　　　　　　　　５０Ｉｌ１ｇシロ
ップ　　　　　　　　　　　　１．２．５１１ｆ！安息
香酸溶液　　　　　　　　　０．ｌ０ａＱフレーバー　
　　　　　　　　　　適量着色料　　　　　　　　　　
　　　　適量精製水を加えて計５１とする。
薬物をＮｏ、４５メツシユ（Ｕ、　Ｓ、　５ｉｅｖｅ）
のふるいにかｔＪ１カルホキジメチルセルロース・ナト
リウムおよびシロップと混合して滑らかなペースト状に
する。安息香酸溶液、フレーバーおよび着色料を少量の
水で薄め、攪拌しながら加える。次いて所望の容量にな
るまで水を加える。
実施例１８　以下の成分を含有している噴霧剤溶液を調
製する。
惑−じす　　　　　　　　　　　　　量（重量％）１−
（５，６−ジクロロ−２，３＝ ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１− イル）−１Ｈ−テトラゾール　　　０．２５エタノール
　　　　　　　　　　２９．７５プロペラン１−２２　
　　　　　７０．００（クロロジフルオロメタン） 活性化合物をエタノールと混合し、この混合物をプロペ
ラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却して充填装置
に移す。所望量をステンレス鋼製の容器に入れ、残りの
プロペラントで希釈する。
°次いでバルブ一式を容器に取り付ける。
特許出願人　イーライ・リリー・アンド・カンパニー

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｑは水素またはメチル、Ａは単結合、−ＣＨ＿
    ２−、−Ｏ−または−Ｓ−；ＥおよびＤは各々独立して
    ＣＨまたはＮ；Ｒ＿１およびＲ＿２は各々独立して水素
    、Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキル、ハロゲン、トリフルオロメ
    チルまたはＣ＿１−Ｃ＿３アルコキシを表す）で示され
    る化合物またはその塩。 ２、Ａが単結合である第１項に記載の化合物。 ３、Ａが−ＣＨ＿２−である第１項に記載の化合物。 ４、Ｒ＿１が塩素である第２項に記載の化合物。 ５、１−（５，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
    −インデン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾールまたはそ
    の塩である第４項に記載の化合物。 ６、第１項〜第５項のいずれかに記載の式 I で示され
    る化合物を活性成分とするエストロゲン依存性疾患の治
    療のための医薬製剤。 ７、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｑは水素またはメチル、Ａは単結合、−ＣＨ＿
    ２−、−Ｏ−または−Ｓ−；ＥおよびＤは各々独立して
    ＣＨまたはＮ；Ｒ＿１およびＲ＿２は各々独立して水素
    、Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキル、ハロゲン、トリフルオロメ
    チルまたはＣ＿１−Ｃ＿３アルコキシを表す）で示され
    る化合物またはその薬学的に許容し得る塩の製造方法で
    あって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ａ、Ｒ＿１およびＲ＿２は第１項の定義と同意
    義であり、Ｘは塩素または臭素を表す） で示される化合物と、式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ で示されるアゾール化合物とを反応させ、所望により、
    その生成物を塩化することからなる方法。
JP60135223A 1984-06-18 1985-06-18 イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリル化合物 Expired - Lifetime JPH0662581B2 (ja)

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US621581 1984-06-18

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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ219311A (en) * 1986-02-27 1989-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazoles and herbicidal compositions
US4937250A (en) * 1988-03-07 1990-06-26 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US4978672A (en) * 1986-03-07 1990-12-18 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles
GB8705174D0 (en) * 1987-03-05 1987-04-08 Ici Plc Heterocyclic compounds
NZ224714A (en) * 1987-06-01 1990-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted benzotriazole derivatives and pharmaceutical compositions
EP0457716A1 (de) * 1990-04-20 1991-11-21 Ciba-Geigy Ag Naphthalinderivate
TW224461B (ja) * 1990-09-18 1994-06-01 Ciba Geigy Ag
GB9520150D0 (en) 1995-10-03 1995-12-06 Orion Yhtymae Oy New imidazole derivatives
GB9900078D0 (en) * 1999-01-05 1999-02-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
CA2672269A1 (en) * 2006-12-18 2008-06-26 Novartis Ag Organic compounds
RU2692774C2 (ru) * 2014-08-29 2019-06-27 Дайсел Корпорэйшн Имидазольное соединение, жидкость для обработки металлической поверхности, способ обработки металлической поверхности и способ изготовления ламината

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3636002A (en) * 1969-12-15 1972-01-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(2-halobenzyloxy-1-indanyl)-imidazoles
US4115578A (en) * 1975-12-18 1978-09-19 Rohm And Haas Company 1-Substituted aralkyl imidazoles
US4284641A (en) * 1977-08-26 1981-08-18 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutically active imidazole derivatives
DE2862340D1 (en) * 1978-02-01 1983-11-24 Wellcome Found Imidazole derivatives and salts thereof, their synthesis, and pharmaceutical formulations thereof
US4235893A (en) * 1978-05-08 1980-11-25 Brodie Angela M Ester derivatives of 4-hydroxy-4-androstene-3,17-dione and a method for inhibiting estrogen biosynthesis
US4144347A (en) * 1978-06-26 1979-03-13 Riker Laboratories, Inc. 3-(N-Imidazolyl)-2-nitrobenzofurans
DE2845254A1 (de) * 1978-10-18 1980-05-08 Basf Ag Gamma -azolylverbindungen
JPS55129284A (en) * 1979-03-27 1980-10-06 Shionogi & Co Ltd 3-(1-imipazolyl)indolin-2-one
US4342775A (en) * 1980-03-04 1982-08-03 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. 3-(1-Imidazolyl)-derivatives of 2,3-dihydro-4H-1-benzopyran
US4352808A (en) * 1980-12-12 1982-10-05 Schering Corporation 3-Aralkyloxy-2,3-dihydro-2-(imidazolylmethyl)benzo(b)thiophenes and related derivatives, their use as antimicrobials and pharmaceutical formulations useful therefore
US4468404A (en) * 1980-12-12 1984-08-28 Schering Corporation 3-Aralkyloxy-2,3-dihydro-2-(triazolymethyl)benzo(b)thiophenes
ATE24900T1 (de) * 1982-04-22 1987-01-15 Ici Plc Antifungische azolyl-phenyl substituierte alicyclische alkohole.
ES8503669A1 (es) * 1982-07-05 1985-03-01 Erba Farmitalia Procedimiento para preparar derivados n-imidazolilicos de compuestos biciclicos.
GB2122997B (en) * 1982-07-05 1985-08-14 Erba Farmitalia Imidazoles

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Publication number Publication date
JPH0662581B2 (ja) 1994-08-17
DE3565403D1 (en) 1988-11-10
CA1256112A (en) 1989-06-20
EP0165780A1 (en) 1985-12-27
US4659730A (en) 1987-04-21
EP0165780B1 (en) 1988-10-05
ATE37714T1 (de) 1988-10-15

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