JPS58110571A

JPS58110571A - Ｎ−〔ω−（１−イミダゾリル）アルキル〕−４−（ｐ−メンタン−８−イルオキシ）アニリン

Info

Publication number: JPS58110571A
Application number: JP56215462A
Authority: JP
Inventors: Atsushi Matsumoto; 淳松本; Atsuo Kojima; 小嶋　淳男; Isao Ohata; 大畑　勲雄; Noboru Sato; 登佐藤
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1981-12-25
Filing date: 1981-12-25
Publication date: 1983-07-01

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、下記一般式　示されるＮ−（ω−（１−イミ
ダゾリル）アルキル）−４−（１）−メンタン−８−イ
ルオキシ）アニリンに関する。

式中、ｎは１乃至１１の整数を意味する。また。

上記式中、２置換シクロヘキサン環には、シスおよびト
ランスの立体異性体が存在するが１本発明の目的化合物
は、これらの異性体およびその混合物を包含する。さら
に１本発明の目的化合物は、酸付加塩を形成することが
出来るものであり、薬理的に許容されうる酸付加塩をも
包含する。好適な塩としては、塩酸、臭化水素酸。

リン酸等の無機酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸。

乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、安息香酸、ベン
ゼンスルホン酸等の有機酸との酸付加塩、およびヨウ化
メチル等のハロゲン化アルキルとの第４アンモニウム塩
等が挙げられる。

本発明の目的化き物は、脂質低下作用、特にすぐれたコ
レステロールおよびトリグリセライド低下作用を有する
と共に血小板凝集阻止作用をも有しており、動脈硬化症
、脳梗塞、一過性虚血発作、狭心症、末梢性血栓および
閉塞の予防、治療に有効である。本発明の目的化合物は
。

動物実験によれば、すぐれたコレステね−ル並びＶζト
リグリセライド低下作用および血液中の高比重リポ蛋白
（）（ＤＬ）の選択的増加作用が認められている。ＨＤ
Ｌは動脈硬化症時にはその量が正常時より減少している
こと、また、動脈壁中へのコレステロールの過剰蓄積を
阻止することや動脈壁からのコレステロールの流出を促
進することが知られている物質である。また。

本発明の目的化島物は、アジキドン酸によりて惹起され
る血小板凝集を阻止する作用を有して（・る。この作用
は、脂質低下作用と相俟って。

動脈硬化症等、上記諸疾患の予防、治療に有効である。

本発明の薬理効果は、つぎの様にして確認されたもので
ある。

脂質低下作用：生後３週間目のスプラグトウリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−３
）Ｂｗｌｅｙ）の雄性ラットにコレステロール１．５％
と胆汁酸０．５％含有食餌を７日間与え、最後の４日間
、メチルセルローズ０．５％水溶液に懸濁させた本発明
化合物を１日１回経ロゾンデによって投与し、−夜絶食
後、エーテル麻酔下採血し、血清の総コレステロールお
よびＨＤＬの量を測定した。コレステロールの測定は“
５ｃｈｅｔｔｌｅｒ、　Ｇ　＆　Ｎｕｓｓｅｌ　；　Ａ
ｒｂｅｉｔｓｍｅｄ、　Ｓｏｚｉａ−１ｍｅｄ、ＰｒＷ
ｖｅｎｔｉｖｍｅｄ、　１０．２５（１９７５）”に記
載されて（・る方法で、また）ＩＤＬの測定は“Ｔ、Ｔ
。

Ｉｓｈｉｋａｗａ　ｅｔａｌ　；　Ｌｉｐｉｄｓ、　１
１．６２８　（１９７６）”に記載されている方法で行
った。この実験により本発明化合物はラットにおいて１
０〜２５■／ｋｇ（１日量）で著しく効果があることが
判明した。

血小板凝集阻止作用使用する多血小板血Ｗ（ｐＲｐ）および乏血小板血漿（
ｐｐｐ）は９日本白色家兎の静脈血より調製した。血小
板凝集能の測定は“Ｂｏｒｎ。

Ｇ、Ｖ、Ｒ；Ｎａｔｕｒｅ、、　１９４．９２７　（１
９６２）″に記載された方法で行い、ア→キト／ｗＩ（
最終濃度０．３ｍＭ　）によって惹起される血小板凝集
能に対する化合物の血小板凝集阻止作用をアブリボメー
ター（プライストン社製）で測定した。この結果１本発
明の目的化合物は、　ＩＣ，。１０〜１００μＭの濃度
で阻止作用を示した。

本発明化合物は、一般に使用されている製剤用添加剤を
用いて散剤、顆粒剤１錠剤、カプセル剤、注射剤等の製
剤にすることができる。投与方法は経口で行うのが好ま
しく、投与量は患者の症状１年令等によって異なるが。

経日投与の場合１通常成人１日１〜１１００１Ｔ１／ｋ
ｇ好ましくは・５〜２５■／ｋｇ程度である。

本発明の目的化合物は、つぎの方法によって製造するこ
とができる。

第一方法この方法は、ω−（１−イミダゾリル）一４’−（ｐ−
メ／タン−８−イルオキシ）アルキキルアニリド（ＩＩ
）をアルカリ金属ハｐゲン化物、好ましくはＬｉＡｌＨ
４の如き還元剤を用いて還元することにより行なわれる
。すなわち。

ＬｉＡＩＨｌを水を含まないテトラヒドロフラン。

エーテルなどにとかし、これに化合物（Ｉｆ）を上記溶
媒にと′かした溶液を室温でかきまぜながら徐々に添加
反応させる。反応終了後に過剰のＬｉＡＩＨｌを分解し
、常法により目的化合物（１）を単離する。

なお９本方法で原料として使用される化合物（Ｉｆ）は
新規化合物であり、特願昭５６−１ｙ３３ｙム号（昭和
５６年１１月１６日出願）Ｋ記載された方法により製造
することができる。

第２方法Ｘ（ＣＨ，）ｎＸ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　（璽）ＣＨ。

（式中、Ｘはハロゲン原子を意味する。）本発明の目的
化合物は、ω、Ｊ−ジハロゲノアルキル（Ｉ）と４−（
ｐ−メンタン−８−イルオキシ）アニリン（ＴＶ）とを
反応させてω−ハロゲノアルキル−４−（ｐ−メ／タン
−８−イルオキシ）アニリン（Ｖ）を作り（第１工程）
、ついでこの化合物（Ｖ）　ｙｃイミダゾール（Ｖｌ）
を反応させること（第２工程）によっても製造すること
ができる。

第１工程は、Ｎ−アルキル化であり、これは常法により
化合物（１）と（ＩＶ）とをメチルエチルケトン、エタ
ノール等の溶媒中でアルカリ（たとえば炭酸カリウム）
の存在下で反応させることにより行なわれる。

第２工程の反応は、化合物（ｖ）とイミダゾールとを不
活性溶媒中塩基の存在下で加温することにより行なう。

使用される塩基としては、水素化ナトリウムの如きアル
カリ金属水素化物。

ナトリウムメトキサイドの如きアルコラードなどである
。また、不活性溶媒としては、ベンゼンｌ　トルエ／、
キシレン、ジメチルホルムアミド、アルコールなどが挙
げられる。

以下、実施例を挙げて２本発明の目的化合物およびその
製造方法を説明する。

実施例　１゜水素化アルミニウムリチウム０．２　ｇを無水テトラヒ
ドロフラフ　２　ｍｌ中に懸濁させ、室温でかきまぜな
からα−（１−イミダゾリル）　−４’−（シス−ｐ−
メンタン−８−イルオキシ）アセトアニリドｏ、ｓ　ｇ
を無水テトラヒドロフラン２０　ｍＬに溶かした溶液を
徐々に滴下する。約１時間室温で、ついで３日間加熱還
流下にかきまぜた後、水浴で冷却し、水０．２　ｔｎｌ
を加える。次［１５％水酸化ナトリウム水溶液０．２　
ｍｌＴ水０．６　ｍｌを）１次加え室温で約３０分間か
きまぜる。

ｆ過動剤を用いて不溶物を１去し、Ｐ液を−たん濃縮し
た後、クロロホルム３（１＋＋ｔで抽出する。

分取したクロロホルム溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去すると
固体が残るので、このものをシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルム−メタノール混液（９
５：　５容量比）を用いて目的物を溶離させる。溶離液
より溶媒を留去し残留物を酢酸エチルから再結晶すると
Ｎ−［２−（１−イミダゾリル）エチル］−４−（シδ
−ｐ−メンタンー８−イルオキシ）アニリンの白色結晶
０．４１ｇが得られた。融点　９６〜９７゜元素分析値
（Ｃ２１Ｈ３１Ｎｓ　Ｏとして）Ｃ（伺　　Ｈ（四　　
Ｎ（％Ｉ理論値　　７３゜８６　　９．１５　　１２．３０実験
値　　７３．８１　　９．３０　　１２．４３実施例２
゜実施例１において　α−（１−イミダゾリル）−４’−
（シス−ｐ−メンタン−８−イルオキシ）アセトアニリ
ドのかわりに４−（１−イミダゾリル）−４’−（シス
−ｐ−メンタン−８−イルオキシ）プチラニリドを用い
実施例１と同様に反応。

処理をしてＮ　−（４−（１−イミダゾリル）ブチル）
−４−（シス−ｐ−メンタン−８−イルオキシ）アニリ
ンの結晶が得られた。融点８５〜８６Ｃ元素分析値（Ｃ
２３Ｈ３５Ｎ３０として）Ｃ（伺　　Ｈ（四　　Ｎ（伺理論値　　７４．７５　　９．５５　　１１．３７実験
値　　？４．７０　　９．４７　　１１．４３実施例　
３゜実施例１においてα−（１−イミダゾリル）−４’−（
シス−ｐ−メンタン−８−イルオキシ）アセトアニリド
のかわりに１ｌ−（１−イミダゾリル）−４’−（シス
−ｐ−メンタン−８−イルオキシ）ウンデカナニリドを
用い実施例１と同様に反応。

処理をしてＮ−［１ｌ−（１−イミダゾリル）ウンデカ
ン：）−４−（シス−ｐ−メンタン−８−イルオキシ）
アニリンの結晶が得られた。

融点　４７〜４８℃ 元素分析値（０３０Ｈ４ＧＮ３０として）Ｃ（愕　　　
Ｈ（（ト）　　Ｎ（四理論値　　７７．０４　　１０．５６　　８．９８実験
値　　７６．９０　　１０．７１　　８．９２特許出願
人　山之内製薬株式会社代理人　佐々木晃− 手続補正書（自発）ｌ、事件の表示　　昭和５６年特許願第２１５４６２号
２　発明の名称Ｎ−［ω−（ｌ−イミダゾリル）フルキル］−４−（ｐ
−メンタン−８−イルオキシ）７ニリン３、　　Ｍ正を
する者事件との関係　　　特許出願人住所　　東京都中央区日本橋本町２丁目５番地１名称　
　（６６７）山之内製薬株式会社代表者森岡茂夫４、代理人住所　　東京都板橋区小豆沢１丁目１番８号５、補正の
対象明細書の「発明の詳細な説明」の欄６、補正の内容（１１明細書第１２項第４行目に続けて行を改めて。

以下の実施例４および５を挿入する。

１実施例　４水素化アルミニウムリチウム０．３ｇを無水テトラヒド
ロフラン５ｌＩＩｔ中に懸濁させ、室温でかきまぜなか
ら　５−（ｌ−イミダゾリル）　−４’−（シス−ｐ−
メンタン−８−イルオキシ）ペンタニリド１．０ｇを無
水テトラヒドロフラン２゜ｒｒｌｔに溶かした溶液を徐
々に滴下する。約１時間室温で。

ついで３日間加熱還流下にかぎまぜた後、水浴で冷却し
。

水（１，３ｍｌを加える。次に１５％水酸化ナトリウム
水溶液０．３ｍｔ、、水０．９　ｍｔを順次加え室温で
約３０分間かきまぜる。

ｒ過助剤を用いて不溶物を１去し、ｒ液を減圧下に情夫
し油状物を得る。

このものをシリカゲルカラムクルマドグラフィーに付し
、りａｐホルム−メタノール混液（９８：２溶量比）を
用いて目的物を溶離させる。溶離液より溶媒を情夫し残
溜物を酢酸エチルから再結晶するとＮ−（５−（ｌ−イ
ミダゾリル）ペンチル）−４−（シス−ｐ−メンタン−
８−イルオキシ）７ニリンの結晶が得られた。

融点　９３〜９４℃ 元素分析値（ｃｔ＜）ｌａｙ！’Ｊｓ　Ｏとして）Ｃ鉤
　　　Ｈ（至）　　　Ｎ■ 理論値　　？５．１５　　９．７２　　１０．９５実験
値　　７５，２２　　９．５２　　１０．９４実施例　
５実施例４において　５−（ｌ−イミダゾリル）−４’−
（シス−ｐ−メンタン−８−イルオキシ）ペンタニリド
のかわ！ＪＫ６−（１−イミダゾリル）−４’−（シス
−ｐ−メンタン−８−イルオキシ）へキサニリドを用い
実施例４と同様に反応、処理をしてＮ−（６−（ｌ−イ
ミダゾリル）ヘキフン）−４−（シス−ｐ−メンタン−
８−イルオキシ）７ニリンの結晶が得られた。

融点　８９〜９０℃ 元素分析値（Ｃ１ＢＨ１ＯＮａ　Ｏとして）Ｃ■　　　
　Ｈ（至）　　　　Ｎ（至）理論値　　７５，５２　　
９．８９　　１０．５７７２５

Claims

【特許請求の範囲】

（１）　　下記一般式で示されるＮ−［ω−（１−イミ
ダゾリル）アルキル）−４−（ｐ−メンタノー８−イル
オキシ）アニソ／（式中、ｎは１乃至１１の整数を意味する。）