JPH10511641A

JPH10511641A - ジアリールエチレンメタロセン誘導体、その製法及びその誘導体を含有する医薬組成物

Info

Publication number: JPH10511641A
Application number: JP8512980A
Authority: JP
Inventors: ジェラールジャウアン; ジャン−ピエールレノ; シダントップ
Original assignee: モデリザシオンエミーズオポワンドゥモルキュールメディシナル −“４エム”
Priority date: 1994-10-12
Filing date: 1995-10-11
Publication date: 1998-11-10
Also published as: DE69515341T2; DE69515341D1; MX9702671A; FR2725720B1; FR2725720A1; CA2202169A1; WO1996011935A1; EP0804445A1; KR100383847B1; AU3658295A; AU685006B2; EP0804445B1; BR9509314A; ES2145926T3

Abstract

(57)【要約】一般式（Ｉ）

Description

【発明の詳細な説明】ジアリールエチレンメタロセン誘導体、その製法及びその誘導体を含有する医薬組成物この発明は、ジアリールエチレンメタロセン誘導体、その製法及びその誘導体を含有する医薬組成物に関する。トリアリールエチレン誘導体のある群は、タモキシフェン又はナホキシジンのようなものが代表的なもので、経口避妊薬(Rayら、J．Med．Chem.，1994，37，6 96)としての用途、排卵誘発剤としての用途及び特に抗腫瘍剤としての用途（Jor danとmurphy，Edocr．Rev.，1990，11，578；Doreら、J．Med．Chem.，1992，35 ，573；Kym ら、J．Med．Chem.，1993，36，3910）の根拠となる弱いエステロゲン性と顕著な抗エステロゲン性を合せ有している。この弱いエステロゲン性と顕著な抗エステロゲン性との二重性は、これらの化合物の構造における２つの明白な官能成分の存在によることは疑いのないところである。一方において合成エステロゲンの構造を刺激するトランス−スチルベンタイプの存在、他方において、エステロゲン活性の開始を干渉し、抗エステロゲン活性に感応する例えば、（ω−tert−アミノアルコキシ）フェニルタイプの群で構成される付加的極性残基の存在による。ホルモンの会合部位領域で配位する酸性Ｚｎ⁺⁺が存在する仮説が最近この挙動を説明する進歩である（Jaoueuら、Acc．Chem．Res.，1993，2 6，361）。包含される分子過程の性質はともかく、タモキシフェンは、エストラジオールレセプタの分析に陽に応答する胸部の癌の制御にアジュバント治療として広く用いられている。この分子は、患者の生存にプラス効果を有し、その上十分に許容性である。しかし、タモキシフェンの作用は、殺腫瘍性というより静腫瘍性であるため、この症状への使用は、一般に長期投与となり、その間患者は治療に耐性となる（ WolfとJordan，Breast Cancer Res．Treat.，1993，27，27）。極端な場合には、タモキシフェンの刺激によって胸部及び子宮内膜のある癌に発育する。この理由から、抗腫瘍性を有し、かつ、従来技術のトリアリールエチレン抗エストロゲン、特にタモキシフェンを胸部のエステロゲン依存癌の治療のような抗腫瘍適用において代わりうる新しい分子を開発する問題が課せられている。この問題は、従来技術のトリアリールエチレン抗エステロゲン、特にタモキシフェンの代替品として、より強い抗腫瘍性を有するため有利に作用しうる新しい群の化合物と、これらの新規化合物の製法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物を提供するこの発明によって解決される。従って、この発明の対象は、一般式（Ｉ）の化合物〔式中、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＺ基は、−ＣＲ₃＝ＣＲ₄Ｒ₅基に対しメタ又はパラ位にあり、ｎは２〜１０の整数を示し、Ｚは−ＮＲ₁Ｒ₂基（式中、Ｒ₁とＲ₂は任意に１以上のハロゲン原子で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を示し）、窒素原子含有ヘテロ環基、あるいは−ＯＲ₁、 −ＳＲ₁、−ＳＯＲ₁又は−ＳＯ₂Ｒ₁基（Ｒ₁は上記と同義）から選択された塩基性又は極性配位子を示し）；Ｒ₃は任意に１以上の水素原子、ハロゲン原子あるいはヒドロキシ基又はＣ₁〜Ｃ₃のアルキルもしくはアルコキシ基で置換されたフェニル基であり、Ｒ₅がメタロセン基であり、一方Ｒ₄は水素原子、ハロゲン原子、ＮＯ₂基、クロロエチル基、ＣＮ基又はＣ₁〜Ｃ₃アルキル基で、その末端炭素は、任意にＲ₃のフェニル基の２位の炭素と結合できるものであるか、又はＲ₃はメタロセン基であり、Ｒ₅が任意に１以上の水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルもしくはアルコキシ基で置換されたフェニル基であり、一方Ｒ₄は水素原子、ハロゲン原子、ＮＯ₂基、クロロエチル基、ＣＮ基又はＣ₁〜Ｃ₃アルキル基である、のいずれかである〕の全ての立体異性体と塩類である。この発明者らは、同じ骨格に、抗エステロゲン成分とメタロセン実体が付着していることが、従来技術の抗エステロゲンのものより優れている顕著な静腫瘍性及び殺腫瘍性を有し、このため、特に胸部のエステロゲン依存癌の治療に抗腫瘍剤として使用され得る化合物となることを意外にも事実として見出した。以上及び以下において、表現“Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル”とは、６以下の炭素原子を有する線状又は分枝状アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はイソブチル基を意味する。表現“Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル”とは、同様に、３以下の炭素原子を有する線状又は分枝状アルキル基を示す。この出願は、“Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ”とは、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシ基のような３以下の炭素原子を有するアルコキシ基を示すことを意味する。表現“窒素原子含有ヘテロ環基”とは、たとえばＮ−ピペリジノ、Ｎ−モルホリノ又はＮ−ピロリジノ基のような環中に６以下の原子からなる窒素系ヘテロ環を意味する。表現“ハロゲン”は塩素、弗素、臭素又はヨウ素を意味する。この発明の好ましい具体例において、メタロセン基は、一般式（II）（式中、Ｍは化学元素周期律表のVIII群の金属原子を示し、その原子は、任意に酸化型であることができる）に対応する。この発明の他の具体例において、メタロセン基は、一般式（III）：（式中、Ｍはタンタル、バナジウム、ニオブ、ハフニウム又はモリブデンから選択された金属原子であり、Ｘはクロロ、ブロモ又はヨードから選択されたハロゲン原子である）に対応する。この発明の対象は、より詳細には上記した化合物であり、それらは式（Ｉ−ａ）：（式中、−Ｏ（ＣＨ₂）₂Ｚ基は、−ＣＲ₃＝ＣＲ₄Ｒ₅に対してパラ位にあり、Ｚは−ＮＲ₁Ｒ₂基（式中、Ｒ₁及びＲ₂は、同一又は異なって、メチル基又はエチル基であり）であり、又はＺはＮ−ピロリジノ基であり、Ｒ₃は任意にヒドロキシ基又はメトキシ基で置換されたフェニル基、Ｒ₄は水素原子、ハロゲン原子、ＮＯ₂基、クロロエチル基あるいはＣＮ基又はエチル基であり、Ｍは鉄、ルテニウム又はオスミウムから選択された金属原子であり、任意にその酸化型である）に対応する。これらの化合物は異性体を形成することができ、そのため、以下のように、トランス異性体は、以下の立体配置を示す式（Ｉ−ａ）の化合物：（式中、Ｒ₃及びメタロセン基は、オレフィン結合の両側において各々に対してトランス位である。）を示し、一方、シス異性体は、以下の立体配置を示すメタロセン化合物：（式中、Ｒ₃及びメタロセン基は、オレフィン結合の両側において各々に対してシス位である）を示す。式（Ｉ−ａ）の化合物のうち、特に好ましい例は、Ｒ₁及びＲ₂がメチル基であり、Ｒ₃がヒドロキシ基がパラ位に置換されたフェニル基であり、Ｒ₄がエチル基である式（Ｉ−a1）に対応するものである。式（Ｉ−a1）は、以下のトランス配置を示す：好ましくは、Ｍが鉄原子で、対応するメタロセン化合物が１−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェロセニル−１−ブテンである。特に好ましくは、メタロセン化合物が１−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェロセニル−１−ブテンのトランス異性体である。式（Ｉ−ａ）の化合物のうち、好ましい例は、また、Ｒ₁及びＲ₂がメチル基であり、Ｒ₃がフェニル基であり、Ｒ₄がエチル基である式（Ｉ−a2）に対応する化合物である。式（Ｉ−a2）は、以下のトランス配置を示す：好ましくは、Ｍが鉄原子で、対応するメタロセン化合物が１−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕−１−（フェニル−２−フェロセニル−１− ブテンである。この発明の対象は、より詳細には、この式（Ｉ）において： −Ｏ（ＣＨ₂）_nＺ基は、−ＣＲ₃＝ＣＲ₄Ｒ₅基に対してパラ位にあり、ｎは２であり、ＺはＮ−ピロリジノ基であり、Ｒ₃は任意にヒドロキシ基又はＣ₁〜Ｃ₃アルコキシ基でパラ位に置換されたフェニル基であり、一方、Ｒ₄はＣ₂アルキル基であり、その末端炭素は、Ｒ₃のフェニル基の２位の炭素と結合するものであり、Ｍは鉄、ルテニウム又はオスミウムから選択された金属原子であり、任意にその酸化型である、一般式（Ｉ）に対応する化合物である。これら化合物は、式（Ｉ−ｂ）（式中、Ｒ₆は水素原子又はＣ₁〜Ｃ₃アルキル基である）に対応する。この発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、ａ）一般式（IV）：（式中、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＺ基は−ＣＲ₃＝ＣＲ₄Ｒ₅に対してメタ又はパラ位にあり、ｎは２〜１０の整数であり、Ｚは、−ＮＲ₁Ｒ₂基（式中、Ｒ₁及びＲ₂は、同一又は異なって、任意に１以上のハロゲン原子によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル基である）、窒素原子含有ヘテロ環基、あるいは−ＯＲ₁、−ＳＲ₁、−ＳＯＲ₁又は−ＳＯ₂Ｒ₁基（Ｒ₁は上記と同義）から選択された塩基性又は極性配位子であり、Ｒ₃は任意に１以上の水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルあるいはアルコキシ基で置換されたフェニル基であり、Ｒ₅は臭素原子であり、一方、Ｒ₄は水素原子、ハロゲン原子、ＮＯ₂基、クロロエチル基、ＣＮ基又はＣ₁〜Ｃ₃アルキル基であり、その末端炭素は、任意にＲ₃のフェニル基の２位の炭素と結合できるものであるか、又はＲ₃は臭素原子であり、Ｒ₅は任意に１以上の水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルあるいはアルコキシ基であり、一方、Ｒ₄は水素原子、ハロゲン原子、ＮＯ₂基、クロロエチル基、ＣＮ基あるいはＣ₁〜Ｃ₃アルキル基であり、のいずれかである）の化合物を、シクロペンタジエニル金属塩と反応させ、シクロペンタジエン基によって臭素原子を置換し、ｂ）工程ａ）で得られた化合物を、強塩基と反応させてシクロペンタジエニルアニオンを形成し、ｃ）工程ｂ）で得られた化合物を、式：Ｃｐ−Ｍ−（ＣＯ）₂−Ｘ（式中、Ｃｐはシクロペンタジエン基、Ｍは化学元素周期律表のVIII群の金属原子、Ｘは塩素、臭素又はヨウ素から選択されたハロゲン原子を示す）の有機金属化合物と反応させるか、あるいは式：Ｃｐ−Ｍ−Ｘ_m （式中、Ｃｐ及びＸは上記と同義、Ｍはチタニウム、バナジウム、ニオブ、ハフニウム又はモリブデンから選択された金属原子、ｍは３又は４の整数）の有機金属化合物と反応させることにより製造することができる。一般式（IV）の化合物は、トリアリールエチレン抗エストロゲンの合成の先行技術（Cur．Med．Chem.，1994，1，61-104）で提供される方法に従って製造することができる。この方法の工程ａ）の方法に適当なシクロペンタジエニル金属塩は、ナトリウムシクロペンタジエニリドを示す。工程ｂ）の方法に有用な強塩基は、例えばＮａＨ又はＮａＮＨ₂であり得る。式（Ｉ−a1）の化合物は、上記製法に従って製造することができるが、この発明の他の対象は、ａ）式（Ｖ）（式中、Ｍは鉄、ルテニウム又はオスミウムから選択された金属原子である）のメタロセンエステルを、有機リチウム化合物ＣＨ₃−Ｏ−Ｃ₆Ｈ₄−Ｌｉ又は式：ＣＨ₃−Ｏ−Ｃ₆Ｈ₄−ＭｇＸ（式中、Ｘは塩素、臭素又はヨウ素）の有機マグネシウム化合物とさらに反応させて、中間体アルコールを形成させ、続いてそのアルコールを脱水反応に付し、ｂ）工程ａ）で得られた化合物を脱メチル化反応に付し、ｃ）工程ｂ）で得られた化合物を、ナトリウムエトキシドと２−ジメチルアミノエトキシクロライド塩酸塩とアルキル化反応に付すことにより製造することができる。式（Ｉ−a1）の化合物の２つのシス及びトランス異性体の混合物は、このように得られる。中間体アルコールの脱水は、塩酸のような強酸を作用させることにより行うのが有利である。脱メチル化反応は、例えばジクロロメタンのような適当な溶媒の存在下、三臭化ボロンの反応によって行うのが有利である。この発明の製法の好ましい具体例によれば、この方法は、対応するメタロセニル酢酸のエステル化によって、式（Ｖ）のメタロセンエステルをまず製造し、続いてこのエステルのメタロセニル環に対してα位における炭素のアルキル化反応からなる。メタロセニル酢酸は、カリウムtert−ブトキシド（ｔ−ＢｕＯＫ）のような強塩基を用いることにより、エステル化することができる。適当なアルキル化剤は、ヨードエチルで代表される。このアルキル化は、例えは、ｔ−ＢｕＯＫ又はナトリウムあるいはカリウムヘキサメチルジシラザニドのような強塩基及び、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような適当な溶媒の存在下に行うのが有利である。メタロセニル酢酸は、文献（Lednicerら、J．Org．Chem.，1958，23，653）に記載された方法によって製造することができ、メタロセニルメチルトリメチルアンモニウムアイオダイドとカリウムシアニドとの反応により、対応するメタロセニルアセトニトリルを得、次いで後者の加水分解からなる。この方法による式（Ｉ−a1）のメタロセン誘導体の製造に関するかぎり、つねにこの誘導体の２つのシス及びトランス異性体の生成をもたらし、一般に、２つの異性体の１つ、つまりトランス異性体のみ顕著な抗エストロゲン性を示すので、上記工程ｃ）の結果得られた２つの異性体の分離を行うことが有利である。この発明によれば、式（Ｉ−a1）の化合物の特別の製法は、さらに、これら化合物のシス及びトランス異性体の分離工程からなる。この分離は、分別晶出によって行うのが有利である。しかし、例えば、適当な溶離剤を使用する薄層クロトマグラフィーのような従来の他の技術を使用することによっても可能である。式（Ｉ−2a）の化合物は、一般式（Ｉ）の化合物の製造方法によっても得ることができるが、この発明の他の対象は、ａ）式（VI）のメタロセン酸クロライド（式中、Ｍは鉄、ルテニウム又はオスミウムから選択された金属原子）をジフェニル亜鉛と反応させ、塩素原子をフェニル基に置換させ、ｂ）工程ａ）で得られた化合物を、さらに有機リチウム化合物（ＣＨ₃）₂−Ｎ −（ＣＨ₂）₂−Ｏ−Ｃ₆Ｈ₄−Ｌｉ又は有機マグネシウム化合物式：（ＣＨ₃）₂−Ｎ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−Ｃ₆Ｈ₄−ＭｇＸ（式中、Ｘは塩素、臭素又はヨウ素から選択されたハロゲン原子）と反応させ、中間体アルコールを形成させ、続いてそのアルコールの脱水反応に付すことからなる式（Ｉ−a2）のこれら化合物の製法である。式（Ｉ−a2）の化合物の２つのシス及びトランス異性体の混合物はこのように得られる。メタロセニン酸クロライドは、三塩化リンあるいは五塩化リン、又はチオニルクロリド、又はホスゲンと対応する２−メタロセニルブタン酸との反応によって得ることができる。中間体アルコールの脱水は、塩酸のような強酸を作用させることによって行うことができる。この方法による式（Ｉ−a2）の化合物の製造は、つねにその化合物の２つのシス及びトランス異性体の生成をもたらし、よって、さらにこれらシス及びトランス異性体の分離工程からなり、分離は、例えば、分別晶出によって行うことができる。この発明の他の対象は、式（Ｉ−ｂ）の化合物の製法であり、ａ）式（VII）のテトラロン：（式中、Ｒ₆は水素原子又はＣ₁〜Ｃ₃アルキル基である）と有機リチウム化合物又は有機マグネシウム化合物（式中、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素から選択されたハロゲン原子を示す）とを反応させ、中間体アルコールを形成させ、続いてそのアルコールを脱水反応に付し、ｂ）工程ａ）で得られた化合物を、臭素化反応に付して式（VIII）：の化合物を得、ｃ）このように得られた式（VIII）の化合物を、有機金属化合物Ｃｐ−Ｍ−（Ｃ₅ Ｈ₄）−Ｙ（式中、Ｃｐはシクロペンタジエン基、Ｍは鉄、ルテニウム又はオスミウムから選択された金属原子、Ｙはリチウム原子、銅原子又はＳｎＢｕ₃基又はＨｇＣｌ基である）とのカップリング反応に付すことからなる。式（VIII）の化合物への臭素化反応は、例えばピリジンのような適当な溶媒の存在下、臭化水素酸とで行うことができる。一般式（Ｉ）の生成物及び薬理学的観点から許容される酸とのそれら付加塩は、医薬として、経口又は非経口投与を可能とする単独又は医薬組成物の形態でヒトに投与することができ、活性成分として、式（Ｉ）の少なくとも１つの生成物又はその化合物の酸付加塩の有効量、さらに、製剤に通常使用され、許容される賦形剤及び添加剤を含有する。一般式（Ｉ）の生成物及びその塩は、それらの静腫瘍性又は殺腫瘍性のため、抗腫瘍の目的で医薬製剤として、特にエストロゲン依存性の胸部癌の治療において適用することができることを見い出した。以下の配列に加えて、この発明は、また、実施例によって得られる以下の記載及び添付の図面を参照することから想定されるであろう他の配列を包含する。図１Ａ、１Ｂ及び２は、この発明によるメタロセン誘導体の２つの誘導体とタモキシフェンでそれぞれ行われた細胞毒性試験の結果を示す。しかし、これら実施例は、この発明の説明のために与えられ、それらに限定されるものではないことは明確に理解すべきである。実施例１：１−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕−１−（４− ヒドロキシフェニル）−２−フェロセニル−１−ブテンのトランス及びシス異性体の製造１．１：フェロセニルアセトニトリルの製造フェロセニルメチルトリメチルアンモニウムアイオダイド(Strem)８．００ｇ（２０．８mmol）とＫＣＮ８ｇ（１２３mmol）を８０ｍｌの水に溶解する。混合物を、還流冷却器を備えた丸底フラスコに入れる。混合物を２時間加熱還流し、次いで室温まで冷却する。生成物を４０ｍｌエチルエーテルで３回抽出する。有機相をまず水３０ｍｌで２回洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムにて乾燥する。濾過及び蒸発後、フェロセニルアセトニトリル４．１ｇを採取する。化学式：Ｃ₁₂Ｈ₁₁ＮＦｅ質量分析（Mass）：２２５収率：８７．７％１．２：フェロセニル酢酸の製造フェロセニルアセトニトリル４．１０ｇ（１８．２mmol）を８０ｍｌのエタノールに溶解する。ＫＯＨ（１８０mmol）１０．０８ｇを８０ｍｌの水に溶解する。水酸化カリウム溶液を第１の溶液に注ぎ、混合物を４時間還流する。反応混合物を、エタノールのほとんどを除去するために濃縮する。生成物を３０ｍｌのエーテルで３回抽出する。水相を塩酸でｐＨ１にまで酸性化し、再度５０ｍｌのエチルエーテルで４回抽出する。有機相を混合し、硫酸マグネシウムにて乾燥、濾過し、次いで蒸発させる。フェロセニル酢酸４．２０ｇを黄色固体の形態で得る。化学式：Ｃ₁₂Ｈ₁₂Ｏ₂Ｆｅ質量分析：２４４収率：９４．５％¹ H NMR(200 MHz，CDCl₃)：δ4.23(m，2H，置換Cp)，4.15(s，7H，Cp 及び置換Cp )，3.42(s，2H，CH₂) １．３：エチルフェロセニルアセテートの製造フェロセニル酢酸２．００ｇ（８．２mmol）を５０ｍｌのエタノールに溶解する。０．５ｍｌの濃硫酸を添加する。混合物を１時間還流に付す。冷却後、反応混合物を１００ｍｌの氷冷水にそそぐ。生成物を４０ｍｌのエーテルで３回抽出する。エーテル相をまず水（４０ｍｌ、２回）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過し、蒸発させる。エチルフェロセニルアセテート２．２２ｇを得る。反応物の収率は１００％である。化学式：Ｃ₁₄Ｈ₁₆Ｏ₂Ｆｅ質量分析：２７２¹ H NMR(200 MHz，CDCl₃)：δ4.23(m，2H，置換Cp)，4.18(m，2H，O-CH₂)，4.14( s，5H，Cp)，4.13(m，2H，置換Cp)，3.34(s，2H，Cp-CH₂)，1.31(t，3H，J=7.12 Hz，Me) １．４：エチル２−エチル−２−フェロセニルアセテートの製造エチルフェロセニルアセテート２．２２ｇ（８．２mmol）をアルゴン雰囲気下、無水ＤＭＳＯ２５ｍｌに溶解する。ｔ−ＢｕＯＫ１．０１ｇ（９mmol）を添加する。５分間攪拌後、ヨードエタンを迅速に添加する。攪拌を２分間続け、次いで反応混合物を１００ｍｌの氷冷水にそそぐ。生成物を５０ｍｌのエーテルで３回抽出する。エーテル相を５０ｍｌの水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過し、次いで蒸発させた。得られた粗生成物を、溶離剤として１／９のエーテル／ペンタン混合物を用いて、膜厚１ｍｍの６０ＧＦ₂₅₄（メルク７７３０）シリカゲルプレートで、クロマトフラフィーに付す。エチル２−エチル−２−フェロセニルアセテート１．１６ｇを４７％の収率で得る（Ｒｆ＝０．６）。化学式：Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｏ₂Ｆｅ質量分析：３００¹ H NMR(200 MHz，CDCl₃)：δ4.23(m，2H，置換Cp)，4.16(m，2H，O-CH₂)，4.13( s，5H，Cp)，4.12(m，2H，置換Cp)，3.19(m，1H，Fc-CH-)，1.77(m，2H，Fc-CH-CH ₃ )，1.35(T，3H，J=7.14 Hz，O-CH₂-CH ₃)，0.92(t，3H，J=7.38 Hz，CH-CH₂-C H ₃ ) １．５：１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−２−フェロセニル−１−ブテンの製造４−ヨードアニソール１．２０ｇ（５．５mmol）を、アルゴン雰囲気下無水エーテル２０ｍｌに溶解する。溶液を０℃に冷却し、次いで１．６Ｍｎ−ブチルリチウム溶液２．９ｍｌ（４．６mmol）を滴下する。完全に添加した後、混合物を１５分間０℃に保持する。１０ｍｌの無水ーテルに溶解されたエチル２−エチル−２−フェロセニルアセテートの溶液（０．６９ｇ、２．３mmol）を滴下漏斗に配置する。後者の溶液を、０℃に維持された温度で、第１の溶液に滴加する。攪拌を、０℃で３０分間、及び室温で２時間保持する。次いで１Ｎ塩酸溶液を、ｐＨ１まで添加し、反応混合物を４時間加熱する。冷却後、生成物をエーテルで抽出する。エーテル相を、まず水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過し、次いで蒸発させる。得られた粗生成物を、溶離剤として１／９のエーテル／ペンタン混合物を用いて、６０ＧＦ₂₅₄シリカゲルプレートで、クロマトフラフィーに付す。所望の化合物０．６５ｇを６２．５％の収率で得る（Ｒｆ＝０．４５）。化学式：Ｃ₂₈Ｈ₂₈Ｏ₂Ｆｅ質量分析：４５２¹ H NMR(200 MHz，CDCl₃)：δ7.12と6.16(dd，4H，J=8.4Hz，C₆H₄)，6.98と6.87( dd，4H，J=8.4 Hz，C₆H₄)，4.14(s，5H，Cp)，4.10(m，2H，置換Cp)，3.95(m，2 H，置換Cp)，3.82と3.78(s，s，3H，3H，O-Me)，2.56(q，2H，J=7.4 Hz，-CH₂-C H ₃ )，1.02(t，3H，J=7.3 Hz，-CH₂-CH ₃) １．６：１，１−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェロセニル−１−ブテンの製造１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−２−フェロセニル−１−ブテン０．５５ｇ（１．２８mmol）を、アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン５ｍｌに溶解する。溶液を−７８℃に冷却し、次いで、ＢＢｒ₃０．３ｍｌ（２．８４mmol）を添加する。完全に添加した後、冷浴を除去し、３０分間攪拌する。反応混合物を、次いで氷冷水に注ぐ。１０分間攪拌した後、ＮａＣｌを飽和するまで添加し、生成物をジクロロメタン（４０ｍｌ、４回）で抽出する。有機相をまず水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過し、次いで蒸発させる。得られた粗生成物を、溶離剤として３／２のエーテル／ペンタン混合物を用いて、６０ＧＦ₂₅₄ シリカゲルプレートで、クロマトフラフィーに付す。所望の化合物０．４３ｇを得る（Ｒｆ＝０．４、収率＝７９％）。化学式：Ｃ₂₆Ｈ₂₄Ｏ₂Ｆｅ質量分析：４２４¹ H NMR(200 MHz，CDCl₃)：δ7.07と6.68(d，d，4H，J=8.6 Hz，C₆H₄)，6.92と6. 80(d，d，4H，J=8.5 Hz，C₆H₄)，4.88と4.42(s，s，H，H，20H)，4.11(s，5H，C p)，4.08(m，2H，置換Cp)，3.91(m，2H，置換Cp)，2.58(q，2H，J=7.5 Hz，-CH₂ -CH ₃)，1.02(t，3H，J=7.5 Hz，-CH₂-CH ₃) １．７：１−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェロセニル−１−ブテンのトランス及びシス異性体の製造まず、ナトリウムエトキシド溶液を、ナトリウム０．１２０ｇ（５．２mmol）をエタノール２０ｍｌに反応させて調製する。次いで、エタノール１０ｍｌに溶解した１，１−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェロセニル−１−ブテン０．４５ｇ（１．０６mmol）を、この溶液に添加する。８０℃で１時間攪拌した後、２−ジメチルアミノエトキシクロリド塩酸塩０．３０２ｇ（２．１mmol）を添加し、混合物を３時間加熱還流する。次いで溶液を室温まで冷却する。加水分解を１００ｍｌの水で行い、生成物をエーテル（５０ｍｌ、４回）で抽出する。まず、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで蒸発させる。得られた粗生成物を、溶離剤として１／９の（Ｃ₂Ｈ₅）₃Ｎ／クロロホルム混合物を用いて、６０ＧＦ₂₅₄シリカゲルプレートで、クロマトフラフィーに付す。まず、１−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェロセニル−１−ブテンのトランス異性体及びシス異性体の混合物０．２８ｇを得た（収率＝５３％）。次いで、より極性の、フラクションが、１，１−ビス〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕−２−フェロセニル−１−ブテン（０．０５０ｇ、収率＝９．５％）に対応する。１．８：１−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェロセニル−１−ブテンのトランス及びシス異性体の分離上記で得た２つの異性体の混合物をエーテル／ヘキサン（５／１）混合物に溶解し、得られた溶液を１晩冷蔵庫に放置した。シス異性体のエーテル中への溶解度はトランス異性体のそれよりも低いので、まず、シス異性体を、溶媒を徐々に蒸発させた後、結晶化させる。シス異性体の結晶を単離し、母液を１日間冷蔵庫の冷凍室（−１５℃）で再度冷却する。次いで、トランス異性体を微細針状晶の形態で結晶化させる。実施例２：１−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕−１−（４− ヒドロキシフェニル）−２−フェロセニル−１−ブテンのトランス及びシス異性体の特性２．１：化学式及び分子量化学式：Ｃ₃₀Ｈ₃₃Ｏ₂ＮＦｅ質量分析：４９５．５２．２：¹H NMR分光測定データ２つのトランス及びシス異性体の¹H NMRスペクトラを、ｄ₆−ＤＭＳＯ（ヤッセン）中でブルッカーＡＣ２００ＭＨｚスペクトロメータに記録した。この溶媒は二つの異性体の異性化をもたらさないからである。二つの異性体の¹H NMR値は以下のようである。トランス異性体 δ：9.34(s，1H，OH)，6.97と6.71(d，d，4H，J=8.7 Hz，C₆H₄-OH)，6.89と6. 80(d，d，4H，J=8.5 Hz，C₆H₄-CH₂)，4.11(s，5H，Cp)，4.07(m，2H,置換Cp)，3 .99(t，2H，J=6.0 Hz，O-CH₂)，3.80(m，2H，置換Cp)，2.60(t，2H，J=6.0 Hz， N-CH₂)，2.49(DMSO 信号によりマスク，2H，-CH₂-CH ₃)，2.20(s，6H，NMe₂)，0. 98(t，3H，J=7.3 Hz，-CH₂-CH ₃)シス異性体 δ：9.29(s，1H，OH)，7.08と6.89(d，d，4H，J=8.5 Hz，C₆H₄-OCH₂)，6.80と 6.63(d，d，4H，J=8.4 Hz，C₆H₄-OH)，4.11(s，5H，Cp)，4.08(m，2H，(t，2H， J=6.0 Hz，N-CH₂)，2.49(DMSO 信号によりマスク，2H，-CH₂-CH ₃)，2.23(s，6H ，NMe₂)，0.98(t，3H，J=7.3 Hz，-CH₂-CH ₃) ２．３：融点トランス及びシス異性体の融点をコフラーベンチを使用して測定した。それらは、それぞれトランス異性体で９３〜９４℃、シス異性体で１８１℃である。実施例３：１−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕−１−（４− ヒドロキシフェニル）−２−フェロセニル−１−ブテンのトランス及びシス異性体の細胞毒性活性１−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェロセニル−１−ブテンのトランス及びシス異性体の細胞毒性の評価は、乳癌（ＭＣＦ−７ＡＴＣＣＨＴＢ系）及びその変異体のひとつ（ＭＣＦ−７Ｐ系）からの胸膜滲出由来のヒト細胞系における試験に付すことからなる。これら細胞は、１０％ウシ胎児血清を添加したダルベッコＭＥＭ培地で、５％ＣＯ₂を含有する湿った雰囲気中（９０％相対湿度）中で、前培養した。対数増殖期において、これら細胞をトリプシン処理し、１ｍｌ容量を有するウェルで、１ウェルあたり２×１０⁵細胞の割合で、２４ウェルプレートにて二次培養した。３日間の培養の後、試験化合物を適当な用量で添加し、プレートを５日間培養した。この培養の結果、ＰＢＳ緩衝液１ｍｌ中に３−（４，５−ジメチルチアゾール −２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド（ＭＴＴ）５ｍｇを含有する溶液を、２０μｌ各ウェルに添加し、続いて、上述したのと同様の雰囲気条件下、３７℃で１時間、プレートを培養することからなるいわゆる「ＭＴＴ」試験を用いて、培養の細胞生存度を測定した。ＭＴＴは、生存細胞中で不溶性青色化合物(ホルマザン(form azan))に代謝される。この培養の結果、ウェルを、ＭＴＴを除去するためにＰＢＳを用いて洗浄し、残りのホルマザン結晶をＤＭＳＯ１ｍｌで採取する。各ウェルのホルマザン濃度を５５０ｎｍの波長で光度計によって読みとり、ＭＴＴ存在下、細胞非存在下で培養した培地に対応する対照と比較する。図１Ａ及び１Ｂは、上記に示した２つの細胞系における１−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェロセニル−１−ブテンのシス異性体（図１Ａ）及びトランス（図１Ｂ）異性体でそれぞれ行った細胞毒性試験の結果を示す。これら結果は、試験された化合物の用量の関数として生存細胞フラクションとして表される。比較するために、図２に、同様の条件下で、タモキシフェンで同様の試験を行って得られた結果を示す。５０％阻害用量（ＩＣ₅₀）を、μｍｏｌで表し、図１Ａ、１Ｂ及び２における５×１０^-7と１０^-5ｍｏｌ／ｌとの間の点において計算して、以下の表１に示す。５０％阻害用量より低くなるにつれ、細胞毒性活性が大きくなり、表１に示された結果は、１−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェロセニル−１−ブテンのシス及びトランス異性体が、試験した２つの細胞系について、タモキシフェンのそれよりも大きな細胞毒性活性を示す。上記から明らかなように、本発明は、より明示的に示されたその手段、生成物及び適用方法のそれらに何ら限定されるものではなく、一方、本発明の内容又は観点から逸脱せずに、本発明に関する専門家がなし得るそれらの変形のすべてを包含するものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者トップシダンフランスエフ−91090 リス、リュマリ−ロッシュ 58

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式（Ｉ）〔式中、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＺ基は、−ＣＲ₃＝ＣＲ₄Ｒ₅基に対しメタ又はパラ位にあり、ｎは２〜１０の整数を示し、Ｚは−ＮＲ₁Ｒ₂基（式中、Ｒ₁とＲ₂は任意に１以上のハロゲン原子で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を示し）、窒素原子含有ヘテロ環基、あるいは−ＯＲ₁、 −ＳＲ₁、−ＳＯＲ₁又は−ＳＯ₂Ｒ₁基（Ｒ₁は上記と同義）から選択された塩基性又は極性配位子を示し）；Ｒ₃は任意に１以上の水素原子、ハロゲン原子あるいはヒドロキシ基又はＣ₁〜Ｃ₃のアルキルもしくはアルコキシ基で置換されたフェニル基であり、Ｒ₅がメタロセン基であり、一方Ｒ₄は水素原子、ハロゲン原子、ＮＯ₂基、クロロエチル基、ＣＮ基又はＣ₁〜Ｃ₃アルキル基で、その末端炭素は、任意にＲ₃のフェニル基の２位の炭素と結合できるものであるか、又はＲ₃はメタロセン基であり、Ｒ₅が任意に１以上の水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルもしくはアルコキシ基で置換されたフェニル基であり、一方Ｒ₄は水素原子、ハロゲン原子、ＮＯ₂基、クロロエチル基、ＣＮ基又はＣ₁〜Ｃ₃アルキル基である、のいずれかである〕で示される全ての立体異性体形態の化合物及び塩類。２．メタロセン基が、一般式（II）（式中、Ｍは化学元素周期律表のVIII群の金属原子を示し、その原子は、任意に酸化型であることができる）に対応する請求項１記載の化合物。３．メタロセン基が、一般式（III）：（式中、Ｍはタンタル、バナジウム、ニオブ、ハフニウム又はモリブデンから選択された金属原子であり、Ｘはクロロ、ブロモ又はヨードから選択されたハロゲン原子である）に対応する請求項１記載の化合物。４．式（Ｉ−ａ）：（式中、−Ｏ（ＣＨ₂）₂Ｚ基は、−ＣＲ₃＝ＣＲ₄Ｒ₅に対してパラ位にあり、Ｚは−ＮＲ₁Ｒ₂基（式中、Ｒ₁及びＲ₂は、同一又は異なって、メチル基又はエチル基であり）であり、又はＺはＮ−ピロリジノ基であり、Ｒ₃は任意にヒドロキシ基又はメトキシ基で置換されたフェニル基、Ｒ₄は水素原子、ハロゲン原子、ＮＯ₂基、クロロエチル基あるいはＣＮ基又はエチル基であり、Ｍは鉄、ルテニウム又はオスミウムから選択された金属原子であり、任意にその酸化型である）に対応する請求項１又は２記載の化合物。５．Ｒ₁及びＲ₂がメチル基であり、Ｒ₃がヒドロキシ基によってパラ位で置換されたフェニル基であり、Ｒ₄がエチル基である式（Ｉ−a1）に対応する化合物である請求項４記載の化合物。６．１−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェロセニル−１−ブテンである請求項５記載の化合物。７．１−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェロセニル−１−ブテンのトランス異性体である請求項６記載の化合物。８．Ｒ₁及びＲ₂がメチル基であり、Ｒ₃がフェニル基であり、Ｒ₄がエチル基である式（Ｉ−a2）に対応する請求項４記載の化合物。９．１−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕−１−フェニル−２ −フェロセニル−１−ブテンである請求項８記載の化合物。１０．−Ｏ（ＣＨ₂）_nＺ基は、−ＣＲ₃＝ＣＲ₄Ｒ₅基に対してパラ位にあり、ｎは２であり、ＺはＮ−ピロリジノ基であり、Ｒ₃は任意にヒドロキシ基又はＣ₁〜Ｃ₃アルコキシ基でパラ位に置換されたフェニル基であり、一方、Ｒ₄はＣ₂アルキル基であり、その末端炭素は、Ｒ₃のフェニル基の２位の炭素と結合するものであり、Ｍは鉄、ルテニウム又はオスミウムから選択された金属原子であり、任意にその酸化型である、一般式（Ｉ−ｂ）に対応する請求項１又は２記載の化合物。１１．ａ）一般式（IV）：（式中、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＺ基は−ＣＲ₃＝ＣＲ₄Ｒ₅に対してメタ又はパラ位にあり、ｎは２〜１０の整数であり、Ｚは、−ＮＲ₁Ｒ₂基（式中、Ｒ₁及びＲ₂は、同一又は異なって、任意に１以上のハロゲン原子によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル基である）、窒素原子含有ヘテロ環基、あるいは−ＯＲ₁、−ＳＲ₁、−ＳＯＲ₁又は−ＳＯ₂Ｒ₁基（Ｒ₁は上記と同義）から選択された塩基性又は極性配位子であり、Ｒ₃は任意に１以上の水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルあるいはアルコキシ基で置換されたフェニル基であり、Ｒ₅は臭素原子であり、一方、Ｒ₄は水素原子、ハロゲン原子、ＮＯ₂基、クロロエチル基、ＣＮ基又はＣ₁〜Ｃ₃アルキル基であり、その末端炭素は、任意にＲ₃ のフェニル基の２位の炭素と結合できるものであるか、又はＲ₃は臭素原子であり、Ｒ₅は任意に１以上の水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルあるいはアルコキシ基であり、一方、Ｒ₄は水素原子、ハロゲン原子、ＮＯ₂基、クロロエチル基、ＣＮ基あるいはＣ₁〜Ｃ₃アルキル基であり、のいずれかである）の化合物を、シクロペンタジエニル金属塩と反応させ、シクロペンタジエン基によって臭素原子を置換し、ｂ）工程ａ）で得られた化合物を、強塩基と反応させてシクロペンタジエニルアニオンを形成し、ｃ）工程ｂ）で得られた化合物を、式：Ｃｐ−Ｍ−（ＣＯ）₂−Ｘ（式中、Ｃｐはシクロペンタジエン基、Ｍは化学元素周期律表のVIII群の金属原子、Ｘは塩素、臭素又はヨウ素から選択されたハロゲン原子を示す）の有機金属化合物と反応させるか、あるいは式：Ｃｐ−Ｍ−Ｘ_m （式中、Ｃｐ及びＸは上記と同義、Ｍはチタニウム、バナジウム、ニオブ、ハフニウム又はモリブデンから選択された金属原子、ｍは３又は４の整数）の有機金属化合物と反応させることからなる請求項１〜１０のいずれか１つに記載の化合物の製法。１２．ａ）式（Ｖ）（式中、Ｍは鉄、ルテニウム又はオスミウムから選択された金属原子である）のメタロセンエステルを、有機リチウム化合物ＣＨ₃−Ｏ−Ｃ₆Ｈ₄−Ｌｉ又は式：ＣＨ₃−Ｏ−Ｃ₆Ｈ₄−ＭｇＸ（式中、Ｘは塩素、臭素又はヨウ素）の有機マグネシウム化合物とさらに反応させて、中間体アルコールを形成させ、続いてそのアルコールを脱水反応に付し、ｂ）工程ａ）で得られた化合物を脱メチル化反応に付し、ｃ）工程ｂ）で得られた化合物を、ナトリウムエトキシドと２−ジメチルアミノエトキシクロライド塩酸塩とアルキル化反応に付すことからなる請求項５〜７のいずれか１つに記載の式（Ｉ−a1）の化合物の製法。１３．対応するメタロセニル酢酸のエステル化によって、式（Ｖ）のメタロセンエステルをまず製造し、続いてこのエステルのメタロセニル環に対してα位における炭素のアルキル化反応からなる請求項１２記載の製法。１４．さらに、得られた式（Ｉ−a1）の化合物のシス及びトランス異性体の分離工程からなる請求項１２又は１３記載の製法。１５．ａ）式（VI）のメタロセンニックアシッドクロライド（式中、Ｍは鉄、ルテニウム又はオスミウムから選択された金属原子）をジフェニルジンクと反応させ、フェニル基によって塩素原子を置換させ、ｂ）工程ａ）で得られた化合物を、さらに有機リチウム化合物（ＣＨ₃）₂−Ｎ −（ＣＨ₂）₂−Ｏ−Ｃ₆Ｈ₄−Ｌｉ又は有機マグネシウム化合物式：（ＣＨ₃）₂−Ｎ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−Ｃ₆Ｈ₄−ＭｇＸ（式中、Ｘは塩素、臭素又はヨウ素から選択されたハロゲン原子）と反応させ、中間体アルコールを形成させ、続いてそのアルコールの脱水反応に付すことからなる請求項８又は９記載の式（Ｉ−a2）の化合物の製法。１６．さらに、得られた式（Ｉ−a2）の化合物のシス及びトランス異性体の分離工程からなる請求項１５記載の製法。１７．ａ）式（VII）のテトラロン：（式中、Ｒ₆は水素原子又はＣ₁〜Ｃ₃アルキル基である）と有機リチウム化合物又は有機マグネシウム化合物式：（式中、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素から選択されたハロゲン原子を示す）とを反応させ、中間体アルコールを形成させ、続いてそのアルコールを脱水反応に付し、ｂ）工程ａ）で得られた化合物を、臭素化反応に付して式（VIII）：の化合物を得、ｃ）このように得られた式（VIII）の化合物を、有機金属化合物Ｃｐ−Ｍ−（Ｃ₅ Ｈ₄）−Ｙ（式中、Ｃｐはシクロペンタジエン基、Ｍは鉄、ルテニウム又はオスミウムから選択された金属原子、Ｙはリチウム原子、銅原子又はＳｎＢｕ₃基又はＨｇＣｌ基である）とのカップリング反応に付すことからなる請求項１０記載の式（Ｉ−ｂ）の化合物の製法。１８．請求項１〜１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つ又はその塩と、任意に薬理学的に許容される賦形剤とを含有する医薬組成物。１９．抗腫瘍薬の製造のための請求項１〜１０のいずれかに記載の式（Ｉ）又はその塩の用途。