FI78898B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-hydroxi- -etylbenshydrolderivat. - Google Patents

Description

78898

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-hydroksi-*-etyy1ibentshydroli-johdannais ten valm is tamiseks i

Keksintö liittyy uusiin, terapeuttisesti käyttökelpoisiin 1,1-difenyylipropan-1-oli-johdannaisiin. Etenkin keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I)

OH

<^>K>oh ” mukaisten 4-hydroksi-pc-etyylibentshydr oli-johdannais ten valmistamiseksi, jossa kaavassa *2 merkitsee halogeenia, 1-4 hiiliatomia sisäl tävää alkoksia tai 2- tai 4-asemassa olevaa trifluorimetyyliryhmää.

Tässä käytetty käsite "halogeeni” tarkoittaa kaikkia halogeeneja ja se voi olla fluori, kloori, bromi tai jodi, edullisesti fluori, kloori tai bromi.

Tässä käytetty käsite "1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkoksi" tarkoittaa suoraketjuisia tai haarautuneita alkoksiryhmiä, jotka sisältävät 1 - 4 hiiliatomia.

Samankaltaisen rakenteen omaavia yhdisteitä on esitetty esimerkiksi seuraavissa viitejulkaisuissa: C.A. 22, 4101; j!5, 17812; 40, 47125; 42, P 1015 b; 47, 9548 e; 50, 12390 c, 50, 2509 i; 55, 17915 e; 55, 15413 b; 75, P 103682 b; 76, P 119921 k; 82, 16477 g; 90, 86082 g; 92. 52927 b. Missään näistä julkaisuista ei ole kuitenkaan mitään mainintaa esitettyjen yhdisteiden farmaseuttisesta aktiivisuudesta.

2 78898 GB-patenttijulkaisussa 1,478,185 on esitetty bentshydroleja, joiden toisessa (vasemmanpuoleisessa) bentseenirenkaassa on substituenttejä. Mainitussa julkaisussa esitetyt yhdisteet vaikuttavat maksan polyfunktionaalisen mikrosomaalisen oksidaasi-entsyymin muodostumiseen, jolloin toiset yhdisteistä indusoivat sen kun taas toiset estävät sen.

Julkaisussa Arzneim.-Forsch. 28 (1978) 4, 673-677, on edelleen kuvattu eräs GB—patentin 1,478,185 mukaisista tehokkaista yhdisteistä. Julkaisussa on selostettu yhdisteen me-tabolismia.

Lopuksi mainittakoon, että julkaisussa CA 96 (1982) 28204a on käsitelty yhdisteen 4-(2·-dietyyliamino)etoksi-ot-etyyli-bentshydroli metabolismia rotan virtsassa ja sapessa.

Esillä oleva keksintö koskee bentshydryylijohdannaisia, joissa rengasyhdistelmän molemmat bentseenirenkaat ovat substituoidut. Mikään substituenteista ei kuitenkaan ole emäksinen eetteriryhmä tai sen kemiallinen ekvivalentti. Ne eroavat siten rakenteeltaan selvästi tunnetuista yhdisteistä.

Keksinnön mukaiset uudet kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa seuraavilla menetelmillä: a) 4'-hydroksipropiofenoni saatetaan reagoimaan kaavan (II) j/ M (II) mukaisen organometalliyhdisteen kanssa, jossa kaavassa ^2 merkitsee samaa kuin yllä ja M on alkalimetalli, edullisesti litium, natrium tai kalium tai MgX-ryhmä, jossa X on halogeeni, tai 3 78898 b) kaavan (III) ^OrO*11 1 0 mukainen bentsofenoni, jossa kaavassa R2 merkitsee samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan etyyiiryhmän sisältävän or-ganometalllyhdisteen, edullisesti etyylimagneSiumhalidin tai etyylilitiumin kanssa, tai c) pelkistetään kaavan (IV)

_ OH

^ »7) ' C2_H5 ' mukainen yhdiste, jossa kaavassa Rg merkitsee samaa kuin yllä.

4 78898 Lähtöyhdisteet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan saada aikaan esimerkiksi valmistamalla Grignard-lähtöyhdisteet vastaavista substituoiduista aryyli-halideista sinänsä tunnetuilla menetelmillä. (Ks. esim. M.S. Kharash et ai.: Grignard reactions of nonmetallic substances, Prentice-Hall Inc.(1954) 5 - 90), kun taas alkalimetal-liorgaaniset yhdisteet valmistetaan julkaisuissa Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, XIII/1, 134 - 159, 389 - 405 (1970) esitetyllä menetelmällä.

Kaavan (III) mukaiset hydroksi-ketonit voidaan syntetisoida esimerkiksi Fries-reaktiolla (A.H. Blatt: The Fries reaction in organic reactions, I, 342). Kaavan (IV) mukaiset lähtöyhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla 4-bentsyy-lioksi-propiofenoni reagoimaan vastavien substituoitujen fe-nyylimagnesiumhalidien kanssa, esimerkiksi noudattaen menetelmää, jonka ovat esittäneet M.S. Kharashi et ai. (Grignard reactions of nonmetallic substances, Prentice-Hall Inc.

(1954) 138 - 143).

Menetelmän muunnelman a) erään parhaimpana pidetyn suoritusmuodon mukaisesti 4-hydroksi-propiofenoni saatetaan reagoimaan kaavan (II) mukaisen organometallisen yhdisteen vähintään kahden mooliekvivalentin kanssa kuivassa inertissä orgaanisessa liuottimessa, mieluummin inertin kaasun atmosfäärissä. Organometallisena yhdisteenä käytetään mieluummin substituoitua fenyylilitiumia, mieluummin substitu-oitua fenyylimagnesiumhalidia, esim. -kloridia tai -bromi-dia. Reaktio suoritetaan aproottisessa orgaanisessa liuottimessa, esim. heksametyylifosforiamidissa, dimetyylisulfoksi-dissa, alifaattisissa tai sykloalifaattisissa eettereissä, kuten dietyylieetterissä, di-n-butyylieetterissä, etylee-niglykolidimetyylieetterissä, dioksaanissa, tetrahydrofuraa-nissa, alifaattisissa tai aromaattisissa hiilivedyissä, kuten ligroiinissä, bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä tai näiden liuottimien seoksessa. Inerttiä kaasuna voidaan käyttää esimerkiksi typpeä tai argonia. Reaktiolämpötila voi 5 78898 vaihdella -70°C:n ja liuottimen kiehumispisteen välillä ja mieluummin se on -40...100°C. Kun reaktio on päättynyt, re-aktioseos hajotetaan esimerkiksi mineraalihapon tai orgaanisen hapon laimealla vesiliuoksella, kuten rikkihapon, kloo-rivetyhapon, etikkahapon tai mieluummin ammoniumkloridin vesiliuoksella ja saatu kaavan (I) mukainen yhdiste eristetään. Tuote voidaan puhdistaa esimerkiksi kromatogra-fialla tai uudelleenkiteyttämällä.

Menetelmän muunnelma b) suoritetaan mieluummin saattamalla kaavan (III) mukainen bentsofenoni reagoimaan etyylimagne-siumhalidin tai etyylilitiumin vähintään kahden mooliekviva-lentin kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa, mieluummin inertin kaasun atmosfäärissä. Etyylimagnesiumhalidina käytetään reaktiossa mieluummin etyylimagnesiumjodidia tai -bromidia. Reaktio suoritetaan menetelmän muunnelman a) yhteydessä esitetyissä liuottimessa ja lämpötiloissa, esimerkiksi typen tai argonin atmosfäärissä. Tuote eristetään yleensä yllä esitetyllä tavalla.

Menetelmän muunnelman c) mukaisesti kaavan (IV) mukainen yhdiste pelkistetään. Bentsyyliryhmän pelkistävä lohkaisu suoritetaan mieluummin katalyyttisen hydrauksen avulla. Katalysaattorina voidaan käyttää metalleja, kuten ruteniumia, palladiumia, platinaa, nikkeliä, rautaa, kuparia, kobolttia, sinkkiä, molybdeenia, wolframia jne. ja näiden metallien oksideja ja sulfideja. Katalysaattorit voidaan valmistaa pelkistämällä niiden vakaat oksidit vedyllä suoraan reaktio-astiassa. Tämä menetelmä on erityisesti sopiva hienosti jakautuneen platina- tai palladiumkatalysaattorin valmistukseen. Katalyyttinen hydraus voidaan suorittaa myös sellaisen katalysaattorin läsnäollessa, joka on saostettu kantoaineen, esim. hiilen, piidioksidin, alumiinin tai maa-alkalimetalli-en sulfaattien tai karbonaattien pinnalle. Reaktio voidaan suorittaa myös Raney-nikkelikatalysaattorin läsnäollessa orgaanisessa liuottimessa, joka on inertti reaktio-olosuhteissa. Liuottimena voidaan käyttää esimerkiksi alempia alifaat-tisia alkoholeja, eettereitä, estereitä, alifaattisia, syklo- 6 78898 alifaattisia tai aromaattisia hiilivetyjä tai näiden liuottimien seoksia. Hydraus voidaan suorittaa atmosfäärin paineessa tai korkeammassa paineessa, mieluummin alle 506,6 kPa:ssa, 20°C:n ja käytetyn liuottimen kiehumispisteen välillä olevassa lämpötilassa. Pelkistys suoritetaan mieluummin huoneenlämpötilassa, atmosfäärin paineessa, kunnes vedyn yhteytys on päättynyt. Katalysaattori suodatetaan sitten pois, suodos haihdutetaan ja haluttaessa tuote puhdistetaan esim. tislaamalla tai kiteyttämällä.

Kaavan (I) mukaisilla uusilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Etenkin ne ovat sopivia akuutin etanolimyrkytyksen hoitoon, minkä johdosta niitä voidaan käyttää laajalti terapiassa. Akuutille etanolin aiheuttamalle myrkytykselle on tunnusomaista euforia, yleinen stimulaatio, ataksia, unisuus, paralyyttinen tila jne. Tämän toksisen, patologisen tilan vaarat ovat hyvin tunnettuja eikä niitä voida jättää huomiotta, koska myrkyttynyt henkilö on uhkana ympäristölleen (esim. ajaessaan myrkyttyneessä tilassa) ja hän asettaa oman terveytensä vaaralle alttiiksi. Akuuttialkoholimyrkytys saattaa aiheuttaa verettömän aivo-kuolion (Hillbom, M. et ai.: Lancet 2, 1181 (1978); Stroke 12, 422 (1981). Etanolimyrkytyksellä ei ole tyydyttävää an-tidoottia. Od-metyyli-paratyroksiini normalisoi etanolin aiheuttamaa lokomotorista hyperaktiivisuutta hiirissä annosa-lueella, jossa se vähentää eläinten spontaania lokomotorista aktiivisuutta (Carlsson, A. et ai.: Psychopharm., 26, 307 (1972). Alkoholin huumaavaa vaikutusta vähennetään stimulanteilla, mutta nämä aineet pidentävät motorista inkoordinaa-tiota (ataksiaa) (Wallagsen, H. et ai.: Actions of alcohol, Amsterdam, Elsevier, 1970; Rech, R.H. et ai.: Ann. N.Y.

Acad. Sei. 28, 426 (1976); Todzy et ai.: Psychopharm, 5j), 143, 1978). Alkoholimyrkytystä, huumaustilaa lyhennetään L-kysteilnillä (Sprince, H. et ai.: Agents and Actions, _4, 125, 1974; Nagasawa, H.T. et ai.: Life Sei.: V7, 707, 1975), jota on käytetty vertailuyhdisteenä alkoholin aiheuttaman huumaustilan keston testeissä.

7 78898

Etanolin aiheuttaman huumaustilan keston muutosta testattiin molempia sukupuolia olevilla Hann.-Wistar-rotilla, jotka painoivat 160 - 180 g ja joiden annettiin paastota 16 tuntia ennen käsittelyä. Eläimet käsiteltiin oraalisesti kaavan (I) mukaisten yhdisteiden erilaisilla annoksilla kymmenen ryhmissä. Tunti käsittelyn jälkeen rotat käsiteltiin etanolin 3,5 mg/kg:n annoksella intraperitoneaalisesti (i.p.). Eläinten huumaustilan kesto mitattiin oikaisurefleksin kestosta ruumiin asennon spontaaniin korjaukseen. Huumaustilan keston keskimäärä ja prosenttiero kontrolleihin laskettiin. Tulokset on esitetty taulukossa 1.

Lyhennykset: X ± S.E. s keskiarvo ± keskihajonta n = eläinten lukumäärä

Kontrolliryhmä käsiteltiin plasebolla ja etanolin 3»5 mg/kg:n annoksella.

Kontrollin huumaustilan kesto: 92,4 ± 4,83 (X ± S.E. ) min.

A = 2-trifluorimetyyli-4’-hydroksi-a-etyyli-bentshydroli B = 3-kloori-4'-hydroksi-a-etyyli-bentshydroli

Taulukko 1

Yhdiste Annos Etanolin aiheuttaman n (mg/kg) huumaustilan kesto X ± S.E.

A 5,0 69 ± 4,5 10 20,0 52 ± 6,0 10 40,0 39 ± 3,4 10 B 40,0 60 ± 7,5 10 L-kysteiini 500,0 63 ± 4,2 10 1000,0 66 ± 5,9 10

Kontrolli - 100 ± 5,2 10

Kuten nähdään yllä olevista tuloksista, kaavan (I) mukaisesti yhdisteet lyhentävät tehokkaasti etanolin aiheuttaman 8 78898 huumaustilan kestoa, niiden vaikutus (päinvastoin kuin L-kysteiinin) on annoksesta riippuvainen ja se on parempi tai vähintään yhtä hyvä kuin L-kysteiinin vaikutus huomattavasti pienemmissä annoksissa.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden akuutti toksisuus määriteltiin molempia sukupuolia olevilla Hann.-Wistar-rotilla, jotka painoivat 160 - 180 g ja jotka oli käsitelty oraalisesti testiyhdisteiden yhdellä ainoalla 500 mg/kg:n annoksella. Eläimiä tarkkailtiin Hl päivää käsittelyn jälkeen. Menehtyneiden eläinten prosenttimäärä on esitetty taulukossa 2.

Taulukko 2

Yhdiste Menehtyneet eläimet (S) n (500 mg/kg) A 0 10 B 0 10

Testiyhdisteiden toksisuus on alhainen etenkin verrattaessa niiden tehokkaisiin annoksiin ja siten yhdisteillä on hyvin edullinen terapeuttinen indeksi.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden keskushermoston aktiivisuuksia tutkittiin hiirillä ja rotilla seuraavien menetelmien mukaisesti: sähköshokki (Swinyard, E.A., Brown, W.C., Goodman, L.S.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 (1952)), metra-tsoli-spasmi (Everett, G.M., Richards, R.K.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 8J_, 402 (1944)), tiosemikarbatsidi-spasmi (Da Venzo, J.P., Greig, M.E., Cormin, M.A.: Amer.J. Physiol.

201, 833 (1961)), strykniini-spasmi (Kerley, T.L., Richards, A.G., Begley, R.W., Abreu, B.B., Wesver, L.C.: J.Pharmacol. Exp. Ther. 132, 360 (1961)), nikotiini-spasmi (Stone, C.A., Mecklenburg, K.L., Torhans, M.L.: Int. Pharmacodyn. 117, ··- 419 (1958)), pyörivän tangon testi (Kinnard, W.C., Carr, C.

J.: J. Pharmacol. Expt. Ther. 121. 254 (1957)), fysostigmii- 9 78898 nin letaliteettiä estävä vaikutus (Nose, T., Kojima, M. Eu-rop. J. Pharmacol. H)» 83 (1970)), johimbiinin tehostusvai-kutus (Quinton, R.M.: Brit. J. Pharmacol. 2J_, 51 (1963)) ja analgeettinen aktiivisuus (Bianchi, G., Franscheschini, J. Pharm. Chemother. 9, 280 (1954)).

Yllä olevilla menetelmillä testatut kaavan (I) mukaiset yhdisteet olivat täysin tehottomia jopa 160 mg/kg:n annoksessa.

Keksinnön mukaisia farmakologisia aktiivisia yhdisteitä voidaan käyttää terapiassa farmaseuttisten koostumusten muodossa, jotka valmistetaan valmisteiksi, jotka sopivat oraaliseen, rektaaliseen ja/tai parenteraaliseen käyttöön. Oraaliseen käyttöön valmistetaan tabletteja, rakeita tai kapseleita. Oraaliset valmisteet sisältävät apuaineena esim. laktoosia tai tärkkelystä, täyteaineena tai granuloinnin apuaineena esim. gelattinia, natriumkarboksimetyyliselluloosaa, me-tyyliselluloosaa, polyvinyylipyrrolidonia tai tärkkelyskumi-a, hajotusaineena esim. perunatärkkelystä tai mikrokiteistä selluloosaa, ultra-amylopektiiniä tai formaldehydikaseiinia jne. Valmisteet voivat sisältää myös kiinnitysaineita ja voiteluaineita, kuten talkkia, kolloidista piihappoa, steariinia, kalsium- tai magnesiumstearaattia jne.

Tabletit valmistetaan esimerkiksi märkägranuloinnin ja tämän jälkeen suoritettavan puristuksen avulla. Aktiivisen aineosan ja apuaineen ja valinnaisesti hajotusaineen osan seos granuloidaan vesipitoisen, alkoholisen tai vesipitois-alkoholisen täyteaineiden liuoksen kanssa sopivassa laitteessa ja rakeet kuivataan. Jäljellä oleva osa hajotusai-neesta, voiteluaine, kiinnittymistä estävä aine ja valinnaiset muut lisäaineet lisätään sitten rakeisiin ja seos puristetaan tableteiksi. Haluttaessa tabletit voidaan varustaa jakoviivalla, joka helpottaa niiden ottamista. Tabletit voidaan valmistaa myös aktiivisen aineosan ja sopivien lisäaineiden seoksesta suoraan puristamalla.

ίο 78898

Haluttaessa tabletit voidaan muuntaa rakeiksi käyttämällä suoja- ja makuaineita ja pigmenttejä, jotka ovat yleisesti tunnettuja farmaseuttisten koostumusten valmistuksesta, esim. sokeria, selluloosajohdannaisia (metyyli- tai etyyli-selluloosaa, natriumkarboksimetyyliselluloosaa jne.), poly-vinyylipyrrolidonia, kalsiumfosfaattia, kalsiumkarbonaattia, elintarvikepigmenttejä, elintarvikeöljylakkoja, aromi-aineita, rautaoksidipigmenttejä jne.

Kapselit valmistetaan täyttämällä aktiivisen aineosan ja lisäaineiden seos sopiviin kapseleihin.

Rektaaliseen käyttöön tarkoitetut koostumukset valmistetaan suppositorioiksi, jotka sisältävät aktiivisen aineosan lisäksi kantoainemassaa, rasvaa suppositoriota varten. Sopivia kantoaineita ovat kasvirasvat, esim. kovetetut kasviöljyt, 12 - 18 hiiliatomia sisältävien rasvahappojen trlglyseridit, mieluummin Witepsol (rekisteröity tavaramerkki). Aktiivinen aineosa jaetaan homogenisesti sulatettuun kantoainemassaan ja suppositoriot valmistetaan valamalla.

Parenteraaliseen käyttöön valmistetaan injektiovalmisteita. Injektioliuoksen valmistamiseksi aktiivinen aineosa liuotetaan tislattuun veteen ja/tai erilaisiin orgaanisiin liuottimiin, esim. glykolieettereihin, valinnaisesti liuotusapu-aineiden, esim. polyoksietyleenisorbitaanimonolauraatin, -mono-oleaatin tai monostearaatin (Tween 20, Tween 60, Tween 80) läsnäollessa. Injektioliuokset voivat sisältää erilaisia lisäaineita, esim. säilöntäaineita, kuten bentsyylialkoholi-a, £-oksi-bentsoehappometyyli- tai -propyyliesteriä, bents-alkoniumkloridia tai fenylielohopeaboraattia jne., antioksi-dantteja, kuten askorbiinihappoa, tokoferolia, natriumpyro-sulfaattia ja valinnaisesti kompleksinmuodostajia metallin pienien määrien sitomiseksi, kuten etyleenidiamiinitetra-asetaattia, puskuriaineita pH-arvon säätämiseksi ja valinnaisesti paikallisia puudutusaineita, kuten lidokaiinia. Injektioliuokset suodatetaan, täytetään ampulleihin ja steriloidaan. Päivittäinen annos on potilaan tilasta riippuen 0,1 11 78898 - 300,0 mg/kg, mieluummin 2,0 - 160,0 mg/kg, mieluummin useampina pienempinä annosyksikköinä.

Keksintöä selitetään lähemmin oheisten havainnollistavien esimerkkien avulla.

Esimerkki 1 3- kloori-4’-hydroksi-a-etyyli-bentshydroli

Grignard-lähtöaineeseen, joka on valmistettu 14,6 g:sta magnesiumlastuja ja 15 g:sta 3-kloori-bromibentseeniä 350 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään tipoittain sekoittaen hieman palautusjäähdyttäen liuos, jossa on 30,1 g 4*-hydroksi-propiofenonia 540 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta keitetään hieman vielä 30 minuuttia, jäähdytetään ja hajotetaan kaatamalla se jään ja jääetikan seokseen. Erottamisen jälkeen orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja liuotin tislataan pois alennetussa paineessa. Kiinteän jäännöksen kiteytys ιι-heksaanin ja etyyliasetaatin seoksesta tuottaa 42,6 g otsikkoyhdistettä, sulamispiste 132 - 134°C.

Analyysi yhdisteelle C15H-J5CIO2:

Laskettu: C 68,57*, H 5,75*, Cl 13,49*; Löydetty: C 68,66*, H 5,57*, Cl 13,71*.

Esimerkki 2 4- fluori-4’-hydroksi-a-etyyli-bentshydroli

Etyylilitiumin liuokseen, joka on valmistettu 2,8 g:sta li-tiummetallia ja 21,8 g:sta etyylibromidia 265 ml:ssa kuivaa eetteriä, lisätään tipoittain liuos, jossa on 10,8 g 4-fluo-ri-4’-hydroksibentsofenonia 50 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, sekoittaen typen atmosfäärissä -40° - -30°C:ssa. Kun lisäys on päättynyt, seoksen annetaan lämmetä 0°C:seen ja sitten sitä sekoitetaan tässä lämpötilassa vielä 30 minuuttia. Seos hajotetaan ammoniumkloridin 20*:sella vesi- '2 78898 liuoksella jäähdyttäen. Vesifaasi uutetaan eetterillä, eet-terifaasit yhdistetään, pestään neutraaliksi vedellä ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuos haihdutetaan alennetussa paineessa ja kiinteä jäännös kiteytetään n-heksaanin ja etyyliasetaatin seoksesta, jolloin saadaan 8,2 g otsikkoyhdistettä, sulamispiste 125 - 126°C.

Analyysi yhdisteelle C15H15FO2:

Laskettu: C 73,15%, H 6,14«, F 7,71«; Löydetty: C 73,26«, H 6,18«, F 7,95«.

Esimerkki 3 4-kloori-4'-hydroksi-a-etyyli-bentshydroli

Etyylimagnesiumbromldin liuokseen, joka on valmistettu 3,9 g:sta magnesiumlastuja ja 17,4 g:sta etyylibromldia 50 ml:ssa kuivaa eetteriä, lisätään tipoittain sekoittaen -10°C:ssa typen atmosfäärissä liuos, jossa on 9,3 g 4-kloori-4’-hydroksi-bentsofenonia 40 ml:ssa kuivaa eetteriä. Reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan, sitä sekoitetaan tässä lämpötilassa vielä puoli tuntia ja sitten se kaadetaan ammoniumkloridin jäävesiliuokseen jäähdyttäen. Vesifaasi uutetaan eetterillä, eetterifaasit yhdistetään, pestään neutraaliksi vedellä ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Suodatuksen jälkeen liuotin tislataan pois tyhjössä, jäännöksestä poistetaan väri metanolissa olevalla hiilellä, liuos suodatetaan ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Raaka seos kiteytetään bentseenin ja etyyliasetaatin seoksesta, jolloin saadaan 5,5 g otsikkoyhdistettä, sulamispiste 148 - 149°C.

Analyysi yhdisteelle C15H15CIO2:

Laskettu: C 68,75«, H 5,75«, Cl 13,49«; Löydetty: C 68,78«, H 5,87«, Cl 13,57«.

’3 78898

Esimerkki 4 4-bromi-4'-hydroksi-α-etyyli-bentshydroli 400 ml:aan 0,5 molaarista eetteristä 4-bromi-fenyyli-litium-liuosta lisätään tipoittain sekoittaen -50° - -40°C:ssa liuos, jossa on 7,5 g 4'-hydroksi-propiofenonia 37 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitetaan 0°C:ssa vielä tunnin ajan ja sitten se hajotetaan jään ja jääetikan seoksella. Vesifaasi uutetaan eetterillä, eetterifaasit yhdistetään ja pestään neutraaliksi vedellä. Kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, minkä jälkeen liuotin tislataan pois alennetussa paineessa ja jäännös kromatografiaan silikageelipylväällä käyttämällä bentseenin ja etyyliasetaatin 7:3-seosta eluointiaineena. Liuotin tislataan pois tyhjössä ja jäännös kiteytetään etyyliasetaatin ja dikloori-metaanin seoksesta. Saadaan 4,2 g otsikkoyhdistettä, sulamispiste 161 - 162°C.

Analyysi yhdisteelle C-^H-^BrC^:

Laskettu: C 58,64¾. H 4,92¾. Br 26,01¾} Löydetty: C 58,86¾. H 4,83¾. Br 26,17¾.

Esimerkki5 4-trifluorimetyyli-4’-hydroksi-a-etyyli-bentshydroli 27 g 4-trifluorimetyyli-4’-bentsyylioksi-a-etyyli-bentshyd-rolia liuotetaan 270 ml:aan bentseeniä ja liuosta hydrataan lO^sen palladium-hiili-katalysaattorin (13,5 g) läsnäollessa. Kun vedyn lasketun määrän yhteytys on päättynyt (noin 80 minuuttia), katalysaattori suodatetaan pois, bentseeni tislataan pois alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään etyyliasetaatin ja £-heksaanin seoksesta. Saadaan 19 g otsikkoyhdistettä, sulamispiste 126 - 127°C.

Analyysi yhdisteelle C16H15F3O2:

Laskettu: C 64,88¾. H 5,10¾. F 19,24¾} Löydetty: C 64,68¾. H 5,23¾. F 19,50¾.

14 78898

Samalla tavalla voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet valitsemalla sopivasti lähtöaineet: 2-metoksi-4 *-hydroksi-a-etyyli-bentshydroli, sulamispiste 165 - 166°C.

Analyysi yhdisteelle C-j gH8°3:

Laskettu: C 7*1,39*, H 7,02*; Löydetty: C 74,46*, H 7,11*.

2-trifluorimetyyli-4,-hydroksi-a-etyyli-bentshydroli, sulamispiste 131 - 132°C.

Analyysi yhdisteelle C-|6H15N02:

Laskettu: C 64,86*, H 5,10*, F 19,28*; Löydetty: C 64,97*, H 5,16*, F 19,35*.

Esimerkki 6

Farmaseuttisten koostumusten valmistus:

Tabletit

Yhden tabletin koostumus: aktiivista aineosaa 100,0 mg laktoosia 184,0 mg perunatärkkelystä 80,0 mg polyvinyylipyrrolidonia 8,0 mg talkkia 12,0 mg magnesiumstearaattia 2,0 mg aerosiiliä (kolloidista piihappoa) 2,0 mg ultra-amylopektiiniä 12,0 mg

Aineosista valmistetaan 400 mg:n tabletteja märkägranuloin-nin ja sitä seuraavan puristamisen avulla.

Aktiivinen aineosa: 2-trifluorimetyyli-4,-hydroksi-a-etyy- li-bentshydroli.

Rakeet

Yllä olevat tabletit päällystetään kerroksella, joka on valmistettu sokerista ja talkista tunnetulla tavalla. Rakeet kiillotetaan mehiläisvahan ka karnaubavahan seoksella. Ra- keen paino: 500,0 mg.

15 78898

Kapselit

Yhden kapselin koostumus: aktiivista aineosaa 50,0 mg laktoosia 100,0 mg talkkia 2,0 mg perunatärkkelystä 30,0 mg selluloosaa (mikrokiteistä) 8,0 mg

Aktiivinen aineosa sekoitetaan perusteellisesti lisäaineiden kanssa, seos puristetaan 0,32 mm:n seulan läpi ja täytetään gelatiinikapseleihin n:o 4.

Aktiivinen aineosa: 2-trifluorimetyyli-41-hydroksi-a-etyyli-bentshydroli.

Suppositorlot

Yhden suppositorion koostumus: aktiivista aineosaa 100,0 mg laktoosia 200,0 mg perusainetta (esim. Witepsol H) 1700,0 mg

Perusaine sulatetaan ja jäähdytetään 35°C:seen. Aktiivinen aineosa sekoitetaan perusteellisesti laktoosin kanssa ja seos homogenoidaan perusaineeseen sopivassa laitteessa. Saatu massa täytetään kylmiin muotteihin. Yksi suppositorio painaa 2000 mg.

Aktiivinen aineosa: 2-trifluorimetyyli-4'-hydroksi-a-etyyli-bentshydroli.

Suspensiot

Suspension 100 ml:n koostumus: aktiivista aineosaa 1,0 g natriumhydroksidia 0,26 g sitruunahappoa 0,30 g nipagiiniä (4-hydroksi-bentsoehappometyyli- esterinatriumsuolaa) 0,10 g

Carbopol 940 (polyakryylihappoa) 0,30 g etanolia (961) 1,00 g vadelma-aromia 0,60 g 16 78898 sorbiittia (70$:sta vesipitoista liuosta) 71»00 g> tislattua vettä ad 100,00 ml

Nipagiinin ja sitruunahapon 20 ml:ssa tislattua vettä olevaan liuokseen lisätään Carbopol pieninä annoksina voimakkaasti sekoittaen ja liuoksen annetaan seistä 10 - 12 tuntia. Tämän jälkeen natriumhydroksidin yllä mainitun määrän 1 ml:ssa tislattua vettä oleva liuos lisätään tipoit-tain, minkä jälkeen lisätään tipoittain sorbiitin vesipitoinen liuos ja etanolinen vadelma-aromiliuos sekoittaen. Aktiivinen aineosa lisätään pieninä annoksina ja seos homogenoidaan. Suspensio täydennetään tislatulla vedellä 100 ml:aan ja suspensiosiirappi viedään kolloidimyllyn läpi. Aktiivinen aineosa: 3-kloori-4'-hydroksi-a-etyyli-bentshyd-roli.

Claims (5)

17 78898 Patentt ivaatimukset:

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan (I) OH /A^-Q-oh A «v- mukaisten 4-hydroksi-<*-etyylibentshydroli-johdannaisten valmistamiseksi, jossa kaavassa R2 merkitsee halogeenia, 1 - 4 hiiliatomia sisäl tävää alkoksia tai 2- tai 4-asemassa olevaa trifluorimetyyliryhmää, tunnettu siitä, että a) 4'-hydroksipropiofenoni saatetaan reagoimaan kaavan (II) /”~Vm (ii) Rz mukaisen organometalliyhdisteen kanssa, jossa kaavassa R2 merkitsee samaa kuin yllä ja M on aikai imetalii, edullisesti litium, natrium tai kalium tai MgX-ryhmä, jossa X on halogeeni, tai b) kaavan (III) 18 78898 AO* ..... z 0 mukainen bentsofenoni, jossa kaavassa R2 merkitsee samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan etyyiipyhniän sisältävän or-ganometailiyhdisteen, edullisesti etyyiimagnesiumhalid in tai etyylilitinroin kanssa, tai c) pelkistetään kaavan (IV) OH ^ΟίΟ^Ό <m

1. CjH5 mukainen yhdiste, jossa kaavassa R2 merkitsee samaa kuin yllä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 2- tri fluorimetyyli-4 '-hydroksi-oc-etyylibentshydroli tai 3- kloori-4' -hydroksi-ec-etyylibentshydroli. m 78898

1. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 4-hydroxi-iX-etylbenshydrolderivat med formeln (I), OH ryi^yoH väri R2 betyder halogen, en alkoxi med 1 - 4 kolatomer eller en trifluormetylgrupp, vilken är i position 2 eller 4, kännetecknad därav, att a) man omsätter 4 *-hydroxipropiofenon med en metallorganisk förening med formeln (II), (ii) Ri väri R2 bar samma innebörd som ovan och M är en alkalimetall, företrädesvis litium, natrium eller kalium eller en grupp MgX, väri X är halogen, eller b) man omsätter en bensofenon med formeln (III),