JPS59134740A - ４―ヒドロキシ―ベンズヒドロール及びこれを含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の分野） 本発明は新規な４−ヒドロキシーペンズヒドロール、そ
の製造方法及びこれらの化合物を活性−成分として含有
する医薬組成物に関する。

（発明の構成） 特に、本発明は、下記の式（１） （式中、Ｒ１及びＲ２は独立に水素、−・ロダン、トリ
ー・ロメチル、１乃至４個の炭素原子を有するアルキル
基又は１乃至４個の炭素原子を有するアルコキシ基を表
わし、但し、Ｒ１が水素のときはＲ２は水素又は３−ト
リフルオロメチル基以外であシ、Ｒ１が２−メチル基の
ときはＲ２は５−メチル基以外である。） によシ表わされる新規な４−ヒドロキシ−α−エチル−
ベンズヒドロール誘導体に関する。

（構成の具体的な説明） 本明細書において使用する用語「ハロゲン」は全ての−
・ロダンを含み、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素でよく
、フッ素、塩素又は臭素が好ましい。

用語「１乃至４個の炭素原子を有するアルキル基」は、
１乃至４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐脂肪族炭化
水素基をいう。

本明細書において使用する用語「１乃至４個の炭素原子
を有するアルコキシ基」とは、１乃至４個の炭素原子を
有する直鎖又は分岐アルコキシ基をいう。

トリハロメチル基は上記ハロゲンのいずれを含んだもの
でもよいが、フッ素を含むものが好ましい。

類似の構造を有する化合物は、例えば以下の文献に開示
されている。

ケミカル、アブストラクト２２，４１０　．３５゜４７
．９５４８ｅ；５０，１２３９０ｃ；５０゜２５０９　
ｉ　：５５　、１７９１５ａ　：５５．１５４１３ｂ；
５２９２７ｂ０ しかしながら、これらの文献はいずれも本発明の化合物
の医薬活性を記述していない。

さらに本発明の特徴によれば、式（■）（ただし、Ｒ１
及びＲ２はそれぞれ上記定義の通りである。）の化合物
を製造する方法が得られ、この方法は、ａ）４′−ヒド
ロキシーグロピオフェノンと下記式（ｎ） 〔式中、Ｒ１及びＲ２は上記定義の通シであり、ｙｒは
アルカリ金属（好ましくはリチウム、ナトリウム又はカ
リウム）、又はＭｇＸ基（Ｘはハロダンである）である
。〕 により表わされる有機金属化合物とを反応させるか、 以下余白 ｂ）　下記式（至） （式中、Ｒ４及びＲ２は上記定義の通シである。）によ
シ表わされるペングツエノンと、エチル基ヲ有する有機
金属化合物、好ましくはエチルマグネシウムハライド又
はエチルリチウムとを反応させるか、又は Ｃ）　下記式（財） （式中、Ｒ１及びＲ２は上記定義の通りである。）によ
シ表わされる化合物を還元する ことを含む。

出発物質は公知であるか、又は公知の方法により製造す
ることができる。式（ＩＩ）の化合物は例えば公知の方
法〔例えば、エム・ニス・カラシュ（Ｍ、Ｓ、Ｋｈａｒ
ａｓｈ）等［非金属化合物のグリニヤール反応Ｊ　（ｇ
ｒｉｇｎａｒｄｒｅａｃｔｉｏｎｓ　　ｏｆ　　ｎｏｎ
ｍｅｔａｌｌｉｃ　　５ｕｂｓｔａｎｃｅｓプレンテイ
ス・ホール・インコーホレーテッド編集、　１９５４年
、５−９０＠を参照〕により対応する置換アリール・絹
ダン化物からグリニヤール反応物を製造することによシ
得られ、アルカリ金属−有機化合物はホウペン−ウニイ
ルの［有機化学の方法Ｊ　（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ
　ＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｃ）Ｘ［Ｌ／１，
１３４−１５９，３８９−４０５（１９７０）に記載さ
れているように製造する。

式（ＩＩＩ）のヒドロキシ−ケトンは例えばフリース反
応によシ合成することができる（ニー・エッチ・プラッ
ト（Ａ、Ｈ，Ｂｌａｔｔ）の［鳴機反応におけるフリー
ス反応Ｊ　（ＴｈｅＦｒｉｅｓｒｅａｃｔｉｏｎ　ｉｎ
　ｏｒｇａｎｉｃ　ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）＼Ｉ　＋３４
２）ｏ式（財）の出発物質は、例えは４−ペンジルオキ
シグロビオフェノンと対応スる置換フェニルマグネシウ
ム・・ライドとを、伝えばエム・ニス・ロラシー等の方
法〔「非金属化合物のグリニヤール反応」、グリンティ
ス・ホール・インコーホレーテッド編壊、１３８−１４
３（１９５４））によシ反応させることによシ製造する
ことができる。

本発明の方法（、）の好ましい実施態様によれば、４−
ヒドロキシ−プロピオフェノンと、少なくとも２倍のモ
ル量の式（Ｉｔ）によシ表わされる有機金属化合物とを
、乾燥不活性有機溶媒中、好ましくは不活性ガス雰−囲
気中で反応させる。有機金属化合物として、好ましくは
置換フェニルリチウム、置換フェニルマグネシウムハラ
イド（塩素または臭素）を用いる。反応は中性有機溶媒
、例えばヘキサメチルリン酸アミド、ツメチルスルホキ
シド、脂肪族及び脂環族エーテル例ｔばノエチルエーテ
ル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメ
チルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、脂肪
族及び芳香族炭化水素、例ｔｔｊリグロイン、ベンゼン
、トルエン、キシレン、又はこれらの溶媒の混合物中で
行う。

不活性ガスとして、たとえば窒素又はアルゴンを使用す
ることができる。反応温度は一７０℃から溶媒の沸点ま
での範囲であるが、好ましくは一４０℃と１００℃との
間である。反応が完了したら、反応混合物は、例えば鉱
酸又は有機酸（たとえは硫酸、塩酸、酢酸）の希釈水溶
液により、好ましくは塩化アンモニウムの水溶液によシ
分解し、式（１）を有する生成化合物を分離する。生成
物は例えばクロマトグラフィー又は再結晶により精製す
ることができる。

方法（ｂ）は、好ましくは式（１１０のベンゾフェノン
と、少なくとも２倍のモル量のエチルマグネシウム−・
ライド又はエチルリチウムとを、不活性有機溶媒中、好
ましくは不活性ガス雰囲気中で反応させることによシ行
う。エチルマグネシウムノルライドとして、好ましくは
エチルマグネシウムイオダイド又はブロマイドを反応に
使用する。反応は上記方法（、）に関して記載した溶媒
及び温度で、たとえば窒素またはアルゴン雰囲気中で行
う。生成物は一般に上記の通υ分離する。

方法（Ｃ）によれば、式ＱＶ）の化合物を還元する。ベ
ンジル基の還元分裂は好ましくは接触水素化により行う
。触媒として、ルテニウム、・ぐラジウム、白金、ニッ
ケル、鉄、銅、コバルト、亜鉛、モリブデン、ウォルフ
ラム（ｗｏｌｆｒａｍ）等の金属及びこれらの金属の酸
化物ならびに硫化物を利用することができる。触媒はそ
の安定酸化物を水素で直接反応容器中で還元することに
よシ製造することができる。この方法は特に微細に分散
した白金又は・ぐラジウムの触媒を製造するのに適する
。接触水素化はまた、木炭、シリカ、アルミナ又はアル
カリ土類金属の硫酸塩又は炭酸塩のような担体の表面上
に沈着した触媒の存在下で、行うこともできる。反応は
またラネーニッケルを用いて、反応条件下で不活性の有
機溶媒中で行うこともできる。

溶媒として、例えば低級脂肪族アルコール、エーテル、
エステル、脂肪族、脂環族及び芳香族炭化水素又はこれ
らの混合物を使用することができる。

水素化は大気圧または高圧下で行うことができるが、２
０℃乃至使用した溶媒の沸点の温度で５０６．６　ｋＰ
ａをこえない圧力で行うのが好ましい。反応は水素の消
費が終了するまで室温大気圧下で行うのが好ましい。触
媒は次いで戸別し、ｒ液を蒸発し、所望の場合、生成物
を例えば蒸留又は結晶化によシ精製する。

式（１）の新規な化合物は価値のある医薬特性を有する
。特に、それらの化合物は急性アルコール中毒の処置に
適し、治療に広範に使用することができる。急性アルコ
ール中毒は有頂点、全般的な刺激、運動失調、嗜眠、麻
痺などを特徴とする。この中毒の病理学的状態の危険性
はよく知られておυ、無視することはできない。という
のは中毒した者が周囲に対して著しい迷惑となるのみな
らず（例えば、酔っばらい運転）、中毒者自身の健康も
害されるからである。急性アルコール中毒は大脳の局所
貧血性梗塞の非常に「危険な要素」である〔エム、ヒル
ボム（Ｍ、Ｈｌ　ｌ　ｌｂｏｍ）等ランセット（Ｌａｎ
ｃｅｔ）　２．１１８１（１９７８）；ストローク（ｓ
ｔｒｏｋｅ）１２，４２２（１９８１）］。アルコール
中毒には満足な解毒剤はない。α−メチル−パラ−チロ
シンは投与量範囲でマウスのアルコール性動運過剰（ｈ
ｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ）を正常化するが、それはま
だ動物の自発的運動を減退させる〔エイ。

カールソン（Ａ、Ｃａｒｌｓｓｏｎ）等、Ｐｓｙｃｈｏ
ｐｈａｒｍ。

ｌ」、３０７．１９７２）、アルコールの麻酔効果は覚
醒剤により低減するがこれらの薬剤は運動筋肉の失調（
ａｔａｘｉａ）を長びかせる〔エッチ・ワラグセン（Ｈ
，Ｗａｌｌａｇｓｅｎ）等、［アルコールの作用Ｊ　（
Ａｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ａｌｃｏｈｏｌ）デムステルダ
ム、エルスピア−１１９７０；７−ル・エッチ・レッジ
（Ｒ，Ｈ，Ｒｅｃｈ）等、Ａｎｎ、Ｎ、Ｙ、Ａｃａｄ、
Ｓｃｉ、　２８　＋４２６．１９７６；　）ジー（Ｔｏ
ｄｚｙ）等、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ。

５９．１４３．．１９７８）。アルコール中毒、麻酔は
Ｌ−システインによシ短縮される〔エッチ・スプリンス
（Ｈ，５ｐｒｉｎｃｅ）等、エイジェンッ・アンド・ア
クションズ（ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　ａｃｔｉｏｎｓ）
　４＋１２５＋１９７４；エッチ・ティー・ナガサヮ等
、Ｌｉｆｅ　Ｓｃｌ。

１７．７０７．１９７５］。これはアルコール性麻酔期
間のテストのための基準化合物として使用される。

アルコール性麻酔期間の変化を、各々１６０乃至１８０
Ｉの両性のＨａｎｎ　、　−Ｗｉ　ａ　ｔａｒラットに
ついて試験した。ラットには処置する前１６時間エサを
与えなかった。この動物を１０匹のグループにして、式
（１）の化合物を種々の投与量で軽口投与した。処置の
１時間後ラットの複音腔内（１，Ｐ、）ニ３．５ｍ９／
ｋｇノエタノールを投与した。この動物の麻酔期間を体
位置の自発的矯正までの正位反射の経過時間を測定する
ことにより求めた。平均麻酔期間及び対照との相違（係
）を計算した。結果を表１に示す。

略号： Ｘ　−ｔ：　Ｓ、Ｅ、＝平均値上標準誤差ｎ−動物数 対照グループは＃’％　（Ｐｌａｃｅｂｏ）及び３５η
／ｋｇのエタノールで処置した。

対照の麻酔時間：９２．４±４．８３（ＸｆＳ、ｇ、）
分Ａ＝２−トＩＪフルオロメチル−４′−ヒドロキシ−
α−エチルーペンズヒｒロール Ｂ＝３−１０ロー４′−ヒドロキシ−α−エチル−ベン
ズヒドロール 以下余白 表１ Ａ　　５．０　６９±４．５　１’０ ２０．０　５２±６．０　１０ ４０．０　３９±３４１０ Ｂ　　４０．０　６Ｑ±７．５　１Ｏ Ｌ−システィン　　５００．０　　　　　　　　６３±
４．２　　　　１０１０００．０　６６±５．９　１０ 対照　−１００±５．２　１０ 上記結果から明らか彦ように、式（１）の化合物はアル
コール性麻酔時間を有効に短縮するが、その効果は、Ｌ
−システィンと異々シ、投与量に依存し、Ｌ−システィ
ンより和尚少量の場合でもし一システィンの効果より優
れているか少くとも同等である。

本発明の化合物の急性毒性を各々１６０乃至１８０Ｉの
両性のＨａｎｎ、−Ｗ１ｇｔａｒラット（試験化合物５
００　ｍ９７に９を一回で経口投与した）について求め
た。ラットを処置後１４日間観察した。死亡したラット
の割合を表２に示す。

表２ Ａ　　　Ｏ１０ Ｂ　　　Ｏ１０ 試験化合物の毒性は特に有効投与量と比較したときに低
い。従って、本化合物は非常に有利な治療指数を有す。

本発明の化合物の中枢神経活性を以下の方法によシマウ
ス及びラットについて試験した。（ｉ）　％気ショック
法〔イー・ニー・スウイニャード（Ｊ：、Ａ。

５ｗ１ｎｙａｒｄ　）、ダブりニー・シー・プラウｙ（
Ｗ。

Ｃ，Ｂｒｏｗｎ）、エル・ニス・グツドマン（Ｌ、、Ｓ
。

Ｇｏｏｄｍａｎ）のＪ　−Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　、Ｅｘ
ｐ、Ｔｈｅｒ　、　１０６　＋３１９（ｘ９ｓ２）ｌ）
；（ｉｉ）メトラゾール痙れん法〔ジー・エム・エバレ
ット（Ｇ、Ｍ、Ｅｖｅｒｅｔｔ）、アール・ケイ・リチ
ャーズ（Ｒ，に、Ｒ３ｃｈａｒｄｓ　）、Ｊ、Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ　。

Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、８１．４０２（１９４４））：　（
！！りチオセミカルバジドけいれん法〔ソエイ・ビー・
ダ・ペンツ（Ｊ、Ｐ、Ｄａ　Ｖｅｎｚｏ　）、エム・イ
ー・ブレイブ（Ｍ。

Ｅ、Ｇｒｅ　ｉｇ　）、エム・エイ・コーミン（Ｍ、Ａ
、Ｃｏｒｍｌｎ）、Ａｍｅｒ、Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏｋ、　
２０１．８３３（１９６１））、（ｉＶ）ストリキニー
ネけいれん法〔ティー・エル・カーリ−（Ｔ、Ｌ、Ｋｅ
ｒｌｅｙ）　、エイ・ジー・リチャーズ（Ａ、Ｇ、Ｒｉ
ｃｈａｒｄａ　）、アール・ダブリュー・ペグレイ（Ｒ
，Ｗ、Ｂｅｇｌｅｙ）、ビー・ビー・アブリュー（Ｂ、
Ｂ、Ａｂｒｅｕ）、エル・シーウ、エスパー（Ｌ、Ｃ。

Ｗｅｓｖｅｒ）、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏ　１　、Ｅｘｐ
　、Ｔｈｅｒ、１３２　＋　３６０（＋９６＋）］：（
Ｖ）ニコチンけいレム法〔シー・エイ・ストーン（Ｃ，
Ａ、５ｔｏｎｅ）　、ケイ・エル・メックリンパーグ（
Ｋ、Ｌ、Ｍｅｃｋｌｅｎｂｕｒｇ　）、エム・エル・ト
ーラン、Ｘ　（Ｍ、Ｌ、Ｔｏｒｈａｎａ　）、Ａｒｃｈ
　、　Ｉｎｔ　、Ｐｈａｒｍａｅｏｄｙｎ。

上ｘｙ、４１ｑ（１ｑｓｓ））；（ｖｉ）ｔ：＋−タロ
クド（ｒｏｔａｒｏｄ）試験法〔ダブリューシイ・キナ
ード（Ｗ、　Ｃ、ＫＩｎｎａｒｄ）、シイ・ソエイ・カ
ー（Ｃ，Ｊ、Ｃａｒｒ）、Ｊ、Ｐｈａｒｒｎａｃｏｌ　
。

Ｅｘｐｔ、Ｔｈｅｒ、１２１．２５４（１９５７）〕；
（Ｖ！りフィゾスチグミン致死防止効果〔ティー・ノセ
（Ｔ、Ｎｅ５ｅ）、エム・コシ？　（Ｍ、ＫＯｊ　ｉｍ
ａ　）、ＩＥｎ　ｒ　ｏ　ｐ　、　Ｊ　、　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ　。

１０　、　ｓ　３　（１９７０＞　］　：　（ｖ１ｉｉ
）ヨヒンビンボテンシエイ’／　ヨ７　（Ｐｏｔｅｎｔ
ｉａｔｉｏｎ　）効果法〔アール・エム・フィントン（
Ｒ，Ｍ、Ｑｕ　ｉｎ′ｔｏｎ　）、Ｂｒ１ｔ、Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　２１．５１（１９６３）：］　
；及び（ｉｘ）埴痛活性法〔シイ・ビアンチ（Ｃ，Ｂｉ
ａｎｃｈｉ　）　、ジエイ・フラ７’／スチー＝　（Ｊ
、Ｆｒａｎｃｅｓｃｈｉｎｉ）、　Ｂｒ１ｔ。

Ｐｈａｒｍ、　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、　９，２８０（１
９５４）：］。

式（１）の化合物は、上記方法により試験したとき１６
０　ｒ４．Ｑ／に９の投与量でさえ完全に無毒であった
。

本発明の薬学的に活性な化合物は、経口投与、肛門及び
／又は非経口投与に適する製剤として配合した医薬組成
物の形状で治療に使用することができる。好日投与用に
錠剤、糖衣錠又はカプセルを調製する。経口配合物はビ
ヒクルとして例えばラクトース又は澱粉、賦形剤又は粒
状化助剤として例えばゼラチン、ナトリウム、カルビキ
ゾメチル、セルロース、メチルセルロース、ポリビニル
ピロリドン又はでん粉ガム、崩壊剤 （ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ　５ｕｂｓｔａｎｃｅ
　）として例えばじゃがいものでん粉、微結晶セルロー
ス、ウルトラアミロペクチン又はホルムアルデヒドカゼ
イン等を含有する。配合物はまた付着剤及び滑剤、例え
ばタルク、コロイド状シリカ、ステアリン、カルシウム
又はマグネシウムステアレート等を含有することもでき
る。

錠剤は例えば湿式粒状化及びその後のプレス処理によシ
調製する。活性成分、ビヒクル及び場合により崩壊剤の
一部を有する混合物は、適当な装置中で、賦形剤の水溶
液、アルコール溶液又は水−アルコール溶液で粒状化し
、粒状物を乾燥する。

次いで、崩壊剤の残部、滑剤、付着防止剤又は場合によ
りさらに添加剤を粒状物に添加し、混合物を錠剤にプレ
スする。所望とあらば、錠剤に経口投与を容易にする分
割線を形成する。錠剤はまた活性成分及び適当な添加剤
の混合物から直接プレスによシ製造することもできる。

所望とあらば、錠剤は、医薬組成物の製造分野において
広く知られている保護剤、フレーノ々剤及び顔料、例え
ば砂糖、セルロース誘導体（メチル又ハエチルセルロー
ス、ナトリウム、カル？キシメチルセルロース＃）、ホ
リビニルピロリドン、リン酸カルシウム、炭酸カルシウ
ム、食品顔料、食料油ワニス、芳香物質、酸化鉄顔料等
を用いて、糖衣錠にすることができる。

カプセルは活性成分及び添加剤の混合物を適当なカプセ
ルに注入することにより製造する。

肛門投与については、活性成分の他に担体物質を含有す
る生薬（アデグスグロ（ａｄｅｐｓ　ｐｒｏ）　生薬と
呼ばれる）として組成物を配合する。適当な担体は植物
油、例えば硬化植物油、１２乃至１８の炭素原子を有す
る脂肪酸のトリグリセリド、好ましくはＷｉｔｅｐｓｏ
ｌ　（登録商標）を含む。活性成分を溶融担体物質に均
一に分布し、注型により生薬を製造する。

非経口投与としては、注射製剤を製造する。注射液を調
製するために、活性成分は蒸留水及び／又は種々の有機
溶媒（例えばグリコールエーテル）に、・場合によって
は溶解助剤、例えばポリオキシエチレンソルビタンのモ
ノラウレート、モノオレエイト又はモノステアレート（
Ｔｗｅｓｎ　２０　。

Ｔｗｅｅｎ　６０　、　Ｔｗｅｅｎ　８０　）の存在下
で溶解する。

注射液はまた種々の添加剤、例えばベンジルアル：７−
Ａ／、Ｐ−オキシ−安息香酸メチλ又はプロピルエステ
ル、ベンズアルコニウムクロライド又ハフェニルホウ酸
水銀等のような保存剤、アスコルビン酸、トコフェロー
ル、ナトリウムピロサルフェートのような酸化防止剤、
場合にょジエチレンジアミンテトラアセテートのような
微量金属と結合する錯化剤、ＰＨを調整する緩衝剤、及
び場合によりリドカインのような局所麻酔剤を含有する
ととができる。注射液は濾過し、アンプルに注入し、殺
菌する。毎日の投与量は患者の状態によって、０．１〜
３００．０Ｉｎ９／ゆの間、好ましくは２゜０〜１６０
、０　ｍｙ／ｋｇの間で変化し、比較的少量の投与単位
で与えるのが好ましい。

本発明をさらに以下の実施例により説明する。

実施例１ ３−１０ロー４′−ヒドロキシ−α−エチル−ベンズヒ
ドロール １４．６．９のマグネシウム削シ屑及び１１５ｙの３〜
クロロ−ブロモベンゼンから３５０ｍ１の乾燥テトラヒ
ドロフラン中で製造したグリニヤール反応物ニ、５４０
ｒｎ１．の乾燥テトラヒドロフラン中３０１２の４１−
ヒドロキ７−グロビオフェノンの溶液を、僅かに還流し
つつ攪拌しながら滴加する。

反応混合物をさらに３０分間僅かに煮沸し、冷却し、氷
及び氷酢酸の混合物に注ぐことによシ分解する。分離後
、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させる。固
体残留物をｎ−へブタンと酢酸エチルとの混合物から結
晶化することによ、！１１，１３２〜１３４℃の融点を
有する標記の化合物４２６Ｉを得る。

Ｃ１５Ｈ１５ＣｔＯ２ 計算ｆ直　　Ｃ６８，５７４’Ｈ５，７５４Ｃ１１３，
４９４測定値　Ｃ６８，６６４Ｈ５，５７％　Ｃ７−１
３，７１％実施例２ ２６５プの乾燥エーテル中で２．８９の金属とリチウム
と２１．８ｇの臭化エチルから製造したエチルリチウム
の溶液に、５０艷の乾燥テトラヒドロフラン中ｉｏ、ｓ
、ｙの４−フルオロ−４′−ヒドロキシ−ベンゾフェノ
ンの溶液を、アルゴンｉ［気中で一４０℃〜−３０℃の
温度で撹拌しながら滴加する。添加が完了すると、混合
物をｏ′Ｃまで暖め、この温度でさらに３０分間攪拌す
る。混合物を冷却下で２０係の塩化アンモニウム水溶液
で分解する。水性相はエーテルで抽出し、エーテル相を
混合し、水で中性になるまで洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶液を減圧下で蒸発し、ｎ−へブタン
と酢酸エチルとの混合物から固体残留物を結晶化し、１
２５〜１２６℃の融点を有する８、２ｙの標記の生成物
を得る。

Ｃ１５Ｈｊ　５Ｆ０２ 計算値　Ｃ７３，１５係　）Ｉ６．１４憾　Ｈ７，７１
係測定値　Ｃ７３，２６係　Ｈ６１８チ　Ｈ７，９５係
実施例３ ヒトロール ５０ｍ１の乾燥エーテル中３，９Ｉのマグネシウム削シ
屑と１７．４ｇの臭化エチルとから調製したエチルマグ
ネシウムプロマイＰの溶液に、４０ｍ１の乾燥エーテル
中９３９の４−クロロ−４′−ヒドロキシ−ベンゾフェ
ノンの溶液を、窒素雰囲気中で一１０℃で攪拌しながら
滴下する。反応混合物を室温まで暖め、この温度でさら
に３０分間攪拌し、次いで冷却しながら塩化アンモニウ
ムの氷水溶液に注ぐ。水性相をエーテルで抽出し、エー
テル相を混合し、水で中性になるまで洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。ア過後、溶媒を真空蒸留し、
残留物をメタノール中の木炭によシ脱色し、溶液を濾過
し、溶媒を減圧下で蒸発させる。ベンゼンと酢酸エチル
との混合物によシ、粗生混合物を結晶化させて、１４８
〜１４９℃の融点の標記の化合物５．５．９を得る。

Ｃ１５Ｈ１５Ｃ６０２に対する分析 計算値　Ｃ６８，７５％　ｌ（５，７５多　ＣＬ１３．
４９ｔｌ。

測定値　Ｃ６８，７８係　Ｈ５８７ヂ　Ｃｔ１３．５７
係実施例４ ０．５モルの４−ブロモフェニルリチウムのエーテル性
溶液４００−に、３７ゴの乾燥テトラヒドロフラン中の
７．５９の４′−ヒドロキシ−ゾロビオフェノンの溶液
を、−５０℃〜−４０℃の温度で攪拌しながら滴下する
。反応混合物をパ０℃でさらに１時間攪拌し、次いで氷
と氷酢酸との混合物で分解する。水性相をエーテルで抽
出し、エーテル相を混合して水で中性になるまで洗浄す
る。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下
で蒸発させ、残留物を溶離剤としてベンゼンと酢酸エチ
ルとの７：３の混合物を用いて、シリカダルコラム上で
クロマトグラフィー処理する。溶媒を真空蒸発し、残留
物を酢酸エチルとジクロロメタンとの混合物から結晶化
する。１６１〜１６２℃の融点の標記化合物４．２ｇを
得る。

Ｃ１５Ｈ，５Ｂｒ０２ ・計算値　Ｃ５８，６４％　　Ｈ４，９２’１６　　Ｂ
ｒ　２６．０１％測定値　Ｃ５８，８６％　　Ｈ４，８
３％　　Ｂｒ２６；１７％２７ｇの４−トリフルオロメ
チル−４′−ベンジルオキシ−α−エチルーペンズヒド
ロールヲ２７０ｔｎｌのベンゼンに溶解し、溶液を、木
炭上に１０係の・そラノウムを担持してなる触媒１３．
５９の存在下で水素化する。計１の水素の消費（約８０
分間）が完了すると、触媒を戸別し、ベンゼンを減圧下
で蒸発させる。残留物は酢酸エチルとｎ−へブタンとの
混合物から結晶化する。１２６〜１２７℃の融点の標記
化合物１９７を得る。

ＣＩ　６Ｈｊ　５Ｆ３０２ 計算値　Ｃ６４，８８係　Ｈ５，１０ヂ　Ｆ１９．２４
係剛り定値　Ｃ６４，６８係　Ｈ５２３噛　Ｆ　ｌ　９
．５０幅同様に、出発物質を適当に選択することによシ
下記化合物を製造することができる。

２−メ）キシ−４′−ヒドロキシ−α−エチル−ベンズ
ヒドロール 融点＝１６５〜１６６℃ Ｃ１６Ｈ１８０３ 計算値　Ｃ７４，３９係　Ｈ７，０２係測定値　Ｃ７４
，４６係　　Ｈ７，１１係２−トリフルオロメチル−４
′−ヒドロキシ−α−エチル−ベンズヒドロール 融点：１３１〜１３２℃ Ｃ１６Ｈ１５Ｆ３Ｎ０２ 計算値　Ｃ６４，８６係　Ｈ５１０係　Ｆ１９．２８係
測定値　Ｃ６４，９７係　Ｈ５，，１６ギ　Ｆ１９．３
５係実施例６ 医薬組成物の調製 錠剤 単一錠剤の組成 活性成分　　　　　　　　　　　　　　１００．０ｍ９
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　１８４．０■
じゃがいもでん粉　　　　　　　　　　　ｓｏ、ｏｍｙ
ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　　　　　　　
８．０ｉ１″′り　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１□、。〜ステアリン酸マグネシウム　　
　　　　　　　　　２０〜エーロシル（コロイド歌シｖ
カ＞　　　　　　　　　　　　２．ａｍ９ウルトラアミ
ロ被クチン　　　　　　　　　　　　１２．０ｍ９上記
成分から、湿式粒状化及びその後のプレス処理により４
０６ｍ９の錠剤を製造する。活性成分ｌｄ　２−　）　
’Ｊフルオロメチルー４１−ヒドロキシ−α−エチルー
ベンズヒドロールテアル。

糖衣錠 上記錠剤を、公知の方法で糖及びタルクから調製した層
で被悦する。糖衣錠を密ロウ及びカルナバロウの混合物
で処理して光沢を出す。糖衣錠の重量は５００．０　ｍ
９である。

カシセル カプセルの組成 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　５０．０叩ラ
クｌ−−ス１００．０ｔｎ９ クルク　　　　　　　　　　　　　　　　　２．Ｑｍｇ
じゃがいものでん粉　　　　　　　　　　３００ηｌセ
ルロース（微結晶）　　　　　　　　　　　　ｓ、ｏｍ
１／活性成分を添加剤と十分に混合し、混合物を０．３
２ｗｎのふるいにかけ、ゼラチンのカプセル（サイズ４
）に注入する。

活性成分＝２−トリフルオロメチル−４′−ヒドロキシ
−α−エチル−ベンズヒドロ ール 坐薬 坐薬の組成 活性成分　　　　　　　　　　　　　１００．０ｍ９ラ
クトース　　　　　　　　　　　　　２００．０ダ基剤
（例えばＷｉｔｅｐｓｏｌＨ）−１７００，０■基剤を
溶融し、次いで３５℃に冷却する。活性成分をラクトー
スと十分に混合し、混合物を適当な装置において基剤に
均一に分散する。得られた物質を冷たい型に注入する。

坐薬の重量は２０００ｍｇである。

活性成分：２−トリフルオロメチル−４′−ヒドロキシ
−α−エチルニペンズヒドロ ール 懸濁液 １００ゴの懸濁液の組成 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　ｌＯＪ水酸化
ナトリウム　　　　　　　　　　　０．２６ｇクエン酸
　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３０．＠エタ
ノール（９６壬）　　　　　　　　　　　　　　ｘ、ｏ
ｏ、ｙラスベリー芳香剤　　　　　　　　　　　　　　
０．６１ソルビツト（７０壬本溶ｏ、）　　　　　　　
　７１００ｇ蒸留水　　　　　　　　　　　　　　ｉｏ
ｏ、ｏｒｎｌ。

２０ｍ１の蒸留水に二ノやギン（ｎｉｐａｇｉｎ）及び
クエン酸を溶解してなる溶液に、激しく攪拌しながらカ
ルボ？−ルを少量づつ添加し、溶液を１０〜１２時間放
置する。その後１ｍｌ！の蒸留水に上記量の水酸化ナト
リウムを溶解してなる溶液を訓諭し、次いでンルビ、ト
水溶液及びラズベリー芳香剤のエタノール溶液を攪拌し
ながら摘加する。活性成分を少量づつ添加し、混合物を
均質化する。懸濁液に蒸留水を補充してｌｏＯ＋＋＋ｌ
とし、懸濁液シロップをコロイドミルに通す。

以下余白 活［分：　３−　クロロ−４２−ヒドロキシ−α−エチ
ル〜ベンズヒドロール 特許出願人 リヒターケデオン　ペジエセテイ　ノヤーヅレアール、
チー。

特許出願代理人 弁理士青水　朗 弁理士西舘和之 弁理士　福　本　　　積 弁理士　山　口　昭　之 弁理士西山雅也 第１頁の続き ０発　明　者　ヨセフ・トウルレイ ハンガリー国ブダペスト１１３７カ トナ・イエ−・ウッツア４１ ０発　明　者　ジョルジイ・フェケテ ハンガリー国ブダペスト１０２１ス ヘール・ウツツア６２ ０発　明　者　ラス口・スポルニイ ハンガリー国ブダペスト１１１４サ ボルチカ・ウッツア７ ０発　明　者　ラス口・ベレゼッキイ ハンガリー国ブダペスト１０３６ラ ジヨス・ウッツア１０９ ０発　明　者　エバ・パロシ ハンガリー国ブダペスト１０２５ベ シト・ウツツア２１ （０発　明　者　イムレ・クレボビッチハンガリー国ブ
ダペスト１１２５カ ルバリイ・ウツツア４ ０発　明　者　パル・ビタイ ハンガリー国ブダペスト１０８５ヨ セフ・クルト１４ ０発　明　者　サンドル・グルタ ハンガリー国ブダペスト１０８９バ ジャ・ピー・ウツツア４３ ０発　明　者　イストバン・ハジュ ハンガリー国ブダペスト１２０５タ トラ・チル・ビー−４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ　下記式（１） （式中、Ｒ１及びＲ２は独立に水素、−・ロダン、トリ
   ハロメチル、■乃至４個の炭素原子を有するアルキル基
   、又はｌ乃至４個の炭素原子を有するアルコキ７基であ
   シ、但し、Ｒ４が水素のときはＲ２は水素又は３−トリ
   フルオロメチル基以外であり、Ｒ４が２−メチル基のと
   きはＲ２は５−メチル基以外である。） によシ表わされる４−ヒドロキシ−α−エチル−ベンズ
   ヒドロール及ヒソ。 ２、下記の群 ３−／ロワー４′−ヒドロキシーα−エテル−ベンズヒ
   ドロール、 ４−フルオロ−４′−ヒドロキシ−α−エチル−ベンズ
   ヒドロール、 ４−クロロ−４′−ヒドロキシ−α−エチル−ベンズヒ
   ドロール、 ４−ブロモ−４′−ヒドロキシ−α−エチル−ベンズヒ
   ドロール、 ４−トリフルオロメチル−４′−ヒドロキシ−α−エチ
   ル−ベンズヒドロール、 ２−メトキシ−４′−ヒドロキシ−α−エテル−ベンズ
   ヒドロール、及び ２−トリフルオロメチル−４′−ヒドロキシ−α−エチ
   ル−ベンズヒドロール から選択した特許請求の範囲第１項記載の化合物。 以下余白 ３、下記式（１） Ｒ，２ （式中、Ｒ１及びＲ２は独立に水素、・・ロダン、トリ
   ・・ロメチル、ｌ乃至４個の炭素原子を有するアルキル
   基又は１乃至４個の炭素原子を有するアルコキシ基を表
   わし、但し、Ｒ１が水素のときはＲ２ハ水素又は３−ト
   リフルオロメチル基以外であシ、Ｒ１か２−メチル基の
   ときはＲ２は５−メチル基以外である。） によす表わされる４−ヒドロキシ−α−エチル−ベンズ
   ヒドロール誘導体の製造方法であって、ａ）４’−ヒド
   ロキシ−プロピオフェノンと、以下余白 〔式中、Ｒ１及びＲ２は上記定義の通シであシ、Ｍはア
   ルカリ金属（好ましくはリチウム、ナトリウム又はカリ
   ウム）又はＭｇＸ基（ただしＸは−・ロダンである）で
   ある。〕により表わされる鳴機金属化合物とを反応させ
   るか、 ｂ）　下記式（至） （ただしＲ４及びＲ２は上記定義の通シである。）によ
   シ表わされるベンゾフェノンと、エチル基を含有する有
   機金属化合物とを反応させるか、又はＣ）　下記式（財
   ） （ただしＲ４及びＲ２は上記定義の通シである。）によ
   １衣わされる化合物を還元する ことを含む方法。 ４　下記式（１） （式中、Ｒ１及びＲ２は独立に水素、−・ロダン、トリ
   ・・ロメチル、１乃至４個の炭素原子を有するアルキル
   基、又は１乃至４個の炭素原子を有するアルコキシ基で
   あシ、但し、Ｒ１が水素のときはＲ２は水素又は３−ト
   リフルオロメチル基以外であシ、Ｒ７が２−メチル基の
   ときはＲ２は５−メチル基以外である。） によシ表わされる４−ヒドロキシ−α−エチル−ベンズ
   ヒドロール誘導体を活性成分として、医薬的に許容しう
   る担体及び／又は補助物質とともに、含有する医薬組成
   物。 以下余白 ５、下記式（１） （式中、Ｒ１及びＲ２は独立に水素、−・ロダン、トリ
   ーロメチル、■乃至４個の炭素原子を有するアルキル基
   、又は１乃至４個の炭素原子を有するアルコキシ基であ
   り、但し、Ｒ１が水素のときはＲ２は水素又は３−トリ
   フルオロメチル基以外であり、Ｒ１が２−メチル基のと
   きはＲ２は５−メチル基以外である。） によシ表わされる４−ヒドロキシ−α−エチル−ベンズ
   ヒドロール誘導体を活性成分として含有する医薬組成物
   を製造する方法であって、前記活性成分を医薬的に許容
   しうる担体及び／又は補助物質と混合して医薬組成物に
   転化する方法。