WO1996028157A1 - Compositions pharmaceutiques contenant de la l-etrabamine, leurs utilisations et leurs procedes de preparation - Google Patents

Compositions pharmaceutiques contenant de la l-etrabamine, leurs utilisations et leurs procedes de preparation Download PDF

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WO1996028157A1
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hydrochloride
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Jacky Legeai
Eliane Le Peillet
Alain Renaud
Tri Vo Van
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Laboratoires Jacques Logeais
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles

Definitions

  • the subject of the present invention is pharmaceutical compositions containing 1-etrabamine, as well as their therapeutic uses and their methods of preparation.
  • the receptors> ⁇ and D5 constitute the first family, and have very similar pharmacological properties, but they differ in their localization, that of the Dj receptor being extended to all dopaminergic regions while that of the D5 receptor is restricted to a few nuclei in the hypothalamus and hippocampus.
  • the second family includes the D2, D3 and D4 receptors which have distinct pharmacological properties.
  • the D2 receptor is expressed in all dopaminergic areas of the brain, especially the regions involved in the control of voluntary motor skills.
  • the D3 and D4 receptors are less abundant and their expression is restricted to a few regions belonging in particular to the limbic system or which are related to this system, involved in the control of emotions and cognitive processes.
  • the compound of formula (I) is a racemic molecule.
  • the inventors have recently found that the pharmacological activities of this compound reside only in the levorotatory enantiomer (Pharma Projects: therapeutic main volume al452 (1994)). This property has been demonstrated in vivo by measuring the appearance of stereotypes of the buccal sphere or induced erections in rats, with the only levorotatory enantiomer.
  • the present invention stems from the discovery made by the inventors, that 1-etrabamine is capable of strongly stimulating the D3 receptors with a weak occupation of these receptors.
  • one of the aims of the present invention is to provide new pharmaceutical compositions containing 1-etrabamine capable of being used in the context of the treatment of pathologies in which the D3 receptors are involved more or less directly, said compositions containing 1-etrabamine in a dosage such that these compositions, despite the fact that 1-etrabamine is capable of binding to D2 receptors, do not cause the side effects observed with the products acting on D2 receptors, in particular the modification secretion of hormones like prolactin, and motor disorders.
  • the present invention is illustrated using FIG.
  • the subject of the present invention is any pharmaceutical composition comprising 1-etrabamine, advantageously in the form of a salt, preferably in hydrochloride form, in combination with a pharmaceutically acceptable vehicle, the daily dosage of 1-etrabamine hydrochloride being in humans from approximately 0.003 mg / kg to approximately 0.1 g / kg.
  • compositions according to the invention preferably contain amounts of 1-etrabamine hydrochloride from approximately 0.1 mg to approximately 10 mg, advantageously from approximately 0.1 mg to approximately 2 mg per dosage unit, at a rate of '' about 1 to about 3 units of intake per day.
  • compositions according to the invention are generally presented in the form of capsules, tablets or any other form which can be administered orally, or in the form of suppositories for rectal administration, or in the form of a solution in a physiologically acceptable liquid for parenteral administration.
  • a more particular subject of the invention is the use of the
  • 1-etrabamine advantageously in the form of a salt, preferably in the hydrochloride form, for obtaining a pharmaceutical composition (or medicament) intended for the treatment of pathological disorders capable of being wholly or partly suppressed by stimulation of the D3 receptors of the organism.
  • the D3 receptors are mainly located in certain regions of the limbic system such as the ventral part of the striatum, the shell of the accumbens, the islets of Calleja. Furthermore, these receptors are absent from the pituitary gland.
  • the invention relates more particularly to the above-mentioned use of 1-etrabamine, advantageously in the form of a salt, preferably in the hydrochloride form, for obtaining a medicament intended for the treatment:
  • neuropsychiatric pathologies such as schizophrenia, depression, melancholy, neurosis, dementia, organic psycho-syndrome, post-operative stress condition, and more particularly negative symptoms of these neuropsychiatric pathologies, such that apathy, loss of interest, social isolation, emotional bluntness, anhedonia,
  • the invention relates more particularly to the aforementioned use of 1-etrabamine, for obtaining a medicament comprising 1-etrabamine.
  • a medicament comprising 1-etrabamine.
  • the daily dosage of 1-etrabamine hydrochloride in humans being from approximately 0.003 mg / kg to approximately 0.1 mg / kg.
  • the medicaments in the context of the abovementioned use contain amounts of 1-etrabamine hydrochloride from approximately 0.1 mg to approximately 10 mg, advantageously from approximately 0.1 mg to approximately 2 mg per intake unit. , at a rate of approximately 1 to approximately 3 units of intake per day.
  • the medicament in the form of capsules, tablets or any other form which can be administered orally, or in the form of suppositories for administration by the rectal route, or under form of a solution in a physiologically acceptable liquid for parenteral administration.
  • 1-Etrabamine in particular in the form of a salt, preferably in the form of a hydrochloride, is advantageously obtained by fractional crystallization of the salts of the racemic obtained with tartaric acid, and recovery of the most soluble salt in methanol.
  • Racemic etrabamine can be obtained according to the method described in French patent No. 2,406,635 mentioned above, and comprising the following steps: - bringing together 4-oxo diethyl pimelate with bromine, to obtain 3-bromo- Diethyl 4-oxo pimelate,
  • 6-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [d] thiazole - action of methylamine in the presence of hydrogen and Nickel by Raney. which leads to 6-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzo [d] thiazole hydrochloride (ie racemic etrabamine hydrochloride) after acidification.
  • the subject of the invention is also a process for obtaining 1-etrabamine, in particular in the form of a salt, preferably in the form of a hydrochloride, characterized in that it comprises the following steps: acylation of 4-aminocyclohexanol of formula (II) with ethyl chloroformate, which leads to the production of the following 4-ethoxycarbonylamino cyclohexanol of formula (III):
  • 1-etrabamine hydrochloride (or l-6-methylamino-4.5.6. ⁇ - tetrahydrobenzo [d] thiazole) being obtained by fractional crystallization of the salts of the racemic compound of formula (I) mentioned above obtained with L acid (- ⁇ tartaric, and recovery of the most soluble salt in methanol, decomposition of the salt with sodium hydroxide and salification with hydrochloric acid.
  • the present invention also relates to any process for obtaining the pharmaceutical compositions described above, by using one of the aforementioned processes for obtaining 1-etrabamine, followed by mixing the latter, advantageously in the form of a salt, preferably in the form of the hydrochloride, with a pharmaceutically acceptable vehicle, in proportions such that these compositions are capable of being administered to humans at a daily dosage of 1-etrabamine hydrochloride from approximately 0.003 mg / kg to approximately 0 , 1 mg / kg, the amounts of 1-etrabamine hydrochloride being in particular from approximately 0.1 mg to approximately 10 mg, advantageously from approximately 0.1 mg to approximately 2 mg per dosage unit, at a rate of approximately 1 to about 3 intake units per day.
  • the invention will be further illustrated in the following detailed description of the pharmacological properties of 1-etrabamine, and of the process for obtaining it.
  • Table III Displacement of 23 ⁇ ] sulpiride of D2 and D3 receptors by different dopaminergic agonists. Agonists D 2 - Ki nM D3 - Ki nM Ki D 2 / Ki D3
  • 1-etrabamine has a greater affinity for the D3 receptor than for the D2 receptor (see Table IV).
  • Ki cannot in any way reflect the power of the cellular activation exerted. It is much more suitable to quantify the intracellular events induced by the compound studied.
  • Table V Comparison of the affinities of 1-etrabamine and of various agonists measured for the binding to the D3 receptor and for the associated biological response (Quinpirole and RU 24926 are described in Eur. J. Pharmacol.
  • racemic etrabamine of formula (I) can be prepared by the method described in French patent No. 2,406,635 mentioned above, or by dj 4-aminocyclohexanol according to the following scheme:
  • 4-Aminocyclohexanol (II) is acylated with ethyl chloroformate under Schotten-Baumann conditions, preferably using potassium carbonate as a base.
  • the alcohol (III) obtained is oxidized to ketone by the Jones reagent.
  • the derivative (IV) is brominated in ⁇ of the ketone function by conventional brominating agents such as N-bromosuccinimide or 2-pyrrolidone hydrotribromide.
  • the levorotatory derivative is prepared by fractional crystallization of the diastereoisomeric salts obtained with L (+) ta ⁇ ric acid.
  • the most soluble salt contains the levorotatory derivative 1.
  • the potassium carbonate (62.2 g - 0.45 mole) is dissolved in 100 ml of water. Methylene chloride (300 ml), then 4-aminocyclohexanol hydrochloride (45.5 g - 0.3 mole) are added. At a temperature maintained between 10 and 20 ° C, ethyl chloroformate (48.9 g - 0.45 mole) is added dropwise to the mixture. After two hours of stirring at room temperature, the insoluble material is collected by filtration, the precipitate is dissolved in an excess of dichloromethane, the solution dried over Na2SO4 and then filtered. Evaporation of the solvent under vacuum provides 55 g of carbamate (98%).
  • the JONES reagent (3 g of Cr ⁇ 3 dissolved in 3 ml of concentrated sulfuric acid, and 5 ml of water) is added dropwise until the orange color persists 1/2 hour after the end of the addition.
  • the chromium salts are filtered on a frit, and rinsed with 30 ml of acetone.
  • the solution is neutralized with K2CO3; the salts are filtered on a frit, and the filtrate is concentrated under reduced pressure.
  • the residue obtained is taken up in 100 ml of CHCl3, and washed with 50 ml of a saturated K2CO3 solution, 50 ml of water, and finally 50 ml of a saturated NaCl solution.
  • the organic phase is dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo.
  • the 4-ethoxycarbonylamino cyclohexanone (5.55 g: 0.03 mole) is dissolved in 50 ml of THF. To this solution are added 2-pyrrolidone (2.55 g: 0.03 mole) and pyrrolidone hydrotribromide (14.88 g: 0.03 mole). 40 ml of THF are added and the mixture is heated under a slight reflux for 2 hours. The medium, cooled by an ice bath, is drained. The filtrate is concentrated under vacuum and the residue purified by chromatography (eluent CH2Cl2 / ethyl acetate 9-1). 6 g of a crystalline product are obtained; yield: 76%. Melting point (Kofler): 129 ° C.
  • a solution of 2-bromo-4-ethoxycarboxylamino cyclohexanone (0.014 mole) is added to a 100 ml flask surmounted by a condenser and a CaCl 2 storage container containing 1.3 g (0.021 mole) of thioformamide. 50 ml of CH2Cl2. After 40 hours of stirring at room temperature, the reaction mixture is heated for 4 hours at reflux of CH2Cl2. After cooling, the solution is washed with 25 ml of an aqueous solution of K2CO3, 25 ml of water, then 25 ml of an aqueous solution of NaCl. The organic phase is then dried over Na2S ⁇ 4, filtered and finally concentrated under reduced pressure. The product obtained is purified by chromatography on a column of silica gel, with an elution gradient: AcOEt-Heptane: 2-8 / 3-7 / 35-75.
  • the hydrochloride obtained according to the preceding step is dissolved in 180 ml of water to which 300 ml of dichloromethane are added.
  • the medium, cooled by an ice-water bath, is made alkaline with 200 ml of 35% sodium hydroxide.
  • the organic phase is decanted.
  • the aqueous phase is extracted again with 2 times 100 ml of dichloromethane.
  • the organic phases are washed with twice 150 ml of water saturated with NaCl, dried over Na2S ⁇ 4 and concentrated to dryness under reduced pressure to give 116 g of base. Yield: 98%.
  • the base (116 g - 0.689 mole) obtained in the previous step is dissolved in methanol (500 ml) and the solution is added to a solution of L (+) taHric acid (104.5 g - 0.696 mole) dissolved in methanol (1750 ml).
  • the temperature of the reaction mass rises from 19 ° C to 28 ° C.
  • Salt A (146.2 g) is heated to boiling with 1100 ml of methanol. the heating is stopped, the reaction mass is stirred for 5 hours at room temperature. The precipitate is drained, dried to give 116 g of salt A
  • the two batches of salt B (97.9 g) are dissolved in 80 ml of water. To this solution is added dichloromethane (280 ml) at a temperature between 5 and 10 ° C. a solution of sodium hydroxide at 35% (210 ml). After one hour of stirring, the organic phase is decanted, the aqueous phase is extracted twice
  • optical purity the optical purity of 1-etrabamine is determined by liquid chromatography on a Chiracel OD column. The product is eluted with a mixture of n-hexane and propanol-2 (75/25) under an inlet pressure of 30 bars. Detection is carried out by UV absorption at 250 nm. Under these conditions, the retention times are as follows: d-etrabamine: 7.5 min,
  • 1-etrabamine 14.5 min.
  • the content of the compounds is calculated by integrating the areas of the corresponding peaks.
  • the enantiomeric excess of 1-etrabamine obtained by the method described above was 92.2%.

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Abstract

La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant de la l-étrabamine, de préférence sous forme chlorhydrate, leurs utilisations dans le domaine du traitement de pathologies susceptibles d'être supprimées par stimulation des récepteurs D3 de l'organisme, ainsi que leurs procédés de préparation.

Description

COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES CONTENANT DE LA L-ETRABAMINE, LEURS UTILISATIONS ET LEURS PROCEDES DE PREPARATION.
La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques contenant de la 1-étrabamine, ainsi que leurs utilisations en thérapeutique et leurs procédés de préparation.
Les données récentes obtenues grâce aux techniques de la biologie moléculaire indiquent que la dopamine peut produire ses diverses actions dans le système nerveux central en interagissant avec cinq récepteurs D1-D5 (voir
Schwartz et al. , 1992, Sem. Neurosci., 4: 99, et Sokoloff et al. , 1993. Médecine/Sciences, 9_: 12, pour des revues). Ces récepteurs peuvent être regroupés en deux familles qui contiennent respectivement les récepteurs "Di" et "D2" tels qu'ils avaient été précédemment définis par les méthodes pharmacologiques traditionnelles (Spano et al., 1978, Advanc. Biochem. Physicopharmacol., \__: 155:
Kebabian et Calne, 1979, Nature, 222: 93). Les récepteurs >\ et D5 constituent la première famille, et ont des propriétés pharmacologiques très semblables, mais ils diffèrent par leur localisation, celle du récepteur Dj étant étendue à toutes les régions dopaminergiques alors que celle du récepteur D5 est restreinte à quelques noyaux dans l'hypothalamus et l'hippocampe. La seconde famille comprend les récepteurs D2, D3 et D4 qui ont des propriétés pharmacologiques distinctes.
Le récepteur D2 est exprimé dans toutes les aires cérébrales dopaminergiques, notamment les régions impliquées dans le contrôle de la motricité volontaire. Les récepteurs D3 et D4 sont moins abondants et leur expression est restreinte à quelques régions appartenant notamment au système limbique ou bien qui sont en relation avec ce système, impliqué dans le contrôle des émotions et des processus cognitifs. Ces données suggèrent que l'effet antipsychotique des neuroleptiques pourrait résulter d'un blocage des récepteurs D3 et/ou D4, tandis que le blocage du récepteur D2, s'accompagne d'importants effets secondaires moteurs.
Des dérivés de tétrahydrobenzo[d]thiazole substitués en position 4,5,6 ou 7 par une fonction amino ou alkylamino, sont décrits dans le brevet français publié sous le numéro 2 406 635, avec des activités pharmacologiques suggérant une action stimulante dopaminergique. II a été montré que, parmi les dérivés susmentionnés, le dérivé de formule (I) suivante (encore désigné étrabamine):
Figure imgf000004_0001
est très actif comme agoniste des récepteurs dopaminergiques D2 (Pharmacol. Res. Com., 1987, 19_, (8), 555).
Le composé de formule (I) est une molécule racémique. Les inventeurs ont récemment trouvé que les activités pharmacologiques de ce composé ne résident que dans l'énantiomère lévogyre (Pharma Projects: therapeutic main volume al452 (1994)). Cette propriété a été démontrée in vivo par la mesure de l'apparition des stéréotypies de la sphère buccale ou d'érections induites chez le rat, avec le seul énantiomère lévogyre.
La présente invention découle de la découverte faite par les inventeurs, que la 1-étrabamine est capable de stimuler fortement les récepteurs D3 avec une faible occupation de ces récepteurs.
Ainsi, un des buts de la présente invention est de fournir de nouvelles compositions pharmaceutiques contenant de la 1-étrabamine susceptibles d'être utilisées dans le cadre du traitement des pathologies dans lesquelles sont impliqués plus ou moins directement les récepteurs D3, lesdites compositions contenant de la 1-étrabamine à un dosage tel que ces compositions, malgré le fait que la 1- étrabamine soit susceptible de se lier aux récepteurs D2, n'engendrent pas les effets secondaires observés avec les produits agissant sur les récepteurs D2, en particulier la modification de sécrétion d'hormones comme la prolactine, et les troubles moteurs. La présente invention est illustrée à l'aide de la figure 1 représentant la stimulation de la mitogénèse sur des cellules NG 108-15 exprimant le récepteur D3, mesurée par l'incorporation de thymidine [^H] (en ordonnée) exprimée en pourcentage des valeurs obtenues avec des cellules non stimulées, en fonction de la concentration du produit testé (en abscisse); les cercles pleins représentent la courbe obtenue avec la 1-étrabamine, et les carrés vides représentent la courbe obtenue avec le quinpirole (agoniste dop-aminergique de référence).
La présente invention a pour objet toute composition pharmaceutique comprenant de la 1-étrabamine, avantageusement sous forme de sel, de préférence sous forme chlorhydrate, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, la posologie journalière en chlorhydrate de 1-étrabamine étant chez l'homme d'environ 0,003 mg/kg à environ 0,1 g/kg.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention contiennent de préférence des quantités de chlorhydrate de 1-étrabamine d'environ 0, 1 mg à environ 10 mg, avantageusement d'environ 0,1 mg à environ 2 mg par unité de prise, à raison d'environ 1 à environ 3 unités de prise par jour.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention, sont généralement présentées sous forme de gélules, comprimés ou toute autre forme administrable par voie orale, ou sous forme de suppositoires pour l'administration par voie rectale, ou sous forme de solution dans un liquide physiologiquement acceptable pour l'administration par voie parentérale.
L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation de la
1-étrabamine, avantageusement sous forme de sel, de préférence sous forme chlorhydrate, pour l'obtention d'une composition pharmaceutique (ou médicament) destinée au traitement de troubles pathologiques susceptibles d'être en tout ou partie supprimés par stimulation des récepteurs D3 de l'organisme.
Les récepteurs D3 sont principalement localisés dans certaines régions du système limbique comme la partie ventrale du striatum, la coque de l'accumbens, les îlots de Calleja. Par ailleurs, ces récepteurs sont absents de l'hypophyse.
L'invention concerne plus particulièrement l'utilisation susmentionnée de la 1- étrabamine, avantageusement sous forme de sel, de préférence sous forme chlorhydrate, pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement:
- de différentes pathologies neuropsychiatriques, telles que la schizophrénie, la dépression, la mélancolie, la névrose, la démence, le psycho-syndrome organique, l'état de stress post-opératoire, et plus particulièrement des symptômes négatifs de ces pathologies neuropsychiatriques, tels que l'apathie, la perte d'intérêt, l'isolement social, l'émoussement affectif, l'anhédonie,
- de la maladie de Parkinson, et plus particulièrement des troubles psychiques déficitaires de cette maladie,
- des troubles sexuels d'origine non organique,
- des déséquilibres émotionnels et/ou des troubles cognitifs,
- des troubles cérébraux consécutifs à une dégénérescence neuronale. ou d'origine ischémique, - des troubles de la dépendance aux drogues et à l'alcool, ainsi que de ceux résultant de leur sevrage.
L'invention vise plus particulièrement l'utilisation susmentionnée de la 1-étrabamine, pour l'obtention d'un médicament comprenant de la 1-étrabamine. avantageusement sous forme de sel, de préférence sous forme chlorhydrate, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, la posologie journalière en chlorhydrate de 1-étrabamine chez l'homme étant d'environ 0,003 mg/kg à environ 0,1 mg/kg. Avantageusement, les médicaments dans le cadre de l'utilisation susmentionnée, contiennent des quantités de chlorhydrate de 1-étrabamine d'environ 0, 1 mg à environ 10 mg, avantageusement d'environ 0, 1 mg à environ 2 mg par unité de prise, à raison d'environ 1 à environ 3 unités de prise par jour.
Avantageusement, dans le cadre de l'utilisation susmentionnée de la 1-étrabamine, le médicament se présente sous forme de gélules, comprimés ou toute autre forme administrable par voie orale, ou sous forme de suppositoires pour l'administration par voie rectale, ou sous forme de solution dans un liquide physiologiquement acceptable pour l'administration par voie parentérale.
La 1-étrabamine, notamment sous forme de sel, de préférence sous forme de chlorhydrate, est avantageusement obtenue par cristallisation fractionnée des sels du racémique obtenus avec l'acide tartrique, et récupération du sel le plus soluble dans le méthanol.
L'étrabamine racémique peut être obtenue suivant le procédé décrit dans le brevet français n° 2 406 635 susmentionné, et comprenant les étapes suivantes: - mise en présence du 4-oxo pimélate de diéthyle avec du brome, pour obtenir le 3-bromo-4-oxo pimélate de diéthyle,
- addition de thioformamide au 3-bromo-4-oxo pimélate de diéthyle obtenu à l'étape précédente, pour obtenir le 5-éthoxycarbonylméthyl-4-(2-éthoxycarbonyl éthyl) thiazole, - mise en présence du composé obtenu à l'étape précédente avec de l 'éthylate de sodium, ce qui conduit au 7-éthoxycarbonyl-6-oxo-4,5.6,7- tétrahy drobenzo [d] thiazole ,
- hydrolyse du composé obtenu à l'étape précédente par action de l'acide chlorhydrique, pour obtenir le 6-oxo-4,5,6,7-tétrahydrobenzo[d]thiazole, - action de la méthylamine en présence d'hydrogène et de Nickel de Raney. ce qui conduit au chlorhydrate de 6-méthylamino-4,5,6,7-tétrahydro- benzo[d]thiazole (à savoir le chlorhydrate d'étrabamine racémique) après acidification.
L' invention a également pour objet un procédé d'obtention de la 1-étrabamine, notamment sous forme de sel, de préférence sous forme de chlorhydrate, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: - acylation du 4-aminocyclohexanol de formule (II) par le chloroformiate d'éthyle, ce qui conduit à l'obtention du 4-éthoxycarbonylamino cyclohexanol de formule (III) suivante:
Figure imgf000007_0001
- oxydation du composé (III) susmentionné, notamment à l'aide du réactif de Jones, ce qui conduit à l'obtention de la
4-éthoxycarbonylamino cyclohexanone de formule (IV) suivante:
Figure imgf000007_0002
- bromation du composé (IV) susmentionné en α de la fonction cétone dudit composé, notamment à l'aide de la N-bromosuccinimide ou de l'hydrotribromurc de 2-pyrrolidone, ce qui conduit à l'obtention de la 2-bromo— - éthoxycarbonylamino cyclohexanone de formule (V) suivante:
Figure imgf000007_0003
- cyclisation du composé (V) susmentionné, notamment en présence d: thioformamide, ce qui conduit à l'obtention du 6-éthoxycarbonylamino-4.5.6.'" tétrahydrobenzo[d]thiazole de formule (VI) suivante:
Figure imgf000008_0001
- réduction du composé (VI) susmentionné, notamment par l'hydrure double d'aluminium et de lithium, ce qui conduit à l'obtention du 6-méthylamino-4, 5.6.7- tétrahydrobenzo[d]thiazole (à savoir l'étrabamine racémique). de formule (I ) suivante:
Figure imgf000008_0002
le chlorhydrate de 1-étrabamine (ou l-6-méthylamino-4.5.6.~- tétrahydrobenzo[d]thiazole) étant obtenu par cristallisation fractionnée des sels du composé racémique de formule (I) susmentionné obtenus avec l'acide L( — ι tartrique, et récupération du sel le plus soluble dans le méthanol. décomposition du sel par l'hydroxyde de sodium et salification par l'acide chlorhydrique.
La présente invention concerne également tout procédé d'obtention des compositions pharmaceutiques décrites ci-dessus, par mise en oeuvre d'un des procédés susmentionnés d'obtention de la 1-étrabamine, suivie du mélange de cette dernière, avantageusement sous forme de sel, de préférence sous forme de chlorhydrate, avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, dans des proportions telles que ces compositions sont susceptibles d'être administrées chez l'homme à une posologie journalière de chlorhydrate de 1-étrabamine d'environ 0,003 mg/kg à environ 0, 1 mg/kg, les quantités en chlorhydrate de 1-étrabamine étant notamment d'environ 0, 1 mg à environ 10 mg, avantageusement d'environ 0, 1 mg à environ 2 mg par unité de prise, à raison d'environ 1 à environ 3 unités de prise par jour. L'invention sera davantage illustrée dans la description détaillée qui suit des propriétés pharmacologiques de la 1-étrabamine, et de son procédé d'obtention.
I. Etude pharmacologique.
1) Activité de l'énantiomère lévogyre.
La mesure de l'apparition des stéréotypies de la sphère buccale a été effecmee chez le rat après injection sous-cutanée de chacun des enantiomeres (tableau I). Seul l'énantiomère lévogyre provoque la réponse compoπementale caractéristique aux agonistes dopaminergiques d'action centrale tels que l'apomorphine.
Tableau I
Produits Doses (mg/kg) Stéréotypies (scores moyens cumulés pendant 5 h)
1-étrabamine, chlorhydrate 1 16,8 ± 0,5 d-étrabamine, chlorhydrate 1 0,3 ± 0,3 apomorphine 1 3,3 ± 0,5 témoins - 0,25 ± 0,1
II a également été montré qu'à faibles doses la 1-étrabamine induit des érections chez le rat, propriété inexistante pour l'énantiomère d-. Les résultats sont représentés dans le tableau II suivant en nombre d'érections observées sur une période de 35 min. , en fonction des doses administrées par voie sous-cutanée.
Tableau II
Doses 0 0,12 0,25 0.5 1 (mg/kg s.c.)
1-étrabamine, chlorhydrate 0 4,7* 5,7* 1.5* 1 ,2 d-étrabamine, chlorhydrate 0 0 0 0 0
* effet significatif p < 0,05 par rapport aux témoins.
2) Sélectivité D2/D3.
Les constantes d'affinité, vis à vis des récepteurs D2 et D3, de différents agonistes dopaminergiques sont indiquées dans le tableau III (Freedman et al.. Pharm. Exp. Ther. (1994), 26£, (1), 417-426).
Tableau III. Déplacement du 23ι] sulpiride des récepteurs D2 et D3 par différents agonistes dopaminergiques. Agonistes D2 - Ki nM D3 - Ki nM Ki D2/Ki D3
Dopamine 710 ± 110 29 ± 10 24
Quinpirole 600 ± 110 17 ± 2,7 35
7-OH DPAT 60 ± 9,9 1 ,6 ± 0,41 38
Apomo hine 30 ± 5,2 16 ± 4,4 1,9
Bromocriptine 0,62 ± 0,26 2,1 ± 0,7 0,3
Les inventeurs ont découvert que dans des conditions expérimentales similaires, la 1-étrabamine présente une affinité plus importante pour le récepteur D3 que pour le récepteur D2 (Voir Tableau IV).
Tableau IV
D2 - Ki nM D3 - Ki nM Ki D2/Ki D3
1-étrabamine 2620 ± 200 300 ± 29 8,7
La quantification d'un effet agoniste d'un composé à partir des mesures d'interactions moléculaires avec le récepteur considéré exprimée par la valeur du
Ki, ne peut en aucune manière refléter la puissance de l' activation cellulaire exercée. Il est beaucoup plus adapté de quantifier les événements intracellulaires induits par le composé étudié.
L'action de différents agonistes dopaminergiques a donc été établie sur un modèle fonctionnel permettant d'observer les effets produits par l' activation du récepteur D3, définissant l'activité intrinsèque. Ce modèle consiste à quantifier la stimulation de la mitogénèse par incorporation de -1H-thymidine dans des cellules NG 108-15 transfectées avec le récepteur D3 humain (Schwartz J.C. , Sokoloff P.. Eur. J. Pharmacol. (1994), 26 , 129-139). Ces résultats sont représentés dans la figure 1 et le tableau V, exprimés en pourcentage d'incorporation de ^H-thymidine par rapport à des cellules non stimulées.
Tableau V: Comparaison des affinités de la 1-étrabamine et de divers agonistes mesurées pour la liaison au récepteur D3 et pour la réponse biologique associée (le Quinpirole et le RU 24926 sont décrits dans Eur. J. Pharmacol.
(1990), 1££, 335-347; le 7-OHDPAT est décrit dans Proc. Natl. Acad. Sci. USA
(1992), £2, 8155-8159). AGONISTES Ki (nM) EC50 (nM) Réponse Ki/EC5Q pour l'inhibition mitogénétique de liaison D3(%) au récepteur D3
Dopamine 23 0.74 ± 0.21 + 177% 31
Quinpirole 39 1.4 ± 0.8 + 164% 28
( + ) 7-OHDPAT 2.1 0.44 ± 0.08 + 110% 4.8
RU 24926 3.6 0.81 ± 0.11 + 151 % 4.4
1-étrabamine 300 5.0 ± 1.1 + 171 % 60
Les inventeurs ont ainsi découvert que la 1-étrabamine montrait un profil d'activité tout à fait inattendu. En effet, ce composé possède une activité intrinsèque très importante (171 %), compte tenu de son activité
Figure imgf000011_0001
= 601. rapport très supérieur à celui des molécules de référence connues pour posséder une sélectivité pour les récepteurs D3 comparativement aux récepteurs D2- La M étrabamine est donc capable de stimuler fortement les récepteurs D3 avec une faible occupation de ces récepteurs.
I Méthodes de préparation de la 1-étrabamine.
L'étrabamine racémique de formule (I) peut être préparée par la méthode décrite dans le brevet français n° 2 406 635 susmentionné, ou à paπir dj 4-aminocyclohexanol d'après le schéma suivant:
Figure imgf000012_0001
II III
bromation
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000012_0003
cyclisation
réduction
Figure imgf000012_0004
Figure imgf000012_0005
VI
Le 4-aminocyclohexanol (II) est acylé par la chloroformiate d'éthyle dans des conditions de Schotten-Baumann en utilisant de préférence le carbonate de potassium comme base. L'alcool (III) obtenu est oxydé en cétone par le réactif de Jones. Le dérivé (IV) est brome en α de la fonction cétone par des agents de bromation classiques tels que la N-bromosuccinimide ou l'hydrotribromure de 2- pyrrolidone.
La cyclisation du dérivé brome en tétrahydrobenzothiazole s'effectue en présence de thioformamide. Le carbamate (VI) est réduit par l'hydrure double d'aluminium et de lithium en dérivé N-méthylé.
Le dérivé lévogyre est préparé par cristallisation fractionnée des sels diastéréoisomères obtenus avec l'acide L( + ) taπrique. Le sel le plus soluble contient le dérivé 1 lévogyre. a) 4-éthoxycarbonylamino cyclohexanol (III).
Le carbonate de potassium (62,2 g - 0,45 mole) est dissous dans 100 ml d'eau. Du chlorure de méthylène (300 ml), puis le chlorydrate du 4-aminocyclohexanol (45,5 g - 0,3 mole) sont ajoutés. A une température maintenue entre 10 et 20°C, le chloroformiate d'éthyle (48,9 g - 0,45 mole) est ajouté goutte à goutte au mélange. Après deux heures d'agitation à température ambiante, l'insoluble est collecté par filtration, le précipité est dissous dans un excès de dichlorométhane, la solution séchée sur Na2SÛ4 puis filtrée. L'évaporation du solvant sous vide fournit 55 g de carbamate (98%).
Point de fusion instantané: 130-132°C.
b) 4-éthoxycarbonylamino cyclohexanone (IV).
Dans un ballon de 250 ml surmonté d'une ampoule à brome et soumis à une vigoureuse agitation magnétique sont introduits 3 g (0,016 mole) de 4- éthoxycarbonylamino cyclohexanol, et 100 ml d'acétone.
Le réactif de JONES (3 g de Crθ3 dissous dans 3 ml d'acide sulfurique concentré, et 5 ml d'eau) est ajouté goutte à goutte jusqu'à ce que la coloration orange persiste 1/2 heure après la fin de l'addition. Les sels de chrome sont filtrés sur fritte, et rincés avec 30 ml d'acétone. La solution est neutralisée avec du K2CO3; les sels sont filtrés sur fritte, et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 100 ml de CHCI3, et lavé avec 50 ml d'une solution saturée en K2CO3, 50 ml d'eau, et enfin 50 ml d'une solution saturée en NaCl. La phase organique est séchée sur Na2SÛ4, filtrée et concentrée sous vide.
On obtient 2,6 g de cétone sous la forme de cristaux blancs, rendement: 88%.
Point de fusion: 84 °C (tube capillaire).
c) 2-bromo-4-éthoxycarbonylamino cyclohexanone (V).
La 4-éthoxycarbonylamino cyclohexanone (5,55 g: 0,03 mole) est dissous dans 50 ml de THF. A cette solution sont ajoutés la 2-pyrrolidone (2,55 g: 0,03 mole) et l'hydrotribromure de pyrrolidone (14,88 g: 0,03 mole). On ajoute 40 ml de THF et on chauffe sous un léger reflux pendant 2 heures. Le milieu refroidi par un bain de glace est essoré. Le filtrat est concentré sous vide et le résidu purifié par chromatographie (éluant CH2Cl2/Acétate d'éthyle 9-1). On obtient 6 g d'un produit cristallin; rendement: 76%. Point de fusion (Kofler): 129°C.
d) 6-éthoxycarbonylamino-4,5,6, 7-tétrahydrobenzo[d]thiazole (VI).
Dans un ballon de 100 ml surmonté d'un réfrigérant et d'une garde à CaCl2, contenant 1,3 g (0,021 mole) de thioformamide, est ajoutée une solution de 2- bromo-4-éthoxycarboxylamino cyclohexanone (0,014 mole), dans 50 ml de CH2CI2. Après 40 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est chauffé pendant 4 heures au reflux du CH2CI2. Après refroidissement, la solution est lavée avec 25 ml d'une solution aqueuse de K2CO3, 25 ml d'eau, puis 25 ml d'une solution aqueuse de NaCl. La phase organique est ensuite séchée sur Na2Sθ4, filtrée et enfin concentrée sous pression réduite. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice, avec un gradient d'élution: AcOEt-Heptane: 2-8/3-7/35-75.
On obtient 1,42 g de 6-éthoxycarbonylamino-4,5,6,7-tétrahydro benzo[d]thiazole, sous forme de cristaux blanchâtres;
Point de fusion: 122-127°C.
e) Monochlorhydrate du 6-méthylamino -4-5-6-7 -tétrahydro benzofdjthiazole.
Dans un ballon de 100 ml surmonté d'un réfrigérant et d'une garde à CaCl2 sont introduits 0,36 g (1 ,6 mmole) de 6-éthoxycarbonylamino-4,5,6,7-tétrahydro benzo[d] thiazole solubilisés dans 45 ml de THF. On y ajoute ensuite 0,54 g (0,014 mole) de LiAlH4- Le mélange réactionnel est chauffé au reflux du THF pendant 3 heures. Il est ensuite refroidi à -10°C dans un bain sel/glace; on lui additionne précautionneusement 4,5 ml d'eau. La solution grisâtre est ensuite filtrée à travers une couche de K2CO3 qui est ensuite rincée soigneusement avec 3 fois 20 ml de THF. La solution jaune contenant le 6-méthylamino-4, 5,6,7- tétrahydrobenzo[d]thiazole est immédiatement acidifiée jusqu'à pH 1 avec une solution d'éther chlorhydrique. On observe la formation instantanée d'un précipité blanc. Ce précipité est filtré sur fritte, rincé avec 20 ml d'Et2θ, et enfin séché en présence de P2O5 sous vide. On obtient 0,26 g d'un solide blanc qui est recristallisé dans EtOH; rendement: 80% . 13 fi 6-méthylamino-4,5,6. 7-tétrahydrobenzo[d]thiazole.
Le chlorhydrate obtenu selon l'étape précédente est dissous dans 180 ml d'eau auxquels sont ajoutés 300 ml de dichloromethane. Le milieu, refroidi par un bain d'eau glacée, est alcalinisé par 200 ml de sodium hydroxyde à 35% . Après 15 minutes d'agitation, la phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite encore par 2 fois 100 ml de dichloromethane. Les phases organiques sont lavées par 2 fois 150 ml d'eau saturée de NaCl, séchées sur Na2Sθ4 et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 116 g de base. Rendement: 98% .
g) Chlorhydrate de l-6-méthylamino-4,5,6, 7-tétrahydrobenzo[d]thiazole.
La base (116 g - 0,689 mole) obtenue à l'étape précédente est dissoute dans du méthanol (500 ml) et la solution 'est ajoutée à une solution d'acide L( + ) taHrique (104,5 g - 0,696 mole) dissous dans le méthanol (1750 ml). La température de la masse réactionnelle monte de 19°C à 28°C. La masse réactionnelle est chauffée jusqu'à 36°C. Après 8 minutes de chauffage, le sel précipite, le chauffage est arrêté, la masse réactionnelle est agitée une nuit à température ambiante. Le précipité est essoré, lavé à l'éther pour donner 146,2 g de sel A ([α]24 = + 27,2°, c = 1, H O).
D
Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est broyé avec l'éther essoré et séché sous pression réduite sur bain marie à 60 °C pour donner 69,9 g de sel B ([α]25 = . 15,4°, c = 1 , H2O). D
Le sel A (146,2 g) est chauffé jusqu'à ébullition avec 1100 ml de méthanol. le chauffage est arrêté, la masse réactionnelle est agitée pendant 5 heures à température ambiante. Le précipité est essoré, séché pour donner 116 g de sel A
([α]24 = + 37,5°, c = 1, H2O). D
Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite pour donner 28 g supplémentaires de sel B ([α]24 = - 18,1 °, c = 1 , H2O).
D
Les deux lots de sel B (97,9 g) sont dissous dans 80 ml d'eau. A cette solution est ajouté du dichloromethane (280 ml) à une température comprise entre 5 et 10°C une solution d'hydroxyde de sodium à 35% (210 ml). Après une heure d'agitation, la phase organique est décantée, la phase aqueuse est extraite par 2 fois
80 ml de dichloromethane. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau saturée de NaCl, séchées sur K2CO3 et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 48 g de 1-étrabamine base.
Le résidu est repris par l'éthanol (150 ml) et la solution acidifiée à 0°C par l'acide chlorhydrique 6N (47 ml). Le solvant est chassé sous vide, le résidu repris par l'éther éthylique fournit 58 g de chlorhydrate. Ce chlorhydrate est porté à ébullition dans l'éthanol (900 ml), la solution filtrée à chaud, concentrée au demi puis diluée par l'éther éthylique (300 ml). Le mélange est laissé une nuit à température ambiante. Le précipité de chlorhydrate de 1-étrabamine est collecté par filtration (54 g; ([α]23 = - 61,2°, c = 1, méthanol). D
Point de fusion: 212-233°C.
Détermination de la pureté optique: la pureté optique de la 1-étrabamine est déterminée par chromatographie liquide sur une colonne Chiracel OD. Le produit est élue avec un mélange de n-hexane et de propanol-2 (75/25) sous une pression d'entrée de 30 bars. La détection s'effectue par absorption UV à 250 nm. Dans ces conditions, les temps de rétention sont les suivants: d-étrabamine: 7,5 min,
1-étrabamine: 14,5 min. La teneur des composés est calculée par intégration des surfaces des pics correspondants. L'excès énantiomérique de la 1-étrabamine obtenue par la méthode précédemment décrite était de 92,2%.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique comprenant de la 1-étrabamine, de préférence sous forme chlorhydrate, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, la posologie journalière en chlorhydrate de 1-étrabamine chez l'homme étant d'environ 0,003 mg/kg à environ 0,1 mg/kg.
2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 , caractérisée en ce que les quantités en chlorhydrate de 1-étrabamine sont d'environ 0,1 mg à environ 10 mg, avantageusement d'environ 0,1 mg à environ 2 mg par unité de prise, à raison d'environ 1 à environ 3 unités de prise par jour.
3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de gélules, comprimés ou toute autre forme administrable par voie orale, ou sous forme de suppositoires pour l'administration par voie rectale, ou sous forme de solution dans un liquide physiologiquement acceptable pour l'administration par voie parentérale.
4. Utilisation de la 1-étrabamine, de préférence sous forme chlorhydrate, pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement de troubles pathologiques susceptibles d'être en tout ou partie supprimés par stimulation des récepteurs D3 de l'organisme.
5. Utilisation de la 1-étrabamine selon la revendication 4, pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement:
- de différentes pathologies neuropsychiatriques, telles la schizophrénie, la dépression, la mélancolie, la névrose, la démence, le psycho-syndrome organique, l'état de stress post-opératoire, et plus particulièrement des symptômes négatifs de ces pathologies neuropsychiatriques, tels que l'apathie, la perte d'intérêt, l'isolement social, l'émoussement affectif, l'anhédonie,
- de la maladie de Parkinson, et plus particulièrement des troubles psychiques déficitaires de cette maladie,
- des troubles sexuels d'origine non organique,
- des déséquilibres émotionnels et/ou des troubles cognitifs, - des troubles cérébraux consécutifs à une dégénérescence neuronale, ou d'origine ischémique,
- des troubles de la dépendance aux drogues et à l'alcool, ainsi que de ceux résultant de leur sevrage.
6. Utilisation de la 1-étrabamine, selon la revendication 4 ou la revendication 5, pour l'obtention d'un médicament comprenant de la 1-étrabamine, de préférence sous forme chlorhydrate, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, dans des quantités en chlorhydrate de 1-étrabamine d'environ 0, 1 mg à environ 10 mg, avantageusement d'environ 0,1 mg à environ 2 mg par unité de prise, à raison d'environ 1 à environ 3 unités de prise par jour, ce qui correspond à une posologie journalière chez l'homme d'environ 0,003 mg/kg à environ 0,1 mg/kg.
7. Utilisation de la 1-étrabamine, selon l'une des revendications 4 à 6, caractérisée en ce que le médicament se présente sous forme de gélules, comprimés ou toute autre forme administrable par voie orale, ou sous forme de suppositoires pour l'administration par voie rectale, ou sous forme de solution dans un liquide physiologiquement acceptable pour l'administration par voie parentérale.
8. Procédé d'obtention de chlorhydrate de 1-étrabamine, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes:
- acylation, par le chloroformiate d'éthyle, du 4-aminocyclohexanol de formule (II) suivante :
Figure imgf000018_0001
ce qui conduit à l'obtention du 4-éthoxycarbonylamino hexanol de formule (III) suivante :
Figure imgf000018_0002
- oxydation du composé (III) susmentionné, notamment à l'aide du réactif de Jones, ce qui conduit à l'obtention de la 4-éthoxycarbonylamino cyclohexanone de formule (IV) suivante:
Figure imgf000019_0001
- bromation du composé (IV) susmentionné en α de la fonction cétone dudit composé, notamment à l'aide de la N-bromosuccinimide ou de l'hydrotribromure de 2-pyrrolidone, ce qui conduit à l'obtention de la 2-bromo-4- éthoxycarbonylamino cyclohexanone de formule (V) suivante:
Figure imgf000019_0002
- cyclisation du composé (V) susmentionné en présence de thioformamide, ce qui conduit à l'obtention du 6-éthoxycarbony lamino-4, 5,6,7 - tétrahydrobenzo[d] thiazole de formule (VI) suivante:
Figure imgf000019_0003
- réduction du composé de formule (VI) susmentionné, notamment par l' hydrure double d'aluminium et de lithium, ce qui conduit à l'obtention du 6-méthylamino-4,5,6,7-tétrahydrobenzo[d]thiazole de formule (I) suivante:
Figure imgf000020_0001
le chlorhydrate de 1-étrabamine (ou chlorhydrate de l-6-méthylamino-4, 5,6,7- tétrahydrobenzofd] thiazole) étant obtenu par cristallisation fractionnée des sels du composé racémique de formule (I) susmentionné obtenus avec l'acide L( + ) tartrique, et récupération du sel le plus soluble dans le méthanol, décomposition du sel par l'hydroxyde de sodium et salification par l'acide chlorhydrique.
9. Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 3, ou telles que définies dans l'une des revendications 4 à 7. par mélange de la 1-étrabamine, de préférence sous forme de chlorhydrate, telle qu'obtenue par cristallisation fractionnée des sels du racémique obtenus avec l'acide tartrique, et récupération du sel le plus soluble dans le méthanol, et plus particulièrement du chlorhydrate de 1-étrabamine tel qu'obtenu par mise en oeuvre d'un procédé selon la revendication 8, avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, dans des proportions telles que ces compositions sont susceptibles d'être administrées chez l'homme à une posologie journalière en chlorhydrate de 1- étrabamine d'environ 0,003 mg/kg à environ 0,1 mg/kg, les quantités en chlorhydrate de 1-étrabamine étant notamment d'environ 0, 1 mg à environ 10 mg, avantageusement d'environ 0,1 mg à environ 2 mg par unité de prise, à raison d'environ 1 à environ 3 unités de prise par jour.
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