JPS62142173A - １，５−ベンゾオキサチエピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は医薬として有用な１．５−ペンゾオキザヂエピ
ン誘導体に関する。

従来の技術および発明が解決しようとする問題点本発明
者らは既に、セロトニンＳ２受容体遮断作用、カルンウ
ム拮抗作用、脳血管孝縮緩解作用。

腎循環改善作用、利尿作用および抗血栓作用を有し、た
とえば狭心症や心筋梗塞等の虚血性心疾患。

血栓や高血圧、脳血管孝縮や一過性虚血発作などの脳循
環障害の予防または治療剤として有用な１゜５−ペンゾ
オキサヂエピン誘導体の製造に成功している（たとえば
ヨーロッパ特許出願公開０１４５４９４号）。

該公開明細書中には、好ましい態様として式［式中、Ｒ
８はＩないし３個のハロゲン＋　ＣＩ−４アルキル、Ｃ
ｌ−４アルコキシ、メチレンジオキン。アミノ。

ニトロまたはヒドロキシで置換されていてらよいフェニ
ルを、Ｒ２°はＣ、−、アルコキンを、ＸはＣ１−４ア
ルコキシカルボニルを示す］で表わされる化合物が開示
されているが、式（ビ）中、Ｒ６がヒドロキシで置換さ
れたフェニルである化合物については物理化学的性状が
何ら記載されていない。

本発明者らはさらに鋭世研究を進め、式（１′）中、Ｒ
６がヒドロキシで置換されたフェニルである化合物かさ
らに高いセロトニンＳ２受容体遮断作用を示すことを見
出し、本発明を完成した。

問題点をｌ決するための手段 本発明は式 ［式中、Ｒは水酸基または低級アルコキシ基を示し、Ｘ
は低級アルコキシカルボニル基を示すコで表わされる化
合物およびその塩を提供するものである。

上記式（１）中、Ｒで示される低級アルコキシ基として
はたとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ。

イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、　５ｅｃ−
ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどの炭素数１〜４のア
ルコキシ基があげられる。Ｒとして特に好ましくはメト
キシ基である。

Ｘで示される低級アルコキシカルボニル基としてはたと
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル、イソブトキシカルボニル、５ｅｃ−ブトキ
ソカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのＣ
＋−ａアルコキシカルボニル基があげられる。Ｘとして
特に好ましくはメトキシカルボニル基である。

ヒドロキシフェニルピペラジニル基のヒドロキシ基（水
酸基）はフェニル基のいかなる位置（オルト、メタ、パ
ラ）に結合していてもよいが、好ましくはフェニル基の
パラ位である。

上記化合物（Ｉ）の中で、式（１）中、基が４−（４−
ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イルであり、Ｒ
が低級アルコキシである化合物が好ましい。とりわけ、
メチル　シス−３−ヒドロキシ−４−（３−［４−（４
−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イルコプロピ
ル）−７−メドキシー３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５
−ベンゾオキサチェピン−４−カルボキシレートおよび
その酸付加塩が好ましい。

化合物（１）の塩としてはたとえば塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩などの無機酸との塩、たと
えば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩、マ
レイン酸塩、トルエンスルホン酸塩。

メタンスルホン酸塩などの有機酸との塩などの薬理学的
に許容されうる塩があげられる。

本発明化合物（１）はたとえば式 Ｆ式中、Ｗはハロゲン（例、臭素、塩素）または式Ｒ”
−８Ｑ、−０−（式中、Ｒｏｏは低級（Ｃ、−、）アル
キル、フェニルまたはｐ−トリルを示す）で表わされる
基を示し、Ｒｏは低級（Ｃ，−、）アルコキシ基または
保護されていてもよい水酸基を示し、Ｘは前記と同意義
］で表わされる化合物と式で表わされるアミン類とを反
応させ、Ｒｏが保護された水酸基の場合はさらに、式（
（）中、Ｒが保護された水酸基である化合物を脱保護反
応に付すことにより製造することかできる。

化合物（ＩＩ）とアミン類（ＩＩＩ）との反応は適当な
何機溶媒（例、メタノール、エタノール、ジオキサン。

アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメヂ
ルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、メチ
レンクロリド、ジメチルスルホキシドおよびこれらの任
意の混合溶媒）中で行うことができる。反応温度はθ℃
〜＋１５０℃程度が好ましく、反応速度を高めるために
たとえば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアニリンなどの有機塩基、たとえば炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム。

炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基を触媒として用いて
もよい。

保護された水酸基（例、ベンジルオキシ、メトキシメチ
ルオキシ）から保護基を除去することにより、式（１）
中、Ｒが水酸基である化合物を得る脱保護反応としては
、たとえば白金、パラジウム、ロジウムなどの金属やそ
れと任意の担体との混合物を触媒とする接触還元反応（
保護された水酸基がペンジルオキンの場合）、たとえば
塩酸、硫酸、燐酸などの無機酸または、たとえばギ酸、
酢酸などの有機酸を触媒とする加水分解反応（保護され
た水酸基がメトキンメチルオキシの場合）があげられる
。

上記接触還元反応は通常水または有機溶媒（例、メタノ
ール、エタノール、エチルエーテル、ジオキサン）の存
在下に行われ、反応温度は還元手段によって異なるが、
一般には一２０°Ｃ〜＋１０００Ｃ程度が好ましい。本
反応は常圧で充分目的を達成することができるが、都合
によって加圧あるいは減圧下に反応を行ってもよい。

上記加水分解反応は通常水または有機溶媒（例、メタノ
ール、エタノール、ジオキサン、ジクロロメタン）の存
在下で行われ、通常−２０℃〜＋１００°Ｃの温度範囲
で行われる。

また、本発明化合物（１）はたとえば式［式中、各記号
は重犯と同意義］で表わされる化合物を還元反応に付し
、Ｒｏが保護された水酸基の場合はさらに、式（１）中
、Ｒが保護された水酸基である化合物を脱保護反応に付
すことにより製造することらできる。

該還元条件としては、たとえば水素化リチウムアルミニ
ウム、水素化ホウ素リチウム、ンアノ水素化ホウ素リチ
ウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナ
トリウム、水素化トリｔｅｒｔ−ブトキシリチウムアル
ミニウムなどの金属水素化合物による還元、金属ナトリ
ウム、金属マグネシウムなどとアルコール類による還元
、白金、パラジウム、ロジウムなどの金属やそれと任意
の担体との混合物を触媒とする接触還元、鉄、亜鉛など
の金属と塩酸、酢酸などの酸による還元、電解還元、還
元酵素による還元、ジボランなどの水素化ホウ素化合物
またはボラン−トリメチルアミンなどの水素化ホウ素化
合物とアミン類との複合体による還元などがあげられる
。上記反応は通常水または有機溶媒（例、メタノール、
エタノール、エチルエーテル、ジオキサン、メチレンク
ロリド、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、酢酸、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド）の存在下
で行われ、反応温度は還元手段によって異なるが一般に
は一２０°Ｃ〜＋１００℃程度が好ましい。

化合物（Ｉ）の塩は化合物（１）を製造する反応自体で
得られることもあるが、必要により無機酸または有機酸
を加えることにより製造することもできろ。

かくして得られる本発明の目的化合物（Ｉ）は反応混合
物から通常の分離精製手段、たとえば抽出。

濃縮、中和、ろ過、再結晶、カラムクロマトクラフィー
、薄層クロマトグラフィーなどの手段を用いることによ
って単離することができる。

化合物（１）に関しては少なくとも４種の立体異性体が
存在しうろ。これら個々の異性体およびこれらの混合物
のいずれら当然本発明の範囲に包含されるしのであり、
所望によりこれらの異性体を個別に製造することらでき
る。たとえば原料化合物（ＩＩ）の単一の異性体を用い
て上記の反応を行うことにより、化合物（１）の単一の
異性体を得ろことができるし、また生成物が２種類以上
の異性体混合物の場合にはこれを通常の分離方法、たと
えば光学活性酸（例、カンファースルホン酸、酒石酸。

ジベンゾイル酒石酸、りんご酸など）との塩を生成させ
る方法や、各種のクロマトグラフィー、分別再結晶など
によって、それぞれの異性体に分離することができる。

原料化合物（ＩＩ）および（ＩＶ）はたとえば以下の反
応式で示される方法により製造することができろ。

各中間体は上記の方法またはヨーロッパ特許出願公開０
１４５４９４号に記載の方法と同様にして得ることがで
きる。

化合物（ＩＩ） 化合物（■）： Ｈａ（２：　　ハロゲン（例、臭素、塩素）上記の化合
物（１）およびその中間体の製造法において、反応に用
いる化合物は反応に支障のない限り、たとえば塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩などの無機酸塩
、たとえば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマール酸
塩、マレイン酸塩。

トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機
酸塩、たとえばナトリウム塩、カリウム塩。

カルシウム塩、アルミニウム塩などの金属塩、たとえば
トリエヂルアミン塩、グアニジン塩、アンモニウム塩、
ヒドラジン塩１キニーネ塩、シンコニン塩などの塩基と
の塩などの塩の形で用いられてもよい。

作コ１ 本発明化合物すなわち式（１）で示される１、５一ペン
ゾオキサチエビン誘導体は、動物とりわけ哺乳動物（例
、ヒト、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ラッ
ト）に対して特異的なセロトニンＳ。

受容体遮断作用、カルシウム拮抗作用、脳血管学縮緩解
作用、腎循環改善作用、利尿作用および抗血栓作用を示
し、たとえば狭心症や心筋梗塞等の虚血性心疾患、血栓
や高血圧症、脳血管重縮や一過性脳虚血発作などの脳循
環障害の予防または治療剤として有用である。本発明化
合物は低毒性で経口投与でも吸収がよく、安定性にもす
ぐれているので、上記の医薬として用いる場合、それ自
体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、
希釈剤と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、注射
剤などの医薬組成物として経口的または非経口的に安全
に投与することができる。投与量は対象疾患の状態、投
与ルートによっても異なるが、たとえば化合物（＋）を
虚血性心疾患あるいは高血圧症の治療の目的で成人患者
に投与する場合、経口投与では通常１同量約０．１〜１
０ｍｇ／Ｋｇとりわけ０．３〜３ｍｇ／Ｋｇ程度が好ま
しく、静注投与では１同量約０．　００３〜０．　１ｍ
ｇ／Ｋｇ、とりわけＯ，Ｑ　ｌ〜Ｏ，１ｍｇ／Ｋｇ程度
が好ましく、これらの服用量を症状に応じてｉ口約ｌ〜
３日程度投与するのが望ましい。

また、化合物（＋）を脳循環障害の治療の［］的で成人
患者に投与する場合、経口投与では通常　１目量約０．
１〜５０ｍｇ／Ｋｇとりわけ０．３〜３０ｍｇ／Ｋｇ程
度が好ましく、静注投与では１同量約０゜００３〜１０
ｍｇ／Ｋｇとりわけ０．０１〜１ｍｇ／Ｋｇ程度が好ま
しく、これらの服用量を症状に応じて１日約１〜３回程
度投与するのが望ましい。

実施例 以下に参考例、実施例および調剤例を示して本発明をさ
らに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。

なお、シスおよびトランスはｔ、５−ペンゾオキザチェ
ピン骨格の３位水酸基と４位アルコキシカルボニル基と
の相対的立体配置を示す。

参考例１ ５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシチオフェノール４
２ｇをアセトン５００滅に溶解し、炭酸カリウム６０ｇ
を加え、室温でかきまぜながら、メチル　ブロモアセテ
ート６５．４ｇを３０分間で滴下する。滴下後２時間室
温でかきまぜた後、４時間加熱還流する。無機物をろ去
し、ろ液を減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液：ヘキサンー酢酸エチル−１
：１）で精製し、メチル　４−ベンジルオキシ−２−メ
トキシカルボニルメチルチオフェノキシアセテートの結
晶４２ｇを得る。メタノールで再結晶し無色プリズム品
を得る。

融点：５２−５３°Ｃ 元素分析値：Ｃ１１ｌＨ２００１＋Ｓとして計算値：　
　Ｃ，６０，６３，Ｈ，５，３６実測値：　　Ｃ，６０
，７５，Ｈ，５，３９参考例２ メチル　４−ベンジルオキシ−２−メトキシカルボニル
メチルチオフェノキシアセテート４２ｇをＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド１５０ｄに溶解し、水冷下でかきまぜ
ながら、２８％−ナトリウムメトキシド（メタノール溶
液）２３．７ｇのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｄ
溶液を３０分間で滴下する。滴下終了後、室温で１時間
かきまぜた後、反応液を酢酸８ｇを含む氷水中に投入し
、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水洗１乾燥後
、減圧下に溶媒を留去する。残留物をイソプロピルエー
テルで結晶化し、メチル　７−ベンジルオキシ−３−才
キソー３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサ
チェピン−４−カルボキシレート３３．２ｇを得る。

融点：１Ｏ１−１０２℃ 元素分析値：Ｃｌ８Ｉ’（１１１０５Ｓとして計算（直
・　　Ｃ，８２，７８，Ｈ，４，６８実測値：　　Ｃ，
６２，７１；　　Ｉ−１，４，３８参考例３ メチル　７−ベンジルオキシ−３−オキソ−３゜４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カ
ルボキシレート３３．２ｇ、１−ブロモ−３−クロロプ
ロパン４０ｇ、炭酸カリウム３０ｇ、ヨウ化カリウム８
ｇ、及びアセトニトリル４０〇−の混合物を、かきまぜ
ながら６時間加熱還流する。反応液をろ過し、ろ液を減
圧下に留去する。

残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液
：ヘキサン：酢酸エチル＝２：Ｉ）で精製し、メチル　
７−ベンジルオキシ−４−（３−クロロプロピル）−３
−オキソ−３，４−ジヒドロ−２８−１，５−ベンゾオ
キサチェピン−４−カルボキシレートの無色油状物３０
ｇを得る。

ｎｅａｔ　　−１゜ Ｉ　ｒＬスヘ’）　トルｖ　　　　ａｍ　　、　１７５
５．１７２５ａｘ ＮＭＲスペクトル（ＣＤ　Ｃ１，）δ：　　３，７２（
３１１，ｓｉｎｇｌｅｔ）、　４．６０（２１［、ｄｏ
ｕｂｌｅ　ｄｏｕｂｌｅｔ）参考例４ メチル　７−ベンジルオキシ−４−（３−クロロプロピ
ル）−３−才キソー３，４−ジヒド【１−２１（−１’
、５−ベンゾオキサチェピン−４−カルボキシレート３
０ｇをテトラヒドロフラン３０旙及びメタノール＋５０
Ｔｎ１．に溶解し、水冷下でかきまぜながら、水素化ホ
ウ素ナトリウム２．０ｇを加える。反応液を減圧濃縮し
、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル
層を水洗、乾燥後、減圧下に留去する。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキザン：酢
酸エチル＝３：１）で精製し、最初に溶出される両分よ
りメチル　トランス−７−ベンジルオキシ−４−（３−
クロロプロビル）−３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ
−２１−（−１，５−ペンゾオキザチェビンー４−カル
ボキシレートの結晶９．１ｇを得る。酢酸エチル−ヘキ
サンから再結晶すると無色プリズム品となる。

融点、９７−９９℃ 元素分析値：Ｃ２，Ｈ２，ＣＣ０５Ｓとして計算値：　
　Ｃ，５’１．６４．　　Ｉ−１，５，４８実測値：　
　Ｃ，５９，８０，Ｉ−Ｉ、５．５１つづいて溶出され
る両分からメチル　シス−７−ベンジルオキシ−４−（
３−クロロプロピル）−３−ヒドロキシ−３，４−ジヒ
ドロ−２８−１，５−ベンゾオキサチェピン−４−カル
ボキシレートの無色油状物１５．２ｇを得る。

Ｉｎスペクトルｖ””ｔｃｍ−’：　３５５０（Ｏｆｆ
）、　１７４０ａｘ （エステル） 元素分析値：Ｃ２，１−（２３Ｃ＆０５Ｓとして計算値
：　　Ｃ，５９，６４，１−１，５，４８実測値：　　
Ｃ，５９，７？、　　Ｈ，５，３９参考例５ メチル　シス−７−ベンジルオキシ−４−（３−クロロ
プロピル）−３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−１，５−ペンゾオキサヂエビン＝４−カルポキシレー
）３．Ｊ、Ｎ−４−ヒドロキシフェニルピペラジン１．
９ｇおよびＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド５１．ｆｌの
混合物を９０℃で６時間かき混ぜる。反応液を水に投入
し、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ水洗、乾燥
後、減圧下に溶媒を留去し残留物をシリカゲルのカラム
クロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル：
メタノール＝７０：１５０：６）で精製し、メチルシス
−７−ペンジルオキシ−３−ヒドロキシ−４−（３−［
４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル
］プロピル）−３，４−ジヒド【ｌ−２Ｈ−１，５−ベ
ンゾオキサチェピン−４−カルボキシレートの淡黄色油
状物２．３ｇを得る。塩酸塩として粉末となる。

元素分析値：Ｃｓ＋ＨｓａＮ＊０ａＳ−ＨＣｌ２として
計算値：　　Ｃ，６１，９３，Ｈ，６，２０，Ｎ、４．
６６実測値：　　Ｃ，６１，９１，Ｈ，６，ＯＬ、　Ｎ
、４．６５実施例１ メチル　シス−４−（３−クロロプロピル）−３−ヒド
ロキシ−７−メドキシー３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１，
５−ベンゾオキサチェピン−４−カルボキシレート１．
０ｇ、Ｎ−４−ヒドロキシフェニルピペラジン０．６７
ｇおよびＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド２−の混合物を
９０℃で３時間かき混ぜる。反応液を水に投入し、酢酸
エチルで抽出ずろ。有機層を合イっせ水洗、乾燥後減圧
下に溶媒を留去し、得られる残留物をシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン：酢酸エチル
：メタノール＝２０：２０：Ｉ）で精製しメチルシス−
３−ヒドロキシ−４ｉ３−［４−（４−ヒドロキシフェ
ニル）ピペラジン−１−イル］プロピル）−７−メドキ
シー３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１゜５−ペンゾオキサヂ
エピンー４−カルボキシレートの淡黄色油状物０．７ｇ
を得る。２塩酸塩として白色粉末となる。

融点：２４０−２４５℃（分解点） 元素分析値：ＣｔｓＨｓｔＮｔＯｓＳ　６２ＨＣ１２と
して計算値：　　Ｃ，５３，４７，Ｈ，６，１０，Ｎ、
４．９９実測値：　　Ｃ，５３，２０，Ｈ，５，９７；
　　Ｎ、５．２１実施例２ メチル　シス−４−（３−クロロプロピル）−３−ヒド
ロキシ−７−メドキシー３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，
５〜ベンゾオキサチェピン−４−カルボキシレートｒ、
ｏｇ、Ｎ−２１ヒドロキシフェニルピペラジン１．２ｇ
、炭酸カリウム０．９７ｇおよびＮ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミド６滅の混合物を８５℃で５時間かき混ぜる。反
応液を水中に投入し酢酸エチルで抽出する。有機層を合
わせ、水洗乾燥後減圧下に溶媒を留去し得られる残留物
をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘ
キサン：酢酸エチル：メタノール＝２０：２０：１）で
精製し、メチル　シス−３−ヒドロキシ−４−（３−［
４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル
］プロピル）−７−メドキシー３．４−ジヒドロ−２８
−１，５−ベンゾオキサチェピン−４−カルボキシレー
トの淡黄色油状物０．７ｇを得る。２塩酸塩として白色
粉末となる。

融点：１７５−１９０°Ｃ（分解点） 元素分析値：ＣｔｓＨ３ｔＮ　ｔＯａｓ　・２ＨＣｌ−
１／２ＨｔＯとして 計算値：　　Ｃ，５２，６３，Ｈ，６，１８；　　Ｎ、
Ｌ９１実測値：　　Ｃ，５２，９１；　　Ｈ，５，９４
；　　Ｎ、４．９５実施例３ 参考例５で得たメチル　シス−７−ベンジルオキシ−３
−ヒドロキシ−４−（３−［４−（４−ヒドロキシフェ
ニル）ピペラジン−１−イルコプロピル）−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチェピン−４−カ
ルボキシレート１．１６ｇをメタノール６００旙に溶解
し、１０％パラジウム炭素１．０ｇおよび濃塩酸０．１
ｄを加え、常温常圧下水素気流中でかき混ぜる。触媒を
ろ犬掻、溶媒を減圧下に留去し得られる残留物をシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン：
酢酸エチル：メタノール＝１２・１２：ｌ）で精製する
。得られる粗生成物を酢酸エチルから再結晶し、メチル
　シス−３，７−シヒドロキシー４−（３−［４−（４
−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イルコプロピ
ル）−３，４−ジヒドロ−２０−１゜５−ベンゾオキサ
チェピン−４−カルボキシレートの白色結晶０．６２ｇ
を得る。

融点：２２６−２２９℃ 元素分析値；Ｃ２４１’Ｉ＋ｏＮｔＯｅＳとして計算値
：　　Ｃ，６０，７４，Ｈ，６，３７，Ｎ、５．９０実
測値：　　Ｃ，６０，４７，Ｈ，６，３９，Ｎ、５．７
１調剤例 本発明化合物（Ｉ）をたとえば虚血性心疾患の治療剤と
して使用する場合、たとえば次のような処方によって用
いることができる。

１０錠剤 （１）メチル　シス−３−ヒドロキシ−４−（３−［４
−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イルコ
プロピル）−７−メドキシー３．４−ジヒドロ−２）Ｉ
−１、５−ベンゾオキサチェピン−４−カルボキシレー
ト・２塩酸塩０ｇ （２）乳　糖　　　　　　　　　　　　　　９０ｇ（３
）トウモロコシ澱粉　　　　　　　　　２９ｇ（４）ス
テアリン酸マグネシウム　□　ｔｇ１０００錠１３０ｇ 成分（１）、（２）および１７ｇの（３）を混和し、７
ｇの成分（３）から作ったペーストとともに顆粒化し、
この顆粒に５ｇの成分（３）と成分（４）を加え、混合
物を圧縮錠剤機で圧縮して錠剤１錠当り成分（１）ｌｏ
ｍｇを含有する直径７ｍｍの錠剤１０００個を製造する
。

２、カプセル剤 （１）メチル　シス−３−ヒドロキシ−４−（３−［４
−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕
プロピル）−７−メドキシー３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，５−ベンゾオキサチェピン−４−カルボキシレート
・２塩酸塩０ｇ （２）乳　糖　　　　　　　　　　　　　　１３５ｇ（
３）セルロース微粉末　　　　　　　　　７０ｇ（４）
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　５１０００力プ
セル２２０ｇ 全成分を混和し、ゼラチンカプセル３号（第１０改正日
本薬局方）ｉｏｏｏ個に充填し、カプセル１個当り成分
（１）ＩＯｍｇを含有するカプセル剤を製造する。

３、注射剤 （１）メチル　シス−３−ヒドロキシ−４−（３−［４
−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］
プロピル）−７−メドキシー３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，５−ベンゾオキサチェピン−４−カルボキシレート
・２塩酸塩０ｇ （２）塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　９ｇ（３
）クロロブタノール　　　　　　　　　　５ｇ全成分を
蒸留水１０１００（１に溶解し、褐色アンプル１０００
個に１ｍｌずつ分注し、窒素ガスで置換して封入する。

全工程は無菌状態で行われる。

発明の効果 本発明化合物（Ｉ）の作用効果を以下に実験例を示して
説明する。

実験例１ 本発明化合物のセロトニンＳ２−セレブター遮断作用（
ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　） ［実験方法コ Ｂｅｖａｎ　　＆　０ｓｈｅｒの方法（Ａｇｅｎｔｓ　
Ａｃｔｉｏｎｓ　、　２巻、２５７頁、　１９７２年）
を改変した方法で実験を行った。

すなわち、屠殺場において屠殺後、直ちに得られたブタ
心臓を水冷下に保存し、３時間以内に左冠動脈回旋技を
分離し採取した。冠動脈を約３ｍｍ巾に輪切りにしたリ
ング状血管標本を得、２０ｍ１のＫ　ｒｅｂｓ　−１−
１ｅｎｓｅｌｅｉｔ液の入った２重壁臓器浴中に、一対
の懸垂針を用いて懸垂した。懸垂針の一方は、臓器浴の
底面に固定し、他方はひずみトランスデユーサに接続し
、ブタ冠動脈リング標本の収縮を等尺性に測定し、ポリ
グラフレコーダに記録した。

臓器浴は３７℃に保ち、またＫ　ｒｅｂｓ　−Ｈｅｎｓ
ｅｌｅｉｔ液は９７％０．＋３％ＣＯ３混合ガスで充分
に飽和させた。Ｋ　ｒｅｂｓ　−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液
の組成はＮａＣ１１１８，３゜ＫＣＩ　４．７．ＫＨ２
Ｐ０．１．２．ＣａＣ１，−２１−ＬＯ２，５ｇ、Ｍｇ
５Ｏ，・７１（，０１，１５゜Ｎ　ａＨＣＯ３２５，ブ
ドウ糖１１．１ｍＭである。

標本作製後１〜２時間経って血管標本の緊張度が安定し
たのち、２ｇの緊張度を与え、セロトニン１０−８Ｍ（
最終濃度）を約１時間毎に臓器浴中に添加し収縮をみた
。２〜３回のセロトニン添加に対する血管反応が安定し
た時、次セロトニン添加に先立って１０分市に被検化合
物を種々の濃度に添加した。被検化合物添加前後のセロ
トニンによる収縮の大きさからセロトニン作用の遮断効
果を算出した。

［実験結果］ 本化合物に関する実験結果は表１に示す通りである。

表！ ブタ冠動脈標本におけるセロトニンＳｔ−レセプ１０−
’　　　　　　　　１００ ｔ　　　　　ｔｏ−＠ｔｏ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは水酸基または低級アルコキシ基を示し、Ｘ
   は低級アルコキシカルボニル基を示す］で表わされる化
   合物またはその塩。