HU190054B - Process for the production of new 4-hydroxi -benzhydrols, as well as of therapeutic preparations contaning them - Google Patents

Process for the production of new 4-hydroxi -benzhydrols, as well as of therapeutic preparations contaning them Download PDF

Info

Publication number
HU190054B
HU190054B HU824188A HU418882A HU190054B HU 190054 B HU190054 B HU 190054B HU 824188 A HU824188 A HU 824188A HU 418882 A HU418882 A HU 418882A HU 190054 B HU190054 B HU 190054B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compounds
ethyl
hydroxy
preparation
Prior art date
Application number
HU824188A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT34942A (en
Inventor
Edit Toth
Jozsef Toerley
Gyoergy Fekete
Laszlo Szporny
Laszlo Vereczkyey
Eva Palosi
Imre Klebovich
Pal Vittay
Sandor Goeroeg
Istvan Hajdu
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu filed Critical Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu
Priority to HU824188A priority Critical patent/HU190054B/hu
Priority to AU22911/83A priority patent/AU558329B2/en
Priority to CA000444255A priority patent/CA1199939A/en
Priority to US06/565,840 priority patent/US4508926A/en
Priority to ZA839614A priority patent/ZA839614B/xx
Priority to ES528458A priority patent/ES528458A0/es
Priority to DK602083A priority patent/DK159649C/da
Priority to JP58244948A priority patent/JPS59134740A/ja
Priority to FI834796A priority patent/FI78898C/fi
Priority to IL70555A priority patent/IL70555A/xx
Priority to GR73364A priority patent/GR79150B/el
Priority to DE8383113175T priority patent/DE3374401D1/de
Priority to EP83113175A priority patent/EP0112588B1/de
Priority to AT83113175T priority patent/ATE30712T1/de
Publication of HUT34942A publication Critical patent/HUT34942A/hu
Priority to ES543798A priority patent/ES543798A0/es
Publication of HU190054B publication Critical patent/HU190054B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/11—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms
    • C07C37/20—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms using aldehydes or ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/367—Halogenated derivatives polycyclic non-condensed, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts, e.g. halogenated poly-hydroxyphenylalkanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Materials By The Use Of Ultrasonic Waves (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képlete, új 4-hidroxi-a-etil-benzhidrol-származékok, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az (I) általános képletben R( hidrogénatomot és R2 halogénatomot, trihalogén-metil-, 14 szénatomos alkil- vagy 14 szénatomos alkoxicsoportot képvisel, azzal a megkötéssel, hogy R2 a 3-as helyzetű trifluormetil-csoporttól eltérő szubsztituens.
A találmány szerinti vegyületekhez hasonló szerkezetű vegyületek előállítását ismertetik az alábbi irodalmi helyeken: C. A., 22., 4101; 35., 17812
40., 47 1 25 ; 42., P 1015 b; 47., 9548 e;50„ 12390 c: 50., 2509 i; 55., 17915 e; 55., 15413 b; 75., P 103682 b; 76., P 119921 k; 82., 16477 g; 90., 86082 g; 92, 52927 b, nem tesznek azonban említést arról, hogy az előállított vegyültek gyógyászati hatással rendelkeznének.
A találmány szerinti, (I) általános képletű új vegyületeket az alábbi eljárások szerint állíthatjuk elő:
a) 4’-hidroxi-propiofenont valamely (II) általános képletű szerves fémvegyülettel reagáltatunk, a képletben Rí és R2 jelentése a fenti, M jelentése alkálifém-, előnyösen lítium-, nátrium-, káliumatom vagy MgX csoport, ahol X jelentése halogénatom, vagy
b) valamely (III) általános képletű benzofenont a képletben Rj és R2 jelentése a fenti - valamely etilcsoportot tartalmazó szerves fémvegyülettel, különösen etil-magnézium-halogeniddel vagy etillítiummal reagáltatunk, vagy
c) valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R! és R2 jelentése a fenti — redukálunk.
A kiindulási anyagok ismertek vagy az irodalomból ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. A (II) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelően szubsztituált arilhalogenidből az irodalomból ismert módszerek szerint Grignard reagenst készítünk [lásd például M. S. Kharash és munkatársai: Grignard reactions of nonmetallic substances, Ed., Prentice-Hall Inc. (1954) 5—90. oldal], az alkálifém-organikus vegyületeket pedig például a Houben—WeyI: Methoden dér Organischen Chemie, XIII/1. kötet, 134—159., 389-405. oldal (1970) irodalmi helyen szereplő módszer szerint állíthatjuk elő.
A (III) általános képletű hidroxi-ketonokat például Fries-reakcióval szintetizálhatjuk (A. H. Blatt: The Fries reaction in Organic reactions, I. kötet, 342. oldal). A (IV) általános képletű kiindulási anyagok például a 4-benziloxi-propiofenon és a megfelelően szubsztituált fenil-magnézium-halogenidek reakciójával állíthatók elő, például M. S. Kharash és munkatársai által leírt módon [Grignard reactions of nonmetallic substances, Ed., Prentice-Hall Inc., (1954) 138-143. oldal].
Az a) eljárást előnyösen úgy valósíthatjuk meg, hogy a 4-hidroxi-propiofenont a (II) általános képletű szerves fémvegyület legalább két molekvivalens mennyiségével reagáltatjuk vízmentes közömbös szerves oldószerben, előnyösen közömbös gázatinoszférában. Szerves fémvegyületként célszerűen a megfelelően szubsztituált fenil-litiumot, előnyösen a megfelelően szubsztituált fenil-magnézium-halogenidet, így a -kloridot vagy bromidot alkalmazzuk. A reakciót protont le nem adó szerves oldószerben, így például hexametil-foszfor-amidban, dimetil-szulfoxidban, alifás és cikloalifás éterekben, például dietil-éterben, di-n-butil-éterben, etilén-glikol-dimetiléterben, dioxánban, tetrahidrofuránban, alifás és aromás szénhidrogénekben, például ligroinban, benzolban, toluolban, xilolban, vagy a felsorolt oldószerek elegyében hajthatjuk végre. Közömbös gázként például nitrogént, vagy argont használunk. A reakcióhőmérséklet — 70°C és az oldószer forráspontja között változhat, előnyösen -40 °C és 100 °C között végezzük a reagáltatást. A reakcióelegy feldolgozását ismert módszerek szerint végezhetjük, például úgy, hogy a reakcióelegyet híg vizes ásványi vagy szerves savakkal, így például kénsav, sósav, ecetsav vagy előnyösen ammónium-klorid vizes oldatával megbontjuk és a keletkezett (I) ál talános képletű vegyületet elkülönítjük. A terméket például kromatográfiásan vagy átkristályosítással tisztíthatjuk.
A b) eljárást előnyösen úgy végezhetjük, hogy a (III) íiltalános képletű benzofenont legalább két molekvivalens etil-magnézium-halogeniddel vagy etillitiummal reagáltatjuk közömbös szerves oldószer jelenlétében, előnyösen közömbös gázatmoszférában. A reakcióban etil-magnézium-halogenidként előnyösen etil-magnézium jodidot vagy -bromidot alkalmazunk. A reakciót a továbbiakban az a) eljárásban ismertetett oldószerekben és hőmérsékleten, például nitrogén- vagy argonatmoszférában végezzük, és a reakcióelegyet a fent ismertetett módon dolgozzuk fel.
A c) eljárás szerint úgy járunk el, hogy a (IV) általános képletű vegyületet redukáljuk. A benzilcsoport reduktív hasítását előnyösen katalitikus hidrogénezéssel végezzük. Hidrogénező katalizátorként fémeket, így például ruténiumot, palládiumot, platinát, nikkelt, vasat, rezet, kobaltot, cinket, molibdént, wolfrámot stb., valamint ezek oxidjait és szjlfidjait használhatjuk. Az alkalmazott katalizátorokat például úgy állíthatjuk elő, hogy nem változó oxidjaikat közvetlenül a reakcióedényben hidrogénnel readukáljuk. Ez az eljárás akkor alkal mazható, ha finom eloszlású platinát vagy palládiumot használunk katalizátorként. A. katalitikus hidrogénezést olyan katalizátorok jelenlétében is elvégezhetjük, amelyeket előzőleg valamely hordozó felületére csaptak ki; ilyen hordozó lehet például a csont szén, szilícium-dioxid, alumínium-oxid, az alkáliföldfémek szulfátjai és karbonátjai. A redukció elvégezhető Raney-nikkel jelenlétében is. A katalitikus hidrogénezést előnyösen palládium, célszerűen csontszenes palládium vagy Raneymikkel jelenlétében végezzük, valamilyen, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben. Oldószerként például rövidszénláncú alifás alkoholokat, étereket, észtere két, alifás, cikloalifás és aromás szénhidrogéneket vagy ezek elegyét alkalmazhatjuk. A hidrogénezést megvalósíthatjuk légköri vagy magasabb nyomáson, előnyösen 506,6 kPa alatt, 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. A redukciót előnyösen szobahőmérsékleten és légköri nyomáson végezzük a hidrogénfelvétel megszűnéséig. Ezután 3
-2ί90054 a katalizátort kiszűrjük és a szürletet bepároljuk. A terméket például desztillációval vagy kristályosítással tisztíthatjuk.
Az (I) általános képletű új vegyületek akut etanolos intoxikáció kezelésére alkalmasak, ezért széles körben alkalmazhatók. Az akut alkoholos intoxikációt eufória, általános stimuláltság, ataxia, szomnolencia, paralitikus állapot stb. jellemzi. E toxikus, kóros állapot veszélyei ismertek és nem elhanyagolhatóak, az intoxikált egyén veszélyezteti környezetét (például ittas vezetés) és önmagát. Az akut alkoholos intoxikáció jelentős rizikófaktora az agyi isémiás infarktusnak [Hillbom, M. és munkatársai: Láncét 2., 1181. (1978); Síroké 12, 422 (1981)]. Az etanolos intoxikált állapotnak nincs megfelelő antidótuma. Az «-metil-para-tirozin normalizálja az etanolos lokomotoros hiperaktivitást egéren olyan dózistartományban, amelyben csökkenti az állatok spontán lokomotoros aktivitását (Carlsson, A. és munkatársai: Psychopharm., 26., 307., 1972). Az alkohol narkotizáló hatását a stimulánsok (koffein, amfetamin) csökkentik, de a motoros inkoordinációt (ataxiát) prolongálják (Wallagsen, H. és munkatársai: Actions of alkohol Amsterdam; Elsevier, 1970.; Rech, R. H. és munkatársai: Ann. Ν. Y. Acad. Sci. 28, 426, 1976; Todzy, I. és munkatársai: Psychopharm. 59, 143, 1978). Az alkoholos intoxikációt, a narkózist rövidíti az L-cisztein (Sprince,
H. és munkatársai: Agents and Actions, 4., 125., 1974.; Nagasawa, Η. T. és munkatársai: Life Sci,,
17., 707., 1975.), amelyet az alkoholos alvás vizsgálatainkhoz referenciaanyagként használtunk.
Az etanolos narkózisidő változásának mérését a vizsgálat előtt 16 órán át éheztetett 160—180 g-os vegyesivarú Hann.-Wistar patkányokon végeztük. Tíz állatból álló csoportokat képeztünk, amelyeket az (I) általános képletű vegyületek megfelelő dózisaival orálisan kezeltünk. A kezelés után 1 órával az állatoknak 3,5 mg/kg dózisban intraperitonealisan etanolt adtunk. Az állatok alvásidejét a righting reflex kiesésétől a testhelyzet spontán korrekciójáig mértük. Kiszámítottuk a csoportok alvásidejének átlagát, a standaid hibát és az eredményeket a kontroll %-ában adtuk meg az 1. táblázatban. Rövidítések: x + S. E. = átlagérték ± standard hiba n - állatszám
A kontrollcsoportot placebóval és 3,5 mg/kg etanollal kezeltük.
Kontroll alvásidő: 92,4 ± 4,83 (x + S. E.) perc A = 24rifluormetil4’hidroxi-a-etil-benzhidrol B = 3-klór4’-hidroxi-«-etil-benzhidrol
I. táblázat
Vegyület Dózis (mg/kg) Etanolos alvásidő a kontroll %-ában x+S.E. n
A 5,0 69+4,5 10
20,0 52+6,0 10
40,0 39±3,4 10
B 40,0 60+7,5 10
L-cisztein 500,0 63+4,2 10
1000,0 66+5,9 10
Kontroll - 100+5,2 10
Az eredményekből látható, hogy az (I) általános képletű vegyületek az etilalkoholos narkózis idejét lényegesen rövidítik, hatásuk az L-ciszteinnel ellentétben dózisfüggő, és elérik, illetve jelentősen felülmúlják annak hatását sokkal kisebb dózisban.
A vegyületek akut toxicitását tíz csoportból álló 160—180 g-os vegyesivarú patkányokon határoztuk meg, amelyek a vizsgálandó anyagok egyszeri 500 mg/kg-os dózisait kapták orálisan. Az állatokat 14 napig obszerváltuk. A 2. táblázatban az elhullott állatok %-át tüntetjük fel.
2. táblázat
Vegyület (500 mg/kg) Elhullott állat (%) n
A 0 10
B 0 10
A vegyületek toxieitása alacsony, a hatásos dózisokhoz viszonyítva igen kedvező, terápiás indexük jó.
Az (I) általános képletű vegyületeket az alábbi módszerekkel vizsgálva azt tapasztaltuk, hogy azok egyéb központi idegrendszeri hatást 160 mg/kg dózisban nem mutattak: elektroshock (Swinyard,
E. A., Brown, W. C., Goodman, L. S.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 106., 319., 1952.), metrazolgörcs (Everett, G. M., Richards, R. K.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 81., 402., 1944.), tioszemikarbazidgörcs (Da Vanzo, J. P., Greig, Μ. E., Cormin, M. A.: Amer. J. Physiol., 201., 833., 1961 ), sztrichningörcs (Kerley, T. L., Richards, A. G-, Begley, R. W., Abreu, Β. B., Wesver, L. C.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 132.,
360., 1961.), nikotingörcs (Stone, C. A., Mecklenburg, K. L., Torhans, M. L.: Arch. Int. Pharmacodyn., 117., 419., 1958.), forgórúd (Kinnard, W. J., Carr, C. J.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 121., 354., 1957.), fizosztigmin letalitás védés (Nőse, T. és Kojima, M.: Europ. J. Pharmacol., 10., 83., 1970), yohimbin potencirozó hatás (Ouinton, R. M.: Brit. J. Pharmacol., 21., 51., 1963.), fájdalomcsillapító hatás (Bianchi, C., Franceschini, J.: Brit. J. Pharm. Chemoter., 9., 280., 1954.).
A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítménnyé alakíthatjuk. A gyógyászati készítményeket orálisan, rektálisan és/vagy parenterálisan adagolhatjuk. Orális adagoláshoz a készítményt tabletta, drazsé vagy kapzsula formájában állíthatjuk elő. Orális készítmények előállításához töltőanyagként például tejcukor vagy keményítő használható. Kötő- vagy granuláló anyagként például zselatint, karboximetil-cellulóz-nátriumot, metil-cellulózt, polivinil-pirrolidont vagy keményítőcsirizt alkalmazhatunk. Szétesést elősegítő anyagként elsősorban burgonyakeményítőt vagy mikrokristályos cellulózt adagolunk, de használhatunk ultraamílopektint vagy formaldehid-kazeint stb. is. Antiadhezív és csúsztató anyagként talkumot, kolloidális kovasavat, sziearint, kalcium- és magnézium-sztearátot stb. alkalmazhatunk.
A tablettákat például nedves granulásással, majd azt követő préseléssel állíthatjuk elő. Az összekevert haró- és töltőanyagokat, valamint adott esetben a
-3190054 szétesést elősegítő adalék egy részét a kötó'anyagok vizes, alkoholos vagy vizes—alkoholos oldatával megfelelő berendezésben granuláljuk, majd a granulátumot megszárítjuk. Ezután a szárított granulátumhoz keverjük az egyéb szétesést elősegítő, csúsztató cs antiadhczív segédanyagokat, majd a keveréket tablettává préseljük. Adott esetben az adagolás megkönnyítésére a tablettát osztórovátkával látjuk el. A tablettákat a hatóanyag és alkalmas segédanyagok keverékéből közvetlenül préseléssel ís előállíthatjuk. A tablettákat kívánt esetben a gyógyszerkészítésnél általánosan használt védő-, ízesítő-, illetve színezőanyagok, így például cukor, cellulózszármazékok (metil- vagy etilcellulóz, karboximetilccllulóz-nátrium stb.), poli-vinil-pirrolidor<, kalciumfoszfát, kalcium-karbonát., élelmiszerszínezékek, élelmiszer-festéklakkok, aromaanyagok, vasoxid-pigmentek stb. felhasználásával drazsírozhatjuk.
Kapszula előállítása esetén a ható- és segédanyagok keverékét kapszulába töltjük.
Rektális adagoláshoz a készítményt kúp formájában állítjuk elő. A kúp a hatóanyagon kívül vivőanyagmasszát, ún. adeps pro suppositorit tartalmaz. Vivőanyagként növényi zsiradékot, így például keményített növényi olajokat, 12-18 szénatomos 25 zsírsavak trigliceridjeit, előnyösen Witepsol néven védjegy zett vivőanyagokat használhatunk. A hatóanyagot a megolvasztott vivőanyagmasszában homogénen eloszlatjuk, és öntési eljárással kúpokat készífünk. 30
Parenterális adagoláshoz a készítményt injekció formájában állítjuk elő Injekciós oldat előállításakor a hatóanyagokat adott esetben oldáskózvctítők, így például poli-oxi-etilén-szorbitán-monolaurát, -ntonooleát vág) -monosztcarál (Tween 20, Tween 60, 35 Tween 80) jelenlétében desztillált vízben és/vagy különböző szerves oldószerekben, így példáid glikoléfcrckben oldjuk. Az injekciós oldat ezenkívül különböző segédanyagokat, éspedig konzerválószereket. így például benzilalkoholt, p-oxi-benzoesav- 40 metil- vagy propil-észtert, benzalkónium-kloridot vagy fenil-merkuri-borátot stb., továbbá antioxidánsokat, így például aszkorbinsavat, tokoferolt, nátrium-piroszulfátot és adott esetben fémnyomok megkötésére komplexképző anyagot, így például 45 etilén-diamin-tetraacetátot, továbbá pH-beállító és pufferanyagokat, valamint adott esetben helyi érzéstelenílőt, így például lidokaint tartalmazhat. A találmány szerinti gyógyszerkészítményt tartalmazó injekciós oldatot az ampullába töltés előtt szüljük, majd 50 töltés után sterilizáljuk. A napi adag a beteg állapotától függően 0,1-300,0 mg/kg, előnyösen 2,0-160 mg/kg hatóanyag lehet, előnyösen kisebb részadagokban.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal 55 szemléltetjük.
1. példa
3-klór-4’-hidroxi-a-ctil-benzhidrol oU
14,6 g magnéziumíorgácsból és 115 g 3-klór-brómhcnzolból 350 ml vízmentes tetrahidrofuránban készíteti Grignard-reagenshez visszafolyó hűtő alatti enyhe forralás és keverés közben 30,1 g 4’-hidroxi8 propiofenon 540 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készítet? oldatát csöpögtetjük hozzá. A reakcióelegyet további 30 percen át enyhén forraljuk, tnajd lehűtjük és jég—jégecet-keverékre öntve elbontjuk 5 Elválasztás után a szerves fázist telített nátriumklorid-oidattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szilárd maradékot n-hexán és etilacetát elegyéből kristályosítjuk. így 42,6 g, 10 címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 132-134 °C Elemzési eredmények Ci5H15C102 összegképletre számítva.
számított C 68,57%, H 5,75%, Cl 13,49%;
talált: C 68,66%. H 5,57%, Cl 13,71%.
2. példa
4-fluor-4’-hidroxiI-a-etil-benzhidrol
2,8 g fémlitiumból és 21,8 g etil-bromidból 265 ml vízmentes éterben készült etil-litium-oldathoz, argonatmoszférában keverés közben - 40 ’C és 30 °C közötti hőmérsékleten 10,8 g 4-fíuor4’-hidroxibenzofenon 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát csöpögtetjük hozzá. Az adagolás befejezése után az elegy hőmérsékletét 0 °C-ra hagyjuk emelkedni és a reakcióelegyet további 30 percig 0 °C-on keverjük. Ezután hűtés közben 20%-os vizes antmónium-klorid-oldattal elbontjuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk, az éteres fázisokat egyesítjük és vízzel semlegesre mossuk majd vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A szilárd maradékot n hexán és etilacetát elegyéből kristályosítjuk. így 8,2 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 125- 126 °C.
Elemzési eredmények ClsHi5FO2 összegképletre számítva számított C 73,15%, H 6,14%, F 7,71%;
talált. C 73,26%, H 6,18%, 7,95%.
3. példa
4-klór 4’-hidroxi-a-etil-benzhidrol
3,9 g magnéziumforgácsból és 17,4 g etil-bromidból 50 ml vízmentes éterben készült etil-magnézium-bromid-oldathoz —10 °C-on 9,3 g 4-klór-4’-hidroxibenzofenon 40 ml vízmentes éteres oldatát csöpögtetjük hozzá keverés közben, nitrogénatmoszférában. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre melegítjük és további fél órán át ezen a hőfokon keverjük, majd hűtés közben jeges—vizes ammóniutnklorid-oldatra öntjük. A vizes fázist éterreí extraháljuk, az éteres fázisokat egyesítjük, vízzel semlegesre mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot metanolban csontszénnel derítjük, az oldatot leszűrjük, majd csökkentett nyomáson az oldószert lepároljuk. A nyers keveréket benzol és etilacetát elegyéből kristályosítjuk így
5,5 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 148—149 °C.
-4190054
Elemzési eredmények Ci5H,sC1O2 összegképletre számítva:
számított: C 68,57%, H 5,75%, Cl 13,49%;
talált: C 68,78%, H 5,87%, Cl 13,57%.
4. példa
4-bróm4’-hidroxi-a-etil-benzhidrol
400 ml 0,5 mólos éteres 4-bróm-fenil-litium-oldathoz, argonatmoszférában keverés közben 50 -(-)40 °C hőmérsékleten hozzácsöpögtetjük 7,5 g 4’-liidroxipropiofenon 37 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd a reakciókeveréket 0 °C-on további 1 órán át keverjük. Ezután jeges ecetsavoldattal elbontjuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk, az éteres fázisokat egyesítjük és vízzel semlegesre mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk 7:3 arányú benzol .-etilacetát eluálószerrel. Ezután az oldószert vákuumban ledesztílláljuk és a maradékot etilacetát-diklór-metán-elegyből kristályosítjuk így 4,2 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 161—162°C.
Elemzési eredmények C15 Η)5 BrO2 összegképletre számítva.
számított C 58,64%, H 492%, Br 26-01%;
talált: C 58,86%, H 4,83%, Br 26,17%.
5. példa
4-trifluormetil4’-hidroxi-o-etil-benzhidrol g 4-trifluormetil4’-benziloxi-a-eti1-benzhidrolt 270 ml benzolban feloldunk és 13,5 g 10%-os csontszenes palládium hozzáadása után hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után (körülbelül 80 perc) a katalizátort kiszűrjük, a benzolt csökkentett nyomáson ledesztílláljuk, és a maradékot etilacetát és n-hexán elegyéből kritályosítjuk. így 19 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 126—127 °C.
Elemzési eredmények C|6Hi5F3O2 összegképletre számítva:
számított: C 64,86%, H 5,10%, F 19,24%;
talált: C 64,68%, H 5,23%, F 19,50%.
A kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával a fenti példákkal analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
-metoxl 4 ’-hidroxi -a-etil -benzhldrol, olvadáspont: 165—166 °C.
Elemzési eredmények C16Hi8O3 összegképletre számítva:
számított C 7439%, H 7,02%;
talált: C 74,46%, H 7,11%.
2-trifluorinetiM’-hidroxi-a-etil-benzhidrol, olvadáspont: 131 132 °C.
Elemzési eredmények C16H15F3NO2 összegképletre számítva' számított: C 64,86%, H 5,10%, F 19,28%;
talált: C 64,97%,H 5,16%, F 1935%.
6. példa
A találmány szerinti új vegyületekből például az alábbi összetételű gyógyászati készítményeket állíthatjuk elő. 1
Tabletták db tabletta összetétele:
hatóanyag 100,0 mg laktóz 184,0 mg burgonyakeményítő 80,0 mg poli-vinil-pirrolidon 8.0 mg talkum 1 ' 0 mg magnézium-sztearát .1.0 mg aerosil (kolloid SiO2) 3,0 mg ultraamilo-pektin 12,0 mg
A fenti anyagokból nedves granulálas és présel· útján 400 mg-os tablettát állítunk elő
Hatóanyag: 2-trifluormetil4’-liidiroxi-a-etilbenzhidrol.
Drazsék
A fenti módon készült tablettákat ismert módon, cukorból és talkumból álló réteggel vonjuk be. A dra zsékat méhviasz és carnouba viasz keverékével polírozzuk.
Drazsésúly: 500,0 mg Kapszulák kapszula összetétele:
hatóanyag 50,0 mg laktóz 100,0 mg talkum 2,0 mg burgonyakeményítő 30,0 mg cellulóz (mikrokristályos) 8.0 mg
A hatóanyagot a segédanyagokkal alaposan össze keverjük, a keveréket 0,32 mm fonalközíi szitán átszitáljuk és 4-es számú kemény zselatin kapszulák ba töltjük.
Hatóanyag: 2-trifluormetil4’-hidroxi-a-etil-benzhidrol Kúpok kúp összetétele:
hatóanyag 100,0 mg laktóz 200,0 mg kúpalapanyag (például Witepsol Η) 1700,0 mg
Az alapanyagot megolvasztjuk és 35 °C-ra hűtjük A hatóanyagot a laktózzal alajxrsan összekeverjük, majd a keveréket homogenizátor segítségével az alapanyagban homogenizáljuk. A kapott tömeget lehűtött formákba öntjük.
kúp súlya: 2000 mg.
Hatóanyag: 2-trifluormetil4’-hidroxi-aetil-benzhidrol
Szuszpenzió
100 ml szuszpenzió összetétele:
hatóanyag 1.00 :·
nátrium-hidroxid 0?6g
citromsav ü.’Og
nipagin
(44iidroxi-benzoesav-metil-észter Na-sói 0,10 g
-511 karbopol 940 (poliakrilsav) 0,30 g etanol (96%-os) 1 >00 g málnaaroma 0,60 g szorbit (70%-os vizes oldat) 71,00 g desztillált vízzel feltöltve 100,0 ml-re
A nipagin és a citromsav 20 ml desztillált vízzel készült oldatába kis részletekben, intenzív keverés közben beadagoljuk a karbopolt, és az oldatot 10—12 órán át állni hagyjuk. Ezután becsepegtetjük a fenti mennyiségű nátrium-hidroxid 1 mi desztillált vízzel készült oldatát, a szorbit vizes oldatát, végül az etanolos málnaaroma-oldatot keverés közben. A vivőanyaghoz kis részletekben hozzáadjuk a hatóanyagot és bemerülő homogenizátorral szuszpendáljuk. Végül a szuszpenziót desztillált vízzel 100 ml-re kiegészítjük és a szuszpenziós szirupot kolloid malmon átbocsátjuk.
Hatóanyag: 3-klór-4’-hidroxi-a-etil-benzhidrol.
IC
7. példa 20
4-(n-butil)4’-hidroxi-a-etil-benzhidrol g magnéziumforgácsból és 63,94 g 4(n-butil)bróm-benzolból 225 ml vízmentes tetrahidrofuránban 25 készített Grignard-reagenshez visszafolyó hűtő alatti enyhe forralás és keverés közben 15 g 4’-hidroxipropiofenon 270 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet további 30 percen át enyhén forraljuk, majd 30 lehűtjük, és jég és jégecet keverékére öntve elbontjuk. Elválasztás után a szerves fázist telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 26,8 g címben szereplő vegyü- 35 letet kapunk.
Olvadáspontja: 123—125 °C.
Elemzési eredmények Ci9H24Oj összegképletre számítva.
számított: C 80,24%, H 8,51 %;
talált: C 8039%, H 8,41%.

Claims (2)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képiletű 4-hidroxi-aetil-benzhidrol-származékok előállítására — a képletben R, hidrogénatomot és R2 halogénatomot, trihalogénmetil-, 14 szénatomos alkil-vagy 14 szénatomos alkoxicsoportot képvisel, azzal a megkötéssel, hogy R2 a 3-as helyzetű trifluor-metil-csoporttól eltérő szubsztituens, - azzal jellemez ve, hogy
    a) 4’-hidroxi-propiofenont valamely (II) általános képletű szerves fémvegyülettel reagáltatunk, a képletben Rí és R2 jelentése a fenti, M jelentése alkálifém-, előnyösen lítium-, nátrium-, káliumatom vagy -MgX csoport, ahol X jelentése halogénatom, vagy
    b) valamely (III) általános képletű benzofenont a képletben Rí és R2 jelentése a fenti — valamely etilcsoportot tartalmazó szerves fémvegyülettel, különösen etil-magnézium-halogeniddel vagy etillitiummal reagáltatunk, vagy
    c) valamely (IV) általános képletű vegyületet a képletben Rí és R2 jelentése a fenti — redukálunk.
  2. 2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rt és R2 az 1. igénypontban megadott jelentésű hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé elkészítünk.
HU824188A 1982-12-28 1982-12-28 Process for the production of new 4-hydroxi -benzhydrols, as well as of therapeutic preparations contaning them HU190054B (en)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU824188A HU190054B (en) 1982-12-28 1982-12-28 Process for the production of new 4-hydroxi -benzhydrols, as well as of therapeutic preparations contaning them
AU22911/83A AU558329B2 (en) 1982-12-28 1983-12-23 4-hydroxy-benzhydrol derivatives
CA000444255A CA1199939A (en) 1982-12-28 1983-12-23 4-hydroxy-benzhydrol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP58244948A JPS59134740A (ja) 1982-12-28 1983-12-27 ４―ヒドロキシ―ベンズヒドロール及びこれを含有する医薬
ZA839614A ZA839614B (en) 1982-12-28 1983-12-27 4-hydroxy-benzhydrol derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES528458A ES528458A0 (es) 1982-12-28 1983-12-27 Procedimiento de preparacion de nuevos derivados 4-hidroxi- -etil-benzoles
DK602083A DK159649C (da) 1982-12-28 1983-12-27 4-hydroxy-alfa-benzhydrolderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse, samt fremgangsmaade til fremstilling af disse farmaceutiske praeparater
US06/565,840 US4508926A (en) 1982-12-28 1983-12-27 4-Hydroxy-benzhydrols, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FI834796A FI78898C (fi) 1982-12-28 1983-12-27 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-hydroxi- -etylbenshydrolderivat.
IL70555A IL70555A (en) 1982-12-28 1983-12-27 4-hydroxy-alpha-ethylbenzhydrols,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GR73364A GR79150B (hu) 1982-12-28 1983-12-28
DE8383113175T DE3374401D1 (en) 1982-12-28 1983-12-28 4-hydroxy-alpha-ethyl benzhydroles, process for their preparation and medicines containing these compounds
EP83113175A EP0112588B1 (de) 1982-12-28 1983-12-28 4-Hydroxy-alpha-äthyl-benzhydrole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AT83113175T ATE30712T1 (de) 1982-12-28 1983-12-28 4-hydroxy-alpha-aethyl-benzhydrole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel.
ES543798A ES543798A0 (es) 1982-12-28 1985-06-01 Procedimiento de preparacion de nuevos derivados 4-hidroxi- -a-etil-benzoles

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU824188A HU190054B (en) 1982-12-28 1982-12-28 Process for the production of new 4-hydroxi -benzhydrols, as well as of therapeutic preparations contaning them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT34942A HUT34942A (en) 1985-05-28
HU190054B true HU190054B (en) 1986-08-28

Family

ID=10967259

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU824188A HU190054B (en) 1982-12-28 1982-12-28 Process for the production of new 4-hydroxi -benzhydrols, as well as of therapeutic preparations contaning them

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4508926A (hu)
EP (1) EP0112588B1 (hu)
JP (1) JPS59134740A (hu)
AT (1) ATE30712T1 (hu)
AU (1) AU558329B2 (hu)
CA (1) CA1199939A (hu)
DE (1) DE3374401D1 (hu)
DK (1) DK159649C (hu)
ES (2) ES528458A0 (hu)
FI (1) FI78898C (hu)
GR (1) GR79150B (hu)
HU (1) HU190054B (hu)
IL (1) IL70555A (hu)
ZA (1) ZA839614B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU190434B (en) * 1982-12-28 1986-09-29 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar,Rt,Hu Process for the production of 3-trifluor-methyl- and 2,5-dimethyl-4'-hydroxy-alpha-ethyl-benzhydrol,as well as of therapeutci preparations containing them
US7858825B2 (en) * 2007-02-15 2010-12-28 Colorado State University Research Foundation Acid and base stable diphenylmethanol derivatives and methods of use
SG174923A1 (en) 2009-03-27 2011-11-28 Mitsui Chemicals Inc Method for producing optically active alcohol

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2247404A (en) * 1939-03-24 1941-07-01 Dow Chemical Co Aralkyl polyhydric phenol
US2719866A (en) * 1951-08-04 1955-10-04 Lilly Co Eli Substituted resorcinols
FR2121446B1 (hu) * 1971-01-14 1974-03-22 Pechiney Ugine Kuhlmann
DE2260138A1 (de) * 1972-12-08 1974-06-12 Hoechst Ag Stoffwechselwirksame bisphenolalkanderivate
US4094908A (en) * 1973-08-15 1978-06-13 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Alpha-substituted benzhydrol derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IL70555A (en) 1986-10-31
ES8601085A1 (es) 1985-11-01
DK159649C (da) 1991-04-08
JPH0240052B2 (hu) 1990-09-10
ZA839614B (en) 1984-08-29
ATE30712T1 (de) 1987-11-15
EP0112588A3 (en) 1986-03-12
ES528458A0 (es) 1985-11-01
EP0112588A2 (de) 1984-07-04
JPS59134740A (ja) 1984-08-02
DK159649B (da) 1990-11-12
ES8603800A1 (es) 1986-01-01
ES543798A0 (es) 1986-01-01
US4508926A (en) 1985-04-02
DE3374401D1 (en) 1987-12-17
EP0112588B1 (de) 1987-11-11
AU558329B2 (en) 1987-01-29
GR79150B (hu) 1984-10-02
DK602083D0 (da) 1983-12-27
FI834796A0 (fi) 1983-12-27
CA1199939A (en) 1986-01-28
HUT34942A (en) 1985-05-28
FI78898C (fi) 1989-10-10
AU2291183A (en) 1984-07-05
DK602083A (da) 1984-06-29
FI834796A (fi) 1984-06-29
FI78898B (fi) 1989-06-30
IL70555A0 (en) 1984-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1072266B1 (en) Thienylazolylalcoxyethanamines, their preparation and their application as medicaments
EP0047536A2 (en) Substituted propylamines
US4645779A (en) Dialkylaminoalkoxybenzylalcohol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0115080A1 (de) (Omega-(Diäthylamino)-alkoxy)-alpha-(äthyl)-benzhydrolderivate, ihre Säureadditionssalze und quaternären Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0113587B1 (en) Pyridine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR100913684B1 (ko) Ｒ-티옥트산의 트로메타몰 염의 신규한 결정체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제
HU190054B (en) Process for the production of new 4-hydroxi -benzhydrols, as well as of therapeutic preparations contaning them
JPS6348872B2 (hu)
HU188239B (en) Process for the production of new resorcinol-derivatives and of therapeutic preparations containing them
JPH01242540A (ja) 新規カルコン誘導体および該誘導体を有効成分とする抗潰瘍剤
JPH0257065B2 (hu)
JPS59134785A (ja) ベンズヒドリルピペラジン誘導体
US4593047A (en) Process for the preparation of 3-trifluoromethyl-and 2,5-dimethyl-4&#39;-hdyroxy-α-ethyl-benzhydrol, and pharmaceutical compositions containing them
CA2933556A1 (en) Solid forms of an alpha, omega di-substituted dihydroxy cyclopentyl compound and methods for the preparation and use thereof
JPH0237902B2 (hu)
JP2790335B2 (ja) 共役γ―オキシブテノライド化合物およびこれを有効成分とする抗潰瘍剤
KR810000756B1 (ko) 티오크산텐 화합물의 제조방법
JPH0159264B2 (hu)
JPH0474B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee